Anemija, patologija hemostaze, onkohematologija. Noćna paroksizmalna hemoglobinurija PNG hematologija

RCHR ( Republikanski centar razvoj zdravstvene zaštite Ministarstva zdravlja Republike Kazahstan)
verzija: Klinički protokoli Ministarstvo zdravlja Republike Kazahstan - 2015

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija [marchiafava-micheli] (D59.5)

Oncohematology

opće informacije

Kratki opis

Preporučeno
Savjet strucnjaka
RSE u RVC "Republički centar"
razvoj zdravstva"
ministarstvo zdravlja
I društveni razvoj
Republika Kazahstan
od 09.07.2015
Protokol br. 6

definicija:
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH)- rijetka je, stečena, opasna po život, progresivna sistemska bolest krv, koju karakterizira kronična intravaskularna hemoliza, zatajenje koštane srži, povećan rizik razvoj trombotičkih komplikacija, zatajenje bubrega I plućna hipertenzija. .

Naziv protokola: Paroksizmalna noćna hemoglobinurija kod odraslih

Šifra protokola:

Kod MKB-10:
D59.5 - Paroksizmalna noćna hemoglobinurija.

Datum izrade protokola: 2015

Skraćenice koje se koriste u protokolu:
* - lijekovi kupljeni u sklopu jednokratnog uvoza;
AA - aplastična anemija;
AH - arterijska hipertenzija;
BP - krvni pritisak;
ALaT - alanin aminotransferaza;
ACaT - aspartat aminotransferaza;
HIV - virus ljudske imunodeficijencije;
GGTP - gamaglutamil transpeptidaza;
ELISA - enzimski imunotest;
CT - kompjuterizovana tomografija;
LDH-laktat dehidrogenaza;

MDS - mijelodisplastični sindrom;
MPO - mijeloperoksidaza;
NE - naftil esteraza;
UAC - opšta analiza krv;
PNH - paroksizmalna noćna hemoglobinurija;
sPNH - subklinička paroksizmalna hemoglobinurija;
BMT - transplantacija koštana srž;
Ultrazvučni Dopler ultrazvuk;
USDG - Dopler ultrazvuk;
Ultrazvuk - ultrazvučni pregled;
EF - frakcija izbacivanja;
FGDS - fibrogastroduodenoskopija;
RR - brzina disanja;
HR - otkucaji srca;
EKG - elektrokardiografija;
EchoCG - ehokardiografija;
NMRT - nuklearna magnetna rezonantna tomografija;
CD - klaster diferencijacije;
HLA - sistem humanih leukocitnih antigena;
Hb - hemoglobin;
Ht - hematokrit;
Tr - trombociti.

Korisnici protokola: terapeuti, doktori opšta praksa, onkolozi, hematolozi.

Skala nivoa dokaza.

Nivo dokaza	Karakteristike studija koje su bile osnova za preporuke
A	Visokokvalitetna meta-analiza, sistematski pregled randomiziranih kliničkim ispitivanjima(RCT) ili veliki RCT sa vrlo malom vjerovatnoćom (++) pristranosti, čiji se rezultati mogu generalizirati na odgovarajuću populaciju.
IN	Visokokvalitetni (++) sistematski pregled kohortnih ili studija kontrole slučaja ili Visokokvalitetne (++) kohortne ili studije kontrole slučajeva s vrlo niskim rizikom od pristranosti ili RCT s niskim (+) rizikom od pristranosti, rezultati koji se može generalizirati na odgovarajuću populaciju.
WITH	Kohortna ili kontrolna studija slučaja ili kontrolirano ispitivanje bez randomizacije s niskim rizikom od pristranosti (+), čiji se rezultati mogu generalizirati na odgovarajuću populaciju, ili RCT s vrlo niskim ili niskim rizikom od pristranosti (++ ili +), čiji se rezultati ne mogu direktno generalizirati na relevantnu populaciju.
D	Opis serije kućišta ili
	Nekontrolisana studija ili
	Stručno mišljenje

Klasifikacija

Klinička klasifikacija:

Postoje 3 glavna oblika PNH.
1. Klasičan oblik karakteriziraju klinički i laboratorijski znaci intravaskularna hemoliza bez znakova drugih bolesti povezanih sa zatajenjem koštane srži (aplastična anemija (AA), mijelodisplastični sindrom (MDS), idiopatska mijelofibroza).
2. PNH dijagnosticiran kod pacijenata sa AA (AA/PNG), MDS (MDS/PNG) i izuzetno rijetko sa mijelofibrozom (idiopatska mijelofibroza/PNH), kada ove bolesti imaju kliničke i/ili laboratorijske znakove intravaskularne hemolize, i u periferna krv određen je klon ćelija sa PNH fenotipom.
3. Subklinički oblik bolesti ( AA/sPNH, MDS/sPNH, idiopatska mijelofibroza/sPNH), dijagnosticiran kod pacijenata bez kliničke i laboratorijski znakovi hemoliza, ali u prisustvu manjeg klona ćelija sa PNH fenotipom (obično<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

Izolacija subkliničkog oblika PNH-a nema samostalan klinički značaj, ali je neophodno osigurati praćenje takvih pacijenata zbog vjerovatnoće povećanja veličine klona i progresije hemolize, koja može dominirati među kliničkim manifestacijama i zahtijevati odgovarajuće terapija.
Uzimajući u obzir činjenicu da subklinički oblik PNH u AA i/ili MDS nema samostalan klinički značaj.

Klasični PNG oblik.
Pacijenti sa klasičnim PNH tipično imaju tešku intravaskularnu hemolizu sa povišenim nivoima laktat dehidrogenaze (LDH) u serumu, retikulocitozom i sniženim nivoima haptoglobina. Kod ove varijante PNH nema definitivnih morfoloških znakova drugih patologija koštane srži (AA, MDS, mijelofibroza) i abnormalnosti kariotipa nisu karakteristične

PNH na pozadini sindroma zatajenja koštane srži (AA/PNH, MDS/PNH).
Kod pacijenata sa AA/PNH i MDS/PNH dijagnosticiraju se klinički i laboratorijski znaci intravaskularne hemolize. U različitim fazama razvoja bolesti mogu prevladati simptomi zatajenja koštane srži ili intravaskularne hemolize, au nekim slučajevima postoji i kombinacija oboje. Unatoč činjenici da se kod pacijenata s malim PNH klonom bolest obično javlja s minimalnim simptomima i primjećuju se samo laboratorijski znaci intravaskularne hemolize, potrebno je praćenje (dva puta godišnje). To je zbog činjenice da je s vremenom moguća ekspanzija klona s razvojem teške hemolize i visokim rizikom od trombotičkih komplikacija.

Subklinički oblik PNH (AA/sPNH, MDS/sPNH).
Pacijenti sa subkliničkim PNH nemaju nikakve kliničke ili laboratorijske znakove hemolize. Male populacije ćelija sa nedostatkom GPIAP-a mogu se otkriti samo korišćenjem visoko osetljive protočne citometrije. Subklinički oblik PNH može se dijagnosticirati na pozadini bolesti koje karakterizira oštećenje funkcije koštane srži, uglavnom AA i MDS.Veoma je važno pažljivo pratiti ove pacijente kako bi se identificirali znakovi hemolize i klonalne ekspanzije, jer 15-17% pacijenata sa AA / subklinički PNH imaju Vremenom se razvija hemolitički oblik AA/PNH.

Dijagnostika

Spisak osnovnih i dodatnih dijagnostičkih mjera:
Osnovni (obavezni) dijagnostički pregledi koji se obavljaju ambulantno:
· opšti test krvi (brojanje retikulocita u brisu);
· imunofenotipizacija periferne krvi za određivanje procenta PNH eritrocita tipa I, II i III pomoću protočne citometrije;
· biohemijski test krvi (ukupni bilirubin, direktni bilirubin, LDH);
· Coombsov test;
· mijelogram.

Dodatni dijagnostički pregledi koji se obavljaju ambulantno:

· određivanje koncentracije folne kiseline i vitamina B12;
· koagulogram;
standardni citogenetski pregled koštane srži;
· opšta analiza urina
· ELISA za markere virusnog hepatitisa;
· ELISA za HIV markere;
· ELISA za markere virusa herpes grupe;
· HLA - kucanje;
· EKG;
· Ultrazvuk trbušnih organa (jetra, slezina, pankreas, žučna kesa, limfni čvorovi, bubrezi, kod žena - karlica;

Minimalna lista pregleda koje se moraju obaviti prilikom upućivanja na planiranu hospitalizaciju:
· opšti test krvi (brojanje leukemije, trombocita i retikulocita u brisu);
· mijelogram;
· krvna grupa i Rh faktor
· biohemijski test krvi (ukupni protein, albumin, ukupni bilirubin, direktni bilirubin, kreatinin, urea, ALaT, ASaT, GGTP, glukoza, LDH, C-reaktivni protein, alkalna fosfataza);
· Coombsov test;
· Ultrazvuk trbušnih organa i slezene;
· Ultrazvuk karličnih organa - za žene.

Osnovni (obavezni) dijagnostički pregledi koji se obavljaju na bolničkom nivou:

Opšti test krvi (brojanje leukemije, trombocita i retikulocita u brisu);
- imunofenotipizacija periferne krvi za određivanje procenta PNH eritrocita tipa I, II i III pomoću protočne citometrije;
- biohemijski test krvi (ukupni bilirubin, direktni bilirubin, LDH);
- Coombsov test
- mijelogram.
- standardni citogenetski pregled koštane srži;
- ELISA za markere virusnog hepatitisa;
- ELISA za HIV markere;
- ELISA za markere virusa herpes grupe;
· Rendgen organa grudnog koša.
Dodatni dijagnostički pregledi koji se provode na nivou bolnice:
· određivanje nivoa haptoglobina.
· krvna grupa i Rh faktor;
· biohemijski test krvi (ukupni protein, albumin, ukupni bilirubin, direktni bilirubin, kreatinin, urea, ALaT, ACaT, glukoza, LDH, GGTP, C-reaktivni protein, alkalna fosfataza);
· metabolizam gvožđa (određivanje nivoa serumskog gvožđa, ukupnog kapaciteta vezivanja gvožđa u serumu i nivoa feritina);
· Određivanje koncentracije folne kiseline i vitamina B12;
· koagulogram;
· HLA - kucanje;
· opšta analiza urina;
· određivanje nivoa hemosiderina u urinu;
· Reberg-Tareev test (određivanje brzine glomerularne filtracije);
· EKG;
· Ultrazvuk trbušnih organa (jetra, slezina, pankreas, žučna kesa, limfni čvorovi, bubrezi, kod žena - karlica;
rendgenski snimak organa prsnog koša;
· Dopler ultrazvuk arterija i vena;
· ehokardiografija;
· FGDS (dilatacija vena jednjaka);
dnevno praćenje krvnog pritiska;
· 24-satni EKG monitoring.

Dijagnostičke mjere koje se provode u fazi hitne medicinske pomoći:
· prikupljanje pritužbi i anamneze;
· pregled.

Dijagnostički kriterijumi za postavljanje dijagnoze:

Pritužbe i anamneza:
- slabost;
- brza zamornost;

- pojačano krvarenje.

Anamneza: treba obratiti pažnju na:
- dugotrajna slabost;
- brzi zamor;
- česte zarazne bolesti;
- akutni napadi bola u lumbalnoj regiji;
- zatamnjenje urina, uglavnom noću i ujutro;
- Budd-Chiari sindrom (tromboza jetrenih vena);
- tromboze različitih lokalizacija;
- pojačano krvarenje;
- pojava hemoragičnog osipa na koži i sluzokožama;
- ambulantna registracija za AA ili MDS.

Pregled[ 8 ]:
- kombinacija bljedilo i žutilo kože;
- hemoragični osip - petehije, ekhimoze različitih lokalizacija;
- kratak dah;
- tahikardija;
- povećana jetra;
- uvećana slezena.

Laboratorijsko istraživanje:
Ako se sumnja na PNH, protočna citometrija omogućava postavljanje tačne dijagnoze. Protočna citometrija je najosjetljivija i najinformativnija metoda.
· Opća analiza krvi: Broj retikulocita je obično povišen, a razmazi periferne krvi pokazuju da se crvena krvna zrnca morfološki ne razlikuju od normalnih. Zbog hemolize, normoblasti su često prisutni u krvi, a primjećuje se i polihromatofilija. Kao rezultat značajnog gubitka gvožđa u urinu, kod pacijenata sa PNH postoji velika verovatnoća da će razviti nedostatak gvožđa i tada crvena krvna zrnca poprimaju izgled karakterističan za IDA - hipohromna sa tendencijom mikrocitoze.Broj leukocita i trombocita često se smanjuje. Može se primijetiti i pancitopenija različite težine. Međutim, za razliku od aplastične anemije, retikulocitoza se obično javlja zajedno s citopenijom.
· Hemija krvi: Povećana je količina bilirubina, slobodnog hemoglobina i methemoglobina u krvnom serumu. Postoje znaci intravaskularne hemolize, odnosno smanjenje ili izostanak haptoglobina, povećanje LDH, povišen nivo slobodnog hemoglobina i željeza u urinu. Niski nivoi haptoglobina se stalno primjećuju kod intravaskularne hemolize, ali se također javljaju u slučajevima ekstravaskularne hemolize, posebno kronične hemolize. Budući da je haptoglobin također reagens akutne faze, njegov nagli pad ili odsustvo je najinformativniji.
· u urinu: Mogu se otkriti hematurija i proteinurija. Stalni znaci dijagnostičkog značaja su hemosiderinurija i otkrivanje krvnog detritusa u urinu.
· Morfološka studija: Eritroidna hiperplazija se otkriva u koštanoj srži. Često se otkriva hipoplazija koštane srži i smanjen sadržaj siderocita i sideroblasta.
· imunofenotipizacija: Rani i pouzdani znak PNH fenotipa je ekspresija proteina povezanih s GPI: ekspresija CD14 i CD48 određena je na monocitima, CD16 i CD66b - na granulocitima, CD48 i CD52 - na limfocitima, CD55 i CD59 - na eritrocitima, CD55, CD58.

Instrumentalne studije:
· Ultrazvuk trbušnih organa: povećanje veličine jetre i slezene.
· Dopler ultrazvuk arterija i vena: prisustvo tromboze arterija i vena
· EKG: Poremećaj provođenja impulsa u srčanom mišiću.
· EchoCG: znaci zatajenja srca (HF)<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT/MRI cijelog tijela: otkrivanje tromboze (moždane, portalne, itd.)
· CT torakalnog segmenta: infiltrativne promjene u plućnom tkivu, znaci plućne hipertenzije.
· FGDS: proširene vene jednjaka.
· Spirografija: Testiranje plućne funkcije.

