Naiiba ang Thymus T-lymphocytes sa pamamagitan ng pagkuha ng T-cell receptors (eng. TCR) at iba't ibang co-receptor (surface marker). May mahalagang papel sila sa nakuhang immune response. Nagbibigay sila ng pagkilala at pagkasira ng mga cell na nagdadala ng mga dayuhang antigens, pinahusay ang pagkilos ng mga monocytes, NK cells, at nakikilahok din sa paglipat ng mga immunoglobulin isotypes (sa simula ng immune response, ang mga cell ng B ay synthesize ang IgM, pagkatapos ay lumipat sila sa produksyon. ng IgG, IgE, IgA).
- 1 Mga uri ng T-lymphocytes
- 1.1 T-katulong
- 1.2 T-killers
- 1.3 T-suppressors
- 2 Differentiation sa thymus
- 2.1 β-pagpili
- 2.2 Positibong pagpili
- 2.3 Negatibong pagpili
- 3 Pag-activate
- 4 Mga Tala
Mga uri ng T-lymphocytes
Ang mga T-cell receptor (eng. T-Cell Receptor (TCR)) ay ang mga pangunahing surface protein complex ng T-lymphocytes na responsable para sa pagkilala sa mga naprosesong antigen na nauugnay sa mga molekula ng pangunahing histocompatibility complex (eng. Major Histocompatibility Complex (MHC)) sa ibabaw ng antigen-presenting cells . Ang T cell receptor ay nauugnay sa isa pang polypeptide membrane complex, CD3. Ang mga function ng CD3 complex ay kinabibilangan ng signal transduction sa cell, pati na rin ang pagpapapanatag ng T-cell receptor sa ibabaw ng lamad. Ang T cell receptor ay maaaring maiugnay sa iba pang mga protina sa ibabaw, TCR co-receptors. Depende sa coreceptor at sa mga function na ginanap, dalawang pangunahing uri ng T cells ay nakikilala.
T-katulong
T-helpers (mula sa English helper - assistant) - T-lymphocytes, ang pangunahing pag-andar nito ay upang mapahusay ang adaptive immune response. Isinaaktibo nila ang mga T-killer, B-lymphocytes, monocytes, NK-cell sa pamamagitan ng direktang pakikipag-ugnay, pati na rin ang humorally, na naglalabas ng mga cytokine. Ang pangunahing tampok ng T-helpers ay ang pagkakaroon ng CD4 co-receptor molecule sa ibabaw ng cell. Kinikilala ng mga T-helper ang mga antigen kapag ang kanilang T-cell receptor ay nakikipag-ugnayan sa isang antigen na nauugnay sa mga molekula ng pangunahing histocompatibility complex II class (eng. Major Histocompatibility Complex II (MHC-II)).
T-killers
Ang mga T-helpers at T-killer ay bumubuo ng isang grupo effector T-lymphocytes direktang responsable para sa tugon ng immune. Kasabay nito, mayroong isa pang grupo ng mga cell regulasyong T-lymphocytes, na ang function ay upang ayusin ang aktibidad ng effector T-lymphocytes. Sa pamamagitan ng modulate ng lakas at tagal ng immune response sa pamamagitan ng regulasyon ng T-effector cell activity, ang mga regulatory T-cells ay nagpapanatili ng tolerance sa sariling antigens ng katawan at pinipigilan ang pagbuo ng mga autoimmune disease. Mayroong ilang mga mekanismo ng pagsugpo: direkta, na may direktang pakikipag-ugnay sa pagitan ng mga cell, at malayo, na isinasagawa sa malayo - halimbawa, sa pamamagitan ng natutunaw na mga cytokine.
Mga T-suppressor
Ang γδ T-lymphocytes ay isang maliit na populasyon ng mga cell na may binagong T-cell receptor. hindi tulad ng karamihan sa iba pang mga T cells, na ang receptor ay nabuo ng dalawang α at β subunits, ang T cell receptor ng γδ lymphocytes ay nabuo ng γ at δ subunits. Ang mga subunit na ito ay hindi nakikipag-ugnayan sa mga peptide antigen na ipinakita ng mga MHC complex. Ipinapalagay na ang γδ T-lymphocytes ay kasangkot sa pagkilala sa mga antigen ng lipid.
Pagkita ng kaibhan sa thymus
Ang lahat ng mga T cell ay nagmula sa red bone marrow hematopoietic stem cell na lumilipat sa thymus at nag-iba-iba sa hindi pa gulang. thymocytes. Ang thymus ay lumilikha ng microenvironment na kinakailangan para sa pagbuo ng isang fully functional na T cell repertoire na MHC-restricted at self-tolerant.
Ang pagkakaiba-iba ng thymocyte ay nahahati sa iba't ibang yugto depende sa pagpapahayag ng iba't ibang mga marker sa ibabaw (antigens). Sa pinakamaagang yugto, ang mga thymocyte ay hindi nagpapahayag ng CD4 at CD8 na mga co-receptor at samakatuwid ay inuri bilang Double Negative (DN) (CD4-CD8-). Sa susunod na yugto, ang mga thymocytes ay nagpapahayag ng parehong mga coreceptor at tinatawag na Double Positive (DP) (CD4+CD8+). Sa wakas, sa huling yugto, pinipili ang mga cell na nagpapahayag lamang ng isa sa mga coreceptor (English Single Positive (SP)): alinman sa (CD4+) o (CD8+).
Ang maagang yugto ay maaaring nahahati sa ilang mga sub-yugto. Kaya, sa substage ng DN1 (Double Negative 1), ang mga thymocytes ay mayroong sumusunod na kumbinasyon ng mga marker: CD44+CD25-CD117+. Ang mga cell na may ganitong kumbinasyon ng mga marker ay tinatawag ding early lymphoid progenitors (English Early Lymphoid Progenitors (ELP)). Sa pag-unlad sa kanilang pagkita ng kaibhan, ang mga ELP cell ay aktibong naghahati at sa wakas ay nawawalan ng kakayahang mag-transform sa ibang mga uri ng cell (halimbawa, B-lymphocytes o myeloid cells). Pagpunta sa DN2 substage (Double Negative 2), ang mga thymocytes ay nagpapahayag ng CD44+CD25+CD117+ at naging maagang T-cell progenitor (Early T-cell Progenitors (ETP)). sa panahon ng substage DN3 (Double Negative 3), ang mga cell ng ETP ay may kumbinasyon ng CD44-CD25+ at pumasok sa proseso β-pagpipilian.
β pagpili
Ang T-cell receptor genes ay binubuo ng mga umuulit na segment na kabilang sa tatlong klase: V (variable), D (diversity), at J (joining). Sa proseso ng somatic recombination, ang mga segment ng gene, isa mula sa bawat klase, ay pinagsama-sama (V(D)J recombination). Ang pinagsamang pagkakasunud-sunod ng mga segment ng V(D)J ay nagreresulta sa mga natatanging pagkakasunud-sunod para sa mga variable na domain ng bawat isa sa mga chain ng receptor. Ang random na kalikasan ng pagbuo ng mga pagkakasunud-sunod ng mga variable na domain ay nagbibigay-daan sa pagbuo ng mga T cell na maaaring makilala ang isang malaking bilang ng iba't ibang mga antigens, at, bilang isang resulta, ay nagbibigay ng mas epektibong proteksyon laban sa mabilis na umuusbong na mga pathogen. Gayunpaman, ang parehong mekanismo na ito ay madalas na humahantong sa pagbuo ng mga di-functional na subunit ng T-cell receptor. Ang mga gene na naka-encode sa TCR-β receptor subunit ay ang unang sumailalim sa recombination sa DN3 cells. Upang ibukod ang posibilidad ng pagbuo ng isang di-functional na peptide, ang TCR-β subunit ay bumubuo ng isang complex na may hindi nagbabago na pre-TCR-α subunit, na bumubuo ng tinatawag na. pre-TCR receptor. Ang mga cell na hindi makabuo ng functional pre-TCR receptor ay namamatay sa pamamagitan ng apoptosis. Ang mga thymocyte na matagumpay na nakapasa sa β-selection ay lumipat sa DN4 substage (CD44-CD25-) at sumailalim sa proseso positibong pagpili.
