Binumula ni W. Flemming ang konsepto ng mitosis bilang isang cyclic na proseso, ang kulminasyon nito ay ang paghahati ng bawat chromosome sa dalawang anak na chromosome at ang kanilang pamamahagi sa dalawang bagong nabuong mga cell. Sa mga unicellular na organismo, ang habang-buhay ng isang cell ay kasabay ng habang-buhay ng organismo. Sa organismo ng mga multicellular na hayop at halaman, dalawang grupo ng mga cell ang nakikilala: patuloy na naghahati (proliferating) at nagpapahinga (static). Ang set ng proliferating cells ay bumubuo ng proliferative pool.
Sa mga grupo ng mga proliferating na mga cell, ang pagitan sa pagitan ng pagkumpleto ng mitosis sa parent cell at ang pagkumpleto ng mitosis sa anak nitong cell ay tinatawag na cell cycle. Ang cell cycle ay kinokontrol ng ilang mga gene. Kasama sa kumpletong cell cycle ang interphase at mitosis proper. Sa turn, ang mitosis mismo ay kinabibilangan ng karyokinesis (nucleus fission) at cytokinesis (cytoplasm division).
Ang cell cycle ay binubuo ng interphase (isang panahon sa labas ng division) at cell division mismo.
Kung ang cell ay maghahati, kung gayon ang interphase ay bubuo ng 3 mga panahon. Kaagad pagkatapos umalis sa mitosis, ang cell ay pumapasok sa presynthetic o G1 period, pagkatapos ay pumasa sa synthetic o S period, at pagkatapos ay sa postsynthetic o G2 period. Ang panahon ng G2 ay nagtatapos sa interphase at pagkatapos nito ang cell ay pumasok sa susunod na mitosis.
Kung ang cell ay hindi nagpaplano na hatiin muli, ito ay uri ng paglabas sa cell cycle at papasok sa isang dormant period, o G0 period. Kung ang isang cell sa G0 period ay gustong hatiin muli, pagkatapos ay lalabas ito sa G0 period at papasok sa G1 period. Kaya, kung ang isang cell ay nasa G1-period, pagkatapos ay tiyak na mahahati ito maaga o huli, hindi banggitin ang S- at G2-period, kapag ang cell ay papasok sa mitosis sa malapit na hinaharap.
Ang panahon ng G1 ay maaaring tumagal mula 2–4 na oras hanggang ilang linggo o kahit na buwan. Ang tagal ng S-period ay nag-iiba mula 6 hanggang 8 oras, at ang G2-period - mula sa ilang oras hanggang kalahating oras. Ang tagal ng mitosis ay mula 40 hanggang 90 minuto. Bukod dito, ang pinakamaikling yugto ng mitosis ay maaaring ituring na anaphase. Ito ay tumatagal lamang ng ilang minuto.
Ang panahon ng G1 ay nailalarawan sa pamamagitan ng mataas na aktibidad ng sintetiko, kung saan ang cell ay dapat tumaas ang dami nito sa laki ng mother cell, at samakatuwid ay ang bilang ng mga organelles at iba't ibang mga sangkap. Hindi malinaw kung bakit, ngunit ang cell bago pumasok sa susunod na mitosis ay dapat na may sukat na katumbas ng mother cell. At hanggang sa mangyari ito, ang cell ay patuloy na nananatili sa panahon ng G1. Tila, ang tanging pagbubukod dito ay ang cleavage, kung saan ang mga blastomeres ay nahahati nang hindi umaabot sa laki ng orihinal na mga selula.
Sa pagtatapos ng panahon ng G1, kaugalian na makilala ang isang espesyal na sandali na tinatawag na R-point (restriction point, R-point), pagkatapos kung saan ang cell ay kinakailangang pumasok sa S-period sa loob ng ilang oras (karaniwan ay 1–2). Ang tagal ng panahon sa pagitan ng R-point at simula ng S-period ay maaaring ituring na panahon ng paghahanda para sa paglipat sa S-period.
Ang pinakamahalagang proseso na nagaganap sa S-period ay ang pagdodoble o reduplication ng DNA. Ang lahat ng iba pang mga reaksyon na nagaganap sa oras na ito ay naglalayong tiyakin ang synthesis ng DNA - ang synthesis ng mga protina ng histone, ang synthesis ng mga enzyme na kumokontrol at tinitiyak ang synthesis ng mga nucleotide at ang pagbuo ng mga bagong histone ng DNA.
Ang kakanyahan ng panahon ng G2 ay hindi ganap na malinaw sa kasalukuyan, gayunpaman, sa panahong ito, ang pagbuo ng mga sangkap na kinakailangan para sa proseso ng mitosis mismo (mga protina ng fission spindle microtubule, ATP) ay nangyayari.
Ang pagpasa ng cell sa lahat ng panahon ng cell cycle ay mahigpit na kinokontrol ng mga espesyal na regulatory molecule na nagbibigay ng:
1) ang pagpasa ng cell sa isang tiyak na panahon ng cell cycle
2) paglipat mula sa isang panahon patungo sa isa pa.
Bukod dito, ang pagpasa sa bawat panahon, pati na rin ang paglipat mula sa isang panahon patungo sa isa pa, ay kinokontrol ng iba't ibang mga sangkap. Ang isa sa mga kalahok sa sistema ng regulasyon ay ang cyclin-dependent protein kinases (cdc). Kinokontrol nila ang aktibidad ng mga gene na responsable para sa pagpasa ng cell sa isang partikular na panahon ng cell cycle. Mayroong ilang mga uri ng mga ito, at lahat ng mga ito ay patuloy na naroroon sa cell, anuman ang panahon ng cell cycle. Gayunpaman, ang mga kinase ng protina na umaasa sa cyclin ay nangangailangan ng mga espesyal na activator upang gumana. Sila ay mga cyclin. Ang mga cyclin ay hindi palaging naroroon sa mga selula, ngunit lumilitaw at nawawala ang mga ito. Ito ay dahil sa kanilang synthesis at mabilis na pagkasira. Maraming uri ng cyclin ang kilala. Ang synthesis ng bawat cyclin ay nangyayari sa isang mahigpit na tinukoy na panahon ng cell cycle. Sa isang panahon, ang ilang mga cyclin ay nabuo, at sa isa pa, ang iba. Kaya, ang sistemang "cyclins - cyclin-dependent protein kinases" ay kumokontrol sa paggalaw ng cell sa pamamagitan ng cell cycle.
