R. M. Balabanova, profesor, doktor medicinskih znanosti, voditelj Odjela za proučavanje i korekciju autoimunih poremećaja Državnog instituta za reumatologiju Ruske akademije medicinskih znanosti
E. V. Shekshina, kandidat medicinskih znanosti, mlađi istraživač
Kronična sustavna imunološki posredovana upalna bolest s dominantnom lezijom perifernih (sinovijalnih) zglobova u obliku simetričnog erozivno-destruktivnog poliartritisa, praćena proliferacijom sinoviocita i angiogenezom (što je približava onkološkim bolestima), naziva se reumatoidni artritis ( RA).
Prevalencija RA među odraslom populacijom različitih klimatskih i geografskih zona je u prosjeku 0,6-1,3%. Godišnja incidencija posljednjih godina ostaje na visokoj razini - 0,02%. RA karakterizira spolni dimorfizam: žene su bolesne 3-4 puta češće od muškaraca. Tijekom trudnoće često se razvija remisija. Kod žena, vrhunac incidencije RA javlja se u dobi od 35-55 godina, kod muškaraca - u dobi od 40-60 godina.
Etiologija i patogeneza bolesti
Do danas uzrok RA nije razjašnjen. U njegovom razvoju podjednaka je uloga genetskih i okolišnih čimbenika, među kojima se pretpostavlja sudjelovanje infekcije, imunizacije, prehrane, transfuzije krvi, pušenja, UV zračenja itd.
O genetskoj predispoziciji za bolest svjedoči njegova visoka agregacija u obiteljima bolesnika s RA. Učestalost u ranoj dobi mnogo je češća u obiteljima u kojima je bilo srodnika s RA. Ulogu genetske predispozicije za ovu bolest potvrđuje njezina veća učestalost među jednojajčanim blizancima (12–32%) u usporedbi s dvojajčanim blizancima (3,5–9%).
Od endogenih čimbenika u nastanku RA određenu ulogu imaju spolni hormoni, što potvrđuje visoka učestalost bolesti kod žena, kao i pozitivan učinak trudnoće na tijek RA i njegovo pogoršanje nakon poroda ili prekid. Žene s RA imaju manjak androgena – testosterona i dehidroepiandrosterona, a nisku razinu testosterona imaju i muškarci.
Uključenost spolnih hormona u nastanak RA potvrđuje utjecaj egzogenih estrogena (oralnih kontraceptiva) koji smanjuju rizik od razvoja RA.
Među okolišnim čimbenicima nastanka ove bolesti prvenstveno se pretpostavlja uloga infekcije. Ne postoje klasični epidemiološki dokazi za infektivnu etiologiju RA, ali to ne isključuje njegovu uključenost u genetski predisponirani organizam, što je dokazano studijama na životinjama.
Specifični (infektivni) okidač za RA nije utvrđen, ali postoje mnogi kandidati: mikoplazma, parvovirus B19, citomegalovirus (CMV), herpes simplex virus tip 6, Epstein-Barr virus (EBV). Jedan od mehanizama razvoja tzv. autoimunih bolesti, u koje spada i RA, je “molekularna mimikrija”. Mikrobi i virusi mogu sadržavati proteinske strukture (sekvence aminokiselina) slične proteinima domaćina. Imunološki odgovor na patogen kako bi ga se eliminirao može "obrnuti smjer", rezultirajući križnom reakcijom s vlastitim antigenima koji su strukturno slični stranim.
Serum bolesnika s RA sadrži povišene titre protutijela na latentni ili replikativni EBV antigen. T-limfociti periferne krvi bolesnika s RA ne mogu kontrolirati EBV-pozitivne linije slične B-limfoblastu, a to objašnjava učestalost perifernih B-limfocita zaraženih EBV-om u RA u usporedbi s kontrolama. Dugotrajna izloženost jednom ili više virusa, koja se često javlja kod RA, može igrati ulogu okidača u pokretanju imunološke upale, budući da antigeni virusa ne samo da unakrsno reagiraju s antigenima domaćina, već imaju i adjuvantni učinak.
Patogeneza
RA(?) EF > IgG transformacija u AutoAG > IgM,A,G-reumatoidni čimbenici + AutoAG = CEC > sinovijalno tkivo > povećana aktivnost upalnih medijatora, mikrovaskularna propusnost, kemotaksija leukocita, fagocitoza CEC > oštećenje lizosoma leukocita i makrofaga > oslobađanje lizosomskih enzima > oštećenje staničnih struktura > stvaranje novih AutoAG > lančana reakcija
Nepoznati etiološki čimbenik kod reumatoidnog artritisa uzrokuje primarni imunološki odgovor u obliku stvaranja protutijela u obliku IgG. Iz nepoznatog razloga transformiraju se i pretvaraju u autoantigene, koji u uvjetima imunodeficijencije za Tsupresore pokreću B-limfocite stvaranje antitijela skupina Ig M, A, G (reumatoidni faktori). S autoantigenom stvaraju cirkulirajuće imunokomplekse (CIC) koji se uglavnom talože u sinovijalnoj ovojnici zglobova i uzrokuju povećanje aktivnosti upalnih medijatora, poremećaj mikrocirkulacije i aktivaciju kemotaksije leukocita.
U procesu fagocitoze oštećuju se lizosomi neutrofila i makrofaga te se oslobađaju lizosomski enzimi koji oštećuju stanične strukture. Stvaraju se novi autoantigeni, nova autoantitijela, a patološki proces poprima karakter lančane reakcije. Neko vrijeme se može smiriti, ali onda se opet obnovi pod utjecajem specifičnih i nespecifičnih čimbenika.
Ishod upalnog procesa karakterizira smanjenje, a potom i prestanak migracije stanica u upaljeno tkivo, praćeno povećanjem stanične apoptoze i popravka tkiva. Stalna aktivacija monocita i makrofaga dovodi do njihove nesposobnosti da blokiraju te procese, što doprinosi prijelazu akutne upale u kroničnu.
Prostaglandini imaju važnu ulogu u patogenezi RA.
Drugi mehanizam uključen u upalu i uništavanje hrskavice je povećana neovaskularizacija. Ova angiogeneza u sinoviji povezana je s djelovanjem proupalnih citokina, što dovodi do pojačanog prodiranja upalnih stanica u tkiva zgloba, čime se osigurava opskrba hranjivim tvarima potrebnim za normalno funkcioniranje upalnih i proliferirajućih stanica. Važna uloga pridaje se neutrofilima, čiji porast u sinovijalnoj tekućini dovodi do hiperprodukcije kemoatraktanata. Degranulacija neutrofila popraćena je oslobađanjem proteinaza, reaktivnih kisikovih vrsta, metaboličkih proizvoda arahidonske kiseline.
Procesi koji se odvijaju u sinoviji kod RA nalikuju lokalnoj malignoj neoplazmi. Masa novonastalih stanica i vezivnog tkiva višestruko je veća od mase normalne sinovijalne membrane. Panus formiran u RA ima sposobnost invazije i uništavanja hrskavice, subhondralne kosti i ligamentnog aparata. Sinoviociti bolesnika s RA imaju fenotipska svojstva transformiranih tumorskih stanica. U sinovijalnoj tekućini i tkivima utvrđen je porast razine čimbenika rasta trombocita i fibroblasta. Sličnost reumatoidnog sinovitisa i lokalizirane maligne novotvorine očituje se i na molekularnoj razini. Niz citokina ima sposobnost izazvati dugotrajne fenotipske promjene u stanicama.
Patološki proces u RA prvenstveno se razvija u zglobovima i periartikularnim tkivima i ima svoje karakteristike ovisno o stadiju bolesti.
Sinovitis se otkriva rano, čak i kod klinički nepromijenjenog zgloba. Poremećaji sinovijalne membrane posljedica su imunoloških procesa. U početnim fazama procesa, stroma je slabo infiltrirana limfocitima, plazma stanicama, mastocitima i makrofagima. T-limfociti imaju morfološke i imunološke karakteristike stanica ovisnih o antigenu. B-limfociti kao prekursori plazma stanica i same plazma stanice sintetiziraju imunoglobuline in situ.
U ranoj fazi dolazi do proliferacije pokrovnih sinoviocita tipa B, koji su morfološki slični fibroblastima. Stanice tvore nekoliko slojeva sa žarišnom "palisadom". Postoje kapilari i produktivni vaskulitis. U ovoj fazi otkriva se prevlast eksudativnih i alternativnih procesa u sinovijalnoj membrani - edem, pletora i žarišta fibrinoidnih promjena.
Uznapredovali stadij karakterizira slika kroničnog proliferativnog procesa. Istodobno se bilježi izražena hiperplazija i hipertrofija resica. Proliferacija pokrovnih sinoviocita postaje očiglednija stvaranjem nekoliko slojeva i prisutnošću divovskih stanica.
U morfogenezi reumatoidnog sinovitisa važno mjesto zauzima oštećenje krvnih žila mikrovaskulature - vaskulitis i angiomatoza. U zidovima krvnih žila otkrivaju se naslage imunoglobulina. U ovoj fazi mogu nastati reumatoidni čvorići u sinovijalnoj ovojnici, au slučaju amiloidoze mogu nastati amiloidne mase.
Značajka kasnog razdoblja je izražena angiomatoza, u kombinaciji s produktivnim vaskulitisom i trombozom. Valoviti tok bolesti odražava se i na morfologiju sinovijalne ovojnice.
Ispod njega, u njegovom perihondralnom dijelu, formira se sinovijalni panus - vaskularno i fibrozno tkivo. U procesu razvoja urasta u hrskavicu, uništavajući je.
Specifičan morfološki znak kod RA je reumatoidni čvorić. Može se vidjeti u različitim organima i tkivima, ali najčešća lokalizacija je koža i sinovijalna ovojnica. Nodus je žarište fibrinoidne nekroze okružen palisadnim makrofagima, limfocitima i plazma stanicama. Često su u njemu vidljive divovske višejezgrene stanice. Uz pomoć monoklonskih protutijela bilo je moguće potvrditi uključenost imunopatoloških reakcija u nastanku reumatoidnih čvorića.
Posebno mjesto u progresiji reumatoidnog procesa zauzimaju vaskulitisi, koji se otkrivaju u svim organima, ali nemaju specifične morfološke značajke. Proučavanje kožnih žila u bolesnika s RA sa znakovima kožnog vaskulitisa pokazalo je da su promjene u mikrovaskulaturi generalizirane prirode.
U ovoj bolesti nalazimo produktivni, destruktivni i destruktivno-produktivni vaskulitis. Žile su zahvaćene generalizirano i polimorfno - od umjerene proliferacije endotela i infiltracije vanjske ljuske do nekroze srednje ljuske stijenke žile. Prevladavaju vaskularne lezije malog kalibra - koža, skeletni mišići, unutarnji organi. Najtipičniji su produktivni vaskulitis i trombovaskulitis, rjeđi panvaskulitis tipa polyarteritis nodosa s žarišnom ili totalnom nekrozom srednje membrane.
Promjene na krvnim žilama velikog i srednjeg kalibra mogu biti posljedica oštećenja vasa vasorum i posljedične ishemije zida krvnih žila. Ponekad se javlja slika aortitisa praćena sklerozom i proširenjem ušća aorte.
Poraz seroznih membrana najčešće se manifestira suhim pleuritisom s blagim fibrinoznim izljevom, što dovodi do stvaranja adhezija. U plućnom tkivu proces se razvija prema vrsti kronične intersticijske pneumonije, žarišne ili difuzne pneumoskleroze s stvaranjem reumatoidnih čvorova.
