Саркоидоз рекомендации. Саркоидоз: клинические проявления, рекомендации по лечению. Кости, суставы и мышцы

Саркоидоз - системное заболевание, при котором в различных органах образуются эпителиодно-клеточные гранулемы. Гранулемы появляются обычно в легких, лимфатических узлах бронхов и средостения, но могут поражаться и другие органы: печень, глаза, кожа, реже - сердце, селезенка, кости, мышцы.

Клинические симптомы зависят от локализации и выраженности гранулематозного поражения. Выраженность легочных симптомов может колебаться от их отсутствия до выраженной одышки и (редко) дыхательной недостаточности.

• Эпидемиология

  Саркоидоз встречается главным образом в возрасте от 20 до 40 лет. Больше распространен в северных странах. Максимальная распространенность в скандинавских странах до 60 больных на 100 000 населения. В России по данным НИИ туберкулеза РАМН распространенность саркоидоза в 2001 году составила 11,5 человек на 100 000 населения. В США болеют преимущественно афроамериканцы (распространенность колеблется от 5 до 100 на 100 000 населения).

• Классификация
  • Основные клинико-рентгенологические формы
    • Саркоидоз внутригрудных лимфатических узлов.
    • Саркоидоз легких и внутригрудных лимфатических узлов.
    • Саркоидоз легких.
    • Саркоидоз органов дыхания с поражением других органов.
  • Стадии саркоидоза
    • Стадия 0 - нет изменений на рентгенограмме грудной клетки (5% случаев).
    • Стадия 1 - торакальная лимфаденопатия, паренхима легких не изменена (50%).
    • Стадия 2 - лимфаденопатия корней легких и средостения в сочетании с патологией легочной паренхимы (30%).
    • Стадия 3 - патология легочной паренхимы без лимфаденопатии (15%).
    • Стадия 4 - необратимый легочный фиброз (20%).

• Код по МКБ-10
  • Саркоидоз D86.
  • Саркоидоз легких D86.0.
  • Саркоидоз лимфатических узлов D86.1.
  • Саркоидоз легких с саркоидозом лимфатических узлов D86.2.
  • Саркоидоз кожи D86.3.
  • Саркоидоз других уточненных и комбинированных локализаций D86.8.
  • Саркоидоз неуточненный D86.9.

Лечение

• План лечения

  У большого числа пациентов, страдающих саркоидозом, наблюдаются спонтанные ремиссии. Пациентам с бессимптомным течением или со слабовыраженными клиническими проявлениями проводят динамическое наблюдение и повторные контрольные исследования: рентгенография грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания, скрининг внелегочных поражений ( общеклинический и биохимический анализы крови , ЭКГ, УЗИ печени и почек, осмотры у окулиста).

  При отсутствии нарушений со стороны внутренних органов (печени, почек, сердца) и признаках эндобронхиального поражения легких (обструктивные изменения ФВД) можно начать лечение с ингаляционного применения ГКС - будесонид (или эквивалент) в суточной дозе не менее 1200 мкг в виде дозированного аэрозоля или через небулайзер.

  В других ситуациях (при вовлечении в процесс печени, почек, сердца), а также при неэффективности ингаляционной терапии показано системное применение ГКС. Обычная начальная доза преднизолона (или эквивалент) в таблетках 40 мг/сут.

  Когда желателен быстрый терапевтический эффект, например, при быстропрогрессирующем тяжелом обострении, можно начинать с 60 мг/сут. Улучшение клинической картины наблюдается в течение 2-4 недель. Улучшение легочной функции - в течение 4-12 недель. При положительной динамики суточную дозу преднизолона постепенно снижают до 10-15 мг/сут и продолжают лечение в такой дозе от 6 до 12 месяцев.

  При плохой переносимости высоких доз преднизолона лечение может быть начато с 15 мг/сут, но такой режим может оказаться малоэффективным и потребовать или увеличения дозы или усиления за счет других лекарственных средств.

  Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Преждевременная отмена лечения или неоправданно быстрое снижение дозы может привести к рецидиву болезни.

  • Пациенты нуждаются в лечении независимо от стадии заболевания, если имеет место
    • Нарастающая симптоматика.
    • Ограничение физической активности.
    • Существенно нарушенные или ухудшающиеся показатели ФВД.
    • Ухудшение рентгенологической картины легких (образование каверн, фиброз легких, увеличение гранулем, признаки легочной гипертензии).
    • Вовлечение в патологический процесс сердца, глаз, нервной системы.
    • Нарушение функции или недостаточность почек и печени.

Для цитирования: Визель А.А., Визель И.Ю. Саркоидоз: международные согласительные документы и рекомендации // РМЖ. 2014. №5. С. 356

Саркоидоз в его современном понимании - это эпителиоидноклеточный полиорганный гранулематоз неустановленной природы. Саркоидоз встречается во всех странах мира, поражает людей любых возраста, расы и пола, однако чаще наблюдается у взрослых в возрасте 20-40 лет, у афроамериканцев и жителей стран Скандинавии. Симптомы и тяжесть течения варьируют в зависимости от пола и расы: у афроамериканцев саркоидоз протекает тяжелее, чем у представителей европеоидной расы. Внелегочные проявления различны в разных популяциях: у афроамериканцев чаще отмечается хронический увеит, у жителей Северной Европы - болезненные поражения кожи, у японцев - поражения сердца и глаз. В России этнических особенностей течения саркоидоза отмечено не было, преобладают внутригрудные проявления болезни.

Первое международное соглашение по саркоидозу, опубликованное в 1999 г. , сохраняет свою актуальность и в настоящее время. Современные методы диагностики позволяют с достаточно высокой точностью установить диагноз. Однако лечение этого заболевания - предмет постоянных дискуссий, итогом которых является одно общее резюме: если мы не знаем причины болезни, не способны на нее повлиять, то лечение должно быть направлено на предупреждение или контроль над повреждением органов, облечение симптомов и улучшение качества жизни больных. При назначении лечения необходимо взвесить ожидаемую пользу с возможными нежелательными явлениями (НЯ) и отдаленными последствиями.

Гранулематозное воспаление в легких может возникать по многим причинам, среди которых - присутствие некоего специфического антигена, индуцирующего гранулематозный ответ. Как ни парадоксально, но прототипом такой реакции является туберкулез легких, при котором микроорганизм представляет собой провоцирующий антиген. Нет сомнений, что цель лечения туберкулеза - уничтожение патогена и очищение от него макроорганизма. Мала вероятность того, что лечение гранулематозного воспаления при туберкулезе антигранулематозными иммуносупрессивными препаратами увенчается успехом. Реальная опасность развития туберкулеза у больных, получающих инфликсимаб, подтверждает это положение .

Ведение больных саркоидозом, как правило, происходит при участии врача-пульмонолога, а при внелегочных проявлениях требует мультидисциплинарного подхода. Пациент нуждается в консультации офтальмолога при поражении глаз, кардиолога - при поражении сердца, невролога - при вовлечении нервной системы, нефролога - при поражении почек и т. д. На сегодняшний день международные эксперты по саркоидозу признают, что значительная часть больных саркоидозом не нуждается в лечении, тогда как есть пациенты, безусловно требующие терапии .

При оценке эффективности лечения важно верно выбрать параметры, на которые мы будем опираться при оценке активности процесса и прогнозировании вероятных обострений и рецидивов. В качестве объективных критериев оценки используют ухудшение лучевой картины и функции дыхания (форсированная жизненная емкость легких и диффузионная способность по окиси углерода), усиление одышки и увеличение потребности в системной терапии. При отмене иммуносупрессивной терапии частота рецидивов саркоидоза составляет от 13 до 75%. В большинстве исследований нет четкого определения обострения. Велик риск того, что за рецидив принимают обострение саркоидоза.

Недавно была опубликована обзорная статья, в которой авторы указали на то, что обострения саркоидоза могут не быть истинными рецидивами саркоидоза, а скорее ситуацией, в которой болезнь реально сохраняется, а клинический ответ является лишь временным улучшением в ответ на проводимую иммуносупрессивную терапию. Поскольку мы не знаем, каким именно антигеном вызван саркоидоз, то трудно определить, элиминирован ли этот антиген из организма и действительно ли болезнь перешла в стадию ремиссии . В той же работе подчеркивается, что ранее доступные маркеры активного гранулематозного воспаления при саркоидозе, включая ангиотензинпревращающий фермент сыворотки крови, результаты сканирования с галлием-67, анализа жидкости бронхоальвеолярного лаважа часто меняются под влиянием эффективной терапии и не могут быть предикторами рецидива, особенно захват галлия-67, который быстро подавляется применением глюкокортикостероидов (ГКС) вне зависимости от влияния собственно на саркоидоз.

В качестве современных и надежных критериев активности процесса и эффективности терапии предлагается оценивать уровень растворимого рецептора интерлейкина (ИЛ) -2 сыворотки крови и результат позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ). В недавно опубликованном исследовании была показана возможность мониторирования больных саркоидозом путем оценки уровня растворимого рецептора ИЛ-2 и ПЭТ ФДГ. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этих положений, но их результаты могут иметь большую клиническую и финансовую значимость. ПЭТ ФДГ - дорогое исследование, но разумное применение этого метода позволит клиницистам ограничить применение других более дорогих или более потенциально опасных режимов терапии . Более того, постоянно повышенный уровень растворимого рецептора ИЛ-2 и изменения на ПЭТ ФДГ подтверждают предположение о том, что многие обострения саркоидоза в реальности являются проявлением хронически текущего саркоидоза, который отчасти подавляется иммуносупрессивной терапией, и реальная ремиссия болезни не достигается .

В 2013 г. Международная ассоциация по саркоидозу и легочным гранулематозам (WASOG) разработала согласительные рекомендации по лечению саркоидоза , ключевые позиции которых представлены ниже.

Препараты, применяемые для лечения саркоидоза

ГКС считаются препаратами первой линии для больных саркоидозом, которым лечение показано. Оральные ГКС у большинства больных уменьшают системное воспаление, тем самым замедляют, прекращают и даже предупреждают повреждение органа. ГКС могут быть назначены в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами. Рекомендуемая суточная доза варьируется от 3 до 40 мг/сут (и только при пульс-терапии по 1000 мг разово) со снижением в течение не менее 9-12 мес. Последствиями применения ГКС могут быть сахарный диабет, артериальная гипертензия, увеличение массы тела, катаракта, глаукома. При длительном применении ГКС рекомендуется выявлять и лечить остеопороз, проходить осмотр у офтальмолога. Также требуется контролировать АД, массу тела, глюкозу крови, плотность костей. Топические ГКС или инъекции в место поражения рекомендуются при поражении кожи, при увеите назначают глазные капли. Ингаляционные ГКС могут быть полезны при доказанной гиперреактивности бронхов и кашлевом синдроме.

Гидроксихлорохин. При лечении саркоидоза этот антималярийный препарат наиболее эффективен в случае поражения кожи, суставов и гиперкальциемии в дозе 200-400 мг/сут. При приеме гидроксихлорохина возможны нарушения зрения, изменения со стороны печени и кожи. В связи с окулотоксичностью (макулотоксичностью) каждые 6 мес. показан осмотр у офтальмолога. Другой противомалярийный препарат хлорохин используется для лечения кожного и легочного саркоидоза. Он чаще, чем гидроксихлорохин, вызывает НЯ со стороны ЖКТ и органов зрения и поэтому применяется реже.