Regulasyon ng cell cycle
Tatlong grupo ng mga selula ay nakikilala ayon sa kanilang potensyal na proliferative:
1. Static o non-proliferating cells - huwag dumami sa ilalim ng normal na physiological na kondisyon. Ang Chromatin ay pinalapot sa isang lawak na ang aktibidad ng transkripsyon ng nucleus (segmented leukocytes, mast cell, erythrocytes) ay hindi kasama. Kasama rin sa mga static na selula ang mga myocytes at neuron, kung saan ang chromatin ay decondensed, na nauugnay sa pagganap ng mga tiyak na pag-andar ng mga ito sa kawalan ng paglaganap.
2. Lumalaki o dahan-dahang dumarami ang mga selula na may mababang aktibidad ng mitotic (lymphocytes, chondrocytes, hepatocytes).
3. Pag-renew ng mga populasyon ng cell kung saan ang mataas na antas ng paglaganap ay binabayaran ng cell death. Sa mga populasyon na ito, ang karamihan ng mga cell ay sumasailalim sa terminal (panghuling) pagkita ng kaibahan at namamatay (ang hematopoietic system). Ang mga stem cell ay nagpapanatili ng kanilang potensyal na proliferative sa buong buhay nila.
Ang isang espesyal na grupo ng patuloy na paglaganap ng mga selula ay mga selula ng kanser. Ang mga ito ay walang hanggang bata, imortalized ("imortal") na mga cell.
Mayroong endogenous (panloob) at exogenous (panlabas) na regulasyon ng paglaganap. Ang mga salik na pumipigil sa paglaganap ay tinatawag na proliferation inhibitors. Ang mga salik na nagpapataas ng posibilidad ng paglaganap ay tinatawag na proliferation promoters, o mitogens. Ang mga mitogen ay maaaring ilang mga peptide.
Ang paglaganap ay ang huling yugto ng pag-unlad ng pamamaga, na nagbibigay ng reparative tissue regeneration sa lugar ng alteration focus.
Ang paglaganap ay bubuo mula sa pinakadulo simula ng pamamaga kasama ang mga phenomena ng pagbabago at exudation.
Ang pagpaparami ng mga elemento ng cellular ay nagsisimula sa kahabaan ng periphery ng inflammation zone, habang sa gitna ng focus, ang mga phenomena ng pagbabago at nekrosis ay maaari pa ring umunlad.
Ang paglaganap ng connective tissue at organ-specific na mga elemento ng cellular ay umabot sa buong pag-unlad nito pagkatapos "linisin" ang nasirang lugar mula sa cellular detritus at mga nakakahawang pathogens ng pamamaga ng tissue macrophage at neutrophils. Sa pagsasaalang-alang na ito, dapat tandaan na ang proseso ng paglaganap ay nauuna sa pamamagitan ng pagbuo ng mga neutrophilic at monocytic na hadlang, na nabuo sa kahabaan ng periphery ng alteration zone.
Ang pagbawi at pagpapalit ng mga nasira na tisyu ay nagsisimula sa paglabas ng mga molekula ng fibrinogen mula sa mga sisidlan at pagbuo ng fibrin, na bumubuo ng isang uri ng network, isang balangkas para sa kasunod na pagpaparami ng cell. Kasama na sa balangkas na ito, ang mabilis na nabuong mga fibroblast ay ipinamamahagi sa pokus ng reparasyon.
Ang dibisyon, paglaki at paggalaw ng mga fibroblast ay posible lamang pagkatapos ng kanilang pagbubuklod sa fibrin o collagen fibers. Ang koneksyon na ito ay ibinibigay ng isang espesyal na protina - fibronectin.
Ang pagpaparami ng mga fibroblast ay nagsisimula sa kahabaan ng periphery ng inflammation zone, na nagbibigay ng pagbuo ng isang fibroblastic barrier. Sa una, ang mga fibroblast ay wala pa sa gulang at walang kakayahang mag-synthesize ng collagen. Ang maturation ay nauuna sa pamamagitan ng isang panloob na istruktura at functional na muling pagsasaayos ng mga fibroblast: hypertrophy ng nucleus at nucleolus, EPS hyperplasia, isang pagtaas sa nilalaman ng mga enzyme, lalo na ang alkaline phosphatase, nonspecific esterase, at b-glucuronidase. Pagkatapos lamang magsimula ang muling pagsasaayos ng collagenogenesis.
Ang intensively multiplying fibroblasts ay gumagawa ng acid mucopolysaccharides - ang pangunahing bahagi ng intercellular substance ng connective tissue (hyaluronic acid, chondroitin sulfuric acid, glucosamine, galactosamine).
Sa kasong ito, ang zone ng pamamaga ay hindi lamang naka-encapsulated, ngunit mayroon ding unti-unting paglipat ng mga cellular at acellular na bahagi ng connective tissue mula sa periphery hanggang sa gitna, ang pagbuo ng isang connective tissue skeleton sa site ng pangunahin at pangalawang. pagbabago.
Kasama ng mga fibroblast, dumarami rin ang ibang tissue at hematogenous cells. Ang mga endothelial cell ay dumarami mula sa mga selula ng tissue at bumubuo ng mga bagong capillary. Ang mga mast cell, macrophage, neutrophil ay puro sa paligid ng mga bagong nabuong capillary, na naglalabas ng mga biologically active substance na nagtataguyod ng paglaganap ng mga capillary.
Ang mga fibroblast kasama ang mga bagong nabuong sisidlan ay bumubuo ng granulation tissue. Ito ay, sa esensya, isang batang nag-uugnay na tisyu, mayaman sa mga selula at manipis na pader na mga capillary, ang mga loop na kung saan ay nakausli sa ibabaw ng ibabaw ng tissue sa anyo ng mga butil.
Ang mga pangunahing pag-andar ng granulation tissue ay: proteksiyon - pinipigilan ang impluwensya ng mga kadahilanan sa kapaligiran sa pokus ng pamamaga, at reparative - pagpuno ng depekto at pagpapanumbalik ng anatomical at functional na pagiging kapaki-pakinabang ng mga nasirang tissue.
