13.6. Reumatoidni artritis
Reumatoidni artritis (RA) je kronična bolest zglobova nepoznate etiologije koja je povezana sa značajnim invaliditetom i značajnim troškovima zdravstvene zaštite. karakteristika kronični upalni sinovitis, obično sa simetričnim zahvaćanjem perifernih zglobova, što može napredovati s razvojem destrukcije hrskavice, erozije kostiju i deformacija. Najčešći simptomi su: bol, oteklina i osjetljivost zahvaćenih zglobova; jutarnja ili stalna ukočenost, opći simptomi kao što su slabost, umor, gubitak težine. Izvanzglobne manifestacije uključuju reumatoidne čvorove, vaskulitis, oftalmološku patologiju. Početak RA može biti postupan ili, rjeđe, akutan.
U populaciji se RA razvija u približno 0,8% (od 0,2% do 2,1%). Razina općeg morbiditeta raste s dobi, početak bolesti je najkarakterističniji u dobi od četrdeset do pedeset godina. Žene obolijevaju otprilike tri puta češće od muškaraca, no te se razlike smanjuju s godinama. Vjerojatno i nasljedstvo i okolišni čimbenici igraju ulogu u etiologiji RA. Genetska predispozicija povezana je s glavnim kompleks histokompatibilnosti klase II i kodiran je genima HLA-DR.
Funkcionalno oštećenje često se javlja u ranim fazama RA i napreduje u većine bolesnika. Unutar 2 godine od početka RA više od 70% bolesnika ima radiografske znakove oštećenja zglobova. Stopa progresije najveća je u ranim stadijima bolesti.
Patogenezareumatoidni artritis.
Normalno, zglob je obložen sinovijalnom membranom, koja se sastoji od 2 sloja stanica koje prekrivaju vezivno tkivo i krvne žile. Sinovijalna membrana se sastoji od stanica tipa A, koje su podrijetlom iz koštane srži i pripadaju makrofagnoj lozi, i stanica tipa B, stanica tkiva mezenhimskog porijekla.
U bolesnika s RA razvija se masivna infiltracija krvnih stanica porijeklom iz koštane srži u zahvaćene zglobove - monocita i limfocita, koji uglavnom infiltriraju samu sinovijalnu membranu, te polinuklearnih leukocita, koji migriraju u sinovijalnu tekućinu.
Ove imunološke stanice proizvode citokine koji se vežu na receptore na površini imunoloških i drugih vrsta stanica i reguliraju kaskadu reakcija koje dovode do kronične upale. Upaljena sinovijalna membrana naziva se panus i bogato je vaskularizirana. Osim upale sinovijalne membrane, pannus inicira lokalne destruktivne procese koji dovode do oštećenja hrskavice.
Citokini mogu pojačati ili potisnuti upalu. U zahvaćenim zglobovima u RA, proupalni citokini prevladavaju nad protuupalnim citokinima. Čimbenik tumorske nekroze (TNFα) ključni je proupalni citokin koji pridonosi razvoju kronične upale i razaranju hrskavice i gubitku kosti. ). TNFα uglavnom proizvode makrofagi i T-limfociti.
TNFα pokazuje niz proupalni učinci:
potiče upalni odgovor i inducira ekspresiju drugih proupalnih citokina uključujući IL-1, IL-6, IL-8 i GM-CSF, inducira ekspresiju adhezijskih molekula kao što su intercelularne adhezijske molekule (ICAM) i E-selektin, koji promiču daljnju sinovijalnu infiltraciju membrana pomoću imunoloških stanica;
može pojačati proizvodnju enzima kao što su metaloproteinaze, koji pogoršavaju razaranje hrskavice i drugih tkiva.
Djelovanje TNFα i drugih citokina vjerojatno je u osnovi mnogih manifestacija reumatoidnog sinovitisa, poput upale tkiva, oštećenja hrskavice i kostiju te sistemskih manifestacija reumatoidnog artritisa.
Dijagnoza RA.
Klasifikacijski kriteriji Američkog reumatološkog udruženja za RA, revidirani 1987., koriste se za postavljanje dijagnoze.
Diferencijalnu dijagnozu treba napraviti sa sistemskim eritemskim lupusom, gonokoknim artritisom, lajmskom bolešću, ankilozantnim spondilitisom i osteoartritisom.
Dijagnostički kriteriji za reumatoidni artritis
Može biti od pomoći u postavljanju dijagnoze laboratorijski podaci .Reumatoidni faktor, koje je autoantitijelo na Fc fragment IgG 1, nije specifično za RA, ali je prisutno u više od 67% bolesnika s RA. Bolesnici s visokim titrom reumatoidnog faktora imaju veću vjerojatnost da će imati tešku bolest i izvanzglobne manifestacije. Brzina sedimentacije eritrocita (ESR) povećan u gotovo svih bolesnika s aktivnim RA. Drugi pokazatelji akutne faze, uključujući C-reaktivni protein (SRV), su također povišeni, a njihova razina korelira s aktivnošću bolesti.
