Hem je neproteinski dio mnogih hemoproteina:
- hemoglobin (do 85% ukupne količine hema u tijelu), lokaliziran u eritrocitima i stanicama koštane srži,
- mioglobin skeletnih mišića i miokarda (do 17%),
- citokromi respiratornog lanca,
- enzima citokrom oksidaza, citokrom P 450 , homogenizirana oksidaza , mijeloperoksidaza, katalaza i glutation peroksidaza , tireoperoksidaza itd. – manje od 1%.
Struktura i sinteza hema
Hem je struktura koja uključuje porfirinski prsten (koji se sastoji od 4 pirolna prstena) i Fe 2+ ion. Željezo se na porfirinski prsten veže s dvije koordinacijske i dvije kovalentne veze.
Sinteza hema uglavnom se odvija u prekursorima eritrocita, u stanicama jetre, bubrega, crijevne sluznice i u drugim tkivima. Prva reakcija sinteze koja uključuje δ-aminolevulinat sintaza(grč. δ - "delta") javlja se u mitohondrijima. Sljedeća reakcija sa sudjelovanjem aminolevulinat dehidrataza(porfobilinogen sintaza) javlja se u citosolu, gdje dvije molekule δ‑aminolevulinske kiseline tvore ciklički porfobilinogen (monopirol).
Sinteza porfobilinogena
Nakon sinteze porfobilinogena, četiri njegove molekule se kondenziraju u hidroksimetilbilan, koji se dalje pretvara u uroporfirinogen tip I i uroporfirinogen vrsta III. U sintezi obje vrste porfirina sudjeluje uroporfirinogen I-sintaza, enzim dodatno sudjeluje u stvaranju uroporfirinogena III uroporfirinogen III-kosintaza.
Sudbina obje vrste uroporfirinogena je dvojaka: mogu se oksidirati u uroporfirin (nije prikazan na slici) ili dekarboksilirati u koproporfirinogen odgovarajući tip.
Sinteza hema iz porfobilinogena
Koproporfirinogen III se vraća u mitohondrije i oksidira u protoporfirinogen IX i dalje u protoporfirin IX. Potonji, nakon vezivanja sa željezom, nastaje dragulj, reakciju katalizira ferokelataza ( gemsintaza).
Brzina sinteze globinski lanci ovisi o prisutnosti hema, ubrzava biosintezu "svojih" proteina.
Imena pigmenata (uroporfirini i koproporfirini) tvari su dobile prema izvor njihovu početnu izolaciju, dok se reducirani bezbojni oblici nazivaju porfirinogenima. Porfirine karakterizira prisutnost izomerija zbog različitog rasporeda radikala, što se očituje u serijskim brojevima izomera.
Regulacija sinteze hema
Glavni regulatorni enzim za sintezu hema je aminolevulinat sintaza.
1.dragulj :
- ima izravan negativan alosterički učinak na enzim,
- utječe na transkripciju enzima. Nakon interakcije s represorskom proteinskom molekulom, nastaje kompleks aktivnog represora, veže se za DNA i inhibira transkripciju, mRNA za enzim se ne stvara i sinteza enzima prestaje.
Regulacija sinteze aminolevulinat sintaze
2. ioni željeza. Njihova dovoljna količina pozitivno utječe na sintezu molekule aminolevulinat sintaze.
Ćelija ima protein koji veže željezo(Engleski) IRP , proteini vezani za elemente koji reagiraju na željezo- protein koji veže element osjetljiv na željezo), koji u nedostatku iona željeza ima afinitet za mjesto osjetljivo na željezo GNJEV (Engleski) element koji reagira na željezo) na messenger RNA enzima. Ovo vezanje blokira emitirati mRNA u ribosomu, tj. inhibira sintezu proteina.
U prisutnosti iona željeza, oni se vežu na protein koji veže željezo, stvarajući s njim neaktivni kompleks, a to inicira sintezu enzima.
3. Pozitivni modulator aminolevulinat sintaze je unutarstanični hipoksija, koji u eritropoetski tkivo inducira sintezu enzima.
4. U jetri, povećanje aktivnosti aminolevulinat sintaze potiče razne veze koji pospješuju rad mikrosomalnog oksidacijskog sustava (tvari topive u mastima, steroidi) - dok se povećava utrošak hema za stvaranje citokroma P 450, a smanjuje unutarstanična koncentracija slobodnog hema. Kao rezultat toga, postoji dobiti sinteza enzima.
Sinteza hemoglobina odvija se sinkronom proizvodnjom polipeptidnih lanaca hema i globina, nakon čega slijedi stvaranje cjelovite molekule. Supstrat za nastanak globina su aminokiseline. U sintezi hema sudjeluju glicin, derivat jantarne kiseline sukcinil-CoA, octena kiselina i željezo. Sinteza hemoglobina počinje u normocitima. Sazrijevanjem eritroidne stanice smanjuje se broj polisoma u citoplazmi, a smanjuje se i sinteza hemoglobina. U retikulocitima je još uvijek moguća sinteza hemoglobina na ribosomsko-citoplazmatskoj razini. Zreli eritrociti ne sintetiziraju hemoglobin.
