Pagpapasiya ng bioequivalence ng mga gamot. Therapeutic equivalence. National Society for Evidence-Based Pharmacotherapy vertical menu Biological equivalence ng mga gamot ay tinukoy bilang

Ang mga ruta ng pangangasiwa ng mga nakapagpapagaling na sangkap ay nagpapahintulot sa amin na lapitan ang kahulugan ng isang bagay bilang bioequivalence. Makatuwirang matukoy ito para lamang sa mga gamot na may sistematikong epekto. Ang problema ng bioequivalence ay malapit na nauugnay sa paglitaw ng mga generic na gamot. Tulad ng ipinakita ng pagsusuri sa merkado ng parmasyutiko sa maraming bansa, ang isang makabuluhang bahagi ng paglilipat ay hindi ang orihinal na mga produkto, ngunit ang kanilang mas murang mga kopya o analogues (ang tinatawag na mga generic na anyo, o generics). Sa Estados Unidos, ang mga generic ay nagkakahalaga ng higit sa 12% ng mga benta ng gamot, sa Kanlurang Europa ang bilang na ito ay mula 30 hanggang 60%, sa Russia - hanggang 90%83.
Ang isa sa mga unang batas na kumokontrol sa paggawa ng mga generic na gamot ay maaaring ituring na isang batas na ipinasa noong 1938 sa USA53. Ang unang modernong kahulugan ng terminong ito ay iminungkahi sa France noong 1986. Ang mga generic ay naunawaan bilang "mga kopya ng orihinal na gamot, ang paggawa at pagbebenta nito ay posible pagkatapos ng pag-expire ng patent na nagpoprotekta sa makabagong gamot"84. Nang maglaon, ipinakilala ang isang paglilinaw: "Isang produkto ng isang partikular na tagagawa, na halos kapareho sa orihinal na produkto, na ipinakita sa parehong form ng dosis at pagkakaroon ng parehong husay at dami ng komposisyon ng mga aktibong sangkap at bioequivalence bilang orihinal na produkto"85.
Gayunpaman, malinaw na ang mga kinakailangang ito sa ilang mga kaso ay maaaring hindi sapat upang matukoy ang therapeutic equivalence ng dalawang gamot.
Isa sa mga pinakakaraniwang kahulugan ng terminong "generic" ay ito ay isang gamot na nakarehistro batay sa isang hindi kumpletong dossier (isang set ng mga dokumento sa pagpaparehistro). Sa madaling salita, sa pagsasanay sa mundo, ang mga generic sa karamihan ng mga kaso ay hindi sinusuri sa klinika. Sa kamakailang nakaraan, ang pahintulot para sa kanilang paggamit ay isinagawa batay sa pag-aakalang: "Kung ang komposisyon at anyo ng dosis ng muling ginawang gamot ay napakalapit sa orihinal, kung gayon ang mga katangian ng therapeutic ay dapat ding magkatulad." Gayunpaman, sa paglipas ng panahon, ang mga kinakailangan na nauugnay sa pagkumpirma ng therapeutic equivalence ng mga generic na gamot sa kanilang mga makabagong katapat ay naging mas mahigpit, i.e. mga gamot na nasuri sa klinika. Mayroong mga sumusunod na uri ng equivalence:

Pharmaceutical - buong pagpaparami ng komposisyon at form ng dosis ng orihinal na gamot sa pamamagitan ng isang generic na gamot. Kasabay nito, ang mga gamot na may katumbas na parmasyutiko ay maaaring may iba't ibang bioavailability, i.e. therapeutic effect.
Pharmacokinetic (bioequivalence) - ang pagkakapareho ng mga parameter ng pharmacokinetic.

Therapeutic - katulad ng orihinal na gamot, ang bisa at kaligtasan ng isang generic na gamot sa pharmacotherapy.

Ang terminong "bioequivalence" ay pinakamalawak na ginagamit upang matukoy ang pagkakatulad ng isang generic na gamot sa orihinal na gamot. Ang kahalagahan ng pagtukoy ng bioequivalence ay dahil sa mga sumusunod na pagsasaalang-alang86:

Ang mga orihinal na gamot na ginawa ng mga kilalang kumpanya ng parmasyutiko ay ginawa alinsunod sa mga kinakailangan ng Good Medical Practices (GMP); bilang panuntunan, nakapasa sila sa malawak na mga klinikal na pagsubok. Maaaring mahirap para sa mga generic na magtatag ng pagsunod sa mga kinakailangan ng GMP, at bihira ang mga klinikal na pagsubok ng mga gamot na ito.
Ang halaga ng mga hilaw na materyales para sa mga generic na gamot ay humigit-kumulang 50% ng halaga ng produksyon, na maaaring maghikayat sa mga walang prinsipyong tagagawa na maghanap ng mas mura (at mas mababang kalidad) na mga hilaw na materyales. Ang mga karagdagang gastos sa materyal sa paggawa ng mga generic na gamot ay maaaring nauugnay sa heograpikal na kalayuan mula sa mga kumpanyang gumagawa ng mataas na kalidad na hilaw na materyales.
Kapag lumilikha ng mga generic na gamot, dapat na kinakailangan upang mapanatili ang orihinal na komposisyon ng mga excipients, na, gayunpaman, ay hindi palaging kilala. Ang paggamit ng mga excipient sa mga generic na gamot ay kinokontrol batay sa mga rekomendasyon ng World Health Organization87,88.

Anuman ang tagagawa, ang mga generic na form, tulad ng mga orihinal na produkto, ay dapat na napapailalim sa mga sumusunod na kinakailangan:

kalidad;
kahusayan;
kaligtasan.

Kung positibo ang mga resulta ng bioequivalence, itinuturing na hindi kinakailangan ang malawak na mga klinikal na pagsubok, dahil ang therapeutic effect ng aktibong sangkap ng generic na gamot ay kilala at tumutugma sa pinagmulan ng gamot89. Ginagawang posible ng pag-aaral ng bioequivalence na "i-equalize" ang orihinal na mamahaling produkto ng parmasyutiko at ang murang generic na gamot90.
Dapat pansinin na sa kasalukuyan ay may iba't ibang mga pamamaraan para sa pagtukoy ng bioequivalence ng mga gamot na binuo ng Pharmacological Committee ng Ministry of Health ng Russian Federation91, ang US FDA92, ang World Health Organization, ang European Agency for Evaluation of Medicines93, pati na rin gaya ng iba pang internasyonal at pambansang dokumento.
Ayon sa mga kinakailangan ng Pharmacological Committee ng Ministry of Health ng Russia, "dalawang gamot ang bioequivalent kung nagbibigay sila ng parehong bioavailability ng gamot." Ang mga katulad na kinakailangan ay ibinibigay ng Scandinavian Medical Council94. Obvious naman na ganyan

ang mga salita ay hindi sapat, dahil hindi nito isinasaalang-alang ang oras upang maabot ang pinakamataas na konsentrasyon, ang rate ng paglabas ng mga gamot. Ang isang mas mahigpit na kahulugan ay ibinigay ng WHO: "Ang dalawang produkto ng parmasyutiko ay bioequivalent kung ang mga ito ay katumbas ng parmasyutiko at ang kanilang mga parameter ng bioavailability (rate at lawak ng availability) pagkatapos ng pangangasiwa sa parehong dosis ng molar ay katulad sa lawak na ang mga epekto nito ay maaaring asahan sa pangkalahatan ay pareho." Ang mga katulad na kinakailangan ay ipinapataw ng FDA, habang ang bioequivalence ay na-verify gamit ang isang hindi modelong pamamaraan nang direkta mula sa mga pharmacokinetic curves (Larawan 1.31); ang mga sumusunod na parameter95 ay isinasaalang-alang:

AUC0-t - lugar sa ilalim ng pharmacokinetic curve mula sa sandali ng pangangasiwa ng pharmacological na gamot hanggang sa oras t;
AUC0-™ - lugar sa ilalim ng pharmacokinetic curve mula sa sandali ng pangangasiwa ng isang pharmacological na gamot hanggang sa oras

(infinity);

ang halaga ng pinakamataas na konsentrasyon St, ^ at ang oras na kinakailangan upang maabot ito T ^ ^;
bioavailability, na kinakalkula bilang ratio ng mga lugar sa ilalim ng mga pharmacokinetic curves (tingnan ang Fig. 1.9).

kanin. 1.31. Mga halimbawa ng bioequivalent (a) at non-bioequivalent (b) pharmacokinetic curves para sa orihinal na gamot (1) at generic (2)
Tulad ng mga sumusunod mula sa mga kinakailangan sa itaas, hindi lamang ang paggamit, kundi pati na rin ang paglabas ng paghahanda ng pharmacological ay isinasaalang-alang.
Ang mga alituntunin ng bioequivalence na binuo ng FDA ay nagbibigay ng malaking diin sa disenyo ng pag-aaral. Ang disenyo ay isinasagawa sa pamamagitan ng isang double-blind cross-over na paraan ng ipinares na paghahambing na AB/BA. Parehong ang epekto ng isang solong pangangasiwa ng gamot at ang epekto ng pangmatagalang therapy ay pinag-aaralan.
Ang mga alituntunin ng WHO para sa pagtukoy ng pagpapalitan ng mga katulad na gamot na makukuha mula sa iba't ibang pinagmumulan (tinatawag na mga multisource na gamot) ay tandaan na ang bioequivalence ay kadalasang ginagamit upang kumpirmahin ang therapeutic equivalence. Gayunpaman, posible rin ang iba pang mga diskarte.

dy. Sa partikular, maaari nating pag-usapan ang tungkol sa paghahambing na pagpapasiya ng mga katangian ng pharmacodynamic (i.e. mga katangian ng pharmacological, halimbawa, paglapad ng mag-aaral, mga pagbabago sa rate ng puso o presyon ng dugo), limitadong paghahambing na mga klinikal na pagsubok, mga in vitro na pagsusuri, halimbawa, pagpapasiya ng solubility ng isang form ng dosis ( dissolution test), kabilang ang sa anyo ng isang profile ng paglusaw na itinatag sa ilang mga punto. Gayunpaman, ang pagkakapare-pareho ng mga resulta na nakuha sa vitro at in vivo ay natutukoy sa isang mas mababang lawak sa pamamagitan ng solubility ng mga panggamot na sangkap sa tubig at sa isang mas malaking lawak sa pamamagitan ng kanilang pagkamatagusin sa pamamagitan ng pader ng maliit na bituka (Talahanayan 1.22), samakatuwid, mayroong ay isang "gold standard" ng mga substance na ang permeability ay mahusay na pinag-aralan (Talahanayan 1.23).
Talahanayan 1.22. Pag-uugnay ng mga parameter ng biopharmaceutical sa mga eksperimento sa vitro at in vivo para sa mga gamot na may agarang paglabas ng aktibong sangkap

Klase droga	Solubility	Pagkamatagusin	Kaugnayan ng mga parameter sa vitro at sa vivo
ako	mataas	mataas	Umiiral kung ang rate ng dissolution ay mas mababa kaysa sa rate ng paglabas mula sa tiyan, kung hindi man ang ugnayan ay mahina o wala.
II	Mababa	mataas	Umiiral kung ang in vitro at in vivo dissolution rate ay pareho, basta ang dosis ay hindi masyadong mataas
III	mataas	Mababa	Natutukoy ang ugnayan sa pamamagitan ng pagsipsip (permeability), mahina o wala ang ugnayan sa solubility
IV	Mababa	Mababa	Mahina o wala ang ugnayan

Talahanayan 1.23. Mga inirerekomendang marker para sa permeability classification ng mga aktibong sangkap sa generics
Pananda	Pagkamatagusin	Mga Tala
a-methyldopa	Mababa	Tagadala ng amino acid
Antipyrine	mataas	Pananda ng pagkamatagusin
Atenolol	Mababa	Intercellular Permeability Standard
Verapamil	mataas	-
Hypothiazide	Mababa	Class IV (Talahanayan 1.22)
Carbamazepine	mataas	-
Ketoprofen	mataas	-
Caffeine	mataas	-
Manitol	mataas	Pananda ng hangganan ng permeability
metoprolol	mataas	Panloob na pamantayan mula sa mababa hanggang sa mataas na pagkamatagusin
Naproxen	mataas	-
Polyethylene glycol	Mababa (molecular weight 4000) hanggang mataas (molecular weight 400)	Maaaring gamitin bilang isang non-absorbable marker

Talahanayan 1.23. Pagtatapos

Pagkamatagusin

Propanolol

panloob na pamantayan

Theophylline

Class IV (Talahanayan 1.22)

Walang tiyak na katibayan ng therapeutic equivalence ang kinakailangan kung ang lahat ng kemikal (hal. profile ng karumihan), parmasyutiko (hal. katatagan) at mga parameter ng pagmamanupaktura ay pare-pareho sa mga napiling sanggunian. Sa madaling salita, itinuturing na ang pagsang-ayon ng mga teknikal na parameter sa sarili nito ay ginagarantiyahan ang therapeutic equivalence.
Tandaan na pinag-uusapan natin ang tungkol sa mga paghahambing na pagsubok sa mga gamot, ang therapeutic value na kung saan ay itinuturing na napatunayan. Sa bagay na ito, ang tanong ay lumitaw tungkol sa pagpili ng reference na gamot, kung hindi man ang pamantayan, o "comparator" sa terminolohiya ng WHO. Karaniwang tinatanggap na ang paghahambing ng bioequivalence ng isang generic na gamot ay dapat gawin sa orihinal na produkto. Gayunpaman, ang problema ay para sa mga gamot na ipinakilala sa mahabang panahon, maaaring mahirap itatag kung aling partikular na "tatak" ang unang pumasok sa pandaigdigang merkado. Sa ilang mga kaso, ang isang makabagong gamot ay kilala, ngunit tumigil sa paggawa, at samakatuwid ang mga sample nito ay halos hindi magagamit para sa paggamit sa mga paghahambing na pagsubok. Maaaring may ilang mga kadahilanan para sa sitwasyong ito: ito ay mga benta o pagpapalitan ng mga patent, mga pagsasanib ng mga kumpanya ng parmasyutiko, mga impormal na kasunduan sa pagitan ng mga kumpanya sa dibisyon ng mga segment ng merkado, atbp.
Sa pag-iisip na ito, ang mga alternatibong diskarte sa pagpili ng mga pamantayan ay malawakang ginagamit. Kadalasan sila ay ginagabayan ng isang gamot ng seryeng ito, na unang nakarehistro sa anumang bansa (at hindi sa mundo), o sa isang analogue na nakatanggap ng pinakamalawak na pagkilala sa mga doktor at pasyente (ang tinatawag na market leader). Malinaw na sa ganitong paraan sa iba't ibang bansa ang pagpili ng mga pamantayan ay maaaring iba. Bilang karagdagan, ang unang nakarehistrong gamot at ang nangunguna sa merkado sa isang partikular na bansa ay maaaring mga generic mismo. Ang sitwasyong ito ay partikular na katangian ng mga dating sosyalistang bansa. Sa mga kasong ito, ang pagpaparehistro ng mga bagong generic ay kahawig ng mga kopya ng photocopy, na, tulad ng alam mo, ay humahantong sa mga teksto o mga guhit na mas mababa at mas mababa ang hitsura ng orihinal. Batay sa mga pagsasaalang-alang na ito, maraming trabaho ang ginawa sa loob ng WHO upang tukuyin ang mga produktong innovator na maaaring magamit bilang “gold standard” sa pagtukoy ng bioequivalence61, 96.
Noong 1999, ang unang bersyon ng listahan ng mga comparator, na naglalaman ng halos 300 mga posisyon, ay tinalakay sa isang pulong ng WHO expert committee, naaprubahan nito at kasama sa mga kinakailangang paliwanag.

niyami sa teksto ng huling dokumento. Ang listahan ay nahahati sa dalawang halos pantay na bahagi. Ang una sa mga ito (listahan A*) ay naglalaman ng mga aktwal na inirerekomendang paghahambing. Ang ikalawang bahagi (listahan B) ay ang natitira, na kinabibilangan ng mga gamot kung saan walang makikitang reference na "mga tatak", halimbawa, digoxin, reserpine, phenobarbital tablet, pati na rin ang mga gamot kung saan maaaring hindi kailanganin ang espesyal na ebidensya ng pagkakapareho ( paracetamol, chloroquine, atbp.). .). Ang isang listahan ng mga comparator (ie listahan A) ay nai-publish sa WHO Bulletin68.
Ang ikalawang bahagi ng listahan (listahan B) ay lilitaw bilang isang annex sa ulat ng komite ng mga eksperto. Dapat itong bigyang-diin na sa proseso ng paggamit ng mga rekomendasyon ng WHO sa lugar na ito, ang pangalawang bahagi ng listahan (listahan B) ay gumaganap ng hindi gaanong mahalagang papel kaysa sa una, tulad ng makikita mula sa pamamaraan ng paggawa ng desisyon para sa pagpili ng isang comparator na gamot. .