positibong pagpili
Ang mga cell na nagpapahayag ng pre-TCR receptor sa kanilang ibabaw ay hindi pa rin immunocompetent, dahil hindi sila makakagapos sa mga pangunahing molekula ng histocompatibility complex (MHC). Ang pagkilala sa mga molekula ng MHC ng TCR receptor ay nangangailangan ng pagkakaroon ng CD4 at CD8 coreceptors sa ibabaw ng thymocytes. Ang pagbuo ng isang kumplikado sa pagitan ng pre-TCR receptor at ang CD3 co-receptor ay humahantong sa pagsugpo sa muling pagsasaayos ng mga β subunit gen at, sa parehong oras, ay nagiging sanhi ng pag-activate ng pagpapahayag ng CD4 at CD8 genes. Kaya ang mga thymocyte ay nagiging dobleng positibo (DP) (CD4+CD8+). Ang mga DP thymocytes ay aktibong lumilipat sa thymus cortex kung saan nakikipag-ugnayan sila sa mga cortical epithelial cells na nagpapahayag ng parehong MHC complexes (MHC-I at MHC-II). Ang mga cell na hindi nakikipag-ugnayan sa mga MHC complex ng cortical epithelium ay sumasailalim sa apoptosis, habang ang mga cell na matagumpay na nakumpleto ang naturang pakikipag-ugnayan ay nagsisimulang aktibong hatiin.
negatibong pagpili
Ang mga thymocyte na sumailalim sa positibong pagpili ay nagsisimulang lumipat sa cortico-medullary na hangganan ng thymus. Sa sandaling nasa medulla, nakikipag-ugnayan ang mga thymocytes sa sariling antigens ng katawan na ipinakita sa mga MHC complex ng medullary thymic epithelial cells (mTECs). Ang mga thymocyte na aktibong nakikipag-ugnayan sa kanilang sariling mga antigen ay sumasailalim sa apoptosis. Pinipigilan ng negatibong pagpili ang paglitaw ng mga T cell na nagpapagana sa sarili na may kakayahang magdulot ng mga sakit na autoimmune, na isang mahalagang elemento ng immunological tolerance ng katawan.
Pag-activate
Ang mga T-lymphocytes na matagumpay na pumasa sa positibo at negatibong pagpili sa thymus, nakarating sa paligid ng katawan, ngunit walang kontak sa antigen ay tinatawag walang muwang na mga selulang T(Eng. Naive T cells). Ang pangunahing tungkulin ng walang muwang na mga selulang T ay tumugon sa mga pathogens na dati ay hindi kilala sa immune system ng katawan. Matapos makilala ng mga walang muwang na selulang T ang antigen, nagiging aktibo sila. Ang mga aktibong selula ay nagsisimulang aktibong hatiin, na bumubuo ng maraming mga clone. Ang ilan sa mga clone na ito ay nagiging effector T cells, na gumaganap ng mga function na partikular sa ganitong uri ng lymphocyte (halimbawa, naglalabas sila ng mga cytokine sa kaso ng mga T-helpers o nagli-lyse ng mga apektadong cell sa kaso ng mga T-killer). Ang iba pang kalahati ng mga naka-activate na mga cell ay binago sa mga selulang T ng memorya. Ang mga cell ng memorya ay nananatili sa isang hindi aktibong anyo pagkatapos ng unang pakikipag-ugnay sa isang antigen hanggang sa mangyari ang paulit-ulit na pakikipag-ugnayan sa parehong antigen. Kaya, ang mga selulang T ng memorya ay nag-iimbak ng impormasyon tungkol sa dating kumikilos na mga antigen at bumubuo ng pangalawang tugon ng immune, na isinasagawa sa mas maikling panahon kaysa sa pangunahin.
Ang mga pakikipag-ugnayan ng T-cell receptor at co-receptors (CD4, CD8) na may pangunahing histocompatibility complex ay mahalaga para sa matagumpay na pag-activate ng mga walang muwang na T-cell, ngunit sa kanilang sarili ay hindi sapat para sa pagkita ng kaibahan sa mga effector cells. Para sa kasunod na paglaganap ng mga aktibong selula, ang pakikipag-ugnayan ng tinatawag na. costimulatory molecule. Para sa mga T helper, ang mga molekulang ito ay ang CD28 receptor sa ibabaw ng T cell at immunoglobulin B7 sa ibabaw ng antigen presenting cell.
Mga Tala
- Murphy K., Travers P., Immunobiology ni Walport M. Janeway - New York: Garland Science, 2011. - 888 p. - ISBN 0-8153-4123-7.
- Alberts B., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts K., Walter P. Molecular Biology ng Cell. - New York: Garland Science, 2002. - 1367 p. - ISBN 0-8153-3218-1.
- Holtmeier W., Kabelitz D. Gammadelta T cells ay nag-uugnay sa mga likas at adaptive na immune response // Chemical immunology at allergy. - 2005. - Vol. 86.-P. 151-83. - ISBN 978-3-8055-7862-2. - DOI:10.1159/000086659 - PMID 15976493.
- Schwarz B. A., Bhandoola A. Trafficking mula sa bone marrow hanggang sa thymus: isang kinakailangan para sa thymopoiesis // Immunol. Rev.. - 2006. - Vol. 209.-P. 47–57. - DOI:10.1111/j.0105-2896.2006.00350.x - PMID 16448533.
- Sleckman B. P. Lymphocyte antigen receptor gene assembly: maraming layer ng regulasyon // Immunol Res. - 2005. - Vol. 32. - P. 153-8.
| Dugo | |
|---|---|
| hematopoiesis |
Human bone marrow Erythropoiesis Leukopoiesis |
| Mga bahagi |
Plasma Erythrocytes Hematocrit Platelets Leukocytes: Granulocytes (Neutrophils Eosinophils Basophils) Agranulocytes (Lymphocytes (T-B-NK-) Monocyte) |
| Biochemistry |
Uri ng dugo Rh factor Buffer system (Acidosis Alkalosis) Serum Glycemia (Hyper-Hypo-) |
| Mga sakit |
Anemia Leukemia Coagulopathy (Hemophilia von Willebrand disease) Hemoblastoses |
| Tingnan din |
Hematology Oncohematology |
Ang mga t lymphocyte ay mas mataas, ang mga t lymphocyte ay normal, ang mga t lymphocyte ay nadagdagan, ang mga t lymphocyte ay bumababa
T-lymphocytes Impormasyon Tungkol sa
Ang pangunahing layunin ng T-lymphocytes ay ang pagkilala sa mga istruktura sa ibabaw sariling mga selula ng katawan. Kung ang isang bagay sa ibabaw ng mga selula nito ay "nakakairita" sa T-lymphocyte (halimbawa, isang admixture ng mga viral peptides), pagkatapos ay susubukan nitong ayusin ang pagkasira ng nasirang cell.
Hindi tulad ng B-lymphocytes, ang T-lymphocytes ay hindi gumagawa ng mga natutunaw na anyo ng Ar-recognizing molecules at palaging "gumagana" bilang kanilang sariling "cell body". Bukod dito, ang karamihan sa mga T-lymphocytes ay hindi makilala at magbigkis ng natutunaw na Ag.
Upang ang isang T-lymphocyte ay "ilipat ang pansin nito sa Ag", ang ibang mga cell ay dapat na kahit papaano ay dumaan sa Ag sa kanilang mga sarili at ipakita ito sa kanilang lamad kasama ng MHC-I/II. Ito ang kababalaghan ng pagpapakita ng Ag sa isang T-lymphocyte. Ang pagkilala sa naturang complex ng isang T-lymphocyte ay double recognition, o MHC restriction ng T-lymphocytes.
receptor para sa t-lymphocyte antigen
Antigen-recognizing Rts ng T-lymphocytes - TCR-napabilang sa immunoglobulin superfamily (tingnan ang Fig. 5.1). Ang Ag-recognizing site ng TCR na nakausli sa ibabaw ng cell surface ay isang heterodimer (i.e., binubuo ng dalawang magkaibang polypeptide chain) - isang analogue ng isang Ig Fab fragment. Dalawang variant ng TCR ang kilala, tinutukoy bilang TCRαβ at TCRγδ; ang mga variant na ito ay naiiba sa komposisyon ng mga polypeptide chain ng Ar-recognizing site. Ang bawat T-lymphocyte ay nagdadala lamang ng isang variant ng Rc. Ang Tαβ ay nakilala nang mas maaga at nag-aral nang mas detalyado kaysa sa Tγδ; samakatuwid, ang istraktura ng Rc T-lymphocytes para sa Ag ay mas maginhawang inilarawan gamit ang halimbawa ng TCRαβ. Ang ganap na transmembrane-located TCR ay binubuo ng 8 o 10 (isa o dalawang α + β pares kasama ang “2ε + δ + γ + 2ζ” complex) polypeptide chain (Fig. 6.1).
kanin. 6.1. TCR receptor ap T-lymphocytes para sa antigen.