Метотрексат - в настоящее время один из самых изученных и часто назначаемых стероид-замещающих препаратов при саркоидозе. В сравнении с другими цитотоксическими агентами, применяемыми при саркоидозе, данное лекарственное средство отличается высокой эффективностью, низкой токсичностью и низкой стоимостью. Метотрексат - структурный антагонист ферментов, связанных с фолиевой кислотой. Наиболее важен фермент дигидрофолатредуктаза. Зависимые от фолиевой кислоты ферменты вовлечены в синтез ДНК и РНК. Путь влияния метотрексата на воспалительные заболевания известен лишь частично (механизмы действия - противовоспалительный, иммуномодулирующий и антипролиферативный). В 2013 г. эксперты WASOG разработали рекомендации по применению метотрексата при саркоидозе и не только опубликовали их , но и создали мобильное приложение для смартфонов и планшетов, позволяющее пользоваться руководством и дополнять его своими клиническими случаями .

1) препарат второй линии:

• при рефрактерности к стероидам;
• при побочных реакциях, вызванных стероидами;
• как средство снижения дозы стероида;

2) препарат первой линии в качестве моно- или комбинированной со стероидами терапии.

Особенно часто этот препарат рекомендуется экспертами при нейросаркоидозе. При саркоидозе мето-трексат принимают внутрь в дозе 2,5-15 мг 1 р./нед. При нейросаркоидозе и саркоидозе сердца и глаз дозы могут составлять до 25 мг 1 р./нед. Подкожное введение может быть предложено в случаях непереносимости или неадекватного ответа. При НЯ со стороны ЖКТ, включая мукозит, рекомендуется разделение оральной дозы на 2 части в течение 12-часового периода. Препарат обладает токсичностью в отношении печени и системы крови, способен вызывать фиброз легких. Выводится преимущественно с мочой. Каждые 1-3 мес. нужно проводить общий клинический анализ крови, функциональные пробы печени и почек. Коррекция дозы или переход на другой препарат требуется при почечной недостаточности (креатинин сыворотки крови >1,5; клубочковая фильтрация <50 мл/мин). Для снижения токсичности назначают внутрь фолиевую кислоту в дозе 5 мг 1 р./нед. через 24 ч после приема метотрексата либо ежедневно 1 мг.

Азатиоприн. Эксперты WASOG отметили, что имеется ограниченное количество исследований, показывающих, что азатиоприн столь же эффективен, как метотрексат, при лечении саркоидоза. Его применяют при таких противопоказаниях к лечению метотрексатом, как почечная или печеночная дисфункция. Препарат назначают в дозе 50-200 мг/сут. При приеме азатиоприна могут возникать следующие побочные эффекты: реакции со стороны системы крови и ЖКТ, диспепсия, язвы полости рта, миалгия, слабость, желтуха и затуманивание зрения. Доказано, что азатиоприн чаще, чем метотрексат, приводит к оппортунистическим инфекциям и склонности к малигнизации. Некоторые клиницисты рекомендуют до первого назначения азатиоприна оценивать уровень тиопирина S-метилтрансферазы, при дефиците которой риск развития токсических реакций возрастает. Другие рекомендуют проводить общий клинический анализ крови через 2 и 4 нед. после начала лечения. Каждые 1-3 мес. следует проводить общий клинический анализ крови, функциональные пробы печени и почек.

Микофенолата мофетил был разработан для предупреждения реакции отторжения трансплантата и назначается в настоящее время при ряде аутоиммунных и воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит и волчаночный нефрит. В отдельных наблюдениях показана его эффективность при лечении саркоидоза. Рекомендованные дозы - 500-1500 мг 2 р./сут. С микофенолата мофетилом связывают такие побочные реакции, как диарея, лейкопения, сепсис и рвота. В сравнении с азатиоприном его применение чаще сопровождается оппортунистическими инфекциями и озлокачествлением. Рекомендуется как минимум каждые 3 мес. проводить общий клинический анализ крови, функциональные пробы печени и почек.

Лефлуномид - цитотоксический агент, применяемый в виде монотерапии или в сочетании с метотрексатом для лечения ревматоидного артрита. При саркоидозе показаниями для его назначения служат поражения глаз и легких. Рекомендуемые дозы - 10-20 мг/сут. Вероятны реакции со стороны системы крови и гепатотоксичность. Хотя опыт применения этого препарата ограничен, он может быть альтернативой для пациентов с непереносимостью метотрексата. Для контроля переносимости рекомендовано проведение общего клинического анализа крови, функциональных проб печени и почек каждые 1-3 мес. При развитии тяжелой токсической реакции назначают холестирамин.

Циклофосфамид ввиду его высокой токсичности обычно оставляют в резерве для больных с тяжелым саркоидозом, рефрактерным к метотрексату и азатиоприну. В отдельных наблюдениях показано, что циклофосфамид эффективен при тяжелом нейросаркоидозе, устойчивом к другим видам лечения, включая в/в введение ГКС и терапию препаратами, подавляющими активность фактора некроза опухолей (анти-ФНО). Побочные реакции включают в себя тошноту, рвоту, анорексию, алопецию, акне, лейкопению, язвы полости рта, гиперпигментацию кожи и слабость. Реже встречаются такие более тяжелые явления, как геморрагический цистит и увеличение риска развития рака. В сравнении с ежедневным оральным применением препарата интермиттирующее в/в введение менее токсично. Как и при применении других иммуносупрессоров, мониторирование должно включать общий клинический анализ крови, функциональные пробы печени и почек каждые 1-3 мес. Ежемесячно проводят анализ мочи в связи с риском развития рака мочевого пузыря.

Инфликсимаб. Ингибитор ФНО-α, инфузионный инфликсимаб одобрен для применения при некоторых воспалительных заболеваниях, включая ревматоидный артрит и болезнь Крона. Небольшое количество краткосрочных исследований показало, что инфликсимаб уменьшает симптомы саркоидоза у больных с рефрактерностью к другим видам лечения. Рекомендуют

3-5 мг/кг изначально через 2 нед., затем каждые

4-8 нед. Инфликсимаб может вызвать аллергические реакции, увеличение риска инфекций, особенно туберкулеза, отягощение застойной сердечной недостаточностью, увеличение риска малигнизации. Может возникать тяжелая реакция на инфузию, включая анафилаксию. Инфликсимаб также увеличивает риск развития инфекций и некоторых типов рака, аутоиммунных болезней и демиенилизирующих заболеваний. До начала применения инфликсимаба рекомендуется постановка кожной туберкулиновой пробы Манту, в случае признаков активной инфекции его не применяют. При лечении инфликсимабом больных саркоидозом прекращение приема препарата с очень высокой вероятностью приводит к рецидиву.

Амалимумаб. Ингибитор ФНО адалимумаб (подкожные инъекции) одобрен для применения при ревматоидной и некоторых других формах артритов. Ограниченное число наблюдений свидетельствует о том, что адалимумаб уменьшает проявления саркоидоза. Рекомендованные дозы - 40-80 мг каждые 1-2 нед. Адалимумаб может вызывать различные НЯ, включая боль в животе, тошноту, диарею, диспепсию, головную боль, сыпь, зуд, фарингит, синусит, ангину, аллергические реакции, увеличение риска инфекций, особенно туберкулеза, отягощение застойной сердечной недостаточностью, увеличение риска малигнизации. Описаны локальные реакции в месте введения. Адалимумаб также увеличивает риск развития определенных типов рака, аутоиммунных и демиелинизирующих болезней. Адалимумаб можно назначать больным, успешно леченным инфликсимабом, у которых сформировались антитела. До начала применения адалимумаба рекомендуется постановка кожной туберкулиновой пробы, в случае наличия признаков активной инфекции его не применяют.

Пентоксифиллин. Препарат был зарегистрирован для лечения перемежающейся хромоты, а при саркоидозе в дозировке 1200-2000 мг/сут он может быть использован для снижения дозы ГКС. Главным НЯ является тошнота, которая часто встречается при применении доз, используемых для лечения саркоидоза.

Производные тетрациклина. Миноциклин и доксициклин проявили положительные свойства при лечении саркоидоза кожи. Точные рекомендации не приведены. Оба препарата могут вызывать тошноту, а миноциклин - гепатиты и головокружение.

Макролиды. Ряд исследований свидетельствует об эффективности азитромицина при длительном приеме (3 мес. и более). Проводится изучение комбинации азитромицина, левофлоксацина, рифампицина и этамбутола («режим CLEAR»), но исследования не закончены.

Особенности терапии саркоидоза разной локализации

Саркоидоз легких. Подход к лечению больных саркоидозом легких зависит от наличия симптомов заболевания и тяжести их проявлений и функциональных нарушений. Бессимптомные больные с лучевыми стадиями саркоидоза 0 или I не требуют лечения. Зарубежные эксперты отмечают, что нет достаточного основания применять ГКС больным с саркоидозом II-IV стадии без одышки. Если у больных функция внешнего дыхания нормальна или незначительно снижена, то они могут оставаться под наблюдением. Состояние около 70% этих пациентов остается стабильным или наблюдается спонтанное улучшение. Больным саркоидозом со стадиями 0 и I с одышкой рекомендуется проводить ЭхоКГ для установления причин одышки, в т. ч. кардиальных. Рентгеновская компьютерная томография высокого разрешения позволяет выявить изменения паренхимы легких, не видимые на рентгенограмме органов грудной клетки. Если не доказано наличие застойной сердечной недостаточности или легочной гипертензии, следует рассмотреть применение ГКС.

ГКС остаются препаратами первого выбора при признаках поражения паренхимы легких с дыхательной недостаточностью. Начальной дозой является 20-40 мг преднизолона или ее эквивалент. Получающий ГКС пациент должен быть под контролем врача каждые

1-3 мес. В зависимости от состояния больного на этих визитах доза может быть снижена. Спустя 3-6 мес. доза ГКС должна быть снижена до физиологического уровня - например, преднизолона до 10 мг/сут или менее. Если такое снижение недостаточно для эффективного контроля или развились токсические реакции от применения ГКС, следует рассмотреть дополнительное лечение стероид-замещающими препаратами, такими как метотрексат или азатиоприн. Оба эти препарата применяют до 6 мес. для оценки их эффективности, которая обычно высока (2/3 пациентов). Имеются определенные обоснования для сочетания 2-х цитостатиков. Лефлуномид также может быть использован в сочетании с метотрексатом. Если в ответ на применение преднизолона в сочетании с цитотоксическими агентами эффект не получен, то клиницист должен оценить, является ли фаза поражения легких обратимой (гранулема или фиброз).

Кроме того, клиницист должен иметь в виду наличие легочной гипертензии как причины одышки. Имеются также и внелегочные причины одышки, такие как анемия, сердечная недостаточность, ожирение, другие системные заболевания и синдром усталости. Тест с 6-минутной ходьбой или кардиопульмональный тест с нагрузкой могут помочь в идентификации того, что именно происходит во время нагрузки. Необходимо определять больных, которым показана кислородная поддержка.

Все эти препараты эффективны в лечении воспалительных процессов в легких, но не приводят к обратному развитию фиброза. Эффект обычно виден в течение 3-6 мес. от момента назначения одного из препаратов.

Саркоидоз сердца встречается в 5-20% случаев саркоидоза. Выживание этих больных прямо коррелирует с сохранностью нормальной функции левого желудочка. Нет различий в выживании пациентов в течение 5 лет при лечении преднизолоном в дозе более 30 мг/сут или менее этой дозы. Многие пациенты с выраженной кардиомиопатией и хроническим саркоидозом нуждаются в терапии для уменьшения прогрессирования нарушения функции сердца. Цитотоксические агенты часто применяются для снижения дозы ГКС у больных со снижением фракции изгнания левого желудочка (менее 50%), которым требуется суточная доза преднизолона более 10 мг для стабилизации функции сердца. Роль ингибиторов ФНО-α остается неясной, поскольку этот вид терапии способен усиливать застойную сердечную недостаточность и кардиомиопатию несаркоидозной природы. Однако в исследованиях, проведенных на малых группах больных, показан положительный эффект этих препаратов при саркоидозе сердца. В настоящее время разрабатываются показания для профилактической имплантации дефибриллятора или кардиостимулятора. Эффективность радиочастотной аблации для профилактики аритмий сердца при саркоидозе не определена, опыт ее применения ограничен. Поскольку поражение сердца саркоидозом часто носит диффузный характер, определение места для аблации зачастую невозможно. Постоянные кардиостимуляторы рекомендуются при высокой степени блокады сердца.

