Прозрачный мозг и 3D атлас амилоидных бляшек
Исследователи из университета Рокфеллера (США) использовали недавно разработанный метод визуализации, делающий ткань мозга прозрачной. Это позволило им увидеть объемную картину расположения скоплений патологического белка, бета-амилоидных бляшек, в мозге умерших людей, страдавших болезнью Альцгеймера.
Наличие и распределение в мозге скоплений патологического белка бета-амилоида, который считается «спусковым механизмом» для цепочки событий, ведущих к гибели нейронов, до последнего времени определяли, анализируя срезы мозга. Подготовка срезов отнимает много времени, последующая трехмерная реконструкция требует кропотливой работы и может оказаться неточной. В любом случае, полученное представление будет ограниченным, потому что мозг – сложная трехмерная структура, с множеством взаимосвязанных компонентов, которую трудно полноценно реконструировать по данным срезов. Нужен был способ увидеть картину в целом.
Такие методы пространственной визуализации мозга как позитронно-эмиссионная и функциональная магнитно-резонансная томография показывают активность различных зон мозга, но для изучения распределения бета-амилоида непригодны. Зато в самый раз пришелся недавно разработанный метод под названием iDISCO (immunolabeling-enabled 3D imaging of solvent cleared organs).
Ткань мозга примерно на 60% состоит из жиров. Если их удалить, мозг становится, по словам ученых, твердым и прозрачным, почти «как стекло». По методике iDISCO мозг пропитывают составом, который придает жирам электрический заряд, а потом подвергают воздействию электрического поля с противоположным зарядом. Получается «магнит», который «вытягивает» жир из мозга.
Сами бляшки окрашивали с помощью иммунологических методов, после чего они стали видны в объеме - в целом полушарии мозга мыши и в небольших фрагментах мозга человека. Оказалось, что у мышей-моделей болезни Альцгеймера бляшки достаточно малы, однородны по размеру и форме и не сгруппированы, в отличие от мозга больного человека, где видна неоднородность, бляшки более крупные, и наблюдаются сложные трехмерные амилоидные структуры.
Скопления бета-амилоида окрашены лиловым цветом
Ученые надеются, что сопоставляя симптомы пациента и посмертную картину распределения в его мозге бета-амилоида, можно будет научиться различать типы болезни Альцгеймера, которая может оказаться не одним, а несколькими состояниями, потому что не всегда количество амилоидных бляшек соответствует тяжести заболевания. Иногда бляшек много, но слабоумие не наступает, а иногда бляшек вроде бы нет, но есть симптомы заболевания. Возможно, по этой причине проваливаются клинические испытания разрабатываемых препаратов: потому, что они имеют разную эффективность при разных вариантах болезни. Пока нет способа эти варианты различать, и трехмерная визуализация бляшек, их расположения, анализ структур, которые они образуют, может помочь научиться этому.
16 Сентября 2014Мозг способен компенсировать пагубное действие амилоидных бляшек
На ранних стадиях болезни Альцгеймера мозг человека может особым образом реорганизовываться, что откладывает появления симптомов заболевания.
читать 22 Августа 2014Болезнь Альцгеймера: насколько мы близки к решению проблемы?
Очень редко случаются дни, когда в медицинских новостных лентах нет ни одного сообщения об исследовании, посвященном болезни Альцгеймера. Однако на каком этапе развития находится это исследовательское направление?
читать 25 Марта 2014Еще один антидиабетический препарат поможет при болезни Альцгеймера?
Антидиабетический препарат прамлинтид уменьшает количество бета-амилоидных бляшек в ткани мозга и улучшает способность к обучению и запоминанию в двух экспериментальных моделях болезни Альцгеймера.
читать 26 Декабря 2012Подавление иммунного ответа поможет при болезни Альцгеймера?
Инактивация иммунного комплекса, запускающего воспалительные реакции в ткани головного мозга, подавляет течение болезни Альцгеймера.
Белки, вовлеченные в развитие болезни Альцгеймера, есть в мозге каждого человека, но, несмотря на это, подавляющее большинство людей не болеют и никогда не заболеют болезнью Альцгеймера . Что же лежит в основе такого «неравенства»?
β-секретаза
(BACE) участвует в расщеплении
белка- предшественника амилоида
(АРР)
с образованием бета-амилоида
(β-amyloid),
который агрегирует, образуя характерные для
болезни Альцгеймера
внеклеточные
сенильные бляшки (β-amyloid plaque).
