Η ανάπτυξη της αντίδρασης μοσχεύματος έναντι ξενιστή παρέχεται από κύτταρα. Αντίδραση ασυμβατότητας ιστού (νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή). Πρόσθετες πληροφορίες που επηρεάζουν την πορεία και την έκβαση της νόσου

Σύγχρονη κατανόηση των μηχανισμών της GVHD (μόσχευμα έναντι ξενιστή)

Τα Τ-λεμφοκύτταρα του δότη, όταν εισέρχονται στο σώμα ενός ασθενούς με μειωμένη ανοσία (λόγω συγγενών αιτιών, ακτινοβολίας ή χημειοθεραπείας), μπορούν να ενεργοποιηθούν από το HLA του λήπτη και να προκαλέσουν ασθένεια μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD). Ο θάνατος των κυττάρων-δεκτών οφείλεται στην κυτταροτοξική δραστηριότητα των κυττάρων-δότη (π.χ. κύτταρα ΝΚ) και στη δράση των λεμφοκινών (π.χ. TNF) που εκκρίνονται από ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα. Οι απαραίτητες συνθήκες για την ανάπτυξη της GVHD περιλαμβάνουν την παρουσία ικανών κυττάρων στο μόσχευμα, την εξασθένηση της ανοσίας του δέκτη και την απουσία αντίδρασης έναντι ενός μοσχεύματος του οποίου το HLA διαφέρει από εκείνο του δέκτη. Υπάρχουν οξεία (αναπτύσσεται το αργότερο 100 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT)) και χρόνια (αργότερα) νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD). Σε αυτή την περίπτωση, μπορεί να υπάρχει μια επίδραση μοσχεύματος έναντι όγκου που μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής στη λευχαιμία. Σε περιπτώσεις κακοήθων νοσημάτων, είναι ακριβώς αυτή η επίδραση της GVHD που αναμένεται, η οποία επιτρέπει τη χρήση σχημάτων προετοιμασίας χαμηλής δόσης (μη μυελοεκκαθαριστικών). Η επαρκής ανοσοκαταστολή για τη μεταμόσχευση κυττάρων δότη καθιστά δυνατή την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων. Το GVHD αντανακλά την απώλεια «ανοχής» που φυσιολογικά οφείλεται στην αποβολή αλλοαντιδραστικών λεμφοκυττάρων στον θύμο αδένα, στη ρύθμιση των υποδοχέων των Τ-κυττάρων, στην ανεργία των αλλοαντιδραστικών κυττάρων και στους Τ-κατασταλτές. Η οξεία νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD) εμφανίζεται λόγω της απελευθέρωσης φλεγμονωδών κυτοκινών (IFN, IL, TNF) από κύτταρα λήπτες που έχουν υποστεί βλάβη από προηγούμενες εκθέσεις (σχήμα προετοιμασίας). Τα APC του δέκτη παρουσιάζουν αλλοιωμένα αυτο-αντιγόνα στα Τ-λεμφοκύτταρα του δότη σε περιβάλλον πλούσιο σε κυτοκίνες, το οποίο οδηγεί στην ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των Τ-κυττάρων του δότη. Τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα δότη CD4 και CD8 απελευθερώνουν επιπλέον ποσότητα κυτοκινών («καταιγίδα κυτοκινών»), ως αποτέλεσμα, ενεργοποιούνται κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα και κύτταρα ΝΚ, προκαλώντας τον θάνατο των κυττάρων και των ιστών του δέκτη. Κλινικά, η οξεία νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD) χαρακτηρίζεται από ερυθροδερμία, ενδοηπατική χολόσταση και εντερίτιδα. Τυπικά, αμέσως μετά τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT), εμφανίζεται ένα κνησμώδες, κηλιδοβλατιδωτό εξάνθημα στα αυτιά, τα χέρια και τα πόδια. Στο μέλλον, μπορεί να εξαπλωθεί στον κορμό και τα άκρα, να γίνει συρρέουσα, φυσαλιδώδης και απολεπιστική.

Πυρετός δεν εμφανίζεται πάντα. Η οξεία GVHD θα πρέπει να διακρίνεται από τις τοξικές εκδηλώσεις θεραπευτικών αγωγών, εξανθήματα με φάρμακα και ιογενή και άλλα μολυσματικά εξάνθεμα. Η ηπατική δυσλειτουργία εκδηλώνεται με χολοστατικό ίκτερο με αύξηση του επιπέδου των ηπατικών ενζύμων στο αίμα. Η διαφορική διάγνωση γίνεται με ηπατίτιδα, φλεβική αποφρακτική ηπατική νόσο ή επιδράσεις φαρμάκων. Τα εντερικά συμπτώματα της οξείας GVHD (κράμπες κοιλιακό άλγος και διάρροια, συχνά με αίμα) είναι παρόμοια με εκείνα που σχετίζονται με ένα θεραπευτικό σχήμα ή λοίμωξη.

Μπορεί να εμφανιστεί ηωσινοφιλία, λεμφοκυττάρωση, εντεροπάθεια απώλειας πρωτεΐνης, απλασία μυελού των οστών (ουδετεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία). Η ανάπτυξη της οξείας νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD) διευκολύνεται από διαφορές HLA μεταξύ δότη και λήπτη, λανθασμένη επιλογή δότη ανά φύλο και ηλικία, ιστορικό τοκετού στον δότη, HSCT στην ενεργό φάση ή με υποτροπιάζοντα λευχαιμία, καθώς και υπερβολικά υψηλές δόσεις ακτινοβολίας στον λήπτη. Διάφοροι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες χρησιμοποιούνται για την πρόληψη και τη θεραπεία της GVHD. Το GVHD μπορεί να συμβεί μετά από μετάγγιση συστατικών αίματος σε σχετικά ανοσοκατασταλμένους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που έχουν υποβληθεί σε HSCT ή ανοσοκατασταλτική αντικαρκινική θεραπεία, ασθενείς με HIV λοίμωξη, άτομα με συγγενή ανοσοανεπάρκεια και πρόωρα βρέφη. Επομένως, το μεταγγιζόμενο αίμα σε τέτοιες περιπτώσεις πρέπει να έχει προ-ακτινοβοληθεί (25-50 Gy), τα συστατικά του αίματος χωρίς κύτταρα (φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα ή κρυοϊζήματα) δεν απαιτούν ακτινοβόληση.

Η μεταμόσχευση μοσχεύματος μπορεί να συνοδεύεται από χρόνια GVHD. Συνήθως αναπτύσσεται 100 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση, αλλά μερικές φορές την 60ή ημέρα. Η πιθανότητα εμφάνισης χρόνιας νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD) μετά από μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT) από αδέλφια πανομοιότυπα με HLA είναι 24%, και μετά από άσχετη HSCT είναι 37%.

Η παθογένεση της χρόνιας GVHD δεν είναι καλά κατανοητή, αλλά φαίνεται να περιλαμβάνει αλλοαντιδραστικά Τ-λεμφοκύτταρα δότη μαζί με τους πρόδρομους των Τ-λεμφοκυττάρων του δέκτη, τα οποία παρέμειναν αυτοαντιδραστικά λόγω της ανώμαλης επιλογής στον θύμο αδένα.

Η χρόνια νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD) μοιάζει με πολυσυστημικά αυτοάνοσα νοσήματα, μιμούμενη μεμονωμένες εκδηλώσεις του συνδρόμου Sjögren (ξηροφθαλμία και στοματικό βλεννογόνο), ΣΕΛ και σκληρόδερμα, ομαλό λειχήνα, αποφρακτική βρογχιολίτιδα και πρωτοπαθή χολική κίρρωση. Συχνά υπάρχουν λοιμώξεις (σήψη, ιγμορίτιδα, πνευμονία) που προκαλούνται από εγκλεισμένα βακτήρια, μύκητες και ιούς. Αυτό καθορίζει σε μεγάλο βαθμό τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα που σχετίζεται με τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT). Η προφυλακτική χορήγηση τριμεθοπρίμης/σουλφαμεθαξαζόλης μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης πνευμονίας που προκαλείται από Pneumocystis carinii. Ο κίνδυνος χρόνιας νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD) αυξάνεται με την ηλικία του δότη ή του λήπτη, μετά την οξεία νόσο μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (GVHD), με την εισαγωγή λεμφοκυττάρων δότη, καθώς και με τη χρήση κυττάρων από πολυτοκοι δωρητές. Στη θεραπεία της χρόνιας νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD), χρησιμοποιούνται επιπλέον ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κυρίως πρεδνιζόνη και κυκλοσπορίνη, που με τη σειρά τους συμβάλλουν στην ανάπτυξη μολυσματικών ασθενειών. Οι εκτεταμένες δερματικές βλάβες, η θρομβοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων μικρότερος από 100.000 σε 1 μl) και η ταχεία ανάπτυξη της αντίδρασης επιδεινώνουν σημαντικά την πρόγνωση. Οι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες χρησιμοποιούνται για την πρόληψη και τη θεραπεία της απόρριψης αλλομοσχεύματος και της νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD). Δεδομένου ότι η απόρριψη αλλομοσχεύματος οφείλεται στην ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων του δέκτη (λόγω της διαφοράς μεταξύ των αντιγόνων του HLA και του δότη), η ανοσοκαταστολή μπορεί να απαλειφθεί μόνο κατά τη μεταμόσχευση ιστών από πανομοιότυπα δίδυμα, καθώς και σε ορισμένες σοβαρές ανοσοανεπάρκειες στον λήπτη. . Η μεταμόσχευση εσωτερικών οργάνων απαιτεί ισόβια ανοσοκαταστολή, ενώ οι λήπτες βλαστοκυττάρων θα πρέπει να λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά για 6-12 μήνες μέχρι να γίνει η εμφύτευση του αλλομοσχεύματος. Η ειδική επιλογή βλαστικών κυττάρων δότη και Τ-λεμφοκυττάρων αποκλείει τη νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD) και επιτρέπει τη χρήση πιο ισχυρών ανοσοκατασταλτικών, τα οποία με τη σειρά τους επιτρέπουν τη μεταμόσχευση από λιγότερο συμβατούς δότες.

Ένα ιδανικό ανοσοκατασταλτικό θα πρέπει να καταστέλλει τη δραστηριότητα όχι μόνο των λεμφοκυττάρων του δέκτη, που προκαλούν απόρριψη, αλλά και των λεμφοκυττάρων του δότη, από τα οποία εξαρτάται η ανάπτυξη της νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD). Ταυτόχρονα, δεν θα πρέπει να παρεμβαίνει στις ανοσοαποκρίσεις έναντι μολυσματικών παραγόντων και κυττάρων όγκου (δηλαδή, η απόκριση μοσχεύματος έναντι όγκου).

Για διαφορετικές ασθένειες, χρησιμοποιούνται διαφορετικοί τρόποι προετοιμασίας (προετοιμασίας) ασθενών για μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. Τα περισσότερα από τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται δεν έχουν μόνο ανοσοκατασταλτική, αλλά και αντικαρκινική δράση. Το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο είναι το κυκλοφωσφαμίδιο (και το ισομερές του ιφωσφαμίδιο), ένα παράγωγο χλωρομεθίνης που απαιτεί μεταβολική ενεργοποίηση για να μετατραπεί σε διλειτουργικό αλκυλιωτικό μεταβολίτη.

Επίσης χρησιμοποιείται ευρέως η ολική ακτινοβολία, η οποία έχει ισχυρή αντινεοπλασματική και ανοσοκατασταλτική δράση και επηρεάζει όλους τους ιστούς. Η ολική ακτινοβολία συνδυάζεται με παράγοντες των οποίων η αντινεοπλασματική δράση υπερβαίνει την ανοσοκατασταλτική δράση: βουσουλφάνη, ετοποσίδη, μελφαλάνη, καρμουστίνη, κυταραβίνη, θειοΤΕF και καρβοπλατίνη. Αυτός ο συνδυασμός παρέχει επαρκή ανοσοκαταστολή για ταχεία εμφύτευση μοσχεύματος, αποφεύγοντας την υπερβολική τοξικότητα και διατηρώντας την ικανότητα εξάλειψης του κακοήθους κλώνου. Όταν χρησιμοποιούνται χαμηλότερες δόσεις αυτών των παραγόντων σε συνδυασμό με φλουδαραβίνη, το μόσχευμα εμφυτεύεται επίσης στο 90-100% των περιπτώσεων, αλλά συχνά αναπτύσσεται GVHD. Δεν είναι ακόμη σαφές εάν η απόκριση μοσχεύματος έναντι όγκου παράγει τα ίδια αποτελέσματα με την τυπική χημειοθεραπεία υψηλής δόσης.