Ang problema ng bioequivalence ay malapit na nauugnay sa paglitaw ng mga generic na gamot. Upang ihambing ang mga generic na gamot sa mga orihinal, ang kanilang pharmacokinetic equivalence o bioequivalence ay pinag-aaralan.
Kasama sa pag-aaral na ito ang pagtukoy ng ilang mga parameter na sumasalamin sa mga proseso ng pagsipsip, pamamahagi at paglabas mula sa katawan ng mga inihambing na gamot:

mga halaga ng mga lugar sa ilalim ng mga pharmacokinetic curves;
ang kanilang relasyon;
ang halaga ng pinakamataas na konsentrasyon ng gamot at ang oras na kinakailangan upang maabot ito.

Kapag pumipili ng reference na gamot (comparator), ginagabayan sila ng listahan ng mga reference na gamot - ang "mga pamantayan ng ginto" ng therapy, na binuo ng mga eksperto ng WHO.

Wala itong kinalaman sa mga listahan ng parmasya ng mga lason at makapangyarihang gamot.

Ang mga isyu ng pagpapalitan ng gamot ay ang pinakakontrobersyal at kumplikadong mga isyu ng merkado ng parmasyutiko. Ang ugnayan sa pagitan ng orihinal at generic na mga gamot (o generics) ay malayo sa rosy.

Mga kakaiba ng proteksyon ng patent ng mga orihinal na gamot

Sa katunayan, ang kumpanya na bumuo ng orihinal na gamot ay mauunawaan. Ang napakalaking pondo na ginugol sa paghahanap para sa isang molekula ng gamot, pananaliksik sa gamot, pagdadala nito sa merkado, maingat na pagsubaybay sa mga posibleng masamang epekto at pakikipag-ugnayan, pagkatapos ng ilang taon, kapag ang proteksyon ng patent ay patuloy na gumagana, ay tila hindi na mababawi.

Ang isang generic na gamot, na madalas na nagsisimulang kopyahin ng ilang kumpanya nang sabay-sabay, ay "nagmana" ng lahat ng mga ari-arian, ang mga gastos sa pagsisikap, oras at pera, bilang orihinal na gamot. At maaaring igiit ng isang tao na ang orihinal ay palaging nananatiling orihinal, at ang reproduced na paraan - isang reproduced na paraan lamang. Ginagawa ng karaniwang internasyonal na pangalan na hindi pagmamay-ari ang mga gamot na ito sa consumer, at ang generic na gamot, dahil sa karaniwang mas mababang presyo nito, ay mas kaakit-akit.

Pinoprotektahan ng mga tagagawa ng orihinal na tatak ng parmasyutiko ang kanilang mga eksklusibong karapatan sa iba't ibang paraan, pangunahin sa pamamagitan ng batas ng patent. Ang pagpapatupad ng proteksyon ng patent para sa isang partikular na molekula na pinagbabatayan ng isang sangkap na panggamot ay nagbibigay ng pagbabawal sa pagpaparami nito para sa isang panahon, ang tagal nito ay nag-iiba sa iba't ibang mga bansa, ngunit sa karaniwan ito

ay katumbas ng 20 taon. Dapat tandaan na mula sa simula ng pagsubok sa isang bagong molekula at sa sandaling magsampa ng patent, maaaring tumagal ng 10–15 o higit pang mga taon bago lumabas ang isang gamot sa merkado. Kaya, ang tagagawa ng orihinal na gamot ay mayroong hanggang 5 taon sa karaniwan upang mabayaran ang mga gastos at makatanggap ng mga dibidendo mula sa orihinal na gamot. Sa pagtatapos ng panahong ito, bilang panuntunan, may mga pagtatangka, gamit ang mga kakaiba ng batas ng patent at mga butas dito, upang palawigin ang termino ng proteksyon ng patent. Halimbawa, noong 1978, ang pangunahing patent ay nakuha para sa molekula ng omeprazole, simula sa huling bahagi ng 90s - para sa magnesium salt ng omeprazole, isang paraan para sa paggamot sa mga sakit ng gastrointestinal tract gamit ang levorotatory isomer ng omeprazole, ang S-enantiomer ng ang magnesium salt ng omeprazole sa anyo ng isang trihydrate, isang bagong mala-kristal na anyo ng omeprazole. Ang bawat isa sa mga patent na ito ay nagpapahintulot sa developer na harapin ang mga pagtatangka na dalhin ang mga generic ng omeprazole sa merkado. Ang mga tampok ng pagpapatupad ng batas ng patent ay nakasalalay sa pagkakaiba sa pagitan ng mga konsepto bilang isang generic na gamot (o generic) at isang kinopyang gamot (kopya).

Mga generic na gamot at mga kopya

Generic na gamot ay tumutukoy sa isang produktong panggamot na ang proteksyon ng patent ay nag-expire na. Alinsunod dito, ang isang generic na gamot ay hindi eksklusibong pag-aari ng kumpanya ng parmasyutiko na bumuo nito o may hawak ng unang lisensya para ibenta ito.

Mga kopya- ito ay mga gamot na ipinakita sa mga merkado ng mga bansang may mahina o walang patent na proteksyon ng mga molekulang kemikal - ang mga aktibong sangkap ng mga gamot.

Sa esensya, ang pagkakaiba sa pagitan ng isang kinopyang gamot at isang generic na gamot ay isang paglabag lamang sa mga legal na patakaran para sa pagpaparami ng isang produktong panggamot (paglabag sa mga karapatan ng may-ari ng patent).

Sa huli, sa mga bansang may binuo na proteksyon ng patent, ang mga mamimili ay nahaharap sa orihinal na gamot, at pagkatapos lamang ang generic na linya ay kailangang manalo sa lugar nito sa merkado.

Sa Russia, ang sitwasyon ay medyo naiiba. Una, kinakailangang isaalang-alang ang bahagi ng mga generic na gamot sa merkado ng parmasyutiko ng Russia (ayon sa iba't ibang mga mapagkukunan, mula 78 hanggang 95%). Ang merkado ng Big Seven na bansa ay nabuo tulad ng sumusunod: sa USA - 12% ng generics, sa Japan - 30%, sa Germany - 35%, sa France - 50%, sa England - 55%, sa Italy - 60% , sa Canada - 64% .

Pangalawa, ang mga tradisyon ng gamot ng Sobyet at ang pangmatagalang presensya sa merkado ng mga eksklusibong domestic na gamot o gamot na ginawa sa mga dating bansa ng CMEA ay nagdulot ng isang tiyak na pagbabago sa pang-unawa ng mga pangalan ng tatak. Kaya, ang Piracetam para sa mga doktor ng Russia ay, una sa lahat, isang muling ginawang gamot na Nootropil; Ang Co-trimoxazole ay mas kilala sa pangalang Biseptol; Ang Renitek (enalapril maleate) ay ginamit sa ilalim ng pangalan ng pinakamatagumpay nitong generic sa merkado ng Russia - Enap; ang orihinal na ciprofloxacin (Tsiprobay) ay pinapalitan ng mga pangalang Tsifran at Tsiprolet.

Kaya, ang pagtitiyak ng merkado ay nagdidikta sa pang-unawa ng mga orihinal na pangalan, na tumutukoy sa subjective na pagpipilian sa pagitan ng orihinal at generic na pabor sa huli.

Pangatlo, tulad ng anumang bansa na may mataas na antas ng proteksyonismo ng estado sa larangan ng medisina, pinipili ng Russia ang mga generic na gamot dahil mahal ang mga ito. Tinutukoy nito ang pagpupuno ng mga generic ng pinakamalawak na sektor ng medisina - shareware na gamot.

Ang aktibong anti-generic na patakaran na sinusunod ng mga developer ng orihinal na gamot ay humantong sa katotohanan na ang mismong terminong generic ay naging medyo nakakasakit. Ito ay nag-aambag sa katotohanan na ang mga implicit na katangian ng isang generic na gamot ay ang pangalawang-rate na kalidad nito, hindi sapat na kaalaman, at isang hindi natukoy na profile sa kaligtasan. Samantala, walang mga layunin na batayan para dito.

Kapag sinusuri ang mga generic na gamot, ang mga sumusunod ay dapat isaisip.

Ang isang generic ay naglalaman ng parehong aktibong sangkap ng gamot (substance) gaya ng orihinal (patented) na gamot.
Ang isang generic na gamot ay naiiba sa orihinal na gamot sa mga excipients (mga hindi aktibong sangkap, filler, preservatives, dyes, atbp.).
Ang mga pagkakaiba ay sinusunod din sa teknolohikal na proseso ng produksyon ng mga generics.

Parmasyutiko, biyolohikal at therapeutic na katumbas

Kadalasan, ang terminong "generic" ay hindi wastong pinapalitan ng terminong "katumbas na sangkap ng gamot". Sa totoo lang, walang kahulugan ang naturang termino, dahil walang konsepto ng "katumbas ng mga sangkap na panggamot". Ang mga sumusunod na uri ng equivalence ay nakikilala: pharmaceutical, biological at therapeutic. Sa mga bansang EU at sa USA, ginagamit ang mga kahulugan ng pagkakapareho ng parmasyutiko ng mga sangkap na panggamot.

1. Ang pagpapalitan ng mga produktong panggamot para sa medikal na paggamit ay tinutukoy sa paraang itinatag ng Pamahalaan ng Russian Federation, batay sa mga sumusunod na parameter:

1) pagkakapareho (para sa biosimilar (biosimilar) na mga produktong panggamot (biosimilars) - comparability) ng qualitative at quantitative na mga katangian ng mga pharmaceutical substance (ang paggamit ng iba't ibang salts, esters, complexes, isomers, crystalline forms at iba pang derivatives ng parehong aktibong substance ay hindi isang balakid sa pagpapalitan ng mga produktong panggamot, kung sa panahon ng pag-aaral ng bioequivalence ng produktong panggamot o kung imposibleng isagawa ang pag-aaral na ito sa panahon ng pag-aaral ng therapeutic equivalence ng produktong panggamot, ang kawalan ng mga klinikal na makabuluhang pagkakaiba sa mga pharmacokinetics at ( o) ang kaligtasan at pagiging epektibo ng produktong panggamot para sa medikal na paggamit ay napatunayan);

2) ang pagkakapareho ng form ng dosis (katumbas na mga form ng dosis ay nauunawaan bilang iba't ibang mga form ng dosis na may parehong ruta ng pangangasiwa at paraan ng paggamit, may maihahambing na mga katangian ng pharmacokinetic at mga epekto sa parmasyutiko at tinitiyak din ang pagkamit ng nais na klinikal na epekto. Mga pagkakaiba sa Ang mga form ng dosis ay hindi isang hadlang sa kanilang pagpapalitan, kung nagsasagawa ng isang pag-aaral ng bioequivalence ng isang produktong panggamot o, kung imposibleng isagawa ang pag-aaral na ito, kapag nagsasagawa ng isang pag-aaral ng therapeutic equivalence ng isang produktong panggamot, ang kawalan ng mga klinikal na makabuluhang pagkakaiba sa napatunayan na ang mga pharmacokinetics at (o) kaligtasan at bisa ng produktong panggamot para sa medikal na paggamit);

3) pagkakapantay-pantay o paghahambing ng komposisyon ng mga excipients ng produktong panggamot para sa medikal na paggamit (mga pagkakaiba sa komposisyon ng mga excipients ng produktong panggamot para sa medikal na paggamit ay hindi isang hadlang sa kanilang pagpapalitan, kung sa panahon ng pag-aaral ng bioequivalence ng produktong panggamot para sa medikal na paggamit o kung imposibleng isagawa ang pag-aaral na ito sa panahon ng pag-aaral ang therapeutic equivalence ng produktong panggamot para sa medikal na paggamit, ang kawalan ng mga klinikal na makabuluhang pagkakaiba sa mga pharmacokinetics at (o) kaligtasan at bisa ng produktong panggamot para sa medikal na paggamit ay naging napatunayan.Kasabay nito, ang mga pagkakaiba sa komposisyon ng mga excipients ay hindi dapat humantong sa panganib ng malubhang salungat na reaksyon sa ilang mga grupo ng mga pasyente o isang pagtaas sa dalas ng kanilang paglitaw );

4) ang pagkakakilanlan ng paraan ng pangangasiwa at paggamit;

5) ang kawalan ng mga makabuluhang pagkakaiba sa klinikal sa panahon ng pag-aaral ng bioequivalence ng produktong panggamot o, kung imposibleng isagawa ang pag-aaral na ito, ang kawalan ng mga makabuluhang pagkakaiba sa klinikal sa kaligtasan at pagiging epektibo ng produktong panggamot sa panahon ng pag-aaral ng therapeutic equivalence . Ang parameter na ito ay hindi nalalapat sa mga generic na gamot na tinukoy sa Bahagi 10 ng Artikulo 18 ng Pederal na Batas na ito. Tungkol sa biosimilar (biosimilar) na mga produktong panggamot (biosimilars), ang data sa kawalan ng mga makabuluhang pagkakaiba sa klinikal sa kaligtasan, bisa at immunogenicity ng produktong panggamot batay sa mga resulta ng mga klinikal na pagsubok ay ibinibigay sa paraang inireseta ng bahaging ito;

6) pagsunod ng tagagawa ng produktong panggamot sa mga kinakailangan ng mahusay na kasanayan sa pagmamanupaktura.

2. Ang paghahambing ng mga parameter ng mga rehistradong produktong panggamot para sa medikal na paggamit ay isinasagawa ng isang komisyon ng mga eksperto ng isang institusyong dalubhasa sa panahon ng pagsusuri ng naturang mga produktong panggamot sa proseso ng kanilang pagpaparehistro ng estado. Ang mga konklusyon ng mga eksperto sa pagpapalitan o hindi pagpapalit ng mga produktong panggamot para sa medikal na paggamit, na ginawa bilang isang resulta ng paghahambing na ito, ay iginuhit sa anyo ng isang annex sa opinyon ng eksperto sa form na inaprubahan ng awtorisadong pederal na ehekutibong katawan.

3. Ang mga probisyon ng artikulong ito ay hindi nalalapat sa sangguniang mga produktong panggamot, mga produktong halamang gamot, mga produktong homeopathic na gamot at mga produktong panggamot na naaprubahan para sa medikal na paggamit sa Russian Federation nang higit sa dalawampung taon at kung saan imposibleng magsagawa ng isang pag-aaral ng bioequivalence.