(Рис. withfriendship.com)
Почему не все мы заболеваем болезнью Альцгеймера? Для клеточного биолога Субоджита Роя (Subhojit Roy), MD, PhD, этот вопрос представляет особый интерес, так как доктор Рой – адъюнкт-профессор кафедры патологии и неврологии в Школе медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California, San Diego School of Medicine).
В статье, опубликованной в журнале Neuron , доктор Рой и его коллеги дают этому явлению свое объяснение: по их мнению, мудрость природы состоит в том, что у большинства людей сохраняется жизненно важное физическое разделение белка и расщепляющего его фермента, взаимодействие которых является триггером прогрессирующей дегенерации и гибели клеток, характерных для болезни Альцгеймера.
«Это можно сравнить с физическим разделением пороха и спичек, позволяющим предупредить неизбежный взрыв», – говорит доктор Рой. «Зная, как именно разделены эти порох и спички, мы сможем выработать новые взгляды на то, как остановить болезнь».
Тяжесть болезни Альцгеймера оценивается по потере функциональных нейронов. Существуют два «контрольных» признака этого заболевания: сгустки белка бета-амилоида – так называемые бета-амилоидные бляшки , – накапливающиеся вне нейронов, и агрегаты другого белка, называемого тау , образующего нейрофибриллярные клубки внутри нервных клеток. Большинство нейробиологов считают, что причиной болезни Альцгеймера является образование и накопление бета-амилоидных бляшек, вызывающее каскад молекулярных событий, ведущих к нарушению функций клеток и их гибели. Таким образом, эта так называемая «гипотеза амилоидного каскада» ставит в центр патологии болезни Альцгеймера бета-амилоид.
Для образования бета-амилоида необходимо взаимодействие белка-предшественника амилоида (АРР) и фермента бета-секретазы (BACE), расщепляющего APP на более мелкие токсичные фрагменты.
Вверху: пузырьки, содержащие АРР
(зеленые)
и BACE
(красные), как правило, физически
разделены. Внизу: после стимуляции нейронов,
повышающей синтез бета-амилоида
, пузырьки
с АРР и BACE конвергируют (показано желтым),
и белки начинают взаимодействовать.
(Фото: UC San Diego School of Medicine)
«Оба эти белка экспрессируются в мозге на высоком уровне, – объясняет доктор Рой, – и если дать им непрерывно взаимодействовать, у всех нас будет болезнь Альцгеймера».
Однако этого не происходит. Экспериментируя на выращенных в культуре нейронах гиппокампа и тканях головного мозга человека и мыши, доктор Рой и его коллеги установили, что в здоровых клетках головного мозга BACE-1 и APP, как правило, разделены и находятся в разных компартментах с самого момента их образования, что исключает их контакт.
«Чтобы разделить этих сообщников, природа, кажется, придумала интересный трюк», – комментирует доктор Рой.
Кроме того, оказалось, что условия, способствующие усилению синтеза бета-амилоидного белка, усиливают и взаимодействие APP и BACE-1. В частности, повышение электрической активности нейронов – стимулирующее, как известно, синтез бета-амилоида, – приводит и к усилению взаимодействия APP и BACE-1. Изучение аутопсийных образцов головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера показало повышение физической близости этих белков, подтверждая патофизиологическую значимость этого явления.
Результаты исследования принципиально важны, так как они освещают некоторые из самых ранних молекулярных событий-триггеров болезни Альцгеймера и показывают, как от них защищен здоровый мозг. С клинической же точки зрения они очерчивают новые возможные направления в лечении или даже предотвращении болезни.
В определенной степени это нетрадиционный подход. Но, по словам первого автора статьи доктора Утпала Даса (Utpal Das), «самое интересное состоит в том, что мы, наверно, сможем провести скрининг молекул, способных физически разделить APP и BACE-1».
Пожилой возраст и наращивание бляшек амилоидного бета-протеина в тканях головного мозга способствуют развитию разрушительной формы слабоумия, известной как болезнь Альцгеймера. Результаты исследования предоставили ученым доказательства того, что витамин D влияет на процесс транспортировки белков, что помогает естественным образом очистить мозг от их накопления.