Τα μη μυελοεκκαθαριστικά σχήματα φαίνεται να είναι πιο αποτελεσματικά σε μη κακοήθεις ασθένειες, στις οποίες αρκεί η παρουσία φυσιολογικών κυττάρων δότη (μοσχεύματος).

Μείωση του αριθμού των Τ-λεμφοκυττάρων πριν από τη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων. Χρησιμοποιούνται διαφορετικές προσεγγίσεις για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος και της νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD), καθώς και για τη θεραπεία της νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD). Εφόσον τα Τ-λεμφοκύτταρα του δότη εμπλέκονται στην ανάπτυξη της GVHD, το μόσχευμα στερείται αυτά τα κύτταρα χρησιμοποιώντας μονοκλωνικά αντισώματα ή φυσικές μεθόδους (για παράδειγμα, συγκόλληση με λεκτίνη σόγιας). Αυτό οδηγεί σε απότομη μείωση της συχνότητας εμφάνισης GVHD, αλλά ταυτόχρονα αυξάνεται η πιθανότητα απόρριψης μοσχεύματος και υποτροπής της νόσου, καθώς τα Τ-λεμφοκύτταρα του δότη παίζουν καθοριστικό ρόλο στην αποβολή των υπολοίπων Τ-λεμφοκυττάρων του λήπτη και στην αντίδραση μοσχεύματος έναντι όγκου.

Άλλες προσεγγίσεις διερευνώνται (π.χ. η προσθήκη χωριστών υποομάδων Τ-λεμφοκυττάρων) που θα μπορούσαν να προάγουν τη μεταμόσχευση μοσχεύματος και να διατηρήσουν την αντικαρκινική του δράση, αλλά ταυτόχρονα να αποτρέψουν την GVHD.

Η μεθοτρεξάτη, ένας ανταγωνιστικός αναστολέας της διυδροφολικής αναγωγάσης, έχει όχι μόνο αντικαρκινική, αλλά και ισχυρή ανοσοκατασταλτική δράση. Η εισαγωγή της μεθοτρεξάτης τις ημέρες 1, 3, 6 και 11 μετά τη μεταμόσχευση αποτρέπει αξιόπιστα την GVHD, ο συνδυασμός της με κυκλοσπορίνη είναι ακόμη πιο αποτελεσματικός. Η μεθοτρεξάτη μπορεί να επιδεινώσει τη φλεγμονή του βλεννογόνου που εμφανίζεται κατά την προετοιμασία για μεταμόσχευση και σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία ή οίδημα (π.χ. υπεζωκοτική συλλογή) θα πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα φυλλινικό ασβέστιο. Σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ένας άλλος ανταγωνιστής του φολικού οξέος, η τριμετρεξάτη, δομικά παρόμοια με τη μεθοτρεξάτη, η οποία αποβάλλεται από το ήπαρ.

Η κυκλοσπορίνη είναι ένα λιπόφιλο (υδρόφοβο) κυκλικό πεπτίδιο που αποτελείται από 11 υπολείμματα αμινοξέων και έχει μια ισχυρή και ειδική ανοσοκατασταλτική ιδιότητα. Αναστέλλει την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων, διαταράσσοντας τη σύνθεση της IL-2 σε μεταγραφικό επίπεδο. Η κυκλοσπορίνη αναστέλλει επίσης τη σύνθεση των IL-1, IL-3 και IFN-y. Σε υψηλές δόσεις, παρεμβαίνει στον σχηματισμό του υποδοχέα IL-2, και παρόλο που τα μυελοκατασταλτικά και αντιφλεγμονώδη αποτελέσματά του περιορίζονται σε αυτά στα Τ-λεμφοκύτταρα, αυτό το φάρμακο είναι πολύ αποτελεσματικό στην πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος. Η κυκλοσπορίνη αποικοδομείται από το σύστημα ενζύμων του ηπατικού κυτοχρώματος P450 και τα επίπεδά της στο αίμα επηρεάζονται από την παρουσία άλλων φαρμάκων. Η κετοκοναζόλη, η ερυθρομυκίνη, η βαρφαρίνη, η βεραπαμίλη, η αιθανόλη, η ιμιπενέμη με σιλαστατίνη, μετοκλοπραμίδη, ιτρακοναζόλη και φλουκοναζόλη αυξάνουν τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης, ενώ η φαινυτοΐνη, η φαινοβαρβιτάλη, η καρβαμαζεπίνη, το βαλπροϊκό νάτριο, η ναφκιλλίνη, η ριφαπριμετίνη, η τριφαρομετροτιίνη, η οκτοτρετίνη μειώνουν. Εκτός από ανοσοκατασταλτική, η κυκλοσπορίνη έχει πολλές παρενέργειες: δρα στο νευρικό σύστημα, προκαλώντας τρόμο, παραισθησία, πονοκέφαλο, σύγχυση, υπνηλία, σπασμούς και κώμα. Επιπλέον, προκαλεί υπερτρίχωση, υπερτροφία των ούλων, ανορεξία, ναυτία και έμετο. Η ηπατική δυσλειτουργία εκδηλώνεται με χολόσταση, χολολιθίαση και αιμορραγική νέκρωση, δυσλειτουργία του ενδοκρινικού συστήματος με κέτωση, υπερπρολακτιναιμία, αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης, γυναικομαστία, διαταραχή της σπερματογένεσης. Η δράση της κυκλοσπορίνης συνοδεύεται από υπομαγνησιαιμία, υπερουριχαιμία, υπεργλυκαιμία, υπερκαλιαιμία, υποχοληστερολαιμία, αρτηριακή υπέρταση, ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, βλάβη μικρών αγγείων (που μοιάζει με αιμολυτικό-ουραιμικό σύνδρομο) και επιτάχυνση της αθηρογένεσης. Η χρήση της κυκλοσπορίνης περιορίζεται σε μεγάλο βαθμό από τις νεφροτοξικές της επιδράσεις - αύξηση της κρεατινίνης, ολιγουρία, νεφρική υπέρταση, κατακράτηση υγρών, μείωση του ρυθμού σπειραματικής έκκρισης (λόγω στένωση των προσαγωγών αρτηριδίων), βλάβη στα νεφρικά σωληνάρια και στα μικρά αγγεία των νεφρών. Η ανάπτυξη διάμεσης ίνωσης και ατροφίας των νεφρικών σωληναριών απαιτεί συχνά μείωση της δόσης της κυκλοσπορίνης ή αντικατάστασή της με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Οι αμινογλυκοσίδες, η αμφοτερικίνη Β, η ακυκλοβίρη, η διγοξίνη, η φουροσεμίδη, η ινδομεθακίνη και η τριμεθοπρίμη ενισχύουν τις νεφροτοξικές επιδράσεις της κυκλοσπορίνης. Αυτές οι αντιδράσεις μπορούν να εξασθενήσουν επιλέγοντας δόσεις που διατηρούν ένα ορισμένο επίπεδο του φαρμάκου στο αίμα. Το επίπεδό του εξαρτάται επίσης από την απορρόφηση στη γαστρεντερική οδό, η οποία επηρεάζεται από διάρροια, εντερικές διαταραχές (λόγω GVHD, ιογενείς λοιμώξεις ή ιατρικές παρεμβάσεις) και διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας.

Παρά τη λιποφιλικότητα της κυκλοσπορίνης, η παχυσαρκία δεν επηρεάζει την κατανομή της στον οργανισμό και οι δόσεις θα πρέπει να συνταγογραφούνται με βάση το ιδανικό σωματικό βάρος του ασθενούς. Η ανοσοκατασταλτική δράση της κυκλοσπορίνης μετά από μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT) δεν είναι κατώτερη από εκείνη της μεθοτρεξάτης και ο συνδυασμός και των δύο παραγόντων δίνει καλύτερο αποτέλεσμα από ό,τι ο καθένας ξεχωριστά. Τακρόλιμους. Η τακρόλιμους είναι ένα ανοσοκατασταλτικό μακρολίδιο που παράγεται από τον μύκητα Streptomyces tsukubaensis. Διαφέρει στη χημική δομή από την κυκλοσπορίνη, αλλά δρα στο ανοσοποιητικό σύστημα με παρόμοιο τρόπο. Παρά τη δέσμευση σε συγκεκριμένες πρωτεΐνες, η τακρόλιμους επηρεάζει την έκφραση της IL-2 και του υποδοχέα της με τον ίδιο τρόπο όπως η Κυκλοσπορίνη. Ορισμένα οφέλη της τακρόλιμους συνδέονται με τη συσσώρευσή της στο ήπαρ και την πιο ενεργή καταστολή των ηπατικών εκδηλώσεων της νόσου του μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (GVHD).

Οι παρενέργειες και οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις της τακρόλιμους είναι επίσης παρόμοιες με αυτές της κυκλοσπορίνης. Κάθε μία από αυτές τις ουσίες ενισχύει την τοξικότητα της άλλης. Κορτικοστεροειδή. Η πρεδνιζόνη χρησιμοποιείται συχνά για τη θεραπεία ή την πρόληψη της νόσου του μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (GVHD) και για την πρόληψη της απόρριψης, συνήθως σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Τα κορτικοστεροειδή επάγουν τη σύνθεση ενός διαλυτού ανταγωνιστή υποδοχέα ιντερλευκίνης και έτσι εμποδίζουν την ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των Τ-λεμφοκυττάρων υπό τη δράση της IL-1 και της IL-6. Δεδομένου ότι η έκκριση της IL-2 εξαρτάται εν μέρει από την IL-1 και την IL-6, τα κορτικοστεροειδή εμποδίζουν έμμεσα τις επιδράσεις αυτής της ιντερλευκίνης. Διεγείροντας την παραγωγή του αναστολέα της φωσφολιπάσης Α2 λιποκορτίνης, τα κορτικοστεροειδή αναστέλλουν τον σχηματισμό φλεγμονωδών προσταγλανδινών και επιταχύνουν τις αντιφλεγμονώδεις αντιδράσεις. Επιπλέον, καταστρέφουν μικρές ομάδες ενεργοποιημένων λεμφοκυττάρων και αναστέλλουν τη μετανάστευση των μονοκυττάρων σε φλεγμονώδεις εστίες. Οι μη ειδικές ανοσοκατασταλτικές επιδράσεις των κορτικοστεροειδών (καθώς και άλλων ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων) αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο ευκαιριακών λοιμώξεων του ασθενούς. Η μακροχρόνια χρήση αυτών των ενώσεων είναι γεμάτη με καθυστέρηση της ανάπτυξης, αλλαγές στην εμφάνιση (εμφάνιση cushingoid), αρτηριακή υπέρταση, καταρράκτη, γαστρεντερική αιμορραγία, παγκρεατίτιδα, ψύχωση, υπεργλυκαιμία, οστεοπόρωση, άσηπτη νέκρωση της κεφαλής του μηριαίου. Αντισώματα. Η αντιθυμοκυτταρική ανοσοσφαιρίνη είναι ένα παρασκεύασμα ετερόλογων αντισωμάτων κατά των ανθρώπινων θυμοκυττάρων που λαμβάνεται από τον ορό αλόγων, κουνελιών και άλλων ζώων. Αυτά τα αντισώματα έχουν ισχυρές ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες και χρησιμοποιούνται τόσο στην προετοιμασία ασθενών για μεταμόσχευση όσο και στη θεραπεία της ανθεκτικής GVHD. Οι παρενέργειες της αντιθυμοκυτταρικής ανοσοσφαιρίνης περιλαμβάνουν πυρετό, υπόταση, κνίδωση, ταχυκαρδία, δύσπνοια, ρίγη, μυαλγία και ασθένεια ορού. Ίσως η ανάπτυξη αναφυλακτικού σοκ. Η διφαινυδραμίνη, η ακεταμινοφαίνη και η υδροκορτιζόνη χρησιμοποιούνται για τη μείωση αυτών των επιπτώσεων. Άλλα αντισώματα, όπως το anti-CD33 (gemtuzumab ozogamicin) ή το anti-CD20 (rituximab), χρησιμοποιούνται επίσης μόνα τους ή σε συνδυασμό με κυτταροτοξικούς παράγοντες.