Oštećenje bubrega uzrokuje glomerulonefritis (membranozni ili membranozno-proliferativni), nefroangioskleroza, kronični intersticijski nefritis, angiitis. Često je nefropatija posljedica taloženja amiloidnih masa. U latentnom stadiju amiloid se nalazi perivaskularno u tkivu piramida i nekih arteriola glomerula, u nefrotskom stadiju u većini glomerula, stijenkama žila, piramidama, masivnim naslagama amiloida.
U gastrointestinalnom traktu se otkrivaju znakovi gastritisa, enteritisa, kolitisa, koji su često uzrokovani imunokompleksnim procesom, što potvrđuje otkrivanje imunoglobulina i fibrina u submukozi. Najteže promjene u gastrointestinalnom traktu povezane su s taloženjem amiloidnih masa u sluznici, vaskularnoj stijenci s razvojem limfoidno-plazmocitne infiltracije, atrofijom sluznice i submukoze.
U uzorcima bioptata jetre uočavaju se promjene u portalnom vezivnom tkivu s produktivnim vaskulitisom, limfoidno-histiocitnom ili plazmocitnom infiltracijom, sklerotične promjene, kao i distrofija, nekroza hepatocita. U amiloidnim lezijama, amiloidne naslage se opažaju u retikularnoj stromi jetrenih lobula duž intralobularnih kapilara, u stijenci krvnih žila. Amiloid često zamjenjuje veći dio parenhima.
U slezeni se otkrivaju hiperplazija i plazmatizacija limfnog tkiva, proliferacija endotela sinusa i naslage proteinskih precipitata.
RA utječe na različite dijelove živčanog sustava i njegove elemente (žile, vezivno tkivo, živčana vlakna). Na periferni sustav uglavnom utječe vasa nervorum. U vezivnom tkivu živčanog sustava otkrivaju se fibrinoidne promjene, infiltrati limfnih i plazma stanica, kao i amiloidne naslage, mikronekroze.
Klinička slika RA
Zglobni sindrom je vodeći u kliničkoj slici RA. Početak bolesti je najčešće subakutan (55-70%), obično izazvan akutnom infekcijom ili egzacerbacijom kronične infekcije, prehladom, traumom ili stresnom situacijom.
Razvoju artritisa koji traje nekoliko tjedana ili mjeseci prethodi prodromalno razdoblje čiji su znakovi umor, gubitak tjelesne težine, ponovljeni bolovi u zglobovima (često zbog promjena atmosferskog tlaka), smanjeni apetit, pojačano znojenje, niska temperatura, lagana anemija, povećan ESR.
Prema V. A. Nasonova i M. G. Astapenko (1989), u prodromalnom razdoblju, 32% pacijenata razvijaju jutarnju ukočenost, osobito u zglobovima ekstremiteta, koja nestaje s aktivnim kretanjem. Među uzrocima ovog simptoma je kršenje normalnog ritma proizvodnje hormona nadbubrežne žlijezde s pomakom na kasnije razdoblje dana, kao i nakupljanje citokina u edematoznoj tekućini upaljenih zglobova tijekom spavanja.
U početnom razdoblju RA 1/3 bolesnika ima artralgiju koja se pojačava pokretom, 2/3 ima simetrični artritis malih zglobova šaka i stopala. Bol i ukočenost su najjači ujutro, postupno se smanjuju navečer. Intenzitet i trajanje ovih manifestacija korelira s progresijom bolesti, zadržavajući izraženu aktivnost do ručka, au nekih bolesnika nestaje tek navečer.
U 8-15% oboljelih od RA, početak je akutan unutar nekoliko dana. U tom slučaju pacijent može navesti vrijeme i pokret koji je izazvao bol. Artralgije mogu biti popraćene istom oštrom boli u mišićima, dugotrajnom jutarnjom ukočenošću, groznicom, što dovodi pacijenta do nepokretnosti.
U 15-20% slučajeva RA počinje neprimjetno s polaganim napredovanjem artritisa bez povećanja tjelesne temperature, ograničenja kretanja.
Oštećenje zglobova u ranim fazama RA može biti nestabilno i spontano nestati nekoliko mjeseci ili čak godina. Perzistentni poliartritis s progresijom upalnog procesa opažen je u 70% bolesnika. U pravilu, prvo su zahvaćeni drugi-treći metakarpofalangealni, proksimalni interfalangealni i karpalni zglobovi, u pravilu kod RA, rjeđe metatarzofalangealni zglobovi. Zatim učestalost lezije prati koljeno, lakat, gležanj. Kasno zahvaćanje velikih zglobova neki autori pripisuju većem omjeru površine sinovijalne membrane i zglobne hrskavice. Prema našim podacima, u 87% oboljelih sve je počelo s oštećenjem malih zglobova ruku, u 9,7% - velikih (koljeno, rame). Perzistentni progresivni poliartritis pojavio se u 43%, u 57% bolesnika imao je valovit tijek s razdobljima remisije. Ishemijsku nekrozu glave femura razvilo je 20,4% bolesnika.
Neki zglobovi u početku bolesti ostaju netaknuti ("zglobovi za isključivanje") - distalni interfalangealni, prvi metakarpofalangealni zglob palca, proksimalni interfalangealni mali prst.
Ranu fazu RA karakterizira prevladavanje eksudativnih fenomena simetrično zahvaćenih zglobova šake s prisutnošću izljeva, determiniranog simptomom fluktuacije, upalnim edemom periartikularnih tkiva, jakom palpacijskom boli i pozitivnim simptomom RA. kompresija ruke.
Nad malim zglobovima koža može biti blago hiperemična, a na velikim povišena temperatura. Zbog upale zglobnih tkiva i refleksnog spazma mišića, kretanje u zahvaćenim zglobovima je oštro ograničeno, što dovodi do razvoja atrofije mišića. Artritis je popraćen upalnom lezijom tetivnih ovojnica, češće ekstenzora, rjeđe fleksora šake i stopala.
U 15-20% bolesnika u prvoj godini bolesti može doći do spontanog slabljenja simptoma artritisa i remisije bolesti. Ali u većine bolesnika proces poprima progresivni karakter s prijelazom u eksudativno-proliferativnu fazu.
Zajedno s općim simptomima (slabost, astenija, gubitak težine, pogoršanje sna, apetita, subfebrilna temperatura) napreduje zglobni sindrom. Prevladavanje proliferativnih procesa u zglobnim tkivima dovodi do njihovog zadebljanja, postojanog gustog ili opružnog oticanja periartikularnih tkiva, što uzrokuje promjenu konfiguracije zglobova, prvenstveno malih - šaka i stopala, zapešća, zapešća, koljena, laktova . Zglobovi ramena i kuka rijetko su zahvaćeni RA, a još rjeđe su zahvaćeni zglobovi kralježnice.
RA klasifikacija
Prvi je predložio A. I. Nesterov 1961. godine, nakon čega je više puta rafiniran u vezi s pojavom novih podataka o klinici i varijantama tijeka RA. Potonji je odobren na 1. Sveruskom kongresu reumatologa 2003. godine.
Identificirane su dvije kliničke i imunološke varijante: seropozitivna i seronegativna RA. Poliartritis kao glavna manifestacija ove bolesti uključuje obje opcije. Izvanzglobne manifestacije uglavnom se pripisuju seropozitivnoj varijanti i pojavljuju se samo tamo gdje je reumatoidna pripadnost nesumnjiva. Tu spada i poseban oblik RA – Feltyev sindrom. Seronegativna varijanta RA ima svoje kliničke i laboratorijske značajke, na nju se odnosi i Stillov sindrom odraslih.
Karakterizirajući aktivnost bolesti, razlikuju se 4 stupnja: 0 - remisija, 1 - niska, 2 - srednja, 3 - visoka. Definicija aktivnosti temelji se na najlabilnijim kliničkim i laboratorijskim znakovima:
- jačina boli na vizualnoj analognoj ljestvici (VAS), gdje je njezina odsutnost izjednačena s nulom, a maksimalna vrijednost je 10 cm
- trajanje jutarnje ukočenosti u minutama
- pokazatelji ESR i CRP
Definicija CRP-a u našoj zemlji nije standardizirana, pa smo kao početnu vrijednost uzeli normu, a zatim njen 2-3 puta ili više višak.
Strani reumatolozi predložili su korištenje DAS (disease activity score) za procjenu aktivnosti RA.
Prema ICD X, usvojena je sljedeća klasifikacija RA: Upalne poliartropatije
Reumatoidna bolest pluća
Klasifikacija bolesti je neophodna za utvrđivanje tijeka, aktivnosti procesa, što će omogućiti liječniku da odredi terapijsku taktiku.
Trenutno je za primjenu u praktičnoj medicini predložen pokazatelj aktivnosti upale (SAS), o čemu će se raspravljati na IV kongresu reumatologa.
Progresija RA i dalje se temelji na radiološkim kriterijima:
- Osteoporoza i destrukcija koštane hrskavice (suženje zglobnog prostora, male pojedinačne uzure)
- Osteoporoza, sužavanje zglobnog prostora, višestruke erozije
- Znakovi stadija II i ankiloza
S obzirom na to da pacijent u različitim zglobovima može imati različite radiografske promjene, stadij bolesti procjenjuje se prema maksimalnom oštećenju zgloba (uglavnom šake, stopala).
Prihvaćena je podjela na funkcionalne klase, uključujući sposobnost pacijenta da se sam služi, bavi se neprofesionalnim aktivnostima (slobodno vrijeme, sport, hobiji itd.), kao i obavlja profesionalne dužnosti, ali uzimajući u obzir dob i spol (studija, posao, kućanstvo itd.).
Identificiraju se 4 funkcionalne klase I - očuvana je sposobnost samoposluživanja, bavljenja neprofesionalnim aktivnostima i obavljanja profesionalnih dužnosti
II - može se sam služiti i baviti neprofesionalnim poslovima, ali je ograničen u svojoj profesiji
III - može služiti samo sebi
IV - treba pomoć izvana
Rana dijagnoza i aktivno započeta terapija antireumatskim lijekovima koji modificiraju bolest (DMARD) pomaže u usporavanju destrukcije zglobova i razvoja izvanzglobnih manifestacija bolesti.
Postoji 7 znakova, a ako su prisutna četiri, postavlja se dijagnoza reumatoidnog artritisa.
- Jutarnja ukočenost. Njegova prisutnost u zglobovima i periartikularno unutar sat vremena nakon buđenja.
- Artritis 3 ili više zglobova. Otok ili izljev u zglobu najmanje 6 tjedana. To su proksimalni interfalangealni, metakarpofalangealni zglobovi, zglob, lakat, koljeno, gležanj, metakarpofalangealni.
- Artritis zglobova šake. Otok zapešća, interfalangealnih proksimalnih i metakarpofalangealnih zglobova najmanje 4 tjedna.
- Simetrični artritis. Obostrana zahvaćenost zglobova (bez apsolutne simetrije) naznačena u točki 3 tijekom 6 tjedana.
- Reumatoidni čvorovi. Subkutano na površini ekstenzora ili periartikularnom području, koje otkriva liječnik.
- Reumatoidni faktor (RF).
- X-zrake promjene. Tipično za RA šaka i zapešća, uključujući erozije ili dekalcifikaciju kostiju.
Laboratorijska istraživanja
Ne postoje specifični pokazatelji za RA. Međutim, laboratorijski pregled otkriva niz abnormalnosti koje, u usporedbi s kliničkim, mogu pomoći u dijagnozi ove bolesti.
Anemija se razvija s aktivnim reumatoidnim procesom, obično normo- ili hipokromnom s umjerenim smanjenjem broja crvenih krvnih stanica. Njegova težina korelira s aktivnošću procesa, osobito s upalom zglobova. Povećana anemija javlja se s pojavom popratnih stanja - s gubitkom krvi, lošom prehranom, hemodilucijom, interkurentnom infekcijom. Anemija kod RA može biti posljedica lijekova koji uzrokuju supresiju koštane srži.