Трансплантация сердца показана больным с тяжелым саркоидозом сердца, она дает хорошую выживаемость в сравнении с пересадками по поводу других поражений сердца, хотя в пересаженном сердце возможен рецидив гранулематозного процесса.

Поражение глаз составляет 11% всех случаев саркоидоза. Саркоидоз поражает любую часть глаза, включая слезные железы, поверхность глаза, передний и задний сегменты. Лечение зависит от конкретных проявлений и их тяжести.

Лечение увеита проводит офтальмолог во взаимодействии с пульмонологом или ревматологом, осуществляющим терапию системного саркоидоза. Передний увеит часто лечится глазными каплями с ГКС для подавления воспаления, каплями, приводящими к параличу аккомодации, для снятия боли и предупреждения развития внутриглазных рубцов. В некоторых случаях применяют периокулярные инъекции ГКС и внутриглазные длительно действующие кортикостероидные имплантаты. Однако применение имплантатов чаще сопровождается развитием катаракты и глаукомы и в настоящее время находится в стадии изучения. В тяжелых случаях может быть эффективен инфликсимаб.

При заднем увеите и панувеите обычно используется системная терапия. Системные ГКС эффективны для контроля воспаления как на начальных, так и на отдаленных этапах. Если для контроля над заболеванием требуется более 10 мг преднизолона, то следует применять стероид-замещающие препараты: метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил. Недавно полученный опыт свидетельствует о том, что эффективны и моноклональные анти-ФНО антитела инфликсимаб или адалимумаб. При любых увеитах, включая саркоидозный, оба препарата эффективны при рефрактерности к другим видам лечения.

Нейросаркоидоз составляет примерно 5-15% случаев саркоидоза. Неврологические проявления саркоидоза включают в себя невропатию черепных нервов, поражение мозговых оболочек (острый и хронический менингит), гидроцефалию, паренхимальные поражения ЦНС (эндокринопатии, объемные образования, энцефало/васкулопатии, приступы судорог и аномалии спинного мозга), периферические нейропатии и миопатию.

Системные ГКС рекомендованы для терапии первой линии. Чтобы избежать осложнений при длительном применении ГКС, рекомендуется дополнять лечение цитостатиками на ранних этапах лечения тем больным, которым наиболее вероятно потребуется длительная терапия. Пациентам с острым заболеванием и тяжелым течением вводят в/в высокие дозы метилпреднизолона в течение 3-х дней либо проводят анти-ФНО терапию. Инфликсимаб также применяют для терапии хронической формы нейросаркоидоза или в качестве «мостика», до того момента, как будет достигнут эффект противовоспалительной терапии, что составляет обычно 2-3 мес. Инфузии инфликсимаба проводятся каждые 2-8 нед. или с большими интервалами в соответствии с клиническими показаниями. Микофенолат и циклофосфамид показали свою эффективность в отдельных случаях рефрактерного к ГКС нейросаркоидоза.

Поражения кожи встречаются у 25% больных саркоидозом. Несмотря на то, что саркоидоз кожи не угрожает жизни пациента, он может вызывать значительные косметические проблемы, которые оказывают существенное влияние на качество жизни. Если у пациента немногочисленные локальные изменения, то эффективно применение крема с ГКС или инъекций ГКС в место поражения. Если поражения не реагируют на местное лечение или заболевание кожи более обширные, то могут понадобиться некоторые виды системной терапии. Системные ГКС обычно используются для достижения быстрого эффекта. Но из-за риска возникновения побочных эффектов для долгосрочного лечения должны быть рассмотрены другие препараты. Гидроксихлорохин часто является стероид-снижающим препаратом первого выбора. Среди цитостатиков наилучший ответ может быть получен при применении метотрексата. В некоторых нетяжелых случаях эффективны производные тетрациклина.

При крайне тяжелом течении саркоидоза кожи может применяться инфликсимаб. В отдельных случаях применяют хлорохин и талидомид. Подходы к терапии разных форм саркоидоза кожи различны. При ознобленной волчанке (lupus pernio), по данным больших ретроспективных исследований, анти-ФНО терапия достоверно эффективнее, чем цитостатики и противомалярийные препараты, и их следует рассматривать как препараты второй линии в лечении этой особенной формы саркоидоза кожи. Однако анти-ФНО терапия сопровождается большей токсичностью, и следует взвесить отношение риск/польза при лечении этого хронического процесса.

Саркоидоз печени встречается с частотой от 11% (на основании симптомов) до 80% (по данным биопсии печени). Большинство больных саркоидозом печени лечения не требуют. Это пациенты без симптомов или с немного повышенными функциональными пробами печени, без признаков холестаза (нормальные значения билирубина) и нормальной синтетической функцией печени, без гепатомегалии по данным физикального и/или лучевого обследования. Обоснованием для начала системной терапии саркоидоза печени является повышение значений функциональных проб печени более чем в 3 раза от верхней границы нормы, даже при отсутствии симптомов. Препаратами первой линии обычно являются системные ГКС. Если ответ при ГКС недостаточен, то применяют цитостатики. Наиболее изучено применение в этой ситуации азатиоприна. Метотрексат и лефлуномид более вероятно приводят к гепатотоксическим реакциям. Однако азатиоприн также обладает гепатотоксичностью, что требует проведения и мониторирования функциональных проб печени. Для лечения симптомов холестаза, таких как желтуха и кожный зуд, можно применять урсодехолиевую кислоту в дозе 10 мг/кг/сут. К сожалению, несмотря на лечение, цирроз может прогрессировать и даже приводить к необходимости пересадки печени.

Спленомегалия характерна для саркоидоза в большей степени, чем гепатомегалия, но часто не требует лечения при ее выявлении и может проходить спонтанно. Данные, на основании которых можно давать рекомендации по лечению, ограниченны, но показаниями к началу медикаментозной терапии являются гиперспленизм с цитопенией или инфаркт селезенки. Системные ГКС приводят к хорошему результату. Как правило, спленэктомия не проводится.

Нефропатия при саркоидозе манифестирует чаще интерстициальным нефритом, могут встречаться гранулематозное воспаление или другие патологические признаки, такие как мембранозная нефропатия, пролиферативный или серповидный гломерулонефрит, фокальный гломерулосклероз и даже IgA нефропатия.

Поскольку обоснований для терапевтических рекомендаций мало, при выявлении почечной недостаточности преднизолон начинают применять с 40 мг/сут с постепенным снижением дозы, как это рекомендуется при саркоидозе других органов. Обычно функция почек улучшается, хотя достичь нормального уровня креатинина удается не всегда. В редких случаях бывает необходима пересадка почек.

Повышение продукции 1,25-(OH)2-витамина D3 макрофагами легких и гранулемами может вызвать усиление абсорбции кальция. В итоге это приводит к гиперкальциемии примерно у 5% больных саркоидозом, несколько чаще встречается гиперкальцийурия. Нефрокальциноз может развиваться вследствие персистирующей гиперкальциемии и/или гиперкальцийурии и приводить к почечной недостаточности. При более выраженной гиперкальциемии (Ca >11 мг/дкл) или нефролитиазе обычно назначают преднизолон в дозе

20-40 мг/сут. Снижение уровня гиперкальциемии происходит обычно быстро, и спустя 1-2 мес. можно начинать снижение дозы ГКС. При гиперкальциемии и гиперкальций-урии следует избегать добавок и назначений витамина D. Кетоконазол не оказывает прямого влияния на саркоидозную гранулему, но подавляет метаболизм витамина D и может быть использован как дополнительная терапия гиперкальциемии и гиперкальцийурии.

Качество жизни больных саркоидозом снижается не только по причине поражения конкретных органов, но и из-за усталости, психологического дистресса и боли, особенно когда они становятся хроническими. Специфической терапии этих состояний не разработано, но лечение процесса основной локализации, как правило, улучшает состояние пациента. В то же время некоторые работы свидетельствуют о том, что усталость могла быть связана с применением преднизолона. Ранее такие необъяснимые симптомы, как усталость, боль и снижение когнитивной функции могли - по крайней мере частично - объясняться нейропатией мелких волокон. Парадокс состоит в том, что противовоспалительные препараты могут быть малоэффективны при этом состоянии, тогда как определенный эффект достигнут при применении габапентина .

Представленные данные отражают зарубежный подход к лечению больных саркоидозом, который по ряду позиций может отличаться от отечественного. Российские клинические рекомендации по ведению больных саркоидозом в конце 2013 г. были подготовлены экспертами Российского респираторного общества и находятся в свободном доступе на сайте www.pulmonology.ru.

Литература

1. Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M. et al. Statement on sarcoidosis // Amer. J. Crit. Care Med. 1999. Vol. 160 (2). Р. 736-755.
2. Ramiro S., Gaujoux-Viala C., Nam J.L. et al. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2014. Vol. 73 (3). Р. 529-535.
3. Baughman R., Drent M., Judson M., Maier L., Moller D., Rossman M., Stern B. Sarcoidosis treatment guidelines // http://www.sarcoidosisprotocol.org 06.02.2014.
4. Baughman R.P., Judson M.A. Relapses of sarcoidosis: what are they and can we predict who will get them? // Eur. Respir. J. 2014. Vol. 43 (2). Р. 337-339.
5. Vorselaars A.D.M., Verwoerd A., van Moorsel C.H.M. et al. Prediction of relapse after discontinuation of infliximab therapy in severe sarcoidosis // Eur. Respir. J. 2014. Vol. 43 (2). Р. 602-609.
6. Cremers J.P., Drent M., Bast A., Shigemitsu H., Baughman R.P., Valeyre D., Sweiss N.J., Jansen T.L. Multinational evidence-based World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders recommendations for the use of methotrexate in sarcoidosis: integrating systematic literature research and expert opinion of sarcoidologists worldwide // Curr. Opin. Pulm. Med. 2013. Vol. 19 (5). Р. 545-561.
7. Park M.K., Fontana Jr., Babaali H., Gilbert-McClain L.I., Stylianou M., Joo J., Moss J., Manganiello V.C. Steroid-sparing effects of pentoxifylline in pulmonary sarcoidosis // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung. Dis. 2009. Vol. 26 (2). Р. 121-131.

Саркоидоз , также называемый саркоидом, представляет собой заболевание, включающее аномальные скопления воспалительных клеток (гранулемы), которые могут образовывать узелки в различных органах. Гранулемы чаще всего находятся в легких или связанных с ними лимфатических узлах, но пораженным может оказаться любой орган . Саркоидоз, по-видимому, обусловлен иммунной реакцией на инфекцию или какой-либо другой триггер (так называемый антиген, который может поступить из окружающей среды), которая продолжается даже после того, как первичная инфекция или другой антиген выводится из организма . В большинстве случаев он излечивается без медицинского вмешательства, но в некоторых случаях вызывает долгосрочные последствия или становится опасным для жизни и требует медицинского вмешательства, чаще всего с помощью лекарств. 1 альфа, 25(ОН)2 витамин D3 является основной причиной высокого уровня кальция в крови при саркоидозе и производится в избыточном количестве саркоидными гранулемами. Гамма-интерферон, продуцируемый активированными макрофагами и лимфоцитами, играет значительную роль в синтезе 1 альфа, 25(OH)2 витамина D3.