Δρουν όχι μόνο στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, αλλά και στα καρκινικά κύτταρα που εκφράζουν αυτές τις πρωτεΐνες. Σε περίπτωση υποτροπών της GVHD, τα παρασκευάσματα τέτοιων αντισωμάτων εξασφάλιζαν πλήρη ύφεση. Επί του παρόντος, χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με συμβατικά μέσα προετοιμασίας ασθενών για μεταμόσχευση. Το rituximab είναι το φάρμακο εκλογής για τη λεμφοϋπερπλαστική νόσο μετά τη μεταμόσχευση που προκαλείται από τον ιό Epstein-Barr. Στη θεραπεία της ανθεκτικής GVHD, αντισώματα κατά των κυτοκινών (TNF, IL-1, IFN-y), που μπλοκάρουν τον καταρράκτη κυτοκίνης, μπορεί επίσης να είναι χρήσιμα. Αρχικά χρησιμοποιήθηκε ως ηρεμιστικό, η θαλιδομίδη έχει εισέλθει στις δύο πρώτες φάσεις των κλινικών δοκιμών σε ασθενείς με χρόνια ανθεκτική GVHD ή με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης αυτής της αντίδρασης. Στην πρώτη περίπτωση, ήταν αποτελεσματικό στο 59% των περιπτώσεων (συνολική επιβίωση 76%) και στη δεύτερη - στο 48%. Σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ, αποκαλύφθηκε κακή ανοχή σε υψηλές δόσεις του φαρμάκου, η οποία απαιτούσε τη μείωσή τους. Δεν υπήρχε προληπτικό αποτέλεσμα. Με τον αυξανόμενο αριθμό και την επιβίωση των παιδιών που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT) για διάφορες ενδείξεις, οι μεμονωμένες συνέπειες της μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT) που επηρεάζουν την υγεία και την ποιότητα ζωής γίνονται όλο και πιο σημαντικές. Αυτές οι συνέπειες περιλαμβάνουν καθυστέρηση ανάπτυξης και ανάπτυξης, νευροενδοκρινική και αναπαραγωγική δυσλειτουργία, δευτερογενείς όγκους, χρόνια GVHD, καταρράκτη, λευκοεγκεφαλοπάθεια και δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Νευρικό σύστημα μετά από μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT). Η μόλυνση, η ηπατική εγκεφαλοπάθεια, καθώς και τα φάρμακα και η ακτινοβολία μπορεί να διαδραματίσουν ρόλο στη δυσλειτουργία του νευρικού συστήματος μετά από μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT). Η κυκλοσπορίνη μπορεί να προκαλέσει πονοκέφαλο, ο οποίος συνήθως ανακουφίζεται από την προπρανολόλη, καθώς και τρόμο, σύγχυση, διαταραχές της όρασης, σπασμούς και εμφανή εγκεφαλοπάθεια. Μετά τη διακοπή του φαρμάκου, οι περισσότερες από αυτές τις διαταραχές εξαφανίζονται. Το κλινικό σύνδρομο της λευκοεγκεφαλοπάθειας χαρακτηρίζεται από υπνηλία, διαταραχή της ομιλίας, αταξία, σπασμούς, σύγχυση, δυσφαγία και δυσκαμψία. Τα συμπτώματα μπορεί να είναι ελάχιστα, αλλά η πιο σοβαρή μορφή λευκοεγκεφαλοπάθειας οδηγεί σε κώμα και θάνατο. Η μαγνητική τομογραφία και η αξονική τομογραφία αποκαλύπτουν πολλαπλές περιοχές εκφυλισμού και νέκρωσης της λευκής ουσίας του εγκεφάλου. Η λευκοεγκεφαλοπάθεια εμφανίζεται σχεδόν αποκλειστικά σε ασθενείς που έλαβαν ενδορραχιαία χημειοθεραπεία ή ακτινοβολία κρανίου πριν από τη μεταμόσχευση. Μεταξύ αυτών των ασθενών, αυτή η επιπλοκή αναπτύσσεται στο 7% των περιπτώσεων. Η συχνότητα του καταρράκτη μετά από μία μόνο ολική ακτινοβολία (σε δόση 8-10 Gy) είναι περίπου 80%, μετά από κλασματική ακτινοβολία - 20-50%, και μετά από χημειοθεραπεία μόνο - 20%. Η χρόνια GVHD συχνά συνοδεύεται από ξηρή επιπεφυκίτιδα. Σε αυτές τις περιπτώσεις χρησιμοποιούνται τεχνητά δάκρυα ή άλλοι ενυδατικοί παράγοντες.

Δευτερογενείς κακοήθεις όγκοι μετά από μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT). Ο κίνδυνος δευτερογενών μορφών καρκίνου είναι 6-8 φορές υψηλότερος από τον γενικό πληθυσμό. Ο μεγαλύτερος αριθμός περιπτώσεων παρατηρείται κατά τον πρώτο χρόνο μετά τη μεταμόσχευση. Περίπου το 50% των δευτερογενών όγκων που αναπτύσσονται κατά τη διάρκεια αυτών των περιόδων είναι λεμφώματα μη Hodgkin και ο ιός Epstein-on-Barr βρίσκεται στα 2/3 από αυτούς.

Από τα 3182 παιδιά με λευχαιμία που υποβλήθηκαν σε SCCT το 1964-1992, τα 25 ανέπτυξαν συμπαγείς όγκους, ενώ μόνο ένα κρούσμα μπορεί να αναμένεται στον ίδιο αριθμό παιδιών στο γενικό πληθυσμό. 14 από τους 25 όγκους (n = 14) εντοπίστηκαν στον θυρεοειδή αδένα και στον εγκέφαλο. Παράγοντες κινδύνου για δευτερογενή καρκίνο περιλαμβάνουν ανοσοανεπάρκειες, χρήση αντιθυμοκυτταρικής ανοσοσφαιρίνης, μεταμόσχευση μυελού των οστών που στερείται Τ-λεμφοκύτταρα, νεαρή ηλικία ασθενών κατά τη στιγμή της μεταμόσχευσης και προηγούμενη ολική ακτινοβολία. Τα λεμφώματα Β-κυττάρων που προκαλούνται από τον ιό Epstein-Barr χαρακτηρίζονται από επιθετική πορεία και αντοχή στα περισσότερα θεραπευτικά μέτρα. Σε αυτές τις περιπτώσεις, οι εγχύσεις Τ-λεμφοκυττάρων δότη ή αντισωμάτων κατά του CD20 είναι αποτελεσματικές.

Θυρεοειδής, ανοσοποιητικό σύστημα μετά από μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων Η ολική ακτινοβόληση με ή χωρίς πρόσθετη έκθεση στον θυρεοειδή μπορεί να προκαλέσει υποθυρεοειδισμό. Μετά από μία μόνο ολική ακτινοβόληση, ο υποκλινικός υποθυρεοειδισμός αναπτύσσεται στο 28-56% των παιδιών και εμφανής στο 9-13%. Με την κλασματική ακτινοβολία, η συχνότητα και των δύο είναι πολύ μικρότερη (10-14 και μικρότερη από 5%, αντίστοιχα). Ο κίνδυνος υποθυρεοειδισμού φαίνεται να σχετίζεται μόνο με την ακτινοβολία και δεν εξαρτάται από την ηλικία, το φύλο ή την ανάπτυξη της GVHD στους ασθενείς. Η ακτινοβολία βλάπτει τον θυρεοειδή αδένα, όχι την υπόφυση ή τον υποθάλαμο. Η θεραπεία με θυροξίνη είναι πολύ αποτελεσματική στον εμφανή υποθυρεοειδισμό, αλλά είναι λιγότερο σαφές εάν πρέπει να αντιμετωπιστεί ο αντιρροπούμενος (υποκλινικός) υποθυρεοειδισμός. Ο κίνδυνος καρκίνου του θυρεοειδούς παραμένει ανεξάρτητα από τη θεραπεία για τον υποθυρεοειδισμό. Επειδή ο υποθυρεοειδισμός μπορεί να πάρει πολλά χρόνια για να αναπτυχθεί, η λειτουργία του θυρεοειδούς θα πρέπει να αξιολογείται ετησίως. Μόνο με χημειοθεραπεία (χωρίς ακτινοβολία), ο θυρεοειδής αδένας υποφέρει σε πολύ μικρότερο βαθμό. Ανάρρωση του ανοσοποιητικού συστήματος μετά από μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων Η χημειοθεραπεία πριν από τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT) στερεί εντελώς από το παιδί την ανοσία των Β- και Τ-κυττάρων. Χρειάζονται πολλοί μήνες και χρόνια για να ανακάμψει το ανοσοποιητικό σύστημα μετά από μεταμόσχευση μυελού των οστών. Τα μεταμοσχευμένα Β-λεμφοκύτταρα αποκτούν την ικανότητα να ανταποκρίνονται στη μιτογόνο διέγερση μετά από 2-3 μήνες. Αλλά δεδομένου ότι η παραγωγή αντισωμάτων απαιτεί την αλληλεπίδραση των Β-λεμφοκυττάρων με τα Τ-κύτταρα, το επίπεδο IgM φτάνει στον κανόνα μόνο μετά από 4-6 μήνες. μετά τη μεταμόσχευση, το επίπεδο της IgG είναι 7-9 μήνες και το επίπεδο της IgA μπορεί να παραμείνει μειωμένο για έως και 2 χρόνια. Η ανάκτηση του αριθμού των Τ-λεμφοκυττάρων διαρκεί επίσης πολλούς μήνες. Ο αριθμός των κυττάρων CD8 αποκαθίσταται μετά από περίπου 4 μήνες, αλλά ο αριθμός των CD4 Τ-λεμφοκυττάρων παραμένει χαμηλός για 6-9 μήνες, οπότε μετά τη μεταμόσχευση διαπιστώνεται αντίστροφη αναλογία κυττάρων CD4/CD8. Η μεταμόσχευση μυελού των οστών με έλλειψη Τ, η ανοσοκαταστολή μετά τη μεταμόσχευση και η χρόνια GVHD παρατείνουν αυτό το διάστημα. Στη χρόνια GVHD, ο αριθμός των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων και των Th-κυττάρων μειώνεται συνεχώς, ο αριθμός των T-κατασταλτών αυξάνεται. Σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς δεν πρέπει να χορηγούνται εμβόλια ζωντανού ιού. Ο επανεμβολιασμός θα είναι επιτυχής μόνο μετά από επαρκή αποκατάσταση της ανοσίας. Ελλείψει χρόνιας GVHD, η ανοσοποίηση με τοξοειδή διφθερίτιδας και τετάνου, συστατικό υπομονάδας κοκκύτη (σε παιδιά κάτω των 7 ετών), αδρανοποιημένο εμβόλιο κατά της πολιομυελίτιδας, της ηπατίτιδας Β, καθώς και του Haemophilus influenzae τύπου b και του Streptococcus pneumoniae μπορεί να πραγματοποιηθεί μόνο μετά από 12 μήνες. μετά τη μεταμόσχευση και το εμβόλιο κατά της ιλαράς, της παρωτίτιδας και της ερυθράς - μόνο μετά από 24 μήνες.

Τα αντιγριπικά εμβόλια γίνονται κάθε φθινόπωρο. Σε περιπτώσεις χρόνιας GVHD, ο δεύτερος εμβολιασμός θα πρέπει να αναβληθεί και να χορηγηθεί IgG μέχρι την ανάρρωση. Αλλεργιογόνα. T-βοηθοί τύπου 2 (Th2) σε αλλεργικές αντιδράσεις. Τα τελευταία 30 χρόνια, η συχνότητα εμφάνισης αλλεργικών ασθενειών όπως το βρογχικό άσθμα, οι τροφικές αλλεργίες, η διάχυτη νευροδερματίτιδα και η αλλεργική ρινίτιδα έχουν αυξηθεί σημαντικά. Ο όρος «αλλεργία» προτάθηκε για πρώτη φορά από τον von Pirke το 1906 για να σημαίνει «μειωμένη αντιδραστικότητα σε κοινά περιβαλλοντικά αντιγόνα». Από τα τέλη της δεκαετίας του 1960, όταν έγινε σαφές ότι τα περισσότερα αλλεργικά άτομα αντιδρούν στα αντιγόνα παράγοντας αντισώματα IgE, ο όρος αλλεργία έχει χρησιμοποιηθεί ως συνώνυμο για ασθένειες που προκαλούνται από IgE. Αυτό είναι, φυσικά, μια υπεραπλουστευμένη κατανόηση του μηχανισμού ανάπτυξης αλλεργικών ασθενειών, καθώς σε έναν ορισμένο αριθμό ασθενών με βρογχικό άσθμα, διάχυτη νευροδερματίτιδα και αλλεργική ρινίτιδα, η ασθένεια δεν σχετίζεται με IgE, αν και συνοδεύεται από ηωσινοφιλία και ενεργοποίηση μαστοκυττάρων. Επιπλέον, στην παθογένεση των οποίων οι αλλεργικές ασθένειες (για παράδειγμα, η δερματίτιδα εξ επαφής), τα Τ-λεμφοκύτταρα παίζουν τον κύριο ρόλο και δεν υπάρχει καθόλου αντίδραση IgE. Οι ασθένειες που προκαλούνται από IgE αναφέρονται συχνά ως ατοπία (από το ελληνικό άτοπος, χωρίς θέση).

