Mga genetic na tampok ng cytochrome P450. metabolismo ng droga. Cytochromes Mga katangian ng cytochrome p450 at biological na papel

Ang microsomal oxidation ay isang pagkakasunod-sunod ng mga reaksyong kinasasangkutan mga oxygenase At NADPH, na humahantong sa pagpapakilala ng isang oxygen atom sa komposisyon ng isang non-polar molecule at ang hitsura ng hydrophilicity sa loob nito at pinatataas ang reaktibiti nito.

Mga reaksyon microsomal oxidation isinasagawa ng ilang mga enzyme na matatagpuan sa mga lamad ng endoplasmic reticulum (sa kaso ng sa vitro sila ay tinatawag na microsomal membranes). Ang mga enzyme ay nag-aayos ng mga maiikling kadena na nagtatapos sa cytochrome P 450.

Kabilang sa mga reaksyon ng microsomal oxidation sa phase 1 na reaksyon at idinisenyo upang magbigay ng mga polar na katangian sa isang hydrophobic molecule at / o upang madagdagan ang hydrophilicity nito, pahusayin ang reaktibiti ng mga molekula upang lumahok sa mga phase 2 na reaksyon. Sa mga reaksyon ng oksihenasyon, nangyayari ang pagbuo o paglabas ng mga hydroxyl, carboxyl, thiol at amino group, na hydrophilic.

Ang mga microsomal oxidation enzymes ay matatagpuan sa makinis na endoplasmic reticulum at ay halo-halong function na oxidase(monooxygenases).

Cytochrome P450

Ang pangunahing protina ng microsomal oxidation ay hemoprotein - cytochrome P 450. Sa kalikasan, mayroong hanggang 150 isoform ng protina na ito, na nag-o-oxidize ng humigit-kumulang 3000 iba't ibang mga substrate. Ang ratio ng iba't ibang cytochrome P450 isoform ay naiiba dahil sa mga genetic na katangian. Ito ay pinaniniwalaan na ang ilang mga isoform ay kasangkot sa biotransformation ng xenobiotics, habang ang iba ay nag-metabolize ng mga endogenous compound (steroid hormones, prostaglandin, fatty acids, atbp.).

Cytochrome P450 nakikipag-ugnayan sa molecular oxygen at may kasamang isang oxygen atom sa substrate molecule, na nag-aambag sa hitsura (intensification) ng hydrophilicity nito, at ang isa pa - sa molekula ng tubig. Ang mga pangunahing reaksyon nito ay:

oxidative dealkylation, na sinamahan ng oksihenasyon ng isang alkyl group (sa N, O o S atoms) sa isang aldehyde group at ang pag-aalis nito,
oksihenasyon (hydroxylation) ng mga non-polar compound na may aliphatic o aromatic rings,
oksihenasyon ng mga alkohol sa kaukulang aldehydes.

Ang gawain ng cytochrome P 450 ay ibinibigay ng dalawang enzyme:

NADH-cytochrome b 5 oxidoreductase, naglalaman ng FAD,
NADPH‑cytochrome P 450 ‑oxidoreductase, naglalaman ng FMN At FAD.

Scheme ng mutual arrangement ng mga enzymes ng microsomal oxidation at ang kanilang mga function

Ang parehong mga oxidoreductases ay tumatanggap ng mga electron mula sa kani-kanilang mga pinababang katumbas at ibinibigay ang mga ito sa cytochrome P 450. Ang protina na ito, na dating nakakabit sa isang pinababang molekula ng substrate, ay nagbubuklod sa isang molekula ng oxygen. Sa pagtanggap ng isa pang electron, isinasama ng cytochrome P 450 ang unang atom ng oxygen sa komposisyon ng hydrophobic substrate (oxidation ng substrate). Kasabay nito, ang pangalawang oxygen atom ay nabawasan sa tubig.

Ang pagkakasunud-sunod ng mga reaksyon ng substrate hydroxylation na kinasasangkutan ng cytochrome P450

Ang isang mahalagang katangian ng microsomal oxidation ay ang kakayahang mag-udyok o mag-inhibit, i.e. upang baguhin ang kapangyarihan ng proseso.