Ang pagbuo ng granulation tissue ay hindi mahigpit na kinakailangan. Depende ito sa laki at lalim ng pinsala. Karaniwang hindi nabubuo ang granulation tissue sa panahon ng pagpapagaling ng mga nabugbog na sugat sa balat o menor de edad na pinsala sa mucous membrane (Kuzin M.I., Kostyuchenko B.M. et al., 1990).
Ang granulation tissue ay unti-unting nagiging fibrous tissue na tinatawag na scar.
Sa tisyu ng peklat, bumababa ang bilang ng mga sisidlan, nagiging walang laman, bumababa ang bilang ng mga macrophage, mga mast cell, at bumababa ang aktibidad ng mga fibroblast.
Ang isang maliit na bahagi ng mga elemento ng cellular na matatagpuan sa mga filament ng collagen ay nananatiling aktibo. Ipinapalagay na ang mga tissue macrophage na nagpapanatili ng kanilang aktibidad ay nakikibahagi sa resorption ng scar tissue at tinitiyak ang pagbuo ng mas malambot na mga peklat.
Kaayon ng pagkahinog ng mga butil, nangyayari ang epithelialization ng sugat. Nagsisimula ito sa mga unang oras pagkatapos ng pinsala, at sa unang araw na 2-4 na mga layer ng basal epithelium cell ay nabuo.
Ang bilis ng epithelialization ay ibinibigay ng mga sumusunod na proseso: migration, division at differentiation ng mga cell. Ang epithelialization ng maliliit na sugat ay isinasagawa pangunahin dahil sa paglipat ng mga selula mula sa basal na layer. Ang mas malalaking sugat ay epithelialized dahil sa migration at mitotic division ng mga cell ng basal layer, pati na rin ang pagkita ng kaibahan ng regenerating epidermis. Ang bagong epithelium ay bumubuo ng hangganan sa pagitan ng nasira at ang pinagbabatayan na layer, pinipigilan nito ang pag-aalis ng tubig ng mga tisyu ng sugat, isang pagbawas sa mga electrolyte at protina sa loob nito, at pinipigilan din ang pagsalakay ng mga microorganism.
Ang mga elemento ng cellular na partikular sa organ ng mga organo at tisyu ay nakikilahok din sa proseso ng paglaganap. Mula sa punto ng view ng mga posibilidad ng paglaganap ng mga elemento ng cellular na partikular sa organ, ang lahat ng mga organo at tisyu ay maaaring maiuri sa tatlong grupo:
Ang unang pangkat ay maaaring magsama ng mga organo at tisyu na ang mga elemento ng cellular ay may aktibo o halos walang limitasyong paglaganap na sapat upang ganap na mabayaran ang depekto sa istruktura sa lugar ng pamamaga (epithelium ng balat, mauhog lamad ng respiratory tract, mucosa ng gastrointestinal tract. , genitourinary system, hematopoietic tissue at iba pa).
Kasama sa pangalawang grupo ang mga tisyu na may limitadong mga kakayahan sa pagbabagong-buhay (tendon, cartilage, ligaments, bone tissue, peripheral nerve fibers).
Kasama sa ikatlong pangkat ang mga organo at tisyu kung saan ang mga elemento ng cellular na partikular sa organ ay hindi kayang dumami (muscle ng puso, mga selula ng CNS).
Ang mga salik na nagpapasigla sa pag-unlad ng mga proseso ng paglaganap ay:
1. Ang procollagen at fibroblast collagenase ay nakikipag-ugnayan sa pamamagitan ng uri ng autoregulation at nagbibigay ng dynamic na balanse sa pagitan ng mga proseso ng synthesis at pagkasira ng connective tissue.
2. Tinutukoy ng fibronectin na ginawa ng mga fibroblast ang paglipat, paglaganap at pagdirikit ng mga selula ng connective tissue.
3. Ang fibroblast stimulating factor, na itinago ng tissue macrophage, ay tinitiyak ang pagpaparami ng mga fibroblast at ang kanilang mga katangian ng pandikit.
4. Ang mga mononuclear cytokine ay nagpapasigla sa mga proliferative na proseso sa nasirang tissue (IL-1, TNF, epidermal, platelet, fibroblast growth factor, chemotactic factors). Maaaring pigilan ng ilang cytokine ang paglaganap ng fibroblast at pagbuo ng collagen.
5. Pinasisigla ng gene peptide na nauugnay sa calcitonin ang paglaganap ng mga endothelial cells, at ang substance P ay nag-uudyok sa paggawa ng TNF sa mga macrophage, na humahantong sa pinahusay na angiogenesis.
6. Ang Group E prostaglandin ay nagpapalakas ng pagbabagong-buhay sa pamamagitan ng pagtaas ng suplay ng dugo.
7. Ang mga keylon at anti-keylon na ginawa ng iba't ibang mga cell, na kumikilos sa prinsipyo ng feedback, ay maaaring i-activate at pigilan ang mga proseso ng mitotic sa pokus ng pamamaga (Bala Yu.M., Lifshits V.M., Sidelnikova V.I., 1988).
8. Ang polyamine (putrescine, spermidine, spermine) na matatagpuan sa lahat ng mammalian cells ay mahalaga para sa paglaki at paghahati ng cell.
Nagbibigay ang mga ito ng pagpapapanatag ng mga lamad ng plasma at ang supercoiled na istraktura ng DNA, proteksyon ng DNA mula sa pagkilos ng mga nucleases, pagpapasigla ng transkripsyon, RNA methylation at ang pagbubuklod nito sa mga ribosom, pag-activate ng DNA ligases, endonucleases, protina kinases, at marami pang ibang proseso ng cellular. Ang pinahusay na synthesis ng polyamines, na nagtataguyod ng mga proliferative na proseso, ay nabanggit sa pokus ng pagbabago (Berezov T.T., Fedoronchuk T.V., 1997).
9. Cyclic nucleotides: pinipigilan ng cAMP, at pinapagana ng cGMP ang mga proseso ng paglaganap.
10. Ang mga katamtamang konsentrasyon ng mga biologically active substance at hydrogen ions ay mga stimulator ng mga proseso ng pagbabagong-buhay.
