Ang dugo ay binubuo ng mga nabuong elemento - mga pulang selula ng dugo, mga leukocytes, mga platelet ng dugo at likido ng plasma.
Mga pulang selula ng dugo Karamihan sa mga mammal ay may anucleate cell na nabubuhay ng 30-120 araw.
Ang pagsasama sa oxygen, ang hemoglobin sa mga pulang selula ng dugo ay bumubuo ng oxyhemoglobin, na nagdadala ng oxygen sa mga tisyu at carbon dioxide mula sa mga tisyu patungo sa mga baga. Mayroong 5-7 milyong pulang selula ng dugo sa 1 mm3 sa baka, 7-9 sa tupa, 5-8 sa baboy, at 8-10 milyon sa mga kabayo.
Mga leukocyte may kakayahang malayang paggalaw, dumaan sa mga dingding ng mga capillary. Nahahati sila sa dalawang grupo: butil - granulocytes at non-granular - agranulocytes. Ang mga granular leukocyte ay nahahati sa: eosinophils, basophils at neutrophils. Ang mga eosinophil ay neutralisahin ang mga dayuhang protina. Ang mga basophil ay nagdadala ng mga biologically active substance at nakikilahok sa pamumuo ng dugo. Ang mga neutrophil ay nagsasagawa ng phagocytosis - ang pagsipsip ng mga mikrobyo at mga patay na selula.
Agranulocytes binubuo ng mga lymphocytes at monocytes. Sa laki, ang mga lymphocyte ay nahahati sa malaki, katamtaman at maliit, at ayon sa paggana sa B-lymphocytes at T-lymphocytes. Ang mga B-lymphocytes o immunocytes ay bumubuo ng mga proteksiyon na protina - mga antibodies na neutralisahin ang mga lason ng mga mikrobyo at mga virus. Nakikita ng mga T-lymphocytes o mga lymphocyte na umaasa sa thymus ang mga dayuhang sangkap sa katawan at kinokontrol ang mga pag-andar ng proteksyon sa tulong ng B-lymphocytes. Ang mga monocytes ay may kakayahang phagocytosis, sumisipsip ng mga patay na selula, microbes at mga dayuhang particle.
Mga plato ng dugo nakikilahok sa pamumuo ng dugo at naglalabas ng serotonin, na pumipigil sa mga daluyan ng dugo.
Ang dugo, kasama ng lymph at tissue fluid, ay bumubuo sa panloob na kapaligiran ng katawan. Para sa normal na mga kondisyon ng pamumuhay ay kinakailangan upang mapanatili ang isang palaging panloob na kapaligiran. Ang katawan ay nagpapanatili sa isang medyo pare-pareho na antas ng dami ng dugo at tissue fluid, osmotic pressure, ang reaksyon ng dugo at tissue fluid, temperatura ng katawan, atbp. Ang pare-pareho ng komposisyon at pisikal na katangian ng panloob na kapaligiran ay tinatawag na homeostasis. Ito ay pinananatili dahil sa patuloy na paggana ng mga organo at tisyu ng katawan.
Ang plasma ay naglalaman ng mga protina, glucose, lipid, lactic at pyruvic acid, non-protein nitrogenous substance, mineral salts, enzymes, hormones, bitamina, pigment, oxygen, carbon dioxide, nitrogen. Ang pinakamaraming protina sa plasma (6-8%) ay mga albumin at globulin. Ang fibronogen globulin ay kasangkot sa pamumuo ng dugo. Ang mga protina, na lumilikha ng oncotic pressure, ay nagpapanatili ng normal na dami ng dugo at isang pare-parehong dami ng tubig sa mga tisyu. Ang mga antibodies ay nabuo mula sa gamma globulins, na lumilikha ng immunity sa katawan at pinoprotektahan ito mula sa bakterya at mga virus.
Ang dugo ay gumaganap ng mga sumusunod na function:
- masustansya- nagdadala ng mga sustansya (mga produkto ng pagkasira ng mga protina, carbohydrates, lipid, pati na rin ang mga bitamina, hormone, mineral na asing-gamot at tubig) mula sa digestive tract patungo sa mga selula ng katawan;
- excretory- pag-alis ng mga produktong metabolic mula sa mga selula ng katawan. Pumasok sila sa tissue fluid mula sa mga selula, at mula dito sa lymph at dugo. Ang mga ito ay dinadala ng dugo sa excretory organs - bato at balat - at inalis mula sa katawan;
- panghinga- nagdadala ng oxygen mula sa mga baga patungo sa mga tisyu, at ang carbon dioxide na nabuo sa kanila sa mga baga. Ang pagdaan sa mga capillary ng baga, ang dugo ay nagbibigay ng carbon dioxide at sumisipsip ng oxygen;
- regulasyon- nagsasagawa ng humoral na komunikasyon sa pagitan ng mga organo. Ang mga glandula ng endocrine ay naglalabas ng mga hormone sa dugo. Ang mga sangkap na ito ay dinadala ng dugo sa katawan, kumikilos sa mga organo, binabago ang kanilang aktibidad;
- proteksiyon. Ang mga leukocyte ng dugo ay may kakayahang sumipsip ng mga mikrobyo at iba pang mga dayuhang sangkap na pumapasok sa katawan; gumagawa sila ng mga antibodies na nabuo kapag ang mga mikrobyo, ang kanilang mga lason, mga dayuhang protina at iba pang mga sangkap ay tumagos sa dugo o lymph. Ang pagkakaroon ng mga antibodies sa katawan ay nagbibigay ng kaligtasan sa sakit nito;
- thermoregulatory. Ang dugo ay gumaganap ng thermoregulation dahil sa patuloy na sirkulasyon at mataas na kapasidad ng init. Sa isang gumaganang organ, bilang isang resulta ng metabolismo, ang thermal energy ay inilabas. Ang init ay sinisipsip ng dugo at ipinamamahagi sa buong katawan, bilang isang resulta kung saan ang dugo ay tumutulong sa pagkalat ng init sa buong katawan at pagpapanatili ng isang tiyak na temperatura ng katawan.
Sa mga hayop na nagpapahinga, humigit-kumulang kalahati ng lahat ng dugo ay umiikot sa mga daluyan ng dugo, at ang iba pang kalahati ay nananatili sa pali, atay, balat - sa depot ng dugo. Kung kinakailangan, ang katawan ay nagbibigay ng dugo sa daluyan ng dugo. Ang dami ng pananim sa mga hayop ay nasa average na 8% ng timbang ng katawan. Ang pagkawala ng 1/3-1/2 ng dugo ay maaaring humantong sa pagkamatay ng hayop.
Kung makakita ka ng error, mangyaring i-highlight ang isang piraso ng teksto at i-click Ctrl+Enter.
Sa pakikipag-ugnayan sa
Mga kaklase
Karagdagang materyales sa paksa
2.4.7. Mga paraan upang alisin ang mga dayuhang sangkap mula sa katawan
Ang mga paraan at paraan ng natural na pag-alis ng mga dayuhang compound mula sa katawan ay iba. Ayon sa kanilang praktikal na kahalagahan, matatagpuan ang mga ito sa mga sumusunod: bato - bituka - baga - balat.
Ang pagpapalabas ng mga nakakalason na sangkap sa pamamagitan ng mga bato ay nangyayari sa pamamagitan ng dalawang pangunahing mekanismo - passive diffusion at aktibong transportasyon.
Bilang resulta ng passive filtration, ang isang ultrafiltrate ay nabuo sa renal glomeruli, na naglalaman ng maraming nakakalason na sangkap, kabilang ang mga non-electrolytes, sa parehong konsentrasyon tulad ng sa plasma. Ang buong nephron ay maaaring ituring bilang isang mahabang semi-permeable tube, sa pamamagitan ng mga dingding kung saan nangyayari ang nagkakalat na palitan sa pagitan ng dumadaloy na dugo at ng bumubuo ng ihi. Kasabay ng convective flow sa kahabaan ng nephron, ang mga nakakalason na sangkap ay nagkakalat, sumusunod sa batas ni Fick, sa pamamagitan ng nephron wall pabalik sa dugo (dahil ang kanilang konsentrasyon sa loob ng nephron ay 3-4 beses na mas mataas kaysa sa plasma) kasama ang isang gradient ng konsentrasyon. Ang dami ng substance na nag-iiwan sa katawan sa ihi ay depende sa intensity ng reverse resorption. Kung ang pagkamatagusin ng nephron wall para sa isang naibigay na sangkap ay mataas, pagkatapos ay sa exit ang mga konsentrasyon sa ihi at dugo ay equalized. Nangangahulugan ito na ang rate ng excretion ay direktang proporsyonal sa rate ng pagbuo ng ihi, at ang halaga ng excreted substance ay magiging katumbas ng produkto ng konsentrasyon ng libreng form ng lason sa plasma at ang rate ng diuresis.
l=kV m.