Ang mga inductor ay mga sangkap na nagpapagana sa synthesis ng cytochrome P 450 at ang transkripsyon ng kaukulang mRNA. Sila ay

1. Malawak na spectrum mga aksyon na may kakayahang pasiglahin ang synthesis ng cytochrome P 450, NADPH-cytochrome P 450 oxidoreductase at glucuronyl transferase. Ang mga derivatives ng barbituric acid ay isang klasikong kinatawan - barbiturates, kasama rin sa grupong ito diazepam, carbamazepine, rifampicin at iba pa.

2. makitid na spectrum at mga aksyon, i.e. pasiglahin ang isa sa mga anyo ng cytochrome P 450 - aromatic polycyclic hydrocarbons ( methylcholanthrene, spironolactone), ethanol.

Halimbawa, ethanol pinasisigla ang synthesis ng P 450 2E1 isoform (alcohol oxidase), na kasangkot sa metabolismo ng ethanol, nitrosamines, paracetamol, atbp.
Glucocorticoids induce ang isoform P 450 3A.

Ang mga inhibitor ng microsomal oxidation ay nagbubuklod sa bahagi ng protina ng cytochrome o sa heme iron. Nahahati sila sa:

1. nababaligtad

direktamga aksyon- carbon monoxide ( KAYA), mga antioxidant,
hindi direktamga aksyon, ibig sabihin. impluwensya sa pamamagitan ng mga intermediate na produkto ng kanilang metabolismo, na bumubuo ng mga complex na may cytochrome P 450 - erythromycin.

2. hindi maibabalik mga inhibitor - allopurinol, chlorpromazine, progesterone, pasalita mga contraceptive, teturam, fluorouracil,

Pagtatasa ng mga reaksyon ng 1st phase

Ang microsomal oxidation ay maaaring masuri sa mga sumusunod na paraan:

pagpapasiya ng aktibidad ng microsomal enzymes pagkatapos ng biopsy,
sa mga pharmacokinetics ng mga gamot,
gamit ang metabolic marker ( pagsubok ng antipyrine).

Pagsusuri ng antipyrine

Ang paksa ay kumukuha sa umaga nang walang laman ang tiyan amidopyrine sa rate na 6 mg/kg ng timbang. 4 na bahagi ng ihi ang nakolekta sa pagitan, ayon sa pagkakabanggit, mula 1 hanggang 6 na oras, 6-12, 12-24 at 45-48 na oras. Ang dami ng ihi ay sinusukat. Hindi lalampas sa 24 na oras mamaya, ang ihi ay sentrifuge o sinasala. Susunod, ang konsentrasyon ng 4-aminoantipyrine at ang metabolite nito na N-acetyl-4-aminoantipyrine sa ihi ay sinusuri.

Mga protina ng cytochrome P450 Ang tao ay isang malaking pamilya ng 56 iba't ibang mga enzyme na naka-encode ng iba't ibang CYP genes. Lahat ng P450 enzymes ay heme-containing liver proteins; Ang Fe+2 sa heme ay nagbibigay-daan sa kanila na tumanggap ng mga electron mula sa mga electron donor gaya ng nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP) at gamitin ang mga ito upang ma-catalyze ang maraming iba't ibang reaksyon, kadalasan ang kumbinasyon ng isa sa mga molecular oxygen atoms (O2) na may carbon, nitrogen, o sulfur atoms.

Para sa maraming gamot sa ilalim ang pagkilos ng cytochromes P450 isang pangkat ng hydroxyl ay idinagdag sa molekula. Ang prosesong ito ay karaniwang tinutukoy bilang phase I na metabolismo ng gamot - ang pagpapakilala ng isang mas polar na grupo, na nagbibigay-daan sa madaling pag-access sa side group. Ang hydroxyl group na naka-attach sa phase I ay lumilikha ng isang punto ng attachment sa gamot ng isang carbohydrate o acetyl group, na humahantong sa detoxification ng gamot at lubos na pinapadali ang paglabas nito (phase II ng metabolismo ng gamot).

Cytochromes P450 nakapangkat sa 20 pamilya ayon sa homology ng sequence ng amino acid. Tatlong pamilya - CYP1, CYP2 at CYP3 ay naglalaman ng mga enzyme na hindi partikular sa mga substrate at kasangkot sa metabolismo ng isang malaking bilang ng mga dayuhang sangkap (xenobiotics), kabilang ang mga gamot. Para sa mga pharmacogenetics, partikular na mahalaga ang anim na gene (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 at CYP3A4), dahil ang anim na enzyme na kanilang na-encode ay responsable para sa phase I metabolismo sa higit sa 90% ng lahat ng karaniwang ginagamit na gamot.

