2981 0
Η ενεργοποίηση των Τ- και Β-κυττάρων που εκφράζουν κατάλληλους υποδοχείς τελειώνει με πολλαπλασιασμό - αύξηση του αριθμού (επέκταση) του λεμφοκυτταρικού κλώνου - και περαιτέρω διαφοροποίηση σε τελεστικά κύτταρα. ένας μικρός αριθμός πολλαπλασιασμένων κελιών θα γίνουν κύτταρα μνήμης. Ωστόσο, οι τελεστικές λειτουργίες των Τ και Β κυττάρων είναι εντελώς διαφορετικές.
Η ενεργοποίηση και η διαφοροποίηση των Τ κυττάρων οδηγεί στη σύνθεση και την απελευθέρωση ενός αριθμού κυτοκινών που επηρεάζουν πολλούς διαφορετικούς κυτταρικούς τύπους ή, αντιστρόφως, στην ανάπτυξη τελεστικών κυττάρων που έχουν άμεση κυτταροτοξική δράση στα κύτταρα ξενιστές. Αντίθετα, η ενεργοποίηση και η διαφοροποίηση των Β κυττάρων οδηγεί στο σχηματισμό αντισωμάτων. Αυτό το κεφάλαιο περιγράφει λεπτομερέστερα πώς τα Τ και Β κύτταρα ενεργοποιούνται και εκτελούν τις τελεστικές λειτουργίες τους.
Ενεργοποίηση CD4+ Τ κυττάρων
Τα CD4+ Τ κύτταρα, τα οποία παίζουν βασικό ρόλο στις αποκρίσεις σε όλα σχεδόν τα πρωτεϊνικά αντιγόνα, ενεργοποιούνται από εξωγενή αντιγόνα. Ας δούμε πρώτα πώς αυτά τα εξωγενή αντιγόνα δεσμεύονται στο σώμα. Αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (APCs)και πώς τα APC αλληλεπιδρούν στη συνέχεια με τα CD4+ Τ κύτταρα.Εξειδικευμένα κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο στα Τ κύτταρα
Ένα αντιγόνο μπορεί να εισέλθει στο σώμα με διάφορους τρόπους. Αυτές οι θέσεις εισβολής αντιγόνου φιλοξενούν εξειδικευμένα ή επαγγελματικά APCs—ειδικά στους αεραγωγούς, στο γαστρεντερικό σωλήνα και στο δέρμα, αλλά και σε λεμφοειδή όργανα και άλλους ιστούς σε όλο το σώμα. Τα πιο σημαντικά από αυτά είναι κύτταρα που προέρχονται από το μυελοειδές μικρόβιο του μυελού των οστών - δενδριτικά κύτταρα και μακροφάγα. Οι λειτουργίες του APC είναι η σύλληψη, η επεξεργασία και η παρουσίαση αντιγόνου στα Τ κύτταρα, καθώς και η παροχή συνδιεγερτικών σημάτων που ενεργοποιούν τα αφελή Τ κύτταρα.Τα δενδριτικά κύτταρα είναι μια ετερογενής οικογένεια κυττάρων που μπορεί να βρεθεί σε πολλούς ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του θύμου αδένα. Αυτά τα κύτταρα απαιτούνται για να εκκινήσουν την απόκριση των πρωτογενών, ή αφελών, Τ κυττάρων, δηλ. όταν τα Τ κύτταρα ενεργοποιούνται για πρώτη φορά από ένα ξένο αντιγόνο. Πολλές ιδιότητες είναι απαραίτητες για την αποτελεσματική λειτουργία των δενδριτικών κυττάρων ως APC: εκφράζουν συστατικά υψηλά επίπεδα MHC κατηγορίας II (καθώς και κατηγορίας Ι).
Επιπλέον, τα δενδριτικά κύτταρα είναι πολύ κινητά, μετακινούνται γρήγορα από μέρη όπου ήρθαν σε επαφή με αντιγόνο σε λεμφαδένες, όπου μπορούν να αλληλεπιδράσουν με τα Τ κύτταρα. Επιπλέον, η πρόσληψη και η επεξεργασία από τα δενδριτικά κύτταρα αντιγόνων, ιδιαίτερα μικροβιακών παθογόνων, επάγουν συν-διεγερτικά σήματα που είναι απαραίτητα για την ενεργοποίηση αφελών Τ κυττάρων. Αυτές οι ιδιότητες περιγράφονται λεπτομερέστερα παρακάτω.
Ρύζι. 10.1. Ωρίμανση δενδριτικού κυττάρου μετά από αλληλεπίδραση με βακτήριο σε ιστό
Στο σχ. Το Σχήμα 10.1 δείχνει ότι η αλληλεπίδραση ενός αντιγόνου με ένα δενδριτικό κύτταρο σε έναν ιστό καθορίζει την ωρίμανση του, οδηγώντας τελικά στο γεγονός ότι το κύτταρο που φέρει αντιγόνο εξέρχεται από τον ιστό στον λεμφαδένα που παροχετεύει αυτήν την περιοχή. Το αντιγόνο που φαίνεται στο σχήμα, ένα gram-αρνητικό βακτήριο, προσλαμβάνεται από ένα ανώριμο δενδριτικό κύτταρο στον ιστό. Το βακτήριο αλληλεπιδρά με Υποδοχέας τύπου Toll (TLR)που εκφράζεται από το δενδριτικό κύτταρο.
Η οικογένεια TLR είναι μόρια αναγνώρισης προτύπων που εκφράζονται σε κύτταρα του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος. Αλληλεπιδρούν με τον μολυσματικό μικροοργανισμό ή τα συστατικά του: μεμονωμένα βακτηριακά προϊόντα όπως DNA, λιποπρωτεΐνες και λιποπολυσακχαρίτες. Ορισμένα TLR αλληλεπιδρούν με διάφορα βακτηριακά συστατικά, ενώ άλλα αναμένεται να αλληλεπιδράσουν με ιικά προϊόντα. Το κυτταρικό τοίχωμα των Gram-αρνητικών βακτηρίων περιέχει λιποπολυσακχαρίτη και αλληλεπιδρά με το TLR-4 που εκφράζεται στο δενδριτικό κύτταρο. Αυτή η αλληλεπίδραση που σχετίζεται με τη σύλληψη του βακτηρίου στο κύτταρο ενεργοποιεί το φαινόμενο.
Τα πρωτεϊνικά συστατικά του βακτηρίου υποβάλλονται σε επεξεργασία σε πεπτίδια σε όξινα κενοτόπια μέσω της οδού MHC κατηγορίας II. Ένας μεγάλος αριθμός συνδιεγερτικών μορίων της οικογένειας Β7 (CD80/CD86) εμφανίζεται στην επιφάνεια του κυττάρου, η συγκέντρωση των μορίων MHC τάξης ΙΙ επίσης αυξάνεται. Το δενδριτικό κύτταρο συνθέτει επίσης υψηλές συγκεντρώσεις χημειοκινών και προφλεγμονωδών κυτοκινών, οι οποίες είναι διαλυτοί παράγοντες που αυξάνουν ή επάγουν μια φλεγμονώδη απόκριση στους ιστούς. Αυτές οι κυτοκίνες περιλαμβάνουν παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF) a και IL-12.
Έτσι, το δενδριτικό κύτταρο που περιέχει τα επεξεργασμένα πεπτίδια αφήνει τον ιστό στον οποίο συνάντησε το αντιγόνο και μεταναστεύει μέσω των λεμφικών αγγείων στον λεμφαδένα που παροχετεύει αυτόν τον ιστό. (Η μετανάστευση των ιστών σχετίζεται με την ανοδική ρύθμιση της έκφρασης των δενδριτικών κυττάρων του υποδοχέα χημειοκίνης CCR7.) Στην περιοχή των Τ κυττάρων του λεμφαδένα, ένα ήδη ώριμο δενδριτικό κύτταρο που εκφράζει υψηλά επίπεδα MHC κατηγορίας II και έναν υποδοχέα ειδικό για έναν συγκεκριμένο συνδυασμό MHC και πεπτίδιο.
Σημειώστε ότι απουσία επαγόμενου από αντιγόνο σήματος, τα ανώριμα δενδριτικά κύτταρα εκφράζουν χαμηλές συγκεντρώσεις συνδιεγερτικών μορίων. Έτσι, αντιγόνα που δεν επάγουν υψηλά επίπεδα συνδιεγερτικών λειτουργιών δεν ενεργοποιούν αφελή Τ κύτταρα. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η συνάντηση ενός δενδριτικού κυττάρου με τα δικά του μόρια σε φυσιολογικό ιστό δεν οδηγεί στην ενεργοποίηση αυτού του κυττάρου ή των Τ κυττάρων - καθώς δεν προκαλείται συνδιεγερτική λειτουργία.
Ομοίως, οι αποκρίσεις των Τ-κυττάρων και των αντισωμάτων σε πολλά «αβλαβή» αντιγόνα (π.χ. πρωτεΐνη αυγού κότας που χορηγείται σε ποντίκια) απαιτούν την παρουσία ενός ανοσοενισχυτικού - όπως το πλήρες ανοσοενισχυτικό του Freund - που περιλαμβάνει βακτήρια ή βακτηριακά συστατικά. Τα βακτηριακά συστατικά του ανοσοενισχυτικού χρησιμοποιούνται για την ενεργοποίηση της APC, ιδιαίτερα για την έκφραση συν-διεγερτικών μορίων. Ελλείψει αυτού του πρόσθετου σήματος, ακόμη και ένα ξένο αντιγόνο μπορεί να προκαλέσει χαμηλή ή καθόλου απόκριση.
Η μετανάστευση των APC που φέρουν αντιγόνο στον κόμβο αποστράγγισης συνδυάζεται με την ικανότητα των αφελών Τ κυττάρων να επανακυκλοφορούν μέσω των λεμφικών αγγείων στους λεμφαδένες. Αυτό αυξάνει την πιθανότητα ότι ένα μόνο Τ-λεμφοκύτταρο που εκφράζει ένα κατάλληλο TCR (περίπου ένα σε έναν συνολικό πληθυσμό 105-106 κυττάρων) θα αλληλεπιδράσει με ένα APC που φέρει αντιγόνο. Πράγματι, η έρευνα υποδηλώνει ότι αυτή η αλληλεπίδραση εμφανίζεται στο σώμα μέσα σε ώρες από τη χορήγηση αντιγόνου.
Η αλληλεπίδραση των APC που φέρουν αντιγόνο και των Τ-λεμφοκυττάρων -ιδιαίτερα ενεργοποιημένων και Τ κυττάρων μνήμης- μπορεί να συμβεί σε οποιονδήποτε ιστό που έχει μολυνθεί ή καταστραφεί από το αντιγόνο. Ο καταρράκτης των γεγονότων που αναπτύσσονται μετά την APC σε συνδυασμό με το πεπτίδιο αλληλεπιδρά με το CD4+ Τ κύτταρο περιγράφεται παρακάτω.
Αλληλεπιδράσεις ζεύγους στην επιφάνεια των κυττάρων APC και CD4+-T
Πεπτίδιο/MHC και TCR
Η αλληλεπίδραση του συμπλόκου MHC τάξης ΙΙ πεπτιδίου-μορίου που εκφράζεται στο APC και στις μεταβλητές περιοχές Vα + Vβ TCR στο Τ κύτταρο ονομάζεται το πρώτο σήμα ενεργοποίησης των Τ κυττάρων. Αυτή η αλληλεπίδραση είναι απαραίτητη, αλλά γενικά δεν είναι επαρκής για την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων, ειδικά για την ενεργοποίηση απλών κυττάρων CD4+ Τ, λόγω της χαμηλής τάσης για αλληλεπίδραση μεταξύ του TCR και του συμπλόκου πεπτιδίου-MHC.Κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας κατηγορίας II και CD4
Η αλληλεπίδραση μιας μη πολυμορφικής περιοχής του μορίου MHC τάξης II (δηλ. έξω από την κοιλότητα που δεσμεύει το πεπτίδιο) με έναν επιπλέον υποδοχέα CD4 αυξάνει σημαντικά την ικανότητα του Τ κυττάρου να ανταποκρίνεται στο αντιγόνο. Έχει αποδειχθεί ότι η αλληλεπίδραση CD4-MHC τάξης II καθιστά το κύτταρο 100 φορές πιο ευαίσθητο στο αντιγόνο από ό,τι απουσία του. Ο υποδοχέας CD4 παίζει σημαντικό ρόλο στη μεταγωγή σήματος των Τ κυττάρων.
Ρύζι. 10.2. Βασικές αλληλεπιδράσεις στην κυτταρική επιφάνεια που οδηγούν σε ενεργοποίηση Τ κυττάρων και έκκριση κυτοκίνης. Η εκκόλαψη υποδηλώνει έκφραση που αυξάνεται κατά την ενεργοποίηση
Υποτίθεται ότι μετά τη δέσμευση του συμπλέγματος πεπτιδίου-MHC στο TCR, το CD4 πλησιάζει το TCR και η κυτταροπλασματική ουρά CD4 που σχετίζεται με το ένζυμο εμπλέκεται στην ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων. Η "ομαδοποίηση" του CD4 με TCR προσθέτει αυτό το ένζυμο στο σύμπλοκο που σχηματίζεται για τη μεταγωγή σήματος.