Liječenje RA.
Cilj liječenja je smanjiti bol, poboljšati ili održati funkciju zgloba, smanjiti sinovitis, spriječiti oštećenje zglobnih struktura, održati funkciju i kontrolirati sustavne manifestacije. Liječenje uključuje nemedicinske metode kao što su mirovanje, fizikalna terapija i gimnastika, farmakoterapija i kirurške metode.
Farmakoterapija RA uključuje i lijekove koji smanjuju simptome i lijekove koji modificiraju tijek bolesti.
Podjela antireumatske terapije(Na temelju materijala s 5. sastanka Međunarodne lige protiv reumatizma Svjetske zdravstvene organizacije (MLBR / WHO), 1993.). Ova klasifikacija uključuje kategorije koje su razvili europski stručnjaci, a dalje dijeli lijekove:
tip A (modificiranje simptoma),
tip B (modificira bolest)
tip C (strukturno-modificirajući).
Podjela antireumatika
Razred antireumatika koji modificiraju simptome uključuje nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID) i kortikosteroide. Potonji pouzdano i brzo zaustavljaju simptome upale, ali njihova sposobnost izazivanja ozbiljnih toksičnih učinaka izaziva zabrinutost. Čini se najvjerojatnijim da učestalost nuspojava kortikosteroida ovisi o dozi. Postoje dokazi koji sugeriraju da niske doze kortikosteroida mogu usporiti radiološko napredovanje erozivnog artritisa.
Antireumatici koji modificiraju tok bolesti nazivani su i sporodjelujući antireumatici. Ova klasa uključuje niz lijekova, uključujući MT, ciklofosfamid, antimalarike, soli zlata. Mehanizam djelovanja mnogih kod RA nije poznat. Pretpostavlja se da mnogi od njih imaju minimalan, nespecifičan protuupalni ili analgetski učinak.
Metotreksat (MT), antagonist folne kiseline, postao je standard liječenja bolesnika s RA. Iako je poznato da MT inhibira određene enzime, njegov mehanizam djelovanja kod RA, pružajući protuupalne i imunosupresivne učinke, mogao bi biti nešto širi.
Zbog ozbiljnosti kliničkih manifestacija i progresivne prirode RD-a, sve je prihvaćeniji agresivan pristup liječenju. Ovaj pristup podrazumijeva ranu primjenu i njihovu kombinaciju za optimalnu kontrolu upale i smanjenje destrukcije zgloba tijekom bolesti. Kada je monoterapija neučinkovita, naširoko se koriste kombinacije različitih lijekova.
Kako se naše razumijevanje imunoloških procesa koji leže u pozadini RA poboljšava, razvijaju se nove biološke terapije koje ciljaju na specifične komponente imunološkog sustava. Za razliku od relativno nespecifičnih učinaka mnogih čiji je točan mehanizam djelovanja nepoznat, biološke terapije ciljaju specifične molekule uključene u određene upalne i imunološke procese. Anti-TNF-α terapija nova je metoda koja veže i inhibira ključni proupalni citokin, faktor nekroze tumora alfa.
Anti- TNF α terapija
Anti- TNF α terapija predstavlja izuzetno važan novi pristup liječenju u slučajevima kada je neučinkovita i RA napreduje unatoč ranoj agresivnoj terapiji. Trenutačne smjernice preporučuju razmatranje mogućnosti propisivanja anti- TNF α terapija u bolesnika s aktivnim RA nakon neuspjeha liječenja s jednim ili više lijekova, iz skupine koje modificiraju bolest . Aktivni RA može se definirati pomoću nekoliko mjera, uključujući Indeks aktivnosti bolesti (DAS) >3,2, najmanje 15 otečenih ili bolnih zglobova, povišeni serumski CRP ili ESR.
Kategorija "osnovnih lijekova" uključuje lijekove koji imaju sposobnost suzbijanja upale i / ili patološke aktivacije imuniteta, usporavaju stopu artikularne destrukcije zbog različitih mehanizama. Ranije se smatralo da bi liječenje RA trebalo započeti s "monoterapijom" NSAID-om, a propisivanje "osnovnih" antireumatika trebalo bi biti rezervirano za pacijente koji "ne reagiraju" na te lijekove. Ovo se stajalište temeljilo uglavnom na ideji da je PA "benigna" bolest, a liječenje NSAID-ima sigurnije od "osnovnih" antireumatika, čija toksičnost nadmašuje "dobrobit" njihovog propisivanja. Posljednjih godina postalo je posebno očito da se najveća stopa povećanja radioloških promjena u zglobovima uočava upravo u ranim stadijima RA (prvi put 6-12 mjeseci), a imenovanje osnovne terapije na početku bolesti često dovodi do remisije RA. Stoga je suvremeni standard liječenja RA mono (ili kombinirana) terapija bazičnim protuupalnim lijekovima u najučinkovitijim i najtolerantnijim dozama, počevši od najranijeg razdoblja bolesti (po mogućnosti unutar prva 3 mjeseca). To je osobito važno u bolesnika s čimbenicima rizika za nepovoljnu prognozu RA (visoki titri RF, izrazito povećanje ESR, oštećenje više od 20 zglobova, prisutnost izvanzglobnih manifestacija). Iako je ovaj pristup doista poboljšao neposrednu (ublažavanje simptoma), pa čak i dugoročnu (smanjeni rizik od invaliditeta) prognozu kod mnogih pacijenata, rezultati liječenja RA u stvarnoj kliničkoj praksi nisu tako optimistični. Prvo, u mnogim slučajevima osnovni pripravci ne usporavaju učinkovito napredovanje destruktivnog procesa u zglobovima, a drugo, često uzrokuju nuspojave koje ograničavaju mogućnost primjene ovih lijekova u dozama potrebnim za postizanje stabilnog kliničkog učinka.