Krvna formula se obično ne mijenja, osim kod posebnih oblika RA. Dakle, Feltyjev sindrom karakterizira leukneutropenija, a odrasli Stillov sindrom karakterizira leukocitoza s pomakom ulijevo. Može biti i kod teškog RA - vaskulitis, perikarditis, plućna fibroza, reumatoidna noduloza.
RA karakterizira smanjenje kemotaksije neutrofila, au težim oblicima pojava neutrofila s neobično visokom aktivnošću peroksidaze.
Posljednjih godina raspravlja se o ulozi subpopulacija limfocita u RA. Podaci o omjeru T- i B-limfocita prilično su kontradiktorni, njihova funkcionalna aktivnost i njihova proizvodnja citokina i kemoreaktanata igraju veću ulogu.
U aktivnom RA česta je trombocitoza čiji mehanizam nije sasvim jasan. Korelira s aktivnošću bolesti i često prati sekundarnu amiloidozu. Trombocitopenija je obično jatrogena.
U 90% bolesnika opaža se povećanje ESR-a, što jasno odražava aktivnost procesa. Njegova kratkoročna normalizacija može se dogoditi nakon intraartikularne primjene glukokortikosteroida, a dugotrajna ukazuje na remisiju procesa. Stalno povećanje ESR je nepovoljan prognostički znak.
U većoj mjeri od ESR-a, aktivnost procesa odražava razinu proteina akutne faze - CRP i amiloida. CRP ima sposobnost iskorištavanja nuklearnih fragmenata mrtvih stanica, vezanja i inaktivacije faktora aktivacije trombocita, upalnog medijatora koji sadrži fosfokolin. Utvrđena je korelacija između učestalosti prijeloma i razine CRP-a, što ukazuje na uključenost proteina u kataboličke procese koštanog tkiva. Trajno povišena razina CRP-a jasno korelira s destrukcijom zgloba, što ukazuje na nepovoljan tijek RA.
Bolest je praćena disproteinemijom: smanjenjem razine albumina i povećanjem globulina. Povećanje α 2 -globulina je posljedica povećanja razine glikoproteina u krvi i odražava aktivnost procesa.
RA je popraćen razaranjem vezivnog tkiva, čija glavna tvar uključuje glikoproteine. Njihova razina se određuje različitim reakcijama na temelju pokazatelja sijalične kiseline, seromukoida itd.
Definicija RF, koja može biti od tri vrste imunoglobulina: IgG, IgM i IgA, ima visoku dijagnostičku vrijednost u RA.
Kod RA se otkriva u 85% bolesnika tijekom cijelog razdoblja bolesti, samo se titar mijenja ovisno o aktivnosti procesa. U ranim stadijima bolesti, RF se možda neće otkriti ili će se otkriti u niskim titrima. U polovice bolesnika s RA, RF se nalazi u rijetkim i visokim titrima (1:128 ili više). Treba imati na umu da starije osobe mogu imati spontanu proizvodnju RF.
S razvojem sustavnog procesa, RF titar naglo raste i igra nepovoljnu ulogu u prognostičkom smislu. Razvoj erozije u koštanom tkivu korelira s visokim titrom IgA RF. Zbog samoasocijacije, RF IgG može formirati imunološke komplekse i sposoban je inducirati sintezu imunoglobulina.
Koncentracija glavnih klasa imunoglobulina u krvnom serumu, u pravilu, je povećana i posebno se povećava s aktivacijom procesa i razvojem sistemnosti.
RA karakterizira mješovita krioglobulinemija, otkrivena u 30-50% bolesnika s visceralnim manifestacijama, s Feltyjevim sindromom i vaskulitisom. Imuni kompleksi (IC) se otkrivaju istom učestalošću. Potrebno je ispitati bolesnike s ovom bolešću s visokim sadržajem krioglobulina i CEC-a, s obzirom na visoku prevalenciju hepatitisa B i C u populaciji i njihovu povezanost s RA, na prisutnost markera virusnog hepatitisa.
Za dijagnozu RA, osobito ranih oblika, koriste se 3 serološka markera:
- anti-keratin antitijela (AKA)
- antiperinuklearni faktor (ACE)
- antiRA 33 antitijela
Prva dva su usmjerena protiv komponenti epitelne stanice i reagiraju sa sintetskim peptidima izoliranim iz profilagrina koji sadrži citrulin, aminokiselinu. ACA su specifične za oboljele od RA – ne nalaze se kod zdravih ljudi.
Za potvrdu dijagnoze i određivanje lokalne aktivnosti važno je proučiti sinovijalnu tekućinu koja se kod RA mijenja, postaje intenzivnije boje, zamućena, smanjene viskoznosti i labavog mucinskog ugruška. Broj leukocita u sinovijalnoj tekućini raste na 25 tisuća zbog neutrofila (25–90%). Indeks proteina doseže 40-60 g / l, a razina glukoze se smanjuje na 2 mmol / l. U citoplazmi leukocita nalaze se inkluzije slične grozdu grožđa. To su ragociti - stanice koje sadrže fagocitirani materijal: lipoidne ili proteinske komponente, IC itd. Kod RA ih ima dosta - 30-40%. Ragocita ima i kod drugih bolesti - psorijaze, lupusa, infektivnog artritisa, gihta, ali ne u tolikoj količini. U sinovijalnoj tekućini, RF se često otkriva čak i ako ga nema u krvnom serumu.
Liječenje
Cilj terapije RA je ukloniti bol, smanjiti upalu, usporiti destrukciju zgloba, razviti sistemski proces, održati funkcionalnu sposobnost te poboljšati kvalitetu i životni vijek bolesnika.
Za ostvarenje ovih zadaća potreban je višefaktorski pristup, koji uključuje kako farmakoterapijske tako i nefarmakološke radnje - izmjenu tjelesne aktivnosti i odmora, fizioterapiju, dijetu, konzervativnu i ortopedsku kirurgiju, edukaciju bolesnika i njihove rodbine o samoj bolesti i lijekovima. koristi se.
Posljednjih godina došlo je do značajnih promjena u pogledu na vrijeme početka terapije i izbor farmakoloških sredstava za liječenje RA. To se temelji na reverzibilnosti procesa u ranim stadijima bolesti, nedostatku učinka pri primjeni palijativne terapije i značajnom uspjehu agresivnog liječenja u ranim stadijima kod prvih manifestacija zglobnog sindroma.
Farmakoterapija RA uključuje lijekove koji ublažavaju simptome bolesti i modificiraju tijek ove bolesti. To su nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) čiji je glavni mehanizam djelovanja inhibicija aktivnosti enzima ciklooksigenaze (COX) koji ima 2 izoforme - COX-1 i COX-2. COX-1 je fiziološki enzim koji ima ulogu u održavanju normalne homeostaze: zaštita želučane sluznice, rad bubrega, agregacija trombocita, diferencijacija makrofaga. Ekspresiju COX-2 induciraju različiti fiziološki i patološki podražaji, osiguravajući sintezu prostaglandina (PG).
NSAIL smanjuju jačinu boli i upale, ali ne sprječavaju destruktivne procese u zglobovima uzrokovane proupalnim citokinima. Uzimanje ovih lijekova može prikriti napredovanje bolesti, ali i izazvati teške nuspojave, prvenstveno želučano krvarenje, oštećenje funkcije bubrega i kardiovaskularnog sustava.
Za rizične bolesnike s RA (starija dob, anamneza ulkusa, pušenje, uzimanje glukokortikosteroida) lijekovi izbora su inhibitori COX-2 ili oni koji štede COX-1. Do danas je poznato nekoliko desetaka nesteroidnih protuupalnih lijekova, ali za liječenje RA prednost se daje derivatima arilalkanskih kiselina - ariloctene (diklofenak natrij / kalij, ortofen), arilpropionske (ibuprofen, naproksen, ketoprofen, flurbiprofen), indolactetne (indometacin). , sulindak), enolni (piroksikam, tenoksikam).
Nova klasa nesteroidnih protuupalnih lijekova - inhibitori COX-2 (nimezulid, meloksikam, celekoksib) sigurniji su i preporučuju se bolesnicima s gastrointestinalnim čimbenicima rizika.
Visoko selektivni COX-2 (rofekoksib, celekoksib) treba koristiti s oprezom kod rizika od infarkta miokarda i moždanog udara.
Posljednjih godina stvoreni su novi NSAIL s visokim analgetskim učinkom - ksefokam, aceklofenak (Aertal), valdekoksib.
NSAID-ima započinje liječenje bolesnika s RA, osobito zglobnih oblika s minimalnom i umjerenom aktivnošću bolesti. Izbor se vrši empirijski, uzimajući u obzir individualnu osjetljivost bolesnika, učinkovitost lijeka, mogućnost nuspojava, kombinaciju s drugim lijekovima koje pacijent uzima.
Liječenje započinje prosječnom dnevnom dozom:
Uvjeren u učinkovitost i dobru podnošljivost lijeka, preporučuje se dugi niz godina. Doza se smatra adekvatnom ako smanjuje jačinu boli, eksudativnu komponentu, čuva opseg pokreta i kvalitetu života.
Kod dugotrajne primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova obvezno je praćenje krvnih stanica, stanja koagulacijskog sustava, funkcije bubrega, a osobito sluznice želuca i dvanaesnika, čak i ako se primatelj ne žali, budući da se endoskopskim pregledom otkriva “tiho ” ulkusi koji zahtijevaju odgovarajuću simptomatsku terapiju.
Brzi protuupalni lijekovi uključuju glukokortikosteroide (GC), čiji je učinak povezan s inhibicijom ekspresije adhezijskih molekula epitelnih stanica, supresijom aktivnosti COX-2, ekspresijom gena metaloproteinaze i transkripcijom gena proupalnih citokina. HA mogu smanjiti propusnost membrane, uključujući lizosomalne enzime, što sprječava otpuštanje proteolitičkih enzima. Sve to ima za cilj suzbijanje imunološke upale.
Kod RA treba propisati niske doze GC - ne više od 10 mg dnevno (kao prednizolon) kao privremenu terapiju pri korištenju DMARD-ova.
Intraartikularna (IV) primjena HA nakon evakuacije sinovijalne tekućine smanjuje bol i lokalnu upalu, ali ovu metodu liječenja ne preporučuje se koristiti više od jedne injekcije svakih 3-6 mjeseci. U suprotnom, to će dovesti do razvoja istih nuspojava kao kod oralne primjene lijeka, od kojih je jedna steroidna osteoporoza.
Podaci o učinku HA ovisnom o dozi potvrđuju da se pri niskim koncentracijama (manje od 10 mg dnevno) njihov učinak očituje zbog genomskih učinaka, pri srednjim dozama (1 mg/kg dnevno) uključeni su učinci posredovani receptorima, a u visokim dozama (1 g na dan) HA utječu na fizikalno-kemijska svojstva membrana ciljnih stanica unutar nekoliko sekundi. Ovi podaci donekle objašnjavaju razlike u protuupalnim i imunosupresivnim učincima različitih doza GC.
Najčešće se koristi u liječenju RA
Visoke doze HA potrebne su za liječenje reumatoidnog vaskulitisa, Feltyjevog i Stillovog sindroma kod odraslih. Već sljedeći dan nakon uzimanja GC-a očituje se njihov protuupalni učinak. Naglo smanjenje doze ili prekid uzimanja lijeka može izazvati "sindrom ustezanja". Samo odsutnost znakova pogoršanja procesa omogućuje liječniku da dodatno smanji dnevnu dozu HA.