Ito ang pinakamababang halaga ng sangkap na inalis.
Kung ang dingding ng renal tubule ay ganap na hindi natatagusan ng isang nakakalason na sangkap, kung gayon ang dami ng sangkap na inilabas ay maximum, ay hindi nakasalalay sa rate ng diuresis at katumbas ng produkto ng dami ng pagsasala at ang konsentrasyon ng libreng form. ng nakakalason na sangkap sa plasma:
l=kV f.
Ang aktwal na output ay mas malapit sa pinakamababang halaga kaysa sa maximum. Ang pagkamatagusin ng pader ng tubule ng bato para sa mga electrolyte na nalulusaw sa tubig ay tinutukoy ng mga mekanismo ng "non-ionic diffusion", ibig sabihin, ito ay proporsyonal, una, sa konsentrasyon ng hindi pinaghiwalay na anyo; pangalawa, ang antas ng solubility ng substance sa lipids. Ang dalawang pangyayari na ito ay ginagawang posible hindi lamang upang mahulaan ang kahusayan ng pag-aalis ng bato, kundi pati na rin upang kontrolin, kahit na sa isang limitadong lawak, ang proseso ng reabsorption. Sa mga tubule ng bato, ang mga non-electrolytes, na lubos na natutunaw sa mga taba, ay maaaring tumagos sa pamamagitan ng passive diffusion sa dalawang direksyon: mula sa mga tubule patungo sa dugo at mula sa dugo patungo sa mga tubule. Ang pagtukoy ng kadahilanan para sa renal excretion ay ang index ng konsentrasyon (K):
K = C sa ihi / C sa plasma,
kung saan ang C ay ang konsentrasyon ng nakakalason na sangkap. K halaga<1 свидетельствует о преимущественной диффузии веществ из плазмы в мочу, при значении К>1 – kabaligtaran.
Ang direksyon ng passive tubular diffusion ng ionized organic electrolytes ay nakasalalay sa pH ng ihi: kung ang tubular na ihi ay mas alkaline kaysa sa plasma, ang mahinang mga organic na acid ay madaling tumagos sa ihi; kung ang reaksyon ng ihi ay mas acidic, ang mahinang mga organikong base ay pumapasok dito.
Bilang karagdagan, ang mga tubule ng bato ay nagsasagawa ng aktibong transportasyon ng malakas na mga organikong acid at mga base ng endogenous na pinagmulan (halimbawa, uric acid, choline, histamine, atbp.), Pati na rin ang mga dayuhang compound ng isang katulad na istraktura na may pakikilahok ng parehong mga carrier. (halimbawa, mga dayuhang compound na naglalaman ng amino group). Ang mga conjugates na may glucuronic, sulfuric at iba pang mga acid na nabuo sa panahon ng metabolismo ng maraming nakakalason na sangkap ay puro din sa ihi dahil sa aktibong tubular transport.
Ang mga metal ay pangunahing pinalabas ng mga bato hindi lamang sa isang libreng estado, kung sila ay nagpapalipat-lipat sa anyo ng mga ion, kundi pati na rin sa isang nakagapos na estado, sa anyo ng mga organikong complex na sumasailalim sa glomerular ultrafiltration, at pagkatapos ay dumaan sa mga tubules sa pamamagitan ng aktibong transportasyon. .
Ang paglabas ng mga nakakalason na sangkap na natutunaw sa bibig ay nagsisimula sa oral cavity, kung saan maraming mga electrolyte, mabibigat na metal, atbp. ang matatagpuan sa laway. Gayunpaman, ang paglunok ng laway ay kadalasang nakakatulong sa pagbabalik ng mga sangkap na ito sa tiyan.
Maraming mga organikong lason at ang kanilang mga metabolite na nabuo sa atay ay pumapasok sa mga bituka na may apdo, ang ilan sa mga ito ay pinalabas mula sa katawan sa mga dumi, at ang ilan ay muling sinisipsip sa dugo at pinalabas sa ihi. Posible ang isang mas kumplikadong landas, na matatagpuan, halimbawa, sa morphine, kapag ang isang dayuhang sangkap ay pumasok sa dugo mula sa mga bituka at bumalik muli sa atay (intrahepatic na sirkulasyon ng lason).
Karamihan sa mga metal na nananatili sa atay ay maaaring magbigkis sa mga acid ng apdo (mangganeso) at mailalabas sa pamamagitan ng mga bituka na may apdo. Sa kasong ito, ang anyo kung saan ang metal na ito ay idineposito sa mga tisyu ay may mahalagang papel. Halimbawa, ang mga metal sa isang koloidal na estado ay nananatili sa atay sa loob ng mahabang panahon at pinalabas pangunahin sa mga dumi.
Kaya, ang mga sumusunod ay inaalis sa pamamagitan ng mga bituka na may dumi: 1) mga sangkap na hindi nasisipsip sa dugo kapag iniinom nang pasalita; 2) nakahiwalay sa apdo mula sa atay; 3) pumasok sa bituka sa pamamagitan ng mga lamad ng dingding nito. Sa huling kaso, ang pangunahing paraan ng transportasyon ng mga lason ay ang kanilang passive diffusion kasama ang isang gradient ng konsentrasyon.
Karamihan sa mga pabagu-bago ng isip na non-electrolytes ay inilalabas mula sa katawan na higit sa lahat ay hindi nagbabago sa ibinubgang hangin. Ang paunang rate ng paglabas ng mga gas at singaw sa pamamagitan ng mga baga ay tinutukoy ng kanilang mga katangian ng physicochemical: mas mababa ang koepisyent ng solubility sa tubig, mas mabilis ang kanilang paglabas, lalo na ang bahagi na nasa sirkulasyon ng dugo. Ang paglabas ng kanilang fraction na idineposito sa adipose tissue ay naantala at nangyayari nang mas mabagal, lalo na dahil ang halagang ito ay maaaring maging lubhang makabuluhan, dahil ang adipose tissue ay maaaring bumubuo ng higit sa 20% ng kabuuang masa ng isang tao. Halimbawa, humigit-kumulang 50% ng chloroform na natutunaw sa pamamagitan ng paglanghap ay inilabas sa unang 8–12 oras, at ang natitira ay inilalabas sa ikalawang yugto ng paglabas, na tumatagal ng ilang araw.
Maraming mga non-electrolytes, na sumasailalim sa mabagal na biotransformation sa katawan, ay inilabas sa anyo ng mga pangunahing produkto ng pagkasira: tubig at carbon dioxide, na inilabas na may exhaled na hangin. Ang huli ay nabuo sa panahon ng metabolismo ng maraming mga organikong compound, kabilang ang benzene, styrene, carbon tetrachloride, methyl alcohol, ethylene glycol, acetone, atbp.
Sa pamamagitan ng balat, lalo na sa pawis, maraming mga sangkap - non-electrolytes, ang umalis sa katawan, lalo na: ethyl alcohol, acetone, phenols, chlorinated hydrocarbons, atbp. Gayunpaman, na may mga bihirang eksepsiyon (halimbawa, ang konsentrasyon ng carbon disulfide sa pawis ay ilang beses na mas mataas kaysa sa ihi), ang kabuuang halaga ng nakakalason na sangkap na inalis sa ganitong paraan ay maliit at hindi gumaganap ng isang mahalagang papel.
Kapag nagpapasuso, may panganib ng ilang natutunaw na taba na mga nakakalason na sangkap na pumasok sa katawan ng sanggol na may gatas, lalo na ang mga pestisidyo, mga organikong solvent at ang kanilang mga metabolite.
| " |
Ang kakayahang magamit ng epekto ng pagkain sa katawan ng tao ay dahil hindi lamang sa pagkakaroon ng enerhiya at mga plastik na materyales, kundi pati na rin sa isang malaking halaga ng pagkain, kabilang ang mga menor de edad na sangkap, pati na rin ang mga hindi nakapagpapalusog na compound. Ang huli ay maaaring may aktibidad na pharmacological o may masamang epekto.
Ang konsepto ng biotransformation ng mga dayuhang sangkap ay kinabibilangan, sa isang banda, ang mga proseso ng kanilang transportasyon, metabolismo at toxicity, sa kabilang banda, ang posibilidad ng impluwensya ng mga indibidwal na nutrients at ang kanilang mga complex sa mga sistemang ito, na sa huli ay tinitiyak ang neutralisasyon at pag-aalis ng xenobiotics. Gayunpaman, ang ilan sa kanila ay lubos na lumalaban sa biotransformation at nagdudulot ng pinsala sa kalusugan. Sa aspetong ito, dapat ding bigyang pansin ang termino detoxification - ang proseso ng pag-neutralize ng mga nakakapinsalang sangkap na pumasok sa isang biological system. Sa kasalukuyan, medyo malaking halaga ng pang-agham na materyal ang naipon sa pagkakaroon ng mga pangkalahatang mekanismo ng toxicity at biotransformation ng mga dayuhang sangkap, na isinasaalang-alang ang kanilang kemikal na kalikasan at ang estado ng katawan. Karamihan sa pinag-aralan mekanismo ng two-phase detoxification ng xenobiotics.