Ang rehiyon ng Ag-binding ng receptor ay nabuo ng α- at β-chain; ang mga kadena γ, δ, ε (magkasama silang tinatawag na CD3 complex) ay kinakailangan para sa pagpapahayag ng mga α- at β-chain, ang kanilang pagpapapanatag at, marahil, paghahatid ng signal sa cell; Ang ζ-chain, ang pinaka "intracellular", ay nagsisiguro sa pagpapadaloy ng signal sa cell.
Mga kadena ng transmembraneα Atβ TCR. Ito ay 2 humigit-kumulang pantay na polypeptide chain - α (molecular weight 40-60 thousand, acidic glycoprotein) at β (molecular weight 40-50 thousand, neutral o basic glycoprotein). Ang bawat isa sa mga chain na ito ay may dalawang glycosylated domain sa extracellular na bahagi ng RC, isang hydrophobic (positibong sisingilin dahil sa lysine at arginine residues) transmembrane na bahagi, at isang maikling (ng 5-12 AA residues) cytoplasmic region. Ang mga extracellular na bahagi ng parehong mga chain ay konektado sa pamamagitan ng isang solong disulfide bond.
♦ V-rehiyon. Ang panlabas na extracellular (distal) na mga domain ng parehong chain ay may variable na komposisyon ng AA. Ang mga ito ay homologous sa V-region ng Ig molecules, ito ang V-region ng TCR. Ito ang mga rehiyon ng V ng α- at β-chain na nagbubuklod sa MHC-I/II-peptide complex.
♦ C-rehiyon. Ang mga proximal na domain ng parehong mga chain ay homologous sa Ig constant na mga rehiyon, ito ang mga C na rehiyon ng TCR.
♦ Maikling rehiyon ng cytoplasmic(parehong α- at β-chain) ay hindi makapag-iisa na matiyak ang pagpapadaloy ng signal sa cell. Para dito, 6 na karagdagang polypeptide chain ang nagsisilbi: γ, δ, dalawang ε at dalawang ζ.
CD3 complex. Ang mga kadena γ, δ, ε (magkasama ay tinatawag na CD3 complex) ay kinakailangan para sa pagpapahayag ng mga α- at β-chain, ang kanilang pagpapapanatag at, marahil, ang paghahatid ng signal sa cell. Ang CD3 complex ay binubuo ng isang extracellular, transmembrane (negatively charged at
samakatuwid ay electrostatically nauugnay sa mga rehiyon ng transmembrane ng α- at β-chain) at mga bahagi ng cytoplasmic.
♦ ζ -Mga tanikala ay interconnected sa pamamagitan ng isang disulfide bridge at, na karamihan ay matatagpuan sa cytoplasm, nagsasagawa ng signal transmission sa cell.
♦ Mga pagkakasunud-sunod ng ITAM. Ang mga cytoplasmic na rehiyon ng γ, δ, ε, at ζ polypeptide chain ay naglalaman ng ITAM AA sequence (1 sa γ at δ chain, 2 sa ε chain, 3 sa bawat ζ chain), na nakikipag-ugnayan sa cytosolic tyrosine kinases (activation ng mga enzyme na ito at bumubuo sa simula ng biochemical reactions para sa signal conduction).
Ang mga pwersang Ionic, hydrogen, van der Waals, at hydrophobic ay kasangkot sa pagbubuklod ng Ar, at malaki ang pagbabago sa conformation ng Pc. Ang bawat TCR ay potensyal na may kakayahang magbigkis ng humigit-kumulang 10 5 iba't ibang Ag, at hindi lamang nauugnay sa istraktura (cross-reacting), kundi pati na rin hindi pagkakaroon homology sa istruktura.
Mga gene ng TCR
Ang mga gene ng α-, β-, γ- at δ-chain (Fig. 6.2) ay homologous sa Ig genes at sumasailalim sa somatic DNA recombination sa panahon ng pagkita ng kaibahan ng T-lymphocytes, na theoretically nagbibigay ng henerasyon ng mga 10 16 -10 18 variant ng mga antigen-binding centers (sa katotohanan, ang pagkakaiba-iba na ito ay limitado ang bilang ng mga lymphocytes sa katawan hanggang 10 9). Mga geneα -kadena may 70-80 V-segment, 61 J-segment at isang C-segment.
kanin. 6.2. Mga geneα- Atβ -chain ng T-lymphocyte receptor para sa antigen.
Mga geneβ -kadena naglalaman ng 52 V-segment, 2 D-segment, 13 J-segment, at 2 C-segment.
Mga geneδ -kadena. Sa pagitan ng V at J na mga segment ng α chain ay ang mga gene para sa D, J, at C na mga segment ng δ chain TCRγδ. Ang mga V segment ng δ chain ay "interspersed" sa mga V segment ng α chain.
Mga geneγ -kadena Ang TCRγδ ay may 2 C-segment, 3 J-segment bago ang unang C-segment at 2 J-segment bago ang pangalawang C-segment, 12 V-segment.
Pag-aayos ng gene
Ang DNA recombination ay nangyayari kapag ang V-, D-, at J-segment ay pinagsama at na-catalyzed ng parehong complex ng mga recombinases tulad ng sa panahon ng pagkita ng kaibahan ng B-lymphocytes.
Matapos ang muling pagsasaayos ng VJ sa α-chain genes at VDJ sa β-chain genes, pati na rin ang pagdaragdag ng hindi naka-encode na N- at P-nucleotides sa DNA, ang RNA ay na-transcribe. Ang kaugnayan sa C-segment at pag-aalis ng mga dagdag (hindi nagamit) na J-segment ay nangyayari sa panahon ng pag-splice ng pangunahing transcript.
Ang mga gene ng α-chain ay maaaring muling ayusin nang paulit-ulit na may mga β-chain gene na naayos nang tama at naipahayag, kaya may ilang posibilidad na ang isang cell ay maaaring magdala ng higit sa isang variant ng TCR.
Ang mga gen ng TCR ay hindi sumasailalim sa somatic hypermutagenesis.
Mga molekula ng Coreceptor CD4 at CD8
Bilang karagdagan sa TCR mismo, ang bawat mature na T-lymphocyte ay nagpapahayag ng isa sa mga tinatawag na co-receptor molecule, CD4 o CD8, na nagbubuklod din sa mga molekula ng MHC sa mga APC o target na mga cell. Ang bawat isa sa kanila ay may isang cytoplasmic na rehiyon na nauugnay sa tyrosine kinase Lck at malamang na nag-aambag sa paghahatid ng signal sa cell kapag nakilala ang antigen.
CD4 pumapasok sa pakikipag-ugnay sa invariant na bahagi (β2-domain) ng MHC-II molecule (pag-aari ng Ig superfamily, tingnan ang Fig. 5.1B). Ang CD4 ay may molekular na timbang na 55 libo at 4 na mga domain sa bahaging extracellular. Kapag ang isang T-lymphocyte ay naisaaktibo, ang isang molekula ng TCR ay "pinagsisilbihan" ng dalawang mga molekula ng CD4 (marahil, nangyayari ang dimerization ng mga molekula ng CD4).
CD8 nagbubuklod sa invariant na bahagi (α3-domain) ng MHC-I molecule (na kabilang sa Ig superfamily, tingnan ang Fig. 5.1A). Ang CD8 ay isang heterodimer ng α at β chain na naka-link ng isang disulfide
koneksyon. Sa ilang mga kaso, natagpuan ang isang 2-α-chain homodimer na maaari ding makipag-ugnayan sa MHC-I. Sa extracellular na bahagi, ang bawat isa sa mga chain ay may isang immunoglobulin-like domain.
SIGNAL CONDUCTION MULA SA LYMPHOCYTE IMMUNORECEPTORS
Ang mga lymphocyte receptor para sa antigen (TCR at BCR) ay may ilang karaniwang pattern ng pagpaparehistro at paghahatid ng mga signal ng activation sa cell (tingnan ang Fig. 5.8).
Pag-cluster ng receptor. Ang activation ng isang lymphocyte ay nangangailangan ng clustering ng Rc at co-receptors; "crosslinking" ng ilang Rts na may isang Ag.
Tyrosine kinases. Ang mga proseso ng phosphorylation/dephosphorylation ng mga protina sa tyrosine residue sa ilalim ng pagkilos ng tyrosine kinases at tyrosine phosphatases ay may mahalagang papel sa paghahatid ng signal, na humahantong sa pag-activate o hindi aktibo ng mga protina na ito. Ang mga prosesong ito ay madaling mababalik at "maginhawa" para sa mabilis at nababaluktot na mga tugon ng cell sa mga panlabas na signal.