U torpidnom tijeku RA uz očuvanje aktivnosti procesa, doza održavanja HA održava se dulje vrijeme u kombinaciji s DMARD-ovima. Tijekom trajanja terapije GC potrebno je pratiti razinu šećera, kalija i kalcija u krvi. Za otkrivanje osteopenije/osteoporoze potrebna je godišnja denzitometrija. Ako se takva dijagnoza potvrdi, kalcitonini i bisfosfonati trebaju biti uključeni u složeno liječenje.
Relativne kontraindikacije za imenovanje HA - peptički ulkus želuca, ulkus dvanaesnika u akutnoj fazi, dijabetes melitus, hipertenzija, aktivni oblici tuberkuloze, angina pektoris, pretilost, osteoporoza.
U agresivno aktualnim varijantama RA potrebno je koristiti tzv. GC pulsnu terapiju, u kojoj se intravenozno ubrizgava 1000 mg metilprednizolona ili 32-64 mg deksavena na 150 ml izotonične otopine natrijevog klorida tijekom 40-50 minuta. Tečaj - 3 dana. Možete koristiti pola doze MP, a ovisno o postignutom učinku povećati ili smanjiti broj infuzija.
Dugotrajna primjena HA s visokom kumulativnom dozom dovodi do razvoja Cushingovog sindroma, insuficijencije nadbubrežne žlijezde, dijabetes melitusa, miopatije i osteoporoze. GC mogu izazvati aktivaciju kroničnog infektivnog procesa (pijelonefritis, tuberkuloza, sinusitis, kolecistitis, kronična herpetična infekcija).
DMARD igraju središnju ulogu u liječenju RA zbog svog utjecaja na glavne imunološki posredovane mehanizme patogeneze bolesti i sposobnosti usporavanja ili sprječavanja razaranja kostiju.
American College of Rheumatology (ACR) odobrio je popis lijekova za liječenje RA koji se koristi i kod nas.
stol 1
| lijek, doza | Datum odobrenja | Nuspojave |
|---|---|---|
| Aurotioglukoza, 25-50 mg tjedno | 1947 | Dermatitis, stomatitis, proteinurija, trombocitopenija |
| Hidroksiklorokin 200-400 mg dnevno | 1957 | promjena retine |
| D-penicilamin 125-750 mg dnevno | 1977 | Miastenija gravis, Goodpastureov sindrom |
| Azatioprin 50-150 mg dnevno | 1981 | sindrom sličan SLE-u |
| Metotreksat 5-25 mg tjedno | 1987 | Hepatitis, citopenija, pankreatitis, ciroza jetre, plućna fibroza |
| Auranofin 3-9 mg dnevno | 1988 | Nefropatija, citopenija |
| Sulfasalazin, 1-3 g dnevno | 1996 | Citopenija, Steven-Johnsonov sindrom |
| Ciklosporin A, 2,5-4 mg/kg dnevno | 1997 | Dispeptički poremećaji |
| Leflunomid, 20-10 mg na dan | 1998 | Citopenija, zatajenje bubrega, hipertenzija, proljev, povišene transaminaze, infekcija |
| Etanercept 25 mg dva puta tjedno | 1998 | alopecija |
| Infliximab (Remicade), 500-750 mg mjesečno | 1999 | Infekcija |
Ovi lijekovi se preporučuju za liječenje RA i od strane Saveznog odbora za formulare. Učinkovitost DMARD lijekova je vrlo slična, ali se razlikuju po učestalosti i prirodi nuspojava. Nešto slabiju učinkovitost imaju antimalarici, koji zahtijevaju strogu kontracepciju, jer postoje naznake toksičnog djelovanja na plod.
Metotreksat (MT) prepoznat kao "zlatni standard" BMARP-a zbog širine spektra djelovanja. Lijek inhibira infiltraciju i aktivaciju B-stanica, makrofaga, neutrofila itd., sprječava razvoj angiogeneze, inhibira proliferaciju stanica nalik sinovijalnim fibroblastima, aktivaciju hondrocita i osteoklasta, potiskuje proizvodnju RF, sprječava aktivacija i oslobađanje degradirajućih enzima hrskavice i kosti.
Tolerancija na MT ne razvija se 5 ili više godina. Njegovo imenovanje na početku zglobnog sindroma pomaže spriječiti razvoj erozivnog procesa. Mehanizam djelovanja MT povezan je sa supresijom dehidrofolat reduktaze i drugih enzima ovisnih o folatu, što dovodi do smanjenja sinteze DNA, što se događa kada se megadoze MT (100-1000 mg/m 2) propisuju za liječenje onkološke bolesti, gdje je potrebno suzbiti proliferaciju mutiranih stanica.
Niske doze MT koje se koriste u reumatologiji imaju protuupalni i imunosupresivni učinak zbog oslobađanja madenozina. Lijek je u stanju povećati ekspresiju gena koji kodiraju sintezu protuupalnih citokina, kao i inducirati apoptozu aktiviranih T-limfocita.
MT je učinkovit u svim varijantama RA, ali njegova uporaba treba biti ograničena na dijabetičare, sa znakovima bubrežne ili jetrene insuficijencije, s hepatitisom B ili C, s niskom koncentracijom albumina u serumu, plućnom patologijom, starijim osobama i osobito onima koji zlorabe alkohol. Kod uzimanja MT potrebno je mjesečno pratiti razinu jetrenih enzima, sastav periferne krvi, pretrage urina (proteinurija).
Leflunomid (Arava) je derivat izoksazola, čiji je aktivni sastojak metabolit malononitrilamid. Mehanizam njegovog djelovanja temelji se na inaktivaciji dihidroorotat dehidrogenaze, enzima neophodnog za stvaranje uridin monofosfata, koji ima važnu ulogu u aktivaciji T-limfocita.
Do danas su dobiveni rezultati dugotrajne terapije bolesnika s RA ovim lijekom koji ukazuju na sposobnost Arave ne samo da zaustavi upalu, već i da inhibira destrukciju zgloba, čime se čuva funkcionalna sposobnost i pozitivno utječe na kvalitetu život. Kombinacija Arave s MT daje bolji rezultat nego MT sa sulfasalazinom, što je posljedica nekih razlika u njihovom mehanizmu djelovanja, dakle šireg utjecaja na patogenezu RA.
Među nuspojavama koje se javljaju tijekom liječenja Aravom najznačajnije su gastralgija, dispeptički simptomi, proljev i povišenje jetrenih enzima. Ti su fenomeni obično reverzibilni s kratkotrajnim prekidom uzimanja lijeka ili smanjenjem doze. Također su zabilježene citopenične reakcije i alopecija. Leflunomid se, kao i MT, može klasificirati kao lijek prve linije za liječenje RA.
Od posebne je važnosti u prisutnosti očitih kontraindikacija za sustavnu primjenu NSAID-a lokalna terapija, koja uključuje intravenoznu primjenu glukokortikosteroida i lokalnu primjenu NSAID-a u obliku masti, gelova i krema. Uz veću sigurnost ove metode, treba napomenuti da se doza nesteroidnih protuupalnih lijekova uzetih oralno ili parenteralno može smanjiti u odnosu na ovu pozadinu.
Lokalnom kutanom primjenom stvaraju se terapijske koncentracije lijeka u mekim tkivima neposredno ispod mjesta primjene, a mala količina ulazi u opći krvotok, što omogućuje praktički izbjegavanje sistemskih štetnih učinaka.
Posljednjih godina razvijeni su zahtjevi za NSAIL koji se koriste lokalno:
- lijek treba biti učinkovit u patologiji koju treba liječiti, ali ne smije uzrokovati lokalne toksične i alergijske reakcije
- mora doći do ciljnog tkiva
- njegova koncentracija u serumu ne smije doseći razinu koja dovodi do nuspojava ovisnih o dozi
- metabolizam i izlučivanje lijeka trebaju biti isti kao kod sustavne primjene
Jedno od najučinkovitijih sredstava lokalne terapije za upalne bolesti zglobova - Diclovit gel farmaceutska tvrtka OAO Nizhpharm, koja sadrži 1 g natrijevog diklofenaka kao aktivnog sastojka.
U našem istraživanju sudjelovalo je 30 pretežno ženskih bolesnika s RA (29 godina), prosječne dobi od 46,5 ± 15,1 godina (od 17 do 73 godine). Traka gela od 3-5 cm nanesena je na područje upaljenog zgloba 3 puta dnevno tijekom 2 tjedna (14 dana). Tijekom istraživanja pacijenti su nastavili uzimati nesteroidne protuupalne lijekove, glukokortikosteroide i bazične lijekove propisane ranije, čija se doza tijekom tog razdoblja nije mijenjala.
tablica 2. Dinamika pokazatelja zglobnog sindroma tijekom terapije diklovit gelom (M±S)
Kao što se vidi iz tablice. 2, označena pozitivna dinamika svih analiziranih kliničkih parametara.
Studija je potvrdila visoku analgetsku učinkovitost i lokalni protuupalni učinak Diklovit gela u kombinaciji s dobrom podnošljivošću, što mu omogućuje široku primjenu kao lokalna terapija reumatskih bolesti.
Učinkovitost liječenja može se procijeniti prema kriterijima ACR, koji predlaže da se uzme u obzir poboljšanje od 20%, 50% i 70% takvih pokazatelja: broj otečenih i bolnih zglobova, aktivnost bolesti prema VAS-u, procjenjuje liječnik i bolesnika, ESR, CRP, funkcionalno stanje (HAQ), strukturne promjene u zglobovima. U istu svrhu razvijena je skala aktivnosti bolesti (DAS).
Tablica 3
Rehabilitacija
U RA se naširoko koriste fizioterapeutske metode, fizioterapijske vježbe, masaža, refleksna i psihoterapija, čije bi imenovanje trebalo biti individualno, uzimajući u obzir aktivnost procesa, težinu funkcionalnog nedostatka, dob pacijenta, prisutnost popratne bolesti. U akutnoj fazi artritisa preporučuje se kontrolirano mirovanje radi suzbijanja boli i očuvanja funkcije zgloba, koja može biti opća i lokalna.
Istodobno, izometrijske (statičke) vježbe treba propisati u ležećem ili sjedećem položaju. Potrebno je napraviti najmanje tri maksimalne kontrakcije dnevno u trajanju od 6 sekundi i pauzom od 21 sekunde za kvadriceps femoris. Uz izometrijske vježbe u zahvaćenom zglobu, kinezioterapiju (terapiju pokretima) treba koristiti i za zdrave zglobove kako bi se održao maksimalan opseg pokreta u njima. Trakcija i vježbe s opterećenjem u ovoj su fazi kontraindicirane. Krioterapija ublažava upalu, bol i sprječava spazam mišića. Ortoze treba koristiti 1-2 sata danju i noću.
Bolesnicima s jakim bolnim sindromom, sinovitisom na ambulantnoj osnovi iu bolnici lokalno se propisuje ultraljubičasto zračenje (eritemske doze), infracrveni laser i magnetoterapija, ultrafonoforeza s hidrokortizonom ili prednizolonom, krioterapija, aplikacije blata (20–40 °). Utjecaj se provodi na 2-3 najzahvaćenija zgloba, 6-10 postupaka za svaki.
U subakutnoj fazi RA preporučuju se i izometrijske vježbe za poboljšanje koordinacije pokreta. Prije nastavka povećanja opsega pokreta u zglobu, potrebno je pripremiti mišićni aparat za to, za što se provode aktivne vježbe za istezanje mišića fleksora i jačanje ekstenzora. Preporuča se i kineziterapija, koju treba provoditi na podu ili kauču. U ovoj fazi potrebna je radna terapija.
Uz fizikalne čimbenike koji se koriste u akutnom razdoblju, propisana je skupina atermalnih fizikalnih čimbenika: niskofrekventne pulsne struje, Bernardove dijadinamičke struje, interferencijske struje. Kod propisivanja ultrazvuka treba voditi računa o toplinskom učinku koji može povećati tegobe i smanjiti učinak liječenja.