Συνδιεγερτικά ζεύγη: B7 με CD28 ή CD152, CD40 με CD154
Ο συνδιεγέρτης, ή δεύτερο σήμα, ενισχύει και διατηρεί τα σήματα που παράγονται από την αλληλεπίδραση MHC-πεπτιδίου-TCR. Οι συνδιεγέρτες απαιτούνται για την ενεργοποίηση απλών (μη εκκινηθέντων) Τ κυττάρων, αλλά είναι λιγότερο σημαντικοί για την ενεργοποίηση προηγουμένως εκκινηθέντων Τ κυττάρων.Οι συνδιεγερτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ μιας οικογένειας μορίων που ονομάζεται Β7, που εκφράζονται σε επαγγελματικά APC (όπως δενδριτικά κύτταρα, μακροφάγα και ενεργοποιημένα Β λεμφοκύτταρα) και CD28, που εκφράζονται συστατικά σε Τ κύτταρα, έχουν μελετηθεί καλύτερα. Τα πιο γνωστά είναι τα μόρια CD80 και CD86 της οικογένειας Β7 (Β7.1 και Β7.2, αντίστοιχα). και τα δύο συνδέονται με το CD28. Προς το παρόν δεν είναι σαφές εάν τα CD80 και CD86 έχουν διαφορετικές λειτουργίες. Επίσης αλληλεπιδρούν με ένα άλλο μόριο στην επιφάνεια των Τ κυττάρων, το CD152 (που ονομάζεται CTLA-4), το οποίο επάγεται κατά την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων. Το μόριο CD152 ανήκει στην ίδια οικογένεια μορίων με το CD28, αλλά παίζει διαφορετικό ρόλο στην ενεργοποίηση των Τ κυττάρων. Οι συνδιεγερτικές λειτουργίες άλλων μορίων των οικογενειών Β7 και CD28 βρίσκονται επί του παρόντος σε επεξεργασία.
Η αλληλεπίδραση του συμπλόκου πεπτιδίου-MHC με το TCR ενισχύει επίσης την έκφραση του CD154 (συνδετήρας CD40-CD40L) στο Τ κύτταρο. Το μόριο CD154 αλληλεπιδρά με το CD40, ένα APC που εκφράζεται συνεχώς, όπως τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα, καθώς και τα Β κύτταρα. Η αλληλεπίδραση CD40-CD154 προκαλεί αύξηση της έκφρασης Β7 στην επιφάνεια του APC και έτσι ενισχύει την αλληλεπίδραση B7-CD28 μεταξύ του APC και του Τ κυττάρου. Η αλληλεπίδραση του CD154 σε ένα ενεργοποιημένο Τ κύτταρο με το CD40 που εκφράζεται σε ένα κύτταρο Β παίζει βασικό ρόλο στην αλληλεπίδραση μεταξύ Τ και Β κυττάρων.
Μόρια προσκόλλησης: CD54 με CD11a/CD18, CD58 με CD2
Δύο ζεύγη συγκολλητικών αλληλεπιδράσεων ενισχύουν και σταθεροποιούν την αλληλεπίδραση μεταξύ του APC και του Τ κυττάρου για αρκετές ώρες, τις οποίες τα κύτταρα πρέπει να περάσουν σε επαφή για να ενεργοποιήσουν το Τ λεμφοκύτταρο. Η πρώτη αλληλεπίδραση είναι μεταξύ CD54 (μόριο διακυτταρικής προσκόλλησης 1, μόριο διακυτταρικής προσκόλλησης 1 - ICAM-1), που εκφράζεται σε APC, και ιντεγκρίνης CD11a / CD18 (αντιγόνο που σχετίζεται με τη λειτουργία των λευκοκυττάρων 1, αντιγόνο 1-LFA που σχετίζεται με τη λειτουργία των λευκοκυττάρων 1) εκφράζεται στο Τ κύτταρο.Η δεύτερη αλληλεπίδραση είναι μεταξύ CD58 (LFA-3) που εκφράζεται στο APC και CD2 που εκφράζεται στο Τ κύτταρο. Επιπλέον, αυτές οι αλληλεπιδράσεις κόλλας αναμένεται να επιβραδύνουν την απελευθέρωση APC από Τ κύτταρα στην πρώτη αλληλεπίδραση. Αυτό παρέχει τον απαραίτητο χρόνο για το TCR να σαρώσει την επιφάνεια του APC για ένα κατάλληλο σύμπλοκο MHC-πεπτιδίου τάξης II.
Ανοσολογική σύναψη
Σύμφωνα με τις τρέχουσες έννοιες, η αλληλεπίδραση μεταξύ APC και ενός πεπτιδίου με ένα CD4+ Τ κύτταρο σχηματίζει μια περιοχή διακυτταρικής επαφής που ονομάζεται ανοσολογική σύναψη. Εκτός από το σύμπλοκο MHC-πεπτιδίου και το TCR, η σύναψη σχηματίζει ζεύγη μορίων προσκόλλησης που περιγράφηκαν προηγουμένως, και μόρια B7-CD28 στην επιφάνεια του Τ-κυττάρου και του APC. (Το αν η αλληλεπίδραση CD40-CD154 εισέρχεται στη σύναψη δεν έχει ακόμη αποφασιστεί.) Επιπλέον, μόρια σηματοδότησης που στρατολογούνται από το εσωτερικό του Τ κυττάρου και οι κυτταροσκελετικές πρωτεΐνες σχηματίζουν τη σύναψη από την πλευρά των Τ-κυττάρων. Φαίνεται ότι η σύναψη απαιτείται για τη διατήρηση της σηματοδότησης από κύτταρο σε κύτταρο, η οποία συνεχίζεται έως ότου τα APC και τα Τ κύτταρα διασκορπιστούν μετά από περίπου 8 ώρες επαφής.Η σύναψη σχηματίζεται και αναπτύσσεται δυναμικά. Η σύνθεση και η δομή του αλλάζουν με την πάροδο του χρόνου μετά την πρώτη επαφή. Για παράδειγμα, τα ζευγαρωμένα μόρια προσκόλλησης CD54 (ICAM-1) και CD11a/CD18 (LFA-1) βρίσκονται σε διαφορετικές ζώνες της σύναψης και εμφανίζονται σε διαφορετικούς χρόνους από τη στιγμή της πρώτης επαφής μεταξύ των κυττάρων. Επιπλέον, άλλα μόρια περιλαμβάνονται ή αποκλείονται από τη σύναψη μετά από διαφορετικό χρόνο από τη στιγμή της πρώτης επαφής.
Δεδομένα από διάφορα πειράματα υποδηλώνουν ότι μετά την ενεργοποίηση, τα Τ κύτταρα αναδιοργανώνουν τη δομή τους, τόσο τον εσωτερικό κυτταροσκελετό όσο και την κυτταρική μεμβράνη. Στη μεμβράνη των Τ κυττάρων, η δομή των λιπιδίων είναι ανομοιογενής. σχηματίζουν τις λεγόμενες μικροτομείς, ή λιπιδικές «σχεδίες» εμπλουτισμένες σε χοληστερόλη και γλυκοσφιγγολιπίδια. Όταν ενεργοποιούνται τα Τ κύτταρα, αυτές οι λιπιδικές «σχεδίες», οι οποίες προηγουμένως ήταν κατανεμημένες σε όλη τη μεμβράνη, έλκονται μέχρι τη σύναψη και φέρνουν μαζί τους συστατικά των μεσοκυττάριων σημάτων. Αυτή η κίνηση ωθεί επίσης μόρια που δεν εμπλέκονται στην αλληλεπίδραση του APC με το Τ κύτταρο έξω από τη ζώνη επαφής.
Διακυτταρικά συμβάντα κατά την ενεργοποίηση των CD4+ Τ κυττάρων
Πολλές πρόσφατες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην ταυτοποίηση της αλληλουχίας των γεγονότων ενεργοποίησης μέσα σε ένα CD4+ Τ κύτταρο μετά την αρχική επαφή με ένα APC που εκφράζει ένα πεπτίδιο που σχετίζεται με ένα μόριο MHC τάξης II. Ωστόσο, όλα τα στάδια αυτής της πολύπλοκης και αλληλένδετης διαδικασίας δεν είναι πλήρως κατανοητά, αν και είναι σίγουρα γνωστό ότι ο καταρράκτης ενεργοποίησης διαδίδεται με μια ορισμένη σειρά από την επιφάνεια του κυττάρου μέσω του κυτταροπλάσματος στον πυρήνα. Είναι επίσης γνωστό ότι ορισμένα συμβάντα συμβαίνουν σε δευτερόλεπτα, άλλα σε λεπτά και μερικά σε ώρες μετά την έναρξη της αλληλεπίδρασης. Τα κύρια γεγονότα κατά την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων περιγράφονται στο Σχ. 10.3.σήμα εκκίνησης
Η δέσμευση του συμπλόκου MHC-πεπτιδίου στις εξωκυτταρικές μεταβλητές περιοχές (Va+Vβ) του TCR έχει ως αποτέλεσμα τη μεταγωγή σήματος μέσω στενά συνδεδεμένων μορίων CD3 και ξ στο Τ κύτταρο. Η φύση της διαμεμβρανικής μετάδοσης είναι επί του παρόντος άγνωστη: μπορεί να οφείλεται στη συσσωμάτωση πολλών μορίων TCR στην κυτταρική μεμβράνη (παρόμοια με τα πρώτα βήματα ενεργοποίησης μέσω του υποδοχέα Β-κυττάρων, όπως θα περιγραφεί παρακάτω) ή σε αλλαγές διαμόρφωσης στη διαμεμβρανική περιοχή των αλυσίδων TCR.
Ρύζι. 10.3. Ενδοκυτταρικά συμβάντα κατά την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων. Για απλότητα, παρουσιάζονται μόνο μία αλυσίδα CD3, ξ και ένα φωσφορυλιωμένο ITAM. Τα πορτοκαλί ημικύκλια αντιπροσωπεύουν τις φωσφορικές ομάδες που προστίθενται στο ενεργοποιημένο μόριο
Φωσφορυλίωση κινασών, συναρμολόγηση και ενεργοποίηση του συμπλέγματος σηματοδότησης στην κυτταρική μεμβράνη
Μετά τη σύνδεση του συνδέτη με το TCR, ένα από τα πρώτα γεγονότα που ανιχνεύονται στο Τ κύτταρο μετά από λίγα δευτερόλεπτα είναι η ενεργοποίηση των κινασών τυροσίνης, ενζύμων που ενεργοποιούν τις πρωτεΐνες συνδέοντας φωσφορικές ομάδες σε υπολείμματα τυροσίνης. Οι κινάσες τυροσίνης σχετίζονται με κυτταροπλασματικές περιοχές του συμπλόκου TCR και των μορίων CD4. (Η μεμβρανική πρωτεΐνη CD45, φωσφατάση τυροσίνης, πιστεύεται ότι ενεργοποιεί αυτές τις κινάσες αφαιρώντας ανασταλτικές φωσφορικές ομάδες.) Η κινάση τυροσίνης που σχετίζεται με το CD3 ονομάζεται Fyn και η κινάση τυροσίνης που σχετίζεται με το CD4 ονομάζεται Lck. Και οι δύο ανήκουν σε μια οικογένεια κινασών τυροσίνης που είναι γνωστή ως Src (προφέρεται "sark").Όταν τα Fyn και Lck ενεργοποιούνται, συγκεντρώνονται με περιοχές CD3 και αλυσίδες ξ που περιέχουν τα προηγουμένως περιγραφέντα μοτίβα ενεργοποίησης που περιέχουν τυροσίνη ανοσοϋποδοχέα (ITAM) και τα ενεργοποιούν. Αυτή η ομαδοποίηση (συστάδα) τραβάει επίσης το CD4, το οποίο είναι σε στενή σχέση με το σύμπλεγμα TCR, όπως περιγράφηκε προηγουμένως. Οι φωσφορυλιωμένες αλληλουχίες ITAM σε CD3 και ξ χρησιμεύουν ως θέσεις προσκόλλησης για μια άλλη κινάση τυροσίνης, τη ZAP-70 (ανήκει στη δεύτερη οικογένεια κινασών τυροσίνης, Syk). Αυτό το βήμα θεωρείται κλειδί για την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων επειδή ορισμένοι ασθενείς που δεν έχουν ZAP-70 έχουν Τ κύτταρα που δεν ανταποκρίνονται στο αντιγόνο. Δεδομένου ότι τα CD3 και ξ περιέχουν πολλαπλές αλληλουχίες ITAM, περισσότερα από ένα μόριο ZAP-70 προσκολλώνται σε αυτό το σύμπλεγμα πρωτεΐνης σήματος.
Η σχετιζόμενη με το CD4 κινάση τυροσίνης ενεργοποιεί το ZAP-70 όταν είναι ήδη συνδεδεμένο σε ένα σύμπλεγμα πολυμοριακής πρωτεΐνης σηματοδότησης. Το ενεργοποιημένο ZAP-70 φωσφορυλιώνει πολλές πρωτεΐνες μέσα στο κύτταρο. Μεταξύ των πιο σημαντικών υποστρωμάτων για την ενεργοποίηση του ZAP-70 είναι τα μόρια προσαρμογής. Αυτές οι πρωτεΐνες δεν έχουν ενζυματική δράση, αλλά περιέχουν πολλές θέσεις για σύνδεση με άλλες πρωτεΐνες. Οι δύο τύποι αυτών των σημαντικών μορίων προσαρμογής που φωσφορυλιώθηκαν μετά την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων, LAT και SLP-76, φαίνονται στο Σχήμα. 10.3.