Ang problema ng pagpapalitan mga gamot(LS) ay kasalukuyang aktibong tinatalakay sa iba't ibang antas kapwa sa ating bansa at sa ibang bansa. Ito ay may parehong puro therapeutic at medyo may kaugnayang pang-ekonomiyang background. Dapat pansinin na sa ating bansa ay wala pa ring malinaw na kahulugan ng interchangeable drugs. Ang interpretasyon ng konseptong ito ay lubos na nakasalalay sa mga opinyon ng iba't ibang mga espesyalista at ang kanilang karanasan sa paggamit ng mga gamot. Ang isang ganap na naiibang saloobin sa terminong ito ay maaaring lumitaw kapag nilutas ang mga puro panterapeutika na mga problema at mga problema na nauugnay sa pagbili ng mga gamot sa ilalim ng mga kontrata ng gobyerno.

Gayunpaman, tututuon natin ang ilang partikular na aspeto ng problema sa pagpapalitan. Mula sa isang therapeutic point of view, malinaw na ang dalawang magkaibang gamot (iyon ay, naglalaman ng dalawang magkaibang aktibong sangkap) ng parehong pangkat ng pharmacological ay maaaring palitan ang isa't isa, sa kondisyon na mayroon sila, halimbawa, ng parehong mekanismo ng pagkilos (sabihin, blockade ng parehong mga receptor) at na, kung kinakailangan, ang mga naaangkop na pagsasaayos sa mga dosis at dalas ng pangangasiwa ay gagawin. At sa ganitong diwa, ang dalawang gamot na ito para sa doktor ay mapapalitan: ngayon ang isa ay hindi ibinebenta, at magrereseta siya ng isa pa. Ito ang tinatawag na therapeutic substitution, ngunit hindi ito kapareho ng konsepto ng interchangeability. Sa kasalukuyan, ang terminong ito ay tumutukoy sa pagpapalit ng orihinal na gamot ng isang generic na gamot o ang pagpapalit ng isang generic na gamot sa isa pa na may parehong aktibong sangkap. Sa ito, hindi bababa sa, mayroon nang isang tiyak na kasunduan. Ngunit kung anong mga orihinal na gamot at generic ang dapat ituring na mapagpapalit at kung anong mga problema ang humahadlang sa paglutas ng isyung ito, tatalakayin natin sa artikulong ito.

Ang problema ng pagkakapareho ng mga reproduced na gamot (generics) ay medyo talamak dahil sa malaking bilang ng mga gamot mula sa iba't ibang mga tagagawa sa merkado. Ang isyung ito ay may kaugnayan sa buong mundo, ngunit sa ating bansa sa nakalipas na dalawang dekada ay nakakuha ito ng partikular na kahalagahan, dahil hindi tayo handa para sa isang malaking daloy ng droga. Ang aming sistema ng regulasyon, baseng siyentipiko at lahat ng konsepto ay inangkop para sa isang merkado na dumaranas ng mga kakulangan sa droga. Ngayon ang sitwasyon ay kapansin-pansing nagbago. Ang Russian pharmaceutical market ay puspos ng isang malaking bilang ng mga gamot. Para sa ilang mga aktibong sangkap (paracetamol, acetylsalicylic acid, sodium diclofenac, metamizole sodium, enalapril maleate, ciprofloxacin hydrochloride, atbp.), Ilang daang gamot mula sa iba't ibang mga tagagawa ang nairehistro 10 taon na ang nakakaraan (isinasaalang-alang ang iba't ibang mga form ng dosis at dosis). Ngayon ang bilang ng mga kaukulang gamot ay bahagyang nabawasan, ngunit hindi nito inaalis ang problema sa generics.

Ano ang tanong? Pagkatapos ng lahat, ang labis na mga kalakal ay dapat mag-ambag sa kumpetisyon, ang pakikibaka para sa kliyente sa pamamagitan ng pagpapabuti ng kalidad ng mga produkto at pagbabawas ng gastos nito. At mula sa lugar na ito na sa hinaharap sa artikulong ito ay susubukan naming iwasan ang salitang "produkto", dahil pag-uusapan natin ang tungkol sa mga gamot, i.e. tungkol sa mga produktong may natatanging katangian, kung saan ang pangunahing pamantayan ay kalidad, kahusayan at kaligtasan. Ang lahat ng iba pa ay resulta - parehong ang presyo ng mga gamot, at ang kalusugan na nanganganib na mawala kapag gumagamit ng mga gamot na hindi nakakatugon sa mga modernong kinakailangan.

Mga kinakailangan para sa mga gamot

Simula sa talakayan ng mga diskarte sa pagtatasa ng pagpapalitan ng mga gamot, ito ay nagkakahalaga ng pagbanggit ng isang sipi mula sa pinagsamang pahayag ng International Federation of Pharmaceutical Federations (FIP, www.fip.org) at ng International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations (IFPMA, www.ifpma.org), na pinagtibay noong 1999, kung saan, sa partikular, ay nagsasaad na ang pagpapalit ng orihinal na gamot sa isang generic ay “dapat isagawa lamang kung mayroong pagsunod sa mga tinatanggap na internasyonal na pamantayan, kabilang ang bioequivalence, upang ginagarantiyahan ang kalidad ng lahat ng gamot sa merkado” .

Ang parehong dokumento ay nagsasaad: “Ang lahat ng pamahalaan ay dapat gumawa ng mga hakbang upang matiyak ang kalidad, kaligtasan at bisa ng lahat ng gamot na makukuha sa kani-kanilang mga bansa, alinsunod sa tinatanggap na mga internasyonal na pamantayan. Nalalapat ito sa parehong orihinal at generic na mga gamot, sa pribado at pampublikong sektor, at sa mga imported at lokal na gawang produkto.”

Kaya, mayroong tatlong kinakailangan para sa anumang gamot: kahusayan, kaligtasan at kalidad. Ang pamamaraang ito sa pagsusuri ng mga gamot ay kasalukuyang tinatanggap sa buong mundo, kasama. at sa ating bansa.

Ang mga kategoryang "efficacy" at "safety" ay tumutukoy sa biomedical na mga isyu, habang ang "kalidad" ay isang purong pharmaceutical na problema at sumasalamin sa pagsunod ng mga gamot sa mga kinakailangan ng dokumentasyon ng regulasyon sa mga tuntunin ng pagiging tunay (ibig sabihin, ang pagkakakilanlan ng mga nilalaman ng pakete ), kadalisayan (sa pamamagitan ng nilalaman ng mga impurities) at ang dami ng nilalaman ng aktibong sangkap (o mga sangkap sa kaso ng isang pinagsamang paghahanda). Ang mga tuntunin ng Good Manufacturing Practice (GMP) ay hindi mapaghihiwalay na nauugnay sa kalidad ng kasiguruhan at kontrol ng mga gamot.

Mga orihinal at muling ginawang gamot. Pangunahing termino

Kapag tinatalakay ang mga isyu ng pagpapalitan ng mga gamot, kinakailangang tukuyin ang mga pangunahing termino. Ang Pederal na Batas Blg. 61-FZ "Sa Sirkulasyon ng mga Gamot" ay nagbibigay ng sumusunod na kahulugan: ang orihinal na gamot ay isang gamot na naglalaman ng isang pharmaceutical substance na nakuha sa unang pagkakataon o isang bagong kumbinasyon ng mga pharmaceutical substance, ang pagiging epektibo at kaligtasan nito ay nakumpirma ng mga resulta ng mga preclinical na pag-aaral ng mga gamot at mga klinikal na pagsubok ng mga gamot. Sa banyagang panitikan, mahahanap mo ang mga kaukulang terminong "produktong innovator", "produktong may tatak". Sa mga dokumento ng WHO, ang "innovator pharmaceutical product" ay isang produktong inaprubahan para magamit sa unang pagkakataon batay sa dokumentasyon ng kalidad, kaligtasan at pagiging epektibo nito.
Ang organisasyon na bumuo ng orihinal na gamot ay tumatanggap ng proteksyon ng patent para dito sa loob ng mahabang panahon (hanggang sa 20 taon o higit pa), na ginagawang posible upang mabayaran ang mataas na gastos sa pagbuo ng gamot at ang pag-promote nito sa merkado, gayundin sa makatanggap ng karagdagang kita. Ang mga orihinal na gamot ay may mataas na halaga sa panahon ng proteksyon ng patent at mas mataas ang halaga kumpara sa mga generic pagkatapos nito.

Ang sitwasyong ito ay nagdudulot ng patuloy na pagpuna. Pinagtatalunan na ang mga gastos na idineklara ng mga nangungunang tagagawa para sa pagbuo ng isang bagong gamot (i.e., isang bagong molekula) ay malinaw na nasobrahan, pati na rin ang halaga ng mga orihinal na produkto pagkatapos ng pag-expire ng patent.

Ngunit huwag kalimutan na, una, ang mga modernong gamot ay may mas banayad, naka-target, pumipili na mga mekanismo ng pagkilos kaysa sa mga gamot, halimbawa, mula sa parehong mga pharmacological na grupo, ngunit binuo ilang dekada na ang nakakaraan. Samakatuwid, kahit na sa modernong screening ng mga aktibong sangkap, na sa ilang mga kaso ay maaaring makabuluhang bawasan ang oras ng paghahanap para sa isang bagong aktibong molekula, ang panahon ng paghahanap, na pinarami ng halaga ng mga modernong mataas na teknolohiya na ginamit, ay nagiging makabuluhang gastos sa pananalapi.

Pangalawa, hindi kami magsasawang ulit-ulitin na ang pangunahing puwersang nagtutulak sa likod ng pag-unlad ng industriya ng parmasyutiko ay mga tagagawa ng mga makabagong gamot. Dapat tandaan na ang mga kita na natanggap mula sa pagbebenta ng mga orihinal na gamot ay sa huli ay nakadirekta sa pagbuo ng mga makabagong gamot.

Generic na gamot - isang gamot na naglalaman ng parehong pharmaceutical substance o kumbinasyon ng parehong mga pharmaceutical substance sa parehong dosage form gaya ng orihinal na gamot, at inilagay sa sirkulasyon pagkatapos mailagay ang orihinal na gamot sa sirkulasyon. Kaugnay ng mga reproduced na gamot, ginagamit din ang terminong "generic" o "generic" (generic product).

Dapat tandaan na sa mga dokumento ng WHO (www.who.int) dahil sa iba't ibang interpretasyon ng terminong "generics" sa iba't ibang bansa, inirerekomendang gamitin ang terminong "multisource pharmaceutical products". Tinukoy ng WHO ang mga ito bilang katumbas ng parmasyutiko o alternatibong gamot sa parmasyutiko na maaaring katumbas ng therapeutically o hindi. Ang terminong "multisource", kahit na hindi masyadong nakakatuwa at hindi magkakasamang nabubuhay sa lokal na terminolohiya, ngunit kinokonkreto ang pag-unawa na ang mga reproduced na gamot ay ginawa mula sa mga pharmaceutical substance at excipients na ibang-iba ang pinagmulan. Iyon ay, sila ay binuo bilang isang taga-disenyo - mula sa mga bahagi mula sa iba't ibang mga tagagawa. Dahil, sa teorya, ang mga supplier ay madaling magbago, ito ay isang dahilan para sa pagpuna mula sa mga tagagawa ng mga orihinal na gamot. Sa katunayan, ang ganitong diskarte sa pangkalahatan ay nagpapahirap upang matiyak ang pare-parehong kalidad, pati na rin ang pagsunod sa mga kinakailangan sa kahusayan at kaligtasan.

Kaugnay nito, ang kahulugan ng generic ay kawili-wili, na ibinigay sa Directive 2001/83/EC ng European Parliament, na tumutukoy sa mga kinakailangan para sa mga gamot: ang generic na produktong panggamot (generic medicinal product) ay nangangahulugang isang produktong panggamot na mayroong parehong qualitative at quantitative na komposisyon na may kaugnayan sa aktibong substansiya at kaparehong form ng dosis gaya ng comparator na gamot, at ang bioequivalence nito ay napatunayan ng bioavailability studies na may kinalaman sa comparator na gamot. Iyon ay, ang mga bansa sa EU ay theoretically ay hindi pinapayagan ang pagkakaroon sa merkado ng mga generic na may mga problema sa bioequivalence, bagaman, siyempre, hindi nito ibinubukod ang kaukulang problema sa lahat.

Ayon sa kahulugan ng WHO, ang mga produktong panggamot ay katumbas ng parmasyutiko kung naglalaman ang mga ito ng parehong dami ng parehong aktibong sangkap (substances) sa parehong form ng dosis, nakakatugon sa maihahambing na mga pamantayan ng kalidad at nilayon para sa parehong ruta ng pangangasiwa. Ang isang katulad, ngunit mas tiyak at praktikal na kahulugan ay ibinigay ng US FDA (www.fda.gov): ang mga gamot ay itinuturing na katumbas ng parmasyutiko kung naglalaman ang mga ito ng (1) parehong aktibong sangkap (2) na may parehong dosis o konsentrasyon (3) sa parehong anyo ng gamot, (4) ay inilaan para sa iisang ruta ng pangangasiwa, at (5) nakakatugon sa pharmacopoeial o iba pang naaangkop na mga pamantayan para sa dami ng nilalaman, kadalisayan at pagkakakilanlan.

Isinasaad ng WHO na ang mga produktong panggamot ay mga alternatibong parmasyutiko kung naglalaman ang mga ito ng parehong dami ng parehong aktibong prinsipyo, ngunit naiiba sa anyo ng dosis (halimbawa, mga tablet at kapsula) at/o sa kemikal na anyo (iba't ibang mga asin, ester). Ang mga alternatibong parmasyutiko ay idinisenyo para sa isang ruta ng pangangasiwa. Sa kahulugan ng mga pharmaceutical na alternatibong gamot, ang FDA ay may humigit-kumulang na parehong diskarte.

Dapat pansinin na hanggang sa kasalukuyang panahon sa panitikan, sa Internet, sa bibig na pagsasalita, ang isang tao ay makakahanap ng medyo maluwag na paggamit ng mga terminong "mga kasingkahulugan ng droga", "mga analogue ng droga", "mga kapalit ng droga", atbp. Nais naming bigyan ng babala ang mga espesyalista laban sa paggamit ng terminolohiya na ito nang walang malinaw na indikasyon ng kontekstong naaayon sa mga diskarte sa itaas.

Halimbawa, ang terminong "mga kasingkahulugan ng droga" ay patuloy na ginagamit nang hindi tama kaugnay ng mga generic. Ito ay magiging medyo makatwiran kung walang problema sa therapeutic equivalence, interchangeability. Samakatuwid, ang iba't ibang mga trade name ng mga gamot ay hindi maaaring magkasingkahulugan. Ngunit para sa mga sangkap, ito ay maaaring, halimbawa: metamizole sodium bilang isang internasyonal na hindi pagmamay-ari na pangalan (INN) at analgin bilang isang domestic pharmacopoeial na pangalan, paracetamol bilang isang INN at acetaminophen bilang isang pangalan na pinagtibay sa USA (USAN).

Bioequivalence ng generics

Ang parehong aktibong sangkap, dosis, form ng dosis at ruta ng pangangasiwa ay nagsasama-sama ng mga gamot mula sa iba't ibang mga tagagawa, ngunit hindi ito nangangahulugan na ang pagiging epektibo ng mga generic ay magiging katumbas din, dahil Ang mga pagkakaiba sa mga parameter ng kalidad ng aktibong sangkap (halimbawa, polymorphism), sa komposisyon ng mga excipients at / o sa proseso ng pagmamanupaktura ay maaaring humantong sa mga pagkakaiba sa pagiging epektibo ng mga gamot na ito. Ang katotohanang ito ay matagal nang kilala at tinalakay mula noong kalagitnaan ng huling siglo.