Možemo formulirati sljedeća osnovna načela primjene osnovnih lijekova u terapiji RA:
te lijekove treba propisati odmah nakon postavljanja pouzdane dijagnoze
liječenje treba započeti najučinkovitijim osnovnim lijekovima
Tipičnom pogreškom u liječenju RA može se smatrati početak liječenja najslabijim (iako se najbolje podnose) bazičnim lijekovima - najčešće delagilom ili plaquenilom. U većini slučajeva, osim u najblažim varijantama bolesti, to dovodi do gubitka vremena i olakšava rani razvoj destruktivnih promjena u zglobovima. Primjena neučinkovitih bazičnih lijekova u ranim stadijima RA vrlo je često razlog da se stvarno učinkoviti lijekovi propisuju s nekoliko godina zakašnjenja.
trajanje liječenja osnovnim lijekovima nije ograničeno, čak i unatoč smanjenju aktivnosti bolesti i postizanju remisije, preporučljivo ih je koristiti u razvoju kliničkog poboljšanja neodređeno dugo (moguće je smanjenje doze)
Načelo tečaja liječenja (kao što su preporuke bit će ograničene na imenovanje 1 g "čistog zlata", itd.) Potpuno je neopravdano, jer nakon povlačenja osnovnog lijeka, čak i na pozadini potpune remisije, nakon određenog vremenskog razdoblja gotovo uvijek se razvija egzacerbacija. Istodobno, ponovno imenovanje istih osnovnih sredstava obično ne daje tako zapažene rezultate kao prethodne.
izostanak terapijskog učinka određenog lijeka (pod uvjetom da je propisan dovoljno dugo) potiče da ga zamijeni drugim osnovnim lijekom.
nedostatak terapijskog učinka osnovne monoterapije omogućuje vam da razmotrite kombinirani recept osnovnih lijekova ili korištenje bioloških metoda liječenja.
dinamičko praćenje učinkovitosti i nuspojava liječenja osnovnim lijekovima provodi reumatolog
Poseban problem liječenja bazičnim lijekovima je njihova sekundarna neučinkovitost, tj. razvoj egzacerbacije bolesti nakon razdoblja izrazitog poboljšanja, pa čak i kliničke remisije, unatoč kontinuiranom propisivanju istog osnovnog lijeka. Razlog ovog fenomena je nejasan. Moguće je da se temelji na nasumičnim mutacijama imunokompetentnih stanica, koje u konačnici dovode do nakupljanja stanica koje nisu osjetljive na ovaj osnovni agens, ali zadržavaju sposobnost razvoja autoimunih reakcija protiv vlastitih tkiva.
U nastavku ćemo razmotriti posebne predstavnike osnovnih pripravaka.
Metotreksat
Među suvremenim antireumaticima posebno mjesto zauzima metotreksat, o čijoj su se primjeni u reumatološkoj praksi prva izvješća pojavila prije 50-ak godina. Međutim, tek u posljednjih 10-15 godina metotreksat se smatra jednim od najmoćnijih i najučinkovitijih protuupalnih lijekova za liječenje RA.
Metotreksat pripada skupini antimetabolita, po strukturi sličnih folnoj (ptirolglutaminskoj) kiselini, od koje se razlikuje zamjenom amino skupine s karboksilnom skupinom na 4. položaju molekule pteridina i dodatkom metilne skupine u molekulu pteridina. 10. položaj 4-aminobenzojeve kiseline. Očito je da su terapijska učinkovitost i toksične reakcije koje se javljaju tijekom liječenja metotreksatom uvelike određene antifolatnim svojstvima lijeka.