Οι φωσφορυλιωμένοι προσαρμογείς έλκονται από την κυτταρική μεμβράνη, αυξάνοντας έτσι το σύμπλεγμα μορίων για μεταγωγή σήματος που σχηματίζεται στην ανοσολογική σύναψη. Έτσι, στην κυτταροπλασματική πλευρά της μεμβράνης των Τ-κυττάρων, συναρμολογείται και ενεργοποιείται ένα πολυμοριακό πρωτεϊνικό σύμπλεγμα, που αποτελείται από μόρια που μεταδίδουν διαδοχικά ένα σήμα.
Ενεργοποίηση μηχανισμών ενδοκυτταρικής σηματοδότησης
Τα ενεργοποιημένα μόρια προσαρμογέα που έλκονται από την ανοσολογική σύναψη δεσμεύουν ένζυμα και άλλους προσαρμογείς που ενεργοποιούν αρκετές σημαντικές ενδοκυτταρικές οδούς σηματοδότησης. Τα μόρια προσαρμογής δεσμεύουν τη φωσφολιπάση C-γ (PLC-γ), η οποία, μετά από φωσφορυλίωση από το ZAP-70, καταλύει την αποικοδόμηση του μεμβρανικού φωσφολιπιδίου διφωσφορικής φωσφοτιδυλινοσιτόλης (P1P2).Χωρίζεται σε δύο συστατικά: διακυλογλυκερόλη (DAG), η οποία ενεργοποιεί το συνδεδεμένο με τη μεμβράνη ένζυμο πρωτεΐνη κινάση C (PKC), η οποία ενεργοποιεί τον καταρράκτη της κινάσης, η οποία τελικά οδηγεί στην ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα NF-kB στο κυτταρόπλασμα, και τριφωσφορική ινοσιτόλη (IP3), αυξάνοντας την ενδοκυτταρική συγκέντρωση ελεύθερου ασβεστίου, το οποίο με τη σειρά του ενεργοποιεί το κυτταροπλασματικό μόριο καλσινευρίνης, οδηγώντας στην ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα NF-AT. Αυτός ο μηχανισμός είναι κλινικά σημαντικός επειδή το ανοσοκατασταλτικό κυκλοσπορίνη Α, που χρησιμοποιείται για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος μεταξύ γενετικά διαφορετικών οργανισμών, συνδέεται με την καλσινευρίνη και έτσι αναστέλλει τα επόμενα στάδια της ενεργοποίησης των Τ-κυττάρων.
Τα ενεργοποιημένα μόρια προσαρμογέα δεσμεύονται επίσης και ενεργοποιούν πρωτεΐνες γουανοσίνης που δεσμεύουν νουκλεοτίδια που ονομάζονται Ras και Rac, οι οποίες με τη σειρά τους ενεργοποιούν τον κυτταροπλασματικό καταρράκτη πρωτεϊνικών κινασών που ενεργοποιούνται από μιτογόνο (MAPs), οδηγώντας σε ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα AP-1.
Έκκριση και πολλαπλασιασμός κυτοκίνης
Όπως φαίνεται στο σχ. 10.3, NF-kB, NF-AT, AP-1 και άλλοι ενεργοποιημένοι μεταγραφικοί παράγοντες εισέρχονται στον πυρήνα των Τ-κυττάρων και επιλεκτικά συνδέονται με τις ρυθμιστικές αλληλουχίες διαφόρων γονιδίων. Ως αποτέλεσμα, τα γονίδια που κωδικοποιούν την κυτοκίνη IL-2 και μια αλυσίδα του υποδοχέα IL-2 (IL2Ra, CD25) μεταγράφονται και μεταφράζονται (Εικ. 10.4). Το IL-2Ra συνδέεται με άλλες αλυσίδες υποδοχέα για να σχηματίσει έναν υποδοχέα υψηλής συγγένειας για την IL-2 στο ενεργοποιημένο Τ κύτταρο. Εντός 24 ωρών, το κύτταρο αυξάνεται σε μέγεθος (γίνεται βλάστηση των Τ-κυττάρων) και αρχίζει να εκκρίνει την πρωτεΐνη IL-2.
Ρύζι. 10.4. Έκκριση IL-2 και αλληλεπίδρασή της με τον υψηλής συγγένειας υποδοχέα IL-2 που οδηγεί στην επέκταση του κλώνου των Τ-κυττάρων CD4+
Η ιντερλευκίνη-2 είναι ένας αυξητικός παράγοντας Τ κυττάρων και συνδέεται με τον υποδοχέα υψηλής συγγένειας στο ίδιο ή άλλο Τ κύτταρο. Μετά από περίπου 48 ώρες, συντίθεται το DNA και μετά από περίπου άλλες 24 ώρες, τα ενεργοποιημένα CD4+ Τ κύτταρα αρχίζουν να πολλαπλασιάζονται, οδηγώντας σε αύξηση του αριθμού τους σε αυτόν τον συγκεκριμένο κλώνο Τ κυττάρων. Μερικά από αυτά τα ενεργοποιημένα κύτταρα εξελίσσονται σε κύτταρα μνήμης CD4+.
Οι ρόλοι των B7-CD28 και B7-CD152 στην ενεργοποίηση των Τ κυττάρων
Προηγουμένως, είχε τονιστεί η σημασία της αλληλεπίδρασης των μελών της οικογένειας Β7 με το CD28 για την ενίσχυση και διατήρηση του σήματος από το σύμπλεγμα πεπτιδίου-MHC και το TCR στο αφελές CD4+ Τ κύτταρο. Όπως έχει ήδη σημειωθεί, πιστεύεται ότι απουσία του συνδιεγερτικού σήματος B7-CD28, το αφελές CD4+ Τ κύτταρο δεν παράγει IL-2 και μπορεί να παραμείνει αδρανοποιημένο (ανεργικό).Το πώς η αλληλεπίδραση B7-CD28 οδηγεί σε «πλήρη» ενεργοποίηση των Τ κυττάρων δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητό, αλλά προτείνεται ότι εμπλέκονται αρκετοί διαφορετικοί μηχανισμοί. Ένας από τους σημαντικούς τρόπους είναι να αυξηθεί η διάρκεια ζωής ορισμένων mRNA, ιδιαίτερα του IL-2 mRNA, ως αποτέλεσμα της ενεργοποίησης των Τ-κυττάρων μέσω του CD28. Αυτό οδηγεί σε αύξηση της πρωτεϊνικής σύνθεσης IL-2 στα Τ κύτταρα που ενεργοποιούνται τόσο από το πρώτο όσο και από το δεύτερο σήμα σε σύγκριση με κύτταρα που ενεργοποιούνται μόνο μέσω του TCR. Τα αποτελέσματα των μελετών δείχνουν επίσης ότι το σήμα από το CD28 αυξάνει τη βιωσιμότητα των Τ κυττάρων διεγείροντας την έκφραση της πρωτεΐνης Bcl-x, η οποία αναστέλλει την απόπτωση.
Πρόσφατα δεδομένα υποδεικνύουν επίσης ότι η αλληλεπίδραση B7-CD28 κινητοποιεί λιπιδικές σχεδίες εντός του Τ κυττάρου. Με αυτόν τον τρόπο, το CD28 στρατολογεί μόρια όπως κινάσες τυροσίνης, που εμπλέκονται στην ενεργοποίηση των Τ κυττάρων, από μέσα τους, στη θέση όπου το TCR έρχεται σε επαφή με το APC. Η αλληλεπίδραση B7-CD28 έχει επίσης αποδειχθεί ότι ενεργοποιεί μια κινάση που ονομάζεται φωσφατιδυλινοσιτολ-3-κινάση. Η ενεργοποίηση των επόμενων σταδίων αυτής της οδού κινάσης πιθανώς ενισχύει την ενδοκυτταρική σηματοδότηση μέσω του TCR.
Η πιθανότητα επαφής προσδεμάτων στην επιφάνεια των APC από την ομάδα Β7 (CD80 και CD86) με το επιφανειακό μόριο ενός Τ κυττάρου που σχετίζεται με τα CD28, CD152 (που ονομάζεται CTLA-4) έχει προηγουμένως επισημανθεί. Σε αντίθεση με το CD28, το οποίο εκφράζεται σε ηρεμούντα Τ κύτταρα, η έκφραση του CD152 προκαλείται λόγω της ενεργοποίησης των Τ κυττάρων.
Η αλληλεπίδραση του Β7 με το CD152 μεταδίδει ένα αρνητικό σήμα στο ενεργοποιημένο Τ κύτταρο. Διακόπτει την παραγωγή IL-2 και συνεπώς τον πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων, περιορίζοντας τη διάρκεια της ανοσολογικής απόκρισης. Ο μηχανισμός της αρνητικής επίδρασης που σχετίζεται με το B7-CD152 δεν είναι απολύτως σαφής. όπως στην αλληλεπίδραση B7-CD28. πιθανώς εμπλέκονται πολλαπλοί βιοχημικοί μηχανισμοί. Πρόσφατα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το CD152 δρα στην ανοσολογική σύναψη αντικαθιστώντας βασικά συστατικά του συμπλέγματος σηματοδότησης και/ή περιορίζοντας τις λειτουργίες τους.
Μετανάστευση από τον λεμφαδένα
Λίγες ημέρες μετά τα πρώτα βήματα ενεργοποίησης, ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα και κύτταρα μνήμης εγκαταλείπουν τον λεμφαδένα και ταξιδεύουν σε διάφορες περιοχές του σώματος, ιδιαίτερα εκείνες που έχουν εκτεθεί ή έχουν μολυνθεί με παθογόνα. Η μετανάστευση από τον λεμφαδένα σχετίζεται με μια αλλαγή στην έκφραση των μορίων των επιφανειακών κυττάρων. Κυρίως σε ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα, η έκφραση του CD64L (L-σελεκτίνη ή MEL-14), του παρελθόντος υποδοχέα υποδοχής κυττάρων Τ που επιτρέπει στα κύτταρα να εισέλθουν στον λεμφαδένα, ρυθμίζεται προς τα κάτω.Τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα αυξάνουν την έκφραση άλλων μορίων κυτταρικής επιφάνειας όπως η CD49dCD29 (VLA-4) και η ιντεγκρίνη CD44. Οι συνδέτες για αυτά τα μόρια εκφράζονται έξω από τον λεμφαδένα σε ιστούς όπως το δέρμα ή σε φλεγμονώδεις εστίες. Τα αποτελέσματα πρόσφατων μελετών υποδεικνύουν επίσης ότι τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα διαφέρουν από τα απλά ως προς την έκφραση των υποδοχέων χημειοκίνης. Έτσι, λόγω αυτής της αλλαγής στην έκφραση των μορίων υποδοχής και των υποδοχέων χημειοκίνης, τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα και τα κύτταρα μνήμης εγκαταλείπουν τον λεμφαδένα και πηγαίνουν στους ιστούς.
R. Koiko, D. Sunshine, E. Benjamini
Η πρώτη μελέτη είναι πάντα ένας αριθμός λευκοκυττάρων (βλ. κεφάλαιο "Αιματολογικές μελέτες"). Αξιολογούνται τόσο οι σχετικές όσο και οι απόλυτες τιμές του αριθμού των περιφερικών αιμοσφαιρίων.
Προσδιορισμός των κύριων πληθυσμών (Τ-κύτταρα, Β-κύτταρα, φυσικοί δολοφόνοι) και υποπληθυσμών των Τ-λεμφοκυττάρων (Τ-βοηθοί, T-CTLs). Για την πρωτογενή μελέτη της ανοσοποιητικής κατάστασης και την ανίχνευση σοβαρών διαταραχών του ανοσοποιητικού συστήματοςΟ ΠΟΥ συνέστησε τον προσδιορισμό της αναλογίας CD3, CD4, CD8, CD19, CD16+56, CD4/CD8. Η μελέτη επιτρέπει τον προσδιορισμό του σχετικού και του απόλυτου αριθμού των κύριων πληθυσμών λεμφοκυττάρων: Τ-κύτταρα - CD3, Β-κύτταρα - CD19, φυσικοί δολοφόνοι (NK) - CD3-CD16++56+, υποπληθυσμοί Τ λεμφοκυττάρων (Τ- βοηθοί CD3+ CD4+, Τ-κυτταροτοξικά CD3+ CD8+ και η αναλογία τους).
Ερευνητική μέθοδος
Ο ανοσοφαινοτυπισμός των λεμφοκυττάρων πραγματοποιείται χρησιμοποιώντας μονοκλωνικά αντισώματα για επιφανειακή διαφοροποιητική στηθάγχη σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, χρησιμοποιώντας κυτταροφθορομέτρηση ροής λέιζερ σε κυτταρόμετρα ροής.
Η επιλογή της ζώνης για την ανάλυση των λεμφοκυττάρων γίνεται σύμφωνα με τον πρόσθετο δείκτη CD45, ο οποίος υπάρχει στην επιφάνεια όλων των λευκοκυττάρων.
Συνθήκες λήψης και αποθήκευσης δειγμάτων
Φλεβικό αίμα που λαμβάνεται από την κοιλιακή φλέβα το πρωί, αυστηρά με άδειο στομάχι, στο σύστημα κενού μέχρι το σημάδι που υποδεικνύεται στον δοκιμαστικό σωλήνα. Το K2EDTA χρησιμοποιείται ως αντιπηκτικό. Μετά τη δειγματοληψία, το σωληνάριο δείγματος αναστρέφεται αργά 8-10 φορές για να αναμιχθεί το αίμα με το αντιπηκτικό. Αποθήκευση και μεταφορά αυστηρά στους 18–23°C σε όρθια θέση για όχι περισσότερο από 24 ώρες.