Bilang isang maliit na digression, tandaan namin na ang isyu ng impluwensya ng mga impurities sa pagiging epektibo at kaligtasan ng mga generics ay madalas na tinatalakay. Sa pagkakataong ito, masasabi na kung ang mga pamantayan ng kadalisayan na inilatag sa pinag-isang pamantayan ng kalidad ng parmasyutiko ng estado para sa mga gamot ay sinusunod, ang isyu ng impluwensya ng mga impurities ay karaniwang inalis. Ang isa pang bagay ay kapag ang gayong pamantayan ng kalidad (ibig sabihin, ang State Pharmacopoeia) ay hindi aktwal na umiiral sa buong anyo nito, at ang umiiral na dokumentasyon ng regulasyon ng mga tagagawa (FSP at ND) ay napaka-magkakaibang. Sa kasong ito, ang tanong ng mga impurities, pati na rin ang iba pang mga parameter ng kalidad, ay nananatiling bukas, na may hindi direktang epekto sa bisa at kaligtasan ng mga gamot.

Kaya, may kaugnayan sa heterogeneity ng generics, lumitaw ang konsepto ng biological equivalence. Ayon sa mga dokumento ng WHO, ang dalawang produktong panggamot ay bioequivalent kung ang mga ito ay pharmaceutically equivalent o pharmaceutically alternative, at ang kanilang bioavailability sa mga tuntunin ng maximum plasma concentration (CMAX), time to reach this concentration (TMAX) at area sa ilalim ng pharmacokinetic curve (AUC) pagkatapos ang mga aplikasyon sa parehong dosis ng molar sa ilalim ng parehong mga kondisyon ay katulad ng lawak na ang kanilang mga epekto ay mahalagang pareho. Humigit-kumulang kaparehong diskarte ang ginagawa ng European Medicines Agency (EMA, www.ema.europa.eu) at ng FDA.

Inirerekomenda ng WHO at FDA na matukoy ang bioequivalence gamit ang mga sumusunod na in vivo at in vitro test:
- paghahambing na mga pagsusuri sa pharmacokinetic sa mga tao (pag-aaral ng profile ng konsentrasyon ng gamot o mga metabolite nito sa mga biological fluid);
- comparative pharmacodynamic trials sa mga tao (pag-aaral ng mga epekto na dulot ng mga gamot);
— paghahambing na mga klinikal na pagsubok;
- Comparative studies in vitro (halimbawa, ang "dissolution" test).

Ang salitang "comparative" ay nangangahulugan na ang lahat ng mga pag-aaral sa itaas ay isinasagawa sa pamamagitan ng paghahambing ng mga nauugnay na parameter sa pansubok na produkto at ang comparator na gamot.

Naglalathala ang WHO ng mga alituntunin para sa pagpili ng comparator para sa mahahalagang gamot. Kasama sa mga rekomendasyong ito, sa partikular, para sa bawat INN ang brand name ng pinagmulang gamot, na inirerekomendang gamitin bilang comparator kapag nagtatatag ng interchangeability ng generics. Nagbibigay din ito ng naaangkop na mga form ng dosis at dosis.

Sa USA, ang pagpili ng isang comparator na gamot ay batay sa data na ipinakita sa tinatawag na Orange Book, na tatalakayin natin sa ibaba. Nagbibigay din ito ng indikasyon ng isang partikular na gamot sa isang partikular na form ng dosis, isang partikular na dosis at isang partikular na tagagawa. Ang mga gamot na maaaring gamitin upang ihambing ang mga generic sa kanila ay minarkahan sa naaangkop na hanay. Mayroon ding domestic documentation, na nagbibigay ng mga tagubilin para sa pagsasagawa ng pharmacokinetic studies at ang "dissolution" test upang masuri ang bioequivalence ng mga gamot.

Therapeutic equivalence at interchangeability

Sa wakas, ang pinakamahalagang konsepto ay ang therapeutic equivalence. Mahalaga, dahil ito ay pinakamalapit sa pag-unawa kung aling mga gamot ang maaaring palitan. Sa katunayan, ayon sa kahulugan ng WHO, ang isang napagpapalit na gamot ay isang gamot na katumbas ng therapeutically kung ihahambing sa isang comparator na gamot at kung saan ang comparator na gamot ay maaaring palitan sa klinikal na kasanayan. Ang parehong posisyon ay makikita sa mga dokumento ng FDA.

Gagawin din namin ang isang diskarte kung saan ang mga gamot na katumbas ng therapeutically ay maaaring palitan. Ito ay nananatiling lamang upang malutas ang tanong: aling mga gamot ang itinuturing na katumbas ng therapeutically?

Pamantayan para sa therapeutic equivalence

Magsimula tayo sa depinisyon ng WHO: "dalawang gamot ang katumbas ng therapeutically kung ang mga ito ay pharmaceutically equivalent o pharmaceutically alternative at, pagkatapos gamitin ang mga ito sa parehong molar dose, ang kanilang bisa at kaligtasan ay esensyal na pareho kapag sila ay ginagamit sa parehong paraan sa ilalim ng ang mga kondisyong inilarawan sa mga tagubilin" .

Ngayon narito ang kahulugan ng therapeutic equivalence na ibinigay ng FDA: "ang mga gamot ay itinuturing na therapeutically equivalent lamang kung ang mga ito ay pharmaceutically equivalent at may parehong mga klinikal na epekto at safety profile, at kapag ginagamit ang mga ito sa ilalim ng mga kondisyong inilarawan sa mga tagubilin" . Iyon ay, hindi katulad ng WHO, ang FDA ay isinasaalang-alang lamang ang mga pharmaceutically equivalent na gamot bilang therapeutic equivalents. Kaya, mula sa punto ng view ng FDA, ang mga kapsula at tablet, halimbawa, kahit na sa parehong dosis, ay hindi magiging katumbas ng therapeutically. Bukod dito, ang FDA, pagkatapos ng isang pangkalahatang kahulugan, ay partikular na naglalarawan sa lahat ng mga kondisyon para sa therapeutic equivalence.

1. Dapat aprubahan ang mga gamot para magamit bilang epektibo at ligtas.
2. Ang mga paghahanda ay dapat na katumbas ng parmasyutiko.
3. Ang mga paghahanda ay dapat na bioequivalent, i.e. dapat matugunan ang mga kondisyon:
— wala silang alam o potensyal na mga problema sa bioequivalence at natutugunan ang mga kinakailangan ng nauugnay na pamantayan kapag sinubukan sa vitro, o
— sila ay kilala na mayroon o maaaring may mga potensyal na problema sa bioequivalence, ngunit ipinakita na nakakatugon sa mga kinakailangan ng isang naaangkop na pamantayan ng bioequivalence.
4. Ang mga paghahanda ay dapat may wastong tagubilin.
5. Ang mga produkto ay dapat gawin alinsunod sa mga kinakailangan ng Good Manufacturing Practice (ibig sabihin, GMP).

Ang FDA ay nag-isyu ng isang mahalagang dokumento na opisyal na pinamagatang "Mga Naaprubahang Produkto ng Gamot na may Therapeutic Equivalence Evaluations", na maaaring isalin bilang "Mga Approved Drug Products na may Therapeutic Equivalence Evaluations". Sa madaling sabi, ang dokumentong ito ay tinatawag na Orange Book.

Sa totoo lang, ang mga diskarte sa itaas sa pagtatasa ng therapeutic equivalence ng mga gamot mula sa mga partikular na tagagawa ay ipinapakita ng FDA sa publikasyong ito. Itinuturo ng mga eksperto sa FDA na ang paggamit ng naaangkop na mga therapeutic equivalence code ay maaaring magsilbing gabay kapag pinapalitan ang isang gamot ng isa pa at makakatulong, lalo na, upang mabawasan ang gastos ng paggamot. Dapat ding tandaan na ang pangunahing halaga ng FDA Orange Book ay mayroon itong elektronikong bersyon at ina-update araw-araw.

Dapat pansinin na sa kasalukuyan, sa domestic terminology, ang isang sitwasyon ay lumitaw kapag ang isang bioequivalence test ay nangangahulugan lamang ng pag-aaral ng profile ng konsentrasyon ng isang nakapagpapagaling na sangkap, i.e. pharmacokinetic na pag-aaral. At ang mga domestic expert ay naniniwala na ang bioequivalence at therapeutic equivalence ay hindi maaaring itumbas, dahil ang huli ay makumpirma lamang sa pamamagitan ng pagsasagawa ng ganap na mga klinikal na pagsubok ayon sa protocol. Ang dayuhang dokumentasyon ay nagpapahiwatig o direktang nagpapahiwatig ng pagkakakilanlan ng mga konseptong ito. Samakatuwid, sa FDA Orange Book, maaaring ilagay ang isang therapeutic equivalence mark batay sa isang positibong resulta kapag nag-aaral ng bioequivalence gamit ang isang pharmacokinetic approach. Ang self-sufficiency ng naturang mga pag-aaral sa karamihan ng mga kaso ay dahil sa ang katunayan na ang konsentrasyon ng profile ng sangkap ng gamot sa plasma ng dugo ay tumutugma sa na sa site ng pagkilos.

Ang ilan sa mga therapeutic equivalence criteria ng FDA ay tinatalakay din sa ibaba. Ngunit sa pangkalahatan, naniniwala kami na ang diskarte ng FDA sa paglutas sa problema ng pagpapalitan ng gamot ay lubos na makatwiran at ang pinaka-binuo. Ngunit sa obligadong katuparan ng lahat ng mga kondisyon sa itaas. Binibigyang-diin namin na ang mga code ng therapeutic equivalence ay maaaring magsilbing gabay sa mga direksyon ng "efficacy" at "safety" kung ang problema sa direksyon ng "quality" ay malulutas.

Therapeutic Equivalence at GMP

Sa pamamagitan ng pagtatatag ng pamantayan para sa therapeutic equivalence (i.e., interchangeability) ng mga gamot, ipinapahiwatig ng FDA ang pangangailangan para sa kanilang produksyon na sumunod sa mga kinakailangan ng GMP. Ito ay tiyak na napakahalaga. Sa katunayan, kung ang mga gamot ay hindi ginawa ayon sa mga pamantayan ng GMP, hindi sila maaaring maging homogenous mula sa batch hanggang sa batch. At ito ay nakakaapekto sa lahat ng mga parameter ng gamot: kalidad, pagiging epektibo at kaligtasan. Samakatuwid, ang napatunayang therapeutic equivalence para sa isang serye ng mga naturang produkto ay hindi nangangahulugang lahat ng mga produkto sa hinaharap ay makakatugon sa mga kinakailangang pamantayan ng bioequivalence.

Kasabay nito, dapat itong maunawaan na ang kontrol sa kalidad ng estado ay hindi nilulutas ang problema sa kabuuan, kahit na ito ay maaaring gawin para sa lahat ng ginawa at imported na gamot. Samakatuwid, sa kasalukuyan, sa buong mundo at sa ating bansa, pinag-uusapan natin ang pagbabago sa diin mula sa kontrol sa kalidad ng gamot patungo sa pagtiyak sa kalidad. Mas maaga, paulit-ulit naming itinuro na ang tagagawa ay may mataas na kalidad na mga gamot sa output kapag sila ay naging ganoon sa proseso ng produksyon, at hindi dahil ang mga mababang kalidad ay mahusay na tinanggihan. Ang pagsunod sa prinsipyong ito ay nangangailangan ng ganap na pagsunod ng negosyo sa mga kinakailangan ng GMP (at higit pa), ang pagpapakilala ng institusyon ng mga awtorisadong tao, ang paglahok ng mga eksklusibong kwalipikadong tauhan, ang pagbawas ng matinding kakulangan ng mga espesyalista (mga teknologo, analyst, atbp.) , at marami pang iba.

Dito rin namin idinagdag na ang sariling pananaliksik at pag-unlad na mapagkukunan ng gumawa ay may mahalagang papel sa pagtiyak ng kalidad ng mga gamot. At kung mas maunlad ang mga mapagkukunang ito at mas malapit silang nakikipag-ugnayan sa mga departamento ng produksyon, kontrol at pagtiyak ng kalidad, mas matitiyak mo ang kalidad ng mga kaukulang produkto.

Pagtatatag ng pagkakapantay-pantay nang walang pananaliksik

Ang panimulang posisyon ay kung ang gamot ay inilaan para sa sistematikong paggamit (ang sangkap ng gamot ay tinutukoy sa sistematikong sirkulasyon), kung gayon ang mga pag-aaral ng pharmacokinetic bioequivalence ay kinakailangan. Kung ang epekto ng gamot ay hindi dahil sa hitsura ng aktibong sangkap sa sistematikong sirkulasyon, o mahirap matukoy ito doon gamit ang magagamit na mga pamamaraan ng analytical, kung gayon kinakailangan ang pharmacodynamic o kahit na ganap na klinikal na pag-aaral.

Ngunit ang tanong ay lumitaw sa paghahambing, halimbawa, mga injectable. Kung ang mga ito ay mga handa na solusyon na katumbas ng parmasyutiko na gamot at inilaan para sa intravenous administration, kung gayon paano itatag ang kanilang therapeutic equivalence at dapat ba itong gawin sa lahat?

Ayon sa WHO, ang mga generic na gamot ay maaaring ituring na therapeutically equivalent nang walang karagdagang pag-aaral sa mga sumusunod na kaso.
1. Ang mga gamot na produkto ay inilaan para sa parenteral (intravenous, subcutaneous o intramuscular) na pangangasiwa at mga may tubig na solusyon ng parehong aktibong sangkap sa parehong molar na konsentrasyon, at naglalaman din ng pareho o katulad na mga excipient sa humigit-kumulang sa parehong mga konsentrasyon. Ang ilang partikular na excipients (hal. buffering agent, preservatives at antioxidants) ay maaaring mag-iba sa ilalim ng sumusunod na kundisyon: kung maipapakita na hindi ito nakakaapekto sa kaligtasan at/o bisa ng gamot na produkto.
2. Ang mga gamot na paghahanda ay mga solusyon sa bibig (hal. mga syrup, elixir, tincture) na naglalaman ng parehong aktibong sangkap sa parehong molar na konsentrasyon at mahalagang parehong mga excipient sa maihahambing na mga konsentrasyon. Sa kasong ito, ang malapit na pansin ay dapat bayaran sa pagsasaalang-alang ng mga excipient na nakakaapekto sa pagsipsip at katatagan ng aktibong sangkap sa gastrointestinal tract.
3. Ang mga produktong panggamot ay mga pulbos para sa paghahanda ng mga solusyon, at ang mga resultang solusyon ay dapat matugunan ang pamantayan na tinukoy sa mga puntos 1 o 2.
4. Ang mga gamot ay mga gas.
5. Otic at ophthalmic na mga produktong panggamot na may tubig na mga solusyon at naglalaman ng parehong (mga) aktibong sangkap sa parehong molar na konsentrasyon at mahalagang parehong mga excipient sa mga maihahambing na konsentrasyon. Ang ilang partikular na excipients (hal. mga preservative, buffering agent, osmotic at viscosity correctors) ay maaaring mag-iba, sa kondisyon na ang paggamit ng mga ito ay hindi dapat makaapekto sa kaligtasan at/o bisa ng produkto.
6. Pangkasalukuyan na mga produktong panggamot na may tubig na mga solusyon at naglalaman ng parehong (mga) aktibong sangkap sa parehong molar na konsentrasyon at mahalagang parehong mga excipient sa mga maihahambing na konsentrasyon.
7. Mga produktong panggamot na may tubig na solusyon para gamitin bilang mga paglanghap sa isang nebulizer o bilang mga spray ng ilong, na nilayon para gamitin gamit ang parehong mga device at naglalaman ng parehong aktibong sangkap (substances) sa parehong konsentrasyon at , mahalagang parehong mga excipients sa maihahambing na mga konsentrasyon . Ang mga gamot na paghahanda ay maaaring maglaman ng iba't ibang mga excipient, sa kondisyon na ang kanilang paggamit ay hindi dapat makaapekto sa kaligtasan at/o bisa ng mga paghahanda.