Tanging CYP3A4 kasama sa metabolismo ng higit sa 40% ng lahat ng mga gamot na ginagamit sa klinikal na gamot. Bilang karagdagan, maraming mga gene ng CYP ay lubos na polymorphic, na may mga alleles na may tunay na functional na implikasyon para sa pagtugon sa drug therapy. Ang mga alleles ng CYP ay maaaring magresulta sa kakulangan, pagbaba, o pagtaas ng aktibidad ng enzyme, na nakakaapekto sa rate ng metabolismo ng maraming gamot. Halimbawa, ang CYP2D6, ang pangunahing cytochrome sa phase I ng metabolismo, ay aktibo para sa higit sa 70 iba't ibang gamot. Inilalarawan ang 26 na alleles sa CYP2D6 gene na nakakaapekto sa aktibidad nito sa pamamagitan ng pagbaba, pag-aalis, o pagtaas nito (block).

Missense mutations bawasan ang aktibidad ng mga cytochrome na ito; alleles kung saan walang aktibidad ay sanhi ng splicing o frameshift mutations. Sa kaibahan, ang CYP2D6*1XN allele ay kumakatawan sa isang serye ng mga kopya ng numerical allele polymorphism kapag ang CYP2D gene ay nasa tatlo, apat o higit pang mga kopya sa isang chromosome. Gaya ng inaasahan, ang mga kopya ay humahantong sa mataas na aktibidad ng enzyme. Mayroong higit sa isang dosenang alleles na hindi nakakaapekto sa pag-andar ng protina at itinuturing na ligaw na uri. Ang iba't ibang mga kumbinasyon ng apat na klase ng mga alleles ay humahantong sa dami ng mga pagkakaiba sa metabolic na aktibidad, bagaman ang ilang mga kumbinasyon ay napakabihirang at hindi lubos na nauunawaan. Tatlong pangunahing phenotype ang karaniwang nakikilala: na may normal, nabawasan at mabilis na metabolismo.

Mga indibidwal na may nabawasan metabolismo may malinaw na panganib na makaipon ng mga antas ng nakakalason na gamot. Sa mabilis na metabolismo, may panganib ng hindi sapat na epekto kapag gumagamit ng mga maginoo na dosis na hindi sapat upang mapanatili ang therapeutic blood level ng gamot.

Mga pagbabago mga enzyme ng cytochrome P450 mahalaga hindi lamang para sa detoxification ng mga gamot, sila ay kasangkot din sa pag-activate ng ilang mga gamot. Halimbawa, ang codeine ay isang mahinang gamot na may analgesic na epekto sa pamamagitan ng pag-convert sa morphine, isang aktibong metabolite na may 10-tiklop na pagtaas ng epekto.

Nagpeperform si Transform CYP2D6 enzyme. Ang mga indibidwal na may mababang metabolismo na sanhi ng pagkawala ng mga aktibong alleles sa CYP2D6 gene ay hindi nagagawang i-convert ang codeine sa morphine at samakatuwid ay makakatanggap ng kaunting therapeutic benefit. Sa kabaligtaran, para sa mga pasyente na may mataas na metabolic rate, ang mababang dosis ng codeine ay maaaring nakakalason.

Mga kaso ng mabagal at mabilis metabolismo magkaroon ng isa pang komplikasyon na mahalaga para sa paggamit ng mga pharmacogenetics sa personalized na genetic na gamot. Ang dalas ng maraming cytochrome P450 alleles ay nag-iiba sa iba't ibang populasyon. Halimbawa, ang mabagal na pag-metabolize ng CYP2D6 phenotype ay naroroon sa 1 sa 14 na Caucasians, bihira sa Mongoloid, at halos wala sa American Indians at Oceanians. Katulad nito, ang mga alleles na may mabagal na metabolismo ng CYP2C19 gene ay may binibigkas na pagkakaiba-iba ng etniko, na nagkakahalaga ng 3% sa mga Caucasians at halos 16% sa lahat ng Mongoloid na may mabagal na metabolismo.