Η μη συμμόρφωση με αυτές τις προϋποθέσεις οδηγεί σε εσφαλμένα αποτελέσματα.
Ερμηνεία αποτελεσμάτων
Τ-λεμφοκύτταρα (κύτταρα CD3+).Αυξημένη ποσότητα υποδηλώνει υπερδραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος, που παρατηρείται σε οξεία και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία. Αύξηση του σχετικού δείκτη εμφανίζεται σε ορισμένες ιογενείς και βακτηριακές λοιμώξεις κατά την έναρξη της νόσου, παροξύνσεις χρόνιων παθήσεων.
Μια μείωση στον απόλυτο αριθμό των Τ-λεμφοκυττάρων υποδηλώνει ανεπάρκεια κυτταρικής ανοσίας, συγκεκριμένα, ανεπάρκεια του κυτταρικού τελεστικού συνδέσμου της ανοσίας. Ανιχνεύεται σε φλεγμονές διαφόρων αιτιολογιών, κακοήθη νεοπλάσματα, μετά από τραύμα, επεμβάσεις, έμφραγμα, κάπνισμα, λήψη κυτταροστατικών. Η αύξηση του αριθμού τους στη δυναμική της νόσου είναι κλινικά ευνοϊκό σημάδι.
Β-λεμφοκύτταρα (κύτταρα CD19+)Η μείωση παρατηρείται με φυσιολογική και συγγενή υπογαμμασφαιριναιμία και αγαμμασφαιριναιμία, με νεοπλάσματα του ανοσοποιητικού συστήματος, θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά, οξείες ιογενείς και χρόνιες βακτηριακές λοιμώξεις και την κατάσταση μετά την αφαίρεση του σπλήνα.
ΝΚ λεμφοκύτταρα με φαινότυπο CD3-CD16++56+Τα φυσικά κύτταρα φονείς (ΝΚ κύτταρα) είναι ένας πληθυσμός μεγάλων κοκκωδών λεμφοκυττάρων. Είναι σε θέση να λύσουν κύτταρα στόχους μολυσμένα με ιούς και άλλα ενδοκυτταρικά αντιγόνα, καρκινικά κύτταρα και άλλα κύτταρα αλλογενούς και ξενογενούς προέλευσης.
Η αύξηση του αριθμού των ΝΚ κυττάρων σχετίζεται με την ενεργοποίηση της ανοσίας κατά της μεταμόσχευσης, σε ορισμένες περιπτώσεις παρατηρείται στο βρογχικό άσθμα, εμφανίζεται σε ιογενείς ασθένειες, αυξήσεις σε κακοήθη νεοπλάσματα και λευχαιμία, κατά την περίοδο της ανάρρωσης.
Βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα με φαινότυπο CD3+CD4+Αύξηση σε απόλυτες και σχετικές ποσότητες παρατηρείται σε αυτοάνοσα νοσήματα, μπορεί να είναι με αλλεργικές αντιδράσεις, και κάποια λοιμώδη νοσήματα. Αυτή η αύξηση υποδηλώνει τη διέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος στο αντιγόνο και χρησιμεύει ως επιβεβαίωση των υπεραντιδραστικών συνδρόμων.
Η μείωση του απόλυτου και του σχετικού αριθμού των Τ κυττάρων υποδηλώνει ένα υποαντιδραστικό σύνδρομο με παραβίαση του ρυθμιστικού συνδέσμου της ανοσίας, είναι ένα παθογνωμικό σημάδι για τη μόλυνση από τον ιό HIV. εμφανίζεται σε χρόνιες παθήσεις (βρογχίτιδα, πνευμονία κ.λπ.), συμπαγείς όγκους.
Τ-κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα με φαινότυπο CD3+ CD8+Αύξηση ανιχνεύεται σχεδόν σε όλες τις χρόνιες λοιμώξεις, ιογενείς, βακτηριακές, πρωτόζωες. Είναι χαρακτηριστικό της λοίμωξης HIV. Η μείωση παρατηρείται σε ιογενείς ηπατίτιδα, έρπητα, αυτοάνοσα νοσήματα.
Αναλογία CD4+/CD8+Η μελέτη της αναλογίας των CD4+/CD8+ (CD3, CD4, CD8, CD4/CD8) συνιστάται μόνο για την παρακολούθηση της λοίμωξης από τον HIV και τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας της αντιρετροϊκής θεραπείας. Σας επιτρέπει να προσδιορίσετε τον απόλυτο και σχετικό αριθμό των Τ-λεμφοκυττάρων, των υποπληθυσμών του βοηθητικού Τ, των CTL και της αναλογίας τους.
Το εύρος τιμών είναι 1,2–2,6. Η μείωση παρατηρείται σε συγγενείς ανοσοανεπάρκειες (σύνδρομο Di-George, Nezelof, Wiskott-Aldrich), ιογενείς και βακτηριακές λοιμώξεις, χρόνιες διεργασίες, έκθεση σε ακτινοβολία και τοξικές χημικές ουσίες, πολλαπλό μυέλωμα, στρες, μειώνεται με την ηλικία, ενδοκρινολογικές παθήσεις, συμπαγείς όγκοι. Είναι παθογνωμικό σημάδι για HIV λοίμωξη (κάτω από 0,7).
Αύξηση της τιμής πάνω από 3 - σε αυτοάνοσα νοσήματα, οξεία Τ-λεμφοβλαστική λευχαιμία, θυμώμα, χρόνια Τ-λευχαιμία.
Η αλλαγή στην αναλογία μπορεί να σχετίζεται με τον αριθμό των βοηθών και των CTL σε έναν δεδομένο ασθενή. Για παράδειγμα, μια μείωση του αριθμού των CD4+ Τ κυττάρων στην οξεία πνευμονία κατά την έναρξη της νόσου οδηγεί σε μείωση του δείκτη, ενώ τα CTL μπορεί να μην αλλάξουν.
Για πρόσθετη έρευνα και ανίχνευση αλλαγών στο ανοσοποιητικό σύστημα σε παθολογίεςπου απαιτεί αξιολόγηση της παρουσίας μιας οξείας ή χρόνιας φλεγμονώδους διαδικασίας και του βαθμού δραστηριότητάς της, συνιστάται να συμπεριληφθεί η καταμέτρηση του αριθμού των ενεργοποιημένων Τ-λεμφοκυττάρων με τον φαινότυπο CD3+HLA-DR+ και των κυττάρων TNK με το CD3+CD16+ +56+ φαινότυπος.
Τ-ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα με φαινότυπο CD3+HLA-DR+Ένας δείκτης καθυστερημένης ενεργοποίησης, ένας δείκτης ανοσολογικής υπεραντιδραστικότητας. Με την έκφραση αυτού του δείκτη, μπορεί κανείς να κρίνει τη σοβαρότητα και τη δύναμη της ανοσολογικής απόκρισης. Εμφανίζεται στα Τ-λεμφοκύτταρα μετά την 3η ημέρα της οξείας νόσου. Με μια ευνοϊκή πορεία της νόσου, μειώνεται στο φυσιολογικό. Η αύξηση της έκφρασης στα Τ-λεμφοκύτταρα μπορεί να συσχετιστεί με πολλές ασθένειες που σχετίζονται με χρόνια φλεγμονή. Αύξησή του σημειώθηκε σε ασθενείς με ηπατίτιδα C, πνευμονία, HIV λοίμωξη, συμπαγείς όγκους, αυτοάνοσα νοσήματα.
ΤΝΚ λεμφοκύτταρα με φαινότυπο CD3+CD16++CD56+Τ-λεμφοκύτταρα που φέρουν δείκτες CD16++ CD 56+ στην επιφάνειά τους. Αυτά τα κύτταρα έχουν ιδιότητες τόσο των Τ όσο και των ΝΚ κυττάρων. Η μελέτη συνιστάται ως πρόσθετος δείκτης για οξείες και χρόνιες ασθένειες.
Η μείωση τους στο περιφερικό αίμα μπορεί να παρατηρηθεί σε διάφορες ασθένειες που σχετίζονται με τα όργανα και σε συστηματικές αυτοάνοσες διεργασίες. Αύξηση σημειώθηκε σε φλεγμονώδεις ασθένειες διαφόρων αιτιολογιών, καρκινικές διεργασίες.
Μελέτη πρώιμων και όψιμων δεικτών ενεργοποίησης Τ-λεμφοκυττάρων (CD3+CD25+, CD3-CD56+, CD95, CD8+CD38+)συνταγογραφείται επιπρόσθετα για την αξιολόγηση των αλλαγών στο IS σε οξείες και χρόνιες ασθένειες, για διάγνωση, πρόγνωση, παρακολούθηση της πορείας της νόσου και συνεχιζόμενη θεραπεία.
Τ-ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα με φαινότυπο CD3+CD25+, υποδοχέας IL2Το CD25+ είναι ένας δείκτης πρώιμης ενεργοποίησης. Η λειτουργική κατάσταση των Τ-λεμφοκυττάρων (CD3+) αποδεικνύεται από τον αριθμό των υποδοχέων έκφρασης για την IL2 (CD25+). Στα υπερκινητικά σύνδρομα, ο αριθμός αυτών των κυττάρων αυξάνεται (οξεία και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, θυμώμα, απόρριψη μοσχεύματος), επιπλέον, η αύξησή τους μπορεί να υποδηλώνει πρώιμο στάδιο της φλεγμονώδους διαδικασίας. Στο περιφερικό αίμα, μπορούν να ανιχνευθούν τις πρώτες τρεις ημέρες της νόσου. Μείωση του αριθμού αυτών των κυττάρων μπορεί να παρατηρηθεί σε συγγενείς ανοσοανεπάρκειες, αυτοάνοσες διεργασίες, HIV λοίμωξη, μυκητιασικές και βακτηριακές λοιμώξεις, ιονίζουσα ακτινοβολία, γήρανση, δηλητηρίαση από βαρέα μέταλλα.
Τ-κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα με φαινότυπο CD8+CD38+Η παρουσία CD38+ στα CTL λεμφοκύτταρα παρατηρήθηκε σε ασθενείς με διάφορες ασθένειες. Ενημερωτικός δείκτης για HIV λοίμωξη, εγκαύματα. Αύξηση του αριθμού των CTL με τον φαινότυπο CD8+CD38+ παρατηρείται σε χρόνιες φλεγμονώδεις διεργασίες, ογκολογικές και ορισμένες ενδοκρινικές παθήσεις. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, το ποσοστό μειώνεται.
Υποπληθυσμός φυσικών φονέων με φαινότυπο CD3-CD56+Το μόριο CD56 είναι ένα συγκολλητικό μόριο ευρέως κατανεμημένο στον νευρικό ιστό. Εκτός από τους φυσικούς δολοφόνους, εκφράζεται σε πολλούς τύπους κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των Τ-λεμφοκυττάρων.
Μια αύξηση σε αυτόν τον δείκτη υποδηλώνει την επέκταση της δραστηριότητας ενός συγκεκριμένου κλώνου φονικών κυττάρων, τα οποία έχουν χαμηλότερη κυτταρολυτική δράση από τα κύτταρα ΝΚ με τον φαινότυπο CD3-CD16+. Ο αριθμός αυτού του πληθυσμού αυξάνεται με αιματολογικούς όγκους (λέμφωμα ΝΚ ή Τ-κυτταρικό λέμφωμα, πλασματοκυτταρικό μυέλωμα, απλαστικό μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα), χρόνιες ασθένειες και ορισμένες ιογενείς λοιμώξεις.
Μείωση σημειώνεται σε πρωτοπαθείς ανοσοανεπάρκειες, ιογενείς λοιμώξεις, συστηματικά χρόνια νοσήματα, στρες, θεραπεία με κυτταροστατικά και κορτικοστεροειδή.
υποδοχέας CD95+είναι ένας από τους υποδοχείς της απόπτωσης. Η απόπτωση είναι μια πολύπλοκη βιολογική διαδικασία απαραίτητη για την απομάκρυνση κατεστραμμένων, παλαιών και μολυσμένων κυττάρων από το σώμα. Ο υποδοχέας CD95 εκφράζεται σε όλα τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Παίζει σημαντικό ρόλο στον έλεγχο της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος, καθώς είναι ένας από τους υποδοχείς της απόπτωσης. Η έκφρασή του στα κύτταρα καθορίζει την ετοιμότητα των κυττάρων για απόπτωση.
Η μείωση της αναλογίας των CD95+-λεμφοκυττάρων στο αίμα των ασθενών υποδηλώνει παραβίαση της αποτελεσματικότητας του τελευταίου σταδίου θανάτωσης ελαττωματικών και μολυσμένων ιδίων κυττάρων, που μπορεί να οδηγήσει σε υποτροπή της νόσου, χρονισμό της παθολογικής διαδικασίας, ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσημάτων και αύξηση της πιθανότητας μετασχηματισμού όγκου (για παράδειγμα, καρκίνος του τραχήλου της μήτρας με θηλωματώδη λοίμωξη). Ο προσδιορισμός της έκφρασης του CD95 έχει προγνωστική αξία σε μυελο- και λεμφοπολλαπλασιαστικές ασθένειες.
Αύξηση της έντασης της απόπτωσης παρατηρείται σε ιογενείς ασθένειες, σηπτικές καταστάσεις και χρήση ναρκωτικών φαρμάκων.
Ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα CD3+CDHLA-DR+, CD8+CD38+, CD3+CD25+, CD95.Το τεστ αντανακλά τη λειτουργική κατάσταση των Τ-λεμφοκυττάρων και συνιστάται για την παρακολούθηση της πορείας της νόσου και την παρακολούθηση της ανοσοθεραπείας για φλεγμονώδεις νόσους διαφόρων αιτιολογιών.
Για ορισμένα βακτήρια (αιτιογόνοι παράγοντες φυματίωσης, λέπρας, πανώλης), τα μακροφάγα αποτελούν «ενδιαίτημα». Μόλις εισέλθουν στα φαγολυσοσώματα ως αποτέλεσμα της φαγοκυττάρωσης, τα παθογόνα προστατεύονται τόσο από αντισώματα όσο και από κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα.
Με την καταστολή της δραστηριότητας των λυσοσωμικών ενζύμων, αυτά τα βακτήρια πολλαπλασιάζονται ενεργά μέσα στο κύτταρο και έτσι γίνονται η αιτία μιας οξείας μολυσματικής διαδικασίας. Δεν είναι τυχαίο ότι οι ασθένειες που αναφέρονται ως παράδειγμα ταξινομούνται ως ιδιαίτερα επικίνδυνες λοιμώξεις.
Σε αυτή τη μάλλον δύσκολη κατάσταση στο σώμα, ωστόσο, υπάρχουν δυνάμεις που εμποδίζουν την εξάπλωση παθογόνων μικροοργανισμών και σχετίζονται κυρίως με τα CD4 Τ-κύτταρα της φλεγμονής.
Η συμμετοχή αυτού του τύπου λεμφοκυττάρων στην οργάνωση της ανοσολογικής απόκρισης πραγματοποιείται μέσω της ενεργοποίησης των μακροφάγων. Τα ενεργοποιημένα μακροφάγα όχι μόνο αντιμετωπίζουν ενδοκυτταρικά παθογόνα, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις αποκτούν πρόσθετες ιδιότητες που δεν σχετίζονται με αντιβακτηριακή δράση, για παράδειγμα, την ικανότητα να καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα.
Η ενεργοποίηση των μακροφάγων απαιτεί δύο σήματα.
Το πρώτο από αυτά είναι η ιντερφερόνη-γάμα (IF-γάμα). Είναι η πιο χαρακτηριστική κυτοκίνη που παράγεται από φλεγμονώδη CD4 Τ κύτταρα. Τα βοηθητικά Τ κύτταρα δεν εκκρίνουν αυτή την κυτοκίνη και δεν μπορούν να ενεργοποιήσουν τα μακροφάγα με τον κανονικό τρόπο.
Το δεύτερο σήμα για την ενεργοποίηση των μακροφάγων είναι ο επιφανειακός TNF-άλφα, ο οποίος επάγεται σε έκφραση μετά την αναγνώριση του ανοσογόνου στη μεμβράνη των μακροφάγων από Τ-κύτταρα φλεγμονής. Τα αντισώματα έναντι του TNF-alpha ακυρώνουν την επίδραση του δεύτερου σήματος.
Τα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα γίνονται ενεργά αμέσως μετά την αναγνώριση του αντιγόνου, συνειδητοποιώντας την πιθανή ετοιμότητα της μοριακής συσκευής να καταστρέψει τα κύτταρα στόχους μέσω της διαδικασίας απόπτωσης ή νέκρωσης. Αντίθετα, τα φλεγμονώδη CD4 Τ κύτταρα, αφού αναγνωρίσουν ένα αντιγόνο στην επιφάνεια των μακροφάγων, αφιερώνουν ώρες συνθέτοντας de novo μεσολαβητές που ενεργοποιούν τα μακροφάγα. Οι νεοσυντιθέμενες κυτοκίνες, που συλλέγονται σε μικροκυστίδια, διεισδύουν στα μακροφάγα στη θέση επαφής με τα Τ κύτταρα. Μια τέτοια άμεση οδός, όπως στην περίπτωση των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων, είναι η πιο οικονομική και λειτουργικά δικαιολογημένη, αφού δεν επηρεάζει γειτονικά, μη μολυσμένα κύτταρα.
Σε μακροφάγα που ενεργοποιούνται μέσω επαφής με φλεγμονώδη Τ κύτταρα και ως αποτέλεσμα της έκκρισης IF-γάμα, ξεκινά μια σειρά βιοχημικών αλλαγών που παρέχουν σε αυτά τα κύτταρα ισχυρές αντιβακτηριακές ιδιότητες (Εικ. 16). Υπό τις συνθήκες αλληλεπίδρασης των μακροφάγων με τα φλεγμονώδη Τ-κύτταρα, παρατηρείται μια πιο αποτελεσματική σύντηξη φαγοσωμάτων που έχουν συλλάβει βακτήρια με λυσοσώματα, τα οποία αποθηκεύουν πρωτεολυτικά ένζυμα που καταστρέφουν τα ενδοκυτταρικά παθογόνα. Η διαδικασία της φαγοκυττάρωσης συνοδεύεται από τη λεγόμενη έκρηξη οξυγόνου - το σχηματισμό ριζών οξυγόνου και μονοξειδίου του αζώτου, που έχουν βακτηριοκτόνο δράση.
Υπό συνθήκες συνδιέγερσης του TNF-alpha και του IF-gamma, αυτή η διαδικασία είναι πολύ πιο ενεργή. Επιπλέον, τα ενεργοποιημένα μακροφάγα ρυθμίζουν προς τα πάνω την έκφραση των μορίων MHC τάξης II και του υποδοχέα TNF-άλφα, γεγονός που οδηγεί στη στρατολόγηση πρόσθετων αφελών Τ κυττάρων. Όλο αυτό το σύμπλεγμα γεγονότων παρέχει ένα αρκετά ισχυρό φράγμα ενάντια στα ενδοκυτταρικά παθογόνα.
Τα φλεγμονώδη Τ κύτταρα που αλληλεπιδρούν με τα μακροφάγα όχι μόνο συμβάλλουν στην ενίσχυση των βιοχημικών διεργασιών των ενδομακροφάγων, αλλά ταυτόχρονα ενεργοποιούνται και λειτουργούν ως οργανωτές μιας πολυμερούς ανοσοαπόκρισης στο αντιγόνο.
Ρύζι. 16.
Λειτουργική δραστηριότητα των CD4 φλεγμονωδών Τ-κυττάρων.
Τα μολυσμένα μακροφάγα είναι ο κύριος στόχος των φλεγμονωδών CD4 Τ κυττάρων. Ως αποτέλεσμα της αναγνώρισης του ανοσογονικού συμπλόκου σε μακροφάγους CD4, τα φλεγμονώδη Τ κύτταρα εκφράζουν τον παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF-άλφα) στην επιφάνειά τους και αυξάνουν την παραγωγή ιντερφερόνης-γάμα (IF-γάμα). Η συνδυασμένη δράση των κυτοκινών παρέχει πιο αποτελεσματικό σχηματισμό φαγολυσοσωμάτων, συσσώρευση ριζών οξυγόνου και μονοξειδίου του αζώτου, που έχουν βακτηριοκτόνες ιδιότητες, αυξημένη έκφραση μορίων MHC τάξης II και αυξημένη παραγωγή παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα. Αυτή η ενεργοποίηση βιοχημικών διεργασιών στα μακροφάγα όχι μόνο συμβάλλει στην ενδοκυτταρική καταστροφή των βακτηρίων, αλλά καθορίζει επίσης την πρόσθετη συμπερίληψη των Τ κυττάρων στην ανοσολογική απόκριση.
Η μολυσματική διαδικασία που προκαλείται από την αναπαραγωγή παθογόνων αντικατοπτρίζει τον αγώνα δύο δυνάμεων - του ίδιου του παθογόνου και του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή. Για παράδειγμα, το παθογόνο της πανώλης Yersenia pestis έχει την ικανότητα να προκαλεί τη σύνθεση της εξαιρετικά πολυμερισμένης πρωτεΐνης Ι, η οποία αρχίζει να εκφράζεται στο κυτταρικό τοίχωμα σε όξινη τιμή pH. Είναι γνωστό ότι η τοπική οξίνιση συμβαίνει στο σημείο επαφής του παθογόνου με το μακροφάγο. Αυτό προκαλεί τη σύνθεση και έκφραση της πρωτεΐνης Ι. Αυτή η πρωτεΐνη, έχοντας ισχυρές συγκολλητικές ιδιότητες, συμβάλλει στην αποτελεσματικότερη διείσδυση του παθογόνου στο κύτταρο. Επιπλέον, βοηθά το παθογόνο να αποφύγει τη δράση των λυσοσωμικών ενζύμων. Οι όξινες συνθήκες των φαγολυσοσωμάτων υποστηρίζουν τη σύνθεση αυτής της πρωτεΐνης που προστατεύει τα παθογόνα.
Τα μακροφάγα που έχουν μολυνθεί χρόνια με ενδοκυτταρικά βακτήρια μπορεί να χάσουν την ικανότητά τους να ενεργοποιούνται από τα Τ κύτταρα. Η μαζική συμπερίληψη νέων μακροφάγων στη διαδικασία συμβαίνει όταν παθογόνα απελευθερώνονται υπό την επίδραση μιας συνεργιστικής επίδρασης σε μολυσμένα κύτταρα TNF-βήτα (λεμφοτοξίνη) και IF-γάμα, προϊόντα των ενεργοποιημένων CD4 Τ-κυττάρων της φλεγμονής (Εικ. 17). .
Ρύζι. 17
CD4 Τ-κύτταρα της φλεγμονής ως οργανωτές μιας πολύπλοκης ανοσοαπόκρισης.
Τα φλεγμονώδη CD4 Τ κύτταρα, όταν αλληλεπιδρούν με μακροφάγα, όχι μόνο ενεργοποιούν τα μακροφάγα, αλλά ενεργοποιούνται και τα ίδια. Παράγοντας ένα ολόκληρο σύνολο κυτοκινών, είναι έτσι οι οργανωτές μιας πολύπλοκης ανοσολογικής διαδικασίας. Τα κύτταρα-στόχοι της ρυθμιστικής δράσης των κυτοκινών είναι μακροφάγα (1, 2, 5, 6), Τ κύτταρα (3), πρόδρομοι της γραμμής διαφοροποίησης μονοκυττάρων-μακροφάγων (4). Συντομογραφίες: IF-γάμα - ιντερφερόνη-γάμα, LT (TNF-βήτα) - λεμφοτοξίνη (παράγοντας νέκρωσης όγκου-βήτα), IL-2 - ιντερλευκίνη-2, IL-3 - ιντερλευκίνη-3, GM-CSF - αποικία κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων -διεγερτικός παράγοντας, MHF - μακροφάγος χημειοτακτικός παράγοντας (macrophage chemotaxis factor), MIF - μακροφάγος ανασταλτικός παράγοντας (macrophage inhibition factor).
Αυτός ο συνδυασμός κυτοκινών είναι επίσης αποτελεσματικός για τον θάνατο των ινοβλαστών, των κύριων συστατικών του συνδετικού ιστού, ο οποίος εξασφαλίζει τη διείσδυση ανοσοεπαρκών κυττάρων στο σημείο της μόλυνσης. Είναι σαφές ότι υπό συνθήκες κινητοποίησης ανοσοαπόκρισης, η δεξαμενή των τελεστών Τ κυττάρων πρέπει να διατηρείται σε υψηλό επίπεδο. Τα φλεγμονώδη Τ κύτταρα που ενεργοποιούνται από μακροφάγους προσλαμβάνουν πρόσθετους τελεστές μέσω της IL-2, η οποία προάγει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των ειδικών για αντιγόνο Τ κυττάρων.
Εκτός από τους τελεστές Τ, στρατολογούνται και τα ίδια τα μακροφάγα. Αυτό υλοποιείται με δύο τρόπους:
Πρώτον, μέσω της επαγωγής της διαφοροποίησης των μακροφάγων στον μυελό των οστών υπό την επίδραση της IL-3 και του παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (GM-CSF).
Δεύτερον, τα νεοσχηματισμένα μακροφάγα, υπό την επίδραση της λεμφοτοξίνης και του μακροφάγου χημειοτακτικού παράγοντα, αρχίζουν να μεταναστεύουν από την κυκλοφορία του αίματος στο σημείο της μόλυνσης, όπου εγκαθίστανται, βιώνοντας τη δράση του παράγοντα αναστολής των μακροφάγων, ο οποίος μειώνει την κινητικότητά τους.
Το σύνολο των κυτοκινών που παράγονται από ενεργοποιημένα CD4 φλεγμονώδη Τ κύτταρα μετά από ειδική αναγνώριση ενός παθογόνου παρέχει μια πολυεπιστημονική ανάπτυξη μιας κυτταρικής ανοσοαπόκρισης. Έτσι, τα κύτταρα του εξεταζόμενου υποπληθυσμού δρουν ως οργανωτές μιας επαρκής ανοσοαπόκρισης.