Kaya, ang mga sitwasyon sa itaas ay nag-aalis ng pangangailangan para sa naaangkop na pananaliksik. At ang kawalan ng impluwensya ng mga excipient na naiiba sa komposisyon sa mga kasong ito, ang aplikante, malinaw naman, ay dapat magpakita sa pamamagitan ng pagbibigay ng karagdagang impormasyon. Sa pangkalahatan, dapat maunawaan ng isa na ang garantiya ng therapeutic equivalence ng medicinal na produkto sa mga inilarawang kaso ay ang pagsunod sa kalidad nito sa mga kinakailangan ng dokumentasyon ng regulasyon.

Mga indibidwal na isyu na nangangailangan ng pansin

Kapag gumagamit ng mga gamot, kapag binili ang mga ito sa ilalim ng mga kontrata ng gobyerno, gusto kong magkaroon ng malinaw na gabay na magsasabi kung aling mga gamot ang maaaring palitan. Ang gayong gabay ay maaaring isang analogue ng Orange Book. Ngunit sa pagbuo nito at sa pagtatatag ng mga nauugnay na patakaran, kinakailangang isaalang-alang ang maraming tiyak na mga punto, bilang karagdagan sa mga pangkalahatang tuntunin na inilarawan sa itaas. Pag-isipan natin ang ilang partikular na problema.
BAHAY-PANULUYAN. Nabatid na ang paglalagay ng order para sa supply ng mga gamot ay dapat isagawa ayon sa INN. Ang mga pagbubukod ay insulins at cyclosporine, kung saan ito ay maaaring gawin sa pamamagitan ng mga trade name. Ngunit dapat tandaan na ang INN (o ibang pangalan kung nawawala ang INN) ay hindi maaaring magsilbi bilang ang tanging patnubay.

Una, ang mga gamot na may isang aktibong sangkap (INN) ay maaaring magkaiba sa iba pang mga katangian (dosage, form ng dosis, paraan ng pangangasiwa), na sa pangkalahatan ay hindi kasama ang kanilang pagpapalitan.
Pangalawa, sa isang pormal na diskarte, may posibilidad na magkamali, dahil ang WHO ay nagtatalaga ng INN (at ito ay isinasaalang-alang sa State Register of Medicines ng Russian Federation) kadalasan para sa mga acid at base (kung mayroon man). Para sa mga salts, ester at iba pang derivatives ng basic structure, ang mga INN ay maaari lang italaga kung ang mga naturang derivatives ang tanging posibleng opsyon. Halimbawa, ang INN para sa asin ay itinalaga - metamizole sodium. At ito ay ginawa para sa kadahilanang ang metamizole ay hindi umiiral sa anyo ng isang acid dahil sa kawalang-tatag, ngunit ito ay isang bihirang kaso. Kapag gumagawa ng desisyon, ang pagkakamali ay maaaring nakasalalay sa katotohanan na para sa isang INN ay maaaring aktwal na may iba't ibang mga aktibong sangkap, halimbawa: ciprofloxacin (sa anyo ng isang base) at ciprofloxacin hydrochloride (asin), hydrocortisone (pangunahing istraktura) at hydrocortisone acetate (ester - nagmula sa mga base na istruktura). Tulad ng nabanggit namin sa itaas, ang mga paghahanda na naglalaman ng iba't ibang mga asin at ester ay mga alternatibong parmasyutiko. Hindi isinasaalang-alang ng mga eksperto ng FDA ang mga naturang gamot na katumbas ng therapeutically, at dapat itong sumang-ayon, dahil sa pangkalahatang kaso, ang mga pagbabago sa kemikal ng mga aktibong sangkap ay naglalayong baguhin ang solubility, katatagan, crystallinity, laki ng particle, bioavailability, atbp., na sa huli ay nakakaapekto sa kaligtasan. at pagiging epektibo ng gamot.

Pagpapalit ng form ng dosis. Ang isang radikal na pagbabago sa form ng dosis ay maaaring magkaroon ng negatibong epekto sa pangkalahatan. Halimbawa, ang mga gamot para sa parenteral at oral na pangangasiwa ay hindi katumbas at hindi mapapalitan. Bukod dito, ang pasyente ay maaaring walang malay at nangangailangan ng mga iniksyon. Maaaring kailanganin ang isang rectal na paghahanda dahil sa kawalan ng kakayahan ng pasyente na lumunok. Ang mga paghahanda para sa lokal at sistematikong paggamit, kahit na ginagamit ito upang gamutin ang parehong patolohiya, ay may ganap na magkakaibang pagiging epektibo (mas epektibo ang mga systemic).
Alam na ang mga gamot na may iba't ibang ruta ng pangangasiwa ay karaniwang maaaring gamitin para sa iba't ibang mga indikasyon. Ang isang halimbawa ng aklat-aralin ay fenoterol. Ang gamot na Berotek, isang solusyon o aerosol para sa paglanghap, ay isang bronchodilator (halimbawa, upang mapawi ang mga pag-atake ng bronchial hika), at ang Partusisten, mga tablet o concentrate para sa pagbubuhos, ay isang tocolytic (pag-iwas sa preterm labor).

Dapat ding tandaan dito na ang bilang ng mga yunit ng form ng dosis sa pakete ay maaari ding maging mahalaga. Halimbawa, ang mga birth control pills. Ang isang pack ay naglalaman ng 21 tablet. Ang isa pa ay naglalaman ng 28 tableta, kung saan 7 ay mga placebo. Hindi isinasaalang-alang ng FDA ang mga gamot na ito bilang mga katumbas na panterapeutika.

Ang mga alternatibong parmasyutiko ay mga injectable na pulbos na matutunaw, mga concentrated na injectable na solusyon na diluted, at mga ready-to-use na injectable na solusyon na hindi nangangailangan ng mga naturang paunang manipulasyon. Ang mga naturang gamot, ayon sa FDA, ay hindi rin therapeutically equivalent.

Pinagsamang gamot. Ang problema ay ang pagpapalit ng pinagsamang gamot na may mga monopreparasyon na naglalaman ng parehong aktibong sangkap at sa parehong mga dosis tulad ng sa kumbinasyon. Halimbawa, sa "Pangkalahatang-ideya ng kasanayan ng pagsasaalang-alang ng mga reklamo tungkol sa mga aksyon (hindi pagkilos) ng isang customer, isang awtorisadong katawan, isang dalubhasang organisasyon, isang komisyon sa auction sa panahon ng pag-bid sa sektor ng pangangalagang pangkalusugan alinsunod sa mga probisyon ng Federal Law No. 94-FZ ng Hulyo 21, 2005" (inihanda ng Control Department na naglalagay ng state order ng Federal Antimonopoly Service of Russia, July 2011) ay nagsasaad na "sa pamamaraan para sa pagbuo ng Customer ng mga lote para sa pagbili ng mga antiviral na gamot : pinagsama at nag-iisang gamot na inilaan para sa paggamot ng mga taong nahawaan ng human immunodeficiency virus, dapat itong isaalang-alang na ang pinagsama at solong mga gamot sa parehong kumbinasyon sa anyo ng 2 o 3 tablet ay mapagpapalit. Kung tatanggapin natin na ito ay katanggap-tanggap, kung gayon ang solusyon sa problemang ito ay dapat na tiyak, i.e. tanggapin para sa bawat gamot batay sa siyentipikong ebidensya, na isinasaalang-alang ang mga pamantayan sa itaas para sa therapeutic equivalence.

Dura lex…

Ang mga aktibidad na may kaugnayan sa droga ay kinokontrol ng batas. Nalalapat ito kasama. at pagbili ng mga gamot sa ilalim ng mga kontrata ng gobyerno. Halimbawa, ayon sa Pederal na Batas Blg. 94-FZ (bahagi 3.1, artikulo 34), "Ang dokumentasyon ng auction ay hindi maaaring maglaman ng indikasyon ng mga marka ng serbisyo, pangalan ng kalakalan, patent, modelo ng utility, disenyong pang-industriya, pangalan ng pinagmulan o pangalan ng tagagawa, at pati na rin ang mga kinakailangan para sa mga kalakal, impormasyon, gawa, serbisyo, kung ang mga naturang pangangailangan ay nangangailangan ng paglilimita sa bilang ng mga kalahok sa paglalagay ng isang order.

Ngunit, tulad ng nabanggit ng mga espesyalista ng kumpanya ng Garant, "dapat tandaan na ang layunin ng paglalagay ng isang order ay upang matugunan ang mga pangangailangan ng customer (Artikulo 3 ng Batas Blg. 94-FZ). Tulad ng nabanggit sa bagay na ito, ang mga korte, depende sa kanilang mga pangangailangan, ang customer ay dapat magtatag ng mga tiyak na kinakailangan para sa kalidad, mga katangian ng pagganap (mga katangian ng consumer) ng produkto, mga sukat, packaging, i.e. ang mga pangangailangan ng customer ay ang pagtukoy sa kadahilanan sa pagtatatag ng mga kaugnay na kinakailangan (decree ng Federal Antimonopoly Service ng West Siberian District ng 07.09.2010 sa kaso No. A03-2442/2010)”. At ang tanong ng pagiging lehitimo ng pagtukoy ng mga tiyak na kinakailangan para sa isang nakapagpapagaling na produkto, sa aming opinyon, ay dapat na magpasya na isinasaalang-alang ang mga medikal na aspeto na tinalakay sa itaas.

Kilala, halimbawa, ang sitwasyon na nabuo noong 2010 kapag bumili ng paghahanda ng zoledronic acid. Kapag naglalagay ng isang order, tinukoy ng Ministry of Defense ng Russian Federation ang form ng dosis at konsentrasyon ng gamot sa paraang aktwal na ipinahiwatig nito ang gamot ng isang tiyak na tagagawa - ang 5 mg / 100 ml na solusyon sa pagbubuhos ay ginawa lamang sa ilalim ng pangalan Aklasta at ginawa ng Novartis. Sa kasong ito, ang Federal Antimonopoly Service ay gumawa ng desisyon tungkol sa paglabag, na naglilimita sa bilang ng mga kalahok sa paglalagay ng mga order, at ang customer ay binigyan ng kaukulang order. Ang desisyon ng FAS ay inapela ng Ministry of Defense sa arbitration court ng dalawang pagkakataon, ngunit pinagtibay. Sa kasong ito, walang mga pagtutol na natanggap mula sa tagagawa ng gamot, i.е. sumang-ayon siya na ang isang lyophilisate o concentrate para sa solusyon para sa pagbubuhos, na magagamit din sa merkado, ay sa kasong ito ay magiging katumbas na kapalit para sa inihandang solusyon, bagaman, ayon sa mga kinakailangan ng FDA, hindi ito ang kaso.

At narito ang isa pa, tila, isang katulad na sitwasyon, kung saan ang ibang desisyon ay ginawa sa kalaunan. Noong 2010, nag-order ang Kurgan Regional Clinical Hospital para sa pagbili ng isang gamot na naglalaman ng docetaxel. Kasabay nito, ang mga karagdagang kinakailangan ay kasama sa dokumentasyon ng auction: 1) tumutok para sa solusyon para sa pagbubuhos 20 mg, dami ng vial 24.4 mg/0.61 ml, kumpleto sa solvent na 1.98 ml sa vial No. 2) tumutok para sa solusyon para sa pagbubuhos 80 mg, dami ng pagpuno ng bote 94.4 mg / 2.36 ml, kumpleto sa solvent na 7.33 ml sa bote No. Ang nasabing detalye, sa katunayan, ay muling itinuro sa isang tiyak na gamot - Taxotere. Bukod dito, hindi ito itinago ng customer: ayon sa Batas Blg. 94-FZ, sa dokumentasyon ng auction ay ipinahiwatig niya hindi lamang ang INN, kundi pati na rin ang trade name na may mga obligadong salita na "o katumbas". Gayunpaman, natagpuan ng FAS ang isang paglabag, dahil talagang walang katumbas ang form na ito ng paglabas sa merkado, ngunit may iba pang mga gamot na maaaring maging kapalit. Gayunpaman, kapag isinasaalang-alang ang kaso sa hukuman ng arbitrasyon, ang desisyon ng FAS ay idineklara na hindi wasto.
Ang isang ganap na hindi inaasahang pagliko, na kahit na sa isang espesyalista, sa unang tingin, ay tila kakaiba. Ngunit ang pang-agham na katwiran kung saan ginabayan ang hukuman ay ang mga sumusunod. Quote: "... ang pinagtatalunang desisyon ng Federal Antimonopoly Service para sa rehiyon ng Kurgan ay ilegal dahil sa mga sumusunod: hindi isinasaalang-alang ng interesadong partido na ang kinakailangan na tinukoy sa dokumentasyon ng auction para sa dami ng pagpuno ng vial ay 24.4 mg / 0.61 ml at 94.4 mg / 2 ,36 ml ay ang tanging posibleng pagpuno upang matiyak ang epektibong paggamit ng gamot na kinakailangan ng Customer, na naniniwala na ang pagpuno na ito ang nagsisiguro ng tamang dosis, na isinasaalang-alang ang pagdirikit (kasunduan sa ang mga dingding ng sisidlan) ng gamot at nagbibigay-daan sa pagbawi para sa mga pagkawala ng likido sa panahon ng paghahanda ng isang pre-mixed na solusyon, ay naniniwala na ang labis na gamot sa vial ay ginagarantiyahan, pagkatapos ng pagbabanto ng mga nilalaman nito, ang tamang dosis ng 20 mg ay ipinahiwatig sa label ng vial. Ang pagpuno sa vial nang naiiba bilang resulta ng pagdirikit ay magreresulta sa isang aktwal na dosis na magiging mas mababa kaysa sa kinakailangan, bilang resulta, walang therapeutic effect kapag gumagamit ng gamot.

Ang parehong naaangkop sa tumutok para sa paghahanda ng mga pagbubuhos ng 80 mg. Iginiit na tanging ang dami ng pagpuno ng vial na ibinibigay ng Aplikante at ipinahiwatig sa dokumentasyon ng auction (24.4 mg/0.61 ml at 94.4 mg/2.36 ml) ang nagbibigay-daan para sa tumpak na dosis nang walang karagdagang mga sukat, habang ang isang bote ng ibang laki ay lumilikha ng isang malaking panganib ng maling dosis. Kaya, ang indikasyon sa dokumentasyon ng auction ng dami ng pagpuno ng vial ay talagang inilaan upang matiyak ang supply ng gamot sa anyo kung saan posible upang matiyak ang epektibong paggamit nito sa paggamot ng mga pasyente na may kanser, ang pangyayaring ito ay hindi isinasaalang-alang ng Federal Antimonopoly Service para sa Kurgan Region kapag nag-isyu ng pinagtatalunang Desisyon .".

Ang mga halimbawang ibinigay ay muling nagpapahiwatig na kahit na mayroong ilang pangkalahatang mga alituntunin, ang bawat partikular na kaso ay nangangailangan ng hiwalay na pagsasaalang-alang. Ang isang tiyak na analogue ng Orange Book ay maaaring lumapit sa solusyon ng problemang ito, kung saan maaari itong ipahiwatig na ang isang gamot ay walang mga mapagpapalit na gamot, habang ang isa ay mayroon. Ngunit sa parehong oras, dapat mong maunawaan na ito ay isang malaking trabaho. Sa katunayan, ito ay isang gawaing siyentipiko batay sa ebidensya.