Src kinases. Ang mga sequence ng ITAM na mayaman sa tyrosine ng mga cytoplasmic na rehiyon ng immunoreceptors ay phosphorylated sa ilalim ng pagkilos ng mga non-receptor (cytoplasmic) tyrosine kinases ng pamilyang Src (Fyn, Blk, Lyn sa B-lymphocytes, Lck at Fyn sa T-lymphocytes).
♦ Ang aktibidad ng Src kinase ay nakasalalay sa estado ng C-terminal na rehiyon ng molekula: ang phosphorylation nito sa ilalim ng pagkilos ng Csk kinase ay hindi aktibo, ang dephosphorylation ng transmembrane tyrosine phosphatase CD45 ay nagpapagana sa enzyme.
♦ Ang isa pang mekanismo para sa pagsasaayos ng aktibidad ng Src kinases ay ang kanilang covalent binding sa ubiquitin sa pamamagitan ng Cb1 adapter protein. Ang pagbubuklod sa ubiquitin ay "nagdidirekta" sa anumang protina sa pagkasira sa proteasome.
iba pang kinase. Kinases Syk (sa B-lymphocytes) at ZAP-70 (sa T-lymphocytes), na nagbubuklod sa mga phosphorylated ITAM sequence, ay isinaaktibo at nagsisimulang mag-phosphorylate ng mga protina ng adaptor: LAT (Linker para sa Pag-activate ng mga T cells) at SLP-76 (Syk ) , BLNK at SLP-65 (ZAP-70).
Phospholipase Cγ (tingnan ang Fig. 4.3). Ang mga tec family kinases (Btk sa B lymphocytes, Itk sa T lymphocytes) ay nagbubuklod sa mga protina ng adaptor
at buhayin ang phospholipase Cγ (PLCγ).
♦ Pinuputol ng PLCγ ang phosphatidylinositol diphosphate (PIP 2) ng cell membrane sa phosphatidylinositol triphosphate (PIP 3) at diacylglycerol (DAG).
♦ Nananatili ang DAG sa lamad at ina-activate ang protein kinase C (PKC), isang serine/threonine kinase na nagpapagana sa ebolusyonaryong "sinaunang" transcription factor na NFkB.
♦ Ang PIP 3 ay nagbubuklod sa RC nito sa endoplasmic reticulum at naglalabas ng mga calcium ions mula sa depot papunta sa cytosol.
♦ Ina-activate ng libreng calcium ang mga calcium-binding proteins - calmodulin, na kumokontrol sa aktibidad ng ilang iba pang mga protina, at calcineurin, na nagde-dephosphorylate at sa gayon ay nag-a-activate ng nuclear factor ng activated T-lymphocytes NFAT (Nuclear Factor of Activated T-cells).
Maliit na protina ng G Ras sa isang hindi aktibong estado, nauugnay ang mga ito sa GDP, ngunit pinapalitan ng mga adapter protein ang huli ng GTP, na nagsasalin ng Ras sa isang aktibong estado.
♦ Ang Ras ay may sarili nitong aktibidad sa GTPase at mabilis na tinatanggal ang ikatlong pospeyt, sa gayon ay bumabalik sa sarili nito sa isang hindi aktibong estado (self-inactivating).
♦ Sa isang estado ng panandaliang activation, ang Ras ay may oras upang i-activate ang isa pang cascade ng kinase na tinatawag na MAP (MitogenActivated Protein kinase), na kalaunan ay nag-activate ng transcription factor AP-1 (Activator Protein-1) sa cell nucleus.
PAGKAKAIBA NG T-LYMPHOCYTES
Ang mga proseso ng pagkita ng kaibhan na nagaganap sa thymus ay pinag-aralan nang may sapat na detalye at kumakatawan sa sumusunod na pagkakasunod-sunod ng mga pangyayari:
Ang mga thymocytes ay naiiba mula sa isang karaniwang progenitor cell na, sa labas ng thymus, ay nagpapahayag ng mga marker ng lamad tulad ng CD7, CD2, CD34, at ang cytoplasmic na anyo ng CD3.
Ang progenitor cell na nakatuon sa pagkita ng kaibahan sa isang T-lymphocyte ay lumilipat mula sa bone marrow patungo sa subcapsular zone ng thymus cortex, kung saan ang mga cell ay dahan-dahang dumami nang humigit-kumulang 1 linggo. Ang mga bagong molekula ng lamad na CD44 at CD25 ay lumilitaw sa mga thymocytes.
Pagkatapos ang mga selula ay lumipat nang medyo mas malalim sa thymus cortex, ang mga molekula ng CD44 at CD25 ay nawawala sa kanilang lamad. Sa puntong ito
Nagsisimula ang muling pagsasaayos ng mga gene ng β-, γ- at δ-chain ng TCR. Kung ang mga gene ng γ- at δ-chain ay may oras upang muling ayusin nang produktibo (i.e., nang walang reading frame shift) nang mas maaga kaysa sa mga gene ng β-chain, kung gayon ang lymphocyte ay higit na naiiba bilang Tγδ. Kung hindi, ang β-chain ay ipinahayag sa lamad sa complex na may pTα (isang invariant surrogate chain na pumapalit sa tunay na α-chain sa yugtong ito) at CD3. Ito ay nagsisilbing senyales upang ihinto ang muling pagsasaayos ng mga gene sa γ- at δ-chain. Ang mga cell ay nagsisimulang dumami at nagpapahayag ng parehong CD4 at CD8 (dobleng positibo thymocytes). Kasabay nito, ang isang masa ng mga cell na may handa na β-chain, ngunit may hindi pa naayos na α-chain genes, ay nag-iipon, na nag-aambag sa pagkakaiba-iba ng α-β-heterodimer.
Sa susunod na yugto, ang mga cell ay huminto sa paghahati at magsisimulang muling ayusin ang mga Vα gene ng ilang beses sa loob ng 3-4 na araw. Ang muling pagsasaayos ng α-chain genes ay humahantong sa hindi maibabalik na pagtanggal ng δ-locus na matatagpuan sa pagitan ng mga segment ng α-chain genes.
Mayroong pagpapahayag ng TCR sa bawat bagong bersyon ng α-chain, at pagpili (pagpili) ng mga thymocytes ayon sa lakas ng pagbubuklod sa peptide-MHC complex sa mga lamad ng thymic epithelial cells.
♦ Positibong pagpili: Ang mga thymocytes na hindi nakagapos sa alinman sa mga magagamit na peptide-MHC complex ay namamatay. Bilang resulta ng positibong pagpili, humigit-kumulang 90% ng mga thymocytes ang namamatay sa thymus.
♦ negatibong pagpili sinisira ang mga clone ng thymocytes na nagbubuklod sa mga peptide-MHC complex na may masyadong mataas ang pagkakaugnay. Tinatanggal ng negatibong pagpili ang 10 hanggang 70% ng mga positibong napiling mga cell.
♦ Thymocytes na nagbigkis sa alinman sa mga peptide-MHC complex sa tama(ibig sabihin, katamtaman ang lakas) affinity, get signal para sa kaligtasan at patuloy na magkaiba.
Sa loob ng maikling panahon, ang parehong mga molekula ng coreceptor ay nawawala mula sa thymocyte membrane, at pagkatapos isa sa kanila: thymocytes na kinikilala ang peptide sa complex na may MHC-I ay nagpapahayag ng CD8 co-receptor, at sa MHC-II, ang CD4 co-receptor. Alinsunod dito, dalawang uri ng T-lymphocytes ang pumapasok sa periphery (sa isang ratio na humigit-kumulang 2: 1): CD8 + (o T8) at CD4 + (o T4), mga function na sa paparating na immune response magkaiba.
♦ CD8 + T-lymphocytes gumanap ng mga function cytotoxic T-lymphocytes(CTL), o "perforin-granzyme killers". Sa kanilang "cell body" ay direktang pinapatay nila ang mga selula sa lamad kung saan kinikilala nila ang Ag.
kanin. 6.3. Ang mekanismo ng pagkilos ng cytotoxic T-lymphocyte sa target na cell. SA
killer granules na may perforin, bilang tugon sa isang pagtaas sa konsentrasyon ng Ca2 +, sumanib sa lamad ng cell. Ang inilabas na perforin ay isinama sa target na lamad ng cell, na sinusundan ng pagbuo ng mga pores na natatagusan sa granzymes, tubig, at mga ion. Bilang resulta, ang target na cell ay lysed.