Higit pa sa paksa Mga mekanismo para sa pag-unlad ng paglaganap sa pokus ng pamamaga:
- Pangkalahatang mga katangian at mekanismo ng pag-unlad ng mga reaksyon ng vascular sa pokus ng talamak na pamamaga. Mga mekanismo ng pag-activate ng pagbuo ng thrombus sa pokus ng pamamaga
- Mga mekanismo ng paglipat ng leukocyte. Ang papel ng mga leukocytes sa pamamaga
- Mga impluwensyang neuro-trophic at paglaganap sa panahon ng pamamaga
- Mga tampok ng metabolic disorder sa pokus ng pamamaga
- Molecular at cellular na mekanismo ng pag-unlad ng pangunahin at pangalawang pagbabago. Pag-uuri ng mga nagpapaalab na tagapamagitan. Mga katangian ng kanilang biological na pagkilos
- Mga tampok ng pag-unlad ng isang nagpapasiklab na reaksyon depende sa lokalisasyon ng pamamaga, ang reaktibiti ng katawan, ang likas na katangian ng etiological factor. Ang papel ng edad sa pag-unlad ng pamamaga
Cellular paglaganap- pagtaas sa bilang ng mga cell sa pamamagitan ng mitosis,
humahantong sa paglaki ng tissue, hindi tulad ng isa pang paraan upang madagdagan ito
masa (hal., edema). Ang mga selula ng nerbiyos ay hindi dumami.
Sa pang-adultong organismo, ang mga proseso ng pag-unlad na nauugnay sa
may cell division at espesyalisasyon. Ang mga prosesong ito ay maaaring alinman
maliit na pisyolohikal, at naglalayong ibalik ang or-
ganismo dahil sa paglabag sa integridad nito.
Ang kahalagahan ng paglaganap sa gamot ay tinutukoy ng kakayahan ng mga selula
kasalukuyang ng iba't ibang mga tisyu sa paghahati. Ang proseso ng pagpapagaling ay nauugnay sa paghahati ng cell.
pagpapagaling ng sugat at pag-aayos ng tissue pagkatapos ng operasyon.
Ang paglaganap ng cell ay sumasailalim sa pagbabagong-buhay (pagbawi)
mga nawawalang bahagi. Ang problema ng pagbabagong-buhay ay interesado sa
mga gamot, para sa reconstructive surgery. Matukoy ang pagkakaiba sa pagitan ng physiological
reparative at pathological regeneration.
Pisiyolohikal- natural na pagpapanumbalik ng mga selula at tisyu sa
ontogeny. Halimbawa, ang pagbabago ng mga pulang selula ng dugo, mga selula ng epithelial ng balat.
Reparative- pagbawi pagkatapos ng pinsala o pagkamatay ng malagkit
kasalukuyang at mga tisyu.
Patolohiya- paglaganap ng mga tissue na hindi katulad ng malusog na mga tisyu
yum. Halimbawa, ang paglago ng peklat tissue sa site ng isang paso, cartilage - sa
fracture site, multiplikasyon ng connective tissue cells sa site ng aming
cervical tissue ng puso, isang cancerous na tumor.
Kamakailan, naging kaugalian na hatiin ang mga selula ng tissue ng hayop ayon sa
kakayahang hatiin sa 3 grupo: labile, stable at static.
SA labile isama ang mga cell na mabilis at madaling na-update
sa panahon ng buhay ng organismo (mga selula ng dugo, epithelium, mucus
itigil ang gastrointestinal tract, epidermis, atbp.).
SA matatag isama ang mga selula mula sa mga organo tulad ng atay, pancreas
glandula, salivary glands, atbp., na nakakakita ng limitado
bagong kakayahang hatiin.
SA static isama ang mga selula ng myocardium at nervous tissue, na
rye, ayon sa karamihan ng mga mananaliksik, ay hindi nagbabahagi.
Ang pag-aaral ng cell physiology ay mahalaga para maunawaan ito.
ang togenetic na antas ng organisasyon ng buhay at ang mga mekanismo ng self-regulation
mga selula na tinitiyak ang holistic na paggana ng buong organismo.
Kabanata 6
GENETICS PAANO ANG AGHAM. MGA REGULARIDAD
MANA PALATANDAAN
6.1 Paksa, mga gawain at pamamaraan ng genetika
Ang pagmamana at pagkakaiba-iba ay mga pangunahing katangian
mga buhay na nilalang, dahil sila ay katangian ng mga buhay na nilalang sa anumang antas ng organisasyon
pag-downgrade. Ang agham na nag-aaral ng mga pattern ng pagmamana at pagbabago
vosti, ay tinatawag genetika.
Ang genetika bilang isang agham ay nag-aaral ng heredity at hereditary
pagkasumpungin, ibig sabihin, ito deal co susunod mga problema:
1) imbakan ng genetic na impormasyon;
2) paglilipat ng genetic na impormasyon;
3) pagpapatupad ng genetic na impormasyon (ang paggamit nito sa isang tiyak
mga palatandaan ng isang umuunlad na organismo sa ilalim ng impluwensya ng panlabas na kapaligiran);
4) pagbabago sa genetic na impormasyon (mga uri at sanhi ng mga pagbabago,
mekanismo).
Ang unang yugto sa pagbuo ng genetika - 1900–1912 Mula noong 1900 - muling
sumasaklaw sa mga batas ng G. Mendel ng mga siyentipiko na sina H. De Vries, K. Correns, E. Cher-
poppy. Pagkilala sa mga batas ni G. Mendel.
Ikalawang yugto 1912–1925 - ang paglikha ng chromosome theory ng T. Mor-
Ghana. Ikatlong yugto 1925–1940 - pagtuklas ng artipisyal na mutagenesis at
genetic na proseso ng ebolusyon.
Ikaapat na yugto 1940–1953 - pananaliksik sa pagkontrol ng gene
mga prosesong pisyolohikal at biochemical.
Ang ikalimang yugto mula 1953 hanggang sa kasalukuyan ay ang pag-unlad ng molekular
biology.