Konklusyon

Kapag isinasaalang-alang ang mga isyu ng pagpapalitan ng gamot, dapat magpatuloy mula sa katotohanan na ang mga muling ginawang gamot na naglalaman ng parehong aktibong sangkap ng gamot ay hindi katumbas ng therapeutically, at samakatuwid ay hindi mapapalitan. Ang kanilang therapeutic equivalence ay dapat mapatunayan para sa bawat gamot mula sa bawat tagagawa. Ang katibayan na ito ay dapat na nakabatay sa ebidensya na nakabatay sa ebidensya at ang partikular na desisyon na baguhin ang isang gamot ay dapat na medikal na espesipiko at maaaring batay sa impormasyong ibinigay sa naaangkop na patnubay.

Muli, binibigyang pansin namin ang katotohanan na sa isang hindi nalutas na isyu tungkol sa kalidad ng mga ginawang gamot, kasama. kaugnay ng State Pharmacopoeia, nananatiling mahirap ang paggawa ng mga desisyon na may kaugnayan sa pagpapalitan ng mga gamot.

Panitikan

1. Bioavailability ng mga gamot: mga prinsipyo at problema. Ulat Siyentipiko WHO Group No. 536. - Geneva: WHO, 1975.
2. GARANT EXPERT: GARANT-Maximum (electronic resource).
3. Pagtatasa ng bioequivalence ng mga gamot. Mga tagubilin sa pamamaraan. – M.: FGU NTs ESMP, 2008.
4. Liham ng Ministry of Economic Development ng Russia, Ministry of Health at Social Development ng Russia at ng Federal Antimonopoly Service ng Russian Federation na may petsang Oktubre 31, 2007 No. 16811-AP/D04, 8035-VS at /IA/ 20555.
5. Tentsova A.I., Azhgikhin I.S. Form ng dosis at therapeutic efficacy ng mga gamot. - M.: Medisina, 1974. - 336 p.
6. Pederal na Batas Blg. 61-FZ ng Abril 12, 2010 "Sa Sirkulasyon ng mga Gamot".
7. Pederal na Batas No. 94-FZ ng Hulyo 21, 2005 "Sa paglalagay ng mga order para sa supply ng mga kalakal, pagganap ng trabaho, pagkakaloob ng mga serbisyo para sa mga pangangailangan ng estado at munisipyo."
8. Kholodov L.E., Yakovlev V.P. Mga klinikal na pharmacokinetics. - M.: Medisina, 1985. - 464 p.
9. Mga Inaprubahang Produkto ng Gamot na may Therapeutic Equivalence Evaluations, 31st ed., FDA, 2011.
10. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr.: Guideline on the Investigation of Bioequivalence, EMA, 2010.
11. Direktiba 2001/83/EC ng European Parliament at ng Konseho ng 6 Nobyembre 2001 sa Kodigo ng Komunidad na May kaugnayan sa Mga Produktong Panggamot para sa Paggamit ng Tao.
12 Generic na Pagrereseta sa Epilepsy. Ligtas ba ito? P. Crawford, W. Hall, B. Chappell et al., Pag-agaw 1996; 5:1-5.
13. ICH Harmonized Tripartite Guideline: Ang Karaniwang Teknikal na Dokumento para sa Pagpaparehistro ng mga Parmasyutiko para sa Paggamit ng Tao: Kalidad ng M4Q(R1). – Geneva: ICH, 2002.
14. ICH Harmonized Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety. M4S(R2). – Geneva: ICH, 2002.
15. ICH Harmonized Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Efficacy. M4E(R1). – Geneva: ICH, 2002.
16. Pinagsanib na Pahayag sa pagitan ng The International Pharmaceutical Federation (FIP) at ng International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFPMA): Pagtitiyak ng Kalidad at Kaligtasan ng Mga Produktong Panggamot para Protektahan ang Pasyente. – Barcelona: FIP, IFPMA, 1999.
17. Serye ng Teknikal na Ulat ng WHO, blg. 902, 2002. Annex 11: Gabay sa Pagpili ng Comparator Pharmaceutical Products para sa Equivalence Assessment ng Interchangeable Multisource (Generic) Products.
18. Serye ng Teknikal na Ulat ng WHO, blg. 937, 2006. Annex 7: Multisource (Generic) na Mga Produktong Parmasyutiko: Mga Alituntunin sa Mga Kinakailangan sa Pagpaparehistro upang Magtatag ng Interchangeability.

Ang pinakalayunin ng patakaran sa droga sa alinmang bansa sa mundo ay upang mabigyan ang populasyon ng ligtas, epektibo, mataas ang kalidad at abot-kayang mga gamot. Isa sa mga pangunahing punto sa patakarang ito ay ang malawakang paggamit ng mga generic na gamot.

Yu.S. Rudyk, Institute of Therapy na pinangalanang L.T. Minor Academy of Medical Sciences ng Ukraine, Kharkov

Kadalasan, ang mga generic ay ginagamit para sa mga sakit na makabuluhang panlipunan na may mataas na pagkalat (arterial hypertension, talamak na pagkabigo sa puso, tuberculosis, diabetes mellitus, atbp.). Sa pagsasaalang-alang na ito, malinaw na ang isang kanais-nais na epekto sa kurso at kinalabasan ng mga makabuluhang sakit sa lipunan ay maaari lamang makamit gamit ang medyo abot-kaya at mataas na kalidad na mga generic.

Ayon sa kahulugan ng WHO, ang terminong "generic" ay nauunawaan na nangangahulugang isang gamot na ginagamit sa medikal na kasanayan na kahalili ng isang makabagong (orihinal) na gamot, na ginawa, bilang panuntunan, nang walang lisensya mula sa kumpanya ng lumikha at ibinebenta pagkatapos ng pag-expire ng isang patent o iba pang eksklusibong karapatan.

Ang isang generic na produkto ay dapat matugunan ang mga sumusunod na pamantayan:

naglalaman ng parehong aktibong sangkap tulad ng orihinal na gamot;
may katulad na bioavailability;
inisyu sa parehong form ng dosis;
mapanatili ang kalidad, kahusayan at kaligtasan;
walang proteksyon sa patent;
magkaroon ng mas mababang halaga kumpara sa orihinal na gamot;
sumunod sa mga kinakailangan sa pharmacopoeial, gawin sa ilalim ng mga kondisyon ng GMP (good manufacturing practice);
may parehong mga indikasyon para sa paggamit at pag-iingat.

Tulad ng ipinapakita ng klinikal na kasanayan, ang mga gamot na naglalaman ng parehong aktibong sangkap sa parehong mga form at dosis ng parmasyutiko, ngunit ginawa sa iba't ibang mga negosyo, ay maaaring mag-iba nang malaki kapwa sa therapeutic efficacy at sa saklaw ng mga salungat na reaksyon na ibinigay para sa mga tagubilin para sa kanilang medikal na paggamit.

Tinutukoy din ng EU Directive 2001/83 ang mga halos katulad na paghahanda. Ang isang gamot na produkto ay mahalagang kapareho ng orihinal na gamot kung ito ay nakakatugon sa mga pamantayan para sa parehong dami at husay na komposisyon patungkol sa mga aktibong sangkap, ang parehong form ng dosis at bioequivalent, maliban kung ito ay siyentipikong halata na ito ay naiiba mula sa orihinal na gamot tungkol sa kaligtasan at bisa.

Ang isa sa mga pangunahing isyu para sa parehong doktor at pasyente ay ang problema ng pagpapalitan ng generic at orihinal na mga gamot.

Interesado ang internasyonal na komunidad, mga pambansang serbisyong pangkalusugan sa pagbuo at pagsasabuhay ng mga pamantayang batay sa ebidensya para sa pagsusuri sa bisa at kaligtasan ng mga generic na gamot na ginawa ng iba't ibang kumpanya.

Ayon sa mga modernong konsepto, ang pagkakatugma ng isang generic at isang tatak ng gamot ay batay sa tatlong mahahalagang bahagi, na tinutukoy bilang pharmaceutical, pharmacokinetic at therapeutic equivalence.

Sa Europa, ang mga gamot ay itinuturing na katumbas ng parmasyutiko, kung naglalaman ang mga ito ng magkatulad na aktibong sangkap sa parehong dami at sa parehong form ng dosis, matugunan ang mga kinakailangan ng pareho o katulad na mga pamantayan.

Ayon sa kahulugan ng Amerikano, ang mga gamot na katumbas ng parmasyutiko ay naglalaman ng parehong aktibong sangkap sa parehong form ng dosis, ay inilaan para sa parehong ruta ng pangangasiwa at magkapareho sa potency o konsentrasyon ng mga aktibong sangkap.

Ngunit ang mga ahente na katumbas ng parmasyutiko ay hindi nangangahulugang katumbas ng therapeutically, ibig sabihin. tulad, pagkatapos ng paggamit ng kung saan sa parehong dosis ng molar, ang epekto sa mga tuntunin ng bisa at kaligtasan ay talagang pareho. Kaya, ang erythromycin, na nakarehistro sa Russian Federation, kapag pinangangasiwaan ng intravenously na may mataas na dalas, ay nagdulot ng mga komplikasyon ng thrombotic, habang sa Europa, ang Abbott erythromycin ay malawakang ginagamit para sa intravenous administration, habang itinuturing na pinakaligtas na macrolide antibiotic para sa intravenous infusion.

Ang mga excipient ay may mahalagang papel sa kaligtasan ng paggamit ng droga. Kapag lumilikha ng mga generic na gamot, dapat na kinakailangan upang mapanatili ang orihinal na komposisyon ng mga excipients, na, gayunpaman, ay hindi palaging kilala. Ang paggamit ng mga pantulong na sangkap sa mga generic na gamot ay kinokontrol batay sa mga rekomendasyon ng WHO.

Kapag nagsusuri pharmacokinetic equivalence (o bioequivalence) ang mga tampok ng pagsipsip at pamamahagi ng mga gamot sa katawan ng tao ay inihambing. Ayon sa kahulugan ng WHO, "ang dalawang produktong panggamot ay itinuturing na bioequivalent kung ang mga ito ay katumbas ng parmasyutiko, may parehong bioavailability at, kapag pinangangasiwaan sa parehong dosis, nagbibigay ng sapat na bisa at kaligtasan."

Ang mga kahulugan na pinagtibay sa mga bansa ng European Union (EU) at sa USA ay medyo naiiba.

Ayon sa European formulation, dalawang medicinal products ay bioequivalent kung ang mga ito ay pharmaceutically equivalent o alternatibo at kung ang kanilang bioavailability (rate at lawak ng absorption) pagkatapos ng administrasyon sa parehong molar dose ay magkapareho sa lawak na ang kanilang efficacy at kaligtasan ay esensyal na pareho. .

Ayon sa American definition, ang mga bioequivalent na gamot ay pharmaceutically equivalent o pharmaceutically alternative drugs na may maihahambing na bioavailability kapag nasubok sa ilalim ng mga katulad na eksperimentong kondisyon.

Ang isang bioequivalence study ay mahalagang (para sa mga oral na produkto) isang comparative bioavailability test. Para sa bawat gamot sa pag-aaral, ang mga pangunahing parameter ng pharmacokinetic na nagpapakilala sa pagkakumpleto ng pagsipsip ay dapat matukoy: ang lugar sa ilalim ng concentration-time curve (AUC), ang rate ng absorption (C max , T max) at ang rate ng excretion ng aktibong substance (K el , T 1/2) . Upang tapusin na walang mga pagkakaiba sa mga parameter na ito, ang pagsusuri ng pagkakaiba ay inilapat at 90% ang mga pagitan ng kumpiyansa ay kinakalkula. Upang kumpirmahin ang pagkakapareho, kinakailangan na ang 90% na agwat ng kumpiyansa ng mga ratio ng mga parameter ng bioavailability ng gamot sa pag-aaral ay hindi lalampas sa -80 at +125% ng mga halaga ng reference na gamot.

Kasabay nito, mahalagang tandaan na imposibleng pag-usapan ang bioequivalence ng mga gamot kung hindi tiyak kung saan at paano ginawa ang gamot. Kung walang katiyakan na ang lugar ng produksyon kung saan ginawa ang gamot na ito ay sumusunod sa mga kinakailangan ng GMP, walang kabuluhan ang pagsali sa mga pag-aaral ng bioequivalence, pati na rin ang iba pang mga klinikal na pagsubok, dahil ang kalidad ng mga gamot ay hindi pinapanatili mula sa batch hanggang sa batch. Sa pandaigdigang kahulugan, ang GMP ay isang hakbang-hakbang, sistematiko at sunud-sunod na "pag-embed" ng kalidad sa isang gamot. Kaugnay nito, ang bioequivalence testing ay bahagi lamang ng pangkalahatang sistema para sa pagtiyak ng kalidad ng mga gamot.

Ang lahat ng mga generic ay dapat na may napatunayang bioequivalence, dahil sa teorya ang mga bioequivalent na gamot lamang ang maaaring magkaroon ng katulad na klinikal na efficacy at safety profile.

Noong 1984, nilagdaan ng Pangulo ng US bilang batas ang isang batas na nag-aatas sa FDA (Food and Drug Administration) na gumawa ng listahan ng mga aprubadong reseta at over-the-counter na gamot na magagamit sa publiko. Ipinakilala ng batas na ito sa unang pagkakataon ang isang bagong pagpapalagay na ang mga bioequivalent na gamot ay katumbas ng therapeutically at samakatuwid ay maaaring palitan. Edisyon Mga Approved Drug Products na may Therapeutic Equivalence Evaluation- isang listahan na tinatawag "Kahel na Aklat" (Kahel na Aklat), - kinikilala ang mga gamot na inaprubahan ng FDA batay sa kanilang kaligtasan at bisa. Sa pagsasalita tungkol sa katayuan ng Orange Book, dapat tandaan na sa pamamagitan ng pagpapaalam tungkol sa pagtatasa nito ng therapeutic equivalence ng mga gamot gamit ang listahan, nag-aalok ang FDA ng mga rekomendasyon nito sa publiko, mga espesyalista at awtorisadong katawan sa pagpili ng isang gamot. Ang nasabing pagtatasa ay hindi dapat isaalang-alang bilang pagbabawal sa paggamit ng isang partikular na gamot, o bilang katibayan na ang isa sa mga ito ay mas pinipili kaysa sa iba. Ang Orange Book ay hindi kadalasang nagsisilbi upang makilala ang mga multisource na gamot mula sa isa't isa, ngunit nagpapaalam kung ang problema sa pagpapatunay ng kanilang therapeutic equivalence sa reference na gamot ay nalutas na sa tulong ng mga magagamit na tool o hindi. Ang therapeutic equivalence ay isang siyentipikong paghuhusga, habang ang cost-saving practice ng generic substitution ay nakabatay din sa social at economic considerations.

Ang Orange Book ay nabuo dahil, upang makatipid ng pera sa sistema ng pangangalagang pangkalusugan, halos lahat ng estado sa Estados Unidos ay nagpatupad ng mga batas at/o mga regulasyon upang hikayatin ang generic na pagpapalit. Ang pagpapatupad ng mga batas na ito ay nangangailangan ng paglikha ng isang positibo o negatibong listahan ng mga gamot (yaong maaaring palitan o hindi maaaring palitan ang orihinal na gamot). Ang mga eksperto sa FDA ay lumikha ng isang solong formulary ng gamot, kung saan ang pagtatasa ng therapeutic equivalence ng mga gamot ay ipinakita sa anyo ng isang letter code. Ang sistema ng mga letter code na naglalarawan sa therapeutic equivalence ay nagbibigay-daan sa iyong mabilis na matukoy kung ang isang partikular na gamot ay naitatag na bioequivalent sa reference na gamot (unang titik) at upang makakuha ng karagdagang impormasyon tungkol sa FDA assessment (pangalawang titik). Ang dalawang pangunahing kategorya kung saan maaaring mauri ang mga generic na gamot ay may label na A at B. Kasama sa Kategorya A ang mga gamot na katumbas ng therapeutically sa iba pang mga produktong katumbas ng parmasyutiko kung saan:

walang alam o pinaghihinalaang mga isyu sa bioequivalence; ang mga ito ay itinalaga ng mga titik AA, AN, AO, AP o AT, depende sa form ng dosis;
ang aktwal o potensyal na mga problema sa bioequivalence ay maaaring malutas sa pamamagitan ng sapat na ebidensya ng bioequivalence; sa ganitong mga kaso, ang pagtatalaga ng AB ay ginagamit.