Proces sinteze hemoglobina u eritropoezi povezan je s potrošnjom endogenog željeza. Sljedeći proteinski spojevi igraju važnu ulogu u metabolizmu endogenog željeza: transferin (siderofilin), feritin i hemosiderin.
Transferin- specifični protein sadržan u krvnoj plazmi je β-globulin s molekularnom težinom od oko 80 000 D. Obavlja transportnu funkciju, osiguravajući prijenos željeza iz crijevne sluznice i sinusa parenhima slezene u koštanu srž, gdje je koristi u procesu eritropoeze.
feritin- u vodi topljivi kompleks željeznog hidroksida s proteinom apoferitinom. Molekularna težina feritina je oko 460 000 D, sadržaj željeza je oko 20% njegove mase.
Hemosiderin blizu sastava feritinu, sadržaj željeza u njemu je oko 30% ukupne mase molekule hemosiderina. Glavna mjesta taloženja hemosiderina su koštana srž, jetra i slezena.
Tijelo zdrave odrasle osobe sadrži općenito oko 3-5 g endogenog željeza, a eritronski fond sadrži oko 60-70%, a rezerve željeza (feritin i hemosiderin unutarnjih organa) su 30-40%. Sastav transferina sadrži oko 3-4 mg željeza, enzimi raznih organa i tkiva sadrže oko 150 mg željeza.
Sadržaj endogenog željeza u organizmu uvelike je određen stalnošću unosa egzogenog željeza. Međutim, ovaj je proces strogo ograničen; količina željeza apsorbirana iz hrane tijekom dana, čak i uz naglo povećanu potrebu za njim, ne prelazi 2,0-2,5 mg. Nije važna samo količina željeza u pojedinom proizvodu, već i oblik njegovog sadržaja te, sukladno tome, mogućnost njegove apsorpcije iz pojedinog proizvoda. Željezo se nalazi u mnogim namirnicama, biljnog i životinjskog podrijetla. Puno željeza sadrži meso, jetra, bubrezi, mahunarke, suhe marelice, suhe šljive, grožđice, riža, kruh, jabuke. Međutim, iz riže se ne apsorbira više od 1% željeza, a iz voća ne više od 3%. Puno željeza apsorbira se iz govedine, a posebno teletine - do 22%, iz ribe - do 11%.
Prehrambeni proizvodi mogu sadržavati različite oblike željeza, koji je dio hema, feritina, hemosiderina, složenih spojeva s oksalatima, fosfatima.
Željezo, koje je dio spojeva koji sadrže hem, apsorbira se
mnogo bolje nego od feritina i hemosiderina.
Želučanom faktoru, posebno normalnom izlučivanju HCl, pripisuje se samo pomoćna uloga u regulaciji apsorpcije željeza sadržanog u prehrambenim proizvodima u obliku trovalentnog spoja. Apsorpcija željeza u dvovalentnom obliku, uključujući i ono koje je dio hema, praktički ne ovisi o stanju sekretorne sposobnosti želuca. Pokazalo se da je apsorpcija željeza i kod ahilije sasvim zadovoljavajuća. Međutim, ovo se stajalište ne može smatrati općeprihvaćenim, budući da, prema drugim podacima, klorovodična kiselina osigurava stabilizaciju dvostrukog željeza u probavnom traktu, potiče stvaranje lako probavljivih kompleksnih spojeva željeza.
Aktivacija apsorpcije željeza iz crijeva događa se tijekom hipoksije, povećane eritropoeze i smanjenja koncentracije željeza u krvnoj plazmi. Apsorpcija željeza se povećava pod utjecajem askorbinske, jantarne, pirogrožđane kiseline, fruktoze, sorbitola i alkohola.
Crijevna sluznica sadrži enzim hem oksigenaza neophodan za razgradnju molekule hema na bilirubin, ugljikov monoksid i ionizirano željezo. Na površini enterocita nalazi se specifični receptorski protein anoferitin, koji osigurava vezanje željeza, njegov ulazak u enterocite i stvaranje labilnog oblika taloženja željeza u epitelu crijevne sluznice. Treba napomenuti da se u crijevima apsorbira samo dvovalentno željezo, a ako se koncentracija dvovalentnog željeza u crijevima naglo poveća, time se povećava i proces njegove apsorpcije. Trovalentno željezo u crijevima se praktički ne apsorbira.
Glavno mjesto taloženja željeza je jetra, a oblici taloženja su feritin i hemosiderin.
Sadržaj željeza u krvnom serumu ima širok raspon fluktuacija u normalnim uvjetima - od 70 do 170 μg% (12,5-30,4 μmol / l). Kapacitet vezanja željeza krvnog seruma normalno se kreće od 30,6 do 84,6 µmol/l (70-470 µg/%). Kapacitet krvnog seruma za vezanje željeza podrazumijeva količinu željeza koja se može vezati na transferin.