♦ CD4+ T-lymphocytes. Ang functional na espesyalisasyon ng immune CD4 + T-lymphocytes ay mas magkakaibang. Sa mga ito, ang perforin-granzyme cytotoxic T-lymphocytes - CD4 + CTL ay maaaring bumuo (sa partikular, ang naturang T-lymphocytes ay matatagpuan sa makabuluhang dami sa balat ng mga pasyente na may Lyell's syndrome). Tila, ang isang makabuluhang bahagi ng CD4 + T-lymphocytes sa proseso ng pagbuo ng immune response ay nagiging T-helpers - "propesyonal" na mga producer ng cytokine, "nag-hire" ng iba pang mga executor cell upang sirain ang mga tissue na nasira ng pathogen.
immune deviation. Ang pagbabago sa terminal differentiation ng immune CD4+ T-lymphocytes patungo sa predominance ng isa o ibang subpopulasyon sa panahon ng pagbuo ng immune response ay tinatawag na immune deviation.
Mga subpopulasyon ng mga T-helper
Mula noong huling bahagi ng 1980s, nakaugalian nang makilala ang dalawang subpopulasyon ng mga T-helper (depende sa kung aling hanay ng mga cytokine ang ginagawa nila) - Th1 at Th2. Sa isang bahagyang binagong bersyon, ang konseptong ito (sa kabila ng napakalaking conventionality) ay "nag-ugat" sa mga immunologist at doktor, at patuloy itong ginagamit, na binibigyang diin ang mga sumusunod na uri ng T4 lymphocytes:
Th0- T4-lymphocytes sa mga unang yugto ng pag-unlad ng immune
tugon, gumagawa lamang sila ng IL-2 (mitogen para sa lahat ng lymphocytes);
Th1- isang magkakaibang subpopulasyon ng immune T4-lymphocytes, na nagdadalubhasa sa paggawa ng IFNγ (tagapamahala ng immune inflammation na isinasagawa ng mga activated macrophage sa anyo ng delayed-type hypersensitivity - DTH);
Th2- isang magkakaibang subpopulasyon ng immune T4-lymphocytes, na dalubhasa sa paggawa ng IL-4 at ang "understudy" nito na IL-13 (isang immune response manager na may predominance ng produksyon ng IgE at mga variant ng immune inflammation na nakadepende dito);
Th3- immune T4-lymphocytes sa mga huling yugto ng pag-unlad ng immune response, lumipat sa produksyon ng transforming growth factor (TGFβ) - isang inhibitor ng paglaganap ng lymphocyte;
T g - T4 regulators, producer ng immunosuppressive cytokines - IL-10 (isang inhibitor ng macrophage at Th1 na aktibidad) at TGFβ. Posible rin na ang mga inducers ng apoptosis ng activated at exhausted lymphocytes, FasL (Fas-ligand), atbp., ay ipinahayag sa Tg membrane.
Kasunod nito, nalaman na ang bawat mature na immune T4-lymphocyte sa bawat sandali ng oras ay gumagawa isang cytokine lang(sa mga bihirang kaso lamang, marahil dalawa), samakatuwid, sa kasalukuyan, ang karamihan sa mga may-akda ay nagmumungkahi na magsalita hindi tungkol sa iba't ibang mga subpopulasyon ng immune T4 lymphocytes, ngunit tungkol sa iba't ibang uri ng immune response.
Mga uri ng immune response
Type I immune response
Ari-arian. Nangibabaw ang IFNγ at activated macrophage. Sa bahagi ng T-lymphocytes, ang tugon na ito ay pinadali hindi lamang ng CD4+ Th1, kundi pati na rin ng iba pang mga producer ng IFNγ - CD8 + -lymphocytes at NK.
Biological na epekto ng IFNγ , naglalayong sirain ang mga cell na nahawahan mula sa loob: - direktang antiviral effect sa antas ng nucleic acid enzymes (2"-5"-oligoadenylate synthetase, atbp.); - malakas na pagpapasigla ng mga macrophage, ayon sa pagkakabanggit, nadagdagan ang synthesis ng mga nakakalason na produkto ng macrophage; - NK pagpapasigla. - Sinusuportahan ng IFNγ ang paglipat ng synthesis ng mga immunoglobulin sa B-lymphocytes sa IgG, na nagpapa-aktibo sa mga phagocytes (neutrophils at macrophage), i.e. T-lymphocytes - mga producer ng IFN - nagbibigay ng macrophage at
cytotoxic na likas na katangian ng immune pamamaga ng mga tisyu na nasira ng pathogen.
Patohistology. Uri ng pamamaga ng immune I - ito ay foci ng DTH, granulomas at mga katulad na pagbabago sa mga tisyu.
Uri II immune response
Katangian. Ang type II immune response ay isang tugon na hinimok ng iba pang mga cytokine (hal. IL-4). Mga producer ng IL-4: CD4 + Th2, "null" (CD4/CD8) T-lymphocytes, mast cell.
♦ Sinusuportahan ng Th2 lymphocytes ang paglipat ng immunoglobulin isotype synthesis sa B lymphocytes sa IgE, IgG4 at IgA. Ang mga cell ng kasosyo para sa mga isotype na ito ay mast cells, basophils at eosinophils. Kapag na-activate, ang mga nagpapaalab na proseso ay bubuo na may binibigkas na vasoactive component at exudation o katangian na eosinophilic na pamamaga.
♦ Maliban sa mga pathological na kaso ng IgE-dependent allergic reactions, ang type II immune response ay karaniwang itinuturing na anti-inflammatory.
Mga halimbawa ng immune inflammation. Ang mga pathological na proseso na may prevalence ng immune inflammation type I (Th1) o II (Th2) ay nakalista sa ibaba.
Th1(I) (pamamaga ng macrophage- HRT, mga granuloma: thyroiditis ni Hashimoto; ophthalmopathy; uri ng diabetes mellitus I; multiple sclerosis; rheumatoid arthritis; kabag (Helicobacter pylori); Lyme borreliosis; talamak na hepatitis C; talamak na pagtanggi ng allograft; talamak na sakit na graft-versus-host; sarcoidosis; aplastic anemia; nakagawiang pagpapalaglag.
Th2(II) (pamamaga na umaasa sa Th2- exudative, eosinophilic, atbp.): tigdas, Omenn's syndrome, mga sakit sa atopic; talamak na graft-versus-host na sakit; allergic keratoconjunctivitis.
T lymphocytesγδ at thymus-independent antigens
99% ng T-lymphocytes na sumasailalim sa lymphopoiesis sa thymus ay Tαβ; mas mababa sa 1% - Tγδ. Ang huli ay kadalasang naiiba sa extrathymically, pangunahin sa mga mucous membrane ng gastrointestinal tract. Sa lahat ng T-lymphocytes ng katawan, ang kanilang bahagi ay tinatantya mula 10 hanggang 50%. Sa embryogenesis, ang Tγδ ay lilitaw nang mas maaga kaysa sa Tαβ.
Tγδ huwag ipahayag ang CD4. Ang molekula ng CD8 ay ipinahayag sa bahaging Tγδ, ngunit hindi bilang isang αβ-heterodimer, tulad ng sa CD8 + Tαβ, ngunit bilang isang homodimer ng dalawang α-chain.
T functionγδ: mga gumagawa ng cytokine at/o mga cytotoxic T-lymphocytes.
Mga katangian ng pagkilala ng antigen: Ang TCRγδ ay mas katulad ng Ig kaysa sa TCRαβ, i.e. may kakayahang magbigkis ng mga katutubong Ag nang hiwalay sa mga klasikal na molekula ng MHC - para sa Tγδ, hindi ito kinakailangan o hindi nangangailangan ng paunang pagproseso ng Ag sa APC.
Iba't ibang TCR Ang γδ ay mas malaki kaysa sa TCRαβ at Ig, i.e. sa pangkalahatan, nakikilala ng Tγδ ang isang malawak na hanay ng mga antigens (pangunahin ang phospholipid antigens ng mycobacteria, carbohydrates, heat shock proteins).
Thymus-independent Ag. Ang mga sangkap ng isang katulad na likas na kemikal ay hindi maaaring iproseso sa mga kumplikadong may MHC-I/II na mga molekula dahil sa kanilang mga kemikal na katangian at, samakatuwid, ay hindi maaaring iharap para sa pagkilala at kilalanin ng Tαβ-lymphocytes. Ang mga naturang sangkap ay tinatawag na thymus-independent Ag at nahahati sa dalawang klase.
♦ Thymus-independent Ag 1st class(TH-1) induce polyclonal activation ng B-lymphocytes at produksyon polyclonal immunoglobulins. Ang mga sangkap na ito ay tinatawag ding B-cell mitogens. Ang pakikilahok ng T-lymphocytes ay hindi kinakailangan sa lahat.