Indikacije za konsultacije sa specijalistima:
· doktor za rendgensku endovaskularnu dijagnostiku i liječenje - ugradnja centralnog venskog katetera iz perifernog pristupa (PICC);
· hepatolog - za dijagnostiku i liječenje virusnih hepatitisa;
· ginekolog - trudnoća, metroragija, menoragija, konsultacije prilikom propisivanja kombinovanih oralnih kontraceptiva;
· dermatovenerolog - kožni sindrom br.
· infektolog - sumnja na virusne infekcije;
· kardiolog - nekontrolisana hipertenzija, hronična srčana insuficijencija, poremećaji srčanog ritma i provodljivosti;
· neurolog akutna cerebrovaskularna nezgoda, meningitis, encefalitis, neuroleukemija;
· neurohirurg - akutni cerebrovaskularni infarkt, dislokacijski sindrom;
· nefrolog (eferentolog) - zatajenje bubrega;
· onkolog - sumnja na solidne tumore;
otorinolaringolog - za dijagnostiku i liječenje upalnih bolesti paranazalnih sinusa i srednjeg uha;
· oftalmolog - oštećenje vida, upalne bolesti oka i privjesaka;
· proktolog - analna fisura, paraproktitis;
· psihijatar - psihoza;
· psiholog - depresija, anoreksija itd.;
· reanimator - liječenje teške sepse, septičkog šoka, sindroma akutne ozljede pluća sa sindromom diferencijacije i terminalnih stanja, ugradnja centralnih venskih katetera.
· reumatolog - Sweetov sindrom;
· torakalni hirurg - eksudativni pleuritis, pneumotoraks, plućna zigomikoza;
· transfuziolog - za odabir transfuzijskih medija u slučaju pozitivnog indirektnog antiglobulinskog testa, neefikasnih transfuzija, akutnog masivnog gubitka krvi;
· urolog - infektivne i upalne bolesti urinarnog sistema;
· ftizijatar - sumnja na tuberkulozu;
· hirurg - hirurške komplikacije (infektivne, hemoragične);
· maksilofacijalni hirurg - infektivne i upalne bolesti dentofacijalnog sistema.

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza.
Diferencijalna dijagnoza se postavlja sa drugim tipovima hemolitičke anemije, a sa citopenijskom varijantom PNH - sa aplastičnom anemijom.

Anemija zbog nedostatka B-12.Često postoji potreba za diferencijalnom dijagnozom PNH, koji se javlja s pancitopenijom i hemolizom, te anemijom B12-deficijencije s hemolitičkim sindromom. Kod obe ove bolesti hemoliza je dosta izražena. Razlike između ovih bolesti prikazane su u tabeli:

Table. Diferencijalne dijagnostičke razlike između anemije sa nedostatkom B12 i PNH.

Znakovi	Anemija zbog nedostatka B12 sa hemolitičkim sindromom	PNH sa pancitopenijom
Nozološka suština	Anemija uzrokovana poremećenim stvaranjem crvenih krvnih zrnaca i hemoglobina zbog nedostatka vitamina B-12	Varijanta stečene hemolitičke anemije - intravaskularna hemoliza, PNH
Crni urin	-	+
Pojava hemosiderina i hemoglobina u urinu	-	+
Povećan sadržaj slobodnog hemobina u krvi	-	+
Indeks boje krvi	Pojačana (hiperhromna anemija)	Smanjena (hipohromna anemija)
Sadržaj gvožđa u krvi	Normalno ili blago povećano	Smanjeno
Megaloblastični tip hematopoeze (prema mijelogramu)	Karakteristično	Nije tipično
Hipersegmentirani neutrofili u perifernoj krvi	Karakteristično	Nije tipično

Aplastična anemija. Potrebno je razlikovati AA od PNH kada je aplastična anemija praćena razvojem hemolitičkog sindroma. Poznato je da se paroksizmalna noćna hemoglobinurija manifestuje anemijom, sklonošću leukopeniji i trombocitopenijom. Dakle, dijagnostička situacija može biti prilično komplicirana kada su simptomi obje bolesti vrlo slični. Ovdje treba naglasiti da su vodeći simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije hemosiderinurija i hemoglobinurija, kao i visok nivo slobodnog hemoglobina u plazmi. Ovi simptomi nisu prisutni kod aplastične anemije. Diferencijalna dijagnoza ove dvije bolesti prikazana je u tabeli.

Table. Diferencijalne dijagnostičke razlike između AA sa hemolizom i PNH.

Znakovi	AA sa hemolizom	PNG
Izlučivanje intenzivno tamnog (crnog) urina, uglavnom noću	-	+
Bol u abdomenu i lumbalnoj regiji	-	+
Tromboza perifernih sudova ekstremiteta, bubrega i drugih lokalizacija	-	+
Povećana slezena	-	+
Retikulocitoza	-	+
Visok nivo slobodnog hemoglobina u krvi	-	+
Aplazija koštane srži	Karakteristično	Rijetka je, češće se javlja hiperplazija crvene hematopoetske loze
Hiperplazija hematopoetskog tkiva u uzorku biopsije trefine	-	+
Hemosiderinurija i hemoglobinurija	-	+

Autoimuna hemolitička anemija. Zbog prisustva hemoglobinurije i hemosiderinurije kod pacijenata, potrebno je razlikovati PNH sa autoimunom hemolitičkom anemijom. Glavne diferencijalno dijagnostičke razlike:
· kod autoimune hemolitičke anemije, saharozni i Hema testovi su negativni, kod Marchiafava-Michelijeve bolesti - pozitivni;
· kod autoimune hemolitičke anemije sa toplim hemolizinima, pacijentov serum izaziva hemolizu crvenih krvnih zrnaca donora.

Tretman

Ciljevi tretmana:
Postizanje i održavanje remisije (vidi paragraf 15 – Indikatori efikasnosti lečenja).

Taktike liječenja:
Tretman bez lijekova:
Mod II: opšta sigurnost.
dijeta: Pacijentima s neutropenijom ne preporučuje se pridržavanje posebne dijete ( nivo dokaza B).

Tretman lijekovima.
Opšti algoritam za liječenje pacijenata sa PNH, ovisno o obliku bolesti i težini hemolize, prikazan je na slici.

Algoritam liječenja pacijenata sa PNH.

Terapija eklizumabom.
Eculizumab je humanizirano monoklonsko antitijelo koje se vezuje za C5 komponentu komplementa. Ovo sprečava cijepanje C5 na C5a i C5b, čime se inhibira stvaranje proinflamatornih citokina (preko C5a) i MAC (preko C5b).
Trenutno, jedno multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje, TRIUMPH, procijenilo je efikasnost ekulizumaba u stabilizaciji nivoa hemoglobina i smanjenju zavisnosti od transfuzije kod 87 pacijenata zavisnih od transfuzije sa PNH tokom 6 meseci terapije.
Studija je obuhvatila pacijente starije od 18 godina koji su prošli najmanje 4 transfuzije medija koji sadrže eritrocite u proteklih godinu dana, sa eritrocitnim PNH klonom III od najmanje 10%, nivoom trombocita od najmanje 100 hiljada/μl, i povećanje LDH od ³1,5 normalno. Svi pacijenti su prije početka terapije primili vakcinu protiv meningokoka.
Glavni rezultat studije bila je stabilizacija nivoa hemoglobina kod 49% pacijenata koji su primali ekulizumab (p<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Rezultati ove studije dali su osnovu za odobrenje FDA za ekulizumab za PNH zavisan od transfuzije sa hemolizom.
Studija R. Hillmana et al. i naknadne prospektivne studije imaju određena ograničenja koja otežavaju ekstrapolaciju njihovih rezultata na sve pacijente s PNH, koja su detaljno opisana u FDA izvještaju i Cochrane pregledu Artura J Martí-Carvajala:
· Efikasnost je proučavana samo kod pacijenata starijih od 18 godina;
· Podaci o starijim pacijentima su također ograničeni (samo 15 pacijenata u studiji bilo je starije od 65 godina);
· Studija je uključivala samo pacijente zavisne od transfuzije sa hemolizom;
· Mali broj pacijenata sa trombotičnim epizodama i velika učestalost propisivanja antikoagulantne profilakse ne dozvoljavaju nam da procenimo efekat ekulizumaba na rizik od trombotičkih komplikacija i ne preporučujemo upotrebu antikoagulansa kod pacijenata koji primaju ekulizumab. Relativno smanjenje učestalosti trombotičnih epizoda tokom antikoagulantne profilakse i terapije ekulizumabom iznosi 81%;
· Korišteni upitnik o kvaliteti života nije validiran za pacijente sa PNH i poboljšanje kvalitete života moglo bi biti povezano samo s povećanjem nivoa hemoglobina;
· Kratak period posmatranja;
· Studiju je sponzorirao proizvođač lijeka;
· Nema podataka o efektu ekulizumaba u poređenju sa placebom na ukupno preživljavanje, rizik od transformacije u AML i MDS. Povećanje ukupnog preživljavanja pokazalo je samo jedno istraživanje sa istorijskom kontrolom (period od 1997. do 2004. godine). U 2013. objavljeni su podaci iz tri prospektivne studije na 195 pacijenata sa PNH i hemolizom i pokazali su stopu preživljavanja od 97,6% za 36 mjeseci, ali nije napravljeno poređenje sa placebo grupom.
· Podaci o upotrebi ekulizumaba kod trudnica su ograničeni. Trudnoća povećava učestalost teških po život opasnih komplikacija PNH-a. Postoji velika vjerovatnoća da ekulizumab prođe krvno-placentarnu barijeru i majčino mlijeko. Zbog rijetkosti bolesti, trenutno ne postoje kontrolirane studije o djelotvornosti ekulizumaba kod trudnica. Opisana su dva slučaja propisivanja ekulizumaba trudnicama od 4. i 5. sedmice gestacije s naknadnim nekompliciranim trudnoćama i rođenjem zdrave djece.
· Čak i uz dugotrajno liječenje, koje traje oko 30 mjeseci, oko 18% pacijenata ostaje ovisno o transfuziji. Moguće objašnjenje za ovu pojavu je učešće C3 fragmenta komplementa u procesima intravaskularne hemolize, koju ekulizumab ne inhibira.

Eculizumab se može preporučiti za uključivanje u program liječenja za sljedeće kategorije pacijenata sa klasičnim PNH starijim od 18 godina:
Zavisnost od transfuzije zbog hronične hemolize ( nivo dokaza A);
prisustvo trombotičkih komplikacija ( nivo dokazaD);
trudnoća kod pacijenata sa PNH ( nivo dokazaD).

Prilikom određivanja indikacija za terapiju ekulizumabom, ne treba uzeti u obzir samo nivoe LDH.

Način primjene i doziranje ekulizumaba
Lijek se primjenjuje intravenozno, kap po kap, u trajanju od 25-45 minuta - za odrasle.
Tok tretmana uključuje početni ciklus od 4 sedmice nakon čega slijedi ciklus održavanja. Početni ciklus je 600 mg lijeka jednom sedmično tokom 4 sedmice. Terapija održavanja - 900 mg u 5. sedmici, nakon čega slijedi 900 mg lijeka svakih (14±2) dana.

"Probojna" hemoliza.
Standardni režim terapije ekulizumabom dovoljan je za potpunu i stabilnu blokadu hemolize posredovane komplementom. Kod nekih pacijenata, zbog
posebnostima metabolizma lijekova ili tokom infekcija može se razviti "probojna" hemoliza. U ovoj situaciji znaci hemolize se pojavljuju u roku od 2-3 dana
prije sljedeće primjene ekulizumaba. Kod pacijenata može doći do hemoglobinurije, povratka prvobitnih simptoma (kratkoća daha, slabosti, spazma glatkih mišića i sl.), potrebe za transfuzijom, porasta nivoa LDH, retikulocita i smanjenja nivoa haptoglobina. Liječenje probojne hemolize uključuje smanjenje intervala između primjena ekulizumaba na 12 dana ili povećanje doze na 1200 mg za 1-2 primjene.

Prevencija i liječenje menikoknih infekcija.
Tokom liječenja ekulizumabom potrebno je pratiti pojavu simptoma infekcije i pravovremeno prepisivati antibiotike za bakterijske infekcije. Ako se dijagnosticira meningokokna infekcija, sljedeća primjena lijeka se otkazuje.
Mehanizam djelovanja lijeka ekulizumab ukazuje na povećan rizik od razvoja meningokokne infekcije ( Neisseria meningitidis) na pozadini njegove upotrebe (nivo dokaza B).
Svi pacijenti moraju biti vakcinisani protiv meningokoka 2 nedelje pre početka terapije, kao i revakcinacija između 2,5-3 godine terapije. Najpoželjnija tetravalentna konjugirana vakcina je protiv serotipova A, C, Y i W135. Ako je potrebno hitno liječenje ekulizumabom kod nevakcinisanog pacijenta, terapija se može započeti uz odgovarajuću antibiotsku profilaksu, koja bi trebala trajati 2 sedmice nakon vakcinacije protiv meningokokne infekcije.

Simptomatska terapija.
Kod liječenja ekulizumabom, simptomatska terapija uključuje primjenu folne kiseline (5 mg/dan), vitamina B12 (za nedostatak), suplemenata željeza (za nedostatak), antikoagulansa (varfarin, niskomolekularni heparin) za trombotičke komplikacije, transfuziju krvi proizvodi u zavisnosti od kliničkih simptoma, hidratacija tokom razvoja hemolitičke krize. Suplemente željeza treba propisivati s oprezom zbog mogućnosti pojačane hemolize.

Antikoagulantna terapija.
Nakon tromboze, može se preporučiti dugotrajna (doživotna) terapija antikoagulansima (derivati kumarina ili heparini). Terapija Budd-Chiari sindroma zahteva da pacijent bude na specijalizovanom hirurškom odeljenju za lokalnu i sistemsku trombolizu. Antikoagulantna terapija za primarnu prevenciju tromboze može biti indicirana u odabranim slučajevima kada je PNH klon otkriven u ≥ 50% granulocita i u prisustvu dodatnih rizika od trombotičkih komplikacija, s izuzetkom pacijenata sa aplazijom koštane srži.

Podrška za transfuziju.
Indikacije za transfuziju krvnih komponenti:

Suspenzija/masa eritrocita.
· u odnosu na suspenziju/masu eritrocita neophodna je selekcija prema krvnoj grupi i Rh faktoru;
· za pacijente sa istorijom višestrukih transfuzija, preporučljivo je odabrati sledeće antigene: Kell, Duffy, Kidd, MNSs;
· neposredno prije transfuzije suspenzije/mase eritrocita potrebno je provesti test kompatibilnosti sa standardnim serumima;
· granične vrijednosti na kojima se razmatra potreba za transfuzijom suspenzije/mase crvenih krvnih zrnaca: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· izračunavanje maksimalnog volumena suspenzije/mase eritrocita određuje se po sljedećoj formuli: Hb (g/dL) x4 x težina primaoca (kg).

Koncentrat trombocita.
· Koncentrat trombocita mora biti odabran prema krvnoj grupi i Rh faktoru;
· transfuzija koncentrata trombocita radi prevencije krvarenja, izvedena na nivou Tr<10 тыс кл/мкл;
· pacijentima sa febrilnom temperaturom, krvarenjem sluzokože preporučuje se transfuzija koncentrata trombocita na nivou Tr<20 тыс кл/мкл;
· prilikom planiranja invazivne intervencije za pacijenta, preporučljivo je izvršiti transfuziju koncentrata trombocita na nivou Tr<50 тыс кл/мкл;
· Terapijska doza trombocita preporučena za odrasle: 3 x 10 11 ćelija/l u zapremini od 200-300 ml.