... описал такие же изменения кожи, но не связанные с отморожением. В ряде работ в 1914-1917 гг. Schaumann показал системный характер этого заболевания. ( Бека, доброкачественный лимфогранулематоз, доброкачественная гранулема) В 1889 г. Besnier описал изменения кожи, локализовавшиеся...

Лечение, как правило, предназначено облегчить симптомы и, таким образом, не меняет непосредственно течение заболевания. Такое лечение обычно состоит из противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен или аспирин. В случае, когда состояние развивается до такой степени, что оно имеет прогрессирующее и/или опасное для жизни течение, лечение наиболее часто включает стероиды, такие как преднизон или преднизолон. Кроме того, могут быть использованы препараты , которые наиболее часто применяются для лечения рака и подавляют иммунную систему, такие как метотрексат, азатиоприн и лефлуномид. Средний уровень смертности составляет менее 5% в нелеченных случаях.

В США недуг наиболее часто поражает людей северно-европейского (особенно скандинавского или исландского) или африканского/афроамериканского происхождения в возрасте 20-29 лет, хотя может быть затронут человек любой расы или возрастной группы. Япония имеет более низкую распространенность саркоидоза, чем США, хотя у этих людей болезнь, как правило, более агрессивна, и часто пораженным оказывается сердце . У японцев пик заболеваемости приходится другой возраст – 25-40 лет. Болезнь развивается примерно в 2 раза чаще у женщин, у которых она чаще всего принимает более агрессивный курс. Саркоид в развивающихся странах зачастую неправильно диагностируются как туберкулез , поскольку его симптомы часто напоминают туберкулез.

Признаки и симптомы

Саркоидоз представляет собой системное воспалительное заболевание, которое может поразить любой орган, хотя может быть бессимптомным и обнаруживается случайно примерно в 5% случаев. Характерные симптомы, как правило, расплывчатые и включают усталость (не снимается сном; присутствует в 66% случаев), потерю веса, отсутствие энергии, боли в суставах и боли (которые происходят примерно в 70% случаев), артрит (14-38% лиц), сухость глаз, отек колен, размытое зрение, одышку, сухой, отрывистый кашель или повреждения кожи. В более редких случаях люди могут кашлять кровью. Кожные симптомы варьируются от сыпи и узелков (маленькие шишки) до эритемы, кольцевидной гранулемы или ознобленной волчанки. Саркоидоз и рак могут имитировать друг друга, что осложняет проведение различий.

Комбинация узловатой эритемы, двусторонней внутригрудной лимфаденопатии и болей в суставах называется синдромом Лефгрена, который имеет относительно благоприятный прогноз. Эта форма заболевания встречается значительно чаще у скандинавских пациентов.

Дыхательные пути

На сегодняшний день локализация в легких считается наиболее распространенным проявлением саркоидоза. Как минимум, 90% пострадавших испытывают причастность легких. В целом, почти в 50% случаев развиваются постоянные легочные нарушения и в 5-15% – прогрессивный фиброз легочной паренхимы. Саркоидоз легких, прежде всего, интерстициальная болезнь легких, при которой воспалительный процесс включает альвеолы, бронхи и мелкие кровеносные сосуды . Физическое обследование в острых и подострых случаях, как правило, показывает сухие хрипы. По крайней мере, 5% человек будет страдать легочной артериальной гипертензией. Реже могут быть нарушения в верхних дыхательных путях (в том числе гортани, глотки, придаточных пазухах носа), что происходит в 5-10% случаев.

Саркоидоз легких можно разделить на четыре стадии. Стадия 0 – без внутригрудного участия. Стадия I – двусторонние прикорневые лимфатические узлы . Стадия II – легочная паренхима. Стадия III – легочные инфильтраты с фиброзом. Стадия IV – терминальная стадия заболевания легких с легочным фиброзом и образованием пустот.

Кожа

Болезнь поражает кожу у 9-37% лиц. После легких кожа – второй наиболее часто поражаемый орган. В числе наиболее распространенных поражений кожи узелковая эритема, бляшки, макулопапулезные высыпания, озноблённая волчанка и подкожные узелки. Лечение не требуется, так как повреждения, как правило, проходят спонтанно в течение 2-4 недель. Хотя он может портить внешний вид, кожный саркоидоз вызывает серьезные проблемы редко. Саркоидоз волосистой части головы проявляется как диффузное или очаговое выпадение волос.

Глаза

Поражение глаз встречается примерно в 10-90% случаев. Офтальмологические проявления включают увеит, увеопаротит и воспаление сетчатки, которое может привести к потере остроты зрения или слепоте. Наиболее распространенным проявлением офтальмологического саркоидоза является увеит. Сочетание переднего увеита, паротита, паралича VII черепного нерва и лихорадки называется увеопаротидной лихорадкой или синдромом Хеерфорда. Наблюдалось развитие узелка в склере, связанное с саркоидозом.

Сердце

Распространенность вовлеченности сердца при этом заболевании варьируется и в значительной степени зависит от расы. Так, в Японии более 25% лиц с саркоидозом сталкиваются с симптоматическим сердечным участием, в то время как в США и Европе лишь около 5% случаев с вовлечением сердца. В аутопсиях в США выявлена частота сердечного участия около 20-30%, в то время как в Японии – 60%. Проявления кардиосаркоидоза могут варьироваться от бессимптомных нарушений проводимости до смертельной желудочковой аритмии. Нарушения проводимости чаще всего встречаются в качестве сердечных проявлений саркоидоза и могут включать полную блокаду сердца. Помимо нарушений проводимости, часто развиваются желудочковые аритмии, которые встречаются примерно у 23% лиц с поражением сердца. Внезапная сердечная смерть из-за желудочковой аритмии или полной блокады сердца – редко встречающееся осложнение кардиосаркоидоза. Кардиосаркоидоз может вызвать фиброз, образование гранулемы или скопление жидкости в интерстиции сердца или комбинацию первых двух.

Нервная система

Болезнь может поразить любой из участков нервной системы. Саркоидоз, поражающий нервную систему, известен как нейросаркоидоз. Чаще всего страдают черепные нервы , составляя около 5-30% случаев нейросаркоидоза, и паралич периферического лицевого нерва, зачастую двусторонний, является наиболее распространенным проявлением саркоида со стороны нервной системы. Это происходит внезапно и, как правило, преходяще. Вовлечение ЦНС присутствует в 10-25% случаев. В числе других распространенных проявлений нейросаркоидоза дисфункция зрительного нерва, дисфункция неба, отек зрительного нерва, нейроэндокринные изменения, нарушения слуха, нарушения гипоталамуса и гипофиза, хронический менингит и периферическая нейропатия. Миелопатия, поражение спинного мозга, происходит примерно в 16-43% случаев нейросаркоидоза и часто ассоциируется с плохим прогнозом подтипов нейросаркоидоза. В свою очередь паралич лицевого нерва и острый менингит, вызванный саркоидозом, имеет тенденцию к наиболее благоприятному прогнозу. Еще одна распространенная находка при саркоидозе с неврологическим участием – невропатия мелких вегетативных или сенсорных волокон. Нейроэндокринный саркоидоз насчитывает около 5-10% случаев нейросаркоидоза и может стать причиной несахарного диабета, изменений менструального цикла и гипоталамической дисфункции. Последнее может привести к изменениям температуры тела, настроения и уровня пролактина.

Эндокринная и экзокринная системы

При саркоиде часто повышается уровень пролактина, а в 3-32% случаев отмечена гиперпролактинемия. Это часто приводит к аменорее, галакторее или непуэрперальному маститу у женщин. Это также часто приводит к увеличению 1,25-дигидрокси витамина D, активного метаболита витамина D, который обычно гидролизуется в почках, но у пациентов с саркоидозом гидроксилирование витамина D может происходить вне почек, конкретно внутри иммунных клеткок, обнаруженных в гранулемах, образующихся в связи с заболеванием. 1 альфа, 25(ОН)2D3 служит основной причиной гиперкальциемии при саркоидозе и производится в избыточном количестве саркоидными гранулемами. Гамма-интерферон, продуцируемый активированными макрофагами и лимфоцитами, играет значительную роль в синтезе 1 альфа, 25(OH)2D3. Гиперкальциурия (чрезмерное выделение кальция в моче) и гиперкальциемия (повышенное содержание кальция в крови) наблюдаются у <10% людей и, вероятно, происходят от повышенного производства 1,25-дигидрокси витамина D. Дисфункция щитовидной железы наблюдается у 4,2-4,6% больных.

Увеличение околоушной железы встречается примерно у 5-10% лиц. Как правило, вовлеченность двусторонняя. Железа чаще всего не болезненная, но упругая и гладкая. Возможна сухость во рту; на другие экзокринные железы болезнь влияет редко. Глаза, их железы или околоушные железы поражаются в 20-50% случаев.

Желудочно-кишечная и мочеполовая системы

Симптоматическое участие ЖКТ происходит у менее 1% лиц (при этом исключается печень), и состояние наиболее часто влияет на желудок, хотя тонкий или толстый кишечник также может быть затронут в небольшом проценте случаев. Исследования при вскрытии обнаружили участие ЖКТ у менее 10% людей. Вероятно, эти случаи имитируют болезнь Крона, более распространенную гранулематозную болезнь, влияющую на кишечник. При вскрытии почти у 1-3% людей обнаруживаются доказательства участия поджелудочной железы. Симптоматическое поражение почек возникает всего в 0,7% случаев, хотя доказательства причастности почек при вскрытии обнаружены у 22% людей, и происходит это исключительно в случаях хронического заболевания. Симптоматическое участие почек проявляется, как правило, в виде нефрокальциноза, за ним по распространенности – гранулематозный интерстициальный нефрит, который проявляется в виде снижения клиренса креатинина и снижения протеинурии. Реже могут быть затронуты придатки яичка, простата , яичники , маточные трубы, матка или вульва, в последнем случае возможен зуд вульвы. В 5% случаях при вскрытии обнаруживается участие яичка. У мужчин саркоидоз может привести к бесплодию.

Около 70% людей имеют гранулемы в печени, хотя только в 20-30% случаев видны нарушения в анализах функции печени, отражающие этот факт. У 5-15% лиц обнаруживают гепатомегалию, то есть увеличение печени. Только 5-30% случаев поражения печени симптоматические. Как правило, эти изменения отражают холестатическую модель и включают повышенные уровни щелочной фосфатазы (наиболее распространенное отклонение от нормы в анализах функции печени при саркоидозе), тогда как билирубин и аминотрансфераза лишь слегка повышены. Желтуха встречается редко.

Гематологические и иммунологические изменения

Аномальные клинические анализы крови встречаются часто, составляя более 50% случаев, но не являются диагностическими. Лимфопения является наиболее распространенной гематологической аномалией при саркоидозе. Анемия встречается примерно у 20% людей с саркоидом. Лейкопения развивается реже и происходит у еще меньшего числа человек, но редко серьезна. Тромбоцитопения и гемолитическая анемия встречаются довольно редко. В отсутствие спленомегалии лейкопения может отражать вовлечение костного мозга, но чаще всего встречающийся механизм – это перераспределение Т-клеток крови к участкам болезни. Другие неспецифические признаки включают моноцитоз, происходящий в большинстве случаев саркоида, увеличение печеночных ферментов или щелочной фосфатазы. Люди с саркоидозом часто имеют иммунологические аномалии, например, аллергию на тестовые антигены, такие как Candida или очищенный белковый продукт (PPD). Поликлональная гипергаммаглобулинемия – также довольно частая иммунологическая аномалия при этом недуге.