Nalaman ang hiwalay na impormasyon sa pagmamana ng mga katangian
isang napakahabang panahon, gayunpaman, ang siyentipikong batayan para sa paghahatid ng mga palatandaan ay una
itinakda ni G. Mendel noong 1865 sa akda: “Mga eksperimento sa halaman
mga hybrid." Ito ay mga advanced na kaisipan, ngunit ang mga kontemporaryo ay hindi nagbigay
ang kahalagahan ng kanyang natuklasan. Ang konsepto ng "gene" ay hindi pa umiiral noong panahong iyon, at si G. Men-
del talked about the "hereditary inclinations" na nakapaloob sa mga sex cell
kah, ngunit ang kanilang kalikasan ay hindi kilala.
Noong 1900, nang nakapag-iisa sa isa't isa, sina H. De Vries, E. Chermak at K. Kor-
Muling natuklasan ni Rens ang mga batas ni G. Mendel. Ang taong ito ay itinuturing na taon ng kapanganakan
ng genetika bilang isang agham. Noong 1902, ginawa ni T. Boveri, E. Wilson at D. Setton
Iminungkahi ni Lali ang kaugnayan ng namamana na mga kadahilanan sa mga chromosome.
Noong 1906 ipinakilala ni W. Betson ang terminong "genetics", at noong 1909 W. Johansen -
"gene". Noong 1911, binuo ni T. Morgan at mga kasamahan ang mga pangunahing prinsipyo
zheniya chromosomal theory of heredity. Pinatunayan nila na genes
matatagpuan sa ilang partikular na loci ng chromosome sa isang linear order,
isang tiyak na tanda.
Ang mga pangunahing pamamaraan ng genetika: hybridological, cytological at
mathematical. Ang genetika ay aktibong gumagamit ng mga pamamaraan ng iba pang nauugnay
mga agham: kimika, biochemistry, immunology, physics, microbiology, atbp.
Ang paglaki ng tumor ay bunga ng isang paglabag sa homeostasis ng tissue, na pinapanatili ng balanse ng paglaganap ng cell at kamatayan (apoptosis). Ang pagtaas sa tumor cell mass ay maaaring dahil sa parehong pagtaas ng paglaganap at pagsugpo ng apoptosis. Ang posibilidad ng "mga pagkabigo" sa mga mekanismo ng pagpapanatili ng homeostasis na ito ay medyo totoo sa ilalim ng mga kondisyon ng mga carcinogenic na epekto ng mga kadahilanan sa kapaligiran.
Ang mga minanang kaguluhan sa mga mekanismo ng tissue homeostasis ay sanhi ng ilang pinsala sa istruktura ng DNA.
Ang isang normal na naghahati na cell na may nasirang DNA ay maaaring huminto sa paghahati hanggang sa ganap na maayos ang pinsala, o masira ang sarili (apoptosis). Ang huling opsyon ay mas mainam dahil ang pagkawala ng cell ay maaaring walang anumang kahihinatnan. Ang pag-iingat ng naturang cell ay nagdudulot ng isang mortal na banta para sa organismo ng paglitaw ng isang clone ng mga may sira (potensyal na tumor) na mga selula. Ang paglaki ng tumor ay posible lamang kapag ang mga may sira na selula ay "makalusot" sa proteksiyon na hadlang ng apoptosis.
Nasa ibaba ang isang maikling paglalarawan ng mga karamdaman na nagiging sanhi ng pagbabago ng mga normal na selula sa mga malignant.
Sa katawan, mayroong dalawang uri ng physiological regulation ng cell reproduction - endocrine at paracrine (Fig. 12.1). Ang mga regulatory molecule ay inilalabas ng cell at kumikilos sa labas (sa pamamagitan ng bloodstream, sa mga kalapit na cell, o sa kanilang mga sarili). Ang makapal na kalahating bilog na inilalarawan sa ibabaw ng lamad ng cell ay mga receptor site.
regulasyon ng endocrine.
Ito ay isinasagawa ng mga glandula ng endocrine (pituitary, adrenal, thyroid, parathyroid, pancreas at gonads). Itinatago nila ang mga produkto ng kanilang aktibidad sa dugo at may pangkalahatang epekto sa buong katawan.
regulasyon ng paracrine.
Sa kaibahan sa regulasyon ng endocrine, ang regulasyon ng paracrine ay binubuo sa katotohanan na ang mga aktibong sangkap na itinago ng mga selula ay kumakalat sa pamamagitan ng pagsasabog at kumikilos sa mga kalapit na target na selula. Ganito, halimbawa, kumikilos ang mga mitogenic stimulant (polypeptide growth factor) - epidermal growth factor, platelet growth factor, interleukin-2 (T-cell growth factor), nerve growth factor, atbp.
kanin. 12.1. Scheme ng endocrine (a), paracrine (b) at autocrine (c) na regulasyon
regulasyon ng autocrine.
Ito ay naiiba sa paracrine regulation na ang parehong cell ang pinagmulan ng growth factor at ang target nito. Bilang isang resulta, ang kababalaghan ng walang humpay, self-sustaining mitogenic "excitation" ng cell ay maaaring mangyari, na humahantong sa unregulated reproduction. Ang cell ay hindi nangangailangan ng panlabas na mitogenic stimuli at nagiging ganap na autonomous. Maaaring ipaliwanag ng regulasyon ng autocrine ang mga mekanismo ng carcinogenesis. Upang gawin ito, ipinaliwanag muna namin ang konsepto na tinatawag na mitogenic na "reflex arc".
kanin. 12.2. "Reflex arc" ng mitogenic signal
Sa regulasyon ng mga kumplikadong sistema, gaano man kaiba ang mga ito, ang mga karaniwang tampok ay matatagpuan. Mayroong pangunahing pagkakatulad sa pagitan ng aktibidad ng reflex ng organismo at ng mitotic na aktibidad ng cell (Larawan 12.2).