Procjena efikasnosti transfuzije:
zaustavljanje krvarenja;
Određivanje nivoa trombocita sledećeg dana - uporni nivo Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
· ako se isključe svi uzroci trombocitopenije, potrebno je testirati prisustvo antileukocitnih antitela;
· Ako se otkriju antitijela, transfuzija trombocita se mora izvršiti od HLA-kompatibilnog donora.

Sveže smrznuta plazma.
Budući da FFP sadrži komplement, njegove transfuzije mogu izazvati razvoj hemolize kod pacijenata sa PNH. Preporučljivo je izbjegavati transfuziju FFP-a u PNH.

Terapija od droge koja se provodi ambulantno:
− lista esencijalnih lijekova sa naznakom oblika oslobađanja (sa 100% vjerovatnoćom upotrebe):

Antineoplastični i imunosupresivni lijekovi
. ekulizumab*300 mg, koncentrat za rastvor za infuziju, 10 mg/ml.

· filgrastim, rastvor za injekciju 0,3 mg/ml, 1 ml;
· ondansetron, rastvor za injekciju 8 mg/4ml.

Antibakterijska sredstva
Azitromicin, tableta/kapsula, 500 mg;
· amoksicilin/klavulanska kiselina, filmom obložena tableta, 1000 mg;
· moksifloksacin, tableta, 400 mg;
Ofloksacin, tableta, 400 mg;
· ciprofloksacin tableta, 500 mg;
· metronidazol, tableta, 250 mg, dentalni gel 20g;
· eritromicin, tableta 250 mg.

· anidulafungin, liofilizirani prašak za otopinu za injekcije, 100 mg/bočici;

· klotrimazol, rastvor za spoljnu upotrebu 1% 15ml;

Flukonazol, kapsula/tableta 150 mg.

· aciklovir, tableta, 400 mg, gel u tubi 100.000 jedinica 50 g;

Famciklovir, tablete, 500 mg.

Rješenja koja se koriste za ispravljanje poremećaja u ravnoteži vode, elektrolita i acidobazne ravnoteže

· dekstroza, rastvor za infuziju 5% 250ml;
· natrijum hlorid, rastvor za infuziju 0,9% 500ml.

· heparin, rastvor za injekcije 5000 IU/ml, 5 ml; (za ispiranje katetera)

· rivaroksaban, tableta;
traneksamska kiselina, kapsula/tableta 250 mg;

· ambroksol, rastvor za oralnu primenu i inhalaciju, 15 mg/2 ml, 100 ml;

· atenolol, tableta 25 mg;

· drotaverin, tableta 40 mg;

Levofloksacin, tableta, 500 mg;

lizinopril, tableta od 5 mg;
· metilprednizolon, tableta, 16 mg;

· omeprazol, kapsula 20 mg;

Prednizolon, tableta, 5 mg;
· dioktaedarski smektit, prašak za pripremu suspenzije za oralnu primenu 3,0 g;

· torasemid, tableta 10 mg;
· fentanil, terapeutski transdermalni sistem 75 mcg/h; (za liječenje kronične boli kod pacijenata sa rakom)

Lečenje od droge na stacionarnom nivou:
− lista esencijalnih lijekova sa naznakom oblika oslobađanja (sa 100% vjerovatnoćom upotrebe):

· ekulizumab*300 mg, koncentrat za rastvor za infuziju, 10 mg/ml.

− lista dodatnih lijekova s naznakom oblika oslobađanja (manja od 100% vjerovatnoća upotrebe):

Lijekovi koji slabe toksični učinak lijekova protiv raka
. filgrastim, rastvor za injekciju 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ondansetron, rastvor za injekciju 8 mg/4ml.

Antibakterijska sredstva
· azitromicin, tableta/kapsula, 500 mg, liofilizovani prašak za pripremu rastvora za intravensku infuziju, 500 mg;
· amikacin, prašak za injekciju, 500 mg/2 ml ili prašak za rastvor za injekciju, 0,5 g;
· amoksicilin/klavulanska kiselina, filmom obložena tableta, 1000 mg, prašak za rastvor za intravensku i intramuskularnu primenu 1000 mg+500 mg;
· vankomicin, prašak/liofilizat za rastvor za infuziju 1000 mg;
· gentamicin, rastvor za injekciju 80 mg/2 ml 2 ml;
· imipinem, cilastatin prašak za rastvor za infuziju, 500 mg/500 mg;
· natrijum kolistimetat*, liofilizat za pripremu rastvora za infuziju, 1 milion jedinica/boci;
· metronidazol tableta, 250 mg, rastvor za infuziju 0,5% 100 ml, dentalni gel 20 g;
Levofloksacin, rastvor za infuziju 500 mg/100 ml, tableta 500 mg;
linezolid, rastvor za infuziju 2 mg/ml;
· meropenem, liofilizat/prašak za rastvor za injekcije 1,0 g;
· moksifloksacin, tableta 400 mg, rastvor za infuziju 400 mg/250 ml
· ofloksacin, tableta 400 mg, rastvor za infuziju 200 mg/100 ml;
· piperacilin, tazobaktam prašak za rastvor za injekcije 4,5 g;
tigeciklin*, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju 50 mg/bočici;
Tikarcilin/klavulanska kiselina, liofilizirani prašak za pripremu otopine za infuziju 3000 mg/200 mg;
cefepim, prašak za rastvor za injekcije 500 mg, 1000 mg;
· cefoperazon, sulbaktam prašak za rastvor za injekcije 2 g;
· ciprofloksacin, rastvor za infuziju 200 mg/100 ml, 100 ml, 500 mg tableta;
· eritromicin, tableta 250 mg;
Ertapenem liofilizat, za pripremu rastvora za intravenske i intramuskularne injekcije 1 g.

Antifungalni lijekovi
· amfotericin B*, liofilizovani prašak za rastvor za injekcije, 50 mg/bočici;
· anidulofungin, liofilizirani prašak za otopinu za injekcije, 100 mg/bočici;
vorikonazol, prašak za rastvor za infuziju 200 mg/boci;
vorikonazol, tableta, 50 mg;
· itrakonazol, oralna otopina 10 mg/ml 150,0;
· kaspofungin, liofilizat za pripremu rastvora za infuziju 50 mg;
· klotrimazol, krema za spoljnu upotrebu 1% 30g, rastvor za spoljnu upotrebu 1% 15ml;
· mikafungin, liofilizovani prašak za pripremu rastvora za injekcije 50 mg, 100 mg;
· flukonazol, kapsula/tableta 150 mg, rastvor za infuziju 200 mg/100 ml, 100 ml.

Antivirusni lijekovi
· aciklovir, krema za spoljnu upotrebu, 5% - 5,0, tableta - 400 mg, prašak za rastvor za infuziju, 250 mg;
· valaciklovir, tableta, 500 mg;
· valganciklovir, tableta, 450 mg;
· ganciklovir*, liofilizat za rastvor za infuziju 500 mg;
Famciklovir, tablete, 500 mg br. 14.

Lijekovi koji se koriste za pneumocistozu
· sulfametoksazol/trimetoprim, koncentrat za rastvor za infuziju (80mg+16mg)/ml, 5 ml;
· sulfametoksazol/trimetoprim, tableta 480 mg.

Dodatni imunosupresivni lijekovi:
· deksametazon, rastvor za injekciju 4 mg/ml 1 ml;
· metilprednizolon, tableta 16 mg, rastvor za injekcije 250 mg;
· prednizolon, rastvor za injekcije 30 mg/ml 1 ml, tableta 5 mg.

Rješenja koja se koriste za ispravljanje poremećaja vode, elektrolita i acidobazne ravnoteže, parenteralna ishrana
· albumin, rastvor za infuziju 10%, 100 ml;
· albumin, rastvor za infuziju 20% 100 ml;
· voda za injekcije, rastvor za injekcije 5 ml;
· dekstroza, rastvor za infuziju 5% - 250 m, 5% - 500 ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· kalijum hlorid, rastvor za intravensku primenu 40 mg/ml, 10 ml;
· kalcijum glukonat, rastvor za injekcije 10%, 5 ml;
· kalcijum hlorid, rastvor za injekcije 10% 5ml;
· magnezijum sulfat, rastvor za injekcije 25% 5 ml;
· manitol, rastvor za injekcije 15% -200,0;
· natrijum hlorid, rastvor za infuziju 0,9% 500ml;
· natrijum hlorid, rastvor za infuziju 0,9% 250ml;
· natrijum hlorid, kalijum hlorid, rastvor natrijum acetata za infuziju u bočici od 200 ml, 400 ml;
· natrijum hlorid, kalijum hlorid, rastvor natrijum acetata za infuziju 200ml, 400ml;
· natrijum hlorid, kalijum hlorid, rastvor natrijum bikarbonata za infuziju 400ml;
L-alanin, L-arginin, glicin, L-histidin, L-izoleucin, L-leucin, L-lizin hidrohlorid, L-metionin, L-fenilalanin, L-prolin, L-serin, L-treonin, L-triptofan , L-tirozin, L-valin, natrijum acetat trihidrat, natrijum glicerofosfat pentihidrat, kalijum hlorid, magnezijum hlorid heksahidrat, glukoza, kalcijum hlorid dihidrat, mešavina emulzije maslinovog i sojinog ulja za inf.: trokomorni kontejner
· hidroksietil skrob (pentaskrob), rastvor za infuziju 6% 500 ml;
· aminokiselinski kompleks, emulzija za infuziju koja sadrži mješavinu maslinovog i sojinog ulja u omjeru 80:20, rastvor aminokiselina sa elektrolitima, rastvor dekstroze, sa ukupnim sadržajem kalorija 1800 kcal 1.500 ml posuda od tri dijela .

Lijekovi koji se koriste za intenzivnu terapiju (kardiotonični lijekovi za liječenje septičkog šoka, mišićni relaksanti, vazopresori i anestetici):
· aminofilin, rastvor za injekcije 2,4%, 5 ml;
· amiodaron, rastvor za injekciju, 150 mg/3 ml;
· atenolol, tableta 25 mg;
· atrakurijum besilat, rastvor za injekciju, 25 mg/2,5 ml;
· atropin, rastvor za injekciju, 1 mg/ml;
· diazepam, rastvor za intramuskularnu i intravensku primenu 5 mg/ml 2 ml;
· dobutamin*, rastvor za injekciju 250 mg/50,0 ml;
· dopamin, rastvor/koncentrat za pripremu rastvora za injekcije 4%, 5 ml;
· jednostavan insulin;
· ketamin, rastvor za injekcije 500 mg/10 ml;
· morfijum, rastvor za injekcije 1% 1 ml;
· norepinefrin*, rastvor za injekcije 20 mg/ml 4,0;
· pipekuronijum bromid, liofilizovani prašak za injekcije 4 mg;
· propofol, emulzija za intravensku primjenu 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
· rokuronijum bromid, rastvor za intravensku primenu 10 mg/ml, 5 ml;
· natrijum tiopental, prašak za pripremu rastvora za intravensku primenu 500 mg;
· fenilefrin, rastvor za injekcije 1% 1ml;
· fenobarbital, tableta 100 mg;
ljudski normalni imunoglobulin, rastvor za infuziju;
· epinefrin, rastvor za injekciju 0,18% 1 ml.

Lijekovi koji utiču na sistem zgrušavanja krvi
· aminokaproična kiselina, rastvor 5% -100 ml;
· antiinhibicijski koagulantni kompleks, liofilizirani prašak za pripremu injekcionog rastvora, 500 IU;
· heparin, rastvor za injekcije 5000 IU/ml, 5 ml, gel u tubi 100000 IU 50g;
· hemostatski sunđer, veličine 7*5*1, 8*3;
· nadroparin, rastvor za injekciju u napunjenim špricevima, 2850 IU anti-Xa/0,3 ml, 5700 IU anti-Xa/0,6 ml;
· enoksaparin, rastvor za injekciju u špricu 4000 anti-Xa IU/0,4 ml, 8000 anti-Xa IU/0,8 ml.

Ostali lijekovi
· bupivakain, rastvor za injekciju 5 mg/ml, 4 ml;
· lidokain, rastvor za injekcije, 2%, 2 ml;
· prokain, rastvor za injekcije 0,5%, 10 ml;
· humani imunoglobulin normalni rastvor za intravensku primenu 50 mg/ml - 50 ml;
· omeprazol, kapsula 20 mg, liofilizovani prašak za pripremu rastvora za injekcije 40 mg;
· famotidin, liofilizovani prašak za pripremu rastvora za injekcije 20 mg;
Ambroksol, rastvor za injekciju, 15 mg/2 ml, rastvor za oralnu primenu i inhalaciju, 15 mg/2 ml, 100 ml;
· amlodipin, tableta/kapsula 5 mg;
· acetilcistein, prašak za rastvor za oralnu primenu, 3 g;
· deksametazon, kapi za oči 0,1% 8 ml;
Difenhidramin, rastvor za injekcije 1% 1 ml;
· drotaverin, rastvor za injekcije 2%, 2 ml;
· kaptopril, tableta 50 mg;
· ketoprofen, rastvor za injekcije 100 mg/2ml;
laktuloza, sirup 667 g/l, 500 ml;
· hloramfenikol, sulfadimetoksin, metiluracil, trimekain mast za spoljnu upotrebu 40g;
lizinopril, tableta od 5 mg;
· metiluracil, mast za lokalnu upotrebu u tubi 10% 25g;
· nafazolin, kapi za nos 0,1% 10ml;
· nicergolin, liofilizat za pripremu rastvora za injekcije 4 mg;
· povidon-jod, rastvor za spoljnu upotrebu 1 l;
· salbutamol, rastvor za nebulizator 5 mg/ml-20 ml;
· smectitedioctahedral, prašak za pripremu suspenzije za oralnu primenu 3,0 g;
· spironolakton, kapsula 100 mg;
· tobramicin, kapi za oči 0,3% 5ml;
· torasemid, tableta 10 mg;
· tramadol, rastvor za injekcije 100 mg/2ml;
tramadol, oralna otopina (kapi) 100 mg/1 ml 10 ml;
· fentanil, terapeutski transdermalni sistem 75 mcg/h (za liječenje hroničnog bola kod pacijenata sa rakom);
· folna kiselina, tableta, 5 mg;
· furosemid, rastvor za injekcije 1% 2 ml;
· hloramfenikol, sulfadimetoksin, metiluracil, trimekain mast za spoljnu upotrebu 40g;
· hlorheksidin, rastvor 0,05% 100ml;
· hloropiramin, rastvor za injekciju 20 mg/ml 1 ml.

Lečenje od droge u hitnoj fazi: se ne sprovodi.

Ostale vrste tretmana:
Ostale vrste liječenja koje se obavljaju na ambulantnoj osnovi: ne primjenjivati.