Cytochrome P450(CYP450) ay isang malaking grupo ng mga enzyme na responsable para sa metabolismo ng mga dayuhang organic compound at gamot. Ang mga enzyme ng pamilyang cytochrome P450 ay nagsasagawa ng oxidative biotransformation ng mga gamot at isang bilang ng iba pang endogenous bioorganic substance at, sa gayon, gumaganap ng isang detoxification function. Ang mga cytochrome ay kasangkot sa metabolismo ng maraming klase ng mga gamot, tulad ng mga proton pump inhibitors, antihistamines, retroviral protease inhibitors, benzodiazepines, calcium channel blockers, at iba pa.

Ang Cytochrome P450 ay isang protein complex na may covalently bound heme (metal protein) na nagbibigay ng oxygen na karagdagan. Ang Heme naman ay isang complex ng protoporphyrin IX at isang divalent iron atom. Ang bilang na 450 ay nagpapahiwatig na ang pinababang CO-bound heme ay may pinakamataas na pagsipsip ng liwanag sa wavelength na 450 nm.

Ang Cytochromes P-450 ay kasangkot hindi lamang sa metabolismo ng mga gamot, kundi pati na rin sa conversion ng hemoglobin sa bilirubin, ang synthesis ng mga steroid, atbp. Ang lahat ng cytochrome P-450 isoforms ay naka-grupo sa CYP1, CYP2, CYP3 na pamilya. Sa loob ng mga pamilya, ang mga subfamilies na A, B, C, D, E ay nakikilala. Sa loob ng mga subfamilies, ang mga isoform ay ipinapahiwatig ng isang serial number. Halimbawa, ang CYP2C19 ay ang pangalan ng ika-19 na cytochrome ng subfamily na "C", pamilya "2". Sa kabuuan, mayroong humigit-kumulang 250 iba't ibang uri ng cytochrome P-450, kung saan humigit-kumulang 50 ang nasa katawan ng tao, at anim lamang sa kanila (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) ang nauugnay sa metabolismo ng droga.

Ang aktibidad ng cytochromes P-450 ay naiimpluwensyahan ng maraming mga kadahilanan - paninigarilyo, alkohol, edad, genetika, nutrisyon, sakit. Ang mga salik na ito ay responsable para sa pagbuo ng mga indibidwal na katangian ng gawain ng P-450 enzymes at matukoy ang mga epekto ng mga pakikipag-ugnayan ng gamot sa isang partikular na pasyente.

Kahalagahan ng cytochromes P450 para sa gastroenterology

Ang kamakailang makabuluhang pagtaas ng interes ng mga gastroenterologist sa cytochrome P450 isoforms CYP2C19 at CYP3A4 ay dahil sa kanilang papel sa metabolismo ng benzimidazole derivatives, na kinabibilangan ng lahat ng mga gamot mula sa ATC group A02BC "Proton pump inhibitors" (omeprazole, pantorazole, lansoprazole, rabeprazole at esomeprazole). Ito ay klinikal na makabuluhan na ang CYP2C19 gene ay polymorphic, at ang magnitude ng therapeutic effect ng iba't ibang PPI ay higit sa lahat ay nakasalalay sa estado ng gene na ito sa isang pasyente.

Sa mga PPI, ang lansoprazole ay nagpapakita ng pinakadakilang epekto ng pagbawalan sa CYP2C19, at sa mas mababang lawak ng omeprazole at esomeprazole. Ang epekto ng rabeprazole ay mas mababa pa, gayunpaman, ang thioester nito, na nabuo sa panahon ng non-enzymatic na metabolismo, ay may makabuluhang pagbawas na epekto sa aktibidad ng CYP2C19. Ang Pantoprazole ay may pinakamababang epekto sa CYP2C19. Ang Pantoprazole ay may pinakamalaking pagbawalan na epekto sa CYP3A4 sa vitro, na sinusundan (habang bumababa ang epekto) ng omeprazole, esomeprazole at rabeprazole at lansoprazole. Para sa mga pasyenteng tumatanggap ng maraming gamot, ang pantoprazole ay ang gustong PPI (Bordin D.S.).

Metabolismo ng limang proton pump inhibitors.
Ang mga madilim na arrow ay nagpapahiwatig ng mas makabuluhang metabolic pathway.
Ang figure na kinuha mula sa Marelli S., Pace F .

Sa aktibong pakikilahok ng CYP3A4, domperidone, cisapride at isang malaking bilang ng iba pang mga gamot ay na-metabolize.

Ang isang bilang ng mga gastroenterological na gamot ay pumipigil sa cytochrome CYP3A4, sa gayon ay nakakaapekto sa mga pharmacokinetics ng mga co-administered na gamot.