Витамин D способен кардинально изменить ход развития и прогрессирования множества заболеваний, включая рак, болезни сердца и диабет. веганские рецепты на likelida.com На сегодняшний день ученые и считают, что в этот список можно включить и болезнь Альцгеймера. Получение витамина D путем пребывания под солнечными лучами или при приеме добавок с прогормонами следует считать обязательным для всех людей, желающих .
Витамин D помогает очистить мозг от смертельно опасных бляшек амилоидного белка
В ходе проведения эксперимента, ученые использовали данные о состоянии здоровья лабораторных мышей, генетически предрасположенных к развитию слабоумия. При этом животным вводили инъекции витамина D. Было установлено, что этот витамин избирательно препятствует накоплению бета-амилоида, а специальные транспортирующие белки очищают клетки от разрушительных амилоидов, прежде чем они смогут накопиться. Мозг обладает рядом специальных транспортирующих белков, известных как LRP-1 и P-GP, которые сопровождают амилоидные белки через гематоэнцефалический барьер, прежде чем они смогут нанести какой-либо вред.
Исследователи считают, что витамин D улучшает перемещение бета-амилоида через гематоэнцефалический барьер, регулируя экспрессию белков, с помощью рецепторов. При этом витамин D также регулирует передачу импульсов клеток через метаболический путь MEK. Результаты этих экспериментов показали ученым новые пути решения задач, связанных с лечением и предотвращением возникновения болезни Альцгеймера.
Контроль уровня витамина D в крови снижает риска развития деменции Альцгеймера
Исследователи считают, что витамин D помогает транспортировать бета-амилоидные структуры белков через чувствительный гематоэнцефалический барьер, способствуя разъединению кластеров в спинно-мозговой жидкости для последующего устранения. Эта способность, как известно, ухудшается с возрастом, что позволяет липким белковым кластерам накапливаться вокруг синапсов нейронов. Ученые обнаружили, что у пожилых людей с диагнозом болезни Альцгеймера, как правило, наблюдается низкий уровень витамина D. В данный момент исследователями установлена связь между уровнем насыщения крови этим витамином и развитием заболеваний.
Авторы исследования не сообщают, каким должен быть оптимальный уровень витамина D. Однако результаты множества предыдущих экспериментов показали, что наилучшим уровнем в крови этого вещества, для возможности , является 50-80 нг/мл. Большинству людей, заботящихся о своем здоровье, необходимо принимать добавки витамина D на масляной основе для того, чтобы в полной мере защитить себя от возникновения этой смертельной формой слабоумия.
Документы ВУЗов, институтов, университетов, академий. Купить диплом в Москве на сайте diplomzakaz.com
Ученые Мичиганского университета открыли новое полезное свойство галлата эпигаллокатехина (EGCG ) – биоактивного вещества, содержащегося в листьях зеленого чая. Результаты их исследования доказывают, что EGCG предотвращает неправильное сворачивание определенные белков головного мозга, в том числе и связанных с развитием болезни Альцгеймера . (Фото: University of Michigan)
Ученые Мичиганского университета (University of Michigan , U-M) открыли новое полезное свойство одной из молекул, содержащихся в зеленом чае: она предотвращает неправильное сворачивание специфических белков головного мозга. Агрегация этих белков, называемых металло-ассоциированными бета-амилоидами , связана с болезнью Альцгеймера и другими нейродегенеративными заболеваниями .
Доцент кафедры химии Института наук о жизни (Life Sciences Institute ) U-M Ми Хээ Лим (Mi Hee Lim), PhD, и междисциплинарная группы ученых изучили влияние экстракта зеленого чая на образование агрегатов металло-ассоциированных бета-амилоидов in vitro . Результаты их экспериментов представлены в статье, недавно опубликованной в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences .
Ученые установили, что in vitro содержащееся в зеленом чае соединение эпигаллокатехин-3-галлат (epigallocatechin-3-gallate, EGCG ) более активно взаимодействует с металло-ассоциированными бета-амилоидами (содержащими, в частности, медь, железо и цинк), чем со свободными от металлов пептидами, образуя при этом мелкие неструктурированные агрегаты. Кроме того, при инкубации живых клеток с EGCG снижалась токсичность как свободных от металлов, так и связанных с ними бета-амилоидов.