Ostale vrste usluga koje se pružaju na stacionarnom nivou:

Transplantacija koštane srži (nivo dokaza B)
Indikacije za BMT u PNH su slične teškoj aplastičnoj anemiji.
Dok ekulizumab pomaže u kontroli intravaskularne hemolize i povezanih komplikacija PNH-a, prvenstveno ovisnosti o transfuziji, alogena transplantacija koštane srži (BMT) ostaje jedina radikalna metoda za postizanje lijeka za ovu bolest. Međutim, BMT je povezan sa visokim mortalitetom. Tako je u retrospektivnoj studiji na 26 pacijenata sa PNH iz Italije koji su primali BMT, 10-godišnja stopa preživljavanja bila 42%, a vjerovatnoća 2-godišnjeg preživljavanja kod 48 pacijenata koji su primali BMT od HLA identičnog brata ili sestre, prema Međunarodni registar za transplantaciju koštane srži iznosio je 56%. Bez obzira na indikacije za koje se radi BMT, incidencija komplikacija ostaje vrlo visoka. Incidencija bolesti transplantata protiv domaćina kod pacijenata sa PNH je 42-54%, polovina pacijenata razvije veno-okluzivnu bolest jetre, neusađivanje ili odbacivanje i, pored toga, ostaje rizik od ekspanzije PNH klona. BMT i povezane komplikacije negativno utječu na kvalitetu života pacijenata.

Druge vrste lečenja koje se pružaju tokom hitne medicinske pomoći: ne primjenjivati.

Osobine vođenja trudnica.
Trudnoća u PNH je povezana sa visokim nivoom smrtnosti majki i djece (11,6% odnosno 7,2%).
Trenutno su opisani samo izolovani slučajevi terapije ekulizumabom tokom trudnoće sa povoljnim ishodom za majku i fetus. Nema teratogenih efekata leka. Tokom trudnoće, terapiju ekulizumabom ne treba prekidati. Ako pacijentkinja prethodno nije primala ekulizumab, lijek se može propisati tijekom trudnoće. U tom slučaju, terapiju ekulizumabom treba nastaviti 3 mjeseca nakon porođaja. U slučajevima probojne hemolize tokom trudnoće, može biti potrebno prilagođavanje doze lijeka (na primjer, terapija održavanja 900 mg tjedno).

Hirurška intervencija:
Hirurška intervencija koja se obavlja ambulantno: se ne sprovodi.

Hirurška intervencija u stacionarnom okruženju:
S razvojem infektivnih komplikacija i krvarenja opasnih po život, pacijenti se podvrgavaju hirurškim intervencijama za hitne indikacije.

Dalje upravljanje:
Tokom terapije ekulizumabom preporučuju se sljedeće laboratorijske pretrage: kompletna krvna slika sa određivanjem retikulocita, LDH, kreatinina u krvi, moždanog natriuretičkog peptida B (ako je moguće), D-dimera, serumskog željeza, feritina, direktan antiglobulinski test. Veličina PNH klona se prati na osnovu rezultata visoko senzitivne protočne citometrije.
Kod pacijenata koji primaju ekulizumab, uočeno je statistički značajno povećanje veličine PNH klona. U TRIUMPH studiji, tip III PNH klon eritrocita se povećao sa 28,1% na 56,9% tokom 26 sedmica, dok se u placebo grupi nije promijenio. Ako se ekulizumab prekine, potrebno je praćenje veličine PNH klona, nivoa retikulocita, haptoglobina, LDH, bilirubina i D-dimera radi pravovremenog otkrivanja hemolize i prevencije potencijalnih komplikacija.

Indikatori efikasnosti tretmana:
Specifičan sistem za procjenu odgovora na terapiju kod PNH još uvijek nije razvijen. Prilikom procjene učinka liječenja uzimaju se u obzir sljedeće:
· kliničke manifestacije - slabost;
· nivo hemoglobina;
· potreba za transfuzijom komponenti krvi;
trombotske epizode;
· aktivnost hemolize (nivo retikulocita, LDH, haptoglobina).

Lijekovi (aktivni sastojci) koji se koriste u liječenju

Hemostatski sunđer
Azitromicin
Albumin ljudski
Ambroxol
Amikacin
Aminokaproična kiselina
Aminokiseline za parenteralnu ishranu+Drugi lekovi (masne emulzije + dekstroza + multimineral)
Aminofilin
Amiodaron
Amlodipin
Amoksicilin
Amfotericin B
Anidulafungin
Antiinhibicijski koagulantni kompleks
Atenolol
Atrakurij besilat
Atropin
Acetilcistein
Acyclovir
Bupivakain
Valacyclovir
Valganciklovir
Vankomicin
Voda za injekcije
Vorikonazol
Ganciclovir
Gentamicin
Heparin natrijum
Hidroksietil skrob
Deksametazon
Dekstroza
Diazepam
Difenhidramin
Dobutamin
Dopamin
Drotaverin (Drotaverin)
Imipenem
Ljudski normalni imunoglobulin
Itrakonazol
Kalijum hlorid (Kalijev hlorid)
Kalcijum glukonat
Kalcijum hlorid
Captopril
Kaspofungin
Ketamin
Ketoprofen
Klavulanska kiselina
Clotrimazole
Colistimethate sodium
Kompleks aminokiselina za parenteralnu ishranu
Koncentrat trombocita (CT)
Laktuloza
Levofloxacin
Lidokain
lizinopril
Linezolid
Magnezijum sulfat
Manitol
Meropenem
Methylprednisolone
metiluracil (dioksometiltetrahidropirimidin)
Metronidazol
Micafungin
Moxifloxacin
Morfijum
Nadroparin kalcijum
Natrijum acetat
Natrijum hidrokarbonat
Natrijum hlorida
Nafazolin
Nicergoline
Norepinefrin
Omeprazol
Ondansetron
Ofloksacin
Pipekuronijum bromid
Piperacilin
Sveže smrznuta plazma
Povidon - jod
Prednizolon
Prokain
Propofol
Rivaroksaban
Rokuronijum bromid
Salbutamol
Dioktaedarski smektit
Spironolakton
Sulbaktam
Sulfadimetoksin
Sulfametoksazol
Tazobactam
Tigeciklin
Ticarcillin
Tiopental natrijum
Tobramicin
Torasemide
Tramadol
Traneksamska kiselina
Trimecaine
Trimetoprim
Famotidin
Famciklovir
fenilefrin
Fenobarbital
Fentanil
Filgrastim
Flukonazol
Folna kiselina
Furosemid
kloramfenikol
hlorheksidin
hloropiramin
Cefepime
Cefoperazon
Cilastatin
Ciprofloksacin
Eculizumab
Enoksaparin natrijum
Epinefrin
Eritromicin
Masa crvenih krvnih zrnaca
Suspenzija eritrocita
Ertapenem

Grupe lijekova prema ATC-u koji se koriste u liječenju

Hospitalizacija

Indikacije za hospitalizaciju:
Indikacije za hitnu hospitalizaciju:
· novodijagnostikovana PNH;
· trombotičke komplikacije;
· hemolitička kriza;
febrilna neutropenija.

Indikacije za planiranu hospitalizaciju:
· pregled, određivanje taktike daljeg lečenja;
alogena transplantacija koštane srži.

Prevencija

Preventivne radnje: br.

Informacije

Izvori i literatura

Zapisnici sa sastanaka Stručnog saveta RCHR Ministarstva zdravlja Republike Kazahstan, 2015.
1. Reference: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). ZNAK 50: priručnik za programere smjernica. Edinburgh: SIGN; 2014. (ZNAK publikacija br. 50). . Dostupno na URL: http://www.sign.ac.uk 2. Kulagin A.D., Lisukov I.A., Ptushkin V.V., Shilova E.R., Tsvetaeva N.V., Mikhailova E.A. Nacionalne kliničke smjernice za dijagnozu i liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije, Oncohematology 2/2014 str.20-28 3. Parker C., Omine M., Richards S. et al. Dijagnoza i liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije. Blood 2005; 106:3699–709. 4. de Latour R. P., Mary J. Y., Salanoubat C. et al. Paroksizmalna noćna hemoglobinurija: prirodna istorija podkategorija bolesti. Blood 2008; 112:3099–106. 5. Brodsky R. A. Kako liječim paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju. Blood 2009; 113:6522–7. 6. Movalia M.K., Weitz I., Lim S.H., Illingworth A. Incidencija PNH klonova dijagnostičkim kodom koji koristi protočnu citometriju visoke osjetljivosti. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118:1033. 7. Wanachiwanawin W., Siripanyaphinyo U., Piyawattanasakul N., Kinoshita T. Kohortna studija prirode paroksizmalnih noćnih klonova hemoglobinurije i PIG-A mutacija kod pacijenata sa aplastičnom anemijom. Eur J Haematol 2006; 76:502–9. 8. Hematologija; Najnovija referentna knjiga. Pod generalnim uredništvom doktora medicinskih nauka. Profesor K.M. Abdulkadyrova. Moskva: Izdavačka kuća Eksmo; Sankt Peterburg: Izdavačka kuća Sova, 2004; 294-299. 9. Borowitz M. J., Craig F. E., Digiuseppe J. A. et al. Smjernice za dijagnozu i praćenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije i srodnih poremećaja protočnom citometrijom. CytometryB Clin Cytom 2010; 78(4):211–30. 10. Schubert J., Alvarado M., Uciechowski P. et al. Dijagnoza paroksizmalne noćne hemoglobinurije pomoću imunofenotipizacije stanica periferne krvi. Br J Haematol1991; 79:487–92 11. Okorokov A.N. Dijagnoza bolesti unutrašnjih organa, tom 4, Dijagnoza bolesti krvnog sistema. Izdavačka kuća: M: Medicinska literatura 2001. str.67, str.100, str.163. 12. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomizirano poređenje kuhane i nekuhane dijete kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji indukcije remisije akutne mijeloične leukemije. J Clin Oncol. 2008 Dec 10; 26(35):5684-8. 13. Carr SE, Halliday V. Istraživanje upotrebe neutropenične dijete: istraživanje dijetetičara UK. J Hum Nutr dijeta. 2014, 28. avgust. 14. Boeckh M. Neutropenična dijeta – dobra praksa ili mit? Biol transplantacija krvne srži. 2012 Sep; 18(9):1318-9. 15. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Preispitivanje uloge neutropenične dijete nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica. Biol transplantacija krvne srži. 2012; 18:1387–1392. 16. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P., i Jacobs, L.A. Učinak neutropenične dijete u ambulantnim uvjetima: pilot studija. OncolNurs Forum. 2006; 33: 337–343 17. Hillman P, Hall C, Marsh JC et al. Utjecaj ekulizumaba na potrebe hemolize i transfuzije kod pacijenata s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom. N Engl J Med 2004; 350:552–9. 18. Hillmen P., Young N. S., Schubert J. i dr. Inhibitor komplementa ekulizumab u paroksizmalnoj noćnoj hemoglobinuriji N Engl J Med 2006;355:1233–43. 19. Brodsky R. A., Young N. S., Antonioli E. et al. Multicentrična studija faze 3 inhibitora komplementa ekulizumaba za liječenje pacijenata s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom. Blood 2008; 111(4):1840–7. 20. Kelly R. J., Hill A., Arnold L. M. et al. Dugotrajno liječenje ekulizumabom kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije: trajna efikasnost i poboljšano preživljavanje. Blood 2011; 117:6786–92. 21. Hillmen P., Muus P., Roth A. et al. Dugoročna sigurnost i efikasnost kontinuiranog liječenja ekulizumabom kod pacijenata sa paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom Br J Haemotol 2013;162(1):62–73. 22. Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Cohen MH, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. Izvještaj FDA: eculizumab (Soliris) za liječenje pacijenata sa paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom Onkolog. 2008 Sep; 13(9):993-1000. 23. Martí-Carvajal AJ, Anand V, Cardona AF, Solà I. Eculizumab za liječenje pacijenata sa paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 30; 10: CD010340. 24. Kelly R, Arnold L, Richards S, Hill A, Bomken C, Hanley J, Loughney A, Beauchamp J, Khursigara G, Rother RP, Chalmers E, Fyfe A, Fitzsimons E, Nakamura R, Gaya A, Risitano AM, Schubert J, Norfolk D, Simpson N, Hillman P. Liječenje trudnoće kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije na dugotrajnom ekulizumabu. British Journal of Haematology.2010; 149:446–450. 25. Risitano AM. Paroksizmalna noćna hemoglobinurija i sistem komplementa: noviji uvidi i nove strategije protiv komplementa Adv Exp Med Biol. 2013; 735:155-72. 26. Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH). Preporuke Društva za dijagnostiku i terapiju hematoloških i onkoloških bolesti, 2012. www.dgho-onkopedia.de 27. Hall C., Richards S., Hillmen P. Primarna profilaksa varfarinom sprječava trombozu kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH). Blood 2003; 102:3587–91. 28. Santarone S., Bacigalupo A., Risitano A. M. et al. Transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija za paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju: dugoročni rezultati retrospektivne studije u ime Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Haematologica 2010; 95:983–8. 29. Saso R., Marsh J., Cevreska L. et al. Transplantacije koštane srži za paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju. Br J Haematol 1999; 104:392–6. 30. de Latour R. P., Schrezenmeier H., Mary J-Y. et al. Transplantacija matičnih ćelija za paroksizmalno noćnu hemoglobinuriju: tekuća zajednička studija AAWP EBMT grupe i Francuskog društva za hematologiju (EBMTabstract 316). Transplantacija koštane srži 2009; 43 (Suppl 1): 57–8. 31. Armitage J. O. Transplantacija koštane srži. N Engl J Med 1994; 330:827–38. 32. Benavides Lopez E. PNH klonska ekspanzija nakon transplantacije koštane srži: prikaz slučaja. Haematologica 2011; 96:524. 33. Fraser C. J., Bhatia S., Ness K. i dr. Utjecaj hronične bolesti presatka protiv domaćina na zdravstveni status preživjelih nakon transplantacije hematopoetskih ćelija: izvještaj iz studije preživjelih od transplantacije koštane srži. Blood 2006; 108:2867–73. 34. Bieri S., Roosnek E., Helg C. i dr. Kvalitet života i društvena integracija nakon alogene hematopoetske SCT. Bone MarrowTransplant 2008; 42:819–27.

Informacije

Lista programera protokola sa detaljima kvalifikacije:

1) Kemaikin Vadim Matveevich - Kandidat medicinskih nauka, AD "Nacionalni naučni centar za onkologiju i transplantologiju", šef Odeljenja za onkohematologiju i transplantaciju koštane srži.
2) Anton Anatolyevich Klodzinsky - Kandidat medicinskih nauka, JSC Nacionalni naučni centar za onkologiju i transplantologiju, hematolog na Odeljenju za onkohematologiju i transplantaciju koštane srži.
3) Ramazanova Raigul Mukhambetovna - doktor medicinskih nauka, profesor DD "Kazahski medicinski univerzitet kontinuiranog obrazovanja", rukovodilac kursa hematologije.
4) Gabbasova Saule Telembaevna - RSE u RSE "Kazahstanski istraživački institut za onkologiju i radiologiju", šef odjeljenja za hemoblastozu.
5) Karakulov Roman Karakulovič - doktor medicinskih nauka, profesor, akademik MAI RSE na Kazahstanskom istraživačkom institutu za onkologiju i radiologiju, glavni istraživač odeljenja za hemoblastozu.
6) Tabarov Adlet Berikbolovich - šef Odsjeka za inovativni menadžment RSE u RSE "Bolnica Medicinskog centra Uprave predsjednika Republike Kazahstan", klinički farmakolog, pedijatar.
7) Rapilbekova Gulmira Kurbanovna, doktor medicinskih nauka. AD “Nacionalni naučni centar za materinstvo i djetinjstvo” - šef akušerskog odjeljenja br.