Ang problema sa pakikipag-ugnayan ng droga

Sa modernong klinikal na kasanayan, ang pinagsamang paggamit ng mga gamot ay laganap, na nauugnay sa pagkakaroon ng ilang mga sakit sa isang pasyente o hindi sapat na bisa ng monotherapy. Sa kumbinasyon ng therapy, posible ang mga pakikipag-ugnayan sa droga. Higit sa isang gamot ang iniinom ng humigit-kumulang 56% ng mga pasyenteng wala pang 65 taong gulang at 73% ng mga pasyenteng higit sa 65 taong gulang. Ang pag-inom ng dalawang gamot ay humahantong sa kanilang pakikipag-ugnayan sa 6% ng mga pasyente. Ang pagrereseta ng 5 (o 10) na gamot ay nagpapataas ng dalas ng mga pakikipag-ugnayan sa 50 (o 100)%.

Ang mga potensyal na mapanganib na kumbinasyon ng gamot ay isang seryosong klinikal na problema. May katibayan na sa pagitan ng 17 at 23% ng mga kumbinasyon ng gamot na inireseta ng mga doktor ay potensyal na mapanganib. Sa US lamang, 48,000 pasyente ang namamatay bawat taon dahil sa hindi sinasadyang pakikipag-ugnayan sa droga. Inalis ng FDA ang ilang gamot (kabilang ang prokinetic cisapride) mula sa pagpaparehistro dahil sa potensyal na mapanganib na pakikipag-ugnayan ng mga ito sa ibang mga gamot, kabilang ang mga nakamamatay.

Ang mga pangunahing mekanismo ng pakikipag-ugnayan ng gamot ay nauugnay sa mga pagbabago sa kanilang mga pharmacokinetics o pharmacodynamics. Ang pinakamahalaga, ayon sa mga modernong konsepto, ay ang mga pagbabago sa mga pharmacokinetics sa panahon ng metabolismo ng gamot na may pakikilahok ng cytochromes P-450.

Ang isang halimbawa ng isang mapanganib na pakikipag-ugnayan ay ang kamakailang natuklasang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga PPI at clopidogrel, na malawakang ginagamit sa paggamot ng mga pasyenteng may coronary heart disease. Upang mabawasan ang panganib ng mga komplikasyon sa gastrointestinal, ang mga pasyente na tumatanggap ng acetylsalicylic acid kasama ng clopidogrel ay inireseta ng mga PPI. Dahil ang bioactivation ng clopidogrel ay nangyayari sa pakikilahok ng CYP2C19, ang paggamit ng mga PPI na na-metabolize ng cytochrome na ito ay maaaring mabawasan ang activation at antiplatelet na epekto ng clopidogrel. Noong Mayo 2009, sa isang kumperensya ng Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI), ipinakita ang data na nagpapahiwatig na ang sabay-sabay na paggamit ng clopidogrel at PPI ay makabuluhang pinatataas ang panganib ng myocardial infarction, stroke, hindi matatag na angina, ang pangangailangan para sa paulit-ulit na coronary intervention at coronary death (Bordin D.S.).

Cytochrome CYP2C19

Ang cytochrome P450 isoform CYP2C19 (S-mephenytoin hydroxylase) ay nag-catalyze sa mga reaksyon ng 5-hydroxylation ng pyridine ring at 5 "-demethylation sa benzimidazole ring. Sa katawan ng tao, ang CYP2C19 ay matatagpuan sa mga hepatocytes.

Ang lahat ng uri ng mutasyon sa CYP2C19 gene ay maaaring nahahati sa tatlong grupo:

Kung walang mutasyon (homozygotes), mabilis din silang mga metabolizer ng PPI.
Ang pagkakaroon ng mutation sa isang allele (heterozygotes), isang intermediate na uri ng metabolismo.
Ang pagkakaroon ng mga mutasyon sa parehong mga alleles, ang mga ito ay mabagal din na mga metabolizer ng PPI.