Τέτοιοι ασθενείς έχουν κληρονομική προδιάθεση για αλλεργικές ασθένειες, που εκδηλώνεται με αυξημένη αντιδραστικότητα ορισμένων οργάνων και ιστών (για παράδειγμα, πνεύμονες, δέρμα, ρινικός βλεννογόνος). Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι τόσο τα σχετιζόμενα με την IgE όσο και τα ανεξάρτητα συστατικά της φλεγμονής εμπλέκονται στον μηχανισμό αυτής της αυξημένης αντιδραστικότητας, η οποία μειώνει το όριο για την απόκριση των οργάνων-στόχων στην έκθεση σε αλλεργιογόνα. Τα αλλεργιογόνα ονομάζονται αντιγόνα που προκαλούν την παραγωγή αντισωμάτων IgE σε άτομα με γενετική προδιάθεση. Τα περισσότερα αλλεργιογόνα είναι πρωτεΐνες με μοριακό βάρος 10-70 kDa. Οι πρωτεΐνες μικρότερου μοριακού βάρους δεν συνδέονται με μόρια IgE στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων ή των βασεόφιλων και οι πρωτεΐνες υψηλότερου μοριακού βάρους γενικά δεν διεισδύουν στους βλεννογόνους, δεν προσλαμβάνονται από τα APC και επομένως δεν διεγείρουν το ανοσοποιητικό σύστημα. Τα αλλεργιογόνα έχουν συχνά τη δράση πρωτεολυτικών ενζύμων και, πιθανώς, αυξάνοντας τη διαπερατότητα των βλεννογόνων, οδηγούν σε ευαισθητοποίηση του οργανισμού. Πολλά αλλεργιογόνα, συμπεριλαμβανομένων Der p 1 και Der p 2 από ακάρεα οικιακής σκόνης (Dermatophagoides pteronyssinus), Fel d 1 από τρίχες γάτας και αλλεργιογόνα γύρης δέντρων, γρασιδιού και φυκιών (συμπεριλαμβανομένων των Bet v 1 σημύδας, Phl p 1 και P p 5 από Timothy Grass και Amb a 1, 2, 3 και 5 από γιγάντια αμβροσία) απομονώθηκαν, τα γονίδιά τους κλωνοποιήθηκαν.

T-βοηθοί τύπου 2 (Th2) σε αλλεργικές αντιδράσεις.

Όλοι οι άνθρωποι εκτίθενται σε πιθανά αλλεργιογόνα. Σε άτομα που δεν έχουν κληρονομική προδιάθεση για αλλεργικές ασθένειες, ως απόκριση στην έκθεση σε αλλεργιογόνα, πολλαπλασιάζεται ο T-helper τύπου 1 (Th1), εκκρίνοντας κυτοκίνες (συμπεριλαμβανομένης της IFN-y), οι οποίες διεγείρουν την παραγωγή αντισωμάτων IgG ειδικών για κάθε αλλεργιογόνο . Συνήθως εμπλέκεστε στην καταστροφή ενδοκυτταρικών μικροοργανισμών, όπως τα μυκοβακτήρια, καθώς οι κυτοκίνες που εκκρίνονται από αυτά τα κύτταρα ενεργοποιούν τα φαγοκύτταρα και προάγουν το σχηματισμό αντισωμάτων οψωνοποίησης και στερέωσης του συμπληρώματος.

Τα εμβρυϊκά Τ-λεμφοκύτταρα είναι κυρίως του τύπου Th2 και αυτό μειώνει την αντιδραστικότητα του μητρικού ανοσοποιητικού συστήματος προς τα εμβρυϊκά αλλοαντιγόνα. Κανονικά, μετά τη γέννηση, τα Th1 κύτταρα κυριαρχούν σε ένα παιδί, τα οποία μεσολαβούν στις αντιδράσεις σε περιβαλλοντικά αλλεργιογόνα. Σε παιδιά με κληρονομική προδιάθεση για άτονες αντιδράσεις, ο αριθμός των κυττάρων Th2 συνεχίζει να αυξάνεται, τα οποία κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης θα μπορούσαν να συναντηθούν με μητρικά αλλεργιογόνα λόγω της διέλευσής τους από τον πλακούντα.

Το κύριο ερέθισμα για αντιδράσεις που μεσολαβούν τα κύτταρα Th1 είναι τα μικρόβια. Τα μακροφάγα ή τα δενδριτικά κύτταρα (DC) υπό την επίδραση μικροβιακών προϊόντων, όπως η ενδοτοξίνη, εκκρίνουν την IL-12, τον πιο σημαντικό ενεργοποιητή των Thl-κυττάρων.

Δεδομένου ότι τα κύτταρα Th1 αναστέλλουν την ανάπτυξη των κυττάρων Th2, οι παράγοντες που διεγείρουν τη διαφοροποίηση των κυττάρων Th1 εξασθενούν τις αλλεργικές αντιδράσεις. Αυτοί οι παράγοντες περιλαμβάνουν αλληλεπιδράσεις υψηλής συγγένειας Τ-λεμφοκυττάρων με APC, μεγάλες ποσότητες αντιγόνου, κυτοκίνες Thl-κυττάρων (IL-12 και IL-18) και μικροβιακό DNA που περιέχει επαναλήψεις φωσφορικής κυτιδίνης-γουανοσίνης. Αντίθετα, οι κυτοκίνες των κυττάρων Th2 (IL-4), η προσταγλανδίνη Ε2, το μονοξείδιο του αζώτου, οι αλληλεπιδράσεις χαμηλής συγγένειας των Τ-λεμφοκυττάρων με το APC και μικρές ποσότητες αντιγόνου συμβάλλουν στον σχηματισμό του φαινοτύπου Th2.

Αντιγονοπαρουσιαστικά (δενδριτικά) κύτταρα σε αλλεργικές αντιδράσεις Τα δενδριτικά κύτταρα, τα κύτταρα Langerhans, τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα παίζουν σημαντικό ρόλο στην αλλεργική φλεγμονή, καθώς παρουσιάζουν αλλεργιογόνα στα Τ-λεμφοκύτταρα και συμβάλλουν στη συσσώρευση τελεστικών κυττάρων στις εστίες φλεγμονής. Τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (APC) είναι μια ετερογενής ομάδα κυττάρων που μοιράζονται μια κοινή ικανότητα να παρουσιάζουν αντιγόνα που σχετίζονται με μόρια MHC. Μεταξύ των διαφόρων κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο (APCs), μόνο τα κύτταρα DC και Langerhans είναι σε θέση να ανταμείψουν τα αφελή Τ-λεμφοκύτταρα. Έτσι, είναι υπεύθυνα για την πρωτογενή ανοσοαπόκριση, δηλαδή για τη φάση ευαισθητοποίησης της αλλεργικής αντίδρασης. Τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (APC) εντοπίζονται κυρίως στα λεμφοειδή όργανα και στο δέρμα. Τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα πιθανώς παίζουν μεγάλο ρόλο στην ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων Τ μνήμης και στη φάση υλοποίησης της αλλεργικής αντίδρασης. Τα δενδριτικά κύτταρα που βρίσκονται σε περιφερικούς ιστούς όπως το δέρμα, το lamina propria και οι πνεύμονες είναι σχετικά ανώριμα. Έχουν φαγοκυτταρική δράση, αλλά εκφράζουν λιγότερο HLA και συνδιεγερτικά μόρια στην επιφάνεια από τα ώριμα APC. Έχοντας απορροφήσει τα αντιγόνα, μεταναστεύουν στις περιοχές των Τ-κυττάρων του λεμφαδένα που παροχετεύει αυτή την περιοχή του ιστού. Κατά τη μετανάστευση, τα δενδριτικά κύτταρα υφίστανται φαινοτυπικές και λειτουργικές αλλαγές: περισσότερες κατηγορίες HLA I και II και συν-διεγερτικά μόρια εμφανίζονται στην επιφάνειά τους που μπορούν να αλληλεπιδράσουν με τα CD28 Τ-λεμφοκύτταρα. Στους λεμφαδένες, τα δενδριτικά κύτταρα παρουσιάζουν άμεσα επεξεργασμένα αντιγόνα στα Τ-λεμφοκύτταρα, πυροδοτώντας τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των τελευταίων. Σύμφωνα με την ικανότητα να επάγουν τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων Th1 ή Th2, τα δενδριτικά κύτταρα χωρίζονται σε DC1 και DC2. Ο κύριος ρόλος στην επαγωγή του πολλαπλασιασμού των κυττάρων Thl ανήκει στην IL-12, η οποία εκκρίνεται από το DC1. Ένας ισχυρός διεγέρτης αυτής της έκκρισης είναι η IFN-y. Το DC2 δεν εκκρίνει IL-12 και επομένως τα κύτταρα Th22 είναι αυτά που πολλαπλασιάζονται. Η ισταμίνη και η προσταγλανδίνη Ε2 αναστέλλουν την παραγωγή της IL-12 και εμπλέκονται στο σχηματισμό του DC2. Ένα χαρακτηριστικό των ατοπικών αντιδράσεων είναι η παρουσία ενός συγκεκριμένου αλλεργιογόνου IgE στην επιφάνεια του APC. Ο σχηματισμός ενός συμπλόκου υποδοχέα θραύσματος Fc I (FceRI) με IgE και ένα αλλεργιογόνο (FceRI/IgE/αλλεργιογόνο) στην επιφάνεια του APC διευκολύνει πολύ τη σύλληψη και την παρουσίαση του αλλεργιογόνου.

Η κλινική σημασία αυτού του φαινομένου επιβεβαιώνεται από το γεγονός ότι η παρουσία FceRI-θετικών κυττάρων Langerhans που φέρουν μόρια IgE στην επιφάνεια είναι απαραίτητη για την εμφάνιση εκζεματικών βλαβών από αερομεταφερόμενα αλλεργιογόνα που εφαρμόζονται στο δέρμα ασθενών με διάχυτη νευροδερματίτιδα. Ο ρόλος του χαμηλής συγγένειας IgE Fc υποδοχέα II (FceRII, CD23) στα μονοκύτταρα μακροφάγων είναι λιγότερο σαφής, αν και υπό ορισμένες συνθήκες φαίνεται επίσης να διευκολύνει την πρόσληψη αντιγόνου. Η διασταυρούμενη δέσμευση αυτού του υποδοχέα, όπως το FceRI, σε μονοκύτταρα μακροφάγων προάγει την απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών.

ασθένεια μεταμόσχευσης εγκεφάλου

Οι μεταμοσχεύσεις κυττάρων μυελού των οστών καταλαμβάνουν ξεχωριστή θέση στην πρακτική της μεταμόσχευσης. Πρώτον, πραγματοποιούνται με τη μορφή εγχύσεων κυτταρικών εναιωρημάτων και όχι έγχυσης στερεού ιστού. Δεύτερον, η αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών κινητοποιεί ανοσολογικούς μηχανισμούς που διαφέρουν από αυτούς στη μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων. Τρίτον, μια τέτοια μεταμόσχευση ενέχει τον κίνδυνο ανοσολογικής επιθετικότητας από τον μεταμοσχευμένο ιστό.
Οι πιο χαρακτηριστικές ενδείξεις για μεταμόσχευση μυελού των οστών είναι η ανάγκη αντιστάθμισης της ανεπάρκειας αιμοποίησης σε διάφορα είδη κυτταροπενιών και η αντικατάσταση του μυελού των οστών που καταστρέφεται ως αποτέλεσμα της ιονίζουσας ακτινοβολίας, συμπεριλαμβανομένων των θεραπευτικών σκοπών (για παράδειγμα, σε αιμοβλαστώσεις). Οι κύριες διαφορές μεταξύ των ανοσολογικών μηχανισμών απόρριψης μυελού των οστών και των τυπικών μηχανισμών ανοσίας μεταμοσχεύσεων έγκεινται στη μεγαλύτερη συμμετοχή των ΝΚ κυττάρων και στον πραγματικό ρόλο των αντισωμάτων στην απόρριψη του αλλογενούς μυελού των οστών.
Η μεταμόσχευση αλλογενούς μυελού των οστών που περιέχει Τ-λεμφοκύτταρα μπορεί να χρησιμεύσει ως βάση για την εμφάνιση της νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD) (Εικ. 4.11). Η GVHD που προκύπτει από κλινικές μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών αναφέρεται ως νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή. Ήδη από το όνομα προκύπτει ότι αυτή η αντίδραση στρέφεται κατά των αντιγόνων του ξενιστή και πραγματοποιείται από μεταμοσχευμένα κύτταρα.