Otkrivanje da nema sukoba interesa: odsutan.

Recenzenti:
1) Afanasjev Boris Vladimirovič - doktor medicinskih nauka, direktor Istraživačkog instituta za dečju onkologiju, hematologiju i transplantologiju R.M. Gorbačova, šef Odsjeka za hematologiju, transfuziologiju i transplantologiju, Državna budžetska ustanova za visoko stručno obrazovanje, Prvi Sankt Peterburg državni medicinski univerzitet po imenu. I.P. Pavlova.
2) Rakhimbekova Gulnar Ayapbekkyzy - doktor medicinskih nauka, profesor, JSC Nacionalni naučni medicinski centar, šef odeljenja.
3) Pivovarova Irina Aleksejevna - doktor medicine, magistar poslovne administracije, glavni slobodni hematolog Ministarstva zdravlja i socijalnog razvoja Republike Kazahstan.

Naznaka uslova za razmatranje protokola: revizija protokola nakon 3 godine i/ili kada postanu dostupne nove dijagnostičke i/ili metode liječenja s višim nivoom dokaza.

Priloženi fajlovi

Pažnja!

Samoliječenjem možete nanijeti nepopravljivu štetu svom zdravlju.
Informacije objavljene na web stranici MedElementa i u mobilnim aplikacijama "MedElement", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Bolesti: Vodič za terapeuta" ne mogu i ne smiju zamijeniti konsultacije licem u lice s liječnikom. Obavezno kontaktirajte medicinsku ustanovu ako imate bilo kakve bolesti ili simptome koji vas brinu.
O izboru lijekova i njihovoj dozi potrebno je razgovarati sa specijalistom. Samo ljekar može propisati pravi lijek i njegovu dozu, uzimajući u obzir bolest i stanje organizma pacijenta.
MedElement web stranica i mobilne aplikacije "MedElement", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Bolesti: Imenik terapeuta" isključivo su informativni i referentni resursi. Informacije objavljene na ovoj stranici ne smiju se koristiti za neovlašteno mijenjanje liječničkih naloga.
Urednici MedElementa nisu odgovorni za bilo kakve lične ozljede ili materijalnu štetu nastalu korištenjem ove stranice.

Catad_tema Bolesti krvi - članci

MKB 10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8, D61.9

Godina odobrenja (učestalost revizije): 2014 (pregledano svake 2 godine)

ID: KR121

Profesionalna udruženja:

Nacionalno društvo za hematologiju

Odobreno

Rusko društvo hematologa

Dogovoreno

Naučno vijeće Ministarstva zdravlja Ruske Federacije__ __________201_

Kriteriji kvaliteta

Nivo dokaza

Dijagnostičke mjere

Obavite napredni klinički test krvi

Urađene su morfološke i citokemijske studije preparata koštane srži

Urađena je citogenetska studija ćelija koštane srži

Urađena je morfološka (histološka) studija preparata koštane srži

Urađen je rendgenski snimak grudnog koša i/ili kompjuterizovana tomografija grudnog koša i mozga

Kriteriji kvaliteta zasnovani na događajima (semantički, sadržajni, procesni).

Urađena je morfološka i/ili histološka i/ili standardna citogenetska studija uzorka koštane srži

Provedena je kombinovana imunosupresivna terapija (u nedostatku kontraindikacija)

Urađena je HLA tipizacija braće i sestara

Konsultacije su obavljene u transplantacijskom centru u roku od 3 mjeseca od trenutka utvrđivanja refraktornog toka

Privremeni kriteriji ocjene kvaliteta

Imunosupresivna terapija je obavljena u roku od 1 mjeseca nakon histološke i/ili citogenetske potvrde dijagnoze (u nedostatku medicinskih kontraindikacija)

Klinički i hematološki parametri su procjenjivani tokom terapije najmanje 2 puta sedmično dok se ne postigne potpuni hematološki odgovor

Urađena je morfološka studija preparata koštane srži uz procjenu hematopoeze koštane srži nakon završetka terapijskog programa

Urađena je standardna citogenetska studija preparata koštane srži (proučavanje najmanje 20 metafaza) i/ili studija koštane srži uz pomoć fluorescentne hibridizacije (u slučaju da citogenetska studija nije bila informativna za identifikaciju abnormalnosti karakterističnih za mijelodisplastični sindrom)

Klon paroksizmalne noćne hemoglobinurije određen je visokoosjetljivom protočnom citometrijom svakih 6-12 mjeseci, procijenjeni su klinički i laboratorijski znaci hemolize

Prije sljedeće faze liječenja urađena je morfološka i/ili histološka i/ili standardna citogenetska studija

Proveden je ponovljeni kurs antitimocitnog globulina i HLA tipizacije (da bi se utvrdila dostupnost alogenih donora koštane srži, u odsustvu odgovora nakon 3-6 mjeseci)

Bibliografija

1. Kokhno A.V., Pimenova M.A., Parovičnikova E.N., Domracheva E.V. S.V.G. Detekcija skrivenih abnormalnosti kariotipa kod mijelodisplastičnog sindroma. / S. V. G. Kokhno A.V., Pimenova M.A., Parovichnikova E.N., Domracheva E.V. // Hematologija i transfuziologija – 2014. – T. 59 – br. 1 – 25–28 str.

Kulagin A.D. Aplastična anemija / Kulagin A.D. / ed. K.V.A. Lisukov I.A. – – Novosibirsk: Nauka, 2008. Vol. Nauka.
Mikhailova E.A. Protokol programskog tretmana pacijenata sa aplastičnom anemijom: kombinovana imunosupresivna terapija / ur. V.G.Savchenko. Moskva: Praktika, 2012. – 135–150 str.
Afable M.G. Klonalna evolucija u aplastičnoj anemiji. / M. G. Afable, R. V Tiu, J. P. Maciejewski // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program – 2011. – T. 2011 – 90–5 str.
Bacigalupo A. Strategije liječenja pacijenata s teškom aplastičnom anemijom. / A. Bacigalupo // Transplantacija koštane srži. – 2008. – T. 42 Dodatak 1 – br. SUPPL.1 – S42–S44s.
Borowitz M.J. Smjernice za dijagnozu i praćenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije i srodnih poremećaja protočnom citometrijom. / M. J. Borowitz, F. E. Craig, J. A. Digiuseppe, A. J. Illingworth, W. Rosse, D. R. Sutherland, C. T. Wittwer, S. J. Richards // Cytometry B. Clin. Cytom. – 2010. – T. 78 – br. 4 – 211–30 str.
Kulagin A. Prognostička vrijednost prisustva klona paroksizmalne noćne hemoglobinurije kod pacijenata s aplastičnom anemijom liječenih kombinovanom imunosupresijom: rezultati dvocentrične prospektivne studije / A. Kulagin, I. Lisukov, M. Ivanova, I. Golubovskaya, I. Kruchkova, S. Bondarenko, V. Vavilov, N. Stančeva, E. Babenko, A. Sipol, N. Pronkina, V. Kozlov, B. Afanasjev // Br. J. Haematol. – 2014. – T. 164 – br. 4 – 546–554 str.
Marsh J.C.W. Smjernice za dijagnozu i liječenje aplastične anemije / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin // Br. J. Haematol. – 2009. – T. 147 – br. 1 – 43–70 str.
Marsh J.C.W. Smjernice za dijagnozu i liječenje aplastične anemije. / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin / / Br. J. Haematol. – 2009. – T. 147 – br. 1 – 43–70 str.
Marsh J.C.W. Liječenje bolesnika s refraktornom aplastičnom anemijom: koje su mogućnosti? J. C. W. Marsh, A. G. Kulasekararaj – 2014. – T. 122 – 3561–3567 str.
Scheinberg P. Konjski antitimocitni globulin kao spasonosna terapija nakon zečjeg antitimocitnog globulina za tešku aplastičnu anemiju / P. Scheinberg, D. Townsley, B. Dumitriu, P. Scheinberg, B. Weinstein, O. Rios, C. O. Wu, N. S. Young // . J. Hematol. – 2014. – T. 89 – br. 5 – 467–469 str.
Scheinberg P. Kako liječim stečenu aplastičnu anemiju. / P. Scheinberg, N. S. Young // Krv – 2012. – T. 120 – br. 6 – 1185–96 str.
Mladi N.S. Epidemiologija aplastične anemije // Bone Marrow Fail. Syndr. – 1–46s.
Mladi N.S. Problem klonalnosti kod aplastične anemije: zagonetka dr Damesheka, odmoran // Krv. – 1992. – T. 79. – br. 6. – 1385–1392 str.
Mladi N.S. Patofiziološki mehanizmi stečene aplastične anemije. // Hematologija Am. Soc. Hematol. Educ. Program. – 2006. – 72–77 str.
Mladi N.S. Odnos aplastične anemije i PNH. // Int. J. Hematol. – 2002. – T. 76 Dodatak 2. – 168–172 str.
Zeng Y. Kompleksna patofiziologija stečene aplastične anemije. / Y. Zeng, E. Katsanis // Clin. Exp. Immunol. – 2015. – T. 180 – br. 3 – 361–70 str.
Vinogradova M.A. Infektivne komplikacije kod pacijenata sa aplastičnom anemijom / Vinogradova M.A. – Moskva: disertacija za zvanje kandidata medicinskih nauka / Državna ustanova „Hematološki istraživački centar Ruske akademije medicinskih nauka“, 2009.

Dodatak A1. Sastav radne grupe

Voitsekhovsky V.V. doktor, Blagoveshchensk

Vopilina N.A. GBUZ Tambov Regionalna klinička bolnica nazvana po. V.D.Babenko", Tambov

Gaponova T.V. Kandidat medicinskih nauka, zamenik generalnog direktora Federalne državne budžetske ustanove Hematološki naučni centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva

Golubeva M.E.. "Gradski centar za hematologiju" pri opštinskoj budžetskoj zdravstvenoj ustanovi "GKP br. 5", Perm

Kaporskaya T.S. Kandidat medicinskih nauka, načelnik Odeljenja za hematologiju, Irkutsk Orden Značke časti Regionalna klinička bolnica, Irkutsk,

Klyasova G.A. Doktor medicinskih nauka, profesor, rukovodilac Naučno-kliničke laboratorije za mikrobiologiju, Federalna državna budžetska ustanova Centar za hematološka istraživanja Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,

Konstantinova T.S.Šef odeljenja za hematologiju, Regionalni centar za hematologiju, Sverdlovska regionalna klinička bolnica br. 1, Jekaterinburg,

Kulagin A.D. Doktor medicinskih nauka, zamenik glavnog lekara na klinici Državne budžetske obrazovne ustanove visokog stručnog obrazovanja „Sankt Peterburg Državni medicinski univerzitet po imenu. akad. I.P. Pavlov" Ministarstvo zdravlja Rusije, Istraživački institut za pedijatrijsku hematologiju i transplantologiju Sankt Peterburga nazvan po. R.M.Gorbacheva,

Lapin V.A. Kandidat medicinskih nauka, šef odeljenja za hematologiju, Jaroslavska regionalna klinička bolnica, Jaroslavlj

Mikhailova E.A. Doktor medicinskih nauka, profesor, vodeći istraživač na Katedri za hemoterapiju hematoloških maligniteta i hematopoetskih depresija, Federalna državna budžetska ustanova Hematološki naučni centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,

Parovičnikova E.N. Doktor medicinskih nauka, šef naučnog i kliničkog odeljenja za hemoterapiju hemoblastoze, hematopoetsku depresiju i transplantaciju koštane srži, Federalna državna budžetska ustanova Hematološki istraživački centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,

Ploskikh M.A. GBUZ PC "Regionalna klinička bolnica Perm", Perm

Savchenko V.G. Akademik, doktor medicinskih nauka, profesor, generalni direktor Federalne državne budžetske ustanove Hematološki istraživački centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,

Samoilova O.S. Kandidat medicinskih nauka, šef odeljenja za hematologiju, Regionalna klinička bolnica Nižnji Novgorod regije Nižnji Novgorod. N.A. Semashko, Nižnji Novgorod,

Skripkina N.S. hematolog GAUZ AD "Amur regionalna klinička bolnica", Blagoveshchensk,

Tikunova T.S. OGBUZ "Belgorodska regionalna klinička bolnica Svetog Joasafa", Belgorod

Troitskaya V.V. Kandidat medicinskih nauka, šef naučnog i kliničkog odeljenja za hemoterapiju hemoblastoza i depresija hematopoeze, Federalna državna budžetska ustanova Hematološki naučni centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,

Ustinova E.N. Kandidat medicinskih nauka, istraživač na Katedri za hemoterapiju hematoloških maligniteta i depresije hematopoeze, Federalna državna budžetska ustanova Hematološki istraživački centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,

Čagorova T.V. GBUZ "Regionalni onkološki dispanzer", Penza

Specijalisti za hematologiju;

Specijalisti onkologije;

Specijalistički terapeuti;

Metodologija prikupljanja dokaza

Metode koje se koriste za prikupljanje/odabir dokaza: pretraživanje elektronskih baza podataka.

Opis metoda koje se koriste za prikupljanje/odabir dokaza: baza dokaza za preporuke su publikacije uključene u Cochrane biblioteku, baze podataka EMBASE i MEDLINE. Dubina pretraživanja bila je 10 godina.

Nivoi dokaza	Opis
	Visokokvalitetne meta-analize, sistematski pregledi randomiziranih kontroliranih studija (RCT) ili RCT s vrlo niskim rizikom od pristranosti
	Dobro sprovedene meta-analize, sistematske ili RCT sa niskim rizikom od pristrasnosti
	Meta-analize, sistematske ili RCT sa visokim rizikom od pristranosti
	Visokokvalitetni sistematski pregledi studija slučaj-kontrola ili kohortnih studija. Visokokvalitetni pregledi studija slučaja-kontrole ili kohortnih studija s vrlo niskim rizikom od zbunjujućih efekata ili pristranosti i umjerenom vjerovatnoćom uzročnosti
	Dobro sprovedene studije slučaja-kontrole ili kohortne studije sa umerenim rizikom od zbunjujućih efekata ili pristranosti i umerenom verovatnoćom uzročnosti
	studije slučaja-kontrole ili kohortne studije s visokim rizikom od zbunjujućih efekata ili pristranosti i umjerenom vjerovatnoćom uzročnosti
	Neanalitičke studije (na primjer: izvještaji o slučajevima, serije slučajeva
	Stručno mišljenje

Metode koje se koriste za procjenu kvaliteta i snage dokaza:

Konsenzus stručnjaka;

Metode koje se koriste za analizu dokaza:

Sistematski pregledi sa tabelama dokaza.

Opis metoda koje se koriste za analizu dokaza:

Prilikom odabira publikacija kao potencijalnih izvora dokaza, metodologija korištena u svakoj studiji se ispituje kako bi se osigurala njena valjanost. Ishod studije utiče na nivo dokaza koji se pripisuju publikaciji, što zauzvrat utiče na snagu preporuka koje iz nje proizilaze.

Metodološko ispitivanje zasniva se na nekoliko ključnih pitanja koja se fokusiraju na one karakteristike dizajna studije koje imaju značajan uticaj na validnost rezultata i zaključaka.