Доцент кафедры химии Института наук о жизни (Life Sciences Institute) U-M Ми Хээ Лим (Mi Hee Lim), PhD. (Фото: lsi.umich.edu)
Чтобы получить представления о структуре взаимодействий и понять эту реактивность на молекулярном уровне, ученые использовали методы масс-спектрометрии подвижности ионов (IM-MS), 2D ЯМР-спектроскопию и вычислительные методы. Эксперименты показали, что EGCG взаимодействует с мономерами и димерами бета-амилоидов, образуя более компактные пептидные конформации, чем при связывании с необработанными EGCG бета-амилоидами. Кроме того, образовывались тройные – EGCG–металл–Aβ – комплексы.
Исследовательская группа доктора Лим состояла из химиков, биохимиков и биофизиков.
«К этой молекуле проявляют очень большой интерес многие ученые», - говорит доктор Лим, отмечая, что EGCG и другие содержащиеся в натуральных продуктах флавоноиды давно считаются мощными антиоксидантами. «Мы использовали комплексный подход. Это первый пример междисциплинарного исследования, в центре внимания которого была структура, проведенного тремя учеными из трех разных областей науки».
По мнению Лим, хотя малые молекулы и металло-ассоциированные бета-амилоиды изучаются многими учеными, большинство из исследователей рассматривают их со своей, узкой точки зрения.
Нейробиолог Бин Е (Bing Ye). (Фото: umms.med.umich.edu)
«Но, так как мозг очень сложен, мы считаем, что необходимо сочетание нескольких подходов».
Статья в PNAS – отправная точка, продолжает ученый, и следующим шагом в исследованиях будет проверка способности несколько измененной молекулы EGCG препятствовать образованию бляшек у плодовых мушек.
«Мы хотим модифицировать молекулу таким образом, чтобы она специфически препятствовала образованию бляшек, связанных с болезнью Альцгеймера», - поясняет Лим.
Она планирует продолжать свою работу в сотрудничестве с нейробиологом из LSI Бин Е (Bing Ye). Вместе исследователи проверят способность новой молекулы подавлять потенциальную токсичность агрегатов, содержащих белки и металлы, на плодовых мушках.
По материалам
Оригинальная статья:
S.-J. Hyung, A. S. DeToma, J. R. Brender, S. Lee, S. Vivekanandan, A. Kochi, J.-S. Choi, A. Ramamoorthy, B. T. Ruotolo, M. H. Lim. Insights into antiamyloidogenic properties of the green tea extract (-)-epigallocatechin-3-gallate toward metal-associated amyloid-β species
© «Экстракт зеленого чая предотвращает образование бета-амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Альцгеймера . Письменное разрешение обязательно.
Еще о болезни Альцгеймера
И часто называется просто бета-амилоидом, без уточнения длины аминокислотной цепочки. В мозге пациента, страдающего болезнью Альцгеймера, этот пептид может образовывать так называемые амилоидные бляшки, состоящие из скоплений пептида, свёрнутого в виде бета-складки. Пептид Aβ42 может также образовывать олигомеры , которые запускают цепные реакции образования амилоидных бляшек и тау-белков по прионному механизму .
Структура
В организме бета-амилоиды образуются из предшественника бета-амилоида (англ. amyloid precursor protein , APP), трансмембранного гликопротеина с неизвестными функциями длиной от 695 до 770 аминокислотных остатков. Протеолиз APP с выходом бета-амилоида выполняют последовательно бета-секретаза и гамма-секретаза . Бета-секретаза (англ. β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 , BACE1) разрезает цепь аминокислотных остатков APP около плазматической мембраны с внутренней стороны. Гамма-секретаза разрезает цепь APP в трансмембранной области со значительной вариативностью по месту разрыва, вследствие чего возникает целое семейство пептидов с длиной цепочки от 30 до 51 звеньев . Высвобожденные пептиды попадают в плазму крови , спинномозговую жидкость или другие межклеточные жидкости. В спинномозговой жидкости людей, не страдающих болезнью Альцгеймера, соотношение основных бета-амилоидов оценивается примерно как 50 % Aβ40, 16 % Aβ38 и 10 % Aβ42 . Функции большинства этих пептидов остаются неизвестными. Лучше всего исследован пептид Aβ42, который считается одним из ключевых патогенных факторов в развитии болезни Альцгеймера. Его аминокислотная последовательность имеет следующий вид :
Бета-амилоиды разрушаются некоторыми эндопептидазами . В мозге наиболее важную роль в поддержании баланса бета-амилоидов играет неприлизин - цинк -зависимая металлоэндопептидаза , которая в здоровом организме разрушает мономеры и олигомеры бета-амилоидов, компенсируя их образование из APP. Однако она неспособна разрушать амилоидные бляшки .