Ρύζι. 4.11. Σχέδιο πρόκλησης νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή

Για πρώτη φορά, η GVHD αναπαρήχθη με την εφαρμογή γονικών λεμφοκυττάρων στη χοριοαλλαντοϊκή μεμβράνη ενός εμβρύου κοτόπουλου. Ταυτόχρονα, εστίες πολλαπλασιασμού των λεμφοκυττάρων εμφανίστηκαν στη μεμβράνη και στη συνέχεια λεμφικά κύτταρα κατέστρεψαν τους ιστούς του εμβρύου. Επί του παρόντος, η γενικά αποδεκτή προσέγγιση για την αναπαραγωγή της GVHD σε ποντίκια είναι η εισαγωγή γονικών λεμφοειδών κυττάρων (από οποιαδήποτε πηγή, πιο συχνά από τους λεμφαδένες) στα υβρίδια F1. Σε αυτή την περίπτωση, ο λήπτης δεν είναι σε θέση να απορρίψει τα εμφυτευμένα κύτταρα, καθώς δεν περιέχουν ξένα αντιγόνα, αλλά αυτά τα κύτταρα αναγνωρίζουν τα μόρια ιστοσυμβατότητας που κληρονομούν τα υβρίδια από τον δεύτερο γονέα και ανταποκρίνονται σε αυτά. Με την ενδοφλέβια χορήγηση, την 7-10η ημέρα, αναπτύσσεται μια συστηματική αντίδραση, συνοδευόμενη από σπληνο- και ηπατομεγαλία, και με την εισαγωγή υψηλών δόσεων κυττάρων (ειδικά σε νεαρά ζώα) - θάνατος των ληπτών. Με την εισαγωγή κυττάρων στο πόδι, αναπτύσσεται μια τοπική αντίδραση, η οποία ανιχνεύεται από την αύξηση των περιφερειακών λεμφαδένων. Αυτή η παραλλαγή χρησιμοποιείται συχνά σε πειράματα ως δοκιμή για την κατάσταση της κυτταρικής ανοσοαπόκρισης σε έναν δότη κυττάρων. Μια άλλη επιλογή για την αναπαραγωγή της GVHD είναι η χορήγηση λεμφοκυττάρων σε ανοσοκατασταλμένο αλλογενή δέκτη (π.χ. εκτεθειμένοι ενήλικες, ποντίκια με συγγενή ανοσοανεπάρκεια ή νεογνά). Η ανάπτυξη της GVHD με την εισαγωγή γονικών κυττάρων σε νεογέννητα υβρίδια F1 συνοδεύεται από καθυστέρηση ανάπτυξης, φαλάκρα, βλάβες των βλεννογόνων με διάρροια, καχεξία. Αυτή η πάθηση ονομάζεται νόσος της καθυστέρησης της ανάπτυξης (σύνδρομο τρεξίματος) ή σύνδρομο σπατάλης (σύνδρομο σπατάλης).
Όπως έχει ήδη σημειωθεί, στους ανθρώπους, η νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή είναι συνέπεια ιατρικών διαδικασιών - συνήθως μετά την εισαγωγή του μυελού των οστών, λιγότερο συχνά - εναιώρησης λεμφικών κυττάρων, σε ασθενείς που ακτινοβολούνται για θεραπευτικούς σκοπούς ή κατά τη διάρκεια καταστροφών με ακτινοβολία. Η ασθένεια μπορεί επίσης να προκληθεί από μεταμοσχεύσεις οργάνων πλούσιων σε λεμφοειδή κύτταρα, όπως πνεύμονες ή εντερικά θραύσματα. Η ασθένεια αναπτύσσεται σε δύο παραλλαγές - οξεία και χρόνια. Η οξεία νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή αναπτύσσεται εντός 100 ημερών (σε τυπικές περιπτώσεις, τη δεύτερη δεκαετία) μετά την ακτινοβόληση και τη μεταμόσχευση μυελού των οστών. Παλαιότερα, ονομαζόταν δευτερογενής ασθένεια ακτινοβολίας, που σημαίνει πρωταρχικά τις άμεσες συνέπειες της έκθεσης. Η αντίδραση στα αντιγόνα MHC είναι πιο σοβαρή από την αντίδραση σε αδύναμα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας.
Η τυπική κλινική εικόνα της πειραματικής GVHD, που αποτελείται από διογκωμένη σπλήνα, λεμφαδένες και ήπαρ, παρατηρείται αρκετά σπάνια. Τις περισσότερες φορές, επηρεάζονται τρεις «στόχοι» - το δέρμα (επιδερμίδα), το ήπαρ (επιθήλιο των χοληφόρων οδών, αλλά όχι τα ηπατοκύτταρα) και η πεπτική οδός (βλεννογόνος). Οι εκδηλώσεις της GVHD σε αυτή την περίπτωση είναι εξάνθημα, ίκτερος, διάρροια και εντερικές αιμορραγίες. Η μαζική απολέπιση του επιθηλίου του εντερικού βλεννογόνου ή οι εκτεταμένες νεκρωτικές διεργασίες μπορεί να οδηγήσουν σε θάνατο.
Η χρόνια νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή αναπτύσσεται αργότερα από 100 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση μυελού των οστών. Εκδηλώνεται με ίνωση και ατροφικές διεργασίες χωρίς νέκρωση. Προσβάλλονται οι ίδιοι επιθηλιακοί ιστοί και όργανα όπως και στην οξεία μορφή της νόσου, καθώς και οι πνεύμονες.

Στην οξεία πειραματική GVHD, τα μόρια MHC-II χρησιμεύουν ως ο κύριος στόχος των λεμφοκυττάρων δότη και τα κύτταρα που τα εκφράζουν (κύτταρα Langerhans στο δέρμα, δενδριτικά και επιθηλιακά κύτταρα στον θύμο αδένα κ.λπ.) είναι τα πρώτα που επηρεάζονται. Αυτός είναι ο κύριος λόγος για την ανάπτυξη ταυτόχρονης ανοσοανεπάρκειας. Η χρόνια GVHD στρέφεται περισσότερο κατά των μορίων MHC-I. Επειδή η μεταμόσχευση κυττάρων επιλέγει δότες που ταιριάζουν με το MHC, η ασθένεια μοσχεύματος έναντι ξενιστή που αναφέρεται στην πρακτική μεταμόσχευσης οφείλεται συνήθως σε αποκρίσεις Τ-κυττάρων σε αδύναμα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας. Ο βασικός ρόλος στην παθογένεση της GVHD και της αντίστοιχης νόσου ανήκει στα Τ-λεμφοκύτταρα, τόσο CD4+ (κυρίως) όσο και CD8+ (Εικ. 4.12). Επιτρέψτε τη συμμετοχή στην αντίδραση των ΝΚ κυττάρων. Εάν οι μηχανισμοί για την ενεργοποίηση της αντίδρασης είναι γενικά κατανοητοί, τότε ο μηχανισμός για το σχηματισμό κλινικών εκδηλώσεων είναι πιο δύσκολο να εξηγηθεί. Η διεύρυνση των λεμφικών οργάνων και του ήπατος σχετίζεται με τον πολλαπλασιασμό των λεμφικών κυττάρων, όχι μόνο του δότη, αλλά και των κυττάρων του ίδιου του δέκτη ως απόκριση στις κυτοκίνες που απελευθερώνονται από ενεργοποιημένα κύτταρα δότη. Οι κυτοκίνες εμπλέκονται επίσης στη βλάβη των επιθηλιακών κυττάρων, η οποία αποτρέπεται από τα αντισώματα κατά της IL-1 και του TNFa. Πιθανώς εμπλέκεται στην ανάπτυξη καχεξίας σε οξεία GVHD

Ρύζι. 4.12. Κυτταρικοί μηχανισμοί της αντίδρασης μοσχεύματος έναντι ξενιστή. Η αντίδραση βασίζεται στους ίδιους μηχανισμούς που είναι υπεύθυνοι για την απόρριψη του αλλομοσχεύματος: απόπτωση των κυττάρων-στόχων που εξαρτάται από την περφορίνη και το Fas, υποσιτισμός των προσβεβλημένων περιοχών λόγω της ανάπτυξης φλεγμονής.

Το TNFa και η ανάπτυξη ίνωσης στη χρόνια νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή δεν είναι πλήρης χωρίς τη συμμετοχή του TGFp.
Η γενικά αποδεκτή προσέγγιση για την πρόληψη της νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή είναι η αφαίρεση Τ κυττάρων από τον μεταμοσχευμένο μυελό των οστών. Αυτό πράγματι εμποδίζει την ανάπτυξη της νόσου, αλλά ταυτόχρονα επιδεινώνεται η εμφύτευση των μεταμοσχευμένων κυττάρων στον μυελό των οστών του λήπτη. Πιστεύεται ότι η μεταμόσχευση (ανεξάρτητα από τη συμβατότητα με MHC) απαιτεί κυτοκίνες, πιθανότατα παράγοντες διέγερσης αποικιών που εκκρίνονται από Τ κύτταρα. Επί του παρόντος, αναπτύσσονται προσεγγίσεις για την πρόληψη της νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή με την προσθήκη ρυθμιστικών Τ-λεμφοκυττάρων σε μεταμοσχευμένα κύτταρα μυελού των οστών που καταστέλλουν τη λειτουργική δραστηριότητα των Τ-κυττάρων. Ταυτόχρονα, αναπτύσσεται μια προσέγγιση που αντικαθιστά τη μεταμόσχευση μυελού των οστών με μετάγγιση αίματος (ακριβέστερα, λευκώματος), στην οποία κινητοποιούνται προκαταρκτικά τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα (με την εισαγωγή του G-CSF). Η παρουσία ώριμων Τ-κυττάρων στο αίμα αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης GVHD, γεγονός που δημιουργεί την ανάγκη απελευθέρωσης της μεταγγιζόμενης λευκώματος από αυτά.
Ένα σοβαρό πρόβλημα στη μεταμόσχευση μυελού των οστών είναι η ανεπαρκής αποτελεσματικότητα της αποκατάστασης της γενεαλογίας των Τ-λεμφοκυττάρων, ιδιαίτερα των CD4+ T-βοηθών, τόσο λόγω της ανεπαρκούς λειτουργικής δραστηριότητας του θύμου αδένα σε έναν ενήλικο οργανισμό όσο και λόγω της διαταραχής των ομοιοστατικών διεργασιών, κυρίως μιας εξασθένησης της έκφραση των μορίων MHC-II, που οδηγεί σε μείωση του όγκου των κόγχων για τα CD4+ Τ κύτταρα.

Τι είναι το GVHD; Η νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD) είναι μια παθολογική διαδικασία στο σώμα του λήπτη μετά από μεταμόσχευση ανοσοεπαρκών ιστών, που προκαλείται από την ανοσολογική αντίδραση του ιστού του δότη έναντι των ιστών του λήπτη.

Λίγο ιστορία 1956 - Barnes et al. περιγράφεται σε ζώα GVPO με αλλο-HSCT. Παρά τη μείωση του ποσοστού υποτροπής, τέτοιοι λήπτες πέθαναν από το «σύνδρομο σπατάλης» («σύνδρομο σπατάλης») Σήμερα, αυτό το σύνδρομο είναι γνωστό ως GVHD 1957 - η πρώτη ανθρώπινη HSCT πραγματοποιήθηκε από E.D. επιτυχών μεταμοσχεύσεων Σε σχεδόν 100% των περιπτώσεων , η θνησιμότητα στην πρώιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση (100 ημέρες) οφειλόταν σε GVHD. 70% Μέχρι σήμερα, η θνησιμότητα που σχετίζεται με GVHD είναι 15-40%

Οι κύριες προϋποθέσεις για την εμφάνιση της GVHD (R. E. Billingham, 1967) 1. Είσοδος ανοσοκατασταλμένων κυττάρων δότη (ώριμα Τ-κύτταρα) στο σώμα του ξενιστή (παρόμοια κατάσταση είναι επίσης δυνατή με τη μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου) 2. Ανοσοκατεσταλμένη κατάσταση του λήπτη 3. Αντιγονική αναντιστοιχία μεταξύ ιστών δότη και λήπτη (δεν εμφανίζεται με αυτόλογη και συγγενή μεταμόσχευση)

Ταξινόμηση GVHD Το οξύ GVHD (o. GVHD) αναπτύσσεται τις πρώτες 100 ημέρες μετά το allo-HSCT Χρόνιο GVHD (hr. GVHD) - μετά από 100 ημέρες μετά το allo-HSCT v πρωτογενές (εάν δεν παρατηρήθηκαν σημεία GVHD στην οξεία περίοδο). v υποτροπιάζουσες (εάν ο ασθενής ανέπτυξε οξεία GVHD, η οποία καταφέρθηκε να σταματήσει νωρίτερα). v progredient (εάν η οξεία GVHD συνεχιστεί μετά από +100 ημέρες μετά την HSCT). Επί του παρόντος, διακρίνεται επίσης το σύνδρομο επικάλυψης (cross-syndrome), το οποίο μπορεί να έχει σημεία τόσο οξείας όσο και χρόνιας GVHD, ανεξάρτητα από το χρόνο ανάπτυξης.