Gubici željeza iz organizma odvijaju se na razne načine: stolicom, urinom, znojem, epitelom kože, a mokraćom se gubi oko 0,1 mg željeza, epitelom kože oko 0,2-0,3 mg, a zatim fecesom oko 0,4 mg. mg/dan. Poznato je da željezo izgubljeno fecesom uključuje željezo iz deskvamirajućeg crijevnog epitela, žučno željezo i egzogeno željezo koje se ne apsorbira iz prehrambenih proizvoda. Prosječan dnevni gubitak željeza kod muškaraca i žena bez menstruacije procjenjuje se na oko 1 mg. Prema različitim autorima, gubitak željeza u žena tijekom jedne menstruacije može varirati u širokim razmjerima - od 2 do 73 mg.
Hem je porfirin u čijem se središtu molekule nalaze ioni željeza Fe2+ koji u strukturu ulaze preko dvije kovalentne i dvije koordinacijske veze. Porfirini su sustav četiri spojena pirola koji imaju metilenske spojeve (-CH=).
Molekula hema ima ravnu strukturu. Proces oksidacije pretvara hem u hematin, označen Fe3+.
Upotreba dragulja
Hem je prostatična skupina ne samo hemoglobin i njegovi derivati, već i mioglobin, katalaza, peroksidaza, citokromi, enzim triptofan pirolaza, koji katalizira oksidaciju troptofana u formilkinurenin. Postoje tri lidera u sadržaju gemme:
- eritrociti, koji se sastoje od hemoglobina;
- mišićne stanice koje imaju mioglobin;
- jetrene stanice s citokromom P450.
Ovisno o funkciji stanica, mijenja se vrsta proteina, kao i porfirina u sastavu hema. Hemoglobin hem uključuje protoporfirin IX, a citokrom oksidaza sadrži formilporfirin.
Kako nastaje hem?
Proizvodnja proteina odvija se u svim tkivima tijela, ali najproduktivnija sinteza hema opažena je u dva organa:
- koštana srž proizvodi neproteinsku komponentu za proizvodnju hemoglobina;
- hepatociti proizvode sirovine za citokrom P450.
U matriksu mitohondrija, enzim aminolevulinat sintaza ovisan o piridoksalu je katalizator za stvaranje 5-aminolevulinske kiseline (5-ALA). U ovoj fazi, glicin i sucinil-CoA, produkt Krebsovog ciklusa, sudjeluju u sintezi hema. Hem inhibira ovu reakciju. Željezo, naprotiv, pokreće reakciju u retikulocitima uz pomoć veznog proteina. S nedostatkom piridoksal fosfata smanjuje se aktivnost aminolevulinat sintaze. Kortikosteroidi, nesteroidni protuupalni lijekovi, barbiturati i sulfonamidi su stimulansi aminolevulinat sintaze. Reakcije su uzrokovane povećanjem potrošnje hema od strane citokroma P450 za proizvodnju ove tvari u jetri.
5-aminolevulinska kiselina ili porfobilinogen sintaza ulazi u citoplazmu iz mitohondrija. Ovaj citoplazmatski enzim sadrži, osim molekule porfobilinogena, još dvije molekule 5-aminolevulinske kiseline. Tijekom sinteze hema, reakcija je inhibirana ionima hema i olova. Zato povišena razina 5-aminolevulinske kiseline u mokraći i krvi znači trovanje olovom.
U citoplazmi se događa deaminacija četiriju molekula porfibilinogena iz porfobilinogen deaminaze u hidroksimetilbilane. Nadalje, molekula se može pretvoriti u upoporfirinogen I i dekarboksilirati u koproporfirinogen I. Uroporfirinogen III se dobiva u procesu dehidracije hidroksimetilbilana pomoću enzima kosintaze ove molekule.
U citoplazmi se nastavlja dekarboksilacija uroporfirinogena u koproporfirinogen III za daljnji povratak u mitohondrije stanica. Istovremeno koproporfirinogen III oksidaza dekarboksilira molekule protoporfirinogena IV (+ O2, -2CO2) daljnjom oksidacijom (-6H+) u protoporfirin V uz pomoć protoporfirin oksidaze. Ugradnjom Fe2+ u posljednjoj fazi enzima ferokelataze u molekulu protoporfirina V dovršava se sinteza hema. Željezo dolazi iz feritina.
Značajke sinteze hemoglobina
Proizvodnja hemoglobina sastoji se od proizvodnje hema i globina:
- hem se odnosi na prostetičku skupinu koja posreduje u reverzibilnom vezanju kisika na hemoglobin;
- globin je protein koji okružuje i štiti molekulu hema.
U sintezi hema, enzim ferokelataza dodaje željezo u prsten strukture protoporfirina IX za proizvodnju hema, čije su niske razine povezane s anemijom. Nedostatak željeza, kao najčešći uzrok anemije, smanjuje proizvodnju hema i opet smanjuje razinu hemoglobina u krvi.
Brojni lijekovi i toksini izravno blokiraju sintezu hema, sprječavajući enzime da sudjeluju u njegovoj biosintezi. Inhibicija sinteze lijekom tipična je za djecu.