Роль в болезни Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера - это одно из наиболее распространённых нейродегенеративных заболеваний пожилого возраста. В настоящее время не существует лекарств, способных замедлить развитие болезни, как не существует и полного понимания причин болезни. В рамках наиболее распространённой амилоидной гипотезы считается, что важную роль в запуске необратимых изменений в мозге пациента играет пептид Aβ42. Эта форма способна образовывать олигомеры и нерастворимые скопления значительного числа монопептидов в структуре бета-складки, которые получили название амилоидных бляшек. В первоначальном варианте амилоидной гипотезы, предложенной в начале 1990-х годов Харди и Хиггинсом, предполагалось, что амилоидные бляшки вызывают патологические изменения в мозге больного, которые проявляются в образовании нейрофибриллярных клубков , нарушении синаптической передачи , гибели нейронов и возникающей вследствие этого деменции . По современным представлениям, Aβ42 запускает сложный комплекс процессов на биохимическом и клеточном уровнях, которые в конечном счёте приводят к нейродегенеративным изменениям в мозге .
В 2015 году в исследованиях британских медиков было установлено, что существует опасность заражения бета-амилоидами ятрогенным путём, то есть в ходе таких медицинских процедур, как, например, хирургические операции или инъекции . При вскрытии в мозговой ткани пациентов, умерших от болезни Крейтцфельдта - Якоба , были найдены бета-амилоидные бляшки. Возраст и генетический портрет части этих пациентов исключал самопроизвольное развитие бета-амилоидных патологий, поэтому исследователи с большой степенью вероятности назвали причиной амилоидного заболевания инъекции гормона роста , получавшегося из гипофиза умерших людей. Эти инъекции проводились в основном для коррекции отставания в росте у детей в период с 1958 по 1985 годы, пока не была установлена опасность заражения прионными заболеваниями .
В 2018 году были опубликованы результаты исследований, подтверждающие возможность заражения болезнью Крейтцфельда - Якоба при введении мышам «загрязненного» бета-амилоидом гормона роста человека. У экспериментальной группы генно-модифицированных мышей, у которых синтезировался предшественник человеческого варианта бета-амилоида, образовывались бляшки в мозговых структурах, в то время как у контрольной группы этого не наблюдалось .
Если опасность заражения болезнью Альцгеймера при медицинских процедурах будет признана существенной, это повлечёт за собой серьёзные и потенциально чрезвычайно дорогостоящие изменения в регламенте обеззараживания медицинских инструментов. Бета-амилоиды имеют тенденцию «прилипать» к металлическим инструментам, и их надёжная дезинфекция от прионов потребует гораздо более жёстких условий, чем от бактерий и вирусов .
Согласно исследованиям, проведённым на животных, бета-амилоиды могут выступать в роли противовирусного и антибактериального механизма защиты мозга. При заражении вирусом герпеса мышей нервные клетки начинают активно вырабатывать бета-амилоиды, связывающие вирус, что вызывает образование амилоидных бляшек, но препятствует развитию энцефалита .
Роль в нарушениях сна и памяти
Уровень растворимых бета-амилоидов повышается в организме во время бодрствования и уменьшается во время сна . В исследованиях на мышах установлено, что депривация сна ускоряет накопление бета-амилоида у мышей , мутантных по гену предшественника бета-амилоида (APP), а накопление бета-амилоида у таких мышей нарушает сон . Нарушение ритма сна и бодрствования с возрастом, приводящее к увеличению концентрации бета-амилоида, коррелирует с ухудшением качества сна и может быть одним из механизмов, влияющих на нарушения памяти при старении и при болезни Альцгеймера .