Mehanizam djelovanja metotreksata ostvaruje se putem mehanizama ovisnih o folatu, a povezan je s blokadom enzima koji sudjeluju u metabolizmu folne kiseline. Štoviše, supresija aktivnosti dehidrofolat reduktaze, što dovodi do pravog imunosupresivnog učinka, otkriva se pri primjeni samo visokih doza metotreksata, koje se češće koriste u onkologiji i hematologiji. Niske doze metotreksata koje se koriste u liječenju RA imaju klinički učinak koji nije povezan s izravnim antiproliferativnim učinkom lijeka, već s oslobađanjem adeniozina koji ima protuupalno djelovanje. Pri korištenju terapije niskim dozama metotreksata u bolesnika s RA, uočeno je suzbijanje spontane sinteze IgM i IgM-RF, smanjenje razine serumskih Ig glavnih klasa, što se poklopilo s pozitivnim kliničkim učinkom. Supresija funkcionalne aktivnosti limfoidnih stanica otkrivena je već 48 sati nakon uzimanja metotreksata, uz praktički nepromijenjene kvantitativne pokazatelje T-B-limfocita i T-subpopulacija. Također je utvrđen odnos između kliničkog učinka terapije metotreksatom i smanjenja koncentracije proteina akutne faze u krvi.
Protuupalni učinci metotreksata mogu se ostvariti inhibicijom sinteze proupalnih citokina (IL-1) i smanjenjem njihove biološke aktivnosti, uz supresiju stvaranja superoksidnih radikala, kao i supresijom proizvodnje proteolitičkih enzima i smanjenje aktivnosti fosfolipaze A2. Jedna od značajki farmakokinetike metotreksata je njegova sposobnost nakupljanja u upaljenoj sinovijalnoj membrani, što pomaže objasniti njegovu učinkovitost u RA.
Druga točka primjene metotreksata je inhibicija proizvodnje proteolitičkih enzima (kolagenaze i stromelizina), koji imaju važnu ulogu u razaranju zglobova kod RA. Konačno, nedavno su dobiveni podaci da in vitro metotreksat stimulira diferencijaciju monocita i ekspresiju Fas antigena, što je povezano s povećanim otpuštanjem protuupalnih citokina (topljivi antagonist IL-1 i rTNF-75R) i inhibicijom IL-1b. sinteza. U isto vrijeme, povećana diferencijacija monocita povezana je s povećanjem osjetljivosti tih stanica na apoptozu izazvanu TNF-om. Općenito, ovi podaci sugeriraju da je jedan od vjerojatnih mehanizama protuupalnog djelovanja metotreksata povezan sa supresijom regrutiranja nezrelih i "upalnih" monocita iz koštane srži u područje upale i smanjenjem životni vijek tih stanica u upaljenim tkivima.
Metotreksat se propisuje jednom tjedno (oralno ili parenteralno), jer češća primjena uzrokuje razvoj akutnih i kroničnih toksičnih reakcija. Početna doza metotreksata u većini slučajeva je 7,5 mg / tjedan, au starijih osoba i s oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina manji od 60 ml / minuti) - 5 mg tjedno. U bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom (više od 90 kg) s normalnom funkcijom bubrega, početna doza može biti 10 mg tjedno. Zbog moguće nepodnošljivosti istovremenog uzimanja velikih doza metotreksata oralno, preporuča se propisivati ga u frakcijskim dozama od 2,5 mg, s razmakom od 12 sati, ujutro i navečer, u 3 doze, 2 dana u tjednu. . Učinak se procjenjuje nakon 6-8 tjedana, au nedostatku, u uvjetima dobre tolerancije, doza se postupno povećava za 2,5 mg tjedno, budući da klinička učinkovitost metotreksata ima jasnu ovisnost o dozi. U tom slučaju ukupna tjedna oralna doza ne smije premašiti 25 mg. Povećanje učinkovitosti od primjene doza iznad 25-30 mg tjedno nije dokazano.
Parenteralna primjena metotreksata koristi se u odsutnosti učinka oralne primjene (nedostatak učinka pri oralnoj primjeni metotreksata može biti posljedica niske apsorpcije u gastrointestinalnom traktu) ili u razvoju toksičnih reakcija iz gastrointestinalnog trakta. Uz parenteralnu primjenu metotreksata (intramuskularno, supkutano, intravenozno kapanjem), cjelokupna tjedna doza lijeka se daje jednom.
Poboljšanje kliničkih parametara s oralnim metotreksatom događa se nakon 4-8 tjedana liječenja i doseže maksimum za 3-6 mjeseci. Učinkovitost metotreksata u dozi od 10-25 mg/tjedan kod RA u usporedbi s placebom i drugim antireumaticima potvrđena je u mnogim kontroliranim studijama i varira prema različitim autorima od 60 do 80%. Međutim, učestalost remisije u pozadini kontinuirane uporabe metotreksata ne prelazi 5-15%. Osim toga, kliničko poboljšanje koje se razvilo s liječenjem metotreksatom ima jasnu ovisnost o dozi i brzo nestaje nakon prekida uzimanja lijeka. Postoje dokazi da više od 50% bolesnika s RA može uzimati metotreksat dulje od 3 godine, što je znatno dulje od uzimanja drugih “bazičnih” lijekova, a prekid liječenja je češće povezan s razvojem nuspojava nego s neučinkovitošću. lijeka. Nedostatak učinka je osnova za prekid liječenja u 10-32,6% bolesnika.