Sa unang yugto, bilang tugon ng katawan, nangyayari ang kanilang metabolic transformations sa iba't ibang intermediate compound. Ang yugtong ito ay nauugnay sa pagpapatupad ng mga enzymatic na reaksyon ng oksihenasyon, pagbabawas at hydrolysis, na kadalasang nangyayari sa mga mahahalagang organo at tisyu: atay, bato, baga, dugo, atbp.
Oksihenasyon xenobiotics ay catalyzed sa pamamagitan ng microsomal atay enzymes na may partisipasyon ng cytochrome P-450. Ang enzyme ay may malaking bilang ng mga partikular na isoform, na nagpapaliwanag sa iba't ibang mga nakakalason na sumasailalim sa oksihenasyon.
Pagbawi isinasagawa kasama ang pakikilahok ng NADON-dependent flavoprotein at cytochrome P-450. Bilang halimbawa, maaari nating banggitin ang mga reaksyon ng pagbabawas ng mga compound ng nitro at azo sa mga amin, at mga ketone sa mga pangalawang alkohol.
Hydrolytic decomposition Bilang isang patakaran, ang mga ester at amida ay napapailalim sa kasunod na deesterification at deamination.
Ang mga daanan ng biotransformation sa itaas ay humahantong sa mga pagbabago sa molekulang xenobiotic - pagtaas ng polarity, solubility, atbp. Ito ay nag-aambag sa kanilang pag-alis mula sa katawan, pagbabawas o pag-aalis ng nakakalason na epekto.
Gayunpaman, ang mga pangunahing metabolite ay maaaring lubos na reaktibo at mas nakakalason kaysa sa mga nakakalason na sangkap ng magulang. Ang kababalaghang ito ay tinatawag na metabolic activation. Ang mga reaktibong metabolite ay umabot sa mga target na selula, nag-trigger ng isang kadena ng mga pangalawang catobiochemical na proseso na sumasailalim sa mekanismo ng hepatotoxic, nephrotoxic, carcinogenic, mutagenic, immunogenic effect at mga kaukulang sakit.
Ang partikular na kahalagahan kapag isinasaalang-alang ang toxicity ng xenobiotics ay ang pagbuo ng mga libreng radikal na intermediate na mga produkto ng oksihenasyon, na, kasama ang paggawa ng mga reaktibo na metabolite ng oxygen, ay humahantong sa induction ng lipid peroxidation (LPO) ng mga biological membrane at pinsala sa mga buhay na selula. Sa kasong ito, isang mahalagang papel ang ginagampanan ng estado ng antioxidant system ng katawan.
Ang ikalawang yugto ng detoxification ay nauugnay sa tinatawag na mga reaksyon ng conjugation. Ang isang halimbawa ay ang mga nagbubuklod na reaksyon ng aktibong -OH; -NH2; -COOH; SH-mga pangkat ng xenobiotic metabolites. Ang pinaka-aktibong kalahok sa mga reaksyon ng neutralisasyon ay mga enzyme mula sa pamilya ng glutathione transferases, glucoronyltransferases, sulfotransferases, acyltransferases, atbp.
Sa Fig. Ang Figure 6 ay nagpapakita ng pangkalahatang diagram ng metabolismo at mekanismo ng toxicity ng mga dayuhang sangkap.
kanin. 6.
Ang metabolismo ng xenobiotics ay maaaring maimpluwensyahan ng maraming mga kadahilanan: genetic, physiological, environmental factor, atbp.
Ito ay may teoretikal at praktikal na interes na pag-isipan ang papel ng mga indibidwal na sangkap ng pagkain sa regulasyon ng mga proseso ng metabolic at ang pagpapatupad ng toxicity ng mga dayuhang sangkap. Ang ganitong pakikilahok ay maaaring mangyari sa mga yugto ng pagsipsip sa gastrointestinal tract, sirkulasyon ng hepatic-intestinal, transportasyon ng dugo, lokalisasyon sa mga tisyu at mga selula.
Kabilang sa mga pangunahing mekanismo ng biotransformation ng xenobiotics, ang mga proseso ng conjugation na may pinababang glutathione - T-y-glutamyl-D-cysteinyl glycine (TSH) - ang pangunahing bahagi ng thiol ng karamihan sa mga nabubuhay na selula, ay mahalaga. Ang TSH ay may kakayahang bawasan ang mga hydroperoxide sa reaksyon ng glutathione peroxidase at isang cofactor sa formaldehyde dehydrogenase at glyoxylase. Ang konsentrasyon nito sa cell (cellular pool) ay nakadepende nang malaki sa protina at sulfur-containing amino acids (cysteine at methionine) sa diyeta, kaya ang kakulangan ng mga nutrients na ito ay nagpapataas ng toxicity ng isang malawak na hanay ng mga mapanganib na kemikal.
Tulad ng nabanggit sa itaas, ang isang mahalagang papel sa pagpapanatili ng istraktura at pag-andar ng isang buhay na cell kapag nalantad sa mga aktibong oxygen metabolites at libreng radical oxidation na mga produkto ng mga dayuhang sangkap ay nilalaro ng antioxidant system ng katawan. Binubuo ito ng mga sumusunod na pangunahing sangkap: superoxide dismutase (SOD), nabawasan ang glutathione, ilang anyo ng glutathione-B-transferase, bitamina E, C, p-carotene, ang trace element na selenium - bilang isang cofactor ng glutathione peroxidase, pati na rin ang non-nutritive na bahagi ng pagkain - isang malawak na hanay ng mga phytocompounds (bioflavonoids ).
Ang bawat isa sa mga compound na ito ay may partikular na pagkilos sa pangkalahatang metabolic conveyor, na bumubuo ng antioxidant defense system ng katawan:
- SOD, sa dalawang anyo nito - cytoplasmic Cu-Zn-SOD at mitochondrial-Mn-dependent, catalyzes ang dismutation reaksyon ng 0 2 _ sa hydrogen peroxide at oxygen;
- Ang ESH (isinasaalang-alang ang mga pag-andar sa itaas) ay napagtanto ang pagkilos nito sa maraming direksyon: pinapanatili nito ang mga sulfhydryl na grupo ng mga protina sa isang pinababang estado, nagsisilbing isang proton donor para sa glutathione peroxidase at glutathione-D-transferase, gumaganap bilang isang nonspecific na non-enzymatic pamatay ng oxygen free radicals, sa huli ay nagko-convert, sa oxidative glutathione (TSSr). Ang pagbawas nito ay na-catalyzed ng natutunaw na NADPH-dependent glutathione reductase, ang coenzyme na kung saan ay bitamina B2, na tumutukoy sa papel ng huli sa isa sa mga pathway ng biotransformation ng xenobiotics.
Bitamina E (os-tocopherol). Ang pinakamahalagang papel sa sistema ng regulasyon ng lipid peroxidation ay kabilang sa bitamina E, na neutralisahin ang mga libreng radikal ng mga fatty acid at nabawasan ang mga metabolite ng oxygen. Ang proteksiyon na papel ng tocopherol ay ipinakita sa ilalim ng impluwensya ng isang bilang ng mga pollutant sa kapaligiran na nagdudulot ng lipid peroxidation: ozone, NO 2 , CC1 4 , Cd, Pb, atbp.
Kasama ng aktibidad ng antioxidant, ang bitamina E ay may mga anticarcinogenic properties - pinipigilan nito ang N-nitrosation ng pangalawang at tertiary amines sa gastrointestinal tract na may pagbuo ng carcinogenic N-nitrosamines, may kakayahang harangan ang mutagenicity ng xenobiotics, at nakakaapekto sa aktibidad ng sistema ng monooxygenase.
Bitamina C. Ang antioxidant effect ng ascorbic acid sa ilalim ng mga kondisyon ng pagkakalantad sa mga nakakalason na sangkap na nagdudulot ng lipid peroxidation ay nagpapakita ng sarili sa isang pagtaas sa antas ng cytochrome P-450, ang aktibidad ng reductase nito at ang rate ng hydroxylation ng mga substrate sa microsomes ng atay.