Увеличение лимфатических узлов – явление обычное для саркоидоза и происходит у 15% больных. Размер внутригрудных узлов увеличивается у 75-90% людей. Сюда обычно включаются прикорневые узлы, но чаще всего участвуют паратрахеальные узлы. Периферическая лимфаденопатия встречается очень часто, особенно с участием шейных (чаще головы и шеи), подмышечных, эпитрохлеарных и паховых узлов. Около 75% случаев протекают с микроскопическим участием селезенки, и лишь в 5-10% случаев действительно появляется спленомегалия.

Кости, суставы и мышцы

Поражение кости при саркоидозе отмечено в 1-13% случаев. В 5-15% случаев болезнь влияет на костную, суставную или мышечную ткань.

Видео о саркоидозе

Причины саркоидоза

Точная причина заболевания остается невыясненной. Имеющаяся на данный момент рабочая гипотеза – у индивидуумов с генетической восприимчивостью саркоидоз вызывается посредством изменений иммунной реакции после контакта с экологическим, профессиональным или инфекционным агентом. В некоторых случаях может быть начато лечение ингибиторами ФНО, такими как этанерцепт.

Генетические

Наследуемость саркоидоза варьируется в зависимости от расы, например, около 20% афроамериканцев с этим заболеванием имеют члена семьи с ним, в то время как аналогичный показатель для белых американцев составляет около 5%. В исследованиях генетической предрасположенности удалось выявить множество генов-кандидатов, но лишь некоторые были подтверждены в дальнейших исследованиях, а достоверные генетические маркеры остаются неизвестными. В настоящее время наиболее интересным кандидатом является ген BTNL2. Также изучается ряд аллелей риска HLA-DR. При устойчивом саркоидозе с болезнью сотрудничает HLA-гаплотип HLA-B7-DR15 или связанным оказывается другой ген между этими двумя локусами. При неустойчивой болезни отмечена мощная генетическая связь с HLA-DR3-DQ2.

Инфекционные

Некоторые инфекционные агенты, по-видимому, в значительной степени связаны с саркоидозом, но ни одну из известных ассоциаций нельзя считать достаточно конкретной, чтобы предположить прямую причинную роль. Основные причастные инфекционные агенты включают микобактерии, грибы, боррелии и риккетсии. Недавний мета-анализ, посвященный роли микобактерий в саркоидозе, обнаружил, что они присутствуют в 26,4% случаев, но в мета-анализе также была выявлена возможная предвзятость публикации, так что результаты нуждаются в дальнейшем подтверждении. Пероксидаза каталазы микобактерии туберкулеза была определена в качестве возможного катализатора антигена саркоидоза. Также сообщалось о передаче болезни через трансплантацию органов.

Аутоиммунные

Ассоциация аутоиммунных расстройств наблюдалась неоднократно. Точный механизм этой зависимости не известен, но некоторые данные подтверждают гипотезу о том, что это следствие распространенности Th1 лимфокинов. Для измерения прогрессии использовались тесты отсроченной кожной гиперчувствительности.

Патофизиология

Гранулематозное воспаление характеризуется, прежде всего, скоплением моноцитов, макрофагов и активированных Т-лимфоцитов, с увеличением производства основных медиаторов воспаления, TNF, IFN-γ, IL-2, IL-8, IL-10, IL-12, IL- 18, IL-23 и TGF-β, что свидетельствует о Th1-опосредованной иммунной реакции. Саркоидоз оказывает парадоксальное воздействие на воспалительные процессы. Он характеризуется повышением активации макрофагов и Т-клеток CD4 хелперов, что приводит к ускоренному воспалению, но иммунная реакция на антигенную стимуляцию, такую как туберкулин , подавляется. Это парадоксальное состояние одновременной гипер- и гипофункции наводит на мысль о состоянии анергии. Анергия может быть также повинной в повышенном риске инфекций и рака.

Регуляторные Т-лимфоциты на периферии саркоидных гранулем появляются, чтобы подавить секрецию IL-2, что, предположительно, вызывает состояние анергии, предотвращая антиген-специфические реакции памяти. Тела Шауманна, выявленные при саркоидозе, это включения кальция и белка внутри гигантских клеток Лангханса, как части гранулемы.

Хотя TNF, предположительно, играет важную роль в образовании гранулемы (что подкрепляется находками, что у животных моделей образования микобактериальной гранулемы торможение производства TNF или IFN-γ ингибирует образование гранулемы), саркоидоз может и все еще развивается у людей, проходящих лечение TNF-антагонистами, такими как этанерцепт. Вероятно, В-клетки также играют роль в патофизиологии этого заболевания. Сывороточные уровни растворимых антигенов класса I HLA и АПФ выше у лиц с саркоидозом. Точно так же отношение Т-клеток CD4/CD8 в бронхоальвеолярном лаваже, как правило, выше у лиц с легочным саркоидом (обычно >3,5), хотя оно может быть нормальным или даже аномально низким в некоторых случаях. Уровни АПФ, как было установлено, обычно коррелируют с общей нагрузкой гранулемы.

О саркоидозе также сообщалось в рамках синдрома восстановления иммунитета ВИЧ, то есть, когда люди получают лечение ВИЧ, их иммунная система восстанавливается и в результате она начинает атаковать антигены оппортунистических инфекций, захваченные перед упомянутым восстановлением, и полученная иммунная реакция вызывает повреждение здоровых тканей.

Диагностика

Постановка диагноза саркоидоза происходит методом исключения, поскольку нет никаких конкретных анализов для этого состояния. Чтобы исключить саркоидоз в случае проявления с легочными симптомами, можно использовать рентген грудной клетки, КТ грудной клетки, КТ-биопсию, ПЭТ, медиастиноскопию, открытую биопсию легких, бронхоскопию с биопсией, эндобронхиальное УЗИ и эндоскопическое УЗИ с ФНК медиастинального лимфатического узла. Ткань от биопсии лимфатических узлов подвергается и проточной цитометрии, чтобы исключить рак, и специальному окрашиванию (окрашивание КУМ и окрашивание метенамин-серебром по Гомори), чтобы исключить микроорганизмы и грибки.

Сывороточные маркеры саркоидоза включают сывороточный амилоид А, растворимый рецептор интерлейкина 2, лизоцим, ангиотензин-превращающий фермент и гликопротеин KL-6. Ангиотензин-превращающий фермент в крови используется в мониторинге саркоидоза. БАЛ может показать повышенное (как минимум, в 3,5 раза) соотношение Т-клеток CD4/CD8, что служит свидетельством (но не доказательством) легочного саркоида. По крайней мере, в одном исследовании отношение индуцированной мокроты CD4/CD8 и уровня ФНО коррелирует с отношением в промывной жидкости.

Дифференциальный диагноз включает метастатическое заболевание, лимфому, септическую эмболию, ревматоидные узелки, гранулематоз с полиангиитом, ветряную оспу, туберкулез и атипичные инфекции, такие как микобактериальный комплекс, цитомегаловирус и криптококк. Саркоидоз чаще всего путают с опухолевыми заболеваниями, такими как лимфома, или с расстройствами, характеризующимися также гранулематозным воспалительным процессом мононуклеарных клеток, такими как микобактериальные и грибковые заболевания.

Изменения на грудном рентгене делятся на четыре этапа:

• Этап 1: прикорневая лимфаденопатия
• Этап 2: прикорневая лимфаденопатия и ретикулонодулярные инфильтраты
• Этап 3: двусторонние легочные инфильтраты
• Этап 4: фиброзно-кистозный саркоидоз, как правило, с втягиванием груди вверх, кистозными и буллезными изменениями

Хотя люди с результатами рентгена этапа 1, как правило, имеют острые или подострые обратимые формы заболевания, у людей с этапами 2 и 3 часто имеется хроническое, прогрессирующее заболевание; эти модели не представляют последовательных «стадий» саркоидоза. В связи с этим, кроме как для эпидемиологических целей, эта рентгеновская классификация представляет в основном исторический интерес.

При саркоидозе у белокожего населения грудная лимфаденопатия и узловатая эритема являются чаще всего отмечаемыми начальными симптомами. В этой популяции полезным инструментом в правильной диагностике является биопсия икроножной мышцы. Наличие неказеозных эпителиоидных гранулем в образцах икроножной мышцы является окончательным доказательством саркоидоза, как и других туберкулоидных и грибковых заболеваний, крайне редко присутствующих в этой мышце гистологически.

Классификация

Специалистами выделены следующие виды саркоидоза:

• кольцевой
• эритродермический
• ихтиозоформный
• гипопигментированный
• синдром Лефгрена
• ознобленная волчанка
• морфеаформный
• слизистый
• нейросаркоидоз
• папулезный
• саркоидоз рубцов
• подкожный
• системный
• язвенный.

Лечение саркоидоза

Большинству людей (>75%) требуется только симптоматическое лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НСПВП), такими как ибупрофен или аспирин. У лиц с легочными симптомами, если только нарушения дыхательной системы не являются разрушительными, активный ведется мониторинг легочного саркоидоза, как правило, без терапии в течение 2-3 месяцев; если воспаление не спадает спонтанно, начинают терапию. Кортикостероиды, обычно преднизолон или преднизолон, были стандартным методом лечения в течение многих лет. У некоторых пациентов такое лечение может замедлить или обратить вспять ход болезни, но другие люди не реагируют на терапию стероидами. Применение кортикостероидов при легкой форме заболевания является спорным, поскольку во многих случаях болезнь проходит спонтанно. Несмотря на их широкое применение, свидетельства в поддержку использования кортикостероидов в лучшем случае слабы.

Тяжелые симптомы, как правило, лечат кортикостероидами, хотя в качестве альтернативы часто используются стероидсберегающие средства, такие как азатиоприн, метотрексат, микофенольная кислота и лефлуноми,. Из них наиболее широко используется и изучен метотрексат. Метотрексат считается лечением первой линии при нейросаркоидозе, часто в сочетании с кортикостероидами. Длительное лечение этим препаратом связано с повреждением печени у 10% людей, и, следовательно, может быть значительной проблемой у людей с поражениями печени, в связи с чем необходим регулярный контроль посредством анализов функции печени. Кроме того, метотрексат может отличаться легочной токсичностью (повреждение легких), хотя это довольно редко и чаще может искажать лейкопению, обусловленную саркоидозом. Из-за этих соображений безопасности метотрексат часто рекомендуют сочетать с фолиевой кислотой для профилактики токсичности. Лечение азатиоприном может также привести к повреждению печени. Лефлуномид используют в качестве замены метотрексата, возможно, из-за его, предположительно, пониженной легочной токсичности. Микофенольная кислота успешно используется при сосудистой форме заболевания, нейросаркоидозе (особенно с поражением ЦНС; минимально эффективен при миопатии) и легочном саркоидозе.

Так как гранулемы вызваны скоплениями клеток иммунной системы, в частности Т-клеток, достигнуты определенные успехи с помощью иммунодепрессантов (циклофосфамид, кладрибин, хлорамбуцил, циклоспорин), иммуномодулирующих средств (пентоксифиллин и талидомид) и анти-фактора некроза опухоли (например, инфликсимаб, этанерцепт, голимумаб и адалимумаб).