Σε αντίθεση με το σύστημα ανοσίας Β, το οποίο εξουδετερώνει το αντιγόνο μέσω χυμικών παραγόντων (αντισώματα), Ανοσία συστήματος Τκαταστρέφει άμεσα τα αντιγόνα, που παρουσιάζονται στα κύτταρα, μέσω της άμεσης αλληλεπίδρασης των ειδικών τελεστικών μορφών τους των Τ-λεμφοκυττάρων με ξένα ή αλλοιωμένα ίδια κύτταρα. Και Τ-λεμφοκύτταρασε αντίθεση με τα Β-λεμφοκύτταρα, δεν αναγνωρίζουν φυσικά αντιγόνα, αλλά μερικά από τα θραύσματά τους(αντιγονικοί καθοριστικοί παράγοντες), συνδέονται με τα μόρια του ίδιου του σώματος(Μόρια τάξης MHCI ή II) και παρουσιάζονται στην επιφάνεια κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο- μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα, Β-λεμφοκύτταρα. Τα μακροφάγα δεν έχουν ιστολογικά καθορισμένη θέση εντοπισμού και αντιπροσωπεύονται ευρέως όχι μόνο σε ολόκληρο τον λεμφικό ιστό, αλλά και στον χαλαρό ινώδη συνδετικό ιστό των περισσότερων κοίλων και μη κοίλων οργάνων. Τα δενδριτικά κύτταρα είναι χαρακτηριστικά του λεμφοειδούς ιστού των λεμφαδένων, των λεμφοειδών ωοθυλακίων και της σπλήνας. Τα Β-λεμφοκύτταρα συγκεντρώνονται σε μη ενθυλακωμένα λεμφοειδή ωοθυλάκια του συνδετικού ιστού, λεμφοειδείς θύλακες των λεμφαδένων και λευκό πολτό της σπλήνας και βρίσκονται επίσης διάχυτα σε χαλαρό ινώδη συνδετικό ιστό οργάνων. Η λειτουργία των κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο είναι να παρουσιάζουν ένα αντιγόνο ανοσογονικές ιδιότητεςγια τον σκοπό της μετέπειτα αναγνώρισής του από τα Τ-λεμφοκύτταρα. Ειδικότερα, το αντιγόνο αρχικά φαγοκυτταρώνεται από το αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο ή διεισδύει σε αυτό με πινοκύττωση, μετά την οποία υποβάλλεται σε προεπεξεργασία (διασπάται) από τα ένζυμα του (ένζυμα λυσοσώματος στην περίπτωση φαγοκυττάρωσης του αντιγονικού υλικού ή των ενζύμων του σύμπλεγμα πρωτεασώματος του κυτταροπλάσματος στην περίπτωση πινοκύτωσης), και στη συνέχεια σε συνδυασμό με τα δικά του μόρια Το MHC εμφανίζεται στην επιφάνεια του κυττάρου που παρουσιάζει αντιγόνο.
Η πρωτογενής αναγνώριση του αντιγόνου που έχει υποστεί επεξεργασία προηγουμένως από μακροφάγους πραγματοποιείται από λειτουργικά ανώριμα, αφελή Τ-λεμφοκύτταρα, για το οποίο, πρώτον, είναι ήδη χαρακτηριστικό ειδικότητα(έχουν έναν υποδοχέα αναγνώρισης αντιγόνου που χαρακτηρίζεται από μια συγκεκριμένη χωρική δομή και μπορεί να έρθει σε επαφή με έναν αυστηρά καθορισμένο αντιγονικό προσδιοριστή) και, δεύτερον, η ενδοθυμική διαφοροποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων έχει ήδη καθορίσει ορισμένες ιδιότητές τους και, κατά συνέπεια, που ανήκουν σε συγκεκριμένο υποπληθυσμό Τ-λεμφοκυττάρων(CD4 ή CD8 Τ κύτταρα). Η ωρίμανση των αφελών Τ-λεμφοκυττάρων σε ώριμα, λειτουργικά ενεργά (ενισχυμένα) Τ-κύτταρα συμβαίνει στα περιφερειακά όργανα του ανοσοποιητικού συστήματος. Συγκεκριμένα, αντιγόνα που έχουν διεισδύσει στο δέρμα και τους βλεννογόνους εισέρχονται στα λεμφοειδή ωοθυλάκια του συνδετικού ιστού και στη συνέχεια, με τη λεμφική ροή, μπορούν να μεταφερθούν στους πλησιέστερους λεμφαδένες. Εάν το αντιγόνο βρίσκεται στην κυκλοφορία του αίματος, τότε συνήθως συσσωρεύεται στη σπλήνα.
Το αντιγόνο που βρίσκεται στον λεμφικό ιστό προκαλεί αύξηση της επανακυκλοφορίας των λεμφοκυττάρων. Ταυτόχρονα, ένας τεράστιος αριθμός αφελών λεμφοκυττάρων που εισέρχονται με τη ροή του αίματος και στον λεμφαδένα - και με τη ροή της λέμφου, στον λεμφικό ιστό, τον αφήνουν, καθώς δεν παρουσιάζουν ειδικότητα σε σχέση με τα αντιγόνα που βρίσκονται εκεί , και επομένως δεν σχηματίζουν ισχυρές επαφές με μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα και επανέρχονται στην κυκλοφορία. Και μόνο ένα πολύ μικρό ποσοστό λεμφοκυττάρων που εισάγονται στον λεμφικό ιστό είναι ικανό για ειδική αλληλεπίδραση με αντιγονικούς καθοριστικούς παράγοντες που είναι στερεωμένοι στην επιφάνεια των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων, συνάπτει ισχυρούς δεσμούς μαζί τους, υφίσταται αντιγονοεξαρτώμενη ενεργοποίηση και μετατρέπεται σε ώριμα τελεστικά κύτταρα. Έτσι, μόνο 1 στα 10 5 αφελή Τ-λεμφοκύτταρα που διεισδύουν στον λεμφαδένα είναι ικανό για ειδική αλληλεπίδραση και αρχίζει να ενεργοποιείται μετά την επαφή με τον αντιγονικό προσδιοριστή, ενώ τα υπόλοιπα άγνωστα Τ-λεμφοκύτταρα εγκαταλείπουν τον λεμφαδένα και συνεχίζουν να κυκλοφορούν σε όλο το σώμα σε αναζήτηση των συγκεκριμένων αντιγόνων τους.
Η διείσδυση των λεμφοκυττάρων στους περιφερικούς ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του λεμφικού ιστού, προωθείται από ορισμένους υποδοχείς στην επιφάνεια των αγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων, η πυκνότητα των οποίων είναι ιδιαίτερα υψηλή στο ενδοθήλιο των φλεβιδίων του λεμφικού ιστού. Λόγω αυτών των υποδοχέων στο επίπεδο των φλεβιδίων, ορισμένοι υποδοχείς λεμφοκυττάρων αλληλεπιδρούν με τους αντίστοιχους υποδοχείς του ενδοθηλίου των φλεβιδίων, γεγονός που προκαλεί απότομη επιβράδυνση της κίνησης των λεμφοκυττάρων μέσω των φλεβιδίων, τη βρεγματική τους θέση και διευκολύνει την επακόλουθη μετάβαση στους περιβάλλοντες ιστούς. Μετά τη διείσδυση των λεμφοκυττάρων από την αγγειακή κλίνη στο λεμφικό ή χαλαρό ινώδη συνδετικό ιστό, αρχίζουν να αλληλεπιδρούν μη ειδικά με τους υποδοχείς μακροφάγων (υποδοχείς ICAM) λόγω ορισμένων υποδοχέων τους (LFA-1), οι οποίοι παρέχουν κάποια κατακράτηση λεμφοκυττάρων σε την επιφάνεια των κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο. Ωστόσο, εάν στην επιφάνεια των μακροφάγων στη σύνθεση συμπλεγμάτων με μόρια MHC δεν υπάρχουν αντιγονικοί προσδιοριστές ειδικοί για τον υποδοχέα αναγνώρισης αντιγόνου του Τ-λεμφοκυττάρου, τότε η αλληλεπίδρασή του με τους μακροφάγους δεν οδηγεί στην ενεργοποίηση του Τ-λεμφοκυττάρου. λεμφοκύτταρο και είναι πολύ κοντό (το Τ-λεμφοκύτταρο για πολύ σύντομο χρονικό διάστημα παραμένει στην επιφάνεια του μακροφάγου, και στη συνέχεια το αφήνει και αλληλεπιδρά με άλλα μακροφάγα). Στην περίπτωση που υπάρχει ένας ορισμένος αντιγονικός προσδιοριστής στην επιφάνεια του μακροφάγου, που αντιστοιχεί στερικά στον υποδοχέα αναγνώρισης αντιγόνου του Τ-λεμφοκυττάρου που είναι προσαρτημένο στο μακροφάγο, δημιουργείται μια ισχυρή σύνδεση μεταξύ αυτών των κυττάρων για τους ακόλουθους λόγους:
πρώτον, λόγω της αλληλεπίδρασης του υποδοχέα Τ-κυττάρων που αναγνωρίζει το αντιγόνο με τον αντιγονικό προσδιοριστή στην επιφάνεια του μακροφάγου,
και δεύτερον, λόγω της αύξησης της συγγένειας του Τ-λεμφοκυττάρου LFA-1 για τον υποδοχέα ICAM μακροφάγου υπό τη δράση του προκύπτοντος συμπλόκου "υποδοχέας Τ-κυττάρων αναγνώρισης αντιγόνου - αντιγονικός προσδιοριστής".
Η ίδια η διαδικασία αναγνώρισης από ένα Τ-λεμφοκύτταρο του συμπλόκου "αντιγονικού προσδιοριστή - μορίου MHC", που παρουσιάζεται στην επιφάνεια ενός μακροφάγου, είναι μια υποχρεωτική, αλλά ανεπαρκής, προϋπόθεση για την έναρξη της ανάπτυξης των αφελών Τ-κυττάρων σε ώριμους τελεστές. αφού για να πυροδοτηθεί η αντιγονοεξαρτώμενη λεμφοκυττάρωση των Τ-λεμφοκυττάρων, είναι επίσης απαραίτητο να συμπεριληφθούν ειδικοί συμπαράγοντες (συνδιεγέρτες). Είναι τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα που έχουν τέτοιους συμπαράγοντες ως μέρος της πλασματικής τους μεμβράνης. Συγκεκριμένα, η σύνδεση υποδοχέας αναγνώρισης αντιγόνου των Τ-λεμφοκυττάρωνμε σύνθετο "αντιγονικός προσδιοριστής - MHC κατηγορίας Ι ή ΙΙ μόριο"στερεώνεται στην επιφάνεια του μακροφάγου και επακόλουθη συμπερίληψη στον σχηματισμό συμπλόκου συνυποδοχείςCD4 ή CD8 Τ-λεμφοκύτταραπαρέχει μόνο μία από τις προϋποθέσεις για την ανάπτυξη αφελών Τ κυττάρων - τον σχηματισμό πρώτο σήμαστον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση αυτών των κυττάρων. Για να ξεκινήσει ένα αφελές Τ κύτταρο τη διαδικασία περαιτέρω ανάπτυξης, είναι απαραίτητο δεύτερο σήμααπό την κυτταρική του επιφάνεια στο γονιδίωμά του. Ο συνδιεγέρτης αυτού του δεύτερου σήματος είναι το μόριο ΣΤΙΣ 7εκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο. Ο συν-διεγέρτης Β7 είναι μια πρωτεΐνη που είναι ομοδιμερές και μπορεί να αλληλεπιδράσει με την πρωτεΐνη CD28 , το οποίο εκφράζεται στην επιφάνεια ενός αφελούς Τ κυττάρου. Η αλληλεπίδραση μεταξύ των μορίων μακροφάγου Β7 και CD28 ενός αφελούς Τ-λεμφοκυττάρου, η οποία καθίσταται δυνατή μόνο μετά την αλληλεπίδραση του υποδοχέα αναγνώρισης αντιγόνου του Τ-λεμφοκυττάρου με τον αντιγονικό προσδιοριστή που εμφανίζεται στην επιφάνεια του μακροφάγου, παρέχει το σχηματισμό ενός δεύτερο σήμα, που είναι απαραίτητη προϋπόθεση για τη διέγερση της διαίρεσης και διαφοροποίησης των αφελών Τ-λεμφοκυττάρων σε λειτουργικά ώριμες μορφές. Η διαδικασία αλληλεπίδρασης μεταξύ των μορίων Β7 και CD28 ενισχύεται από την πρωτεΐνη CTLA-4 των Τ-λεμφοκυττάρων, η οποία έχει υψηλή συγγένεια με το μόριο Β7. Τα μόρια CD28 και CTLA-4 των Τ-λεμφοκυττάρων χαρακτηρίζονται από πολύ υψηλή ομολογία στην αλληλουχία των υπολειμμάτων αμινοξέων και τα γονίδια που τα κωδικοποιούν συνδέονται στενά στο χρωμόσωμα. Έτσι, το ίδιο κύτταρο που παρουσιάζει αντιγόνο εκτελεί διπλή λειτουργία στην ανοσολογική απόκριση. Αφενός, παρουσιάζει ένα αντιγόνο σε ανοσογονική μορφή στα Τ-λεμφοκύτταρα και, αφετέρου, εκφράζει ορισμένες πρωτεΐνες για να συνδιεγείρει τον μετασχηματισμό των αφελών Τ-κυττάρων σε ώριμες μορφές τελεστών.