Ang pinakamahalagang katangian ng bitamina C na nauugnay sa metabolismo ng mga dayuhang compound ay din:
- ang kakayahang pagbawalan ang covalent binding sa macromolecules ng mga aktibong intermediate compound ng iba't ibang xenobiotics - acetomionophen, benzene, phenol, atbp.;
- block (katulad ng bitamina E) ang nitrosation ng mga amin at ang pagbuo ng mga carcinogenic compound sa ilalim ng pagkakalantad sa nitrite.
Maraming mga dayuhang sangkap, tulad ng mga bahagi ng usok ng tabako, ang nag-oxidize ng ascorbic acid upang mag-dehydroascorbate, sa gayon ay binabawasan ang nilalaman nito sa katawan. Ang mekanismong ito ay ang batayan para sa pagtukoy ng suplay ng bitamina C ng mga naninigarilyo, mga organisadong grupo, kabilang ang mga manggagawa ng mga pang-industriya na negosyo na nakikipag-ugnay sa mga nakakapinsalang dayuhang sangkap.
Upang maiwasan ang chemical carcinogenesis, inirerekomenda ng Nobel Prize laureate na si L. Pauling ang paggamit ng megadoses na lampas sa pang-araw-araw na kinakailangan ng 10 o higit pang beses. Ang pagiging posible at pagiging epektibo ng mga naturang halaga ay nananatiling kontrobersyal, dahil ang saturation ng mga tisyu ng katawan ng tao sa ilalim ng mga kundisyong ito ay sinisiguro ng pang-araw-araw na pagkonsumo ng 200 mg ng ascorbic acid.
Ang mga non-nutritive na bahagi ng pagkain na bumubuo sa antioxidant system ng katawan ay kinabibilangan ng dietary fiber at biologically active phytocompounds.
hibla ng pagkain. Kabilang dito ang cellulose, hemicellulose, pectins at lignin, na mula sa halaman at hindi apektado ng digestive enzymes.
Maaaring maimpluwensyahan ng dietary fiber ang biotransformation ng mga dayuhang sangkap sa mga sumusunod na lugar:
- nakakaimpluwensya sa bituka peristalsis, pinabilis nila ang pagpasa ng mga nilalaman at sa gayon ay binabawasan ang oras ng pakikipag-ugnay ng mga nakakalason na sangkap sa mauhog lamad;
- baguhin ang komposisyon ng microflora at ang aktibidad ng microbial enzymes na kasangkot sa metabolismo ng xenobiotics o ang kanilang mga conjugates;
- may mga katangian ng adsorption at cation exchange, na ginagawang posible na magbigkis ng mga ahente ng kemikal, maantala ang kanilang pagsipsip at mapabilis ang paglabas mula sa katawan. Ang mga katangiang ito ay nakakaimpluwensya rin sa sirkulasyon ng hepatic-intestinal at tinitiyak ang metabolismo ng mga xenobiotics na pumapasok sa katawan sa pamamagitan ng iba't ibang ruta.
Ipinakita ng mga eksperimento at klinikal na pag-aaral na ang pagsasama ng cellulose, carrageenin, guar gum, pectin, at wheat bran sa diyeta ay humahantong sa pagsugpo ng (3-glucuronidase at mucinase ng mga bituka microorganism. Ang epektong ito ay dapat isaalang-alang bilang isa pang kakayahan ng dietary fiber upang ibahin ang anyo ng mga dayuhang sangkap sa pamamagitan ng pagpigil sa hydrolysis ng conjugates ng mga sangkap na ito, pag-alis sa kanila mula sa sirkulasyon ng hepatic-intestinal at pagtaas ng excretion mula sa katawan na may mga produktong metabolic.
Mayroong katibayan ng kakayahan ng low-methoxylated pectin na magbigkis ng mercury, cobalt, lead, nickel, cadmium, manganese at strontium. Gayunpaman, ang kakayahang ito ng mga indibidwal na pectin ay nakasalalay sa kanilang pinagmulan at nangangailangan ng pag-aaral at piling paggamit. Halimbawa, ang citrus pectin ay hindi nagpapakita ng nakikitang adsorption effect, mahinang pinapagana ang 3-glucuronidase ng intestinal microflora, at nailalarawan sa kakulangan ng mga preventive properties sa kaso ng sapilitan na kemikal na carcinogenesis.
Biologically active phytocompounds. Ang neutralisasyon ng mga nakakalason na sangkap na may pakikilahok ng phytocompounds ay nauugnay sa kanilang mga pangunahing katangian:
- nakakaimpluwensya sa mga proseso ng metabolic at neutralisahin ang mga dayuhang sangkap;
- may kakayahang magbigkis ng mga libreng radikal at reaktibong metabolite ng xenobiotics;
- pinipigilan ang mga enzyme na nagpapagana ng mga dayuhang sangkap at nagpapagana ng mga enzyme ng detoxification.
Marami sa mga natural na phytocompounds ay may mga partikular na katangian bilang mga inducers o inhibitors ng mga nakakalason na ahente. Ang mga organikong compound na nakapaloob sa zucchini, cauliflower at Brussels sprouts, at broccoli ay may kakayahang mag-udyok sa metabolismo ng mga dayuhang sangkap, na kinumpirma ng pagpabilis ng metabolismo ng phenacetin at ang pagpabilis ng kalahating buhay ng antipyrine sa plasma ng dugo ng mga paksang natanggap. cruciferous na gulay sa kanilang diyeta.
Ang partikular na atensyon ay binabayaran sa mga katangian ng mga compound na ito, pati na rin ang phytocompounds ng tsaa at kape - catechins at diterpenes (kapheol at cafestol) - pinasisigla ang aktibidad ng monooxygenase system at glutathione-S-transferase ng atay at bituka mucosa. Pinagbabatayan ng huli ang kanilang antioxidant effect kapag nalantad sa mga carcinogens at aktibidad na anticancer.
Maipapayo na manatili sa biological na papel ng iba pang mga bitamina sa mga proseso ng biotransformation ng mga dayuhang sangkap na hindi nauugnay sa antioxidant system.
Maraming mga bitamina ang gumaganap ng mga function ng coenzymes nang direkta sa mga sistema ng enzyme na nauugnay sa metabolismo ng mga xenobiotics, pati na rin sa mga enzyme para sa biosynthesis ng mga bahagi ng biotransformation system.
Thiamine (bitamina B t). Ito ay kilala na ang kakulangan sa thiamine ay nagdudulot ng pagtaas sa aktibidad at nilalaman ng mga bahagi ng monooxygenase system, na itinuturing na isang hindi kanais-nais na kadahilanan na nag-aambag sa metabolic activation ng mga dayuhang sangkap. Samakatuwid, ang pagkakaloob ng mga bitamina sa diyeta ay maaaring maglaro ng isang tiyak na papel sa mekanismo ng detoxification ng xenobiotics, kabilang ang mga lason sa industriya.
Riboflavin (bitamina B 2). Ang mga pag-andar ng riboflavin sa mga proseso ng biotransformation ng mga dayuhang sangkap ay natanto pangunahin sa pamamagitan ng mga sumusunod na proseso ng metabolic:
- pakikilahok sa metabolismo ng microsomal flavoproteins NADPH-cytochrome P-450 reductase, NADPH-cytochrome b 5 reductase;
- tinitiyak ang gawain ng aldehyde oxidases, pati na rin ang glutathione reductase sa pamamagitan ng coenzyme role ng FAD kasama ang pagbuo ng TSH mula sa oxidized glutathione.
Ang isang eksperimento sa mga hayop ay nagpakita na ang kakulangan sa bitamina ay humahantong sa pagbawas sa aktibidad ng UDP-glucuronyltransferase sa mga microsome ng atay batay sa isang pagbaba sa rate ng glucuronide conjugation ng /7-nitrophenol at o-aminophenol. Mayroong katibayan ng pagtaas sa nilalaman ng cytochrome P-450 at ang rate ng hydroxylation ng aminopyrine at aniline sa microsomes na may nutritional deficiency ng riboflavin sa mga daga.
Cobalamins (bitamina B 12) at folic acid. Ang synergistic na epekto ng mga bitamina na isinasaalang-alang sa mga proseso ng biotransformation ng xenobiotics ay ipinaliwanag ng lipotropic effect ng complex ng mga nutrients na ito, ang pinakamahalagang elemento kung saan ay ang pag-activate ng glutathione-D-transferase at organic induction ng monooxygenase system .
Ipinakita ng mga klinikal na pagsubok ang pag-unlad ng kakulangan sa bitamina B12 kapag ang katawan ay nalantad sa nitrous oxide, na ipinaliwanag sa pamamagitan ng oksihenasyon ng CO 2+ sa CO e+ corrin ring ng cobalamin at hindi aktibo nito. Ang huli ay nagiging sanhi ng kakulangan ng folic acid, na batay sa kakulangan ng pagbabagong-buhay ng mga metabolically active form nito sa ilalim ng mga kondisyong ito.