Na proces ocjenjivanja nesumnjivo može utjecati subjektivni faktor. Da bi se potencijalna pristranost svela na najmanju moguću mjeru, svaka studija je neovisno ocjenjivana, tj. najmanje dva nezavisna člana radne grupe. O svim razlikama u ocjenama raspravljala je cijela grupa kao cjelina. Ako je bilo nemoguće postići konsenzus, uključivao se nezavisni stručnjak.

Tabele dokaza:

dokazne tabele su popunili članovi radne grupe.

Metode koje se koriste za formulisanje preporuka:

stručni konsenzus.

Indikatori dobre prakse (Good Prastic Points - GPPs):

ekonomska analiza:

Nije vršena analiza troškova i nisu pregledane farmakoekonomske publikacije.

Eksterna stručna procjena;

Interna stručna procjena.

	Opis
	Najmanje jedna meta-analiza, sistematski pregled ili RCT s ocjenom 1++, direktno primjenjiva na ciljnu populaciju i koja pokazuje robusnost rezultata, ili korpus dokaza koji uključuje rezultate studije ocjenjene 1+, direktno primjenjive na ciljnu populaciju i pokazuju ukupnu robusnost rezultata

	skup dokaza koji se sastoji od rezultata studije ocijenjenih 2++, direktno primjenjivih na ciljnu populaciju i koji pokazuju ukupnu robusnost rezultata, ili ekstrapolirani dokazi iz studija ocijenjenih 1++ ili 1+

	skup dokaza koji se sastoji od rezultata studije ocijenjenih 2+, direktno primjenjivih na ciljnu populaciju i koji pokazuju ukupnu robusnost rezultata; ili ekstrapolirani dokazi iz studija ocijenjenih 2++

	Dokaz nivoa 3 ili 4; ili ekstrapolirani dokazi iz studija ocijenjenih 2+

Ove nacrte preporuka recenzirali su nezavisni stručnjaci od kojih je zatraženo da daju komentare prvenstveno o tome u kojoj je mjeri tumačenje dokaza na kojima se zasnivaju preporuke jasno.

Primili su komentari ljekara primarne zdravstvene zaštite i lokalnih terapeuta u vezi sa jasnoćom preporuka i njihovom procjenom značaja preporuka kao radnog alata u svakodnevnoj praksi.

Preliminarna verzija je također poslana nemedicinskom recenzentu na komentare iz perspektive pacijenta.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) je rijetka (orfan) bolest sa raznolikom kliničkom slikom. Gubitak GPI-AP proteina, zbog somatske mutacije na površini ćelije, vodeća je karika u patogenezi. Hemoliza, tromboza i citopenije su karakteristične kliničke manifestacije. Zlatni standard za dijagnozu je protočna citometrija. Transplantacija matičnih ćelija i biološki agens ekulizumab su najsavremenije opcije lečenja.

Savremene metode dijagnostike i liječenja paroksizmalne noćne hemoglobinurije

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (APG) je rijetka (orfan) bolest s raznolikom kliničkom prezentacijom. Gubitak proteina GPI-AP, zbog somatske mutacije na površini ćelije, vodeći je igrač u patogenezi. Hemoliza, tromboza i citopenija su karakteristični simptomi. Zlatni standard dijagnoze je protočna citometrija. Transplantacija matičnih ćelija i biološki agens ekulizumab su najsavremenije metode lečenja.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) je rijetka (siroče) bolest. Stopa mortaliteta za PNH je oko 35% u roku od 5 godina od početka bolesti. Nažalost, većina slučajeva ostaje nedijagnostikovana. Kliničke manifestacije su raznolike i pacijenti se mogu posmatrati sa dijagnozama kao što su aplastična anemija, tromboza nepoznate etiologije, hemolitička anemija, refraktorna anemija (mijelodisplastični sindrom). Prosječna starost pacijenata je 30-35 godina.

Vodeća karika u patogenezi je gubitak, zbog somatske mutacije, GPI-AP proteina (glikozil-fosfatidilinozitol sidreni protein) na površini ćelije. Ovaj protein je sidro, ako se izgubi, neki važni proteini se ne mogu vezati za membranu. Mnogi proteini gube svoju sposobnost spajanja, što se koristi za dijagnosticiranje PNH imunofenotipizacijom (eritrociti CD59 -, granulociti CD16 -, CD24 -, monociti CD14 -). Ćelije sa znacima odsustva proučavanih proteina nazivaju se PNH klon. Svi ovi proteini moraju stupiti u interakciju sa proteinima sistema komplementa, posebno sa C3b i C4b, uništavajući enzimske komplekse klasičnog i alternativnog puta komplementa, i na taj način zaustavljajući lančanu reakciju komplementa. Odsustvo gore navedenih proteina dovodi do uništavanja ćelija kada se aktivira sistem komplementa.

Postoje tri glavna klinička sindroma u PNH: hemolitički, trombotički, citopenični. Svaki pacijent može imati jedan, dva ili sva tri sindroma. “Klasični” oblik je manifestacija bolesti u obliku teške hemolize ± tromboze; koštana srž u ovom obliku je hipercelularna. Postoji poseban oblik kombinacije PNH i zatajenja koštane srži (PNH + aplastična anemija, PNH + mijelodisplastični sindrom), kada nema izraženih kliničkih manifestacija, ali postoje indirektni laboratorijski znaci hemolize. Konačno, postoji i treći, subklinički oblik, u kojem nema kliničkih i laboratorijskih znakova hemolize, ali postoji zatajenje koštane srži i mali (≤ 1%) PNH klon.

Hemoliza je uglavnom povezana sa odsustvom proteina CD59 (membranski inhibitor reaktivne lize (MIRL)) na površini crvenih krvnih zrnaca. Hemoliza kod PNH je intravaskularna, pa se može pojaviti tamni urin (hemosiderinurija) i teška slabost. Laboratorijski testovi ukazuju na smanjenje haptoglobina (fiziološka odbrambena reakcija tokom hemolize), povećanje laktat dehidrogenaze (LDH), pozitivan test na slobodni hemoglobin u urinu (hemosiderinurija), smanjenje hemoglobina s naknadnim povećanjem retikulocita i povećanje nevezane frakcije bilirubina. Hem test (hemoliza crvenih krvnih zrnaca dodavanjem nekoliko kapi kiseline u uzorak krvi) i test saharoze (dodatak saharoze aktivira sistem komplementa) koriste se za dijagnosticiranje PNH.

Trenutno se vjeruje da se hemoliza javlja gotovo stalno, ali ima periode intenziviranja. Velika količina slobodnog hemoglobina izaziva niz kliničkih manifestacija. Slobodni hemoglobin se aktivno vezuje za dušikov oksid (NO), što dovodi do poremećene regulacije tonusa glatkih mišića, aktivacije i agregacije trombocita (bol u trbuhu, disfagija, impotencija, tromboza, plućna hipertenzija). Slobodni hemoglobin koji nije vezan za haptoglobin oštećuje bubrege (akutna tubulonekroza, pigmentna nefropatija) i nakon nekoliko godina može dovesti do zatajenja bubrega. Tamna mokraća ujutro nastaje zbog aktivacije sistema komplementa zbog respiratorne acidoze tokom spavanja. Izostanak tamne mokraće kod nekih pacijenata uz prisustvo drugih laboratorijskih znakova hemolize (povećan LDH) nije u suprotnosti s dijagnozom i objašnjava se vezivanjem slobodnog hemoglobina za haptoglobin i dušikov oksid, reapsorpcijom hemoglobina u bubrezima.

Tromboza se dijagnosticira kod 40% pacijenata i glavni je uzrok smrti, a češći su tromboza vlastitih vena jetre (Budd-Chiari sindrom) i plućna embolija. Tromboza u PNH-u ima svoje karakteristike: često se poklapa s epizodama hemolize i javlja se unatoč antikoagulansnoj terapiji i malom PNH klonu. Patofiziološka osnova za trombozu govori o aktivaciji trombocita zbog nedostatka CD59, aktivaciji endotela, poremećenoj fibrinolizi, formiranju mikročestica i oslobađanju fosfolipida u krv kao rezultat aktivacije sistema komplementa. Brojni autori ističu povećanje D-dimera i bol u trbuhu kao glavne prediktore tromboze.

Patogeneza sindroma zatajenja koštane srži kod PNH je nejasna. U koštanoj srži koegzistiraju normalne matične ćelije (GPI+) i ćelije sa mutacijom (GPI-). Pojava malog (manje od 1%) PNH klona često se opaža kod pacijenata s aplastičnom anemijom i mijelodisplastičnim sindromom.

Zlatni standard za dijagnosticiranje PNH je imunofenotipizacija stanica periferne krvi na prisustvo PNH klona. Zaključak studije ukazuje na veličinu PNH klona u eritrocitima (CD 59 -), granulocitima (CD16 -, CD24 -) i monocitima (CD14 -). Druga dijagnostička metoda je FLAER (fluorescentno označen neaktivni toksin aerolizin), bakterijski toksin aerolizin obilježen fluorescentnim oznakama koji se vezuje za GPI protein i pokreće hemolizu. Prednost ove metode je mogućnost testiranja svih ćelijskih linija u jednom uzorku, nedostatak je nemogućnost testiranja sa vrlo malim brojem granulocita, što se uočava kod aplastične anemije.

Liječenje se može podijeliti na terapiju održavanja, prevenciju tromboze, imunosupresiju, stimulaciju eritropoeze, transplantaciju matičnih stanica i liječenje biološkim agensima. Terapija održavanja uključuje transfuziju crvenih krvnih zrnaca, davanje folne kiseline, vitamina B12 i suplemenata gvožđa. Većina pacijenata sa „klasičnim“ oblikom PNH zavisi od transfuzije krvi. Hemohromatoza, sa oštećenjem srca i jetre, rijetko se opaža kod pacijenata sa PNH, jer se hemoglobin filtrira u mokraći. Opisani su slučajevi hemosideroze bubrega.

Prevencija tromboze se provodi varfarinom i heparinom niske molekularne težine, INR bi trebao biti na nivou od 2,5-3,5. Rizik od tromboze ne zavisi od veličine PNH klona.

Imunosupresija se provodi ciklosporinom i antitimocitnim imunoglobulinom. Tokom akutne hemolize, prednizolon se koristi u kratkom kursu.

Transplantacija matičnih ćelija jedina je metoda koja nudi šansu za potpuno izlječenje. Nažalost, komplikacije i poteškoće u odabiru donora povezane s alogenom transplantacijom ograničavaju korištenje ove metode. Stopa mortaliteta pacijenata sa PNH nakon alogene transplantacije iznosi 40%.

Od 2002. u svijetu se koristi lijek ekulizumab, koji je biološki agens. Lijek je antitijelo koje blokira C5 komponentu sistema komplementa. Iskustvo s upotrebom je pokazalo povećano preživljavanje, smanjenu hemolizu i trombozu, te poboljšanu kvalitetu života. .

Klinički slučaj „klasične“ varijante PNH.

Pacijent D., 29 godina. Žalbe na slabost, žutu bjeloočnicu, tamni urin ujutro, nekoliko dana urin je žut, ali mutan, neugodnog mirisa. U maju 2007. prvi put se pojavio tamni urin. U septembru 2007. pregledana je u Hematološkom istraživačkom centru (HRC) u Moskvi. Na osnovu prisustva pozitivnog Hem testa i testa saharoze, otkrivanje u krvi 37% (norma - 0) klona eritrocita imunofenotipa CD55-/CD59-, hemosiderinurija, anemija, retikulocitoza u krvi do 80 % (norma - 0,7-1%), hiperbilirubinemija Zbog indirektnog bilirubina postavljena je dijagnoza: PNH, sekundarna folna i gvožđedeficijencija anemija.

Hemoliza se intenzivirala u trudnoći 2008. U junu 2008. godine, u 37. sedmici, urađen je carski rez zbog djelomične abrupcije placente i prijetnje hipoksije fetusa. Postoperativni period je bio komplikovan akutnim zatajenjem bubrega i teškom hipoproteinemijom. U pozadini intenzivne terapije, akutna bubrežna insuficijencija se povukla četvrtog dana, krvna slika se vratila na normalu, a sindrom edema je ublažen. Sedmicu kasnije, temperatura raste na 38-39 ° C, slabost, zimica. Postavljena je dijagnoza metroendometritisa. Terapija je bila neefikasna, izvršena je ekstirpacija materice i jajovoda. Postoperativni period je bio kompliciran zatajenjem jetre sa sindromima kolestaze, citolize, mezenhimske upale, teške hipoproteinemije i trombocitopenije. Prema ultrazvučnim podacima dijagnosticirana je tromboza nativnih vena jetre i portalne vene. Provedena je antibakterijska i antikoagulantna terapija, davanje hepatoprotektora, prednizolona, supstituciona terapija FFP-om, EMOLT-om i trombokoncentratom.

Ponovo je primljena u Državni istraživački centar zbog tromboze portalnih i nativnih vena jetre, tromboze malih grana plućne arterije, razvoja infektivnih komplikacija i brzo rastućeg ascitesa. Intenzivna antikoagulantna terapija i antibiotska terapija doveli su do djelomične rekanalizacije portalne vene i vlastitih vena jetre, a zabilježeno je smanjenje ascitesa. Nakon toga, pacijentu je dugo vremena davan niskomolekularni heparin – Clexane.

Trenutno, prema laboratorijskim pokazateljima, pacijent i dalje ima hemolizu - smanjenje hemoglobina na 60-65 g/l (normalno 120-150 g/l), retikulocitozu do 80% (normalno - 0,7-1%), povećanje nivoa LDH na 5608 U/l (normalno -125-243 U/l), hiperbilirubinemija do 300 µmol/l (normalno - 4-20 µmol/l). Imunofenotipizacija periferne krvi - ukupna vrijednost eritrocitnog PNH klona je 41% (normalno - 0), granulocita - FLAER-/CD24- 97,6% (normalno - 0), Monocita - FLAER-/CD14- 99,3% (normalno - 0) ) . Kontinuirana nadomjesna terapija provodi se ispranim crvenim krvnim zrncima (2-3 transfuzije svaka 2 mjeseca), folnom kiselinom, suplementima željeza i vitaminom B12. S obzirom na veoma visok trombogeni rizik, sprovodi se terapija varfarinom (INR – 2,5). Pacijent je upisan u nacionalni registar PNG za planiranje liječenja ekulizumabom.

Klinički slučaj kombinacije aplastične anemije i PNH.

Pacijent E., 22 godine. Pritužbe na opštu slabost, zujanje u ušima, krvarenje desni, modrice po telu, gubitak težine od 3 kg, povišenu telesnu temperaturu do 38 stepeni.

Početak bolesti je postepen, oko 1 godine, kada se po tijelu počinju pojavljivati modrice. Prije šest mjeseci počelo je krvarenje desni i pojačana opšta slabost. U aprilu 2012. godine registrovano je smanjenje hemoglobina na 50 g/l. U Centralnoj okružnoj bolnici terapija vitaminom B12 i suplementima gvožđa nije dala pozitivan efekat. Na hematološkom odjelu Republičke kliničke bolnice - teška anemija, HB - 60 g/l, leukopenija 2,8 × 10 9 / l (normalno - 4,5-9 × 10 9 / l), trombopenija 54 × 10 9 / l (normalno - 180-320 × 10 9 /l), povećanje LDH - 349 U/l (normalno 125-243 U/l).