Formiranje globina
Dva različita globinska lanca (svaki sa svojom molekulom hema) spajaju se u hemoglobin. U prvom tjednu embriogeneze, alfa lanac se spaja s gama lancem. Nakon rođenja djeteta dolazi do spajanja s beta lancem. To je kombinacija dva alfa lanca i dva druga koja čini kompletnu molekulu hemoglobina.
Kombinacija alfa i gama lanaca tvori fetalni hemoglobin. Kombinacija dva alfa i dva beta lanca daje "odrasli" hemoglobin, koji prevladava u krvi 18-24 tjedna od rođenja.
Veza dvaju lanaca tvori dimer, strukturu koja ne prenosi učinkovito kisik. Dva dimera tvore tetramer, koji je funkcionalni kompleks biofizičkih karakteristika koje kontroliraju unos kisika u pluća i njegovo otpuštanje u tkivima.
Genetski mehanizmi
Geni koji kodiraju alfa globinske lance nalaze se na kromosomu 16, a ne alfa lanci, na kromosomu 11. U skladu s tim, nazivaju se alfa globinski lokus i beta globinski lokus. Ekspresije dviju skupina gena usko su uravnotežene za normalno. Neravnoteža dovodi do razvoja talasemije.
Svaki kromosom 16 ima dva alfa globinska gena koji su identični. Budući da svaka stanica ima dva kromosoma, četiri od ovih gena su normalno prisutna. Svaki proizvodi jednu četvrtinu globinskih alfa lanaca potrebnih za sintezu hemoglobina.
Geni beta-globinskog lokusa lokusa smješteni su sekvencijalno, počevši od mjesta aktivnog tijekom embrionalnog razvoja. Redoslijed je sljedeći: epsilon gama, delta i beta. Postoje dvije kopije gama gena na svakom kromosomu 11, a ostatak je prisutan u pojedinačnim kopijama. Svaka stanica ima dva beta globinska gena, koji izražavaju količinu proteina koja točno odgovara svakom od četiri alfa globinska gena.
Transformacije hemoglobina
Mehanizam balansiranja na genetskoj razini medicini još uvijek nije poznat. Značajna količina fetalnog hemoglobina pohranjena je u tijelu djeteta 7 - 8 mjeseci nakon rođenja. Većina ljudi ima samo tragove fetalnog hemoglobina nakon djetinjstva.
Kombinacija dvaju alfa i beta gena proizvodi normalni hemoglobin A za odrasle. Gen delta, smješten između gama i beta na kromosomu 11, proizvodi malu količinu delta globina kod djece i odraslih, hemoglobin A2, koji čini manje od 3% od proteina.
ALC omjer
Na brzinu stvaranja hema utječe stvaranje aminolevulinske kiseline ili ALA. Sintaza koja pokreće ovaj proces regulirana je na dva načina:
- alosterički uz pomoć efektorskih enzima koji nastaju tijekom same reakcije;
- na genetskoj razini proizvodnje enzima.
Sinteza hema i hemoglobina inhibira proizvodnju aminolivulinat sintaze, stvarajući negativnu povratnu spregu. Steroidni hormoni, nesteroidni protuupalni lijekovi, antibiotici sulfonamidi stimuliraju proizvodnju sintaze. U pozadini uzimanja lijekova povećava se unos hema u sustav citokroma P450, koji je važan za proizvodnju ovih spojeva u jetri.
Faktori proizvodnje hema
Ostali čimbenici utječu na regulaciju sinteze hema preko razine ALA sintaze. Glukoza usporava proces aktivnosti ALA sintaze. Količina željeza u stanici utječe na sintezu na razini translacije.
MRNA ima ukosnu petlju na mjestu inicijacije translacije - element osjetljiv na željezo. Smanjenje razine sinteze željeza prestaje, na visokoj razini, protein stupa u interakciju s kompleksom željeza, cisteina i anorganskog sumpora, čime se postiže ravnoteža između proizvodnje hema i ALA.
Poremećaji sinteze
Kršenje u procesu sinteze hema biokemije izražava se u nedostatku jednog od enzima. Rezultat je razvoj porfirije. Nasljedni oblik bolesti povezan je s genetskim poremećajima, a stečeni se razvija pod utjecajem toksičnih lijekova i soli teških metala.
Nedostatak enzima očituje se u jetri ili eritrocitima, što utječe na definiciju skupine porfirije - jetrene ili eritropoetske. Bolest se može javiti u akutnom ili kroničnom obliku.
Povrede sinteze hema povezane su s nakupljanjem međuproizvoda - porfirinogena, koji se oksidiraju. Mjesto nakupljanja ovisi o lokalizaciji - u eritrocitima ili hepatocitima. Za dijagnosticiranje porfirije koristi se razina nakupljanja produkata.
Toksični porfirinogeni mogu uzrokovati:
- neuropsihički poremećaji;
- lezije kože zbog fotosenzitivnosti;
- poremećaj retikuloendotelnog sustava jetre.
Uz višak porfirina, urin dobiva ljubičastu nijansu. Višak aminolevulinat sintaze pod utjecajem lijekova ili proizvodnje steroidnih hormona tijekom adolescencije može uzrokovati pogoršanje bolesti.