Ang ilalim na linya ay na sa paligid ng system (organismo, cell) mayroong iba't ibang mga dalubhasang receptor (mata, tainga, tactile at olpaktoryo - sa unang kaso; growth factor receptors - sa pangalawa); ang mga panlabas na signal na nakikita ng mga ito ay ipinadala sa system (sa anyo ng mga impulses kasama ang mga sensory nerves o sa anyo ng mga cascades ng mga reaksyon ng phosphorylation); pagkatapos ay ang signal ay naproseso sa gitna (ang gitnang sistema ng nerbiyos o sa cell nucleus) at ang impormasyong centrifugally (sa anyo ng mga impulses kasama ang mga nerbiyos ng motor o sa tulong ng mga molekula ng mRNA) ay pumapasok sa mga ehekutibong organo at hinihikayat ang kanilang aktibidad ( motor, secretory - sa unang kaso at mitotic - sa pangalawa).
Ang paglipat ng mitogenic signal mula sa cell periphery patungo sa nucleus nito ay nangyayari bilang isang kaskad ng mga reaksyon ng phosphorylation sa pamamagitan ng mga kinase ng protina (mga enzyme na nagpo-phosphorylate ng mga protina). Mayroong tatlong uri ng mga kinase ng protina (tyrosine, serine, at threonine) batay sa kanilang kakayahang mag-phosphorylate ng mga tiyak na amino acid. Ang mga grupo ng phosphate ay gumaganap ng papel na ginagampanan ng mga molecular switch: sa pamamagitan ng pagbabago ng conformation ng ilang partikular na istruktura ng protina (mga domain), maaari nilang "i-on" o "i-off" ang kanilang aktibidad (nangangahulugang aktibidad ng enzymatic, kakayahan sa pagbubuklod ng DNA at ang kakayahang bumuo ng protina- mga kumplikadong protina).
Ang centripetal wave ng mitogenic impulses sa pinaka-pinasimpleng anyo ay nabawasan sa paglipat ng isang grupong pospeyt tulad ng isang baton mula sa isang protina kinase patungo sa isa pa. Sa huli, naaabot nito ang mga nuclear regulatory protein, pinapagana ang mga ito sa pamamagitan ng phosphorylation, at sa gayon ay nagdudulot ng genome reprogramming. Dapat pansinin na ang aktibidad ng mga kinase ng protina sa halos anumang yugto ng paglilipat ng signal ng mitogenic ay balanse ng aktibidad ng mga enzyme na humahadlang sa kanila, ang mga protina-dephosphorylating phosphatases. Ang balanse ng positibo at negatibong epekto ay isang pangunahing pag-aari ng regulasyon ng cell division, na ipinakita sa alinman sa mga antas nito.
Ang magkasalungat na direksyon (centrifugal, mula sa nucleus hanggang sa cytoplasm) na daloy ng impormasyon sa anyo ng mga molekula ng mRNA ay tumutukoy sa tiyak na tugon ng cell sa mitogenic signal - maraming mga bagong protina ang na-synthesize na gumaganap ng mga structural, enzymatic, at regulatory function.
Sa istraktura ng maraming mga protina ng signal, may mga kakaibang "docking node" ng iba't ibang uri, na idinisenyo para sa mga pakikipag-ugnayan ng protina-protina. Dahil ang isang molekula ay maaaring magkaroon ng maraming ganoong mga site, mayroong posibilidad ng self-assembly ng napakakomplikadong multicomponent na istruktura na kinakailangan para sa signal transduction at transcription regulation. Ang pagdaragdag ng mga bagong elemento sa istraktura ay minsang tinutukoy bilang "recruitment". Ang parehong mga bloke ng istruktura ay maaaring bumuo ng makabuluhang magkakaibang mga istraktura, na nagbibigay sa sistema ng kakayahang umangkop sa pagganap at ang pag-aari ng pagpapalitan ng mga indibidwal na elemento nito.
Ang unregulated reproduction ng transformed cell ay maiisip, kung ipagpapatuloy natin ang pagkakatulad sa reflex arc, bilang kinahinatnan ng paglitaw ng isang focus ng "stagnant" excitation sa isa o ibang link sa mitogenic signal transmission pathway. Ang pinsala sa isang gene at, bilang isang resulta, isang depekto sa istruktura sa alinman sa mga signaling protein na maaaring ayusin ito sa isang permanenteng aktibong estado (i.e., gawin itong independiyente sa "superior" na mga awtoridad sa regulasyon) ay isa sa mga pangunahing mekanismo ng carcinogenesis .
Ang mga normal na gene na kasangkot sa paglipat ng mitogenic signal at potensyal na may kakayahang tulad ng isang pagbabago ay tinatawag na proto-oncogenes.
Ang balanse ng positibo at negatibong mga kadahilanan, tulad ng nabanggit sa itaas, ay isang pangunahing pag-aari ng anumang kumplikadong sistema ng regulasyon, kabilang ang isa na kumokontrol sa paghahati ng cell. Ang mga proto-oncogenes ay mga elemento ng positibong regulasyon; sila ay mga accelerators ng cell division at, sa kaso ng pagbabagong-anyo sa oncogenes, nagpapakita ng kanilang sarili bilang isang nangingibabaw na katangian.
Kasabay nito, sa matagal nang mga eksperimento sa pagbuo ng mga heterokaryon (mga produkto ng cell fusion sa kultura), itinatag na ang pag-aari ng tumorigenicity (ang kakayahang bumuo ng mga tumor kapag inilipat sa mga hayop) ay kumikilos tulad ng isang recessive na katangian - heterokaryons . nabuo sa pamamagitan ng pagsasanib ng mga normal at nabagong (tumor) na mga selula, kumikilos tulad ng normal. Kaya, ang mga normal na cell ay malinaw na naglalaman ng mga kadahilanan na pumipigil sa paghahati ng cell at may kakayahang gawing normal ito kapag ipinakilala sa isang tumor cell. Marami sa mga kadahilanang protina na ito ay natukoy; ang mga gene na naka-encode sa kanila ay tinatawag na suppressor genes.
kanin. 12.3. Scheme ng cell cycle (mga paliwanag sa teksto)
Kaya, ang kumpletong pagbabagong-anyo ng cell ay resulta ng ilang mga genetic na kaganapan - ang pag-activate ng (mga) oncogene at ang inactivation ng (mga) gene na gumaganap ng mga function ng suppressor.