В клиническом испытании циклоспорин в комбинации с преднизоном не показал значительное преимущество над одним только преднизолоном у людей с легочным саркоидозом, хотя есть свидетельства повышенной токсичности из-за добавления циклоспорина к стероидам, включая инфекции, злокачественные новообразования (рак), гипертонию и дисфункцию почек. Точно так же хлорамбуцил и циклофосфамид редко применяют в лечении саркоидоза в связи с их высокой степенью токсичности, в особенности потенциала вызывать злокачественные образования. В клинических испытаниях Инфликсимаб был успешно использован для лечения легочного саркоидоза у нескольких человек. Этанерцепт, с другой стороны, не смог продемонстрировать значительную эффективность у людей с сосудистым саркоидозом в паре клинических испытаний. Точно так же голимумаб не показал преимущества у лиц с легочным саркоидозом. В одном из клинических испытаний адалимумаба была выявлена реакция на лечение примерно у половинв субъектов, что можно также увидеть при приеме инфликсимаба, но так как адалимумаб отличается лучшей переносимостью, он может быть более предпочтительным, чем инфликсимаб.

Урсодезоксихолевая кислота успешно используется для лечения случаев с вовлечением печени. Талидомид также успешно опробован в качестве лечения устойчивой ознобленной волчанки в клиническом испытании, которое может быть связано с его анти-ФНО активностью, хотя его эффективность против легочного саркоидоза в клиническом испытании не наблюдалась. Кожную болезнь можно успешно лечить антималярийными средствами (такими как хлорохин и гидроксихлорохин) и антибиотиком тетрациклинового ряда, миноциклином. Противомалярийные препараты также продемонстрировали эффективность лечения вызванной саркоидозом гиперкальциемии и нейросаркоидоза. Однако длительное применение противомалярийных препаратов ограничивается их способностью вызывать необратимую слепоту и, следовательно, необходимостью регулярного офтальмологического обследования. Эта токсичность, как правило, меньше у гидроксихлорохина, чем у хлорохина, хотя гидроксихлорохин может нарушать гомеостаз глюкозы.

Недавно для лечения саркоидоза были опробованы селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (PDE4), такие как апремиласт (производное талидомида), рофлумиласт и менее подтип-селективный ингибитор PDE4, пентоксифиллин. Были достигнуты успешные результаты при лечении кожного саркоидоза апремиластом в небольшом открытом исследовании. Пентоксифиллин успешно используется для лечения острой болезни, хотя его использование в значительной степени ограничивается его токсичностью для ЖКТ (в основном тошнота , рвота , диарея). Клинические случаи поддержали эффективность ритуксимаба, моноклонального антитела анти-CD20, а в настоящий момент ведется клиническое испытание аторвастатина в качестве лечения саркоидоза. Ингибиторы АПФ, по сообщениям, вызывают ремиссию кожного саркоидоза и улучшения при легочной форме, включая улучшение функции легких, ремоделирование легочной паренхимы и профилактику легочного фиброза в одном исследовании серии случаев. Никотиновые пластыри, как было обнаружено, обладают противовоспалительным действием у больных саркоидозом, хотя болезнь-модифицирующие эффекты требуют дальнейшего изучения. Антимикобактериальное лечение (препараты, которые убивают микобактерии, возбудителей туберкулеза и проказы) также зарекомендовало себя как эффективное в лечении хронического кожного саркоидоза в одном клиническом исследовании. В одном небольшом исследовании для лечения легочного саркоида также был опробован кверцетин с определенным ранним успехом.

Из-за его необычной природы лечение саркоидоза мужского репродуктивного тракта является спорным. Так, дифференциальный диагноз включает рак яичек, поэтому некоторые специалисты рекомендуют орхэктомию, даже если присутствуют доказательства саркоидоза в других органах. В новом подходе предлагалась биопсия яичка, придатков и резекция крупнейшего поражения.

Прогноз

Заболевание может пройти спонтанно или стать хроническим, с обострениями и ремиссиями. У некоторых лиц оно может прогрессировать до фиброза легких и смерти. Около половины случаев проходят без лечения или могут быть устранены в течение 12-36 месяцев, и большинство в течение 5 лет. В некоторых случаях болезнь, однако, может сохраняться на протяжении нескольких десятилетий. Две трети людей с этим состоянием достигают ремиссии в течение 10 лет после постановки диагноза. При участии сердца прогноз, как правило, менее благоприятный, хотя кортикостероиды, по-видимому, эффективны в плане улучшения атриовентрикулярного проведения. Прогноз, как правило, менее благоприятный для афроамериканцев, по сравнению с белыми американцами. Для лиц с этим заболеванием значительно повышен риск развития онкозаболеваний, в частности рака легких, лимфомы и в других органах, которые поражает саркоидоз. При синдроме саркоидоз-лимфома саркоид сопровождается развитием лимфопролиферативных расстройств, таких как неходжкинская лимфома. Это можно отнести к основным иммунологическим аномалиям, которые возникают при саркоидозе. Он может также следовать за раком или происходить одновременно с раком. Имеются сообщения о волосистой клеточной лейкемии, остром миелоидном лейкозе и остром миелобластном лейкозе, связанных с саркоидозом.

Эпидемиология

Саркоидоз чаще всего поражает молодых взрослых обоих полов, хотя в исследованиях сообщается о большем числе случаев у женщин. Заболеваемость наиболее высока для лиц моложе 40 и пик приходится на возрастную группу 20-29 лет; второй пик наблюдается у женщин старше 50.

Саркоид происходит во всем мире во всех расах со средним уровнем заболеваемости 16,5 на 100000 мужчин и 19 на 100000 женщин. Болезнь наиболее распространена в странах Северной Европы, а самая высокая ежегодная заболеваемость (60 на 100000) отмечена в Швеции и Исландии. В Соединенном Королевстве распространенность 16 на 100000. В США болезнь чаще встречается у людей африканского происхождения, чем у белых, с ежегодной заболеваемостью 35,5 и 10,9 на 100000, соответственно. Саркоидоз реже встречается в Южной Америке, Индии, Испании, Канаде и на Филиппинах. Возможна более высокая чувствительность к саркоидозу у пациентов с целиакией. Предполагается связь между двумя расстройствами.

К тому же, у пораженных саркоидозом лиц наблюдается сезонная кластеризация. В Греции около 70% случаев диагностируются в марте и мае каждый год, в Испании около 50% - в период с апреля по июнь, а в Японии болезнь в основном диагностируют в июне и июле.

Различия в распространенности по всему миру могут быть, по крайней мере, частично связаны с отсутствием скрининговых программ в некоторых регионах мира, и затеняются присутствием других гранулематозных заболеваний, таких как туберкулез, что может помешать диагностике саркоидоза там, где они распространены. Кроме того, могут быть различия в тяжести заболевания между людьми разных национальностей. Некоторые исследования показывают, что проявления заболевания у людей африканского происхождения могут быть более серьезными и рассеянными, чем у белых, для которых более характерно бессимптомное заболевание. Проявления, по-видимому, немного различаются в зависимости от расы и пола. Эритема гораздо более распространена среди мужчин, чем женщин, и у белых, чем в других расах. У японцев чаще встречаются поражения глаз и сердца.

Саркоидоз более распространен среди представителей некоторых профессий, а именно пожарных, воспитателей, военнослужащих, лиц, которые работают в отраслях, где используются пестициды , правоохранительных органах, и медицинского персонала. В течение года после терактов 11 сентября распространенность саркоидоза выросла в 4 раза (до 86 случаев на 100000).

История

Впервые недуг был описан в 1877 г. дерматологом Джонатаном Хатчинсон, как состояние, вызывающее красную, приподнятую сыпь на лице, руках и кистях рук. В 1888 г. другим дерматологом Эрнестом Бенье был придуман термин «озлобленная волчанка». Позже в 1892 г. была определена гистология ознобленной волчанки. В 1902 г. поражение кости впервые было описано группой в составе трех врачей. Между 1909 и 1910 гг. впервые был описан увеит при саркоидозе, а затем в 1915 г. доктором Шауманном было отмечено, что это системное состояние. В этом же году также было описано участие легких. В 1937 г. впервые была описана увеопаротидная лихорадка, а в 1941 г. – синдром Лефгрена. В 1958 г. в Лондоне состоялась Первая международная конференция по саркоидозу, а в 1961 г. аналогичное мероприятие было проведено в США в Вашингтоне, округ Колумбия. Его также называется болезнью Бенье-Бек или болезнь Бенье-Бек-Шауманн.

Саркоидоз в обществе и культуре

Всемирная ассоциация саркоидоза и других гранулематозных болезней (WASOG) – это организация врачей, участвующих в диагностике и лечении этого заболевания и связанных с ними условий. WASOG публикует журнал «Саркоидоз, васкулит и диффузные легочные заболевания». Кроме того, Фонд исследований саркоидоза (FSR) посвящен поддержке научных исследований болезни и возможных методов ее лечения.

Возникали опасения, что спасатели, работающие на развалах Всемирного торгового центра, подвергаются повышенному риску саркоидоза.

В 2014 г. в письме к британскому медицинскому журналу Lancet было отмечено, что лидер французской революции Максимилиан Робеспьер страдал от саркоидоза, и предполагалось, что состояние вызвало у него заметное ухудшение в его бытность главой Эпохи террора.

Этимология

Слово «саркоидоз» происходит от греческого слова sarcο – «плоть», суффикса -eidos, что означает «тип», «напоминает» или «подобный», и -sis, общего суффикса, в греческом означающего «состояние». Таким образом, все слово означает «состояние, напоминающее сырую плоть». Первые случаи саркоидоза, признанные в Скандинавии в конце XIX в. в качестве новой патологической единицы, проявлялись как кожные узелки, напоминающие кожные саркомы, следовательно, отсюда происходит первоначальное название.

Беременность

Саркоидоз как правило, не мешает успешной беременности и родам; повышение уровней эстрогена в этот период, возможно, даже оказывает легкое положительное иммуномодулирующее действие. В большинстве случаев течение болезни не зависит от беременности, с улучшением в некоторых случаях и ухудшением симптомов в очень редких случаях, хотя следует отметить, что ряд иммунодепрессантов (таких как метотрексат, циклофосфамид, азатиоприн), используемых при резистентном к кортикостероидам саркоидозе, отличаются тератогенностью.

Представляет собой эпителиоидно клеточный гранулематоз. Природа возникновения которого не установлена до сих пор. Саркоидоз поражает не только лёгкие. Заболевание является полиорганным. То есть может повреждать многие органы.

Эпидемиология

Чаще всего саркоидоз развивается у взрослых людей в возрасте от 20 до 40 лет, однако это не значит, что люди иных возрастных групп не могут заболеть. Для саркоидоза в распространении нет границ в виде пола, расы.

Наиболее тяжёлые случаи патологии встречаются у жителей африканских стран и представителей негроидной расы. У этих людей частым явлением считается увеит. У жителей Европы отмечаются такие симптомы саркоидоза , как поражения кожи, которые очень болезненны, у азиатских представителей поражаются глаза и сердце.

В России саркоидоз проявляется внутригрудными заболеваниями, в число которых входят и заболевания лёгких.

Возможности современной медицины в отношении саркоидоза

На данный момент саркоидоз можно легко диагностировать при помощи современных методов обследования. Всё бы хорошо, но в лечении болезни много подводных камней, связанных с неизвестностью происхождения заболевания. Если мы не знаем, что вызвало патологии, мы не знаем, как её эффективно лечить.

Поражение лёгких при саркоидозе

В лёгких гранулематозное воспаление может возникать вследствие многих причин. Из них можно выделить наличие специфического антигена, который и вызывает развитие воспалительного процесса.

Эта реакция очень похожа на реакцию при туберкулёзе лёгких, но при туберкулёзе сам микроб является антигеном, провоцирующим гранулематозный ответ иммунной системы. Ясно, что лечить туберкулёз необходимо антибиотиками, потому как имеется известный микроорганизм.