Έχει αποδειχθεί ότι η διαδικασία ωρίμανσης των αφελών Τ-λεμφοκυττάρων συμβαίνει υπό την επίδραση του ιντερλευκίνη-2(ο κύριος μιτογόνος παράγοντας των λεμφοκυττάρων, που διεγείρει τη διαδικασία πολλαπλασιασμού τους), που συντίθεται από το ίδιο το Τ-λεμφοκύτταρο μετά τη διπλή διέγερσή του. Έτσι, η αναγνώριση ενός αντιγονικού προσδιοριστή από έναν υποδοχέα Τ-κυττάρων επάγει αρκετούς μεταγραφικούς παράγοντες σε ένα απλό Τ-κύτταρο, ένας από τους οποίους είναι ο παράγοντας πυρηνικής ενεργοποίησης (συντομογραφία NF-AT). Αυτός ο παράγοντας μεταγραφής αλληλεπιδρά με τον προαγωγέα του γονιδίου που κωδικοποιεί την ιντερλευκίνη-2, ξεκινώντας τη μεταγραφή αυτού του γονιδίου. Ωστόσο, η αποκαταστολή του γονιδίου που κωδικοποιεί την ιντερλευκίνη-2 υπό την επίδραση μόνο του παράγοντα πυρηνικής ενεργοποίησης δεν οδηγεί στην ενεργό παραγωγή αυτής της κυτοκίνης, καθώς το mRNA που κωδικοποιεί την ιντερλευκίνη-2 είναι πολύ ασταθές. Για την πλήρη σύνθεση της ιντερλευκίνης-2, είναι επίσης απαραίτητος ο σχηματισμός του συμπλόκου CD28-B7, το σήμα από το οποίο σταθεροποιεί το mRNA της ιντερλευκίνης-2, με αποτέλεσμα η σύνθεση αυτής της κυτοκίνης να αυξάνεται κατά 20-30 φορές. Εάν η αναγνώριση του αντιγονικού προσδιοριστή από τα Τ-λεμφοκύτταρα συμβαίνει απουσία συνδιεγερτικού σήματος από το CD28-B7, τότε η παραγωγή της ιντερλευκίνης-2 είναι εξαιρετικά χαμηλή και τα αφελή Τ-λεμφοκύτταρα δεν μπορούν να υποστούν κανονική ωρίμανση και να ανταποκριθούν επαρκώς στο αντιγόνο .
Εκτός διέγερση της σύνθεσης της ιντερλευκίνης-2στα Τ-λεμφοκύτταρα μετά την ενεργοποίησή τους με δύο σήματα, υπάρχει επίσης αυξημένη σύνθεση και έκφραση στην επιφάνεια των Τ-λεμφοκυττάρων των υποδοχέων αυτής της κυτοκίνης. Η ιντερλευκίνη-2, αλληλεπιδρώντας με τους δικούς της υποδοχείς στην επιφάνεια των ενεργοποιημένων Τ-λεμφοκυττάρων, διεγείρει την ταχεία αναπαραγωγή τους και την επακόλουθη διαφοροποίησή τους σε ώριμα τελεστικά κύτταρα.
Υπέρ της συμμετοχής της ιντερλευκίνης-2 στην ωρίμανση των Τ-λεμφοκυττάρων, μαρτυρεί και το γεγονός της αναστολής αυτής της διαδικασίας από την κυκλοσπορίνη Α, η οποία καταστέλλει την παραγωγή της ιντερλευκίνης-2. Αυτό το φάρμακο χρησιμοποιείται στην κλινική πρακτική για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος.
Ως εκ τούτου, η πολύπλοκη διαδικασία ενεργοποίησης αφελών Τ-λεμφοκυττάρων μετά την αλληλεπίδρασή τους με τους αντίστοιχους αντιγονικούς καθοριστές που βρίσκονται στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα απαιτεί την υποχρεωτική συμμετοχή ειδικών συνδιεγερτών που υπάρχουν μόνο στην επιφάνεια των κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο, γεγονός που προφανώς αυξάνει την αξιοπιστία του ανοσολογική ανοχή. Συγκεκριμένα, η αρνητική επιλογή των «απαγορευμένων» κλώνων των Τ-λεμφοκυττάρων στον θύμο αδένα, συντονισμένων στα δικά τους μόρια, δεν είναι απολύτως αλάνθαστη. Ορισμένοι «απαγορευμένοι» κλώνοι μπορούν να εισέλθουν στην κυκλοφορία και να γίνουν πιθανή απειλή περαιτέρω αυτοάνοσης επιθετικότητας. Ωστόσο, κατά κανόνα, αυτή η επιθετικότητα δεν παρατηρείται, καθώς το ίδιο το γεγονός της αναγνώρισης αντιγόνου από τα Τ-λεμφοκύτταρα δεν είναι η μόνη επαρκής προϋπόθεση για την ενεργοποίηση της διαφοροποίησης των αφελών Τ-λεμφοκυττάρων. Είναι επίσης απαραίτητη η υποχρεωτική συμμετοχή ενός συνδιεγέρτη, ο οποίος υπάρχει μόνο στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα και απουσιάζει στη μεμβράνη άλλων κυττάρων του σώματος.
Η ενεργοποίηση των αφελών Τ κυττάρων κατά την πρώτη τους συνάντηση με το αντίστοιχο ειδικό αντιγόνο ονομάζεται έναυσμα. Ως αποτέλεσμα μιας τέτοιας εξαρτώμενης από αντιγόνο ενεργοποίησης ορισμένων κλώνων Τ-λεμφοκυττάρων που προϋπάρχουν στο σώμα και δεσμεύονται σε αυτό το αντιγόνο, εμφανίζονται λειτουργικά ώριμα Τ-κύτταρα που αρχίζουν να αλληλεπιδρούν με αυτό το αντιγόνο, δείχνοντας τον λειτουργικό τους σκοπό. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ειδικότερα, κατά τον σχηματισμό μιας ειδικής κυτταροτοξικής αντίδρασης που παρέχεται από Τ-φονείς, το κύτταρο που παρουσιάζει το αντιγόνο μπορεί να δράσει τόσο ως αντικείμενο αναγνώρισης όσο και ως αντικείμενο της κυτταρολυτικής δράσης των Τ-φονέων.
Η αλληλεπίδραση αφελών Τ-λεμφοκυττάρων με τον αντιγονικό προσδιοριστή και συν-διεγέρτη Β7 της κατάλληλης ειδικότητας, που παρουσιάζεται στην επιφάνεια του αντιγονοπαρουσιαστικού κυττάρου, ξεκινά την πλήρη σύνθεση και έκκριση της ιντερλευκίνης 2, η οποία αυτοκρινή διεγείρει τα αφελή Τ-κύτταρα να πολλαπλασιάζονται και διαφοροποιούνται. Στο τέλος της πολλαπλασιαστικής φάσης των Τ-λεμφοκυττάρων, διάρκειας 4-5 ημερών, διαφοροποιούνται σε ώριμα τελεστικά Τ-λεμφοκύτταρα, τα οποία είναι σε θέση να συνθέσουν όλες τις πρωτεΐνες που είναι απαραίτητες για την εκτέλεση εξειδικευμένων λειτουργιών. Ως αποτέλεσμα της διαφοροποίησης των αφελών Τ-λεμφοκυττάρων σε ώριμα τελεστικά κύτταρα, αποκτούν την ικανότητα να δρουν απευθείας σε ξένα κύτταρα χωρίς τη χρήση συνδιεγέρτη λόγω μιας ποσοτικής και ποιοτικής αλλαγής στη σύνθεση των μορίων στην επιφάνειά τους. Πρώτον, τα Τ-λεμφοκύτταρα που έχουν ολοκληρώσει τη διαφοροποίηση χαρακτηρίζονται από αυξημένη έκφραση μορίων στην επιφάνειά τουLFA-1 Και CD2 , τα οποία εξασφαλίζουν την αποτελεσματικότερη αλληλεπίδρασή τους με τα συγκολλητικά μόρια ICAM και LFA-3, που υπάρχουν άφθονα στην επιφάνεια των κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο (ταυτόχρονα, στην επιφάνεια των περισσότερων άλλων κυττάρων του σώματος, η σοβαρότητα τέτοιων συγκολλητικών μορίων είναι πολύ χαμηλό). Μια τέτοια αύξηση στην έκφραση των μορίων LFA-1 και CD2 είναι ιδιαίτερα σημαντική για τα κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα, τα οποία απαιτούν άμεση επαφή με κύτταρα στόχους (φορείς αντιγονικών προσδιοριστών) για να εκδηλώσουν τη δραστηριότητά τους. Δεύτερον, ως αποτέλεσμα της εξαρτώμενης από αντιγόνο ενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων, συμβαίνουν ορισμένες αλλαγές στον ίδιο τον υποδοχέα των Τ-κυττάρων. Ειδικότερα, η ειδική για την τυροσίνη φωσφατάση (CD45) που ενεργοποιείται από το σύμπλεγμα Τ-κυττάρων που αναγνωρίζει αντιγόνο δεσμεύει τον υποδοχέα Τ-κυττάρων στους συν-υποδοχείς CD4 ή CD8, γεγονός που εξασφαλίζει αποτελεσματική διέλευση του σήματος από το σύμπλεγμα αναγνώρισης αντιγόνου του Τ-λεμφοκύτταρα στο κύτταρο. Τρίτον, τα ώριμα τελεστικά Τ-λεμφοκύτταρα χάνουν L-σελεκτίνη στην επιφάνειά τους, η οποία ήταν απαραίτητη για να κατοικήσουν απλές μορφές λεμφοκυττάρων στα περιφερειακά λεμφικά όργανα, αλλά η οποία αποδεικνύεται περιττή και ακόμη και επιβλαβής κατά την ανάπτυξη της ανοσολογικής απόκρισης. Συγκεκριμένα, η L-σελεκτίνη παρεμβαίνει στη μετανάστευση και τη συγκέντρωση των ώριμων Τ-λεμφοκυττάρων στη ζώνη διείσδυσης του παθογόνου λόγω του γεγονότος ότι διευκολύνει τη μετάβασή τους σε οποιαδήποτε περιφερειακά λεμφοειδή όργανα και όχι αυστηρά στη ζώνη ενός συγκεκριμένου παθογόνου. . Ταυτόχρονα, αντί για L-σελεκτίνη των αφελών Τ-λεμφοκυττάρων, τα ώριμα τελεστικά κύτταρα εκφράζουν προσκολλητίνη VLA-4, η οποία τους επιτρέπει να συνδέονται με αγγεία στην περιοχή της φλεγμονής (τα λεγόμενα. ενεργοποιημένα σκάφη, στο ενδοθήλιο του οποίου εμφανίζεται η ειδική για το VLA-4 προσκολλητίνη VCAM-1), διεισδύουν σε αυτή τη ζώνη και εκτελούν τη λειτουργία εξουδετέρωσης του αντιγόνου εκεί.
Τα λεμφοκύτταρα είναι ένας από τους τύπους λευκών αιμοσφαιρίων. Τα λεμφοκύτταρα αποτελούν περίπου το 15 έως 40% των λευκών αιμοσφαιρίων. Και είναι ένα από τα πιο σημαντικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, καθώς σας προστατεύουν από ιογενείς λοιμώξεις, βοηθούν άλλα κύτταρα να καταπολεμήσουν τις βακτηριακές και μυκητιασικές λοιμώξεις. παράγουν αντισώματα, καταπολεμούν τον καρκίνο και συντονίζουν τις δραστηριότητες άλλων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος.
Οι δύο κύριοι τύποι λεμφοκυττάρων είναι τα Β κύτταρα και τα Τ κύτταρα. Τα Β κύτταρα δημιουργούνται και ωριμάζουν στον μυελό των οστών, ενώ τα Τ κύτταρα δημιουργούνται στον μυελό των οστών αλλά ωριμάζουν στον θύμο (το "Τ" σημαίνει "θύμος αδένας" ή "θύμος αδένας"). Τα Β κύτταρα παράγουν αντισώματα. Τα αντισώματα βοηθούν το σώμα να καταστρέψει μη φυσιολογικά κύτταρα και μολυσματικούς οργανισμούς όπως βακτήρια, ιούς και μύκητες.
Τα Τ κύτταρα χωρίζονται σε τρεις ομάδες:
Τ-βοηθοί(από τα αγγλικά to help - «help»· ονομάζονται επίσης κύτταρα T4 ή CD4 +) βοηθούν άλλα κύτταρα να καταστρέψουν τους μολυσματικούς οργανισμούς.
Τ-κατασταλτές(από τα αγγλικά στο suppress - "suppress", που ονομάζονται επίσης κύτταρα T8 ή CD8 +) αναστέλλουν τη δραστηριότητα άλλων λεμφοκυττάρων, έτσι ώστε να μην καταστρέφουν τον υγιή ιστό.
T-killers(από τα αγγλικά to kill - "kill"· ονομάζονται επίσης κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα ή CTL και είναι ένας άλλος τύπος κυττάρων T8 ή CD8 +) αναγνωρίζουν και καταστρέφουν μη φυσιολογικά ή μολυσμένα κύτταρα.
Τα "C" και "D" στο CD4 αντιπροσωπεύουν το σύμπλεγμα διαφοροποίησης - "συστάδα διαφοροποίησης" και υποδηλώνουν ένα σύμπλεγμα πρωτεϊνών που συνθέτουν τους υποδοχείς της κυτταρικής επιφάνειας. Υπάρχουν δεκάδες διαφορετικοί τύποι συμπλεγμάτων, αλλά τα πιο συνηθισμένα για τα οποία μιλάμε είναι τα CD4 και CD8.