Prema aspiracijskoj biopsiji koštane srži, postoji smanjenje loze megakariocita. Imunofenotipizacija periferne krvi - ukupna vrijednost eritrocitnog PNH klona je 5,18%, granulocita - FLAER-/CD24- 69,89%, Monocita - FLAER-/CD14- 70,86%.

Pacijent je tri puta dobio transfuziju crvenih krvnih zrnaca. Trenutno se razmatra mogućnost alogene transplantacije matičnih ćelija ili biološke terapije.

A.V. Kosterina, A.R. Akhmadeev, M.T. Savinova

Kazanski državni medicinski univerzitet

Republička klinička bolnica Ministarstva zdravlja Republike Tatarstan, Kazanj

Anna Valentinovna Kosterina – asistent na Odsjeku za bolničku terapiju KSMU

književnost:
1. Luzzatto L. Paroksizmalna noćna hemoglobinurija. Hematologija 2000 // Obrazovni program Američkog društva za hematologiju. - 2000. - R. 28-38.
2. Parker C., Omine M., Richards S. et. al. za Međunarodnu PNH interesnu grupu. Dijagnoza i liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije // Krv. - 2005. - Vol. 106, br. 12. - R. 3699-709.
3. Hillman P., Lewis S.M., Bessler M., Luzzatto L., Dacie J.V. Prirodna povijest paroksizmalne noćne hemoglobinurije // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333, br. 19. - R. 1253-8.
4. Brodsky R.A., Mukhina G.L., Li S. et. al. Poboljšano otkrivanje i karakterizacija paroksizmalne noćne hemoglobinurije korištenjem fluorescentnog aerolizina // Am. J. Clin. Pathol. - 2000. - Vol. 114, br. 3. - R. 459-66.
5. Hall C., Richards S., Hillman P. Primarna profilaksa varfarinom sprječava trombozu kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH) // Krv. - 2003. - Vol. 102, br. 10. - R. 3587-91.
6. Kelly R.J., Hill A., Arnold L.M. et. al. Dugotrajno liječenje ekulizumabom kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije: trajna učinkovitost i poboljšano preživljavanje // Krv. - 2011. - Vol. 117, br. 25. - R. 6786-92.

Aplastična anemija je rijetka bolest krvnog sistema koju karakterizira pancitopenija u perifernoj krvi i hipocelularnoj (do potpune aplazije) koštanoj srži sa zamjenom aktivnog krvotvornog tkiva masnim tkivom. Prvi opis bolesti, koji je napravio P. Ehrlich, datira iz 1888. godine.

Bolest se javlja u većini regiona Evrope i Amerike sa učestalošću od 2-3 slučaja godišnje na milion stanovnika. Incidencija aplastične anemije je 2-3 puta veća u istočnoj Aziji. Postoje dva vrha incidencije: u dobi od 10 do 25 godina i kod osoba starijih od 60 godina, bez značajnih razlika prema spolu. Rijedak oblik je kongenitalna aplastična anemija - Fanconi anemija, koja se u većini slučajeva manifestira kao autosomno recesivna bolest.

Etiologija i patogeneza
Etiologija bolesti u 70-80% slučajeva je nepoznata (idiopatski oblici), au ostalim slučajevima pojava aplastične anemije povezana je s različitim hemijskim, fizičkim faktorima, infekcijama (posthepatitis aplastična anemija, oblici povezani s citomegalovirusom, parvovirusna infekcija itd.).

Najčešći su stečeni oblici aplastične anemije, ali do 15-20% slučajeva bolesti mogu biti konstitucijske/kongenitalne varijante (Fanconijeva anemija, anemija povezana sa diskeratozom), praćena različitim citogenetskim abnormalnostima. Postoji i varijanta aplastične anemije povezana s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom.

Glavni patogenetski mehanizam za razvoj hematopoetske aplazije kod aplastične anemije je imunološki posredovano oštećenje hematopoetskih matičnih stanica. Istovremeno, ne može se isključiti funkcionalni defekt hematopoetskih matičnih ćelija i patologija hematopoetskog mikrookruženja.

Dokaz aktivnih imunoloških procesa u koštanoj srži bolesnika s aplastičnom anemijom je povećanje sadržaja zrelih i aktiviranih T-limfocita, stanica s fenotipom supresor-ubica i inverzija omjera pomagač-supresor, koji se prirodno detektiraju. u ovoj grupi pacijenata.

Karakterizira ga povećanje nivoa citokina koji negativno utječu na hematopoetske procese, kao što su IFN, IL-2, faktor tumorske nekroze (TNFα). U isto vrijeme, čini se da pojačani nekontrolirani mehanizam okidača Fas-zavisne apoptoze hematopoetskih stanica također igra značajnu ulogu u razvoju bolesti. Bolesnike sa aplastičnom anemijom obično ne karakteriše nedostatak faktora koji regulišu hematopoezu.Postoje određene patogenetske veze između aplastične anemije, paroksizmalne noćne hemoglobinurije i mijelodisplastičnog sindroma, čija priroda još uvek nije sasvim jasna. Aplastična anemija se na kraju može transformirati u paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju i mijelodisplastični sindrom. Mali PNH klon bez znakova hemolize otkriva se, prema novijim studijama, kod 50-70% pacijenata s aplastičnom anemijom. Klonovi s citogenetskim abnormalnostima, u nedostatku dokaza u prilog mijelodisplastičnog sindroma, mogu se otkriti kod nekih pacijenata s aplastičnom anemijom.

Klinička slika
Po težini toka, visokom ranom mortalitetu kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom i složenosti liječenja, ova kategorija je uporediva sa grupom pacijenata sa akutnom leukemijom. Smrtnost bez liječenja u prvih 6 mjeseci u teškim oblicima aplastične anemije dostiže 50% ili više. Uzroci smrti pacijenata su napredovanje bolesti i razvoj hemoragijskih i teških infektivnih komplikacija.

Kliničke manifestacije bolesti uzrokovane su uglavnom prisustvom anemijskog i hemoragičnog sindroma. Bolesnike s aplastičnom anemijom karakterizira bljedilo kože i vidljivih sluzokoža različitog stepena težine. U pravilu se javljaju krvarenja različitih veličina na koži i sluzokoži - od šiljastih do konfluentnih. Često postoje krvarenja u fundusu i retini oka, što je praćeno smanjenjem vidne oštrine. Hemoragije na sluznicama usne šupljine mogu biti praćene simptomima stomatitisa i nekrotizacije mekih tkiva. Kod težih oblika bolesti sa izraženim hemoragijskim manifestacijama moguća su krvarenja u crijevni zid. U potonjem slučaju javlja se odgovarajuća klinička slika: bol, nadimanje i bol pri palpaciji, poremećaji peristaltike. Istovremeno, kod nekih pacijenata (u prosjeku do 20%) prilikom inicijalnog pregleda nisu uočene vidljive hemoragijske manifestacije.Promjene na kardiovaskularnom sistemu se manifestuju tahikardijom, proširenjem granica srca, prigušenim srčanim tonom, i sistolni šum iznad površine srca.

Limfadenopatija, hepato- i splenomegalija nisu tipični za aplastičnu anemiju. Kod duboke granulocitopenije postoji povećana sklonost razvoju infektivnih i upalno-nekrotičnih komplikacija.

Akutni početak aplastične anemije opažen je kod 12-15% pacijenata i praćen je povišenom temperaturom, nekrotizirajućom upalom grla, jakim krvarenjem iz nosa, gingive, maternice i pojavom višestrukih krvarenja na koži i sluznicama. Kod više od 80% pacijenata bolest se razvija postupno uz sve jače manifestacije anemijskog i hemoragičnog sindroma.

Kod Fanconijeve anemije, koja se obično otkriva u mladoj dobi, mogu se otkriti abnormalnosti skeleta i pigmentacija kože - café au lait spotovi.

Laboratorijsko istraživanje
Kompletna krvna slika obično pokazuje pancitopeniju sa relativnim očuvanjem limfocita. Anemija je obično normohromna i karakterizirana je retikulocitopenijom. Može se uočiti makrocitoza. Trombociti su značajno smanjeni u broju i obično male veličine.

Sliku koštane srži pacijenata sa aplastičnom anemijom karakteriše smanjen broj hematopoetskih ćelija i uvećani masni prostori. Eritropoeza je sužena ili odsutna; često se opaža diseritropoeza, a nije praćena displastičnim promjenama u drugim hematopoezama, kao kod mijelodisplastičnog sindroma. Broj megakariocita i granulocitnih ćelija je značajno smanjen. Budući da je oštećenje koštane srži neujednačeno, može se uočiti fokalna hiperplazija eritroidne i granulocitne loze, a pri aspiraciji njihovog „vrućeg džepa“ sa žarištem intaktne hematopoeze, mijelogramski pokazatelji, posebno u ranim stadijumima bolesti, mogu biti bliski. do normalnog. Za procjenu ukupne celularnosti i procjenu morfologije rezidualnih hematopoetskih ćelija, ključno je proučavanje visokokvalitetnog uzorka trefinske biopsije koštane srži.

Diferencijalna dijagnoza
Dijagnoza aplastične anemije postavlja se na osnovu određivanja pancitopenije u perifernoj krvi i smanjene celularnosti koštane srži prema trepanobiopsiji. Karakteristična je zamjena aktivnog hematopoetskog tkiva masnim tkivom, u nedostatku infiltracije atipičnim stanicama i znakova fibroze. Pažljivo ispitivanje razmaza krvi i preparata koštane srži omogućava nam da isključimo prisustvo displastičnih neutrofila i abnormalnih trombocita, te tumorskih ćelija.

Prilikom postavljanja dijagnoze aplastične anemije, međunarodne istraživačke grupe preporučile su uzimanje u obzir prisutnosti najmanje dva od sljedećih parametara krvi u kombinaciji s karakterističnim promjenama u slici koštane srži: nivo hemoglobina
Plan pregleda pacijenata sa sumnjom na aplastičnu anemiju uključuje kompletan klinički test krvi sa određivanjem broja trombocita i retikulocita, mijelogram i histološki pregled trefinske biopsije koštane srži. Kako bi se identificirale varijante bolesti povezane s prisustvom PNH klona, svim pacijentima s aplastičnom anemijom se savjetuje da testiraju krvne stanice na paroksizmalnu noćnu humoglobinuriju pomoću visoko osjetljive protočne citometrije. Potencijalni primaoci koštane srži podvrgavaju se HLA tipizaciji krvnih stanica.

Za dijagnosticiranje rijetkih kongenitalnih oblika bolesti važna je detaljna anamneza i pregled pacijenta. Da bi se isključila Fanconijeva anemija, indicirana je hromozomska analiza krvnih limfocita - test za inducirane hromozomske slomove diepoksibutanom ili mitomicinom.

Prilikom provođenja diferencijalne dijagnoze potrebno je isključiti citopenije sekundarnog porijekla. Ovo, pored detaljne anamneze i pregleda, može zahtevati pretrage kao što su određivanje nivoa vitamina B12 i folata u krvi, virusne pretrage, imunofenotipizaciju ćelija koštane srži, ultrazvuk i ehokardiografiju, testove za isključivanje reumatoidnih bolesti i druge pretrage kao što su naznačeno.

Diferencijalna dijagnoza se provodi i sa stečenom parcijalnom aplazijom crvenih krvnih zrnaca i kongenitalnom formom - Diamond-Blackfan anemijom, kod koje se otkriva aplazija eritroidne loze koštane srži uz očuvanje granulo- i trombocitopoeze.

Klasifikacija
Za određivanje taktike liječenja potrebno je utvrditi težinu aplastične anemije. U skladu s međunarodnom klasifikacijom, uobičajeno je razlikovati teške i neteške oblike aplastične anemije. Osnovna svrha ove klasifikacije bila je identificirati grupu pacijenata koji su prvenstveno kandidati za transplantaciju koštane srži zbog rizika od rane smrti.

Tretman
Strategija liječenja aplastične anemije trebala bi biti usmjerena na obnavljanje nedostatka hematopoetskih matičnih stanica i suzbijanje destruktivnih imunoloških procesa.

Potpuna obnova hematopoeze koštane srži kod pacijenata sa aplastičnom anemijom može se postići samo transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze, što je metoda izbora kod mladih pacijenata sa teškim i super-teškim oblicima bolesti. Međutim, glavni metod terapije za većinu pacijenata je imunosupresivna terapija kao pristupačnija metoda, sa manje kontraindikacija i uporediva po efikasnosti sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Prvi pokušaji liječenja aplastične anemije transplantacijom koštane srži bili su još 1930-ih godina, ali je složenost i nesavršenost tehnologije odabira donora i tehnika transplantacije u to vrijeme ograničavala mogućnosti korištenja transplantacije. Kako su se tehnologija i metode odabira donora poboljšale, transplantacija koštane srži postala je dio standardnog liječenja pacijenata s teškom aplastičnom anemijom kao metoda izbora kod novodijagnostikovanih pacijenata s teškom aplastičnom anemijom u prisustvu HLA identičnog donora i kao metoda liječenja pacijenata sa teškim oblikom bolesti koji nisu odgovorili na liječenje antitimocitnim imunoglobulinom i ciklosporinom. Povećana efikasnost alogene transplantacije koštane srži postignuta je kao rezultat smanjenja incidencije infektivnih komplikacija, poboljšanja režima pripreme pre transplantacije, smanjenja incidence reakcija odbacivanja i bolesti transplantat protiv domaćina.

Prema Evropskoj radnoj grupi za transplantaciju koštane srži i aplastičnu anemiju, stopa preživljavanja pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija u periodu 1970-1979. 43%, u 1991-1996 povećan na 69%, a do 1997-2002. - do 72%. Dugotrajno preživljavanje pacijenata sa aplastičnom anemijom nakon transplantacije trenutno može doseći 80-96%. Poželjni izvor hematopoetskih matičnih ćelija za pacijente sa aplastičnom anemijom je koštana srž.

Kod pacijenata sa blagom aplastičnom anemijom i teškom aplastičnom anemijom koji su stariji od 40 godina i/ili nemaju HLA-podudarnog brata i sestre donora, preporučuje se kurs imunosupresivne terapije. Primjena imunosupresivne terapije temelji se na konceptu patogeneze aplastične anemije kao patološkog procesa uzrokovanog kršenjem imunološke regulacije hematopoeze. Standardni režim imunosupresivne terapije, koji daje najbolje rezultate i kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom i ne-teškom aplastičnom anemijom, je kombinacija antitimocitnog imunoglobulina i ciklosporina A. Prednosti kombinovane terapije potvrdile su mnoge istraživačke grupe. Tako su 11-godišnji rezultati imunosupresivne terapije, prema njemačkoj grupi naučnika, pokazali povećanje učestalosti remisija kada se terapiji dodaju antitimocitni imunoglobulin i ciklosporin sa 41 na 70% u opštoj grupi pacijenata i sa 31 na 65% kod teške aplastične anemije. Istovremeno, medijan vremena za postizanje remisije smanjen je sa 82 na 60 dana, a incidencija bez recidiva se povećala za 18%.