Vrste porfirije
Akutna intermitentna porfirija povezana je s defektom u genu koji kodira deaminazu i dovodi do nakupljanja 5-ALA i porfobilinogena. Simptomi su tamna mokraća, pareza dišnih mišića, zatajenje srca. Pacijent se žali na bolove u trbuhu, zatvor, povraćanje. Bolest može biti uzrokovana uzimanjem analgetika i antibiotika.
Kongenitalna eritropoetska porfirija povezana je s niskom aktivnošću uroporfirinogen III kosintaze i visokim razinama uroporfirinogen I sintaze. Simptomi su fotoosjetljivost, koja se očituje pukotinama kože, modricama.
Nasljedna koproporfirija povezana je s nedostatkom koproporfirinogen oksidaze, koja je uključena u pretvorbu koproporfirinogena III. Kao rezultat, enzim se oksidira na svjetlu u koproporfirin. Bolesnici pate od zatajenja srca i fotoosjetljivosti.
Mozaična porfirija - kršenje, kod kojih dolazi do djelomičnog blokiranja enzimske pretvorbe protoporfirinogena u hem. Znakovi su fluorescencija urina i osjetljivost na svjetlo.
Kasna kožna porfirija pojavljuje se s oštećenjem jetre na pozadini alkoholizma i viška željeza. Velike koncentracije uroporfirina tipa I i III izlučuju se mokraćom, što mu daje ružičastu boju i uzrokuje fluorescenciju.
Eritropoetsku protoporfiriju izaziva niska aktivnost enzima ferokelataze u mitohondrijima, izvoru željeza za sintezu hema. Simptomi su akutna ultraljubičasta urtikarija.Visoke razine protoporfirina IX pojavljuju se u eritrocitima, krvi i izmetu. Nezreli eritrociti i koža često fluoresciraju crvenom svjetlošću.
anemija uzrokovana nedostatkom željeza. Najčešći uzrok nedostatka željeza u organizmu je gubitak krvi, zbog čega unos željeza u organizam hranom postaje nizak u odnosu na razinu njegove iskorištenosti u stvaranju crvenih krvnih zrnaca.
Konkretno, anemiju uzrokovanu nedostatkom željeza mogu uzrokovati: krvarenja iz žila oštećenih tijekom stvaranja peptičkih ulkusa želuca i dvanaesnika, menstrualni gubitak krvi. Ponekad u novorođenčadi i djece iskorištavanje željeza za eritropoezu preteže nad njegovim unosom u organizam, što bez gubitka krvi uzrokuje anemiju uzrokovanu nedostatkom željeza.
Anemija zbog kroničnih upalnih procesa. Bolesnici s dugotrajnim (više od mjesec dana) bolestima, čija je patogeneza uglavnom kronična upala, obično razviju blagu ili umjerenu anemiju. Ozbiljnost anemije izravno je povezana s trajanjem i težinom upalnog procesa. Bolesti koje najčešće dovode do anemije ovog porijekla su subakutni bakterijski endokarditis, osteomijelitis, apsces pluća, tuberkuloza i pijelonefritis. U autoimunim bolestima nastaju imunološki kompleksi autoantitijelo-autoantigen na površini stanica zahvaćenog tkiva ili organa. To dovodi do aktivacije sustava komplementa duž klasičnog puta kao inicijalnog momenta upale koja oštećuje tkiva i organe bolesnika. Stoga mnoge od autoimunih bolesti treba smatrati bolestima koje u velikoj mjeri karakteriziraju izražene kronične upale. Najčešća autoimuna bolest na anemiju uzrokovanu kroničnom upalom je reumatoidni artritis.
Jedan od uzroka anemije u bolesnika sa zloćudnim novotvorinama je pridružena kronična upala.
Neposredni uzroci anemije posebno zbog kronične upale su:
1. Inhibicija stvaranja eritrocita u koštanoj srži kao rezultat njezine dugotrajne stimulacije citokinima (čimbenici stimulacije kolonija) koje stvaraju i otpuštaju stanični efektori kronične upale.
2. Neuspjeh u kompenzaciji smanjenja životnog vijeka eritrocita u krvi.
Kod anemije zbog kronične upale, smanjenje sadržaja željeza u eritroblastima posljedica je kršenja njegove isporuke eritroidnim stanicama u koštanoj srži koje se razvijaju. Nedostatak željeza u eritroidnim stanicama dovodi do hipokromije i mikrocitoze eritrocita. Nedostatak željeza dostupnog za sintezu hemoglobina dovodi do povećanja sadržaja protoporfirina u eritrocitima. Masa željeza raspoloživa za eritropoezu, unatoč normalnom sadržaju u organizmu, smanjuje se pretjeranom sustavnom aktivacijom mononuklearnih fagocita, kao i povećanjem njihova broja (hiperplazija). Kao rezultat hiperplazije i hiperaktivacije u sustavu mononuklearnih fagocita dolazi do prekomjernog hvatanja željeza od strane aktiviranih mononuklearnih stanica s povećanom sposobnošću apsorpcije ovog elementa u tragovima. Povećana sposobnost mononuklearnih stanica da apsorbiraju željezo uvelike je posljedica visoke koncentracije interleukina-1 u cirkulirajućoj krvi koja se povećava zbog kronične upale. Pod utjecajem interleukina-1, koji cirkulira krvlju i nalazi se u međustaničnim prostorima u povećanoj koncentraciji, neutrofili cijelog organizma intenzivno oslobađaju laktoferin.