У кого необходимо лечиться больному с саркоидозом?

Всегда саркоидоз должен вестись с участием врача-пульмонолога. Однако при наличии симптомов со стороны глаз, сердца, нервной системы, почек необходимы консультации узких специалистов, что, в принципе, и осуществляется, когда пациент попадает на приём к врачу и выставляется соответствующий диагноз. Многие врачи считают, что есть пациенты с саркоидозом, которые в лечении не нуждаются.

Критерии оценки саркоидоза

По данным критериям врачи могут определить активность заболевания, его отрицательную динамику. Из них самыми основными являются:

• ухудшение дыхательной функции;
• ухудшение рентгенологической картины лёгких;
• усиление одышки при лёгкой физической нагрузке и в покое;
• усиление потребности в лечении.

Если отменяется иммуносупрессивная терапия (терапия, которая угнетает активность иммунной системы пациента), происходит рецидивирование заболевания в 15-75% случаев, хотя некоторые специалисты предостерегают не относиться ко всем таким рецидивам, как к собственно рецидивам, поскольку это может быть обычное обострение заболевания. Рецидив отличается от обострения тем, что возникает уже после полного излечения патологии. Обострение же развивается на фоне хронически протекающего процесса.

Для того, чтобы верно оценить активность процесса и эффективность лечения используют определение уровня растворимого интерлейкина.

Какие лекарственные препараты применяются при саркоидозе?

Глюкокортикостероиды

Первыми препаратами для лечения саркоидоза принято считать глюкокортикостероиды (ГКС). При использовании оральных ГКС у многих пациентов системное воспаление затухает, что помогает спасти орган от необратимого повреждения. Эти лекарства могут назначаться как в единоличном варианте, так и в комплексе с другими препаратами. В сутки ГКС назначают в дозировке от 3 до 40 мг/кг, причём снижение дозировки проходит в течение года.

ГКС препараты достаточно опасные и последствиями их применения может стать:

• сахарный диабет;
• значительное увеличение массы тела;
• развитие .

Если существует гиперреактивность бронхов, которая доказана клинически можно применять ГКС в виде ингаляций.

Антималярийные средства

Гидроксихлорохин успешно используется для лечения саркоидоза. Однако при легочных поражениях он почти не используется. Данный препарат эффективен в основном при поражении кожи, гипокальциемии и поражении суставов. Из побочных эффектов гидрохлорохина наиболее ярки заболевания глаз, кожи и печени. Для предотвращения возникновения заболеваний глаз каждые полгода проводится осмотр окулиста.

При легочном саркоидозе используется другой препарат из данной группы - хлорохин. Эта форма лекарственного антималярийного средства более токсична и в связи с этим применение её редко.

Метотрексат

Этот препарат замещает ГКС при саркоидозе и является цитотоксическим. Эффективность его высока, токсичность низка, по цене препарат также доступен. Использование метотрексата рекомендовано только в случае неэффективности ГКС, при наличии побочных реакций, вызванных ими, в качестве средства, которое способствует снижению дозы ГКС.

Метотрексат может использоваться и в качестве базового препарата, но только в сочетании с ГКС.

Чтобы снизить токсичность до минимума вместе с метотрексатом назначают фолиевую кислоту.

Азатиоприн

Исследования препарата показывают. Что он также эффективен, как и выше описанный метотрексат. Азатиоприн используется в случае непереносимости метотрексата. Из противопоказаний к применению метотрексата можно выделить почечную и печёночную недостаточность.

Побочные эффекты азатиоприна:

• диспепсия;
• язвы ротовой полости;
• боль в мышцах;
• желтуха;
• слабость;
• затуманивание зрения.

При этом азатиоприн чаще вызывает оппортунистические инфекции и рак.

Микофенолата мофетил

Препарат впервые был синтезирован для купирования реакции отторжения после пересадки органов. На данный момент его применение более широкое: аутоиммунные заболевания, воспалительные процессы системного характера, такие как волчаночный нефрит, ревматоидный артрит.

Из побочных эффектов препарата отмечают диарею, рвоту, сепсис. При его назначении каждые 3 месяца необходимо проводить лабораторное исследование крови.

Особенности лечения саркоидоза лёгких

Подходить к лечению саркоидоза лёгких врач будет индивидуально, в зависимости от наличия симптомов, функциональных нарушений. Если симптоматики не отмечается и лучевая стадия болезни находится в пределах 0-1 лечить такое заболевание нет необходимости. Нужно проводить динамическое наблюдение, дабы не упустить активизацию патологического процесса.

Если нет одышки у пациентов с саркоидозом 2-4 стадии, не стоит назначать ГКС. Такую тактику ведения больного применяют европейские врачи. При сохранении функции внешнего дыхания или при её незначительном снижении можно пациента всего лишь наблюдать без применения медикаментов. Практика показывает, что состояние у 70% этих больных остаётся на стабильном уровне, а у некоторых даже наступает улучшение.

Пациентам с саркоидозом 0-1 стадии и одышкой рекомендуется каждые полгода проводить УЗИ сердца для выявления причин одышки. Также используется и рентгеновская компьютерная томография, которая позволяет выявить неразличимые при обычной рентгенографии изменения в лёгких.

Мы знаем, что это бесказеозный гранулематоз, можем с высокой долей вероятности распознать его при рентгеновском обследовании, неплохо изучили синдром Лёфгрена… Однако мы не знаем, чем вызывается это заболевание, поэтому все лечебные воздействия направлены на следствие, а не на причину. В такой ситуации любое лекарственное или иное врачебное воздействие должно прежде всего руководствоваться принципом “не навреди”. Поэтому необходимо определить, где и когда следует лечить больных саркоидозом.

Где лечить?

Если лидирующая роль фтизиатрической службы в раннем выявлении внутригрудного саркоидоза должна сохранить свое значение, то пребывание этих больных в противотуберкулезных стационарах следует пересмотреть. По меньшей мере негуманно лечить больного без туберкулеза гормонами и цитостатиками в одной клинике с больными, из мокроты которых в 30–50% случаев высеваются устойчивые к противотуберкулезным препаратам микобактерии. В противотуберкулезных учреждениях больным саркоидозом с превентивной или дифференциально-диагностической целью часто назначают туберкулостатики, что создает новые проблемы.

Если фтизиатр хочет защитить себя от иска со стороны больного, то ему следует заручиться информированным согласием пациента, в котором четко сформулирован риск заражения туберкулезом.

Достаточно давно фтизиопедиатры предложили вести учет больных саркоидозом детей в противотуберкулезных диспансерах в период дифференциальной диагностики (по 0-й группе учета), а затем наблюдать у участкового педиатра, проводя повторные курсы лечения в условиях детских стационаров . Предлагается также отменить 8_ю группу диспансерного учета в противотуберкулезных учреждениях, а сведения о больных саркоидозом передать в поликлинику по месту жительства .

Вопрос этот остается открытым, реально же часть больных по-прежнему находится под патронажем фтизиатров и вместе с преднизолоном получает изониазид, а другая часть наблюдается в пульмонологических центрах или институтах. Наш опыт показывает целесообразность наблюдения больных в многопрофильных диагностических центрах, где в течение 2–3 дней в условиях дневных стационаров могут быть проведены все необходимые неинвазивные исследования. Цитологическую и гистологическую верификацию диагноза лучше всего проводить в торакальных отделениях онкологических диспансеров.

Пульмонологические отделения в современных условиях нередко заполнены больными с тяжелыми деструктивными пневмониями, и пребывание там неинфекционных больных не менее опасно, чем в противотуберкулезных учреждениях.

Лечение больных саркоидозом, на наш взгляд, лучше проводить в амбулаторных условиях, сконцентрировав этих больных в региональных (областных, краевых, республиканских) центрах под наблюдением 1–2 специалистов на регион. В исключительных случаях (менее 10%) больных следует госпитализировать в специализированные отделения: при нейросаркоидозе – в неврологическое, при кардиосаркоидозе – в кардиологическое, при нефросаркоидозе – в нефрологическое и т.д. Этим больным требуются высококвалифицированная помощь и дорогостоящие методы мониторинга, которыми располагают только такие “органные” специалисты. Так, мы наблюдали 3 больных с саркоидозом сердца, которым проводилось мониторирование по Холтеру, и подростка с нейросаркоидозом, которого лечили в нейрохирургическом отделении под контролем магнитно_резонансной томографии (МРТ) головного мозга. При этом фтизиопульмонолог, постоянно занимающийся саркоидозом, выполнял роль ведущего консультанта. Следует еще раз напомнить, что, согласно МКБ_10, саркоидоз отнесен к классу “Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм”.

Когда начинать лечение?

Мировой и отечественный опыт наблюдения за больными саркоидо зом свидетельствует, что до 70% вновь выявленных случаев может сопровождаться спонтанной ремиссией. Поэтому целесообразно придерживаться международного соглашения 1999 г., по которому наблюдение за больными саркоидозом должно быть наиболее интенсивным в течение первых двух лет после выявления для того, чтобы определить прогноз и необходимость назначения лечения. Для I стадии достаточно наблюдения 1 раз в 6 мес. Для II, III, IV стадий это следует делать чаще (каждые 3 мес). Лечебное вмешательство показано больным с тяжелой, активной или прогрессирующей болезнью. После прекращения лечения всех больных вне зависимости от рентгенологической стадии следует наблюдать минимум 3 года. Позднее мониторирование не потребуется до тех пор, пока не возникнут новые (усилятся старые) симптомы либо не появятся внелегочные проявления заболевания. Стабильная бессимптомная I стадия не требует назначения лечения, но предусматривает длительное наблюдение (не реже 1 раза в год). Больные с персистирующим течением на II, III и IV стадиях вне зависимости от того, назначено лечение или нет, также требуют долговременного контроля не реже 1 раза в год. Большего внимания требуют пациенты, у которых ремиссия была вызвана назначением глюкокортикостероидов (ГКС), ввиду большей частоты обострений и рецидивов среди них. У больных со спонтанной ремиссией прогрессирование болезни или рецидивы происходят редко. Больные с серьезными внелегочными проявлениями требуют длительного наблюдения вне зависимости от рентгенологической стадии процесса .

Мнения о симптомах, требующих назначения стероидной или цитостатической терапии, остаются противоречивыми. У больных с такими проявлениями заболевания, как поражение кожи, передний увеит или кашель, применяются ГКС местного действия (кремы, капли, ингаляции). Системное лечение ГКС проводится больным с системным поражением при наличии нарастающих жалоб. Системная гормональная терапия абсолютно необходима при вовлечении сердца, нервной системы, при гиперкальциемии, а также при поражении глаз, не реагирующем на локальную терапию. Применение системного лечения ГКС при других внелегочных проявлениях и при поражении легких, по мнению большинства врачей, показано только при прогрессировании симптомов. Больные с постоянными изменениями в легких (инфильтрацией) или с прогрессирующим ухудшением функции дыхания (жизненная емкость легких и DLCO) даже при отсутствии других симптомов требуют системного лечения ГКС.

Принимая решение о начале гормональной терапии, врач должен соотнести прогнозируемую опасность побочных реакций с предполагаемой пользой для больного. В последнее время мы начинаем лечение с альтернативных, щадящих схем, и это дает обнадеживающие результаты.

Чем лечить?

Многие исследования показали, что короткие курсы лечения адренокортикотропным гормоном или ГКС могут благоприятно влиять на инфильтративные изменения, выявляемые на рентгенограммах, а длительное лечение ГКС приводит к рассасыванию гранулем, что было доказано при проведении повторных биопсий. Применение ГКС per os обычно приводит к облегчению респираторных симптомов, улучшению рентгенологической картины и функции внешнего дыхания (ФВД). Однако после прекращения лечения достаточно часто происходит возобновление симптомов и рентгенологическое ухудшение (в некоторых группах рецидивы в течение 2 лет по окончании терапии отмечены более чем у 1/3 больных).