Ang batayan ng carcinogenesis ay isang paglabag sa ikot ng dibisyon. Ang mga selula ng katawan ay nasa isa sa tatlong posibleng estado (Larawan 12.3):
- sa isang cycle;
- sa yugto ng pahinga na may kakayahang bumalik sa ikot;
- sa yugto ng pangwakas na pagkita ng kaibhan, kung saan ang kakayahang hatiin ay ganap na nawala (tulad, halimbawa, ang mga neuron ng utak). Naturally, ang mga cell lamang na may kakayahang maghati ang maaaring bumuo ng mga tumor.
Ang pagdodoble ng ikot ng iba't ibang mga selula ng tao ay malaki ang pagkakaiba-iba: mula 18 oras sa bone marrow cells hanggang 50 oras sa colon crypt cells. Ang mga pangunahing panahon nito ay mitosis (M) at DNA synthesis (phase S), kung saan ang dalawang intermediate na panahon ay nakikilala - G, at G 2. Sa panahon ng interphase (ang panahon sa pagitan ng dalawang dibisyon), lumalaki ang cell at naghahanda para sa mitosis.
Sa yugto ng G 1, mayroong mahalagang sandali (ang tinatawag na restriction point R) kapag napagpasyahan kung papasok ang cell sa susunod na ikot ng dibisyon o mas gusto ang yugto ng pagpapahinga ng G 0, kung saan maaari itong manatili nang walang katiyakan. Tulad ng nabanggit na, sa wakas ang magkakaibang mga cell ay patuloy na nagpapahinga, habang ang mga napanatili ang kakayahang hatiin ay maaaring bumalik sa ikot na may naaangkop na pagpapasigla ng mga panlabas na kadahilanan, at ang mga kasunod na yugto ay awtomatikong ginaganap.
Sa kaibahan sa "asocial" tumor cell, ang isang normal na cell ay sumusunod sa mga signal na nagmumula sa katawan (mitogenic stimulus). Kung sa isang tiyak na sandali ang isang normal na cell ay may mga kinakailangang kondisyon (sapat na masa at nilalaman ng protina, konsentrasyon ng kaltsyum, suplay ng nutrisyon) at tumatanggap din ito ng isang mitogenic stimulus, pagkatapos ay pumapasok ito sa susunod na cycle ng dibisyon. Sa kawalan ng isang panlabas na signal, ang isang normal na cell ay umalis sa cycle, at ito ang pangunahing pagkakaiba nito mula sa isang tumor cell, na pinasigla upang hatiin ng endogenous stimuli.
Kapag nahati ang isang cell, mayroong dalawang kritikal na sandali: ang yugto ng synthesis ng DNA at pagpasok sa mitosis, kapag ang isang uri ng "mga checkpoint" (mga checkpoint) ay gumagana. Sa mga "puntong" ito, sinusuri ang kahandaan para sa pagdodoble (pagtitiklop) ng DNA (sa unang kaso) at ang pagkakumpleto ng pagtitiklop (sa pangalawang kaso). Kung ang DNA sa cell ay nasira, pagkatapos ay ang pagdoble nito ay naharang bago magsimula ang paghahati. Dahil dito, ang yugto na maaaring ayusin ang pinsala sa DNA at ipasa ito sa mga supling ay naharang. Ang isang katulad na layunin ay nakakamit sa pamamagitan ng apoptosis, at kung aling landas ang pipiliin ng cell (pagharang sa paghahati o apoptosis) ay nakasalalay sa maraming kundisyon.
Ang proseso ng pagtitiklop ng DNA ay tumatagal ng ilang oras. Sa panahong ito, ang lahat ng genetic na materyal ay dapat na ganap na kopyahin nang tumpak. Sa kaso ng anumang mga paglihis, ang pag-usad ng cell sa cycle ay naharang o maaari itong sumailalim sa apoptosis. Kung ang mga "checkpoint" mismo ay may depekto, kung gayon ang mga depekto sa genome ay hindi naalis, ipinapasa sila sa mga supling, at may panganib ng malignant na pagbabagong-anyo ng cell.
Tulad ng nabanggit kanina, ang cell division ay nangangailangan ng mitogenic signal, ang paglipat nito ay isang multistage na proseso.
Depende sa uri ng cell at tiyak na mitogenic stimulus, isa sa maraming mga landas ng pagbibigay ng senyas ay maisasakatuparan. Halimbawa, ang mga salik ng paglago ay kumikilos sa paraang pinapamagitan ng tyrosine protein kinase receptors at ang MAP (mitogen activated protein) kinase cascade, i.e. isang kaskad ng mga reaksyon ng phosphorization na nagmumula bilang isang resulta ng mitogenic activation ng cell.
Mga kadahilanan ng paglago (mga regulator ng paglaganap).
Ang mga kadahilanan ng paglaki ay itinago ng ilang mga cell at kumikilos sa paracrine na paraan sa iba. Ang mga ito ay maliliit na protina; ang polypeptide chain ng EGF (epidermal growth factor) ay binubuo, halimbawa, ng 53 amino acids. Mayroong ilang mga pamilya ng mga kadahilanan ng paglago, ang mga miyembro ng bawat isa ay pinag-isa ng structural homology at functional na pagkakatulad. Ang ilan sa mga ito ay nagpapasigla sa paglaganap (halimbawa, EGF at PDGF - platelet-derived growth factor, platelet growth factor), habang ang iba (TGF-p, TNF, interferon) ay pinipigilan ito.
Mga receptor para sa mga kadahilanan ng paglago.
Ang mga receptor ay matatagpuan sa ibabaw ng cell. Ang bawat cell ay may sariling hanay ng mga receptor at, nang naaayon, isang hanay ng mga tugon. Ang mga receptor ng tyrosine kinase ay binubuo ng ilang mga domain: extracellular (nakikipag-ugnayan sa ligand), transmembrane at submembrane, na may aktibidad na tyrosine-protein kinase.
Kapag nagbubuklod sa mga kadahilanan ng paglago (halimbawa, EGF), ang mga molekula ng receptor ay nagpapasimula ng mga reaksyon, bilang isang resulta kung saan nangyayari ang paglipat ng signal ng transmembrane - ang paglitaw ng "paggulo" na alon, na pagkatapos ay kumakalat sa anyo ng isang kaskad ng mga reaksyon ng phosphorylation sa cell at dahil sa kung saan ang mitogenic stimulus sa kalaunan ay umabot sa genetic apparatus ng nucleus.