Ovaj protein veže slobodno željezo, koje se oslobađa tijekom razaranja umirućih crvenih krvnih zrnaca, i transportira ga u povećanim količinama do mononuklearnih stanica, koje hvataju i zadržavaju ovaj mikroelement. Posljedično se razvija umjerena inhibicija eritropoeze, zbog smanjenja raspoloživosti željeza za stvaranje eritroidnih stanica.
Vjerojatno se jedna od karika u patogenezi anemije zbog kronične upale može smatrati prekomjernim uništavanjem eritrocita kao posljedicom hiperaktivacije i hiperplazije u sustavu mononuklearnih fagocita. Dokazuje se skraćivanjem života gotovo normalnih eritrocita čije se patološke promjene svode na smanjen sadržaj željeza i porast sadržaja protoporfirina.
sideroblastična anemija. Anemija ove vrste povezana je s poremećenom sintezom hema kao komponente hemoglobina. Kršenje sinteze hemoglobina u sideroblastičnoj anemiji karakterizira nakupljanje željeza u mitohondrijima lokaliziranim oko jezgre abnormalnih eritroidnih stanica (sideroblasta). Te se stanice nazivaju "prstenastim" jer unutarstanične naslage željeza tvore prstenastu konturu oko stanične jezgre. Poremećena sinteza hema u bolesnika sa sideroblastičnom anemijom uzrokuje hipokromiju i mikrocitozu.
Postoje dva glavna tipa sideroblastične anemije:
1. Nasljedna sideroblastična anemija je monogena bolest čiji je prijenos s roditelja na bolesnika povezan s kromosomom X ili se nasljeđuje autosomno recesivno. Pretpostavlja se da je nasljedna sideroblastična anemija uzrokovana kongenitalnim nedostatkom aktivnosti enzima sintetaze gama-aminolevulinske kiseline (ključnog enzima prvog koraka u sintezi porfirina). Inhibicija aktivnosti enzima može biti primarna ili može biti rezultat urođene malformacije njegovog esencijalnog kofaktora, piridoksal-5'-fosfata.
2. Stečena sideroblastična anemija javlja se češće nego nasljedna. Stečena sideroblastična anemija može biti posljedica nuspojava lijekova (izoniazid i dr.). Osim toga, mogu biti idiopatski.
Kršenje korištenja željeza za stvaranje hema u sideroblastičnoj anemiji očituje se povećanjem sadržaja njegovih iona u krvnom serumu, kao i povećanjem koncentracije feritina u njemu.
Talasemija je monogena bolest koja se temelji na inhibiciji sinteze jednog od polimernih lanaca koji čine molekulu globina. Ovisno o vrsti lanca, čija je sinteza smanjena u bolesnika, talasemija se klasificira u jednu od tri glavne skupine:
1. Alfa talasemija. Ove bolesti nastaju delecijom (brisanjem) alfa-globin gena iz tjelesnog genoma. Postoje četiri takva gena. Ovisno o tome koji je gen izgubljen u genomu, sideroblastična anemija varira od blage i bez ikakvih vidljivih kliničkih manifestacija do teške, koja uzrokuje fetalnu smrt u maternici.
2. Beta-talasemija, koja uzrokuje odsutnost ili disfunkciju odgovarajućeg gena. Kada je gen disfunkcionalan, dolazi do njegove transkripcije, ali dovodi do stvaranja abnormalne RNK. Osim toga, disfunkcija gena također se može sastojati od smanjenog stvaranja normalne RNA. Genom sadrži dva različita beta-globinska gena. Dakle, postoje dvije vrste beta talasemije. Kod težeg oblika beta-talasemije (Couleyeva anemija) simptomi se otkrivaju već u dječjoj dobi. Obično u dobi od trideset godina, unatoč transfuziji krvi, dolazi do smrtnog ishoda. Kod manje teške beta-talasemije nema indikacija za transfuziju krvi, a anemija ne ograničava životni vijek.
Pregledom krvnog razmaza, osim hipokromije i mikrocitoze u bolesnika s talasemijom, otkriva se poikilocitoza, odnosno patološka varijabilnost oblika crvenih krvnih stanica.
Sinteza eritrocita- jedan od najsnažnijih procesa stvaranja stanica u tijelu. Svake sekunde normalno se formira približno 2 milijuna eritrocita, 173 milijarde dnevno, a 63 trilijuna godišnje. Ako ove vrijednosti prevedemo u masu, tada se dnevno formira oko 140 g eritrocita, svake godine - 51 kg, a masa eritrocita nastalih u tijelu tijekom 70 godina je oko 3,5 tone.
Kod odrasle osobe eritropoeza javlja se u koštanoj srži pljosnatih kostiju, dok su kod fetusa hematopoetski otoci smješteni u jetri i slezeni (ekstramedularna hematopoeza). U nekim patološkim stanjima (talasemija, leukemija i dr.) žarišta ekstramedularne hematopoeze mogu se naći i kod odrasle osobe.