Παθοφυσιολογία οξείας GVHD! Η οξεία GVHD είναι μια υπερβολική αλλά φυσιολογική φλεγμονώδη απόκριση σε αλλοαντιγόνα από λεμφοκύτταρα δότη Οι φάσεις της οξείας GVHD είναι: 1. Ενεργοποίηση κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο 2. Ενεργοποίηση, διαφοροποίηση και μετανάστευση των Τ-λεμφοκυττάρων δότη 3. Φάση τελεστή

Η πρώτη φάση του Ενεργοποίηση GVHD κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο (APC) Η ενεργοποίηση APC προκαλείται από: σημαντική βλάβη ιστού κατά τη διάρκεια προηγούμενης χημειοθεραπείας, ακτινοθεραπείας, μολυσματικών διεργασιών και ρύθμισης της «καταιγίδας κυτοκινών» - έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών (TNF-α, IL-1 ) από κατεστραμμένους ιστούς· αυξημένα μόρια προσκόλλησης έκφρασης, συν-διεγερτικά μόρια, αντιγόνα MHC, βαθμίδωση χημειοκίνης – τα λεγόμενα «σήματα κινδύνου» Μεταξύ των APC, ο πιο σημαντικός ρόλος στην έναρξη του ο. Το GVHD παίζεται από δενδριτικά κύτταρα. Στο πλαίσιο της απουσίας επαγγελματικών APC αιμοποιητικής προέλευσης, ο ρόλος τους μπορεί να διαδραματιστεί από: μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα, ενδοθηλιακά, επιθηλιακά κύτταρα, κύτταρα συνδετικού ιστού

Η δεύτερη φάση του GVHD Ενεργοποίηση, διαφοροποίηση και μετανάστευση Τ-λεμφοκυττάρων δότη Η διαφοροποίηση και ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων δότη προκύπτει από: Αλληλεπίδραση με εκκινημένα APC (τα APC-ξενιστές είναι τα πιο σημαντικά, όχι αυτά του δότη) Προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (TNF-α, IL-1 ) Οι αλληλεπιδράσεις του TCR με αλλοαντιγόνο που παρουσιάζεται στο MHC δεν επαρκούν για την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων Απαιτείται επίσης συνδιέγερση μεταξύ των συνδιεγερτικών μορίων των Τ κυττάρων και των προσδεμάτων τους στο APC. Αναγνώριση κυττάρων APC Συνδιέγερση Τ-κυττάρων APC Άγνωστη ICAMs LFA-1 TCR/CD 4 MHC II CD 28 CD 80/86 CD 154 (CD 40 L) CD 40 LFA-1 ICAMs TCR/CD 8 MHC I CD 152 (CTLA-4 ) CD 80/86 CD 134 (OX 40) CD 134 L (OX 40 L) CD 2 (LFA-2) LFA-3 ICOS B 7 H/B 7 RP-1 CD 137 (4 -1 BB) CD 137 L (41 BBL) PD-1 PD-L 1, PD-L 2 HVEM LIGHT

Η δεύτερη φάση του GVHD Ενεργοποίηση, διαφοροποίηση και μετανάστευση Τ-λεμφοκυττάρων δότη Με την παρουσία αντιγονικής αναντιστοιχίας μεταξύ του δότη και του λήπτη στα συστήματα HLA τάξης Ι, τα λεμφοκύτταρα του δότη κατά προτίμηση διαφοροποιούνται σε CD 8+ Τ-κύτταρα και εάν υπάρχει αναντιστοιχία στο HLA κατηγορίας II, σε CD 4+ Τ-κύτταρα. Η ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων πυροδοτεί έναν καταρράκτη προφλεγμονωδών κυτοκινών, ιδιαίτερα της IL-2. Υπό την επίδραση της IL-2, αλλοαντιδραστικά Τ-λεμφοκύτταρα δότη διαφοροποιούνται σε τελεστικά κύτταρα. Τα Τ-λεμφοκύτταρα διαφοροποιούνται σε Th 1 υπό την επίδραση της κατάλληλης συνδιέγερσης και των απαραίτητων προφλεγμονωδών σημάτων (IL-1, 2 και IF-γ). Η ανισορροπία στο σύστημα Th 1/Th 17 (σχετικά μεγάλη ποσότητα Th 1 και χαμηλή ποσότητα Th 17) σχετίζεται άμεσα με τον κίνδυνο ανάπτυξης GVHD και επίσης συσχετίζεται με τη σοβαρότητα των κλινικών εκδηλώσεων.

Η τρίτη φάση του GVHD Effector φάση Η ισχυρότερη ανοσολογική αντίδραση αναπτύσσεται ενάντια σε: κύτταρα της βασικής στοιβάδας της επιδερμίδας τριχοθυλάκια κρύπτες των ηπατοκυττάρων λεπτού εντέρου Γίνονται στόχοι για κύτταρα ΝΚ Μηχανισμοί κυτταροτοξικής δράσης των ΝΚ κυττάρων: κυτταροτοξικά μόρια (περφορίνες, γρανζύμη Β κ.λπ. ) Αλληλεπίδραση συνδέτη Fas-Fas (σε ηπατοκύτταρα/ποροτικό επιθήλιο) Σύνδεσμος τελεστή κυτοκίνης: IF-γ (αυξάνει την έκφραση των υποδοχέων χημειοκίνης και επίσης ενισχύει την ευαισθησία των μακροφάγων και των μονοκυττάρων στους λιποπολυσακχαρίτες (LPS) TNFPSα, IL-2 L. διεγείρουν περισσότερο την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών) Πειραματικά δεδομένα δείχνουν επίσης ότι ο ενεργοποιημένος δότης ΝΚ μπορεί να μειώσει την GVHD εξαλείφοντας την APC του ξενιστή ή εκκρίνοντας TGFbeta

Ο ρόλος των λεμφοκυττάρων CD 4+ CD 25+ FOXP 3 Τ Τα λεμφοκύτταρα Τ με τον φαινότυπο CD 4+CD 25+ FOXP 3 είναι ρυθμιστικά Τ λεμφοκύτταρα (Treg) και παράγουν ανοσοκατασταλτικές κυτοκίνες όπως η IL-10, υπάρχουν ενδείξεις σύγκρισης του TGF-β σε φυσιολογικό δέρμα, τα δείγματα βιοψίας δέρματος ασθενών με GVHD δείχνουν σημαντική μείωση στο Treg των λεμφοκυττάρων και όσο χαμηλότερος είναι αυτός ο αριθμός, τόσο πιο σοβαρή είναι η πορεία της GVHD που διακόπτει την GVHD. ! Η παραγόμενη από Th1 IL-2, η οποία έχει προφλεγμονώδη δράση στην GVHD και είναι ο στόχος της θεραπείας για την πρόληψη της GVHD (τακρόλιμους, κυκλοσπορίνη), έχει καθοριστική ενεργοποιητική επίδραση στη λειτουργία Treg (το σύμπλεγμα διαφοροποίησης CD 25 αντιστοιχεί στην υποδοχέας IL-2)

Κλινικές εκδηλώσεις του GVHD Κατά την ανάπτυξη της οξείας GVHD, το δέρμα, η γαστρεντερική οδός και το ήπαρ επηρεάζονται συχνότερα. Εμφανίζονται κλινικά συμπτώματα από την πλευρά του δέρματος: ερυθηματώδες, κηλιδοβλατιδωτό εξάνθημα στις παλάμες και τα πέλματα επιδερμόλυση Από την πλευρά του ήπατος: βάρος στα δεξιά υποχόνδριο αυξημένα επίπεδα: ü άμεσης χολερυθρίνης ü αλκαλικής φωσφατάσης ü ALT, AST, Από το γαστρεντερικό σωλήνα: ναυτία, έμετος ανορεξία διάρροια σπαστικό κοιλιακό άλγος οξεία εντερική απόφραξη αιμορραγία

Στάδια για. GVHD σύμφωνα με τον H. Glucksberg (1974) Organ Skin Liver Συγκέντρωση άμεσης χολερυθρίνης: Προσβεβλημένη επιφάνεια σώματος: Γαστρεντερικά στάδια Στάδιο 0: 15 mg/d (>256 μmol/l) Ημερήσια απώλεια υγρών λόγω διάρροιας: Στάδιο 0: 500 ml /ημέρα Στάδιο 2: >1000 ml/ημέρα Στάδιο 3: >1500 ml/ημέρα Στάδιο 4: AIO, αιμορραγικό Στάδιο o. GVHD Skin Liver GIT I 1 -2 0 0 II 1 -3 1 ή/και 1 III 2 -3 2 -4 ή/και 2 -3 IV 2 -4 ή/και 2 -4

Α - στάδιο 1 Β, Γ - στάδιο 2 Δ - στάδιο 3 Ε - στάδιο 4 Μπολόνια, Jean L., MD; Schaffer, Julie V., M.D.… ; Duncan, Karynne Ο., MD; Ko, Christine J., MD. Δημοσιεύθηκε 1 Ιανουαρίου 2014. Σελίδες 374-380. © 2014.

Kuten-Shorrer, Michal, DMD; Woo, Sook-Bin, DMD, MMSc; Treister, Nathaniel S., DMD, DMSc. . Έκδοση 1 Απριλίου 2014. Τόμος 58, Τεύχος 2. Σελίδες 351-368. © 2014. Brinster, Nooshin K., MD; Liu, Vincent, MD… ; Diwan, A. Hafeez, MD, Ph. ΡΕ; Mc. Kee, Phillip H., MD, FRCPath. . Δημοσιεύθηκε 2 Ιανουαρίου 2011. Σελίδες 42-43. © 2011. Kittanamongkolchai, Wonngarm, MD; Srivali, Narat, MD… ; Ratanapo, Supawat, MD; Cheungpasitporn, Wisit, MD; Leonardo, James M., M.D. . Έκδοση 1 Απριλίου 2013. Τόμος 31, Τεύχος 4. Σελίδες 748 -749. © 2013.

Αγγειωμάτωση του δεξιού άνω άκρου που σχετίζεται με ERCP σε μια γυναίκα 58 ετών που προχώρησε εντός 1 έτους παρά τη θεραπεία με rituximab, mycofentolate mofetil και πρεδνιζολόνη Πρώτη επίσκεψη (Α), 1 μήνα (Β) και 2 μήνες (C) μετά την έναρξη της θεραπείας με σιρόλιμους Kaffenberger, Benjamin H., MD; Zuo, Rena C., B.A.…; Gru, Alejandro, M.D.; Plotner, Alisha N., MD; Sweeney, Sarah A., MD; Devine, Steven M., M.D.; Hymes, Sharon R., M.D.; Cowen, Edward W., MD, MHSc. . Έκδοση 1 Οκτωβρίου 2014. Τόμος 71, Τεύχος 4. Σελίδες 745-753. © 2014.