Unatoč činjenici da se nuspojave opažaju u 22-30% pacijenata koji primaju niske doze metotreksata, omjer učinkovitosti / toksičnosti metotreksata znatno je bolji od ostalih osnovnih lijekova. Naime, učestalost toksičnih reakcija tijekom liječenja metotreksatom je približno toj, a ponekad čak i manja nego kod uzimanja nekih NSAIL.
Nuspojave koje se razvijaju tijekom liječenja metotreksatom mogu se podijeliti u 3 glavne kategorije:
učinci povezani s nedostatkom folata (stomatitis, supresija hematopoeze), koji se mogu ispraviti imenovanjem folne kiseline;
idiosinkratske ili alergijske reakcije (pneumonitis), koje ponekad prestaju kada se liječenje prekine;
reakcije povezane s nakupljanjem poliglutaminiranih metabolita (oštećenje jetre).
Najčešće nuspojave su dispeptičke smetnje (30,1\%), povišene vrijednosti jetrenih enzima (16,1\%), alergijske manifestacije (12,9\%) i poremećaji periferne krvi (31,2\%). Rjeđe se javljaju nefropatije (11,8\%), egzacerbacije žarišta kronične infekcije (9,7\%), ulcerozni stomatitis (6\%). Teški hematološki poremećaji razvijaju se rijetko, u ne više od 1,4% slučajeva, što je povezano s niskom akumulacijom metotreksata u stanicama koštane srži. Jedna od najtežih, iako rijetkih komplikacija je oštećenje pluća koje se javlja u 1-8% bolesnika. Općenito, učestalost prekida uzimanja metotreksata zbog nuspojava je 12-15%.
Dinamičko praćenje nuspojava metotreksata uključuje redovito praćenje laboratorijskih parametara: kompletna krvna slika s trombocitima, AST, ALT (svaki tjedan do postizanja stabilne doze, zatim svaki mjesec), urea, kreatinin (svakih 6-12 mjeseci), rendgenska snimka prsnog koša (ponoviti uz kašalj i otežano disanje).
Kako bi se smanjila ozbiljnost nuspojava metotreksata, preporučuje se:
izbjegavajte acetilsalicilnu kiselinu (i, ako je moguće, diklofenak natrij) i koristite kratkodjelujuće nesteroidne protuupalne lijekove
na dan uzimanja metotreksata NSAIL zamijeniti GK u niskim dozama
uzmite metotreksat navečer
smanjiti dozu nesteroidnih protuupalnih lijekova prije i/ili nakon uzimanja metotreksata
prijeći na parenteralni metotreksat
uzimati folnu kiselinu najmanje 1 mg/dan (5-10 mg/tjedan) 24 sata nakon uzimanja metotreksata do sljedeće doze
propisati antiemetike
izbjegavajte alkohol i tvari ili hranu koja sadrži kofein.
Kontraindikacije za imenovanje metotreksata su: bolesti jetre, infekcije, teška oštećenja pluća, zatajenje bubrega (klirens kreatinina manji od 50 ml / minuti), pancitopenija, maligne neoplazme, trudnoća, dojenje.
Procjena utjecaja metotreksata na brzinu radiološke progresije RA još nije konačno utvrđena. Meta-analiza objavljenih rezultata nije jasno utvrdila prednosti metotreksata u odnosu na druge bazične lijekove u odnosu na učinak na progresiju erozivnog procesa, otkrivenog rendgenskim pregledom. Međutim, postoje rezultati koji pokrivaju nekoliko kontroliranih studija da dugotrajna primjena metotreksata (do 90 mjeseci) može usporiti brzinu radiografske progresije u bolesnika s RA u pozadini razvoja kliničke remisije.
Razvoj rezistencije na metotreksat ozbiljan je problem u bolesnika liječenih visokim dozama lijeka za maligne neoplazme. O mogućnosti razvoja rezistencije na niske doze metotreksata mogu svjedočiti podaci iz kliničkih studija o mogućnosti egzacerbacije bolesti u odnosu na stabilne, prethodno učinkovite doze metotreksata i potrebu za postupnim povećanjem doze tijekom dugotrajnog liječenje. Vjeruje se da rezistencija na metotreksat može biti povezana s kršenjem transporta metotreksata u stanicu, slabljenjem poliglutaminacije, kršenjem vezanja lijeka na dehidrofolat reduktazu ili pojačanim uništavanjem poliglutaminiranih metabolita metotreksata.
Sulfasalazin
Sulfasalazin je prvi put s određenim uspjehom korišten za liječenje RA 1942. godine, ali je nakon 6 godina dobio negativnu ocjenu i na duže vrijeme izašao iz upotrebe. Moguće je da je do povlačenja dijelom došlo i zbog očekivanja brzog učinka, dok su ti lijekovi zapravo dugodjelujući antireumatoidni lijekovi s karakterističnim sporim i postupnim razvojem poboljšanja. U 1970-ima se ponovno javlja interes za sulfasalazin, a njegova osnovna svojstva u liječenju RA dokazana su kako u otvorenim, tako i u novije vrijeme u dvostruko slijepim studijama.