Jedan od važnih elemenata stanične diobe je vitamin B₁₂ neophodan za sintezu DNA, budući da je zapravo katalizator ove reakcije. U procesu sinteze DNA vitamin B₁₂ se ne troši, već ciklički ulazi u reakcije kao aktivna tvar; kao rezultat takvog ciklusa iz uridin monofosfata nastaje timidin monofosfat. S padom razine vitamina B₁₂, uridin je slabo uključen u sastav molekule DNA, što dovodi do brojnih poremećaja, posebice kršenja sazrijevanja krvnih stanica.
Drugi faktor koji utječe na diobu stanica je folna kiselina. Ona, kao koenzim, posebno je uključena u sintezu purinskih i pirimidinskih nukleotida.
Opća shema postembrionalne hematopoeze
Hematopoeza(hematopoeza) je vrlo dinamičan, dobro uravnotežen sustav koji se stalno ažurira. Jedini predak hematopoeze je matična stanica. Prema suvremenim konceptima, to je cijela klasa stanica koje su postavljene u ontogenezi, čija je glavna osobina sposobnost davanja svih klica hematopoeze - eritrocita, megakariocita, granulocita (eozinofili, bazofili, neutrofili), monocita- makrofagi, T-limfociti, B-limfociti.
Kao rezultat nekoliko dioba, stanice gube sposobnost da budu univerzalne preteče i pretvaraju se u pluripotentne stanice. Takva je npr. stanica prekursor mijelopoeze (eritrociti, megakariociti, granulociti). Nakon još nekoliko dioba, nakon univerzalnosti, nestaje i pluripotencija, stanice postaju unipotentne (ˮuniˮ – jedine), odnosno sposobne za diferencijaciju samo u jednom smjeru.
Stanice koje se najviše dijele u koštanoj srži su stanice prekursori mijelopoeze (vidi sliku ⭡), kako se diferencijacija smanjuje, broj preostalih dioba se smanjuje, a morfološki prepoznatljive crvene krvne stanice postupno se prestaju dijeliti.
Diferencijacija eritroidnih stanica
Zapravo eritroidni red stanica (eritron) počinje unipotentnim stanicama koje stvaraju prasak, a koje su potomci stanica prekursora mijelopoeze. Stanice koje stvaraju prasak u kulturi tkiva rastu u malim kolonijama koje podsjećaju na eksploziju (prasak). Za njihovo sazrijevanje potreban je poseban posrednik - aktivnost promotora praska. To je čimbenik utjecaja mikrookruženja na sazrijevanje stanica, čimbenik međustanične interakcije.
Razlikuju se dvije populacije stanica koje stvaraju prasak: prva je regulirana isključivo aktivnošću promotora pucanja, a druga postaje osjetljiva na učinke eritropoetina. U drugom počinje stanovništvo sinteza hemoglobina, nastavljajući se u stanicama osjetljivim na eritropoetin iu kasnijim sazrijevajućim stanicama.
U stadiju stanica koje stvaraju prasak dolazi do temeljne promjene u staničnoj aktivnosti - od diobe do sinteze hemoglobina. U sljedećim stanicama dioba prestaje (posljednja stanica u ovom redu sposobna za diobu je polikromatofilni eritroblast), jezgra se smanjuje u apsolutnoj veličini iu odnosu na volumen citoplazme u kojoj se sintetiziraju tvari. U posljednjoj fazi, jezgra se uklanja iz stanice, tada ostaci RNA nestaju; još se mogu dokazati posebnim bojenjem u mladim eritrocitima – retikulocitima, ali se ne mogu naći u zrelim eritrocitima.
Shema glavnih faza diferencijacije eritroidnih stanica je sljedeća:
pluripotentne matične stanice ⭢ jedinica koja stvara eritroidnu eksploziju (BFU-E) ⭢ jedinica koja stvara eritroidnu koloniju (CFU-E) ⭢ eritroblast ⭢ pronormocit ⭢ bazofilni normocit ⭢ polikromatski normocit ⭢ ortokromatski (oksifilni) normocit ⭢ retikulocit ⭢ eritrocit.
Regulacija eritropoeze
Procesi regulacije hematopoeze još uvijek su nedovoljno proučeni. Potreba za kontinuiranim održavanjem hematopoeze, adekvatnim zadovoljenjem potreba tijela u različitim specijaliziranim stanicama, osiguranjem postojanosti i ravnoteže unutarnjeg okoliša (homeostaze) - sve to ukazuje na postojanje složenih regulatornih mehanizama koji djeluju na principu povratne sprege.
Najpoznatiji humoralni faktor u regulaciji eritropoeze je hormon eritropoetin. To je čimbenik stresa sintetiziran u različitim stanicama iu raznim organima. Većina se stvara u bubrezima, ali čak iu njihovom nedostatku, eritropoetin proizvodi vaskularni endotel, jetra. Razina eritropoetina je stabilna i povećava se s oštrim i obilnim gubitkom krvi, akutnom hemolizom, pri penjanju na planine, s akutnom bubrežnom ishemijom. Paradoksalno, razine eritropoetina su obično normalne kod kroničnih anemija, s izuzetkom aplastične anemije, gdje su razine dosljedno ekstremno visoke.