Tinutukoy ng Code B ang mga gamot na kasalukuyang itinuturing ng FDA na hindi katumbas na panterapeutika sa iba pang mga produktong katumbas ng parmasyutiko, ibig sabihin, ang aktwal o potensyal na mga problema sa bioequivalence ay hindi malulutas sa pamamagitan ng sapat na pagpapasiya ng bioequivalence. Kadalasan ang problema ay nakasalalay sa tiyak na form ng dosis, hindi ang aktibong sangkap. Sa ganitong mga kaso, ang mga pagtatalagang BC, BD, BE, BN, BP, BR, BS, BT, BX o B ay nalalapat.

Sa isang pagkakataon, naglathala ang FDA ng draft na gabay sa mga aktibidad ng mga kumpanya ng parmasyutiko, gayundin ang mga negosyo na pagmamay-ari o naiimpluwensyahan ng mga distributor (tinatawag na mga sponsor) ng mga produktong medikal. Ang pangangailangan para sa mga pampublikong pagdinig at talakayan ng draft ay dahil sa ang katunayan na ang mga indibidwal at grupo ng mga tao ay lumapit sa mga lehislatura ng estado, mga organisasyong parmasyutiko, at mga komite sa pagkontrol ng droga, na nagpapahayag ng pagkabahala tungkol sa problema ng pagpapalitan ng ilang mga gamot, sa partikular na mga gamot na may limitadong panterapeutika. index. Lalo silang interesado sa kung ang kaligtasan at bisa ng mga naturang gamot ay magbabago kung, sa halip na isang gamot mula sa isang kilalang tagagawa, isang gamot na kinikilala ng FDA bilang therapeutically equivalent, ngunit hindi protektado ng isang rehistradong trademark, ay papalitan. Noong 1998, isang liham mula sa FDA Health Commissioner na si Stuart L. Nightingale ang inilathala upang linawin ang isyung ito. Nasa ibaba ang kanyang buod: "Batay sa pagpapasiya ng therapeutic equivalence para sa mga gamot, ang FDA ay naglabas ng isang pahayag:

hindi kinakailangan ang mga karagdagang klinikal na pagsusuri kapag pinapalitan ang isang kilalang tatak ng hindi rehistradong tatak;
walang mga espesyal na pag-iingat ang kailangang gawin kapag binabago ang formula o proseso ng pagmamanupaktura ng gamot, sa kondisyon na ang mga pagbabagong ito ay inaprubahan ng FDA alinsunod sa mga batas at regulasyon ng FDA;
tulad ng nakasaad sa Orange Book, ayon sa FDA, ang mga gamot na natagpuang katumbas ng therapeutically ay maaaring asahan na magkaroon ng parehong klinikal na epekto, hindi alintana kung ang gamot ay kilala o bago;
hindi na kailangang tratuhin ang anumang klase ng gamot nang naiiba sa ibang klase kung ang FDA ay nagpasiya ng therapeutic equivalence para sa mga gamot na pinag-uusapan."

Ayon sa FDA, katumbas ng therapeutically ang mga gamot ay itinuturing na nakakatugon sa mga sumusunod na pangkalahatang kinakailangan:

a) ang kanilang pagiging epektibo at kaligtasan ay napatunayan;

b) ang mga ito ay katumbas ng parmasyutiko, ibig sabihin:

naglalaman ng parehong dami ng magkaparehong aktibong sangkap sa parehong form ng dosis at inilaan para sa parehong ruta ng pangangasiwa;
matugunan ang mga kinakailangan para sa potency, kalidad, kadalisayan at pagkakakilanlan;

c) ay bioequivalent, ibig sabihin:

walang alam o potensyal na mga isyu sa bioequivalence at nakakatugon sila sa in vitro standard, o
kung ang umiiral na alam o potensyal na mga problema ay maaaring alisin sa pamamagitan ng pagsasagawa ng bioequivalence studies;

d) sapat na mga tagubilin sa mga tagubilin;

e) ginawa alinsunod sa mga kinakailangan ng GMP.

Ayon sa kahulugan ng WHO, ang dalawang gamot ay itinuturing na therapeutically equivalent kung ang mga ito ay pharmaceutically equivalent, may parehong bioavailability ng drug substance at, kapag ibinibigay sa parehong molar dose, ang kanilang aksyon ay nagbibigay ng naaangkop na bisa at kaligtasan.

Kaya, ang therapeutic equivalence ay isang pangunahing kinakailangan para sa pagpapalit ng gamot.

Ang pagpapasiya ng bioequivalence ng mga gamot ay ang pangunahing criterion para sa medikal at biological na kontrol sa kalidad ng mga generic na gamot, na pinagtibay para sa mga bansang EU, USA, Russian Federation, atbp.

Ito ay pinaniniwalaan na kung ang bioequivalence ng mga gamot ay napatunayan, hindi na kailangang magsagawa ng karagdagang mga klinikal na pagsubok ng mga generic na gamot, dahil ang pagkakaroon ng bioequivalence ay nagpapahiwatig na ang lahat ng efficacy at kaligtasan ng mga tagapagpahiwatig ng gamot sa pag-aaral ay maihahambing. Ang mga pagsubok sa bioequivalence ay mga klinikal na pag-aaral sa mga malulusog na boluntaryo o mga pasyente na ipinahiwatig para sa pangangasiwa ng isang iniimbestigahang produkto ng gamot.

Ang pagtatasa ng bioequivalence ng mga generic na gamot ay mahigpit na kinokontrol ng nauugnay na internasyonal at pambansang pamantayan. Sa kasalukuyan, sa Ukraine, dahil sa masinsinang pagpapalawak ng merkado ng parmasyutiko, ang kumpetisyon sa mga analogue ng mga gamot ng iba't ibang produksyon ay tumataas. Ang bioequivalence ng marami sa kanila (lalo na para sa mga domestic na gamot) ay hindi pa napatunayan. Ang mga isinasagawang klinikal na pagsubok sa isang limitadong programa ng mga gamot na ito ay hindi palaging makakapagbigay ng sapat na layunin na impormasyon tungkol sa pagiging epektibo at kaligtasan ng mga ito.

Ang mga alituntunin ng WHO para sa pagtukoy ng pagpapalitan ng mga katulad na gamot na makukuha mula sa iba't ibang pinagmumulan (tinatawag na mga multisource na gamot) ay tandaan na ang bioequivalence ay kadalasang ginagamit upang kumpirmahin ang therapeutic equivalence. Gayunpaman, posible rin iba pang mga diskarte, ibig sabihin:

comparative determination ng pharmacodynamic na katangian (halimbawa, pupillary dilatation, pagbabago sa heart rate o blood pressure), kapag ang pharmacodynamic response ay mas madaling sukatin o mas maaasahan kaysa sa mga pharmacokinetic na parameter, o para sa mga topical na gamot;
paghahambing ng mga klinikal na pagsubok sa isang limitadong saklaw, kapag alinman sa pharmacokinetic o pharmacodynamic na pag-aaral ay hindi nagbibigay ng tiyak na ebidensya;
sa mga pagsubok sa vitro, halimbawa, ang pagpapasiya ng solubility ng isang form ng dosis (dissolution test), kabilang ang sa anyo ng isang solubility profile na itinatag sa ilang mga punto.

Sa wakas, sa ilang mga kaso, hindi kinakailangan ang tiyak na ebidensya ng therapeutic equivalence, halimbawa, sa kondisyon na ang lahat ng kemikal (hal., impurity profile), pharmaceutical (eg, stability) at manufacturing (GMP) na mga indicator ay tumutugma sa napiling reference. Sa madaling salita, itinuturing na sa mga kasong ito ang pagsang-ayon ng mga teknikal na parameter sa sarili nito ay ginagarantiyahan ang therapeutic equivalence. Sa lahat ng mga kaso, pinag-uusapan natin ang tungkol sa mga paghahambing na pagsubok sa mga gamot, ang therapeutic efficacy na kung saan ay itinuturing na napatunayan.

Batay sa mga nabanggit, malinaw na Kasama sa therapeutic equivalence ang pharmaceutical equivalence at isa sa mga pamantayan:

pag-aaral ng bioequivalence sa mga tao;
pag-aaral ng pharmacodynamic sa mga tao;
mga klinikal na pagsubok;
in vitro dissolution test (sa ilang mga kaso).

Ang generic na produksyon at kontrol sa kalidad ay nakadepende rin sa mga excipient. Ang mga kinakailangan para sa kanila ay dapat na kapareho ng para sa aktibong sangkap. Ang anumang pagbabago sa komposisyon ng mga excipients o shell ng gamot ay maaaring makabuluhang baguhin ang kalidad ng gamot, ang bioavailability nito, na humantong sa nakakalason o allergic na phenomena.

Ang konsepto ng therapeutic equivalence ay nalalapat lamang sa mga gamot na naglalaman ng parehong aktibong sangkap at hindi nalalapat sa iba't ibang mga therapeutic na produkto na ginagamit sa parehong mga klinikal na sitwasyon (halimbawa, paracetamol at acetylsalicylic acid na inireseta para sa sakit ng ulo).

Ang isang gamot na produkto na nakakatugon sa mga pamantayan sa itaas para sa therapeutic equivalence ay itinuturing na ganoon, kahit na ito ay naiiba sa ilang mga katangian, tulad ng form, tablet marking, packaging, excipients (kabilang ang mga dyes, preservatives), expiration date at minimal na pagkakaiba sa mga tagubilin (halimbawa, ang pagkakaroon ng isang tiyak na impormasyon sa mga pharmacokinetics), pati na rin ang mga kondisyon ng imbakan. Kung ang gayong mga pagkakaiba ay mahalaga sa paggamot ng isang partikular na pasyente, maaaring hilingin ng doktor na ibigay sa kanya ang isang partikular na tatak mula sa parmasya. Bukod sa limitasyong ito, naniniwala ang FDA na ang mga gamot na inuri bilang therapeutically equivalent ay maaaring palitan, ganap na umaasa sa pagpapalit upang mapanatili ang inaasahang epekto at kaligtasan ng profile ng iniresetang gamot.

Dapat aminin na sa parehong EU at US, maraming eksperto ang nagtatanong ng pharmacokinetic equivalence bilang ang tanging paraan upang masuri ang pagpapalit ng gamot. Ang isang bilang ng mga publikasyon ay nagtuturo ng mga makabuluhang pagkukulang sa pamamaraan sa pag-aaral ng bioequivalence ng mga gamot, na maaaring humantong sa katotohanan na ang mga umiiral na pagkakaiba sa pagitan ng mga branded at generic na gamot ay hindi makikilala. Ayon sa mga kinakailangan sa Europa at mga regulasyon ng FDA, ang mga indibidwal na tagapagpahiwatig ng pharmacokinetic ay maaaring mag-iba ng hanggang 20%. Ito ay pinaniniwalaan na ang pagbabagu-bago sa konsentrasyon ng aktibong sangkap sa plasma ng dugo sa hanay mula -20 hanggang + 25% ay hindi klinikal na makabuluhan, gayunpaman, para sa mga matatandang pasyente o iba pang mahina na grupo ng mga pasyente, kahit na ang mga maliliit na pagbabago sa konsentrasyon. ng sangkap ng gamot ay maaaring tumaas ang panganib ng mga side effect.

Ipinapalagay, halimbawa, na ang ilang mga limitasyon ay maaaring nauugnay sa pagkakaroon ng mga gamot na nailalarawan sa pamamagitan ng isang medyo maliit na pagkalat ng mga therapeutic na konsentrasyon ng gamot sa plasma ng dugo (ilang antidepressants - paroxetine, fluoxetine, citalopram) at / o non-linear pharmacokinetics (normotimics at antiepileptic na gamot).

Sa sitwasyong ito, kahit na ang mga maliliit na pagbabago sa parameter na ito, na nasa loob ng mga pinapayagang limitasyon ng bioequivalence test (mula -20 hanggang + 25%), ay maaaring maging makabuluhan para sa clinical efficacy at/o tolerability.

Kaya naman, Ang mga makabuluhang pagkakaiba sa mga katangian ng mga branded at generic na gamot ay posible. Halimbawa, sa mga halaga ng bioequivalence na mas mababa sa 100%, maaaring hindi epektibo ang gamot. Sa kabaligtaran, sa isang pagtaas sa itinuturing na tagapagpahiwatig, ang pagtaas sa bilang ng mga epekto ay dapat na inaasahan. Ang partikular na pag-aalala ay ang mga gamot na may mababang therapeutic index (ang pagkakaiba sa pagitan ng pinakamababang epektibong dosis ng gamot at ang maximum na nakakalason na dosis) - digoxin, phenytoin, carbamazepine, cyclosporine, warfarin. Ang sitwasyong ito ay nangangailangan ng paghihigpit at pagpapalawak ng mga kinakailangan para sa mga pharmacokinetic na pag-aaral. Ang isyu ng pagbabawas ng mga pagkakaiba sa mga parameter sa 10-15% ay tinatalakay, na magbabawas sa bilang ng mga gamot na may borderline na mga parameter ng pharmacokinetic.

Ang isa pang limitasyon ay nagpapataw sa paggamit ng mga resulta ng pagsubok ng bioequivalence ang pagkakaroon ng mga gamot (sertraline, fluoxetine, chlorpromazine, clozapine) na may makabuluhang pagkakaiba-iba sa mga parameter ng pharmacokinetic, na nakasalalay, sa partikular, sa pagiging kumplikado ng mga proseso ng metabolismo ng gamot (cytochrome system, ang pagkakaroon ng ilang mga ruta ng paglabas, atbp.). Ang ganitong pagkakaiba-iba ay maaaring "intra-indibidwal" sa kalikasan. Sa isang kaso, ito ay nauugnay, halimbawa, sa genetic polymorphism ng cytochromes, na sinusunod sa iba't ibang populasyon ng populasyon, sa kabilang banda, sa functional na estado ng mga enzyme na ito, na nagbabago sa parehong tao sa ilalim ng impluwensya ng iba't ibang panlabas. mga kadahilanan (halimbawa, ang paggamit ng grapefruit juice). Samakatuwid, ang mga resulta ng isang bioequivalence test na ginawa sa isang maliit na grupo ng mga boluntaryo na kumain ng katulad na diyeta ay maaaring hindi wasto para sa mga tunay na klinikal na kondisyon.

Ang pagkahilig na gumamit ng isang solong pang-araw-araw na dosis ng mga gamot sa panahon ng pag-aaral ng bioequivalence ay kritikal din na nakikita.

Ito ay kilala na maraming mga gamot (amiodarone, digitalis paghahanda, psychotropic na gamot) ay inireseta nang paulit-ulit sa isang tiyak na tagal ng panahon, at upang makakuha ng isang klinikal na epekto, ito ay kinakailangan upang makamit ang isang matatag (therapeutic) na konsentrasyon ng gamot sa plasma ng dugo at/o tissue, na maaaring mas mataas kaysa sa ginamit sa pag-aaral ng bioequivalence sa mga malulusog na boluntaryo.