Ang mga anyo ng coenzyme ng tetrahydrofolic acid, kasama ang bitamina B 12 at Z-methionine, ay kasangkot sa oksihenasyon ng formaldehyde, kaya ang kakulangan ng mga bitamina na ito ay maaaring humantong sa pagtaas ng toxicity ng formaldehyde at iba pang mga one-carbon compound, kabilang ang methanol.
Sa pangkalahatan, maaari nating tapusin na ang nutritional factor ay maaaring maglaro ng isang mahalagang papel sa mga proseso ng biotransformation ng mga dayuhang sangkap at ang pag-iwas sa kanilang masamang epekto sa katawan. Maraming teoretikal na materyal at makatotohanang data ang naipon sa direksyong ito, ngunit maraming tanong ang nananatiling bukas at nangangailangan ng karagdagang eksperimentong pananaliksik at klinikal na kumpirmasyon.
Kinakailangan na bigyang-diin ang pangangailangan para sa mga praktikal na paraan upang ipatupad ang preventive role ng nutritional factor sa mga proseso ng metabolismo ng mga dayuhang sangkap. Kabilang dito ang pagbuo ng mga diyeta na nakabatay sa agham para sa ilang partikular na pangkat ng populasyon kung saan may panganib na malantad sa iba't ibang xenobiotics ng pagkain at mga complex ng mga ito sa anyo ng mga pandagdag sa pandiyeta, mga espesyal na pagkain at diyeta.
Tulad ng alam mo, halos lahat ng mga dayuhang sangkap na pumapasok sa katawan, kabilang ang mga gamot, ay na-metabolize dito at pagkatapos ay pinalabas. Ito ay kilala na ang mga indibidwal ay naiiba sa bawat isa sa rate ng metabolismo ng mga gamot at ang kanilang pag-alis mula sa katawan: depende sa likas na katangian ng sangkap ng kemikal, ang pagkakaiba na ito ay maaaring mula 4 hanggang 40 beses. Kapag na-metabolize at naalis nang dahan-dahan, ang isang partikular na gamot ay maaaring maipon sa katawan at, sa kabaligtaran, ang ilang mga indibidwal ay maaaring mabilis na alisin ang dayuhang sangkap mula sa katawan.
Ang pag-alis ng mga dayuhang sangkap ay pinadali ng mga enzyme na nagpapabilis sa kanila. Gayunpaman, ang pagkakaroon ng huli sa katawan ay pangunahing nakasalalay sa namamana na mga kadahilanan, bagaman ang kanilang aktibidad ay maaaring maapektuhan ng edad, kasarian, pagkain, sakit, atbp.
Ito ay isang makatwirang pagpapalagay na ang isang tao na ang enzyme system ay nagko-convert ng mga carcinogens sa kanilang mga ultimate form nang mas mabilis at sa isang mas malaking lawak ay mas malamang na magkaroon ng cancer kaysa sa isang tao na nag-metabolize ng mga carcinogens nang mas mabagal. At sa kasong ito napakalaking pagkakaiba ang natagpuan sa pagitan ng mga indibidwal. Halimbawa, ang aktibidad ng enzyme epoxide hydratase, na nag-metabolize ng mga carcinogenic PAH, na matatagpuan sa mga microsome ng atay ng higit sa pitumpung indibidwal, sa isang taong may pinakamataas na metabolic rate ay maaaring 17 beses na mas mataas kaysa sa aktibidad nito sa isang taong may pinakamababang metabolic rate. Ang iba pang mga enzyme na nauugnay sa carcinogen metabolism ay nagpapakita rin ng malalaking pagkakaiba sa pagitan ng mga indibidwal.
Dapat tandaan na ang mga enzyme na ito ay nag-iiba nang malaki sa kanilang pagkilos sa iba't ibang mga tisyu ng parehong indibidwal (baga, atay o mga selula ng dugo). Ngunit ang kanilang aktibidad ay maaari ring magbago sa parehong tissue ng parehong indibidwal (dahil sa pagtanda, sa ilalim ng impluwensya ng sakit, bilang isang resulta ng pagkilos ng mga gamot, sa ilalim ng impluwensya ng pagkain o enzyme induction). Hindi rin nagkakahalaga ng pagbibigay-diin na ang aktibidad ng mga enzyme na nauugnay sa metabolismo ng mga carcinogens sa mga tisyu ng iba't ibang mga hayop ay naiiba; Ang pagkakaiba sa pagitan ng mga tisyu ng hayop at tao ay mas malaki.
Gayunpaman, sinubukan pa rin ng mga mananaliksik na humigit-kumulang na matukoy ang carcinogenic na panganib para sa mga indibidwal batay sa pagkilos ng mga enzyme na nagko-convert ng mga nakakapinsalang sangkap sa katawan sa kanilang mga ultimate form (ang tinatawag na metabolic activation). Ipinapalagay, kahit na ang palagay na ito ay hindi ganap na makatwiran, na ang aktibidad ng nakakalason at carcinogen-detoxifying enzymes sa mga lymphocyte ng dugo ay sumasalamin sa estado ng mga enzyme din sa iba pang mga tisyu.
Kapag tinutukoy ang pagkilos ng benzo[a]pyrene hydroxylase, natagpuan na ang mga homogenate ng mga lymphocytes mula sa mga naninigarilyo ay naglalaman ng 52% na higit pa nito kaysa sa mga katulad na homogenate mula sa mga hindi naninigarilyo. Ang isang mas mataas na aktibidad ng enzyme na ito, na nagiging sanhi ng metabolic activation ng mga PAH, ay natagpuan din sa mga microsome ng lymphocytes ng mga naninigarilyo at mga indibidwal na umiinom ng gamot (hanggang sa 93%). Ngunit sa parehong oras, natagpuan na ang aktibidad ng enzyme glutathione-S-transferase, na neutralisahin ang mga PAH sa katawan, sa homogenate ng mga lymphocytes ng lahat ng mga grupo (mga naninigarilyo, hindi naninigarilyo at mga indibidwal na umiinom ng mga gamot) ay nanatiling humigit-kumulang sa pareho. Dalawang konklusyon ang maaaring makuha mula dito:
- Ang paninigarilyo ay nakakaapekto sa higit pa sa iyong mga baga. Maaari rin itong magdulot ng mga pagbabago sa iba pang mga tisyu, tulad ng mga lymphocyte ng dugo. Nangangahulugan ito na ang kahandaan ng isang tisyu na mag-metabolize ng mga carcinogens ay maaaring hatulan lamang batay sa pagtukoy sa aktibidad ng kaukulang mga enzyme sa ibang mga tisyu, halimbawa, mga lymphocytes.
- Habang pinapataas ng paninigarilyo ang aktibidad ng "nakakalason" na enzyme na AGG, ang aktibidad ng "detoxifying" enzyme na glutathione-β-transferase ay nananatiling hindi nagbabago. Ito ay maaaring mangahulugan na sa mga naninigarilyo, karamihan sa mga carcinogens na naroroon ay sumasailalim sa metabolic activation, habang ang neutralizing activity ay hindi nagbabago. Ito ay maaaring, sa napaka-pangkalahatang mga termino, ipaliwanag ang katotohanan na ang mga naninigarilyo ay may mas mataas na saklaw ng kanser kaysa sa mga hindi naninigarilyo, hindi lamang bilang resulta ng pagtaas ng paggamit ng mga carcinogens, kundi dahil din sa pagtaas ng aktibidad ng mga enzyme na nagko-convert ng mga carcinogens sa kanilang pangwakas na mga anyo.
Mga enzyme at ang kanilang induction
Kaya, maaaring makatwirang ipagpalagay na ang mga indibidwal na may mataas na aktibidad ng mga enzyme na nagko-convert ng mga kemikal na carcinogens sa kanilang mga ultimate derivatives ay nagpapakita ng mas mataas na pagkamaramdamin sa kanser kaysa sa iba. Samakatuwid, ang pagkilala sa mga indibidwal na may mas mataas na aktibidad ng mga nakakalason na enzyme ay magbibigay-daan sa pagpili ng mga nasa mataas na panganib ng kanser. Ang pagsasagawa ng naaangkop na mga hakbang sa pag-iwas para sa mga naturang indibidwal - pag-aalis ng kanilang pakikipag-ugnay sa mga kemikal na carcinogens, pag-inom ng mga gamot na nagpoprotekta laban sa kanser - ay magiging posible upang mabawasan ang insidente.