Ang immune response ng B-lymphocytes nang walang partisipasyon ng T-lymphocytes ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang bilang ng mga katangian: AT lamang ang klase M (walang paglipat ng klase), walang immunological memory, walang "pagkahinog" ng pagkakaugnay. Ngunit ang gayong tugon ay mayroon ding kalamangan: ito ay bubuo na sa unang 2 araw pagkatapos ng pagtagos ng Ag at nagsisimulang protektahan ang katawan sa mga unang yugto ng impeksiyon, habang wala pang tugon na umaasa sa thymus.
♦ Thymus-independent Ag 2nd class(TH-2): bacterial wall polysaccharides na naglalaman ng maraming paulit-ulit na istruktura. Ang TH-2 (hindi tulad ng TH-1) ay maaari lamang i-activate ang mga mature na B-lymphocytes. Sa mga immature na B lymphocyte, ang mga paulit-ulit na antigenic epitope ay nagdudulot ng anergy o apoptosis. Ito ay para sa TN-2 na ang B1-lymphocytes ay "nagdadalubhasang" nakararami
Ang yugto ng pagkakaiba-iba ng cell na inilarawan sa itaas ay nailalarawan sa pamamagitan ng katotohanan na ang isang malaking bilang ng mga T- at B-lymphocytes ay lumilitaw sa katawan, na, sa tulong ng kanilang mga antigen-recognizing receptors (TAGRR at VAGRR), ay may kakayahang makilala. pareho ng kanilang sarili (sarili, awto) at iba pa (hindi sarili, allo) antigens. Ito ay potensyal na mapanganib, dahil ang mga auto-reactive na T- at B-lymphocytes, sa ilalim ng ilang mga pangyayari, ay maaaring magdulot ng pagkasira ng tolerance at pag-unlad ng mga sakit na autoimmune. Samakatuwid, ang susunod na yugto sa pag-unlad ng immune system ay upang piliin (piliin) sa isang malaking pool ng T- at B-lymphocytes ang mga hindi tutugon sa kanilang sariling mga antigens, ngunit sa parehong oras ay nagpapanatili ng kakayahang makilala sa pagitan ng mga dayuhang antigen. Kaya, ang ikatlong yugto ng antigen-independent na pagkita ng kaibhan ng mga lymphoid cells ay ang pag-unlad (induction) ng tolerance (reactivity, tolerance) patungo sa autoantigens.
Ang pangunahing pag-andar ng TAGRR sa mga thymocytes at VAGRR sa mga precursor ng B-lymphocytes ay nagpapadala sila ng signal na humahantong sa pagpili (pagpili) ng mga lymphoid cells na tumutugon sa auto-AG.
Ang pangalawang pag-andar ng TAGRR at VAGRR ay ang pakikilahok sa immune response sa yugto ng pagkilala sa mga dayuhang antigens.
Mayroong tatlong paraan ng pagpili (pagpili) ng mga lymphoid cells.
1. Pagkasira (pagtanggal) ng autoreactive T- at B-lymphocytes na may mataas na avidity (affinity) para sa auto-AG - negatibong pagpili; ay nangyayari sa mga sentral na organo ng immune system.
2. Induction (establishment) ng anergy ng autoreactive lymphoid cells. Ang landas ng pagpili na ito ay ipinatupad sa paligid, habang ang mga lymphocyte ay hindi namamatay dahil sa kanilang mababang avidity na may kaugnayan sa auto-AG. Ang form na ito ng negatibong pagpili ay naglalaan ng mga T- at B-cell sa isang estado ng immunological tolerance (hindi pagtugon), ngunit napakadalas na pinapanatili nila ang mga autoreactive na receptor sa kanilang ibabaw.
Dahil ang panahon ng embryonic ay isang panahon ng pagbuo ng pagpapaubaya ng immune system, posible na makamit ang pagpapaubaya sa mga dayuhang antigen kung sila ay artipisyal na ipinakilala sa katawan sa panahong ito.
3. Positibong pagpili; ay na sa thymus at bone marrow, ang contact ng mga immature lymphocytes at pre-B-lymphocytes na may auto-AG ay nag-uudyok sa pagkahinog ng T- at B-lymphocytes, ngunit dahil ang signal ng cell ay hindi sapat dahil sa mababang avidity, ang paglaganap ng cell ay hindi mangyayari, na nangangahulugan na walang immune response.
Isinasaalang-alang din namin ang isa pa - ang ika-apat na mekanismo ng pagpapaubaya dahil sa pagbuo ng aktibong pagsugpo sa paligid bilang isang resulta ng pag-andar ng mga T-regulatory cell o isang kawalan ng timbang ng mga T-helpers ng ika-1 at ika-2 na uri, na tatalakayin. sa ibaba.
Tulad ng nabanggit na, ang mga autoreactive na T- at B-lymphocytes na napanatili sa katawan sa ilalim ng ilang mga pangyayari ay maaaring maging sanhi ng pagkasira ng tolerance at pag-unlad ng isang autoimmune disease.
Sa yugto ng tolerance induction sa thymus, mula sa mga thymocytes na nagdadala ng dalawang differentiation antigens CD4 at CD8 at ang tinatawag na CD4+CD8+ cells, ang mga subpopulasyon ng T-lymphocytes ay nabuo: T-helpers (CD4+CD8-cells) at Mga T-killer/suppressor ( CD4-CD8+ cells).
Tinatapos nito ang panahon ng antigen-independent na pagkita ng kaibhan ng T- at B-lymphocytes, iniiwan nila ang thymus gland at bone marrow at tumira sa mga T- at B-zone (ayon sa pagkakabanggit) ng mga peripheral na organo ng immune system. Ang mga kumakalat na lymphocyte ay tinatawag na mga mature resting cells, handa para sa isang immune response. Ang lahat ng mga ito ay nasa G(0) phase ng cell cycle.
Dapat tandaan na ang mga T- at B-cell ay nagpapahayag ng mga receptor na kumikilala ng antigen sa kanilang ibabaw, na nakakakilala lamang ng isang antigen (mas tiyak, isang determinant (epitope)).
Kaya, ang mga espesyal na organo kung saan nangyayari ang pagkakaiba-iba ng mga hematopoietic stem cell ay: para sa T-lymphocytes - ang thymus, para sa B-lymphocytes - sa panahon ng embryonic - ang atay, sa pang-adultong katawan - ang bone marrow.
May mga sumusunodang mga pangunahing yugto ng pag-unlad at pagkita ng kaibhan ng T- at B-lymphocytes.
Ang unang yugto ay ang paggawa ng malaking bilang ng T- at B-lymphocytes na may pagtitiyak para sa iba't ibang antigens (kabilang ang mga antigen ng sariling katawan). Ang yugtong ito ay may dalawang mahahalagang yugto:
1. Ang maagang yugto ng precursor, kapag lumilitaw ang isang kahalili na immunoglobulin L-chain sa ibabaw ng hinaharap na B-lymphocyte. at sa ibabaw ng hinaharap na T-lymphocyte - GP-33 (isa sa mga elemento ng TAGRR);
2. Ang yugto ng isang immature precursor, kapag lumilitaw ang isang immunoglobulin o VGRAR molecule sa B-lymphocytes, at ang TAGRR na may alpha-, beta- o gamma-, delta-chain ay lumilitaw sa ibabaw ng T-lymphocyte.
Ang pangalawang yugto ay ang pag-aalis mula sa isang malaking bilang ng mga mature precursors ng mga cell na reaktibo na may paggalang sa kanilang sariling mga antigens. Bilang resulta ng "pagsasanay" na ito ng immune system, bubuo ang isang estado ng pagpapaubaya.
Ang ikatlong yugto ay ang pagkahinog ng mga natitirang lymphoid cells at ang kanilang pagbabago sa mga mature resting T- at B-lymphocytes na may kakayahang tumugon sa mga dayuhang antigens.
Sa CM, ang mga maagang precursor ng T-lymphocytes ay nabuo. Bago ang iba pang mga T-cell marker, ang CD7 ay ipinahayag (nasa yugto na ng proT) sa ibabaw ng pagbuo ng mga selulang T-series ng tao. Ang mga cell na ito ay nagdadala din ng CD38 membrane marker, na katangian ng maraming hematopoietic cells sa mga intermediate na yugto ng pag-unlad. Ang kanilang pagpaparami ay sinusuportahan ng stem cell factor at IL-7, ang mga receptor na nasa ibabaw ng mga selulang ito. Ang paglaganap ng cell ay maaaring maimpluwensyahan ng IL-3, 2, 9, 1, at 6. Sa mga unang yugto, ang mga immature blast precursor ay pumapasok sa thymus. Ang lahat ng mga yugto ng pagkita ng kaibhan ay maiuugnay sa isang pagbabago sa mga marker sa ibabaw para sa mga t-lymphocytes.