Mga protina ng Ras..
Ang isa sa pinakamahalaga ay ang signaling pathway na kinasasangkutan ng mga Ras protein (ito ay isang subfamily ng tinatawag na G proteins na bumubuo ng mga complex na may guanyl nucleotides; Ras-GTP ang aktibong anyo, Ras-GDP ay hindi aktibo). Ang pathway na ito ay isa sa mga pangunahing sa regulasyon ng cell division sa mas mataas na eukaryotes - ito ay napaka-konserbatibo na ang mga bahagi nito ay maaaring palitan ang kaukulang homologues sa Drosophila, yeast, at nematode cells. Ito ay namamagitan sa iba't ibang mga signal na nagmumula sa panlabas na kapaligiran, at gumagana, sa lahat ng posibilidad, sa bawat cell ng katawan. Ang mga protina ng Ras ay gumaganap ng papel ng isang uri ng turnstile kung saan dapat dumaan ang halos alinman sa mga signal na pumapasok sa cell. Ang kritikal na papel ng protina na ito sa regulasyon ng cell division ay kilala mula noong kalagitnaan ng 1980s, nang ang activated form ng kaukulang gene (Ras oncogene) ay natagpuan sa maraming mga tumor ng tao.
Kinokontrol ng Ras-mediated signaling pathway ang tinatawag na MAP kinase cascade. Ang aktibidad ng mga enzyme na kasangkot sa kinase cascades ay balanse ng aktibidad ng phosphatases na humahadlang sa kanila at nasa ilalim ng parehong mahigpit na kontrol. Ang pag-activate ng MAP kinases ay nagreresulta sa induction ng isang bilang ng mga salik ng transkripsyon at, bilang kinahinatnan, pagpapasigla ng aktibidad ng isang bilang ng mga gene.
Kaya, kung sa isang normal na cell ang aktibong conformation ng signaling protein ay nabuo lamang sa ilalim ng impluwensya ng isang panlabas na stimulus at may isang lumilipas na karakter, pagkatapos ay sa transformed cell (at mga clone nito) ito ay permanenteng naayos.
Ito ay maaaring ituring na napatunayan na ang orihinal elemento ng buong sistema ng mga selula ng dugo ay isang stem cell, pluripotent, na may kakayahang maraming magkakaibang pagkakaiba-iba at sa parehong oras ay nagtataglay ng kakayahan sa pagpapanatili sa sarili, ibig sabihin, sa paglaganap nang walang nakikitang pagkakaiba.
Ito ay sumusunod na ang mga prinsipyo ng system management hematopoiesis dapat tiyakin ang naturang regulasyon, bilang isang resulta kung saan, na may matatag na hematopoiesis, ang sumusunod na dalawang pangunahing kondisyon ay natutugunan: ang bilang ng mga ginawang selula ng bawat uri ay patuloy at mahigpit na tumutugma sa bilang ng mga patay na mature na selula; ang bilang ng mga stem cell ay pare-pareho, at ang pagbuo ng mga bagong stem cell ay eksaktong tumutugma sa bilang ng mga stem cell na napunta sa differentiation.
Kahit na mas mahirap na mga gawain ay malulutas kapag ang sistema ay nagpapatatag pagkatapos ng kaguluhan. Sa kasong ito, ang bilang ng mga stem cell na nabuo ay dapat na lumampas sa bilang ng mga stem cell na napunta sa pagkita ng kaibhan hanggang sa ang laki ng dibisyon ay umabot sa unang antas, pagkatapos nito ay dapat magkaroon ng balanseng relasyon sa pagitan ng bilang ng mga bagong nabuo at pagkakaiba-iba ng mga stem cell. itinatag muli.
Sa kabila, pagkakaiba-iba ng stem cell ay dapat na kontrolin upang maibalik ang bilang ng mga mature na selula lamang ng hilera na lumabas na nabawasan (halimbawa, mga erythroid cell pagkatapos ng pagkawala ng dugo) na may isang matatag na produksyon ng iba pang mga selula. At dito, pagkatapos ng isang pinahusay na neoplasm ng kategoryang ito ng mga selula, ang produksyon nito ay dapat mabawasan sa isang balanseng antas.
Dami na regulasyon hematopoiesis, ibig sabihin, tinitiyak ang pagbuo ng kinakailangang bilang ng mga cell ng nais na uri sa isang tiyak na oras, ay isinasagawa sa kasunod na mga departamento, lalo na sa departamento ng nakatuon na mga precursor.
stem cell Mayroon itong dalawang pangunahing pag-aari: ang kakayahang mapanatili ang sarili, na medyo mahaba, maihahambing sa oras ng pagkakaroon ng buong multicellular na organismo, at ang kakayahang mag-iba. Dahil ang huli ay tila hindi maibabalik, ang stem cell na "nagdesisyon" na mag-iba nang hindi maibabalik ay umalis sa departamento.
Kaya ang pangunahing problema regulasyon sa departamentong ito ay na sa pagtaas ng demand, ang lahat ng mga stem cell ay hindi sasailalim sa pagkita ng kaibhan, pagkatapos kung saan ang pagbabagong-buhay ng hematopoiesis ay magiging imposible dahil sa pag-ubos ng mga self-sustaining elemento, dahil ang mga cell ng lahat ng kasunod na mga departamento ay hindi kaya ng mahabang panahon. -matagalang pagpapanatili sa sarili. Ang ganitong regulasyon sa isang organismo ay talagang umiiral. Pagkatapos ng pag-iilaw sa mataas na dosis, halos ang buong hematopoietic system ay namatay. Samantala, halimbawa, sa mga daga, ang pagbabagong-buhay ay posible pagkatapos ng 99.9% ng lahat ng mga stem cell ay nawasak sa pamamagitan ng pag-iilaw (Bond EA, 1965). Sa kabila ng malaking pangangailangan para sa pagkita ng kaibhan, ang natitirang 0.1% ng mga stem cell ay nagpapanumbalik ng kanilang bilang at nagbibigay ng isang matalim na pagtaas sa pagkita ng kaibhan ng mga cell ng kasunod na mga seksyon.