Ang pag-activate ng mga enzyme na ito (halimbawa, AGG, benzo[a]pyrene hydroxylase) ay maaaring resulta ng mga namamana na katangian ng isang partikular na indibidwal, o dahil sa induction, ibig sabihin, isang pagtaas sa aktibidad ng mga enzyme na ito ng ilang partikular na kemikal. Iminumungkahi ng D.V. Nebart ang pagkakaroon ng Ar gene locus sa mouse, na responsable sa pagbibigay ng ganoong sistema ng mga enzyme. Ang katawan ng mga hayop na nagtataglay ng ganitong genetic na katangian (Ag locus) ay tumutugon sa mga carcinogenic na PAH sa kanilang pinabilis na metabolismo at, dahil dito, na may tumaas na saklaw ng kanser. Sa kabaligtaran, sa mga hayop na walang taglay na katangiang ito, ang metabolismo ay napakabagal at ang saklaw ng sakit ay mababa. Maaaring ipagpalagay na ang mga katulad na genetic na katangian ay umiiral sa iba pang mga species ng hayop o mga tao.
Ang isa pang kadahilanan na maaaring magpapataas ng panganib ng sakit na ito sa pamamagitan ng pagtaas ng aktibidad ng nakakalason na enzyme ay ang mga kemikal na nagdudulot. Kabilang dito, halimbawa, ang mga polychlorinated enzymes, na ang kanilang mga sarili ay hindi carcinogenic, ngunit, sa pamamagitan ng pagpapahusay ng aktibidad ng mga nakakalason na enzymes at pag-udyok sa kanila, ay maaaring mag-ambag sa mas mataas na panganib ng carcinogenesis sa mga indibidwal na nakalantad sa kanilang pagkilos.
Kaya, ang pagkilala sa mga indibidwal na ipinapalagay na may mas mataas na pagkamaramdamin sa kanser bilang resulta ng pagkakalantad sa mga kemikal na carcinogens ay maaaring gawin sa pamamagitan ng pagsubok sa aktibidad ng isang nakakalason na enzyme (hal., benzo[a]-pyrene hydroxylase) sa kanilang mga lymphocytes. Ang ganitong pagsubok ay teknikal na napakahirap ipatupad; bukod dito, ayon sa maraming mga mananaliksik, ito ay napaka hindi mapagkakatiwalaan. Tulad ng nabanggit na, napakahirap, batay sa aktibidad ng isang enzyme sa mga lymphocytes, upang hatulan ang aktibidad ng ilang mga enzyme sa iba pang mga tisyu, lalo na kung madali itong mabago ng kasarian sa pamamagitan ng pagkilos ng iba pang mga kemikal, edad, pagkain, sakit. at iba pang mga kadahilanan. Samakatuwid, ang pag-iingat sa pagtukoy ng panganib ng kanser sa mga indibidwal batay sa aktibidad ng enzyme sa kanilang mga selula ay kinakailangan.
Ang mga lason na tumagos sa katawan, tulad ng ibang mga dayuhang compound, ay maaaring sumailalim sa iba't ibang pagbabagong biochemical ( biotransformation), na kadalasang nagreresulta sa pagbuo ng hindi gaanong nakakalason na mga sangkap ( neutralisasyon, o detoxification). Ngunit mayroong maraming mga kilalang kaso ng pagtaas ng toxicity ng mga lason kapag ang kanilang istraktura sa katawan ay nagbabago. Mayroon ding mga compound na ang mga katangian ng katangian ay nagsisimulang lumitaw lamang bilang isang resulta ng biotransformation. Kasabay nito, ang isang tiyak na bahagi ng mga molekula ng lason ay inilabas mula sa katawan nang walang anumang mga pagbabago o kahit na nananatili sa loob nito nang higit pa o hindi gaanong mahabang panahon, na naayos ng mga protina sa plasma ng dugo at mga tisyu. Depende sa lakas ng nabuo na "poison-protein" complex, ang epekto ng lason ay bumagal o ganap na nawala. Bilang karagdagan, ang istraktura ng protina ay maaari lamang maging isang carrier ng isang nakakalason na sangkap, na naghahatid nito sa kaukulang mga receptor. *
* (Sa pamamagitan ng terminong "receptor" (o "receptor structure") itatalaga namin ang "point of application" ng mga lason: ang enzyme, ang object ng catalytic action nito (substrate), pati na rin ang protina, lipid, mucopolysaccharide at iba pang mga katawan na bumubuo sa istruktura ng mga selula o lumahok sa metabolismo. Ang mga molekular na ideya sa parmasyutiko tungkol sa kakanyahan ng mga konseptong ito ay tatalakayin sa Kabanata. 2)
Ang pag-aaral ng mga proseso ng biotransformation ay nagpapahintulot sa amin na malutas ang isang bilang ng mga praktikal na isyu sa toxicology. Una, ang kaalaman sa molekular na kakanyahan ng detoxification ng mga lason ay ginagawang posible na i-cordon ang mga mekanismo ng depensa ng katawan at, sa batayan na ito, binabalangkas ang mga paraan ng direktang impluwensya sa nakakalason na proseso. Pangalawa, ang laki ng dosis ng lason (gamot) na pumapasok sa katawan ay maaaring hatulan ng dami ng kanilang mga produkto ng pagbabagong-anyo na inilabas sa pamamagitan ng mga bato, bituka at baga - mga metabolite, * na ginagawang posible upang masubaybayan ang katayuan ng kalusugan ng mga taong kasangkot sa ang paggawa at paggamit ng mga nakakalason na sangkap; Bilang karagdagan, sa iba't ibang mga sakit, ang pagbuo at pagpapalabas mula sa katawan ng maraming mga produkto ng biotransformation ng mga dayuhang sangkap ay makabuluhang may kapansanan. Pangatlo, ang hitsura ng mga lason sa katawan ay madalas na sinamahan ng induction ng mga enzyme na nagpapabilis (nagpapabilis) ng kanilang mga pagbabago. Samakatuwid, sa pamamagitan ng pag-impluwensya sa aktibidad ng sapilitan na mga enzyme sa tulong ng ilang mga sangkap, posible na mapabilis o pigilan ang mga proseso ng biochemical ng pagbabagong-anyo ng mga dayuhang compound.
* (Ang mga metabolite ay karaniwang nauunawaan din bilang iba't ibang biochemical na produkto ng normal na metabolismo (metabolismo))
Naitatag na ngayon na ang mga proseso ng biotransformation ng mga dayuhang sangkap ay nangyayari sa atay, gastrointestinal tract, baga, at bato (Fig. 1). Bilang karagdagan, ayon sa mga resulta ng pananaliksik ni Propesor I. D. Gadaskina, * isang malaking bilang ng mga nakakalason na compound ang sumasailalim sa hindi maibabalik na mga pagbabago sa adipose tissue. Gayunpaman, ang pangunahing kahalagahan dito ay ang atay, o mas tiyak, ang microsomal na bahagi ng mga selula nito. Nasa mga selula ng atay, sa kanilang endoplasmic reticulum, na ang karamihan sa mga enzyme na nagpapagana sa pagbabago ng mga dayuhang sangkap ay naisalokal. Ang reticulum mismo ay isang plexus ng linoprotein tubules na tumagos sa cytoplasm (Larawan 2). Ang pinakamataas na aktibidad ng enzymatic ay nauugnay sa tinatawag na makinis na reticulum, na, hindi katulad ng magaspang na reticulum, ay walang ribosome sa ibabaw nito. ** Hindi kataka-taka, samakatuwid, na may mga sakit sa atay, ang pagiging sensitibo ng katawan sa maraming mga dayuhang sangkap ay tumataas nang husto. Dapat pansinin na, kahit na ang bilang ng mga microsomal enzymes ay maliit, mayroon silang isang napakahalagang pag-aari - mataas na pagkakaugnay para sa iba't ibang mga dayuhang sangkap na may kamag-anak na kemikal na nonspecificity. Lumilikha ito ng pagkakataon para sa kanila na pumasok sa mga reaksyon ng neutralisasyon sa halos anumang compound ng kemikal na pumapasok sa panloob na kapaligiran ng katawan. Kamakailan lamang, ang pagkakaroon ng isang bilang ng mga naturang enzyme ay napatunayan sa iba pang mga cell organelles (halimbawa, sa mitochondria), pati na rin sa plasma ng dugo at mga microorganism sa bituka.