Uz smanjenje upalne aktivnosti ili njezinu odsutnost, prisutnost artralgije, proliferativne promjene u zglobovima, mišićne kontrakture u kompleksu rehabilitacijskog liječenja bolesnika s RA u bolnici i ambulantno, ultrafonoforeza analgina ili induktotermija (niske toplinske doze ), propisana je toplinska terapija primjenom ozocerita, parafina i blata (37–40°).
Uz kontraindikacije za toplinske postupke, preporuča se peloterapija niskih temperatura (20-24 ° C), koja je vrlo učinkovita u ovoj kategoriji pacijenata. U slučaju mišićne hipotrofije koristi se električna stimulacija mišića pomoću pulsirajućih niskofrekventnih struja (sinusoidnih, moduliranih, dijadinamičkih itd.), krioterapije. Moguće je provesti elektroforezu s analgeticima, bakrom, jodom, litijem.
U kroničnoj fazi artritisa koristi se veliki izbor fizikalnih metoda i terapije vježbanjem (LFK) - aktivni pokreti, aktivno-pomoćni, pasivni s otporom i/ili postupnim povećanjem opterećenja. Glavni kriterij je pojava ili povećanje sindroma boli, umora ili ukočenosti u zglobovima nakon izvođenja vježbi 1-2 sata, što služi kao opravdanje za smanjenje opterećenja.
Za vratnu kralježnicu poželjne su izometrijske vježbe. Prije kineziterapije potrebno je provesti elektro i toplinske postupke kako bi se postigao analgetski učinak opuštanja mišića i poboljšanja cirkulacije.
Ortopedska kirurgija RA
Kompleksno liječenje RA kao dodatna veza uključuje reumatsku ortopediju, uvjetno podijeljenu na konzervativnu i operativnu.
U početnom razdoblju bolesti, kada još nema značajnijih poremećaja funkcije zglobova, uloga reumatologa je poučiti bolesnika osnovama prevencije tipičnih zglobnih deformiteta. Važno mjesto zauzima tretmanska pozicija. Za ispravljanje fleksijskih kontraktura ulnarne devijacije prstiju u metakarpofalangealnim zglobovima, kao i šake u zglobovima zapešća, potrebno je razviti stalnu samokontrolu pacijenta nad pravilnom korekcijom šake u povoljnom fiziološkom položaju. Tijekom spavanja na ruke i podlaktice treba staviti ortoze - posebne naprave od polimernih materijala koji drže zglobove u ispravnom fiziološkom položaju.
U svrhu primarne prevencije kontrakture fleksije koljenskog zgloba, pacijent je usmjeren na to da spava ili se odmara na prilično tvrdom krevetu, ne koristi valjke, jastuke postavljene u poplitealnu regiju za ublažavanje boli. Dugotrajna fleksija koljenskog zgloba dovodi do deformacije fleksije.
Potrebno je provoditi terapiju vježbanja usmjerenu na jačanje mišića kvadricepsa femorisa - njegove duge voljne kontrakcije ("igra" patele) i podizanje ispravljene noge u potrbušnom položaju. Također treba koristiti ortoze za zglobove koljena kako bi ih držali u ispravljenom položaju. Privremena imobilizacija ortozama smanjuje bol.
4983 0
Reumatoidni artritis (RA) je upalna reumatska bolest nepoznate etiologije koju karakterizira simetrični kronični erozivni artritis (sinovitis) perifernih zglobova i sistemske upalne lezije unutarnjih organa.
Epidemiologija
RA je jedna od najčešćih kroničnih upalnih bolesti, s prosječnom incidencijom od 1% u populaciji (0,6–1,6% u različitim zemljama). Bolest se javlja otprilike 2,5 puta češće u žena nego u muškaraca, ali u bolesnika koji su seropozitivni na reumatoidni faktor (RF) i u starijih osoba te su spolne razlike u njoj očite.Etiologija
RA je multifaktorijalna autoimuna bolest nepoznate etiologije u čijem razvoju sudjeluju mnogi čimbenici: okolišni, imunološki, genetski, hormonski itd. Od mogućeg etiološkog značaja su sljedeći čimbenici:■ Egzogeni: virusi (parvovirus B19, retrovirusi, Egpletein-Barr virus), bakterijski superantigeni (mikoplazma, mikobakterije, crijevne bakterije), toksini, uklj. komponente duhana.
■ Endogeni: kolagen tipa II. proteini stresa itd.
■ Nespecifični: trauma, alergeni itd. Pretpostavlja se potencijalni etiološki
(okidački) čimbenici nemaju izravnu, već neizravnu ulogu u razvoju RA,
genetska predispozicija
Rizik od RA je oko 16 puta veći u krvnih srodnika oboljelih. Konkordancija za RA u jednojajčanih blizanaca je 4 puta veća nego u dvojajčanih blizanaca (15-30%). To ukazuje na uključenost više gena u ostvarivanje predispozicije (ili otpornosti) na RA.RA je češći u nositelja određenih glavnih antigena klase II kompleksa histokompatibilnosti, osobito HLA-DR1 i HLA-DR4, koji imaju slične aminokiselinske sekvence ("zajednički" epitop) u trećem hipervarijabilnom području β-lanca. Analiza strukture ovog epitopa, eksprimiranog na stanicama koje prezentiraju antigen, pokazala je da njegov sastav ne ograničava strukturu antigena koji se može prezentirati T-limfocitima.
Stoga, kod RA, aktivacija T-limfocita potencijalno može biti inducirana širokim rasponom oportunističkih "artritogenih" antigena, čije je zajedničko svojstvo "negativan naboj". Također se pretpostavlja da nositeljstvo određenih KLA-DR alela nije povezano s "predispozicijom" za RA, već određuje teži tijek bolesti i seropozitivnost na reumatoidni faktor (RF). Štoviše, raspravlja se o postojanju "zaštitnih" HLA-DR alela i odnosu između "osjetljivosti" na RA i nositelja HLA-DQ alela (DQB103-DQA103 hDQB10501-DQA101). Opisan je vrlo velik broj drugih gena kandidata (TNF-a, IL-1) i njihovih receptora (IL-10, FcRIII-A, kortikotropin, lektin koji veže manozu itd.) čiji polimorfizam određuje "osjetljivost " ili "otpornost" na RA,
Hormonalni faktori
O ulozi spolnih hormona i prolaktina svjedoči podatak da se u dobi do 50 godina RA javlja otprilike 2-3 puta češće u žena nego u muškaraca, au kasnijoj životnoj dobi te se razlike izravnavaju. Upotreba kontracepcije i trudnoća smanjuju rizik od razvoja RA u žena. Naprotiv, tijekom laktacije (hiperprolaktinemije), rizik od razvoja RA značajno raste.Važan mehanizam koji određuje brzi prijelaz iz akutne u kroničnu upalu kod RA povezan je s defektima na razini hipotalamo-hipofizno-nadbubrežne (HPA) osovine. To se očituje u kršenju sinteze kortizola, koji igra važnu ulogu u sprječavanju pretjerane aktivacije imunološkog sustava i kronične upale.
Općenito, doprinos genetskih čimbenika razvoju RA je 15%, a čimbenici okoliša - 85%.
Yu.B. Belousov
RA je autoimuna reumatska bolest nepoznate etiologije koju karakterizira kronični erozivni artritis (sinovitis) i sistemske upalne lezije unutarnjih organa.
Epidemiologija. RA je jedna od najčešćih upalnih bolesti zglobova; učestalost mu je u populaciji 1-2%. Prema Središnjem istraživačkom institutu za organizaciju i informatizaciju zdravstvene zaštite Ministarstva zdravstva i socijalnog razvoja Ruske Federacije, prevalencija RA u 2011. godini iznosila je 240,1: 100 000 odrasle populacije. Bolest je često popraćena razvojem komplikacija, uključujući kardiovaskularne komplikacije, smanjenu sposobnost za rad; Nakon 10-15 godina od početka bolesti, kod oko 90% bolesnika s RA dijagnosticira se invaliditet. Prosječna životna dob oboljelih je 5-20 godina kraća od populacije.
Etiologija nije instalirano. Među ostalim, govori se o ulozi infektivnog čimbenika (streptokoki skupine B, mikoplazme, Epstein-Bar virus). Postoji genetska predispozicija: u obiteljima bolesnika s RA ova se bolest javlja 2 puta češće nego u kontrolnim skupinama; u bolesnika s RA, antigeni HLA DR4 i HLA Dw4 otkrivaju se dvostruko češće nego u općoj populaciji; u prisutnosti antigena B18 i B35 češće se razvijaju sustavne manifestacije bolesti. Čimbenici rizika za razvoj i napredovanje Ra uključuju gripu, upalu krajnika, hipotermiju, insolaciju, traumu zglobova, trudnoću, porod, menopauzu, mentalnu traumu i pušenje.
Patogeneza. Temelji se na razvoju imunopatoloških reakcija u sinovijalnoj membrani zglobova. Kao odgovor na oštećenje sinovijalne membrane nespecificiranim uzročnikom, sintetiziraju se autoantitijela na Fc fragment IgG (reumatoidni faktor - Rf), kao i ACCP. Dolazi do aktivacije komplementa, stvaraju se imunološki kompleksi koji se fiksiraju na sinovijalnoj membrani, na endotelu arterija, šire se protokom krvi, uzrokujući sistemsku leziju koja zahvaća pluća, srce, bubrege, kožu, živčani sustav itd. patološki proces.
Kliničke karakteristike
Bol u zglobovima:
- intenzivan ujutro, navečer se intenzitet smanjuje;
- povećava se kretanjem, smanjuje u mirovanju.
Jutarnja ukočenost:
- traje 30 - 60 minuta i više;
- smanjuje se nakon vježbanja, hodanja;
- smanjuje se navečer.
Lokalizacija lezije: u ranom razdoblju - metakarpofalangealni i interfalangealni proksimalni zglobovi 2. i 3. prstiju; rjeđe su zahvaćeni metakarpalni i metatarsofalangealni, koljeni i radiokarpalni; "Isključujući zglobovi" - distalni interfalangealni, I karpometakarpalni, I metatarzofalangealni.
Manifestacije artritisa: oticanje periartikularnih tkiva, lokalna hiperemija i hipertermija, bol, disfunkcija.
Podaci iz laboratorijskih i instrumentalnih studija:
- povećava ESR, CRP;
- Rf se otkriva u 80% bolesnika;
- u 86-95% pacijenata otkriva se ACCP, proučavanje antitijela na citrulin omogućuje povećanje rane dijagnoze RA za 15-20%;
- magnetska rezonancija, radiografija, ultrazvučni pregled zglobova omogućuje određivanje tipičnih promjena - erozija, osteoporoza, cistično prosvjetljenje koštanog tkiva, sužavanje zglobnih prostora;
- pregled sinovijalne tekućine: mutna, broj stanica u 1 µl doseže 5000-25000 (normalno do 200), broj neutrofilnih leukocita - do 75% (normalno manje od 20%); Otkrivaju se Rf i ragociti - neutrofili koji oblikom podsjećaju na dud, čija citoplazma sadrži inkluzije Rf (IgM imunokompleksi, VD;
- biopsija sinovijalne membrane: histološkim pregledom utvrđuje se hipertrofija i povećanje broja resica, proliferacija integumentarnih sinovijalnih, kao i limfoidnih i plazma stanica, taloženje fibrina na površini sinovijalne membrane, moguća su žarišta nekroze;
- otkrivanje HLA B27, B8, B35, DR3, DR4.
Kriteriji za postavljanje dijagnoze RA(ACR, 1987.)