Основные препараты для лечения саркоидоза: системные ГКС; ингаляционные ГКС; метотрексат; хлорохин и гидроксихлорохин; пентоксифиллин, инфликсимаб; антиоксиданты.

Системные ГКС

Основными препаратами, используемыми для лечения саркоидоза, являются преднизолон и другие ГКС: метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон в дозировках, эквивалентных 20–40 мг преднизолона. Хоменко А.Г. и др. рекомендуют назначать 20–40 мг преднизолона на 2–3 мес, затем постепенно снижать дозы в течение 3–4 мес на 1/4 таблетки в течение 4 дней (на 5 мг каждые 2 нед), поддерживающие дозы (5–10 мг) использовать от нескольких месяцев до 1–1,5 лет. Для поддерживающей терапии предпочтение отдается преднизолону. Больным рекомендуются диеты, обогащенные белком и калием, витамины, диуретики, ограничение приема жидкости, поваренной соли, острых блюд. Разработаны схемы для интермиттирующей терапии .

Костина З.И. и др. рекомендуют преднизолон или метилпреднизолон 25–30 мг/сут со снижением на 5 мг каждые 3–4 нед (общий курс 2200–2500 мг) в сочетании с другими негормональными препаратами . Борисов С.Е. и Купавцева Е.А. сообщают о положительном опыте лечения больных саркоидозом ГКС per os в начальной дозе 0,5 мг/кг ежедневно.

Малые дозы ГКС (до 7,5 мг/сут) в сочетании с делагилом и витамином E вызывали побочные реакции в 2–3 раза реже, но были малоэффективными у больных с инфильтратами, сливными очагами, участками гиповентиляции, массивными диссеминациями, при нарушениях ФВД (особенно обструктивных), при саркоидозе бронхов .

Существуют рекомендации проводить пульс-терапию больным со впервые выявленным саркоидозом и с рецидивирующим течением заболевания. Методика состоит в назначении преднизолона в дозе 5 мг/кг внутривенно капельно (на 200 мл изотонического раствора хлорида натрия со скоростью 40–60 капель в минуту) трижды с интервалом в 3 дня и перорально в дозе 0,5 мг/кг в сутки на 2-й день после каждого внутривенного введения. После пульс-терапии суточную дозу преднизолона постепенно уменьшают с 0,5 до 0,25 мг/кг в течение месяца, далее дозу еженедельно снижают на 2,5 мг до 0,15 мг/кг. Поддерживающую терапию этой дозой продолжают до 6 мес .

При синдроме Лёфгрена применение системных ГКС целесообразно только в крайних случаях. Этот тип течения заболевания в большинстве случаев имеет хороший прогноз, хотя его клиника очень беспокоит больного и пугает врача. Целесообразно применение нестероидных противовоспалительных препаратов, пентоксифиллина, витамина Е.

Ингаляционные ГКС

Постоянное совершенствование ингаляционных ГКС (ИГКС) ведется для лечения бронхиальной астмы, что позволяет в большинстве случаев взять болезнь под контроль. Результаты применения ИГКС при саркоидозе менее оптимистичны. Тем не менее, можно согласиться с мнением о том, что при саркоидозе легких без системного поражения целесообразно начинать с ИГКС .

Илькович М.М. и др. показали, что ингаляции флунизолида по 500 мкг 2 раза в сутки у больных саркоидозом I и II стадий в течение 5 мес приводят к достоверно положительной по сравнению с нелеченными больными рентгенологической динамике процесса, снижению систолического давления в легочной артерии . По мнению исследователей, преимущество ИГКС связано не только с отсутствием побочных эффектов, характерных для системных препаратов, но и с непосредственным воздействием на орган_мишень. Отмечена целесообразность последовательного и комбинированного применения ингаляционных и системных ГКС при саркоидозе II стадии и выше. Мы также располагаем положительным опытом длительного контроля за саркоидозом II cтадии с помощью ингаляций флунизолида. Сотрудниками госпиталя Св. Георгия (Лондон) был проведен метаанализ литературных данных, касающихся применения ГКС при саркоидозе легких. В обработку были включены 66 взрослых больных с гистологически верифицированным саркоидозом легких, которые получали ИГКС будесонид в дозе 0,8–1,2 мг/сут. Было доказано, что при легких формах саркоидоза, особенно при выраженном кашле, перспективно применение будесонида в течение 6 мес. В то же время достоверного влияния на рентгенологическую картину отмечено не было .

Метотрексат

Этот препарат был разработан и хорошо изучен в ревматологии. Он относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой кислоте. Терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения метотрексатом, во многом определяются антифолатными свойствами препарата. В литературе есть немало работ, описывающих успешное лечение саркоидоза метотрексатом. В низких дозах (7,5–15 мг 1 раз в неделю) метотрексат показан для лечения рефрактерных форм саркоидоза, особенно при поражении опорнодвигательного аппарата и кожи .

Мы имеем ограниченный опыт лечения этим препаратом больных саркоидозом II–III стадий с высокой эффективностью (в 75% случаев). При длительном лечении даже небольшими дозами метотрексата обязателен контроль функции печени и биопсия печени при длительности терапии более 12 мес.

Хлорохин и гидроксихлорохин

Хлорохин и гидроксихлорохин давно и широко применяются при саркоидозе. В отечественных исследованиях хлорохин (делагил) часто рекомендуют при ранних стадиях саркоидоза, до назначения гормонов. Sharma O.P. показал эффективность хлорохина фосфата при нейросаркоидозе у больных, толерантных к ГКС или с непереносимостью ГКС. Наиболее информативным методом диагностики и наблюдения оказалась МРТ с применением контрастных веществ на основе гадолиния .

Гидроксихлорохин (плаквенил) в дозе 200 мг через день в течение 9 мес может быть полезен для лечения кожного саркоидоза и при гиперкальциемии . Оба препарата могут вызвать необратимые поражения зрения, что требует постоянного контроля офтальмолога.

Антагонисты TNF

Фактор некроза опухоли (TNF) играет значительную роль в образовании гранулем и прогрессировании саркоидоза. Поэтому в последние годы ведется интенсивное изучение препаратов, снижающих активность этого цитокина. К ним относят пентоксифиллин, печально известный тератогенностью талидомид и инфликсимаб – химерические моноклональные антитела, которые специфично ингибируют TNF.

Мы располагаем положительным опытом лечения пентоксифиллином больных саркоидозом II стадии. Рисунок иллюстрирует эффект лечения пентоксифиллином (200 мг 3 раза в день после еды) в сочетании с витамином Е в течение 1 года. Baughman R.P. и Lower E.E. рекомендуют инфликсимаб при хроническом резистентном саркоидозе при наличии lupus pernio .

Антиоксиданты

При саркоидозе установлена резкая интенсификация свободнорадикальных реакций на фоне истощения антиоксидантной обеспеченности организма. Этот факт является основанием для применения антиоксидантов, среди которых наиболее часто назначают токоферол (витамин Е). В отечественной практике многие годы применяют внутривенное введение тиосульфата натрия, однако до настоящего времени не проведено исследований, позволяющих достоверно доказать его влияние на течение саркоидоза. Антиоксидантными свойствами обладает также N-ацетилцистеин (АЦЦ, флуимуцил).

Другие препараты и методы

В лечении саркоидоза применяются препараты различных групп, такие как азатиоприн (цитостатик и иммунодепрессант), циклофосфамид (антинеопластический препарат с сильным иммуносупрессивным действием), циклоспорин А (иммунодепрессант, тормозящий реакции клеточного и гуморального иммунитета), колхицин (алкалоид), изотретиноин (дерматопротектор), кетоконазол (фунгицидный и антиандрогенный препарат) и многие другие. Все они требуют дальнейшего изучения в контролируемых исследованиях.

Заслуживает особого внимания опыт ЦНИИ туберкулеза РАМН, сотрудники которого с успехом применяют экстракорпоральные методы для лечения саркоидоза. При неоднократных рецидивах саркоидоза и значительном количестве иммунных комплексов в крови показано проведение плазмафереза . Экстракорпоральная модификация лимфоцитов (ЭМЛ) преднизолоном наиболее активно воздействует на интерстициальный процесс в легочной ткани, приводя к значительному уменьшению проявлений альвеолита, а ЭМЛ циклоспорином, наоборот, в большей степени воздействует на гранулематозный процесс. Механизм действия ЭМЛ – опосредованный, через снижение функциональной активности Т-лимфоцитов и подавление синтеза провоспалительных цитокинов .

Разгрузочно-диетическая терапия в течение 10–14 дней оказывает стимулирующее действие на кору надпочечников, антиоксидантное действие, модулирует иммунологический статус. Она наиболее эффективна у больных саркоидозом легких I и II стадий при длительности заболевания не более 1 года. Для болеющих более длительный срок голодание показано в виде вспомогательного метода в сочетании с ГКС .

Трансплантация легких в последние годы стала реальной операцией во многих странах мира. Показанием к трансплантации могут быть тяжелые формы саркоидоза легких III–IV стадий. Выживаемость после трансплантации легких в течение первого года составляет до 80%, в течение 4 лет – до 60%. Важное значение имеет борьба с реакцией отторжения трансплантата. Положительным опытом трансплантации легких при саркоидозе обладают клиники США, Великобритании, Норвегии, Франции.

Заключение

Вопрос о месте и методах лечения саркоидоза остается открытым. Современный уровень развития медицинской науки обеспечивает лишь контроль над симптомами, но до сих пор не получено убедительных данных о том, что какой-либо метод терапии способен изменить течение саркоидоза.

Пульмонологам, ревматологам, фтизиатрам, иммунологам и специалистам многих других отраслей медицины предстоит большая работа над разгадкой этиологии саркоидоза и поиск ключей к его лечению.

Cписок литературы

1. Аминева Л.Х. Диагностика, лечение и диспансерное наблюдение больных саркоидозом: Автореф. ... канд. мед. наук. Уфа, 1999.

2. Борисов С.Е., Купавцева Е.А. // Сб. науч. тр., посвящ. 80_летию НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова. М., 1998. С. 62.

3. Илькович М.М. и др. // Тер. архив. 1996. № 3. С. 83.

4. Илькович М.М. и др. // Пульмонология. 1999. № 3. С. 71.

5. Костина З.И. и др. // Пробл. туб. 1995. № 3. С.34.

6. Лебедева Л.В., Олянишин В.Н. // Пробл. туб. 1982. № 7. С. 37.

7. Озерова Л.В. и др. // Пробл. туб. 1999. № 1. С. 44.

8. Романов В.В. // Пробл. туб. 2001. № 3. С. 45.

9. Хоменко А.Г. и др. Саркоидоз как системный гранулематоз. М., 1999.

10. Шилова М.В. и др. // Пробл. туб. 2001. № 6. С. 6.

11. Baughman R.P., Lower E.E. // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2001. V. 18. № 1. P. 70.

12. Belfer M.H., Stevens R.W. // Amer. Fam. Physician. 1998. V. 58. № 9. P. 2041.

13. Hunninghake G.W. et al. // Amer. J. Crit. Care Med. 1999. V. 160. P. 736.

14. Paramothayan N.S., Jones P.W. // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. № 2. CD 001114.

15. Sharma O.P. // Arch. Neurol. 1998. V. 55. № 9. P. 1248.

16. Winterbauer R.H. et al. // Clin. Chest Med. 1997. V. 18. № 4. P. 843.

Пульмонология