Dapat ding tandaan na sa totoong klinikal na kasanayan, ang mga generic na gamot ay kinukuha ng mahabang panahon ng mga pasyente ng iba't ibang edad, kasarian, timbang ng katawan, kadalasang nagdurusa mula sa comorbid (comorbid) na patolohiya. Sa ganoong sitwasyon, ang mga pharmacokinetic na katangian ng mga branded at generic na gamot, dahil sa pagkakaroon ng kahit na maliit na pagkakaiba sa kemikal sa pagitan nila, ay maaaring mag-iba nang malaki. Ang patolohiya ng gastrointestinal tract ay nakakakuha ng isang tiyak na halaga. Sa mga pasyente na may ganitong sakit, ang isang medyo kumplikadong mekanismo para sa pagsipsip ng isang nakapagpapagaling na sangkap ay madaling nabalisa. Kasabay nito, kahit na ang kaunting pagkakaiba sa kemikal na komposisyon ng mga branded at generic na gamot ay maaaring humantong sa isang paglabag sa kanilang bioequivalence.

Sa partikular, ang isang sitwasyon ay maaaring lumitaw kapag ang mga inert formulations (fillers) na ginagamit sa generics, kapag inireseta sa isang solong dosis, nang hindi naaapektuhan ang pagsipsip, pamamahagi at metabolismo ng mga gamot, na may matagal na paggamit ay maaaring makaapekto sa functional na estado ng gastrointestinal tract, atay o bato sa paraan na ang pharmacokinetic equivalence ng mga gamot ay makabuluhang nasira.

Bilang isang halimbawa, maaari naming banggitin ang iba't ibang mga komposisyon ng mga excipients ng orihinal at generic na paghahanda ng nicergoline, na malawakang ginagamit ng mga pasyente ng iba't ibang edad, kabilang ang mga matatandang pasyente, na madalas na nagdurusa mula sa isang malawak na hanay ng mga magkakatulad na sakit ng mga panloob na organo.

Ang pagkakaroon ng concomitant somatic pathology ay nauugnay din sa isa pang problema na makabuluhang kumplikado sa klinikal na paggamit ng mga resulta ng bioequivalence test. Hindi tulad ng mga malulusog na boluntaryo, ang mga pasyente na may mga komorbididad ay madalas na napipilitang kumuha ng iba't ibang mga gamot na somatotropic, lalo na, ang mga nagpapataas o nagpapababa ng peristalsis, na nakakaapekto sa pagkasira ng gamot sa bituka. Posible na ang epektong ito, dahil sa umiiral na, kahit na minimal, ang mga pagkakaiba sa kemikal na komposisyon ng mga orihinal at generic na gamot, ay maaaring hindi maliwanag. Alinsunod dito, lumilitaw ang mga kondisyon para sa pagbabago ng bioequivalence ng mga gamot na ito.

Ang mga pagtutol na tinalakay ay hindi lamang teoretikal na pagsasaalang-alang. Sa mga nauugnay na publikasyon, maraming impormasyon tungkol sa mga resulta ng muling pagsusuri sa bioequivalence ng iba't ibang gamot. Ang mga data na ito ay nagpapahiwatig na ang isang makabuluhang proporsyon ng mga generic ay nabigo sa naturang pagsubok. Kaya, gaganapin sa UK noong 1995-1996. isang pagsusuri ng 2427 generic na gamot ay nakakita ng 228 makabuluhang pagkakaiba. Walang gaanong kapansin-pansing data ang nakuha sa Estados Unidos. Napag-alaman ng FDA na hanggang 20% ng mga branded at generic na gamot na makukuha sa bansa ay hindi bioequivalent at samakatuwid ay hindi maaaring gamitin nang palitan.

Ang mga halimbawa ng clinical non-equivalence ng mga paghahanda ng enalapril ay ibinibigay. Ipinakita na ang clinical efficacy sa pagkamit ng target na antas ng presyon ng dugo sa mga pasyente na may arterial hypertension ng 4 na generic na enalapril ng mga kilalang tagagawa ay mas mababa kaysa sa orihinal na gamot (Renitek, MSD). Ang mga generic na pinag-aralan ay pharmacokinetically katumbas ng Renitec. Batay sa mga resulta na nakuha, napagpasyahan ng mga may-akda na ang therapeutic equivalence ng generic na paghahanda ng enalapril ay hindi pareho.

Ang therapeutic non-equivalence ng orihinal na indapamide (Arifon, Servier) at ang mga generic nito sa mga pasyente na may arterial hypertension ay iniulat ng V.I. Petrov et al. , habang ang mga pharmacokinetic na profile ng mga inihambing na gamot ay magkasabay.

Ang partikular na kahalagahan ay ang pagkakapantay-pantay ng mga generic para sa mga antimicrobial na gamot, dahil ang mababang aktibidad na antimicrobial ay maaaring humantong sa pagbawas sa klinikal na pagiging epektibo ng therapy, na kung saan ay lalong mahalaga sa paggamot ng mga pasyenteng may malubhang sakit, at ang mabilis na pagkalat ng mga lumalaban na anyo ng mga mikrobyo. Ang isang kamakailang pag-aaral ng mycological na aktibidad ng orihinal na fluconazole (Diflucan, Pfizer) at mga generic na gamot ay nagpakita na ang aktibidad ng mga generic na gamot laban sa iba't ibang uri ng fungi ng genus Candida ay 2 beses na mas mababa kaysa sa Diflucan. Kasabay nito, ang mga generic ay bioequivalent sa orihinal na gamot.

Ang isa sa mga publikasyon ay nagbibigay ng data sa isang paghahambing na pagsusuri ng kalidad ng orihinal na clarithromycin na ginawa ni Abbott at ang 40 generic nito mula sa 13 bansa sa Asia at Latin America. Ito ay lumabas na sa 8 paghahanda ang nilalaman ng aktibong sangkap ay hindi nakakatugon sa mga pamantayan ng kumpanya ng developer, sa 28 generics ang halaga ng aktibong sangkap na inilabas sa paglusaw ay makabuluhang mas mababa kaysa sa orihinal, kahit na lahat sila ay may naaangkop na pagtutukoy. Dalawampu't apat sa 40 produkto ay lumampas sa inirerekomendang 3% na limitasyon ng Abbott para sa mga kontaminant.

Ang halaga ng mga solidong particle sa 4 na muling ginawang paghahanda ng cefotaxime ay nadagdagan ng 10 beses kumpara sa orihinal na gamot (Klaforan, Hoechst). Ang mga particle na ito na nakapaloob sa mga generic ay maaaring makagambala sa microcirculation sa ischemic tissues at mag-ambag sa pagbuo ng respiratory distress syndrome at multiple organ failure sa mga malubhang pasyente.

Ang panitikan ay nagpapakita ng mga resulta ng paghahambing ng branded at generic na clozapine (Clozaril, Novartis Pharmaceuticals at clozapine, Zenith Goldline Pharmaceuticals). Sa kurso ng pag-aaral, natagpuan na ang pagkakaiba sa pagitan ng mga psychotropic na gamot na ito sa mga tuntunin ng mga parameter ng pharmacokinetic ay sinusunod sa 40% ng mga pasyente na nagdurusa sa schizophrenia.

Mayroong makabuluhang pagkakaiba sa bioequivalence sa pagitan ng mga branded na gamot na amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, desipramine, trimipramine maleate at ang mga generic ng mga ito.

Mahigit sa 100 mga pag-aaral ang isinagawa sa bioequivalence ng iba't ibang generics ng phenytoin, paghahanda ng valproic acid, kung saan natagpuan ang mga makabuluhang pagkakaiba sa mga pharmacokinetic na parameter ng orihinal at generic na mga gamot.

Sa pagsasalita tungkol sa therapeutic equivalence, dapat nating banggitin ang pag-aaral ni R. Mofsen et al., na naglalarawan ng 7 kaso ng hindi matagumpay na pagpapalit ng branded clozapine kasama ang generic na gamot nito sa mga pasyenteng may stable na mental state na nasa isang neuropsychiatric boarding school. Binibigyang-diin na ang tinukoy na pagbabago sa therapy ay hindi inaasahang ginawa ng parmasya at hindi alam ng mga doktor o ng mga medikal na kawani ng institusyon ang tungkol dito. Para sa kanila, ito ay isang kumpletong sorpresa para sa pagpapatuloy ng mga psychotic disorder sa mga pasyente, ang kalubhaan kung saan sa 5 sa 7 mga kaso ay nangangailangan ng mga kagyat na hakbang upang ilipat ang mga pasyente sa isang psychiatric na ospital. Ang isang katulad na kaso ay naiulat kapag lumipat mula sa brand name na paroxetine (Paxil) patungo sa generic na bersyon nito.

Sa isang kamakailang survey ng 301 neurologist na nagtatrabaho sa Estados Unidos, 204 (67.8%) sa kanila ang nakaranas ng pag-ulit ng mga seizure at 168 (55.8%) ang nag-ulat ng pagtaas ng mga side effect kapag lumipat mula sa brand-name na antiepileptic na gamot sa generic. .

Inilalarawan namin ang 11 kaso kung saan, pagkatapos palitan ang branded na lamotrigine ng mga generic nito, nawala ang kontrol sa mga epileptic seizure.

Bilang resulta ng mga pag-aaral na ito, maraming mga bansa, kabilang ang Norway, ang nagpatibay ng mga desisyon na naghihigpit sa paglipat ng mga pasyente mula sa mga branded na antiepileptic na gamot patungo sa mga generic na gamot, at sa Germany ang pamamaraang ito ay hindi inirerekomenda sa lahat.

Ang isang bilang ng mga kinokontrol na pag-aaral ay nagpakita na kapag lumipat mula sa brand-name na carbamazepine patungo sa generic na carbamazepine, mayroong isang biglaang pag-ulit ng mga seizure.

Ang isa pang papel, na inilathala sa American Journal of Cardiology noong Mayo 2000, ay binanggit ang opinyon ng 64 na eksperto sa electrophysiological, mga miyembro ng North American Society for Electrophysiology Stimulation, na nag-uulat ng 32 kaso ng paulit-ulit na arrhythmias (ventricular fibrillation, ventricular tachycardia, atrial fibrillation at atrial. tachycardia) habang pinapalitan ang branded na antiarrhythmic na gamot na amiodarone (Cordaron, Sanofi-Synthelabo) ng mga generic nito.

Dapat tandaan na mayroon ding mga publikasyon sa therapeutic equivalence ng orihinal at generic na mga gamot. Sinuri ng isang randomized, double-blind na pag-aaral ang dalawang magkatulad na grupo ng mga outpatient na may talamak na schizophrenia na ginagamot ng brand-name na fluphenazine decanoate. Ang unang grupo ay inilipat sa generic nito, ang pangalawang grupo ay naiwan sa orihinal na gamot. Pagkatapos ng 12 linggo, walang makabuluhang pagbabago sa kondisyon sa parehong grupo, na tinutukoy ng isang espesyal na sukat ng positibo at negatibong sindrom.

Sa pagsasalita ng mga malalang sakit, dapat tandaan na marami sa kanila ang may posibilidad na magbalik-balik. Dahil dito, ang mga modernong rekomendasyon ay nagbibigay ng pangmatagalang maintenance therapy kasama ng paghinto ng therapy. Sa pagsasagawa, madalas na mayroong isang sitwasyon kapag ang paghinto ng therapy, na kadalasang isinasagawa sa isang ospital, ay isinasagawa gamit ang isang orihinal na gamot. Sa hinaharap, pagkatapos ma-discharge ang pasyente, ang gamot na ito, dahil sa mga pagsasaalang-alang sa "ekonomiko", ay kadalasang pinapalitan ng generic na gamot nito. Sa liwanag ng data na ipinakita sa itaas, malinaw na ang pagpapalit na pinag-uusapan ay posible lamang kung may tiwala sa parmasyutiko, pharmacokinetic at therapeutic equivalence ng orihinal at generic na mga gamot.

May mga ulat na ang pagpapakilala ng mga generic na gamot sa pharmaceutical market ay hindi palaging humahantong sa mas mababang gastos sa direktang pangangalagang pangkalusugan. Sinuri ng isang kamakailang pag-aaral sa Canada na ang 11% na pagkakaiba sa mga rate ng relapse sa pagitan ng generic at brand-name na clozapine ay nagpapawalang-bisa sa cost advantage ng generic na clozapine. Ang mga katulad na data ay nakuha para sa mga antiepileptic na gamot.

Ang data sa itaas, tulad ng marami pang iba, ayon sa punong clinical pharmacologist ng Ministry of Health ng Russian Federation, Propesor Yu.B. Belousov, iwaksi ang alamat tungkol sa mura ng mga generic na gamot, dahil ang mga gastos sa paggamit nito ay mas mataas kaysa sa paggamit ng mga orihinal na gamot. Taliwas sa popular na paniniwala na ang mga generic na gamot ay nagbabawas ng mga direktang gastos sa paggamot, nagpo-promote ng kumpetisyon at mas mababang presyo para sa mga branded na gamot, at kahit na ay isang paraan upang ipakilala ang mga cost-effective na teknolohiyang medikal sa klinikal na kasanayan, iba ang iminumungkahi ng ilang kamakailang pananaliksik.

Naniniwala ang siyentipiko na ang paglipat mula sa murang generics sa orihinal na mga gamot ay kapaki-pakinabang kapwa para sa mga pasyente at para sa lipunan sa kabuuan. Naniniwala siya na hindi katanggap-tanggap na ilipat ang data ng pagiging epektibo at kaligtasan na nakuha sa mga orihinal na gamot sa kanilang mga kopya. Tanging ang pagkakaroon ng kumpletong impormasyon sa pagsunod sa mga kinakailangan ng GMP sa paggawa ng isang generic, ang pharmacokinetic at therapeutic equivalence nito kung ihahambing sa orihinal na gamot ang ginagawang makatwirang maghanap para sa mga pharmacoeconomic na bentahe ng isang generic. Kung hindi, ang pormal na paborableng mga tagapagpahiwatig ng presyo ay maaaring maging malaking karagdagang gastos, halimbawa, para sa paggamot ng mga hindi gustong epekto. Ayon kay Yu.B. Belousova, ang kasanayan na binuo sa Russian Federation, na nagpapahintulot sa medikal na paggamit ng isang generic batay sa data lamang sa bioequivalence nito, ay hindi tama. Upang matukoy ang therapeutic equivalence, kinakailangan na magsagawa ng parehong limitado at malalaking klinikal na pagsubok ng pagiging epektibo ng isang generic na gamot sa isang partikular na sakit, ang pag-aaral ng comparative na bisa ng orihinal at generic na mga gamot gamit ang malinaw na mga endpoint. Ang therapeutic equivalence ay nangangahulugan din ng organisasyon ng mga pag-aaral ng profile ng kaligtasan ng mga generic na may masinsinang pagsubaybay sa loob ng 5 taon pagkatapos ng pagpaparehistro ng mga masamang epekto.

Malinaw, ang mga orihinal na gamot ay palaging sasalungat sa mga generic, ngunit ang kanilang kumpetisyon sa pharmaceutical market ay dapat na nakabatay sa mahigpit na pagsunod sa mga kinakailangan sa kalidad para sa paggawa ng parehong orihinal at generic na mga gamot, sa mga resulta ng mga pagsusuri sa bioequivalence, pati na rin ang klinikal. data ng pagsubok. Samakatuwid, ang malawakang paggamit ng mga generic na gamot sa klinikal na kasanayan ay dapat na nakabatay sa malinaw na mga indikasyon na magagamit sa mga practitioner ng kanilang pharmaceutical, pharmacokinetic at, higit sa lahat, therapeutic equivalence sa orihinal na mga gamot.

Ang listahan ng mga sanggunian ay nasa editoryal