T-lymphocytes – CD2+ CD3- CD4- CD8-
Mula sa simula, ang β-chain ay synthesize, pagkatapos ay ang α-chain. Ang mga kadena ay binuo at ang αβTCR CD3+ CD4+ CD8+ - cortical thymocytes - ay lumalabas. Nararamdaman. Sa apoptosis, pusa. sapilitan corticosteroids at i.i.
Mula sa sandaling ito, magsisimula ang mga yugto. at tanggihan. pagpili ng T-lymphocytes sa thymus. Ang pagpili ay magiging positibo - ang proseso ng pumipili na pagpapanatili ng mga lymphocyte clone, ang pagpili ay magiging negatibo - ang proseso ng pag-aalis ng mga lymphocyte clone. Ang mga prosesong ito ay humantong sa pagwawasto ng pangunahing antigen-recognizing complex (pagpapanatili ng mga clone, kinikilala ng pusa ang mga peptide sa komposisyon ng "kanilang" mol-l MHC, at ang pag-aalis ng ganap na autoreactive clones).
Mas maaga sa oras positibo pagpili ipinatupad sa malalim na mga layer ng thymus cortex. Ito ay batay sa pakikipag-ugnayan ng mga thymocytes sa mga epithelial cells na may mga molekula ng class II MHC sa ibabaw. Ang mga clone na may kakayahang makilala ang parehong ganap na autologous na kumbinasyon ng mga MHC molecule at peptides at autologous MHC molecule na binago ng mga dayuhang peptides ay pinananatili sa yugtong ito. Ang batayan ng positibong pagpili ay ang pakikipag-ugnayan ng contact ng mga cell dahil sa complementarity ng thymocyte receptor at ang MHC molecule ng epithelial cell. Ang pakikipag-ugnayan na ito ay nagsasangkot ng nabanggit na mga pares ng malagkit na molekula, na nagpapatatag sa pakikipag-ugnayan.
Pagkatapos ng pagpapatupad ng yugto, ilagay. pagpili para sa paulit-ulit na mga cell ng mga surviving clone, tumaas na pagpapahayag ng CD3-TCR at auxiliary mol-l CD4 at 8. Ang mga cell na sumailalim sa naturang mga pagbabago ay nagiging substrate para sa negatibo pag-aanak. Isinasagawa ito sa medulla at cortico-medullary zone ng thymus sa proseso ng pakikipag-ugnayan sa mga dendritic cells na mayaman sa mga produkto ng MHC ng mga klase I at I. Kung kinikilala nila ang high-affinity own. peptides - auto AG - ay pagkatapos ay nawasak sa pamamagitan ng apoptosis.
Bilang resulta ng 2 yugto ng pagpili, ang mga thymocyte clone na iyon ay inaalis na may mga receptor na partikular para sa mga antigen na walang kinalaman sa autologous MHC, gayundin para sa mga complex ng autologous antigen peptides na may autologous MHC.
Mga subpopulasyon ng T-lymphocytes, pangunahing pag-andar. T-helpers, pag-uuri, mga mekanismo ng pagkita ng kaibhan. Papel sa pagbuo ng immune response ng Th1, Th2, Th17 at mga regulasyong T-lymphocytes.
Ang mga lymphocytes, na nakukuha mula sa BM papunta sa thymus, ay naiba sa ilalim ng impluwensya ng mga thymic hormones sa mga mature na lymphocytes. Dumadaan sila sa iba't ibang yugto ng pag-unlad. Mayroong 2 pangunahing subpopulasyon ng T-lymphocytes:
– T-helpers αβTCRCD4+- subpopulasyon = 60%. Depende sa kung anong mga cytokine ang ginawa ng mga lymphocytes na ito sa panahon ng pagbuo ng imm. ang mga sagot ay: T-helper type 1- gumawa ng γ-interferon, interleukin-2, growth factor β. Ina-activate nila ang mga macrophage, lumahok sa cellular imm. tugon, makilahok sa pamamaga, sa mga reaksyon ng HRT; T-helpers ng ika-2 uri - gumawa ng interleukin-4,5,10,21,23. kayang i-activate ang B-lymphocytes, kaya. responsable para sa pagpapaunlad ng humoral imm. mga reaksyon, pagsasagawa ng proteksyon laban sa helminths, parasites, aid. pagpapatupad ng lahat ng allergic na distrito sa org-me; T-helpers 17- gumawa ng interleukin-17.36, interleukin-17A, F - okt. sa pagbuo ng autoimmunity. mga sakit, pagbibigay proteksyon laban sa bakterya, ang pusa ay may extracellular reproduction cycle.
Ang lahat ng mga lymphocytes ay nabuo mula sa walang muwang na T-lymphocytes. Ang pagkita ng kaibhan ay tinutukoy ng lokal na microenvironment at mga cytokine, pusa. makakaapekto sa diff.
Para sa Th1 - Interleukin-12, Th2 - interleukin-4, Th-17 - interleukin-6.23. Tregulat - transpormer. salik ng paglago β.
– Mga cytotoxic lymphocytes- mga killer cell αβTCRCD8+ =30%.
Magsagawa ng pagkilala at pagsira ng mga dayuhan o sariling binagong mga cell. Kinikilala ng mga cell-precursors ng T-killers ang AH sa paulit-ulit na mga cell na may kaugnayan sa class I MHC moles. Naglalabas sila ng perforins, granzymes, TNF, na nagdudulot ng pinsala sa lamad at pagkamatay ng cell. Nagagawa ng mga TC na mag-synthesize ng interferon alpha, na may aktibidad na antiviral.
Ang kakanyahan ng teorya ng pagpili ng clonal ng F. Burnet ay na sa proseso ng pagkahinog ng mga lymphocytes, ang isang mahigpit na culling ng mga cell ay nangyayari ayon sa mga sumusunod na pamantayan:
Kawalan ng kakayahang makilala ang mga receptor ng MHC 1 at MHC 2 ng mga selula ng sariling katawan;
Ang kakayahang makilala ang mga self antigen na ipinakita sa MHC 1 at MHC 2.
Ang mga cell na may mga katangian sa itaas ay dapat sirain. Ang natitirang mga lymphocyte ay patuloy na nag-iiba at nagiging mga ninuno ng mga clone - mga grupo ng mga lymphocyte na may isang antigen-recognizing receptor ng parehong specificity.
Pagpili ng T-lymphocytes
Ang mga immature T-lymphocytes ay lumilipat mula sa bone marrow patungo sa thymus cortex at nagsimulang mabilis na hatiin. Sa thymus cortex, sa proseso ng pakikipag-ugnay sa mga thymic epithelial cells na nagpapahayag ng parehong MHC I at MHC II na mga molekula, ang positibong pagpili ay isinasagawa. Ang mga lymphocyte na may kakayahang makipag-ugnayan sa mga molekula ng MHC ay tumatanggap ng isang positibong stimulus - isang senyas upang magparami, at ang mga selulang hindi maka-interact sa MHC ay tumatanggap ng negatibong senyales sa pagsira sa sarili (apoptosis).
Dagdag pa, ang mga positibong napiling lymphocytes ay lumipat sa thymus medulla, at isang negatibong pagpili ng T-lymphocytes ay nangyayari sa hangganan ng cortex at medulla. Ang negatibong pagpili ay isinasagawa sa proseso ng kanilang pakikipag-ugnayan sa mga dendritik na selula at macrophage, na nagpapakita ng sariling mga antigen ng katawan.
Ang mga autoaggressive T-lymphocytes ay tumatanggap ng isang senyas para sa pagsira sa sarili (negatibong pagpili), autotolerant - patuloy na dumami at umalis sa thymus medulla, tumira sa mga peripheral na organo ng immune system. Ipinakita na ang proseso ng pagpili ay nabigo at humigit-kumulang 95% ng T-lymphocytes ang namamatay.
Ang mga lymphocytes na matatagpuan sa cortical layer ng thymus sa una ay may parehong CD4 at CD8 receptors sa lamad. Dagdag pa, ang mga cell na kumikilala sa MHC I ay nawawalan ng CD4 at nagiging CD8+, i.e. nagiging CTL, habang ang mga cell na kumikilala sa MHC II, sa kabaligtaran, ay nawawalan ng CD8 at nagiging CD4+, i.e. sa T-helpers.