Sulfasalazin je konjugat 5-aminosalicilne kiseline i sulfapiridina, salazopiridazin - aminosalicilne kiseline i sulfametoksipiridazina. Ne postoji konsenzus o prirodi učinka sulfasalazina na imunološki sustav io značaju tog učinka na razvoj terapijskog učinka. Ne postoje sasvim nedvojbeni podaci o njezinom inhibicijskom učinku na metabolizam folne kiseline (osobito na smanjenje njezine apsorpcije). U in vitro studijama, inhibirao je proliferaciju sinovijalnih stanica i proizvodnju interleukina 1 i 6 stimuliranim fibroblastima. Također je naznačeno da se sulfasalazin može vezati za adenozinske receptore i tako ispoljiti protuupalni učinak. Pravi mehanizam terapijskog djelovanja sulfasalazina u RA ostaje nepoznat.
Lijek je dizajniran za dugotrajnu upotrebu, glavna terapijska doza je 2 g dnevno. Obično terapija počinje s imenovanjem 0,5 g (tj. Jedna tableta) dnevno tjedan dana kako bi se procijenila podnošljivost; zatim se dnevna doza povećava za 0,5 g tjedno dok se ne postigne 2 g/dan. Ova doza se uzima nekoliko mjeseci. Ako se tijekom uzimanja određene doze (obično 2 ili 1,5 g dnevno) razvije stabilno kliničko i laboratorijsko poboljšanje, ta se doza može smanjiti kako bi se naknadno procijenio njezin stvarni učinak.
Sulfasalazin smanjuje kliničke manifestacije artikularnog sindroma i omogućuje nekim bolesnicima smanjenje doze nesteroidnih protuupalnih lijekova, a nekima i dozu prednizolona. Razvoj remisije RA na pozadini uzimanja sulfasalazina bio je rijetkost. Nije bilo veze između pozitivne dinamike upalne aktivnosti RA i radiološke progresije.
Podnošljivost sulfasalazina je sasvim zadovoljavajuća, što olakšava dugotrajno ambulantno liječenje. Nuspojave su najčešće mučnina, bolovi u trbuhu, glavobolja, vrtoglavica, alergijski osip na koži, smanjenje broja leukocita i trombocita, rjeđe proljev, povišenje razine transaminaza, stomatitis, razvoj cijanotično-sivkaste boje kože, što je bilo povezano s stvaranjem sulfohemoglobina (bez ometanja vezanja kisika). Vrlo rijetko su primijećeni agranulocitoza, megaloblastična anemija, teške kožne lezije kao što su Stevens-Johnsonov i Lyellov sindrom, fibrozni alveolitis. Većina nuspojava razvija se u prva 3 mjeseca liječenja. Stoga se kompletna krvna slika preporučuje svaka 2 tjedna dok se ne postigne stabilna doza, zatim svakih 6 tjedana. Jetreni enzimi (AST, ALT) - svakih 6 tjedana, urea, kreatinin - svaka 3 mjeseca. ANF - za sumnju na razvoj lupusa izazvanog lijekovima.
Kontraindikacije za imenovanje sulfasalazina su netolerancija na sulfanilamidne lijekove i znakovi poremećene funkcije jetre i bubrega.
5315 0
Upalne reumatske bolesti, čiji su glavni oblici reumatoidni artritis (RA), difuzne bolesti vezivnog tkiva (DCTD), sistemski vaskulitisi, seronegativne i mikrokristalne artropatije, spadaju među najteže oblike kronične ljudske patologije. Farmakoterapija ovih bolesti i dalje je jedan od najtežih problema moderne kliničke medicine.
Etiologija mnogih bolesti je nepoznata, što onemogućuje provođenje učinkovite etiotropne terapije. Međutim, posljednjih je godina evidentan napredak u dešifriranju njihove patogeneze, što je prvenstveno posljedica proširenja znanja o strukturnim i funkcionalnim značajkama imunološkog sustava, mehanizmima razvoja imunološkog odgovora i upale.
Trenutno se za liječenje reumatskih bolesti koristi veliki broj lijekova različitih kemijskih struktura i farmakoloških mehanizama djelovanja, kojima je zajedničko svojstvo sposobnost suzbijanja razvoja upale. Tu spadaju nesteroidni protuupalni lijekovi, glukokortikoidi s protuupalnim djelovanjem te tzv. master antireumatici (soli zlata, antimalarici, citotoksični i dr.) za koje se vjeruje da imaju dublje djelovanje na imunološki sustav i temeljni upalni procesi.reumatska oboljenja. Intenzivno se razvijaju novi pristupi liječenju temeljeni na primjeni imunoterapijskih metoda.