Τα κύρια φάρμακα για την πρόληψη και τη θεραπεία του ο. Μηχανισμός δράσης του φαρμάκου GVHD Γλυκοκορτικοστεροειδή Άμεση λεμφοκυτταροτοξικότητα, αναστέλλει τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως ο TNF-α Μετατρεξάτη Κυκλοσπορίνη Α Τακρόλιμους (FK 506) Mycofentolate mofetil Sirolimus Αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη (ATG) και απελευθέρωση από τα κύτταρα και τη σύνδεσή του με συγκεκριμένους υποδοχείς. Παραβιάζει τη διαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό των Τ-λεμφοκυττάρων την εξαρτώμενη από Ca2+ αναστολή των μονοπατιών σηματοδότησης των Τ-κυττάρων της μεταγωγής. Καταστέλλει το σχηματισμό της IL-2 Αναστέλλει τη σύνθεση των πουρινών de novo m. TOR - αναστολέας - καταστολή της ενεργοποίησης των λεμφοκυττάρων Πολυκλωνική ανοσοσφαιρίνη

Χρόνια GVHD (χρ. GVHD) - μετά από 100 ημέρες από τη στιγμή της allo-HSCT, πρωτοπαθής (εάν δεν παρατηρήθηκαν σημεία GVHD στην οξεία περίοδο). υποτροπιάζουσες (εάν ο ασθενής ανέπτυξε οξεία GVHD, η οποία καταφέρθηκε να σταματήσει νωρίτερα). προγονική (εάν η οξεία GVHD συνεχιστεί μετά από +100 ημέρες μετά την HSCT) Παρουσία ο. Η GVHD οποιασδήποτε σοβαρότητας αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης cp. GVHD (η συχνότητά του είναι 30-60%) Πιστεύεται ότι η βάση του chr. Οι GVHD είναι μηχανισμοί αυτοάνοσης βλάβης που σχετίζονται με μειωμένη αρνητική επιλογή των Τ κυττάρων. Ο σχηματισμός αυτοαντιδραστικών κλώνων Τ-κυττάρων σε xp. Η GVHD σχετίζεται με βλάβη του θύμου αδένα διαφόρων αιτιολογιών: o. Κλιματισμός GVHD συσχέτιση και ατροφία που σχετίζεται με την ηλικία

Δερματολογικές εκδηλώσεις GVHD Sicca κερατοεπιπεφυκίτιδα, βλεφαρίτιδα Φωτοευαίσθητο εξάνθημα παρόμοιο με ερύθημα του λύκου ή δερματομυοσίτιδα Λειχήνας σκληρυντικές εκδηλώσεις Διαταραχή εφίδρωσης Εκδηλώσεις που μοιάζουν με λειχήνα Ομαλό λειχήνα Αλωπεκία (συχνά ουλές) Στοματικές αλλοιώσεις παρόμοια με λεύκη λεύκη koderma Nail δυστροφία Εκδηλώσεις που μοιάζουν με σκληρόδερμα Απονευρωσίτιδα, υποδόρια σκλήρυνση Εμπλοκή των γεννητικών οργάνων Ψωριασόμορφες εκδηλώσεις Ελκώδεις βλάβες Εκδηλώσεις που μοιάζουν με ιχθύωση Αγγειωματώδεις βλατίδες Εκζεματώδεις εκδηλώσεις με πελματιαία υπερκεράτωση

Α, ομαλή λειχήνα μορφή με μεταφλεγμονώδη υπερμελάγχρωση Β, μορφή λειχήνα (πρώιμη) C, μορφή λειχήνα (όψιμη) Bolognia, Jean L., MD; Schaffer, Julie V., M.D.… ; Duncan, Karynne Ο., MD; Ko, Christine J., MD. Δημοσιεύθηκε 1 Ιανουαρίου 2014. Σελίδες 374-380. © 2014.

D, E - μορφή που μοιάζει με σκληρόδερμα F - μορφή παρόμοια με ηωσινοφιλική απονευρωσίτιδα Bolognia, Jean L., MD; Schaffer, Julie V., M.D.… ; Duncan, Karynne Ο., MD; Ko, Christine J., MD. Δημοσιεύθηκε 1 Ιανουαρίου 2014. Σελίδες 374-380. © 2014.

Κλινικές εκδηλώσεις ωρ. Σύνδρομο GVHD Dry Αποφρακτική βρογχιολίτιδα Αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης, τρανσαμινασών Στενώσεις του οισοφάγου, στενώσεις, με ανάπτυξη οδυνοφαγίας Μυοπάθεια, αρρυθμίες, υδροπερικαρδιακή μυοσίτιδα, μυαλγία Νεφρωσικό σύνδρομο Ναυτία, εμετοί θυλακίτιδα, εμετοί θυλακίτιδα Tibodies Νευροπάθεια Εξωκρινή παγκρεατική ανεπάρκεια Dia Rhea Rigidity και συσπάσεις των αρθρώσεων σε σχέση με τη σκλήρυνση τους και την ανάπτυξη αρθρίτιδας

Κλινικές εκδηλώσεις ωρ. GVHD Οφθαλμική Μη αναστρέψιμη βλάβη στους δακρυϊκούς αδένες οδηγεί σε ξηροφθαλμία, κάψιμο, φωτοφοβία. Επιπεφυκίτιδα στο χρ. Η GVHD είναι σπάνια αλλά έχει κακή πρόγνωση Η στοματική συμμετοχή των σιελογόνων αδένων οδηγεί σε ξηροστομία. Στην εξέταση αποκαλύπτεται ερύθημα, με μικρό αριθμό λευκών πλακών Γαστρεντερικό Είναι δυνατή η ανάπτυξη οδυνοφαγίας λόγω βλάβης του οισοφάγου και σχηματισμού στενώσεων. Τα γαστρεντερικά συμπτώματα είναι μη ειδικά. Τυπικά, οι ασθενείς με επίμονα γαστρεντερικά συμπτώματα έχουν τόσο οξεία όσο και χρόνια προσβολή.

α - Οφθαλμική βλάβη σταδίου Ι στο χρ. GVHD: υπεραιμία του επιπεφυκότα. β - Στάδιο II: υπεραιμία του επιπεφυκότα με χημίωση γ - Στάδιο III: ψευδομεμβρανώδης επιπεφυκίτιδα. δ - Στάδιο IV ψευδομεμβρανώδης επιπεφυκίτιδα με απολέπιση του επιθηλίου του κερατοειδούς. Kim, Stella K.; Kim, Rosa Y.; Dana, M. Reza. . Δημοσιεύθηκε 2 Ιανουαρίου 2008. Σελίδες 4821-4830. © 2008.

Cowen, Edward W. Δημοσιεύθηκε 1 Ιανουαρίου 2012. Σελίδες 753-760. e 1. © 2012. Bolognia, Jean L., MD; Schaffer, Julie V., M.D.… ; Duncan, Karynne Ο., MD; Ko, Christine J., MD. Δημοσιεύθηκε 1 Ιανουαρίου 2014. Σελίδες 374-380. © 2014.

Κλινικές εκδηλώσεις ωρ. GVHD Από το ήπαρ Τυπικά συμπτώματα χολόστασης με αλκαλική φωσφατάση και χολερυθρίνη αυξημένη συγκέντρωση Πνευμονικός βήχας και δύσπνοια στο πλαίσιο της αποφρακτικής βρογχιολίτιδας ή λόγω σκληρυντικών διεργασιών στο στήθος με άθικτους πνεύμονες Αιμοποίηση Κυτταροπενία λόγω βλάβης στο βόθρο. Περιγράφονται επίσης η αυτοάνοση ουδετεροπενία, η θρομβοπενία και η αναιμία. Θρομβοπενία τη στιγμή της hr. Η διάγνωση GVHD σχετίζεται με κακή πρόγνωση

Κλινικές εκδηλώσεις ωρ. GVHD Ανοσολογική Χρ. Το GVHD είναι εγγενώς μια ανοσοκατασταλτική κατάσταση. Οι ασθενείς διατρέχουν κίνδυνο για διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις και πνευμονία από πνευμονοκύστη.Μυοσκελετική συμμετοχή της περιτονίας συνήθως σχετίζεται με δερματικές αλλαγές. Η απονευρωσίτιδα μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρό περιορισμό του εύρους κίνησης GVHD, αλλά η μυοσίτιδα είναι σπάνια Η άσηπτη νέκρωση, η οστεοπενία και η οστεοπόρωση είναι κοινά συμπτώματα μυοσκελετικής νόσου λόγω του ότι πολλοί ασθενείς βρίσκονται σε θεραπεία με στεροειδή

Θεραπεία hr. GVHD Χρ. Η GVHD έχει σημαντικό αντίκτυπο στην ποιότητα ζωής λόγω της συχνής εμπλοκής πολλαπλών οργάνων και απαιτεί μακροχρόνια ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Η GVHD έχει περιορισμένη αποτελεσματικότητα και κανένα φάρμακο δεν έχει εγκριθεί από τον FDA για χρήση σε χρόνιο πόνο. GVHD Τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα φάρμακα είναι η κυκλοσπορίνη Α και η πρεδνιζολόνη. Οι πειραματικές θεραπείες περιλαμβάνουν: ψωραλένιο + υπεριώδες Α μυκοφεντολάτη μοφετίλ θαλιδομίδη εξωσωματική φωτοφόρηση Πεντοστατίνη Ασιτρετίνη

Αντίδραση" μόσχευμα έναντι ξενιστή(GVHD) ή «δευτερογενής νόσος» αναπτύσσεται στους περισσότερους ασθενείς μετά από μεταμόσχευση μυελού των οστών με σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια. Η νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή εμφανίζεται ως επιπλοκή της μεταμόσχευσης μυελού των οστών σε ασθενείς με απλαστική αναιμία και λευχαιμία. Μερικές φορές μπορεί να είναι αποτέλεσμα μετάγγισης αίματος σε λήπτη ανοσοανεπάρκειας. Μια πιο σοβαρή (συγγενής) μορφή GVHD είναι το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης των μητρικών λεμφοκυττάρων με τα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας στους ιστούς ενός ανοσοανεπαρκούς εμβρύου.

Αντίδρασηαναπτύσσεται υπό τις ακόλουθες συνθήκες: 1. το μόσχευμα πρέπει να έχει ανοσολογική δράση. 2. Οι ιστοί του λήπτη πρέπει να περιέχουν αντιγόνα που απουσιάζουν στους ιστούς του δότη (αντιγονική ξενικότητα του λήπτη για ανοσολογικά ενεργό δότη). 3. Ανοσολογική αδράνεια (παθητικότητας) του λήπτη, αδυναμία απόρριψης μεταμοσχευμένων κυττάρων δότη.

τελεστικά κύτταρα στη νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστήείναι κυτταροτοξικά Τ κύτταρα φονείς. Το δέρμα είναι το κύριο όργανο-στόχος για την GVHD. Η GVHD και μια σειρά από δερματικές παθήσεις (ερυθηματώδης λύκος, σκληρόδερμα κ.λπ.) βασίζονται σε κοινούς μηχανισμούς. Ανοσοϊστοχημικά, η GVHD στο δέρμα αποκαλύπτει κατασταλτικά κυτταροτοξικά Τ8+ λεμφοκύτταρα που εντοπίζονται μεταξύ των κερατινοκυττάρων και των κυττάρων Langerhans (οι Τ-φονείς είναι ένας τύπος κατασταλτικών Τ-λεμφοκυττάρων). Τα κύτταρα-στόχοι στην επιδερμίδα στο GVHD είναι τα κερατινοκύτταρα και τα κύτταρα Langerhans.

Κλινικές εκδηλώσεις της νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή

Οξεία νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστήπου εκδηλώνεται με την εμφάνιση κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος στο δέρμα, κυρίως στο πρόσωπο, τα αυτιά, το άνω μέρος του κορμού, τις παλάμες και τα πέλματα. Μπορεί να σχηματιστούν φυσαλίδες σε σημεία πίεσης. Τέτοιες βλάβες είναι παρόμοιες με την τοξική νεκρόλυση και συχνά οδηγούν στο θάνατο του ασθενούς.

Χρόνια νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστήχαρακτηρίζεται είτε από γενικευμένες είτε από εντοπισμένες δερματικές βλάβες και χωρίζεται ανάλογα με τον τύπο του εξανθήματος σε λιχηνοειδείς και σκληρωτικές φάσεις, που συνήθως ακολουθούν η μία μετά την άλλη. Οι λειχηνοειδής βλατίδες έχουν μωβ χρώμα, μοιάζουν με στοιχεία του ομαλού λειχήνα, συχνά εντοπίζονται στις παλάμες και τα πέλματα, αλλά μπορεί να είναι ευρέως διαδεδομένες και τείνουν να συγχωνεύονται, συνοδευόμενες από κνησμό. Μετά τον εαυτό τους αφήνουν εστίες έντονης υπερμελάγχρωσης με ακανόνιστα περιγράμματα. Στην τελευταία σκληρωτική φάση εμφανίζονται στο δέρμα εστίες συμπύκνωσης που μοιάζουν με σκληρόδερμα.

Προσαρτήματα δέρματοςτην ίδια στιγμή που ατροφούν, συχνά σχηματίζεται αλωπεκία. Το δέρμα στις βλάβες χάνει την ελαστικότητά του, με περιοχές ατροφίας, υπο- και υπερμελάγχρωσης.