1) jutarnja ukočenost zglobova najmanje 1 sat, koja postoji 6 tjedana;
2) artritis tri ili više zglobova - oticanje periartikularnih mekih tkiva ili prisutnost tekućine u zglobnoj šupljini, koju utvrđuje liječnik u najmanje tri zgloba;
3) artritis zglobova šake - oticanje najmanje jedne grupe od sljedećih zglobova: proksimalnog interfalangealnog, metakarpofalangealnog ili radiokarpalnog;
4) simetrični artritis - obostrano oštećenje proksimalnih interfalangealnih, metakarpofalangealnih ili metatarzofalangealnih zglobova;
5) reumatoidni čvorovi - potkožni čvorovi, koje određuje liječnik, na ekstenzornoj površini podlaktice u blizini zgloba lakta ili u području drugih zglobova;
6) prisutnost Rf u krvnom serumu, određena bilo kojom metodom (pozitivan Rf);
7) RTG promjene - prisutnost promjena tipičnih za RA u zglobovima zapešća i šake, uključujući erozije ili ciste (dekalcifikacija kostiju) smještene u blizini zahvaćenih zglobova.
Pravilo dijagnoze:
Dijagnoza RA postavlja se kada su zadovoljena 4 od 7 kriterija,
dok kriteriji 1-4 moraju biti prisutni u bolesnika najmanje 6 tjedana.
Kriteriji klasifikacije RA(ACR/EULAR, 2010.)
Kriteriji - bodovi
A. Klinički znakovi oštećenja zgloba (otok i/ili osjetljivost pri fizičkom pregledu)
1 veliki zglob - 0 bodova
2-10 velikih zglobova - 1 bod
1-3 mala zgloba (veliki zglobovi se ne uzimaju u obzir) - 2 boda
4-10 malih zglobova (veliki zglobovi se ne uzimaju u obzir) - 4 boda
> 10 zglobova (najmanje 1 mali zglob) - 5 bodova.
C. RF i ACCP testovi (potreban je najmanje 1 test)
Negativno - 0 bodova
Slabo pozitivan za Rusku Federaciju ili ACCP (prelazi gornju granicu norme, ali ne više od 3 puta) - 2 boda
Vrlo pozitivan za Rusku Federaciju ili ACCP (više od 3 puta iznad gornje granice normale) - 3 boda.
C. Indikatori akutne faze (zahtijeva najmanje 1 test)
Normalne vrijednosti ESR i CRP - 0 bodova
Povećana razina ESR ili CRP - 1 bod.
D. Trajanje sinovitisa
< 6 нед - 0 баллов
> 6 tjedana - 1 bod.
Bilješka. Veliki zglobovi: rame, lakat, kuk, koljeno, skočni zglob. Mali zglobovi: metakarpofalangealni, proksimalni interfalangealni, II-V metatarzofalangealni, interfalangealni zglobovi palčeva, zglobovi šake.
Ne uzimaju se u obzir: temporomandibularni, akromioklavikularni, sternoklavikularni itd. (mogu biti zahvaćeni kod RA).
Zglobovi isključenja u RA: distalni interfalangealni, I karpometakarpalni, I metatarzofalangealni.
Za postavljanje dijagnoze RA potrebno je najmanje 6 bodova od 10 mogućih u 4 pozicije.
RA klasifikacija usvojen na sastanku plenuma Udruge reumatologa Rusije (ARR) 30. studenog 2007., odražavao je: glavnu dijagnozu, klinički stadij, aktivnost bolesti, glavne manifestacije, radiološki stadij, ozbiljnost funkcionalnih poremećaja, prisutnost komplikacija .
1) Glavna dijagnoza postavlja se prema ICD X, u kojoj se prema rezultatima Rf studije razlikuju seropozitivni (M 05) i seronegativni (M 06) RA.
Posebni oblici uključuju Feltyjev sindrom - kombinaciju RA, hepatosplenomegalije, neutropenije, u nekim slučajevima i anemije i trombocitopenije, te Stillov sindrom, koji se češće dijagnosticira u mladih osoba, karakteriziran minimalnim zglobnim sindromom, vrućicom, kožnim manifestacijama, hepatosplenomegalijom.
2) Klinički stadij RA: vrlo rani stadij - trajanje bolesti< 6 месяцев; ранняя стадия - 6 мес. - год; развернутая стадия - длительность >1 godina u prisutnosti tipičnih simptoma RA; kasna faza - trajanje bolesti je 2 godine ili više + izražena destrukcija malih (III-IV X-zraka faza) i velikih zglobova, prisutnost komplikacija.
Posljednjih godina utvrđeno je da se najveći porast radioloških promjena na zglobovima bilježi u ranim stadijima RA, što korelira s nepovoljnom prognozom. Korištenje osnovne terapije u ranoj fazi RA omogućuje vam promjenu tijeka bolesti, pa stoga liječenje RA treba započeti unutar prva 3 mjeseca od početka bolesti.
3) Aktivnost bolesti – osnova je za ocjenu učinkovitosti liječenja. Kao temeljnu metodu ocjenjivanja aktivnosti preporuča se koristiti integralni pokazatelj aktivnosti RA - DAS28 indeks (Disease Activiti Score) temeljen na studiji 28 zglobova:
proksimalni interfalangealni, metakarpofalangealni, zglob, lakat, rame, koljeno.
gdje je NBS broj bolnih zglobova, NPV je broj otečenih zglobova, ln je prirodni logaritam, ESR je brzina sedimentacije eritrocita prema Westergrenovoj metodi (vidi), OOSZ je ukupna procjena pacijentovog zdravstvenog stanja u mm na vizualnoj analognoj skali od 100 mm (VAS-100), na kojoj bolesnik označava točku koja odgovara jačini boli i općem stanju. Krajnja lijeva točka ljestvice odgovara odgovoru „Ne“, krajnja desna točka odgovara odgovoru „Vrlo jako ili vrlo loše“.
Za NOS, pacijent će morati napraviti oznaku na vizualnoj numeričkoj ljestvici.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Izračun indeksa DAS28 vrši se pomoću računalnog programa.
Gradacija aktivnosti RA na temelju izračuna DAS28:
0 = remisija (DASM< 2,6)
1 = nizak (DAS28 2.6 - 3.2)
2 = srednje (DAS28 3.2 - 5.1)
3 = visoko (DAS28 > 5,1).
Trenutno se u Rusiji i inozemstvu aktivno proučava mogućnost korištenja manje složenih metoda za kvantitativnu procjenu aktivnosti u kliničkoj praksi.
Na temelju DAS28, Institut za reumatologiju Ruske akademije medicinskih znanosti razvio je pojednostavljeni pokazatelj upalne aktivnosti (SIA), koji se izračunava formulom:
PVA \u003d 10xCHPS + OSZ + ESR
Napomena: NPV - broj otečenih zglobova (prema studiji 28 zglobova), OSZ - procjena zdravstvenog stanja pacijenata na vizualnoj analognoj ljestvici od 100 mm, na kojoj 0 odgovara vrlo dobrom, a 100 mm - vrlo lošim zdravlje; ESR - brzina sedimentacije eritrocita (prema metodi Panchenkov).
PVA > 140 je ocijenjen kao visok, PVA od 60 do 140 je umjeren, a PVA< 60 - низкая активность РА.
PVA< 10 соответствует стадии ремиссии, поскольку такая величина указывает на отсутствие явных признаков активного воспаления суставов (в данном случае ЧПС всегда будет равно нулю, СОЭ нормальная и самочувствие больного вполне удовлетворительное).
Stupnjevi aktivnosti bolesti mogu se određivati na različite načine, a potrebno je navesti specifičnu metodu, npr. I stupanj aktivnosti (prema DAS28) ili II stupanj aktivnosti (prema PVA) itd.
Kriteriji remisije(ACR):
1) jutarnja ukočenost kraća od 15 minuta,
2) nema nelagode,
3) nema bolova u zglobovima,
4) nema bolova u zglobovima pri kretanju,
5) nema oticanja zglobova,
6) ESR manji od 30 mm/sat kod žena i manji od 20 mm/sat kod muškaraca.
Klinička remisija: 5 od 6 znakova unutar 2 mjeseca ili više.
4) Sistemske (izvanzglobne) manifestacije razvijaju se u 20-30% bolesnika i u nekim slučajevima određuju težinu i prognozu bolesti. Reumatoidni čvorići često se pojavljuju kod osoba s teškim RA, visokim titrom RF. Histološka slika predstavljena je žarištima fibrinoidne nekroze, okružena histiocitima, limfoidnim i plazma stanicama. Reumatoidni vaskulitis tipičan je za bolesnike s visokim titrom reumatoidnog faktora. Kod kožnog oblika vaskulitisa mogu se naći mala smeđa žarišta nekroze u blizini ležišta ploča nokta, ishemijske ulceracije na vrhovima prstiju i čirevi u području donje trećine potkoljenice. S generaliziranom lezijom vaskularnog kreveta razvija se perikarditis, miokardijalna distrofija, insuficijencija srčanih zalistaka, pleuritis, pneumonitis; zahvaćeni su crijeva, jetra, slezena, limfni čvorovi.
Sjögrenov sindrom je kombinacija RA s oštećenjem egzokrinih žlijezda (pljuvačnih, suznih) s njihovom sekretornom insuficijencijom.
5) Za provjeru dijagnoze bitna je prisutnost ili odsutnost erozije. Razvoj erozivnog artritisa jedan je od najvažnijih čimbenika nepovoljne prognoze i indikacija za odabir aktivnijeg režima liječenja. Radiografski razlikujemo "erozivni" i "neerozivni" RA.
Prema Steinbrokerovoj klasifikaciji postoje 4 rendgenske faze.
I faza: periartikularna osteoporoza, pojedinačno cistično prosvjetljenje koštanog tkiva, blago suženje zglobnih prostora u pojedinim zglobovima.
II faza: periartikularna osteoporoza, višestruka cistična providnost koštanog tkiva, suženje zglobnih razmaka, pojedinačne erozije zglobnih površina (1-4), manji koštani deformiteti.
III faza: periartikularna osteoporoza, višestruko cistično prosvjetljenje koštanog tkiva, suženje zglobnih prostora, višestruke erozije zglobnih površina (5 ili više), višestruko izraženi deformiteti kostiju, subluksacije i iščašenja zglobova.
IV faza: periartikularna (česta) osteoporoza, višestruka cistična providnost koštanog tkiva, suženje zglobnih međuprostora, višestruke erozije kostiju i zglobnih površina, višestruki izraženi deformiteti kostiju, subluksacije i iščašenja zglobova, jednostruka ili višestruka koštana ankiloza, subhondralna osteoskleroza, osteofiti na rubovima zglobnih površina.
6) Određivanje anticitruliranih protutijela, prvenstveno ACCP, novi je imunološki test za provjeru dijagnoze i procjenu težine RA. ACCP se smatra pokazateljem postojanosti upale i važnim prognostičkim čimbenikom.
7) Procjena težine funkcionalnih poremećaja nužna za određivanje prognoze i stupnja invaliditeta. Smatra se (prema kriterijima American College of Rheumatology - ACR):
a) sposobnost samoposluživanja: odijevanje, jelo, osobna njega itd.;
b) sposobnost bavljenja neprofesionalnim aktivnostima: bavljenje sportom itd., uzimajući u obzir spolne i dobne sklonosti;
c) sposobnost za obavljanje profesionalne djelatnosti: rad, održavanje domaćinstva (za kućne pomoćnike).
Klase funkcija
I - potpuno očuvani a, b, c
II - spremljeno a, b, ograničeno u
III - spremljeno a, ograničeno b, c
IV - ograničeno a, b, c.
Napomena: a - samoposluživanje, b - neprofesionalna djelatnost, c - stručna djelatnost.