Antitimocitni imunoglobulin je lijek koji se dobiva imunizacijom životinja ljudskim limfocitima (fetalnim timocitima). Lijekovi ove serije imaju selektivno limfocitotoksično djelovanje protiv aktiviranih T-supresora, inhibiraju proizvodnju supresivnih citokina T-ćelijama i djeluju na apoptozu smanjujući ekspresiju Fas antigena na CD+ stanicama koštane srži pacijenata.

Ciklosporin A je metabolit gljive Tolipocladium inflatum, cikličkog polipeptida koji selektivno i reverzibilno mijenja funkciju limfocita, potiskujući proizvodnju i fiksaciju limfokina na specifičnim receptorima; inhibira G0 i G1 faze ćelijskog ciklusa imunokompetentnih ćelija, smanjuje aktivnost gena odgovornih za sintezu IL-2 i niza drugih citokina. Prednost CsA je njegovo specifično reverzibilno dejstvo u odsustvu supresivnog dejstva na hematopoezu, kao i relativno očuvanje antiinfektivnog imuniteta.

Kursevi terapije antitimocitnim imunoglobulinom, u trajanju od 4-5 dana, provode se u bolnici. Preporučene doze lijeka za konjski antitimocitni imunoglobulin su 20-40 mg/kg tjelesne težine. Za poboljšanje rezultata i prevenciju alergijskih reakcija i serumske bolesti obično se istovremeno propisuju glukokortikoidi u obliku kratkog kursa [metilprednizolon u dozi od 1-3 mg/kg)]. Nakon završetka primjene antitimocitnog imunoglobulina, oralni CsA preparati se propisuju na duži period (od 6 mjeseci) u dozama od 5-7 mg/kg i više u odsustvu značajne toksičnosti. Kada se koristi ovaj režim, stopa odgovora je 60-80%, sa 5-godišnjom stopom preživljavanja pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom od 75-85%.

Prvi uporni pozitivni rezultati tokom imunosupresivne terapije obično se primećuju nakon 2-3 meseca, pa je preporučljivo utvrditi rezultate terapije nakon 3-6 meseci od početka lečenja. Kriterijumi za efikasnost terapije su potpuna i delimična remisija. Potpuna klinička i hematološka remisija podrazumijeva odsustvo kliničkih simptoma bolesti, potpuno ublažavanje hemoragijskog sindroma, sadržaj hemoglobina veći od 110 g/l; sadržaj granulocita veći od 1,0x109/l, sadržaj trombocita veći od 100x109/l (u ostalim slučajevima - više od 125-150x109/l). Djelomičnu kliničku i hematološku remisiju karakterizira odsustvo kliničkih simptoma bolesti i manifestacija hemoragičnog sindroma, sadržaj hemoglobina veći od 80 g/l uz neovisnost od terapije hemokomponentama, sadržaj granulocita veći od 0,5x109/l, trombociti više od 20,0x109/l.

Pozitivan rezultat može biti i kliničko-hematološko poboljšanje, pri čemu nema izraženih hemoragijskih manifestacija, smanjuje se potreba za hemokomponentnom terapijom i dolazi do poboljšanja hematoloških parametara sa sadržajem granulocita većim od 0,5x109/l, trombocita više od 20,0x109/l.

Za procjenu efikasnosti liječenja pacijenata s aplastičnom anemijom u zavisnosti od težine bolesti, Evropska grupa stručnjaka predlaže sljedeće kriterije. Prema savremenim preporukama, CsA treba nastaviti nakon postizanja maksimalnog hematološkog odgovora [održiva djelomična remisija sa poboljšanjem svih hematopoetskih linija, potpuna remisija] u trajanju od 6 do 12 mjeseci, nakon čega slijedi postupno povlačenje, što minimizira broj recidiva.

Postoji pozitivna iskustva s primjenom visokih doza ciklofosfamida u 1. liniji terapije. Prve publikacije iz 1996. godine pokazale su dobar učinak imunosupresivne terapije ovim lijekovima kod pacijenata sa aplastičnom anemijom, ali uz ozbiljne komplikacije tokom terapije, uključujući i smrtonosne infekcije. Međutim, kako se prateća terapija poboljšava, novije publikacije pokazuju dobre rezultate liječenja s potpunijim i trajnijim remisijama postignutim kod pacijenata s teškom aplastičnom anemijom, iako ti rezultati nisu potvrđeni randomiziranim kontroliranim studijama.

Ako je prvi kurs kombinovane terapije antitimocitnim imunoglobulinom/CsA neefikasan za pacijente sa teškom aplastičnom anemijom, razmatra se mogućnost transplantacije koštane srži od kompatibilnog nesrodnog donora. Štoviše, vjerovatnoća povoljnih rezultata veća je kada se transplantacija obavi ranije.

Nedostaci imunosupresivne terapije kao metode liječenja pacijenata s aplastičnom anemijom uključuju:
očuvanje rezidualnih hematopoetskih defekata (u obliku očuvanja žarišta hipoplazije koštane srži, funkcionalne inferiornosti mijelokariocita);
visok rizik od recidiva (do 20-30% pacijenata i više);
kasne klonske komplikacije (do 20-60% uz dugotrajno promatranje), uključujući mijelodisplastični sindrom, akutnu leukemiju, paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju.

Učestalost recidiva kod pacijenata sa aplastičnom anemijom nakon 1. linije imunosupresivne terapije je relativno visoka, ali se u većini slučajeva takvi relapsi uspješno liječe ponovljenim kursevima imunosupresivne terapije i ne pogoršavaju značajno ukupnu prognozu. Tako su studije posljednjih godina pokazale da u slučaju relapsa nakon prvog uspješnog kursa terapije, koji je uključivao antitimocitni imunoglobulin, ponovljeni kursevi dovode do remisije kod 11-65% pacijenata.

U 2. i narednim linijama terapije moguća je upotreba lijekova kao što su alemtuzumab, preparati mikofenolne kiseline za intoleranciju na CsA. Postoje dokazi o pozitivnom iskustvu s primjenom lijeka daclizumab (rekombinantna monoklonska antitijela protiv IL-2 receptora) i niza drugih imunosupresivnih lijekova, ali još uvijek nema dovoljno uvjerljivih podataka o njihovoj primjeni kod velikih grupa pacijenata sa aplastičnim anemija.

Splenektomija, koja se ranije koristila u liječenju bolesnika s aplastičnom anemijom, danas se rijetko koristi, iako neki autori smatraju da je njena primjena opravdana u 2.-3. liniji terapije, posebno u prisustvu autoimune komponente.

Pokazalo se da su rano započinjanje toka liječenja i adekvatna prateća terapija od velike važnosti za poboljšanje rezultata terapije aplastične anemije. Ovo posljednje uključuje terapiju zamjene krvi za održavanje razine crvenih krvnih zrnaca i trombocita na sigurnom nivou.

Indikacije za upotrebu koncentrata trombocita su hemoragični sindrom sa nivoom trombocita
Posljednjih godina pokušavaju se koristiti agonisti trombopoetinskih receptora (eltrombopag) za kontrolu hemoragijskog sindroma, koji su pokazali dobre rezultate. Štaviše, postoje podaci koji ukazuju na sposobnost agonista trombopoetinskih receptora da dovedu ne samo do povećanja broja trombocita i ublažavanja hemoragijskih manifestacija, već i do poboljšanja stanja drugih ćelijskih linija.

Budući da ovisnost o transfuziji često dovodi do posttransfuzijskog preopterećenja željezom kod pacijenata s aplastičnom anemijom, pacijenti s čestim transfuzijama crvenih krvnih zrnaca i razinama feritina u serumu većim od 1000 mg/L indicirani su za terapiju kelatorima željeza.

Ukoliko se u bolesnika s aplastičnom anemijom jave infektivne komplikacije, terapija se provodi prema pravilima uobičajenim za pacijente koji primaju imunosupresivnu terapiju, uz propisivanje antibakterijskih lijekova širokog spektra i antifungalnih lijekova prema indikacijama.

Većina istraživača ne smatra preporučljivom primjenu hematopoetskih stimulansa – faktora stimulacije kolonije granulocita i eritropoetina – kod pacijenata s aplastičnom anemijom zbog njihove niske djelotvornosti u ovoj grupi pacijenata i povećanog rizika od razvoja klonalnih komplikacija. Podaci iz dugoročnih opservacija i metaanaliza, redovno prezentovani 2000-ih na naučnim kongresima i hematološkim konferencijama Američkog društva za hematologiju, Evropskog hematološkog udruženja, Evropske grupe za transplantaciju koštane srži i drugih, pokazali su da je upotreba eritropoetina i G-CSF ne utiče značajno na smanjenje mortaliteta ili povećanje potpunih i ukupnih odgovora na terapiju. Međutim, kratki kursevi G-CSF se mogu preporučiti za teške sistemske infekcije kod pacijenata sa dubokom granulocitopenijom.Prognoza bolesti zavisi uglavnom od težine aplazije i ranog početka aktivne terapije. Bez liječenja, kod težih oblika, do 50% pacijenata umire u prvim mjesecima, a uz savremenu terapiju dugoročno preživljavanje iznosi 70-80%.

Što se tiče imunosupresivne terapije, rezultati liječenja su bolji kod pacijenata s ranim granulocitnim i retikulocitnim odgovorom. Dostupni podaci također ukazuju na bolji odgovor na imunosupresivnu terapiju kod pacijenata s aplastičnom anemijom povezanom s prisustvom PNH klona. Među faktorima koji utiču na prognozu bolesti su efikasnost imunosupresivne terapije i verovatnoća klonalne evolucije, a u poslednje vreme pažnja se skreće i na skraćivanje dužine telomera u krvnim ćelijama.

Marchiafava-Micheleova bolest, paroksizmalna noćna hemoglobinurija sa stalnom hemosiderinurijom, Strübing-Marchiafava bolest je vrsta stečene hemolitičke anemije koja se javlja uz stalnu intravaskularnu hemolizu, hemosiderinuriju, inhibiciju granulo- i trombocitopoeze.

Uzroci:

Uzroci bolesti povezani su s intravaskularnim uništavanjem crvenih krvnih stanica, koje su u velikoj mjeri defektne. Uz patološku populaciju crvenih krvnih zrnaca, očuvane su i neke normalne ćelije koje imaju normalan životni vijek. Utvrđeni su poremećaji u strukturi granulocita i trombocita. Bolest nije nasljedna, ali bilo koji vanjski faktor izaziva stvaranje defektne populacije stanica, a to je klon, tj. potomci jedne prvobitno modifikovane ćelije nisu poznati.

Trombotičke komplikacije u PNH-u povezane su s intravaskularnom hemolizom, koja izaziva stvaranje tromba. Podrijetlo važnog, ali daleko od obaveznog znaka bolesti - paroksizma hemoglobinurije noću ili ujutro - ostaje nejasno.
Paroksizam se ne vezuje za doba dana, već za spavanje, koje tokom dana takođe može izazvati krizu. Kod PNH postoji povećana komplementarna osjetljivost patoloških eritrocita. Možda je to osnova za izazivanje hemolitičke krize transfuzijom svježe krvi koja sadrži faktore koji aktiviraju komplement. Transfuzija krvi pohranjene duže od nedelju dana ne izaziva hemolizu.

Simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije:

Bolest se razvija sporo: javljaju se znaci umjerene anemije, slabosti, umora, palpitacije tijekom vježbanja, bolovi u trbuhu, često povezani s trombozom mezenteričnih žila. Koža i sluzokože su blijedo ikterične, sivkaste zbog anemije i taloženja hemosiderina. Karakteristični znaci intravaskularne hemolize.

Pojava crne mokraće nije trajni znak. Budući da je PNH često praćen leukopenijom (uglavnom zbog granulocitopenije), moguće su kronične infektivne komplikacije. Trombocitopenija može biti komplikovana hemoragičnim sindromom. Dugotrajno izlučivanje hemoglobina i hemosiderina u urinu postupno dovodi do razvoja stanja nedostatka željeza - javlja se astenični sindrom, suha koža i lomljivi nokti.

Krvnu sliku u početku karakteriše normohromna, a zatim hipohromna anemija, blaga retikulocitoza (2-4% ili više), leukopenija i trombocitopenija. Morfologija eritrocita nema karakteristične karakteristike. U koštanoj srži se uočava hiperplazija crvene klice, ali kod trefine dolazi do blagog povećanja celularnosti koštane srži, koja može postati hipoplastična kako bolest napreduje.

Zbog konstantno tekuće intravaskularne hemolize, sadržaj slobodnog hemoglobina u plazmi je povećan (normalno manje od 0,05 g/l). Nivoi gvožđa u serumu su u početku normalni, ali onda mogu biti značajno smanjeni. Uz tipičan početak bolesti, kada prevladava hemolitički sindrom, može se razviti slika aplastičnog sindroma, koji se nakon nekoliko godina može zakomplikovati hemolitičkom krizom sa tipičnom noćnom hemoglobinurijom. Češće, hemolitička kriza izaziva transfuziju krvi.

dijagnoza:

Dijagnoza se postavlja na osnovu znakova intravaskularne hemolize (anemija, blaga retikulocitoza, hemosiderin u urinu). Dijagnoza se razjašnjava posebnim studijama (pozitivan saharozni test, Hemov test, negativan Coombsov test).

Hemolizinski oblik autoimune hemolitičke anemije, sličan po vanjskim manifestacijama kao PNH, javlja se s intravaskularnom hemolizom i karakterizira ga prisustvo hemolizina u krvnom serumu i pozitivan Coombsov test. Za razliku od PNH, nema leukopenije ili trombocitopenije; prednizolon obično ima dobar učinak. PNH se od aplastične anemije može razlikovati po slici koštane srži: kod aplazije trepanat karakterizira prevlast masti, kod hemolize - ćelijska hiperplazija, međutim, u rijetkim slučajevima PNH-a, može se pojaviti slika hipoplazije koštane srži. razvijaju se, iako se hemosiderin stalno otkriva u urinu, a retikulocitoza u krvi.

Liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije:

Liječenje u odsustvu teške anemije se ne provodi. Teški anemični sindrom zahtijeva transfuziju crvenih krvnih zrnaca; Najbolji rezultati se postižu transfuzijom ispranih ili ostarjelih eritrocita u trajanju od 7-10 dana. Za hipoplaziju hematopoeze indikovani su anabolički steroidi: Nerobol - 10-20 mg dnevno ili Retabolil - 50 mg intramuskularno tokom 2-3 nedelje.

Koriste se preparati željeza, ali ponekad mogu izazvati hemolitičku krizu. Da bi se spriječila kriza, željezo se propisuje u malim dozama tokom liječenja anaboličkim steroidima. Za trombozu je indikovan heparin: pri prvoj injekciji se daje 10.000 jedinica intravenozno, zatim 5-10 hiljada jedinica 2-3 puta dnevno pod kožu abdomena (tankom iglom do dubine od 2 cm u masno tkivo). tkiva) pod kontrolom zgrušavanja krvi. Kontraindikacije za liječenje heparinom su nedavna egzacerbacija čira na želucu ili dvanaestopalačnom crijevu, kao i prisustvo izvora krvarenja.