Οξεία νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστήπου χαρακτηρίζεται από κενοτοπιοεκφύλιση των βασικών κυττάρων της επιδερμίδας και του επιθηλίου των τριχοθυλακίων, ο οποίος συνδυάζεται με τη διείσδυση λεμφοκυττάρων στην επιδερμίδα και μικρών λεμφοκυτταρικών διηθήσεων στο χόριο. Συχνά σημειώνεται απόπτωση κερατινοκυττάρων που σχετίζεται με τη λέμφο (τέτοια αποπτωτικά αλλοιωμένα κερατινοκύτταρα βρίσκονται δίπλα-δίπλα σε στενή επαφή με ενδοεπιδερμικά λεμφοκύτταρα - δορυφορική νέκρωση). Με την αύξηση της κενοτοπιακής δυστροφίας, εμφανίζεται αποκόλληση της επιδερμίδας με το σχηματισμό φυσαλίδων. Η σοβαρότητα της GVHD καθορίζεται συνήθως από τη σοβαρότητα της επιδερμικής βλάβης: με GVHD 1ου βαθμού, εμφανίζεται κενοτοπική δυστροφία των βασικών κυττάρων.

Ο βαθμός ΙΙ χαρακτηρίζεται από απόπτωση κερατινοκύτταραμε μαζική διείσδυση λεμφοκυττάρων στην επιδερμίδα και στον βαθμό III, η περιαγγειακή διήθηση των δερματικών λεμφοκυττάρων αυξάνεται. Ο βαθμού IV GVHD χαρακτηρίζεται από νέκρωση των επιθηλιακών κυττάρων, εμφάνιση παρακεράτωσης και σε περίπτωση επιδερμικής νεκρόλυσης - διόγκωση των θηλών του χορίου. Η σοβαρότητα των δερματικών εκδηλώσεων της GVHD συνήθως εξαρτάται άμεσα από τον αριθμό των λεμφοκυττάρων που διεισδύουν στην επιδερμίδα και το χόριο.

Χρόνια νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή. Στην πρώιμη λειχηνοειδή χρόνια GVHD, οι ιστολογικές αλλαγές είναι παρόμοιες με αυτές στον ιδιοπαθή λειχήνα. Σημειώνεται σοβαρή υπερκεράτωση, εκφυλισμός κενοτοπίων των βασικών κερατινοκυττάρων. Κάτω από την επιδερμίδα σχηματίζεται ένα διήθημα, το οποίο περιλαμβάνει λεμφοκύτταρα, ηωσινόφιλα λευκοκύτταρα, μια ορισμένη ποσότητα πλασμοκυττάρων και κύτταρα που περιέχουν χρωστική ουσία (μελανοφόρα). Η διαφορά μεταξύ αυτού του διηθήματος και του διηθήματος στον ομαλό λειχήνα είναι η χαμηλότερη πυκνότητά του και η μεγαλύτερη ποικιλία των συστατικών του κυττάρων (με τον ομαλό λειχήνα, το διήθημα αποτελείται κυρίως από λεμφοκύτταρα).

Ύστερη σκληρωτική φάση χρόνια νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστήπου χαρακτηρίζεται από ιστολογική εικόνα παρόμοια με το σκληρόδερμα: σχηματίζεται ατροφία της επιδερμίδας, σε ορισμένα σημεία επιμένει ο εκφυλισμός των βασικών κερατινοκυττάρων. Τα εξαρτήματα του δέρματος υφίστανται επίσης ατροφία. Στο χόριο, ο αριθμός των μελανοφόρων αυξάνεται, σημειώνονται εστιακές περιαγγειακές λεμφοκυτταρικές διηθήσεις, οι οποίες μπορούν επίσης να εντοπιστούν γύρω από τα εξαρτήματα του δέρματος. Οι σκληρωτικές αλλαγές συλλαμβάνουν κυρίως το θηλώδες στρώμα του χορίου. Αλλάζει τη σύνθεση των ινών κολλαγόνου, αυξάνεται η περιεκτικότητα σε προκολλαγόνο τύπου Ι. Εμφανίζονται ενεργοί ινοβλάστες, βασεόφιλα ιστών, λεμφοκύτταρα, μακροφάγα και μελανοφόρα.

Στην κλινική πράξη, για να αντισταθμίσει συγγενής ανοσολογική ανεπάρκειαή επίκτητη ανεπάρκειαμερικές φορές αναγκάζεται να καταφύγει σε μεταμόσχευση κυττάρων αιμοποιητικού και λεμφικού ιστού. Δεδομένου ότι το κυτταρικό μόσχευμα περιέχει ανοσοεπαρκή κύτταρα, κατά κανόνα, αυτά τα κύτταρα αναπτύσσουν μια αντίδραση στα αντιγόνα του δέκτη. Η αντίδραση ονομάζεται νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD).

Για την πειραματική αναπαραγωγή του GVHD, πρέπει να πληρούνται οι ακόλουθες προϋποθέσεις:

1) ο παραλήπτης πρέπει να είναι ανεκτικόςσε εισαγόμενα ξένα κύτταρα.

2) Τα μεταμοσχευμένα κύτταρα πρέπει να έχουν ανοσολογική ικανότητα.

3) Πρέπει να υπάρχουν αντιγονικές διαφορές μεταξύ των κυττάρων του δότη και του λήπτη.

Στο πείραμα, η αντίδραση αξιολογείται είτε με αύξηση σπλήναή λεμφαδένες, ή από το θάνατο ενός ανοσολογικά αδρανούς δέκτη που έλαβε λεμφοκύτταρα από έναν γενετικά διαφορετικό δότη.

Μία από τις παραλλαγές του GVHD είναι η αύξηση της μάζας και του αριθμού των κυττάρων στον λεμφαδένα, τοπικά στο σημείο της ένεσης ξένων λεμφοκυττάρων. Το σχήμα για τη ρύθμιση της αντίδρασης φαίνεται στο ρύζι. 9.5.

Τα ποντίκια (A*B)F1 ενίονται με λεμφοκύτταρα από έναν από τους γονείς (Α ή Β) στο επίθεμα ενός από τα πόδια. Ο δέκτης είναι ανοσολογικά ανεκτικός στα εισαγόμενα κύτταρα, αφού τα αντιγόνα των γονέων αντιπροσωπεύονται πλήρως στο υβρίδιο. Μετά από 7 ημέρες, προσδιορίζεται η μάζα ή ο αριθμός των κυττάρων στον ιγνυακό λεμφαδένα (τοπικό ως το σημείο της κυτταρικής ένεσης). Η αναλογία του αριθμού των κυττάρων στον «πειραματικό» λεμφαδένα προς τον αριθμό των κυττάρων στον κόμβο «ελέγχου» δίνει τον δείκτη GVHD. Όταν η αναλογία εμπειρία: έλεγχος, που δίνει δείκτη μεγαλύτερο από 1,3, η αντίδραση θεωρείται θετική.

Τα εισαγόμενα ξένα λεμφοκύτταρα αναγνωρίζουν άσχετα αντιγόνα λήπτες και σχηματίζουν μια ειδική για το αντιγόνο αντίδραση. Στη διαδικασία αναγνώρισης περιλαμβάνονται δύο υποπληθυσμοί λεμφοκυττάρων: πρόδρομοι CD8 Τ κύτταρακαι προκατόχους CD4 Τ κύτταρα. Το αποτέλεσμα της αντίδρασης είναι η συσσώρευση ώριμων CD8 Τ κυττάρων.

Ο αριθμός των κυττάρων στον σπλήνα ή στον λεμφαδένα αυξάνεται όχι μόνο λόγω του πολλαπλασιασμού των λεμφοκυττάρων που εγχύονται, αλλά και ως αποτέλεσμα της προσέλκυσης των κυττάρων του δέκτη στη ζώνη αντίδρασης.

φυσικοί δολοφόνοι,φυσικοί δολοφόνοι(Αγγλικάφυσικός φονιάς κύτταρα(ΝΚ κύτταρα)) - μεγάλο κοκκώδες λεμφοκύτταραμε κυτταροτοξικότητα έναντι όγκοςκύτταρα και κύτταρα μολυσμένα ιούς. Επί του παρόντος, τα κύτταρα ΝΚ θεωρούνται ως ξεχωριστή κατηγορία. λεμφοκύτταρα. ΝΚ εκτελούν κυτταροτοξικά και κυτοκίνη-παραγωγή λειτουργιών. Τα ΝΚ είναι ένα από τα πιο σημαντικά συστατικά του κυτταρικού έμφυτη ανοσία. Τα ΝΚ σχηματίζονται ως αποτέλεσμα της διαφοροποίησης των λεμφοβλαστών (κοινοί πρόδρομοι όλων των λεμφοκυττάρων). Δεν έχουν υποδοχείς Τ-κυττάρων, CD3 ή επιφανειακές ανοσοσφαιρίνες, αλλά συνήθως φέρουν δείκτες CD16 και CD56 σε ανθρώπους ή δείκτες NK1.1/NK1.2 σε ορισμένα στελέχη ποντικών. Περίπου το 80% των ΝΚ φέρουν CD8.

Αυτά τα κύτταρα ονομάστηκαν φυσικά κύτταρα φονιάς επειδή, σύμφωνα με τις πρώτες ιδέες, δεν απαιτούσαν ενεργοποίηση για να σκοτώσουν κύτταρα που δεν έφεραν δείκτες. κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότηταςΠληκτρολογώ.

Η κύρια λειτουργία του ΝΚ είναι η καταστροφή των κυττάρων του σώματος που δεν μεταφέρονται στην επιφάνειά τους MHC 1 και επομένως απρόσιτο στη δράση του κύριου συστατικού της αντιϊκής ανοσίας - T-killers. Η μείωση της ποσότητας MHC1 στην κυτταρική επιφάνεια μπορεί να οφείλεται στη μετατροπή του κυττάρου σε καρκινικό κύτταρο ή στη δράση ιών όπως ο ιός των θηλωμάτων και ο HIV.

Η ικανότητα της ΝΚ να αναγνωρίζει «δικά» και «ξένα» στα κύτταρα καθορίζεται από επιφανειακούς υποδοχείς. Η ΝΚ έχει ένα πολύπλοκο σύστημα υποδοχείςπου αναγνωρίζουν τα μόρια των κυττάρων του ίδιου του σώματος. Επιπλέον, το ΝΚ έχει πολλούς υποδοχείς για στρες-επαγόμενοι κυτταρικοί συνδέτες που υποδεικνύουν κυτταρική βλάβη. Αυτοί οι υποδοχείς περιλαμβάνουν υποδοχείς φυσικής κυτταροτοξικότητας (NCRs), NKG2D.Ενεργοποιούν τις κυτταροτοξικές λειτουργίες του ΝΚ.

Υποδοχείς κυτοκίνης

Κυτοκίνεςπαίζουν βασικό ρόλο στην ενεργοποίηση της ΝΚ. Επειδή αυτά τα μόρια εκκρίνονται από τα κύτταρα κατά τη διάρκεια της ιογενούς μόλυνσης, χρησιμεύουν ως σήμα στην ΝΚ ότι υπάρχουν ιικά παθογόνα. Η ενεργοποίηση ΝΚ περιλαμβάνει τις κυτοκίνες IL-12, IL-15, IL-18, IL-2 και CCL5.

Υποδοχείς Fc

NK, όπως μακροφάγα,ουδετερόφιλαΚαι μαστοκύτταρα, φέρουν υποδοχείς Fc που ενεργοποιούν το κύτταρο όταν δεσμεύονται σε θραύσματα Fc αντισωμάτων. Αυτό επιτρέπει στο ΝΚ να επιτίθεται σε μολυσμένα κύτταρα ταυτόχρονα με τη χυμική απόκριση και λύσεικύτταρα με κυτταροτοξική δράση εξαρτώμενη από αντισώματα.

Ενεργοποιητικοί και ανασταλτικοί υποδοχείς

Γενικό σχήμα. Αναστολή και ενεργοποίηση σημάτων ΝΚ.

Για να αποφευχθεί η επίθεση σε άθικτα κύτταρα, υπάρχει ένα σύστημα ρυθμιστικών υποδοχέων (ανασταλτικοί υποδοχείς κυττάρων ΝΚ) στην επιφάνεια ΝΚ. Αυτοί οι υποδοχείς μπορούν να χωριστούν σε 2 μεγάλες οικογένειες:

δολοφονικοί υποδοχείς τύπου λεκτίνης ( KLRs) - ομόλογα υποδοχέων - λεκτίνεςΑπό τύπο.

υποδοχείς που μοιάζουν με ανοσοσφαιρίνη φονικών κυττάρων ( KIRs) - υποδοχείς που περιέχουν ανοσοσφαιρίνη-αρέσει τομείς.

Ρυθμιστικοί υποδοχείς, που συνδέονται με άθικτα μόρια MHC Εγώ, επάγουν ένα ανασταλτικό σήμα καταστέλλοντας την ενεργοποίηση ΝΚ.

Η δέσμευση ενεργοποιητικών υποδοχέων ΝΚ με τους συνδέτες τους (που υπάρχει μόνο σε κατεστραμμένα κύτταρα) ενεργοποιεί την κυτταροτοξική λειτουργία του ΝΚ.