* (Gadaskina I. D. Adipose tissue at mga lason. - Sa aklat: Mga kasalukuyang isyu sa industrial toxicology / Ed. N. V. Lazareva, A. A. Golubeva, E. T. Lykhipoy. L., 1970, p. 21-43)
** (Ang mga ribosome ay mga spherical cellular formation na may diameter na 15-30 nm, na mga sentro para sa synthesis ng mga protina, kabilang ang mga enzyme; naglalaman ng ribonucleic acid (RNA))
Ito ay pinaniniwalaan na ang pangunahing prinsipyo ng pagbabagong-anyo ng mga dayuhang compound sa katawan ay upang matiyak ang pinakamataas na bilis ng kanilang pag-aalis sa pamamagitan ng paglilipat ng mga ito mula sa nalulusaw sa taba sa mas maraming nalulusaw sa tubig na mga istrukturang kemikal. Sa huling 10-15 taon, kapag pinag-aaralan ang kakanyahan ng biochemical transformations ng mga dayuhang compound mula sa fat-soluble hanggang water-soluble, ang pagtaas ng kahalagahan ay nakakabit sa tinatawag na monooxygenase enzyme system na may isang halo-halong function, na naglalaman ng isang espesyal na protina - cytochrome P-450. Ito ay malapit sa istraktura sa hemoglobin (sa partikular, naglalaman ito ng mga atomo ng bakal na may variable na valency) at ang pangwakas na link sa pangkat ng mga oxidizing microsomal enzymes - biotransformers, puro pangunahin sa mga selula ng atay. * Sa katawan, ang cytochrome P-450 ay matatagpuan sa 2 anyo: oxidized at nabawasan. Sa oxidized state, ito ay unang bumubuo ng isang kumplikadong tambalan na may isang dayuhang sangkap, na pagkatapos ay nabawasan ng isang espesyal na enzyme - cytochrome reductase. Ang pinababang compound na ito ay tumutugon sa activated oxygen, na nagreresulta sa pagbuo ng isang oxidized at, bilang panuntunan, hindi nakakalason na sangkap.
* (Kovalev I. E., Malenkov A. G. Daloy ng mga dayuhang sangkap: epekto sa sangkatauhan, - Kalikasan, 1980, No. 9, p. 90-101)
Ang biotransformation ng mga nakakalason na sangkap ay batay sa ilang uri ng mga kemikal na reaksyon, na nagreresulta sa pagdaragdag o pag-aalis ng methyl (-CH 3), acetyl (CH 3 COO-), carboxyl (-COOH), hydroxyl (-OH) radicals ( mga grupo), pati na rin ang mga atomo ng asupre at mga pangkat na naglalaman ng asupre. Ang malaking kahalagahan ay ang mga proseso ng agnas ng mga molekula ng lason hanggang sa hindi maibabalik na pagbabago ng kanilang mga cyclic radical. Ngunit ang isang espesyal na papel sa mga mekanismo para sa pag-neutralize ng mga lason ay nilalaro ni mga reaksyon ng synthesis, o banghay, bilang isang resulta kung saan nabuo ang mga hindi nakakalason na complex - conjugates. Kasabay nito, ang mga biochemical na bahagi ng panloob na kapaligiran ng katawan na pumapasok sa hindi maibabalik na pakikipag-ugnayan sa mga lason ay: glucuronic acid (C 5 H 9 O 5 COOH), cysteine ( 
), glycine (NH 2 -CH 2 -COOH), sulfuric acid, atbp. Ang mga molekula ng mga lason na naglalaman ng ilang functional group ay maaaring mabago sa pamamagitan ng 2 o higit pang mga metabolic na reaksyon. Sa pagpasa, napansin namin ang isang makabuluhang pangyayari: dahil ang pagbabagong-anyo at detoxification ng mga nakakalason na sangkap dahil sa mga reaksyon ng conjugation ay nauugnay sa pagkonsumo ng mga sangkap na mahalaga para sa buhay, ang mga prosesong ito ay maaaring maging sanhi ng kakulangan ng huli sa katawan. Kaya, isang iba't ibang uri ng panganib ang lumitaw - ang posibilidad na magkaroon ng pangalawang masakit na kondisyon dahil sa kakulangan ng mga kinakailangang metabolite. Kaya, ang detoxification ng maraming mga dayuhang sangkap ay nakasalalay sa mga reserbang glycogen sa atay, dahil ang glucuronic acid ay nabuo mula dito. Samakatuwid, kapag ang malalaking dosis ng mga sangkap ay pumasok sa katawan, ang neutralisasyon na kung saan ay isinasagawa sa pamamagitan ng pagbuo ng glucuronic acid esters (halimbawa, benzene derivatives), ang nilalaman ng glycogen, ang pangunahing madaling mapakilos na reserba ng carbohydrates, ay bumababa. Sa kabilang banda, may mga sangkap na, sa ilalim ng impluwensya ng mga enzyme, ay may kakayahang hatiin ang mga molekula ng glucuronic acid at sa gayon ay nakakatulong na neutralisahin ang mga lason. Ang isa sa mga sangkap na ito ay naging glycyrrhizin, na bahagi ng ugat ng licorice. Ang Glycyrrhizin ay naglalaman ng 2 molekula ng glucuronic acid sa isang nakatali na estado, na inilabas sa katawan, at ito, tila, ay tumutukoy sa mga proteksiyon na katangian ng ugat ng licorice laban sa maraming mga pagkalason, na kilala sa mahabang panahon sa gamot ng China, Tibet, at Japan . *
* (Salo V. M. Mga halaman at gamot. M.: Nauka, 1968)
Tulad ng para sa pag-alis ng mga nakakalason na sangkap at ang kanilang mga produkto ng pagbabagong-anyo mula sa katawan, ang mga baga, mga organo ng pagtunaw, balat, at iba't ibang mga glandula ay gumaganap ng isang tiyak na papel sa prosesong ito. Ngunit ang mga gabi ang pinakamahalaga dito. Iyon ang dahilan kung bakit, sa kaso ng maraming mga pagkalason, sa tulong ng mga espesyal na paraan na nagpapahusay sa paghihiwalay ng ihi, nakamit nila ang pinakamabilis na pag-alis ng mga nakakalason na compound mula sa katawan. Kasabay nito, dapat ding isaalang-alang ang mga nakakapinsalang epekto sa mga bato ng ilang mga lason na excreted sa ihi (halimbawa, mercury). Bilang karagdagan, ang mga produkto ng pagbabagong-anyo ng mga nakakalason na sangkap ay maaaring mapanatili sa mga bato, tulad ng kaso ng matinding pagkalason sa ethylene glycol. * Kapag ito ay na-oxidized, ang oxalic acid ay nabubuo sa katawan at ang calcium oxalate crystals ay nahuhulog sa kidney tubules, na pumipigil sa pag-ihi. Sa pangkalahatan, ang mga naturang phenomena ay sinusunod kapag ang konsentrasyon ng mga sangkap na pinalabas sa pamamagitan ng mga bato ay mataas.
* (Ang ethylene glycol ay ginagamit bilang isang antifreeze - isang sangkap na nagpapababa sa pagyeyelo ng mga nasusunog na likido sa panloob na mga makina ng pagkasunog.)
Upang maunawaan ang biochemical na kakanyahan ng mga proseso ng pagbabagong-anyo ng mga nakakalason na sangkap sa katawan, isaalang-alang natin ang ilang mga halimbawa tungkol sa mga karaniwang bahagi ng kemikal na kapaligiran ng modernong tao.
Kaya, bensina, na, tulad ng iba pang mga aromatic hydrocarbons, ay malawakang ginagamit bilang isang solvent para sa iba't ibang mga sangkap at bilang isang intermediate na produkto sa synthesis ng mga tina, plastik, gamot at iba pang mga compound, ay binago sa katawan sa 3 direksyon na may pagbuo ng mga nakakalason na metabolite ( Larawan 3). Ang huli ay pinalabas sa pamamagitan ng mga bato. Ang Benzene ay maaaring manatili sa katawan ng napakahabang panahon (ayon sa ilang ulat, hanggang 10 taon), lalo na sa adipose tissue.
Ang partikular na interes ay ang pag-aaral ng mga proseso ng pagbabago sa katawan nakakalason na mga metal, na may lalong malawak na epekto sa mga tao kaugnay ng pag-unlad ng agham at teknolohiya at pag-unlad ng likas na yaman. Una sa lahat, dapat tandaan na bilang isang resulta ng pakikipag-ugnayan sa mga redox buffer system ng cell, kung saan nangyayari ang paglipat ng elektron, nagbabago ang valence ng mga metal. Sa kasong ito, ang paglipat sa isang estado ng mas mababang valence ay karaniwang nauugnay sa isang pagbawas sa toxicity ng mga metal. Halimbawa, ang hexavalent chromium ions ay nagbabago sa katawan sa isang low-toxic trivalent form, at ang trivalent chromium ay maaaring mabilis na maalis mula sa katawan sa tulong ng ilang mga sangkap (sodium pyrosulfate, tartaric acid, atbp.). Ang isang bilang ng mga metal (mercury, cadmium, copper, nickel) ay aktibong nagbubuklod sa mga biocomplex, pangunahin sa mga functional na grupo ng mga enzyme (-SH, -NH 2, -COOH, atbp.), na kung minsan ay tumutukoy sa selectivity ng kanilang biological action.