Лекарственные средства
Для снижения уровня Aβ42 ведётся поиск препаратов, которые препятствуют его образованию в мозге или удаляют уже образовавшиеся бляшки в тканях. Эти исследования проводятся по трём основным направлениям: как воспрепятствовать образованию Aβ42, как очистить уже накопившиеся бляшки Aβ42 и как предотвратить олигомеризацию Aβ42. В 1995 году исследователям удалось вывести линию трансгенных мышей с мутантным человеческим геном APP, в мозге которых накапливались амилоидные бляшки . Эти мыши хуже справлялись с задачами, в которых требовалось запоминание информации, и они стали моделью для изучения действий перспективных противоамилоидных препаратов. Однако до сих пор никакие препараты, испытывавшиеся на мышах, не показали свою эффективность на людях. Одной из возможных причин неудач переноса результатов исследований на мышах на человека может быть различие в нейрохимии и патофизиологии мышиных и человеческих нейронов. В 2014 году группе учёных под руководством Рудольфа Танзи и Ким Ду Ёна удалось создать трёхмерную культуру человеческих клеток in vitro , в которой в ускоренном темпе воспроизводятся нейродегенеративные изменения, связанные с бета-амилоидами, а также таупатии . Это достижение считается одним из наиболее многообещающих в плане быстрой разработки и тестирования препаратов, способных предотвратить развитие болезни Альцгеймера у человека, и его автор был включен в список ста наиболее влиятельных людей по версии Time 100 в 2015 году .
Примечания
- Gerald Karp. Cell and Molecular Biology: Concepts and Experiments. - 7th ed. - John Wiley & Sons, Inc., 2013. - P. 67. - 864 p. - ISBN 978-1118-30179-1 .
- Nussbaum Justin M., Seward Matthew E., Bloom George S. Alzheimer disease: a tale of two prions // Prion. - 2013. - Vol. 7. - P. 14-19. - ISSN 1933-6896 . - DOI :10.4161/pri.22118 .
- Wilquet Valérie, Strooper Bart De. Amyloid-beta precursor protein processing in neurodegeneration // Current Opinion in Neurobiology. - 2004. - Vol. 14. - P. 582-588. - ISSN . - DOI :10.1016/j.conb.2004.08.001 .
- Olsson F., Schmidt S., Althoff V., Munter L. M., Jin S., Rosqvist S., Lendahl U., Multhaup G., Lundkvist J. Characterization of Intermediate Steps in Amyloid Beta (Aβ) Production under Near-native Conditions // Journal of Biological Chemistry. - 2013. - Vol. 289. - P. 1540-1550. - ISSN 0021-9258 . - DOI :10.1074/jbc.M113.498246 .
- Bibl Mirko, Gallus Marion, Welge Volker, Lehmann Sabine, Sparbier Katrin, Esselmann Hermann, Wiltfang Jens. Characterization of cerebrospinal fluid aminoterminally truncated and oxidized amyloid-β peptides // PROTEOMICS - Clinical Applications. - 2012. - Vol. 6. - P. 163-169. - ISSN . - DOI :10.1002/prca.201100082 .
- Kummer Markus P, Heneka Michael T. Truncated and modified amyloid-beta species // Alzheimer"s Research & Therapy. - 2014. - Vol. 6. - P. 28. - ISSN 1758-9193 . - DOI :10.1186/alzrt258 .
- Huang S.-M., Mouri A., Kokubo H., Nakajima R., Suemoto T., Higuchi M., Staufenbiel M., Noda Y., Yamaguchi H., Nabeshima T., Saido T. C., Iwata N. Neprilysin-sensitive Synapse-associated Amyloid-beta Peptide Oligomers Impair Neuronal Plasticity and Cognitive Function // Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Vol. 281. - P. 17941-17951. - ISSN 0021-9258 . - DOI :10.1074/jbc.M601372200 .
- Hardy J., Higgins G. Alzheimer"s disease: the amyloid cascade hypothesis // Science. - 1992. - Vol. 256. - P. 184-185. - ISSN 0036-8075 . - DOI :10.1126/science.1566067 .
- Musiek Erik S, Holtzman David M. Three dimensions of the amyloid hypothesis: time, space and "wingmen" // Nature Neuroscience. - 2015. - Vol. 18. - P. 800-806. - ISSN 1097-6256 . - DOI :10.1038/nn.4018 . - PMID 26007213 .
- John Collinge, Dominic M. Walsh, Sebastian Brandner, Peter Rudge, Takaomi Saido. Transmission of amyloid-β protein pathology from cadaveric pituitary growth hormone (англ.) // Nature. - 2018-12-13. - P. 1 . -