Uz eritropoetin u krvi su prisutni i inhibitori eritropoeze. Riječ je o velikom broju različitih tvari, od kojih se neke mogu pripisati srednje molekularnim toksinima koji se nakupljaju kao rezultat patoloških procesa povezanih s njihovim povećanim stvaranjem ili poremećenim izlučivanjem.
U ranim fazama diferencijacije, regulacija u eritronu provodi se uglavnom zahvaljujući čimbenicima staničnog mikrookruženja, a kasnije - ravnotežom aktivnosti eritropoetina i inhibitora eritropoeze. U akutnim situacijama, kada je potrebno brzo stvoriti veliki broj novih eritrocita, aktivira se stresni eritropoetinski mehanizam - oštra prevlast aktivnosti eritropoetina nad aktivnošću inhibitora eritropoeze. U patološkim situacijama, naprotiv, inhibitorna aktivnost može prevladati nad eritropoetinom, što dovodi do inhibicije eritropoeze.
Sinteza hemoglobina
Hemoglobin sadrži željezo. Nedovoljna količina ovog elementa u tijelu može dovesti do razvoja anemije (vidi Anemija nedostatka željeza). Postoji povezanost između sposobnosti sinteze određene količine hemoglobina (zbog zaliha željeza) i eritropoeze - po svoj prilici postoji granična vrijednost koncentracije hemoglobina, bez koje eritropoeza prestaje.
Sinteza hemoglobina počinje u eritroidnim prekursorima u fazi stvaranja stanice osjetljive na eritropoetin. U fetusu, a zatim u ranom postporođajnom razdoblju, dijete stvara hemoglobin F, a zatim uglavnom hemoglobin A. Uz stres eritropoeze (hemoliza, krvarenje), određena količina hemoglobina F može se pojaviti u krvi djeteta. odrasla osoba.
Hemoglobin se sastoji od dvije varijante globinskih lanaca a i p, koji okružuju hem koji sadrži željezo. Ovisno o promjeni sekvenci aminokiselinskih ostataka u globinskim lancima, mijenjaju se kemijska i fizikalna svojstva hemoglobina, pod određenim uvjetima može kristalizirati i postati netopljiv (na primjer, hemoglobin S kod anemije srpastih stanica).
svojstva eritrocita
RBC imaju nekoliko svojstava. Najpoznatiji je transport kisika (O₂) i ugljičnog dioksida (CO₂). Provodi ga hemoglobin, koji se veže naizmjenično s jednim i s drugim plinom, ovisno o naponu odgovarajućeg plina u okolini: u plućima - kisik, u tkivima - ugljični dioksid. Kemija reakcije sastoji se u istiskivanju i zamjeni jednog plina drugim iz veze s hemoglobinom. Osim toga, eritrociti su nositelji dušikovog oksida (NO), koji je odgovoran za vaskularni tonus, a također je uključen u staničnu signalizaciju i mnoge druge fiziološke procese.
Eritrociti imaju sposobnost mijenjanja oblika, prolazeći kroz kapilare malog promjera. Stanice se spljošte, uvijaju u spiralu. Plastičnost eritrocita ovisi o različitim čimbenicima, uključujući strukturu membrane eritrocita, vrstu hemoglobina sadržanog u njoj i citoskelet. Osim toga, membrana eritrocita je okružena svojevrsnim "oblakom" različitih proteina koji mogu promijeniti deformabilnost. To uključuje imunološke komplekse, fibrinogen. Ove tvari mijenjaju naboj membrane eritrocita, pričvršćuju se na receptore, ubrzavaju sedimentaciju eritrocita u staklenoj kapilari.
U slučaju stvaranja tromba, eritrociti su središta formiranja fibrinskih niti, to ne samo da može promijeniti deformabilnost, uzrokovati njihovu agregaciju, lijepljenje u novčiće, već i rastrgati eritrocite na fragmente, otkinuti s njih komadiće membrana.
Reakcija sedimentacije eritrocita (RSE) odražava prisutnost naboja na njihovoj površini koji odbija eritrocite jedne od drugih. Pojava tijekom upalnih reakcija, aktivacije koagulacije itd. oko eritrocita dielektričnog oblaka dolazi do smanjenja odbojnih sila, uslijed čega se eritrociti počinju brže taložiti u okomito postavljenoj kapilari. Ako je kapilara nagnuta za 45°, tada odbojne sile djeluju samo dok eritrociti prolaze kroz promjer lumena kapilare. Kada stanice dođu do stijenke, kotrljaju se niz nju bez otpora. Kao rezultat toga, u nagnutoj kapilari, brzina sedimentacije eritrocita povećava se deset puta.
Izvori:
1. Anemični sindrom u kliničkoj praksi / P.A. Vorobyov, - M., 2001;
2. Hematologija: Najnoviji priručnik / Ed. K.M. Abdulkadyrov. - M., 2004.