Among mga pestisidyo- mga sangkap na nilayon upang sirain ang mga nakakapinsalang nilalang at halaman, may mga kinatawan ng iba't ibang klase ng mga kemikal na compound na nakakalason sa mga tao sa isang antas o iba pa: organochlorine, organophosphorus, organometallic, nitrophenol, cyanide, atbp. Ayon sa magagamit na data, * tungkol sa 10% ng lahat ng nakamamatay na pagkalason ay kasalukuyang sanhi ng mga pestisidyo. Ang pinakamahalaga sa kanila, gaya ng nalalaman, ay ang FOS. Sa pamamagitan ng hydrolyzing, kadalasang nawawala ang kanilang toxicity. Sa kaibahan sa hydrolysis, ang oksihenasyon ng FOS ay halos palaging sinasamahan ng pagtaas ng kanilang toxicity. Ito ay makikita kung ihahambing natin ang biotransformation ng 2 insecticides - diisopropyl fluorophosphate, na nawawala ang mga nakakalason na katangian nito sa pamamagitan ng pag-alis ng isang fluorine atom sa panahon ng hydrolysis, at thiophos (isang hinango ng thiophosphoric acid), na na-oxidized sa mas nakakalason na phosphacol (a). derivative ng orthophosphoric acid).
* (Buslovich S. Yu., Zakharov G. G. Clinic at paggamot ng talamak na pagkalason sa mga pestisidyo (pestisidyo). Minsk: Belarus, 1972)
Kabilang sa malawakang ginagamit mga sangkap na panggamot ang mga pampatulog ay ang pinakakaraniwang pinagmumulan ng pagkalason. Ang mga proseso ng kanilang mga pagbabago sa katawan ay pinag-aralan nang mabuti. Sa partikular, ipinakita na ang biotransformation ng isa sa mga karaniwang derivatives ng barbituric acid - luminal (Fig. 4) - ay nagpapatuloy nang dahan-dahan, at ito ay sumasailalim sa medyo pangmatagalang hypnotic effect nito, dahil nakasalalay ito sa bilang ng hindi nagbabago na luminal. mga molekula na nakikipag-ugnayan sa mga selula ng nerbiyos. Ang disintegration ng barbiturate ring ay humahantong sa pagtigil ng pagkilos ng luminal (pati na rin ang iba pang mga barbiturates), na sa mga therapeutic na dosis ay nagiging sanhi ng pagtulog na tumatagal ng hanggang 6 na oras Sa bagay na ito, ang kapalaran sa katawan ng isa pang kinatawan ng barbiturates - hexobarbital - ay hindi walang interes. Ang hypnotic effect nito ay mas maikli, kahit na gumagamit ng makabuluhang mas malaking dosis kaysa sa Luminal. Ito ay pinaniniwalaan na ito ay nakasalalay sa mas mataas na bilis at sa mas malaking bilang ng mga paraan ng hindi aktibo ng hexobarbital sa katawan (pagbuo ng mga alkohol, ketone, demethylated at iba pang mga derivatives). Sa kabilang banda, ang mga barbiturates na nananatili sa katawan na halos hindi nagbabago, tulad ng barbital, ay may mas matagal na hypnotic na epekto kaysa luminal. Ito ay sumusunod mula dito na ang mga sangkap na excreted na hindi nagbabago sa ihi ay maaaring maging sanhi ng pagkalasing kung ang mga bato ay hindi makayanan ang kanilang pag-alis mula sa katawan.
Mahalaga rin na tandaan na upang maunawaan ang hindi inaasahang nakakalason na epekto ng sabay-sabay na paggamit ng ilang mga gamot, ang nararapat na kahalagahan ay dapat ibigay sa mga enzyme na nakakaapekto sa aktibidad ng pinagsamang mga sangkap. Halimbawa, ang gamot na physostigmine, kapag ginamit kasama ng novocaine, ay ginagawa ang huli na isang napaka-nakakalason na sangkap, dahil hinaharangan nito ang enzyme (esterase) na nag-hydrolyze ng novocaine sa katawan. Ang ephedrine ay nagpapakita ng sarili sa isang katulad na paraan, na nagbubuklod sa oxidase, na nag-inactivate ng adrenaline at sa gayon ay nagpapahaba at nagpapahusay sa epekto ng huli.
Ang isang pangunahing papel sa biotransformation ng mga gamot ay nilalaro ng mga proseso ng induction (activation) at pagsugpo sa aktibidad ng microsomal enzymes ng iba't ibang mga dayuhang sangkap. Kaya, ang ethyl alcohol, ilang insecticides, at nicotine ay nagpapabilis sa pag-inactivation ng maraming gamot. Samakatuwid, binibigyang pansin ng mga pharmacologist ang hindi kanais-nais na mga kahihinatnan ng pakikipag-ugnay sa mga sangkap na ito sa panahon ng therapy sa droga, kung saan ang therapeutic effect ng isang bilang ng mga gamot ay nabawasan. Kasabay nito, dapat itong isaalang-alang na kung ang pakikipag-ugnay sa inducer ng microsomal enzyme ay biglang huminto, maaari itong humantong sa isang nakakalason na epekto ng mga gamot at mangangailangan ng pagbawas sa kanilang mga dosis.
Dapat ding tandaan na, ayon sa World Health Organization (WHO), 2.5% ng populasyon ay may makabuluhang tumaas na panganib ng toxicity ng droga, dahil ang kanilang genetically na tinutukoy na kalahating buhay sa plasma ng dugo sa grupong ito ng mga tao ay 3 beses na mas mahaba kaysa sa karaniwan. Bukod dito, halos isang-katlo ng lahat ng mga enzyme na inilarawan sa mga tao sa maraming mga pangkat etniko ay kinakatawan ng mga variant ng iba't ibang aktibidad. Samakatuwid - mga indibidwal na pagkakaiba sa mga reaksyon sa isa o ibang ahente ng parmasyutiko, depende sa pakikipag-ugnayan ng maraming mga genetic na kadahilanan. Kaya, napag-alaman na humigit-kumulang isa sa 1-2 libong tao ang may matinding nabawasan na aktibidad ng serum cholinesterase, na nag-hydrolyze ng dithylin, isang gamot na ginagamit upang makapagpahinga ng mga kalamnan ng kalansay sa loob ng ilang minuto sa ilang mga interbensyon sa kirurhiko. Sa ganitong mga tao, ang epekto ng ditilin ay matalas na pinahaba (hanggang sa 2 oras o higit pa) at maaaring maging mapagkukunan ng malubhang sakit.
Sa mga taong naninirahan sa mga bansang Mediterranean, Africa at Timog-silangang Asya, mayroong isang genetically na tinutukoy na kakulangan sa aktibidad ng enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase ng erythrocytes (isang pagbaba ng hanggang 20% ng normal). Dahil sa feature na ito, hindi gaanong lumalaban ang mga pulang selula ng dugo sa ilang mga gamot: sulfonamides, ilang antibiotics, phenacetin. Dahil sa pagkasira ng mga pulang selula ng dugo sa mga naturang indibidwal, nangyayari ang hemolytic anemia at jaundice sa panahon ng paggamot sa droga. Ito ay lubos na halata na ang pag-iwas sa mga komplikasyon na ito ay dapat na binubuo ng isang paunang pagpapasiya ng aktibidad ng kaukulang mga enzyme sa mga pasyente.
Bagaman ang materyal sa itaas ay nagbibigay lamang ng pangkalahatang ideya ng problema ng biotransformation ng mga nakakalason na sangkap, ipinapakita nito na ang katawan ng tao ay may maraming mga proteksiyon na biochemical na mekanismo na, sa isang tiyak na lawak, pinoprotektahan ito mula sa mga hindi gustong epekto ng mga sangkap na ito, hindi bababa sa. mula sa maliliit na dosis. Ang paggana ng naturang kumplikadong sistema ng hadlang ay sinisiguro ng maraming mga istrukturang enzymatic, ang aktibong impluwensya na ginagawang posible na baguhin ang kurso ng mga proseso ng pagbabagong-anyo at neutralisasyon ng mga lason. Pero isa na ito sa mga susunod nating paksa. Sa karagdagang pagtatanghal, babalik tayo sa pagsasaalang-alang ng mga indibidwal na aspeto ng pagbabago ng ilang mga nakakalason na sangkap sa katawan sa lawak na kinakailangan para sa pag-unawa sa mga mekanismo ng molekular ng kanilang biological na pagkilos.