U našoj zemlji objavljeno je nekoliko monografija o farmakoterapiji reumatskih bolesti (V. A. Nasonova, Ya. A. Sigidin. Patogenetska terapija reumatskih bolesti, 1985; V. A. Nasonova, M. G. Astapenko. Klinička reumatologija, 1989; I (A. Sigidin, Guseva N. G., Ivanova M. M. Difuzne bolesti vezivnog tkiva, 1994). Međutim, posljednjih godina pojavila se vrlo velika količina novih kliničkih i eksperimentalnih podataka o mehanizmima djelovanja, taktici primjene i učinkovitosti kako dosad poznatih antireumatika, tako i novih lijekova i načina liječenja.
U knjizi su sustavno prikazane aktualne informacije o najvažnijim protuupalnim lijekovima, no glavna je zadaća bila upoznavanje s novim trendovima u razvoju farmakoterapije upalnih reumatskih bolesti.
Nadamo se da će knjiga biti od koristi praktičarima u liječenju bolesnika s reumatskim bolestima i potaknuti interes za farmakološke aspekte reumatologije kod specijalista koji se bave razvojem teorijskih problema medicine, imunologa, biokemičara i farmakologa.
Jedna od najčešćih i najtežih reumatskih bolesti je RA, za čije se liječenje koristi čitav arsenal antireumatika i terapija (V. A. Nasonova i M. G. Astapenko, 1989). Zbog toga se razvijaju klasifikacije antireumatika s obzirom na njihovo mjesto u liječenju RA.
Na temelju razlika u farmakološkim svojstvima antireumatici se dijele na protuupalne analgetike (NSAID); protuupalni glukokortikoidi (GC), imunomodulatorni/imunosupresivni agensi (soli zlata, lijekovi protiv malarije, citotoksični lijekovi itd.). Prema drugoj klasifikaciji, nesteroidni protuupalni lijekovi se smatraju simptomatskim, koji ne utječu na mehanizme razvoja bolesti, za razliku od modificirajućih ili sporodjelujućih antireumatika, za koje se vjerovalo da utječu na etiopatogenezu bolesti.
Za klasifikaciju antireumatika također je korišten pristup koji prvenstveno uzima u obzir njihovu toksičnost, prema kojoj se dijele na lijekove prve, druge i treće linije. Predloženo je klasificiranje antireumatika na temelju brzine nastupa terapijskog učinka i njegovog trajanja nakon prestanka liječenja. NSAID i GK, za razliku od antireumatika koji modificiraju bolest/sporodjelujućih, svoj učinak pokazuju vrlo brzo (u roku od nekoliko sati ili dana). Osim toga, pretpostavilo se da ako se, nakon povlačenja NSAID-a i GC-a, egzacerbacija razvije prilično brzo, tada učinak sporodjelujućih antireumatika traje dulje vrijeme.
Međutim, sada je postalo očito da tradicionalne klasifikacije ne zadovoljavaju suvremene zahtjeve kako u terminologiji tako iu podjeli na farmakološke kategorije. Zapravo, samo NSAIL i HA su relativno homogene skupine lijekova u smislu farmakološkog i terapeutskog djelovanja.
Od 1991. godine, pod pokroviteljstvom SZO i Međunarodne lige protiv reumatskih bolesti, stvorena je nova klasifikacija antireumatika (H. E. Paulus i sur., 1992.; J. P. Edmonds i sur., 1993.) prema kojoj se ovi lijekovi dijele. u dvije glavne kategorije:
I. Simptomomodificirajući antireumatici koji imaju pozitivan učinak na simptome i kliničke manifestacije upalnog sinovitisa:
1) nesteroidni protuupalni lijekovi
2) glukokortikoidi
3) sporodjelujući lijekovi: antimalarici, soli zlata, antimetaboliti, citotoksični agensi
II. Antireumatici za kontrolu bolesti koji utječu na tijek RA, koji moraju ispunjavati sljedeće uvjete:
A. poboljšati i održati funkcionalnu sposobnost zglobova u kombinaciji sa smanjenjem intenziteta upalnog sinovitisa;
b. spriječiti ili značajno smanjiti brzinu progresije strukturnih promjena u zglobovima.
U tom slučaju bi se navedeni učinci trebali pojaviti unutar najmanje 1 godine od početka terapije; u postupku razvrstavanja lijeka treba navesti razdoblje (najmanje 2 godine) tijekom kojeg njegov terapijski učinak zadovoljava navedene kriterije.
Ova se klasifikacija razlikuje od prethodnih po realnijem pristupu procjeni terapijske učinkovitosti lijekova u RA. Danas je postalo očito da je zajedničko dokazano svojstvo svih postojećih antireumatika sposobnost izazivanja kliničkog poboljšanja, dok se njihova sposobnost utjecaja na progresiju i ishode reumatoidnog procesa ne može smatrati strogo dokazanom. Stoga se nijedan antireumatski lijek trenutno ne može klasificirati kao "kontrola bolesti".