8) Prisutnost komplikacija koje određuju ozbiljnost stanja pacijenta. Od potencijalnih komplikacija RA potrebno je istaknuti kardiovaskularnu patologiju, prije svega ubrzani razvoj ateroskleroze.
Primjeri formulacije kliničke dijagnoze
Reumatoidni artritis, seropozitivan (M 05.8), uznapredovali stadij, aktivnost 2 (DAS28=3.5), erozivan (RTG stadij II), sa sistemskim manifestacijama (karditis, reumatoidni noduli, glomerulonefritis), ACCP negativan, FC II.
Reumatoidni artritis seronegativan (M06.0), rani stadij, aktivnost 3 (DAS28=5.2), neerozivan (rendgenski stadij I), ACCP pozitivan, FC I.
Reumatoidni artritis seropozitivan (M05.8), kasni stadij, aktivnost 2 (DAS28=3.2), erozivan (rendgenski stadij III), sa sistemskim manifestacijama (reumatoidni noduli, digitalni arteritis), ACCP pozitivan, FC III. Komplikacije - sindrom karpalnog tunela desno, sekundarna amiloidoza s oštećenjem bubrega.
Opća načela medicinskog liječenja RA
- U "rani" RA, pravovremena primjena bazične terapije (najkasnije 3 mjeseca od datuma dijagnoze) smanjuje težinu kliničkih manifestacija, poboljšava funkcionalnu aktivnost i kvalitetu života bolesnika, usporava progresiju procesa , smanjuje težinu OZhD i rizik od invaliditeta.
Bolesnicima s utvrđenom dijagnozom RA propisuju se ljekoviti spojevi iz skupine DMARD, koji se uz dobar klinički učinak mogu koristiti kao monoterapija. DMARD prve linije uključuju metotreksat u dozi od 7,5-15 mg tjedno; leflunomid (arava) u dozi održavanja od 10-20 mg/dan; sulfasalazin 500 mg 3 puta dnevno.
- "Zlatni standard" farmakoterapije je kombinirana primjena metotreksata i jednog od GEBA-a u najranijoj fazi bolesti. GIBP - temeljno novi protuupalni lijekovi ("bio-logici"), umjetno su stvorena protutijela.
Njihovo djelovanje je usmjereno na selektivno vezanje upalnih medijatora (proupalnih citokina).
Citokini su posrednici proteinske prirode, koje proizvode različite stanice - sinovijalna membrana, T- i B-limfociti, makrofagi itd. Citokini mogu oštetiti zglobna tkiva.
Do danas je poznato više od 100 citokina, uključujući interleukine, interferone. TNF-b je glavni citokin koji određuje razvoj sinovijalne upale i destrukcije kosti kod artritisa.
Najčešće korišteni su infliximab (Remicade), koji je monoklonsko protutijelo na TNF-b; adalimumab (Humira) je jedini lijek koji je ljudsko rekombinantno monoklonsko protutijelo na TNF-b; etanercept ("Enbrel") - inhibicija biološke aktivnosti TNF-b; abatacept ("Orencia") - smanjenje aktivacije T-limfocita, što dovodi do smanjenja proliferacije i proizvodnje citokina u ljudskim limfocitima (TNF-b, interferon-r i interleukin-2); tocilizumab ("Actemra") - blokiranje molekule interleukina-6. Rituksimab (MabThera) je lijek protiv B stanica koji se koristi kada su inhibitori TNF-b neučinkoviti ili postoje kontraindikacije za njihovu primjenu.
DMARD druge linije (oralni pripravci zlata, azatioprin, ciklofosfamid, klorambucil, penicilamin) rijetko se koriste zbog visoke toksičnosti, loše podnošljivosti i niske učinkovitosti.
Glukokortikosteroidi imaju imunosupresivni, protuupalni učinak. Međutim, monoterapija kortikosteroidima bez BPVGT ne omogućuje učinkovitu kontrolu tijeka bolesti. U pozadini kombinirane terapije s niskim dozama (manje od 7,5 mg/dan) glukokortikosteroida u kombinaciji s metotreksatom, zabilježeno je značajno usporavanje progresije erozivnog procesa u rukama i stopalima.
NSAIL u liječenju RA imaju analgetsko, protuupalno, antipiretsko djelovanje, ali slabo utječu na dinamiku laboratorijskih parametara upale. U većini slučajeva NSAID nisu u stanju značajno promijeniti prirodu tijeka bolesti. Uz dobar odgovor na terapiju DMARD-om, lijekovi iz skupine NSAID-a mogu se ukinuti.
Praćenje odgovora na terapiju uključuje procjenu zglobnog statusa (broj bolnih i otečenih zglobova, itd.), aktivnost procesa (DAS28), bol na vizualno analognoj skali (VAS) i nuspojave tekućeg liječenja lijekovima.
Reumatoidni artritis pogađa milijune ljudi diljem svijeta, ali kao liječenje pacijentu možemo ponuditi samo simptomatsku njegu. Zaustaviti ili usporiti razaranje zglobova i učiniti život pacijenata što udobnijim - to su zadaće s kojima se suočava znanstvena i medicinska zajednica. Ali to zahtijeva duboko razumijevanje biologije procesa koji sputava kretanje pacijenata. U ovom ćemo članku pokušati razumjeti medicinska, biološka i socijalna pitanja koja nam postavlja reumatoidni artritis.
Nastavljamo ciklus autoimunih bolesti - bolesti u kojima se tijelo počinje boriti samo sa sobom, stvarajući autoantitijela i/ili autoagresivne klonove limfocita. Razgovaramo o tome kako funkcionira imunološki sustav i zašto ponekad počne “pucati na svoje”. Radi objektivnosti, pozvali smo doktora bioloških znanosti, corr. RAS, profesor Odsjeka za imunologiju Moskovskog državnog sveučilišta Dmitrij Vladimirovič Kupraš. Osim toga, svaki članak ima svog recenzenta, koji se detaljnije bavi svim nijansama.
Osim toga, fibroblasti počinju proizvoditi velike količine matriksnih metaloproteinaza i oko upalni kemokini – citokini koji privlače imunološke stanice. Matrične metaloproteinaze su posebni enzimi sposobni cijepati proteinske komponente izvanstaničnog matriksa. Oni razgrađuju mreže kolagena koje čine okosnicu hrskavice. Tkivni inhibitori metaloproteinaza, koje također proizvode fibroblasti, nisu dovoljni da zaustave lavinski proces razaranja zglobova.
Imunološke stanice, privučene citokinima, infiltriraju sinoviju zgloba. Ovaj imunološki infiltrat sadrži T- i B-limfocite, makrofage, neutrofile, mastocite i druge stanice urođene imunosti.
Unatoč obilju T stanica u zahvaćenom zglobu, njihova je funkcionalna uloga još uvijek nedovoljno poznata. Pokušaji liječenja pacijenata izravnom supresijom aktivnosti T-limfocita (na primjer, korištenjem imunosupresiva ciklosporina) bili su neučinkoviti. To se može objasniti činjenicom da su u patogenezi reumatoidnog artritisa uključene različite subpopulacije T-limfocita, čiji učinci mogu biti dijametralno suprotni. S jedne strane, imunosupresivi suzbijaju, kao što bi i trebali, aktivnost T-pomagača prvog tipa (Th1) i Th17-limfocita, koji luče mnoge proupalne citokine koji pojačavaju upalu i privlače sve više i više imunoloških stanica u zglob. . S druge strane, oni na sličan način potiskuju diferencijaciju i funkcionalnost regulatornih T stanica koje bi mogle zaustaviti upalni odgovor.
Istovremeno, pokazalo se da je korištenje abatacepta, lijeka baziranog na molekuli CTLA-4 (ne brkati s terapijskim protutijelima na nju), koji blokira kostimulacijski signal između limfocita i stanice koja prezentira antigen. prilično uspješno. Takav se učinak mogao i očekivati jer sinovijalna membrana sadrži puno dendritičnih stanica sposobnih aktivirati T-limfocite.
Dinamika bolesti može pridonijeti "zapletu" uloge T-limfocita. Činjenica je da su T stanice važne za pokretanje autoimunog procesa, ali kasnije, kada se sve više imunoloških stanica (primjerice makrofaga) uključi u upalnu kaskadu, one nestaju u pozadini. Liječenje lijekovima koji ciljano djeluju na T-limfocite počinje tek nakon pojave simptoma, odnosno već u drugom stadiju bolesti. Nije iznenađujuće da su s tako zaostalom strategijom neučinkoviti.
B stanice i plazma stanice sinovije također su uključene u patogenezu reumatoidnog artritisa. U pravilu B-stanice tvore s T-stanicama na poseban način prostorno organizirane nakupine tzv tercijarne limfne strukture. Slični limfnim čvorovima u strukturi, oni obavljaju istu funkciju: pridonose susretu stanica koje predstavljaju antigen s limfocitima i njihovom daljnjem sazrijevanju. Sam B-limfocit može djelovati kao stanica koja predstavlja antigen. Osim toga, B stanice sintetiziraju proupalne citokine koji dodatno podupiru rad patološke kaskade.
Autoantitijela proizvedena od strane limfocita B koriste se kao biomarkeri u dijagnostici reumatoidnog artritisa dugi niz godina. Ali ne mogu se doživljavati samo kao "nijemi svjedoci" bolesti - oni pridonose njenom razvoju i čak se nazivaju artritogena. Kako se sve događa još nije sasvim jasno, ali je korelacija brzine razvoja bolesti s razinom takvih antitijela u krvi pouzdano utvrđena. Protutijela (obično klase IgM) na vlastite imunoglobuline klase IgG nazivaju se reumatoidni faktor (RF). Ovo je jedna od manifestacija kršenja tolerancije na vlastite antigene, koja karakterizira autoimuni proces. Smatra se da RF stvara makroskopske imunokomplekse s IgG, koji uzrokuju mehanička oštećenja stijenki krvnih žila i sinovijalnih membrana, no to nije jedini mogući mehanizam patogenog djelovanja RF.
U krvnom serumu bolesnika s reumatoidnim artritisom često se nalazi i antitijela na ciklički citrulinirani peptid (ACCP). Citrulin je jedna od aminokiselina u tijelu koja nije kodirana u DNK određenim kodonom, već nastaje iz arginina nakon sinteze proteina (reakcijska shema je prikazana na slici 5). Zamjena arginina citrulinom utječe na kemijska svojstva proteina i čini ga hidrofobnijim, što utječe na njegovu prostornu strukturu. Imunološki sustav može vidjeti takve neobično savijene proteine i protiv njih se stvaraju autoantitijela. Mnogi proteini sinovijalne tekućine, uključujući fibrin i fibrinogen, sadrže ostatke arginina koji se, u uvjetima upale, modificiraju u citrulin i uzrokuju autoimuni odgovor. Prema posljednjim podacima, RF i ACCP međusobno pojačavaju djelovanje.
Slika 5. Shema citrulinacije proteina. U reakciji sudjeluju enzimi deiminaze, zamjenjujući ketoiminsku skupinu arginina (=NH) s ketonskom skupinom (=O).
Makrofagi su glavni proizvođači proupalnih citokina odgovornih za razvoj sinovitisa. Osim toga, sintetiziraju reaktivne spojeve kisika i dušika, kao i enzime koji razaraju međustanični matriks. Kao i druge urođene imunološke stanice prisutne u upaljenom zglobu, poput neutrofila i mastocita. Ali ipak, prednost u izazivanju upale treba dati makrofagima.
Koktel proupalnih citokina pokreće diferencijaciju osteoklasta koji resorbiraju kost, odnosno jednostavno je uništavaju. Pod utjecajem protuupalnih lijekova taj se proces može usporiti, ali je nemoguće vratiti prvobitni izgled kosti jer se ona ne može regenerirati uz zadržavanje prethodne arhitekture.