Ποιος είναι ο αριθμός CD4;
Τ4 κύτταρα. CD4+ κύτταρα. Τ-βοηθοί. Ανεξάρτητα από το όνομα, εάν είστε οροθετικός, τότε αυτά είναι τα κύτταρα που είναι σημαντικά για εσάς (Σημείωση: όταν μιλάμε για "Τ κύτταρα", θα αναφερόμαστε πάντα στα κύτταρα CD4 παρακάτω). Γνωρίζοντας τον αριθμό των CD4 κύτταρα στο αίμα ενός ατόμου, το οποίο καθορίζεται Οι εξετάσεις αίματος που παραγγέλθηκαν από γιατρό μπορούν να σας πουν πόσο υγιές είναι το ανοσοποιητικό σας σύστημα και πόσο καλά καταπολεμά τον HIV. Είναι επίσης χρήσιμο να γνωρίζετε τον αριθμό των CD4 όταν αποφασίζετε πότε θα ξεκινήσετε την αντιρετροϊκή (ARV) θεραπεία και εάν θα ξεκινήσετε φάρμακα κατά του AIDS.
Το καθήκον των κυττάρων CD4 είναι να «ειδοποιούν» άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος ότι είναι απαραίτητο να καταπολεμηθεί αυτή ή εκείνη η μόλυνση στο σώμα. Αποτελούν επίσης τον κύριο στόχο του HIV, γι' αυτό και ο αριθμός τους μειώνεται με την πάροδο του χρόνου. Εάν υπάρχουν πολύ λίγα κύτταρα CD4, τότε αυτό σημαίνει ότι το ανοσοποιητικό σύστημα δεν λειτουργεί όπως θα έπρεπε.
Ο φυσιολογικός αριθμός των κυττάρων CD4 είναι μεταξύ 500 και 1500 κυττάρων ανά κυβικό χιλιοστό αίματος (αυτό είναι περίπου μια σταγόνα). Ελλείψει ειδικής θεραπείας για τον HIV, ο αριθμός των κυττάρων CD4 μειώνεται κατά μέσο όρο κατά 50-100 κύτταρα κάθε χρόνο. Εάν ο αριθμός των κυττάρων CD4 είναι μικρότερος από 200, ένα άτομο μπορεί να αναπτύξει ασθένειες που σχετίζονται με το AIDS (ευκαιριακές λοιμώξεις), όπως η πνευμονία από πνευμονοκύστη. Και αν το επίπεδό τους πέσει κάτω από 50-100 κύτταρα, τότε μπορεί να αναπτυχθεί ένας τεράστιος αριθμός άλλων λοιμώξεων. Για το λόγο αυτό, συγκεκριμένα φάρμακα για την πρόληψη αυτών των λοιμώξεων (προφυλακτική θεραπεία) ξεκινούν μόλις ο αριθμός των CD4 πέσει κάτω από ένα ορισμένο επίπεδο, όπως το 200 στην περίπτωση της πνευμονίας από Pneumocystis.
Όταν συνδυάζεται με μια δοκιμή ιικού φορτίου, ο αριθμός CD4 θα σας βοηθήσει επίσης να καταλάβετε πότε να ξεκινήσετε την ART. Οι περισσότεροι ειδικοί συμφωνούν ότι η θεραπεία με ARV πρέπει να ξεκινά αμέσως μόλις γίνει η διάγνωση.
Ποια είναι η αναλογία των λεμφοκυττάρων CD4;
Με τη μορφή των αποτελεσμάτων της κλινικής και εργαστηριακής έρευνας, μπορείτε να δείτε τη στήλη "αναλογία CD4 + λεμφοκυττάρων (%). Αυτός ο δείκτης έχει μεγάλη σημασία για εσάς και τον γιατρό σας. Σε έναν υγιή ενήλικα, τα κύτταρα CD4 αντιπροσωπεύουν το 32% έως 68% των συνολικών λεμφοκυττάρων, μια μεγάλη ομάδα λευκών αιμοσφαιρίων που περιλαμβάνουν κύτταρα CD4, κύτταρα CD8 (βλ. παρακάτω) και Β κύτταρα. Ουσιαστικά, στο εργαστήριο, ο αριθμός των κυττάρων CD4 σε ένα δείγμα αίματος προσδιορίζεται από την αναλογία των κυττάρων CD4.
Ο αριθμός CD4 είναι συχνά πιο ακριβής από την απευθείας μέτρηση του αριθμού CD4 σε δείγμα αίματος, επειδή δεν διαφέρει τόσο πολύ από ανάλυση σε ανάλυση. Για παράδειγμα, ο αριθμός των ανθρώπινων λεμφοκυττάρων CD4 μπορεί να κυμαίνεται από 200 έως 300 για αρκετούς μήνες, ενώ η αναλογία των λεμφοκυττάρων CD4 παραμένει σταθερή, για παράδειγμα, στο 21%. Όσο ο αριθμός των CD4 παραμένει στο ή πάνω από 21%, το ανοσοποιητικό σύστημα λειτουργεί κανονικά, ανεξάρτητα από τον συγκεκριμένο αριθμό των κυττάρων CD4. Από την άλλη πλευρά, εάν ο αριθμός των CD4 δεν υπερβαίνει το 13%, ανεξάρτητα από το συγκεκριμένο αριθμό CD4, αυτό συνήθως σημαίνει ότι το ανοσοποιητικό σύστημα είναι κατεστραμμένο και είναι καιρός να ξεκινήσει η προφυλακτική θεραπεία (φάρμακα για την πρόληψη ασθενειών) για την πρόληψη ευκαιριακών λοιμώξεις όπως η πνευμονία από πνευμονοκύστη.
Τι είναι ο αριθμός των κυττάρων CD8 και η αναλογία Τ κυττάρων;
Τα κύτταρα CD8, που ονομάζονται επίσης κύτταρα Τ8, παίζουν σημαντικό ρόλο στην καταπολέμηση λοιμώξεων όπως ο HIV. Ένας υγιής ενήλικας έχει συνήθως 150 έως 1000 CD8 κύτταρα ανά κυβικό χιλιοστό αίματος. Σε αντίθεση με τα κύτταρα CD4, τα άτομα που ζουν με HIV τείνουν να έχουν μεγαλύτερα από τον μέσο όρο κύτταρα CD8. Δυστυχώς, κανείς δεν ξέρει ακριβώς γιατί. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα αυτής της ανάλυσης χρησιμοποιούνται σπάνια στη λήψη αποφάσεων θεραπείας.
Τα κλινικά εργαστηριακά αποτελέσματα μπορεί επίσης να υποδεικνύουν την αναλογία Τ κυττάρων (CD4+/CD8+), δηλαδή τον αριθμό των κυττάρων CD4 διαιρεμένος με τον αριθμό των κυττάρων CD8. Δεδομένου ότι ο αριθμός των κυττάρων CD4 σε άτομα που ζουν με HIV είναι συνήθως χαμηλότερος από το συνηθισμένο και ο αριθμός των κυττάρων CD8 είναι συνήθως υψηλότερος, η αναλογία είναι συνήθως χαμηλή. Η κανονική αναλογία είναι συνήθως μεταξύ 0,9 και 6,0. Καθώς και κύτταρα CD8. Ορισμένοι ειδικοί πιστεύουν ότι η αντίστροφη αναλογία στα άτομα που ζουν με HIV είναι ένα είδος διπλής σύγκρουσης από τον ιό HIV. Από τη μία πλευρά, προάγει τον θάνατο και την ανανέωση των Τ κυττάρων, γεγονός που μειώνει τελικά το επίπεδο των κυττάρων CD4. Από την άλλη, επειδή το ανοσοποιητικό σύστημα καταπολεμά συνεχώς τη φλεγμονή που οφείλεται στον ιό, ο αριθμός των κυττάρων CD8 είναι χρόνια υψηλός. Ωστόσο, οι περισσότεροι ειδικοί συμφωνούν ότι εάν η αναλογία των Τ-κυττάρων αυξάνεται με την έναρξη της θεραπείας με ARV (δηλαδή, ο αριθμός των CD4 αυξάνεται και ο αριθμός των CD8 μειώνεται), τότε αυτό είναι σαφές σημάδι ότι η φαρμακευτική θεραπεία λειτουργεί.
Πώς φαίνονται τα αποτελέσματα ενός τεστ Τ-κυττάρων;
Το απόλυτο και το ποσοστό των Τ κυττάρων αναφέρονται συνήθως στην ενότητα "Υποσύνολο λεμφοκυττάρων" ή "Ομάδα Τ κυττάρων". Εκεί αναφέρονται οι τιμές των διαφόρων λεμφοκυττάρων στο σώμα σας (CD3+, CD4+ και CD8+), καθώς και άλλων κυττάρων του ανοσοποιητικού. Αυτή η εξέταση αναφέρεται συχνά ως πλήρης εξέταση αίματος. Παρακάτω είναι ένα παράδειγμα τυπικού φύλλου αποτελεσμάτων δοκιμής Τ-κυττάρων.
Ορισμοί ορισμένων από τους όρους που χρησιμοποιούνται στον προσδιορισμό Τ κυττάρων
Απόλυτος αριθμός CD3+
Ο αριθμός CD3+ είναι ο συνολικός αριθμός των Τ-λεμφοκυττάρων, τα οποία είναι ένας τύπος λευκών αιμοσφαιρίων που ωριμάζουν στον θύμο αδένα. Αυτά τα λεμφοκύτταρα περιλαμβάνουν κύτταρα Τ4 και Τ8.
Ποσοστό CD3
Ο συνολικός αριθμός των Τ-λεμφοκυττάρων (συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων Τ4 και Τ8), εκφρασμένος ως ποσοστό του συνολικού αριθμού λεμφοκυττάρων. Αυτά είναι λευκά αιμοσφαίρια που ωριμάζουν και βρίσκονται στα λεμφοειδή όργανα του σώματος.
Αριθμός κυττάρων Τ4
Ο αριθμός των κυττάρων Τ4 ανά κυβικό χιλιοστό αίματος (αυτός είναι περίπου μια σταγόνα). Αυτά είναι τα λευκά αιμοσφαίρια που ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα για την καταπολέμηση των ασθενειών και αποτελούν επίσης πρωταρχικό στόχο για τον HIV. Καθώς η HIV λοίμωξη εξελίσσεται, ο αριθμός των κυττάρων Τ4 μειώνεται από μια φυσιολογική τιμή 500-1500 κυττάρων σε σχεδόν μηδέν. Όταν ο αριθμός των κυττάρων Τ4 πέσει κάτω από 200, σημαίνει ότι υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης ευκαιριακών λοιμώξεων και όταν ο αριθμός πέσει κάτω από 50, ο κίνδυνος αυξάνεται δραματικά.
Ποσοστό Τ4
Ο αριθμός των Τ-λεμφοκυττάρων, εκφρασμένος ως ποσοστό του συνολικού αριθμού λεμφοκυττάρων. Αυτά είναι λευκά αιμοσφαίρια που ωριμάζουν και βρίσκονται στα λεμφοειδή όργανα του σώματος. Το ποσοστό των κυττάρων Τ4 είναι συχνά πιο ακριβές από μια άμεση μέτρηση Τ4 επειδή δεν διαφέρει τόσο πολύ από ανάλυση σε ανάλυση.
Αριθμός κυττάρων Τ8
Ο αριθμός των κυττάρων Τ8 ανά κυβικό χιλιοστό αίματος (αυτός είναι περίπου μια σταγόνα). Αν και ονομάζονται καταστολείς στις περισσότερες δοκιμαστικές μορφές, στην πραγματικότητα περιλαμβάνουν τόσο κατασταλτικά όσο και φονικά Τ κύτταρα (βλ. ορισμούς παραπάνω). Ο αριθμός των κυττάρων Τ8 είναι συνήθως αυξημένος σε άτομα με HIV, αλλά επειδή λίγα είναι γνωστά για το γιατί συμβαίνει αυτό, αυτά τα αποτελέσματα των εξετάσεων χρησιμοποιούνται σπάνια στις αποφάσεις θεραπείας.
Ποσοστό Τ8
Ο αριθμός των Τ8 λεμφοκυττάρων, εκφρασμένος ως ποσοστό του συνολικού αριθμού λεμφοκυττάρων. Αυτά είναι λευκά αιμοσφαίρια που ωριμάζουν και βρίσκονται στα λεμφοειδή όργανα του σώματος. Το ποσοστό των κυττάρων Τ8 είναι συχνά πιο ακριβές από μια άμεση μέτρηση Τ8 επειδή δεν διαφέρει τόσο πολύ από ανάλυση σε ανάλυση.
αναλογία Τ κυττάρων
Ο αριθμός των κυττάρων Τ4 διαιρεμένος με τον αριθμό των κυττάρων Τ8. Δεδομένου ότι ο αριθμός των κυττάρων Τ4 σε άτομα που ζουν με HIV είναι συνήθως χαμηλότερος από το συνηθισμένο και ο αριθμός των κυττάρων Τ8 είναι συνήθως υψηλότερος, η αναλογία τους είναι συνήθως χαμηλότερη από το συνηθισμένο. Η κανονική αναλογία είναι συνήθως μεταξύ 0,9 και 6,0. Όπως και με τα κύτταρα Τ8, κανείς δεν ξέρει ακριβώς τι σημαίνει χαμηλή τιμή. Ωστόσο, οι περισσότεροι ειδικοί συμφωνούν ότι εάν η αναλογία των Τ-κυττάρων αυξάνεται με την έναρξη της θεραπείας με ARV (δηλαδή, ο αριθμός των Τ4 λεμφοκυττάρων αυξάνεται και ο αριθμός των Τ8 λεμφοκυττάρων μειώνεται), τότε αυτό είναι ένα σαφές σημάδι ότι η φαρμακευτική θεραπεία λειτουργεί.