To, međutim, ne isključuje mogućnost prijenosa pojedinih lijekova iz prve skupine u drugu tijekom daljnjih istraživanja. Ova se odredba čini temeljnom jer bi trebala pridonijeti širenju farmakoloških i kliničkih istraživanja u reumatologiji u smislu razvoja kriterija učinkovitosti liječenja, kao i stvaranju novih, učinkovitijih antireumatika ili njihovih racionalnih kombinacija.
E.L. Nasonov
Antireumatski lijekovi koji modificiraju bolest (DMARD) su skupina lijekova koji izravno utječu na tijek reumatskih bolesti, zaustavljajući ili usporavajući njihovu progresiju.
Svaki lijek iz ove skupine djeluje na određenu kariku u upalnom procesu, sprječavajući daljnje uništavanje hrskavice, zglobova i unutarnjih organa.
Kome se propisuju antireumatski lijekovi koji modificiraju tok bolesti?
Reumatolozi propisuju DMARDs pacijentima s upalnim artritisom koji su u opasnosti od trajnog oštećenja zglobova. Većina DMARD-ova izvorno se koristila za liječenje reumatoidnog artritisa. Neki lijekovi pokazuju dobre rezultate kod bolesnika s ankilozantnim spondilitisom (Bechterewova bolest), juvenilnim reumatoidnim artritisom i lupusom. Neki DMARD-ovi, kao što su ciklofosfamid i mikofenolat mofetil, propisuju se pacijentima s lupusom i vaskulitisom, koji mogu uzrokovati ozbiljna oštećenja unutarnjih organa.
Što je važno znati o lijekovima iz ove skupine?
Antireumatski lijekovi koji modificiraju bolest, na primjer, često se propisuju s drugim lijekovima iz ove skupine. To se zove kombinirana terapija. Iako su DMARD vrlo učinkoviti u usporavanju ili čak zaustavljanju upale, oni ne djeluju brzo. Pacijenti ih moraju uzimati nekoliko tjedana ili čak mjeseci prije nego što se pojave prvi pozitivni rezultati. Stoga reumatolozi obično propisuju i/ili glukokortikosteroide u shemi s osnovnim antireumaticima. Kako se pojavi pozitivan učinak, NSAID ili se mogu otkazati.
Prije nego što vam liječnik prepiše lijek (ne samo DMARD, već bilo koji drugi), pitat će vas o vašem zdravstvenom stanju: zarazne bolesti sada i u posljednja tri mjeseca, razine krvnog tlaka, povijest bolesti jetre i/ili bubrega, kronične uzimao lijekove za druge bolesti. Na temelju dobivenih informacija liječnik će odlučiti koliko je sigurno uzimati antireumatike koji modificiraju tok bolesti.
Smjernice za uzimanje antireumatika koji modificiraju tok bolesti.
Kako biste smanjili rizik od pojave, upotrijebite ove jednostavne savjete:
- Sve tablete najbolje je uzimati tijekom ili neposredno nakon obroka. Popijte ih s barem čašom vode ili mlijeka. Nemojte uzimati tablete kave ili gazirana pića jer će to samo pogoršati iritaciju želuca.
- Ako tijekom uzimanja lijeka osjećate nelagodu u želucu, pokušajte podijeliti dozu. Na primjer, uzmite pola ujutro i pola navečer.
- Razgovarajte sa svojim liječnikom ako imate, i liječnik će vam propisati poseban lijek (na primjer, Cerucal).
- Ako osjećate bolove u epigastričnoj regiji i sigurni ste da su za sve krivi osnovni antireumatici, zamolite reumatologa da vas s tableta prebaci na injekcije. U većini slučajeva ovo je dobro rješenje.
Uobičajene nuspojave antireumatika koji modificiraju bolest.
Svi DMARD-ovi imaju nuspojave. Neki su nespecifični i mogu se pojaviti s bilo kojim lijekom (npr. mučnina, povraćanje, glavobolja), a neki su specifični za određene lijekove:
- Tamnjenje kože i noktiju - ciklofosfamid.
- Jačanje rasta kose - ciklosporin.
- Upala grla - leflunomid (Arava).
- Proljev - mikofenolat mofetil.
- Bolovi u zglobovima - sulfasalazin.
Veliku većinu DMARD-ova uzrokuju:
- Povećana osjetljivost na sunčevu svjetlost pa je bolesnicima bolje biti manje na suncu, osobito od 12 do 16 sati, te obavezno koristiti sprejeve za sunčanje.
- Citopenija (smanjenje razine krvnih stanica). Stoga će liječnik redovito propisati kliničku analizu krvi kako bi se pravodobno otkrile promjene.
Obavezno obavijestite svog liječnika o planiranoj trudnoći prije nego počnete uzimati DMARD. Trudnicama je uzimanje osnovnih antireumatika u većini slučajeva kontraindicirano.