Glava ili rep: genetska i epigenetska predispozicija za reumatoidni artritis
Reumatoidni artritis je složena bolest na koju utječu i genetski i okolišni čimbenici. Potraga za asocijacijama na cijelom genomu pokazala je da određene varijante gena koji reguliraju rad imunološkog sustava imaju značajan utjecaj na nastanak i razvoj ove bolesti.
Najjači utjecaj na sklonost reumatoidnom artritisu glavni geni kompleksa histokompatibilnosti. Kao što se sjećamo iz prvog članka ove serije, proteini kodirani ovim genima odgovorni su za predstavljanje antigena T-limfocitima. Neke njihove varijante mogu taj proces provoditi učinkovitije u odnosu na vlastite antigene, pridonoseći tako pokretanju autoimunog procesa. Jedan od najzanimljivijih u tom smislu je gen HLA-DRB1, čija je povezanost s reumatoidnim artritisom odavno poznata. On kodira komponente površinskog receptora HLA-DR na stanicama koje prezentiraju antigen, koji su u interakciji s receptorom T-stanica. Razni aleli ovog gena - na primjer, koji kodiraju proteine s motivom aminokiselina QKRAA - povezani su s najvećom osjetljivošću na bolest. Najviše "nepovoljnije" uključuju opcije iz obitelji DRB1*04(određivanje serotipa HLA-DR4) .
Alelne varijante gena mnogih proteina uključenih u aktivaciju T-limfocita također su odgovorne za predispoziciju njihovih nositelja za reumatoidni artritis. Među tim proteinima su molekule povezane s kostimulacijskim signalom (CD28, CTLA-4), proupalni citokini i njihovi receptori (IL2, IL2RA, IL21) neophodni za funkcioniranje T stanica, kao i različiti enzimi - važni unutarstanični igrači u aktivacija limfocita (PTPN22, PRKCQ, TAGAP). Interakcija specifičnih alelnih varijanti različitih gena (npr. HLA-DRB1 I PTPN22) povećava vjerojatnost bolesti.
Osim toga, tijekom zarazne bolesti formiraju se imunološki kompleksi koji se sastoje od antigena i antitijela specifičnih za njih. Ako postoji mnogo kompleksa, takva antitijela sama mogu postati antigeni. Antitijela protiv antitijela je isti reumatoidni faktor o kojem smo ranije govorili.
Uzročnici infekcije mogu izravno pridonijeti razvoju reumatoidnog artritisa. Nedavno je pokazano da oralna higijena može utjecati na učestalost reumatoidnog artritisa. Činjenica je da bakterija koja uzrokuje parodontnu bolest, Porphyromonas gingivalis sposoban je sintetizirati deiminazu i prema tome sudjelovati u citrulinizaciji proteina domaćina, odnosno čovjeka.
Sve više dokaza pokazuje da je sastav crijevne mikrobiote još jedan važan čimbenik koji utječe na vjerojatnost razvoja reumatoidnog artritisa. U sustavima modela bilo je moguće uvjerljivo pokazati da su određene vrste bakterija povezane s reumatoidnim artritisom. Možda ćemo u bliskoj budućnosti razviti posebnu dijetu koja vam omogućuje da ih držite pod kontrolom i time smanjite rizik od razvoja autoimunosti.
Ne može se izliječiti, ali se može ublažiti. Suvremene strategije liječenja reumatoidnog artritisa
Budući da se ne može pronaći jasna meta autoimunog procesa kod reumatoidnog artritisa, još se ne može razviti specifično liječenje. Jedino je moguće pouzdano zaustaviti upalu i nastojati što dulje održati stanje remisije kod bolesnika. Glavne suvremene strategije liječenja usmjerene su na odabir najučinkovitijih protuupalnih lijekova. U nastavku ćemo govoriti o njihovim različitim opcijama.
Učinak uzimanja DMARD-a opažen je kod 60% bolesnika s reumatoidnim artritisom, ali se razvija vrlo sporo, tako da tijek uzimanja lijeka traje najmanje šest mjeseci. Ako tijekom terapije pacijent nije osjetio nikakvo poboljšanje, tada mu se u pravilu propisuje kombinirano liječenje s nekoliko DMARD-ova odjednom. Međutim, treba biti oprezan s ovom taktikom, jer znatno povećava mogućnost nuspojava.
Nuspojave DMARD-a obično utječu na gastrointestinalni trakt i hematopoetski sustav. Činjenica je da DMARD suzbijaju proliferaciju stanica koje se najaktivnije dijele u našem tijelu, odnosno stanica imunološkog sustava (na čemu se temelji njihov terapeutski učinak), ali i drugih krvnih stanica (primjerice, megakariocita, iz kojih nastaju trombociti, i eritrociti) i stanice crijevnog epitela, pate potpuno nezasluženo.
Biološka sredstva je relativno novi tretman za reumatoidni artritis. Oni su ili protutijela ili topivi receptori i stoga mogu specifično blokirati određene molekule uključene u razvoj reumatoidnog artritisa. Proupalni citokini i receptori na površini imunoloških stanica mogu poslužiti kao takve “ciljane molekule” (slika 6).
Slika 6. Shema imunološkog odgovora i glavni biološki lijekovi koji se mogu koristiti u liječenju reumatoidnog artritisa. Za prikaz slike u punoj veličini kliknite na nju.
Najčešći lijekovi koji blokiraju proupalne citokine su antitijela na faktor nekroze tumora (TNF), interleukin-6 i interleukin-1. Prvi uključuju npr. infliksimab I adalimumab- monoklonska antitijela koja vežu TNF. Za blokiranje TNF koristite i etanercept- pripravak koji se sastoji od topljivog TNF receptora i Fc fragmenta antitijela (IgG1). Terapeutsko antitijelo tocilizumab blokira receptor interleukina-6, što također pomaže u smanjenju upale. Anakinra- genetski modificirana verzija proteina IL1-RA, prirodnog antagonista receptora interleukina-1. Vežući se za receptor, anakinra blokira signal koji prolazi kroz njega i, posljedično, okidanje upalne reakcije.
Kao što su čitatelji možda već pogodili, u liječenju reumatoidnog artritisa bilo je jednostavno nemoguće ne koristiti lijekove koji blokiraju kostimulacijski signal T-stanici iz stanica koje predstavljaju antigen. Ovo je osnova prethodno navedenog abatacept, koji se sastoji od molekule CTLA-4 (blokator kostimulacijskih molekula na površini stanica koje prezentiraju antigen) i fragmenta IgG1 Fc.
Budući da B stanice igraju važnu ulogu u patogenezi reumatoidnog artritisa, supresija njihove aktivnosti također može biti prilično učinkovita strategija liječenja. Primjena rituksimab, lijek koji se temelji na monoklonskim protutijelima na CD20, dovodi do selektivnog uklanjanja zrelih B stanica (ne utječe na plazma stanice koje proizvode protutijela) i smanjuje upalu.
Primjena bioloških lijekova u kombinaciji s DMARD-ima međusobno pojačava njihov terapijski učinak, pa su ove dvije skupine lijekova postale najznačajnije u liječenju reumatoidnog artritisa. Nažalost, to nije slučaj u svim zemljama. Visoka cijena bioloških pripravaka uvelike otežava njihovu široku primjenu. U Rusiji, na primjer, infliksimab košta oko 50 000 rubalja za 100 mg. To nije dovoljno ni kao početna doza u liječenju koje zahtijeva da pacijent prima lijek najmanje svaka dva mjeseca tijekom godine ili više.
Nažalost, ni biološki lijekovi nisu bez ozbiljnih nuspojava, prvenstveno vezanih uz nedostatak selektivnosti u blokiranju molekula važnih za učinkovit imunološki odgovor. Korištenje takvih lijekova može uzrokovati slabljenje odgovarajućeg imunološkog odgovora tijekom infekcije. Gotovo svi biološki pripravci sadrže fragmente protutijela, a to može dovesti do razvoja autoimunog odgovora u kojem će ona imati ulogu antigena. Ciljanje i smanjenje imunogenosti samih lijekova među najvažnijim su zadacima koje je moguće riješiti korištenjem novih pristupa razvoju bioloških lijekova.
Stalno praćenje bolesnika s reumatoidnim artritisom i pravovremena promjena strategije liječenja u slučaju neučinkovitosti jednog ili drugog lijeka može održati stanje remisije godinama, pa čak i desetljećima. Bez odgovarajućeg liječenja, upala i povezani simptomi razvijaju se dovoljno brzo da mogu dovesti do kirurškog uklanjanja zahvaćenih zglobova.
Novi lijekovi - minimum nuspojava uz maksimalnu učinkovitost
Primjena bioloških lijekova pokazala se najučinkovitijim u liječenju reumatoidnog artritisa, no ozbiljne nuspojave povezane sa sustavnom prirodom njihova djelovanja tjeraju znanstvenike na razvoj novih lijekova. Sljedeći korak u evoluciji terapije reumatoidnog artritisa mogao bi biti selektivni blokatori upale lišen ovog nedostatka.
U laboratoriju Sergeja Arturoviča Nedospasova, koji se nalazi na Institutu za molekularnu biologiju Ruske akademije znanosti (Moskva), ovim se problemom bavi više od 10 godina. Jedan od mogućih načina da se riješi, znanstvenici smatraju stvaranje lijeka koji blokira ključni proupalni citokin, TNF, koji proizvodi samo određena vrsta stanica, poput makrofaga. Ova selektivna neutralizacija smanjit će upalu povezanu s reumatoidnim artritisom, ali neće utjecati na sposobnost tijela da se bori protiv infekcija.
Da bi se riješio ovaj problem, dobivena je bispecifična molekula koja se sastoji od antitijela koje blokira TNF i drugog antitijela koje se veže na molekulu F4/80 na površini mišjih makrofaga. Prilikom stvaranja takvog dizajna znanstvenici su koristili jednodomenska antitijela dobivena od lame i deve, čiji je bioinženjering opisan u članku Oksane Goryainove “ Deva će izliječiti rak!» . Eksperimenti na miševima pokazali su da takva antitijela zaista rade svoj posao. Naravno, primjena takvih lijekova u liječenju stvarnih pacijenata još je jako daleko, ali prvi koraci prema tome već su poduzeti.
Organizacije pacijenata
Informativna podrška, pravna pomoć pacijentima, pomoć pri dobivanju specijalističkih savjeta, rehabilitacija, potrebni lijekovi – neka su od područja djelovanja udruga pacijenata. Osim toga, javna organizacija može postati platforma za komunikaciju i međusobnu podršku pacijenata.
U Rusiji je takva organizacija Ruska reumatološka udruga Nadežda. Škole i konferencije za pacijente s različitim reumatološkim bolestima, uključujući reumatoidni artritis, redovito se održavaju u njegovoj bazi u mnogim gradovima zemlje. Osim toga, glavna aktivnost organizacije usmjerena je na izradu letaka za pacijente i njihovu distribuciju u tiskanom obliku i na internetu.
U gotovo svakoj civiliziranoj zemlji postoji barem jedna organizacija pacijenata za oboljele od reumatoidnog artritisa. Web stranice američkih organizacija izvrstan su primjer informativnog portala na kojem pacijenti mogu pronaći sve potrebne informacije o tijeku bolesti, metodama njezina liječenja i dijagnostici. Evo adresa nekih uspješnih projekata posvećenih reumatoidnom artritisu:
- Američka javna organizacija Arthritis Foundation;
- Centar za pacijente s reumatoidnim artritisom na Sveučilištu Johns Hopkins.
Danas, uz pravovremenu dijagnozu i adekvatno liječenje, pacijent s reumatoidnim artritisom može dugo vremena voditi aktivan način života, a nova znanstvena dostignuća pomoći će mu da to čini još dulje.
;30 Mikrobiom crijeva: svijet u nama.