Ang mga T-lymphocytes na sumailalim sa pagkakaiba-iba at pagpili sa thymus ay tinatawag na "naive" na T-lymphocytes. Pagkatapos makatagpo ng naaangkop na antigen, sila ay nagiging primed o effector ng T-lymphocytes, handang tumanggap ng mga signal ng cytokine para sa activation.
Pagpili ng B-lymphocyte
Sa utak ng buto, ang mga immature na B-lymphocytes ay sumasailalim sa negatibong pagpili. Ang mga lymphocyte na may kakayahang magbigkis ng sarili nilang antigens gamit ang kanilang surface antigen-recognizing IgM receptor ay tumatanggap ng signal para sa pagsira sa sarili (apoptosis) at mamatay. Ang mga negatibong napiling B-lymphocytes ay nahahati, at ang bawat isa sa kanila ay bumubuo ng isang pangkat ng mga inapo, isang clone, na may parehong pagtitiyak. Ang mga mature na B-lymphocyte ay lumalabas sa bone marrow patungo sa daluyan ng dugo at kino-kolonya ang mga lymphoid organ.
Lektura 6. Mga sakit sa kaligtasan sa sakit
Ang mga sakit sa immune ay kinabibilangan ng:
Mga reaksyon ng hypersensitivity;
mga reaksyon ng autoimmune;
mga estado ng immunodeficiency.
Mga reaksyon ng hypersensitivity. Pag-uuri ng Gell at Coombs - 4 na uri ng mga reaksyon ng hypersensitivity.
Uri ng MIRV 1.
Hika, hay fever, eksema, pantal, allergy sa pagkain.
Allergens: mga sangkap na panggamot, heterologous serum, pollen ng halaman, dumi ng dust micromites, mga produktong pagkain (itlog, gatas, alimango, isda, atbp.).
Ang mga salik na nag-aambag sa pagtagos ng mga allergens sa mauhog na lamad ay ang mga particle ng tambutso ng diesel (DEP) na nakapaloob sa kapaligiran ng lunsod.
Ang namamana na predisposisyon sa uri 1 na mga reaksiyong alerhiya ay nauugnay sa HLA-B8 at DR3 alleles.
Diagnosis: pagtatanghal ng mga pagsusuri sa balat.
Paggamot: desensitization - subcutaneous injection ng pagtaas ng dosis ng allergen, bilang isang resulta, mayroong isang paglipat sa nangingibabaw na synthesis ng IgG.
Pag-iwas: pagbubukod ng pakikipag-ugnay sa allergen; kung kinakailangan, ang pagpapakilala ng heterologous therapeutic serum - isang fractional na pagpapakilala ayon kay Bezredka. Pagrereseta ng mga antihistamine.
HSR type 2 - mga cytotoxic na reaksyon na kinasasangkutan ng IgG at complement. Ang mga ito ay sinusunod kung ang mga antibodies ay tumutugon sa isang antigen na matatagpuan sa lamad ng cell. Sa kasong ito, ang pandagdag ay idinagdag sa nagresultang kumplikado, ang mga huling fraction kung saan (C5-C9) ay tinatawag na perforins. Ang mga molekula ng protina ng mga fraction na ito ay naka-embed sa lamad ng cell, na bumubuo ng isang malaking butas kung saan ang tubig ay pumapasok sa cell. Ang resulta ay cell lysis. Ang ganitong uri ng hypersensitivity ay maaaring umunlad sa matagal na paggamit ng mga gamot na maaaring ma-adsorbed sa mga pulang selula ng dugo; Ang isang halimbawa ay ang antiarrhythmic na gamot na quinidine. Ang isang halimbawa ng HSR type 2 ay hemolytic disease ng bagong panganak na may Rh conflict (reticulocytosis). Ang isa pang halimbawa ay thrombocytopenic purpura.
Ang HSR type 3 ay nauugnay sa pagbuo ng isang malaking bilang ng mga immune complex kapag ang isang malaking halaga ng isang dayuhang protina ay pumapasok sa katawan nang walang paunang sensitization, halimbawa, sa pagpapakilala ng therapeutic o prophylactic heterologous antisera. Bilang resulta ng isang pansamantalang kakulangan ng pandagdag, ang mga maliliit na immune complex ay idineposito sa mga dingding ng mga daluyan ng dugo, mga kasukasuan, at glomeruli ng bato. Matapos makumpleto ang kakulangan sa pandagdag, ito ay naayos sa mga maliliit na immune complex (MIC) na matatagpuan sa mga tisyu. Ang mga macrophage ay lumilipat sa nabuong malalaking immune complex (LIC), na sumisipsip ng NIC at naglalabas ng mga cytokine na nagdudulot ng nagpapasiklab na tugon. Ang resulta ng uri 3 HSR ay ang pagbuo ng serum sickness, ang mga pagpapakita kung saan ay vasculitis, arthritis at glomerulonephritis.
Ang Type 3 HSR ay maaaring magpakita mismo sa anyo ng tinatawag na Arthus phenomenon. Hindi tulad ng serum sickness, ang Arthus phenomenon ay isang marahas na lokal na nagpapasiklab na reaksyon, na sinamahan ng tissue necrosis sa site ng antigen injection. Ang isang paunang kinakailangan para sa pagbuo ng reaksyon ng Arthus ay ang paunang sensitization ng katawan sa antigen na ito (dayuhang protina) at ang pagkakaroon sa serum ng dugo ng isang mataas na konsentrasyon ng mga antibodies sa antigen na ito.
Ang HSR type 4 ay nangyayari sa partisipasyon ng mga cytotoxic lymphocytes.
Mayroong 3 uri ng HSR type 3: contact, tuberculin at granulomatous.
Ang contact hypersensitivity ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang eczematous na reaksyon sa lugar ng pagkakalantad sa antigen. Ang sensitization ng organismo ay nangyayari, bilang panuntunan, na may mga compound ng nickel, chromium, mga sangkap na bahagi ng mga detergent, i.e. haptens. Ang mga pangunahing APC sa contact hypersensitivity ay dendritic cells ng balat - Langerhans cells. Ang reaksyon ng contact hypersensitivity ay nagpapatuloy sa 2 yugto: sensitization at manifestations. Ang panahon ng sensitization ay tumatagal ng mga 2 linggo. Ang Hapten, na tumagos sa balat, ay pinagsama sa protina. Ang kumplikadong ito ay kinukuha ng mga dendritic na selula, na kasunod na nagpapakita ng hapten-protein complex sa T-lymphocytes. Sa isang sensitized na organismo, pagkatapos ng paulit-ulit na pakikipag-ugnay sa antigen sa loob ng 48-72 na oras, ang T-lymphocytes ay lumilipat sa lugar ng pakikipag-ugnay sa antigen at isang lokal na nagpapasiklab na reaksyon ay bubuo.
Tuberculin type hypersensitivity. Ang tuberculin ay isang filtrate ng isang pinatay na kultura ng tubercle bacillus na naglalaman ng mga bacterial antigens. Una itong nakuha ni R. Koch.
Ang hypersensitivity reaction sa tuberculin ay nangyayari lamang sa mga indibidwal kung saan ang katawan ay nabubuhay na tuberculosis pathogens. Pagkatapos ng intradermal injection ng tuberculin, ang mga monocytes at sensitized T-lymphocytes ay lumipat sa lugar ng pag-iiniksyon, na naglalabas ng mga cytokine (TNF-alpha at beta). Ang mga cytokine ay nagdaragdag ng pagkamatagusin ng vascular wall at isang nagpapasiklab na infiltrate ay nabuo sa lugar ng pag-iniksyon ng tuberculin, na umabot sa maximum na laki nito pagkatapos ng 48 oras.
Granulomatous hypersensitivity. Ang mga granulomatous na reaksyon ay nabubuo kapag ang nakakahawang ahente ay nananatiling mabubuhay sa mga macrophage, tulad ng sa tuberculosis at ketong. Ang isang aktibong macrophage, sa loob kung saan matatagpuan ang mga live na pathogen, ay binago sa isang epithelioid cell, na aktibong gumagawa ng mga cytokine - TNF. Ang mga selulang epithelioid ay nagsasama sa isa't isa upang bumuo ng mga higanteng selula ng Langgans. Sa gitna ng granuloma ay epithelioid cells, Langgans cells at macrophage. Ang gitna ng granuloma ay napapalibutan ng T-lymphocytes. Sa labas ng T-lymphocytes mayroong isang zone ng proliferating fibroblasts, na nililimitahan ang zone ng pamamaga mula sa malusog na mga tisyu.