Ang pagkalat ng mga genotype ng CYP2C19, uri ng metabolismo at ang epekto ng mga PPI sa paggamot ng mga sakit na nauugnay sa acid ay ibinibigay sa talahanayan:

Genotype CYP2C19	Prevalence (Tkach S. M. et al., 2006)			uri ng metabolismo	Half-life ng PPI, T½, oras (Lapina T.L.)	Acid-inhibiting effect ng PPIs
Genotype CYP2C19	Prevalence (Tkach S. M. et al., 2006)	lahi ng caucasian	lahi ng Mongoloid	uri ng metabolismo	Half-life ng PPI, T½, oras (Lapina T.L.)	Acid-inhibiting effect ng PPIs
Walang mutasyon (homozygotes)	90% populasyon ng Caucasian	50,6 %	34,0 %	Mabilis	1	Maikli
Mutation sa 1st alley (heterozygotes)	10% populasyon ng Caucasian	40,5 %	47,6 %	Nasa pagitan	-	Katamtaman
Mutation sa magkabilang eskinita	20-30% populasyong Asyano	3,3 %	18,4 %	Mabagal	2–10	Mataas

Ang mga mabagal na metabolizer ay naiiba sa mabilis at intermediate na mga metabolizer sa pamamagitan ng dalawang beses na mas mataas na konsentrasyon ng mga PPI sa plasma ng dugo at kalahating buhay. Ang polymorphism ng gene na naka-encode sa 2C19 isoform ay tumutukoy sa iba't ibang rate ng metabolismo ng PPI sa mga pasyente. Kaugnay ng nasa itaas, ang pagpili ng IPP ay inirerekomenda na isagawa sa ilalim ng kontrol araw-araw na pH-metry(Havkin A.I., Zhikhareva N.S., Drozdovskaya N.V.).

Ang CYP2C19 ay aktibong nag-metabolize ng mga sumusunod na gamot: tricyclic antidepressants (amitriptyline, clomipramine, imipramine), antidepressant - selective serotonin reuptake inhibitor citalopram, antidepressant - MAO inhibitor moclobemide, anticonvulsant at antiepeliptic na gamot (diazepam, primidone, phenytobarzem, pantoprazole, nordoprobital, pantograzole, phenoprazole) , lansoprazole, rabeprazole at esomeprazole), ang antimalarial na gamot na proguanil, ang mga NSAID na diclofenac at indomethacin, pati na rin ang: warfarin, gliclazide, clopidogrel, propranolol, cyclophosphamide, nelfinavir, progesterone, teniposide, tetrahydrocannabinol, voriconazole at iba pa
malakas na CYP2C19 inhibitors: moclobemide, fluvoxamine, chloramphenicol (levomycetin)
non-specific inhibitors ng CYP2C19: PPI omeprazole at lansoprazole, H2 blocker cimetidine, NSAIDs indomethacin, pati na rin ang fluoxetine, felbamate, ketoconazole, modafinil, oxcarbazepine, probenecid, ticlopidine, topiramate
CYP2C19 inducers: rifampicin, artemisinin, carbamazepine, norethisterone, prednisone, St. John's wort.

Epekto ng iba't ibang CYP2C19 genotypes sa kahusayan ng pagpuksa ng Helicobacter pylori

Sa mga pasyente na may genotype ng "mabilis" na mga metabolizer, ang isang mabilis na metabolismo ng mga inhibitor ng proton pump ay nabanggit, samakatuwid, ang antisecretory effect ng pagkuha ng huli ay hindi gaanong binibigkas sa kanila kaysa sa mga indibidwal na may mga phenotypes ng "intermediate" at "slow" metabolizers. Ang pagkakaiba sa epekto ng antisecretory ay maaaring matukoy ang mas mababang rate ng pagpuksa Helicobacter pylori sa "mabilis" na mga metabolizer. Kaya, mayroong isang mas mataas na kahusayan ng eradication therapy sa mga pasyente na may genotypes ng "mabagal" (88.9%) at "intermediate" (82.7%) metabolizer kumpara sa "mabilis" na metabolizers (tingnan ang figure).

Epekto ng iba't ibang CYP2C19 genotypes sa kahusayan ng pagpuksa ng Helicobacter pylori.
BM - "mabilis" na mga metabolizer, PM - "intermediate" na mga metabolizer, MM - "mabagal" na mga metabolizer (Maev I.V. et al.)

Dahil sa ang katunayan na ang mga molecular genetic na pag-aaral ay hindi naa-access sa isang nagsasanay na manggagamot, ang isa ay maaaring maghinala ng "mabilis" na mga metabolizer batay sa pagtitiyaga ng pananakit ng tiyan sa ika-3-4 na araw mula sa pagsisimula ng paggamit ng PPI, at isinasaalang-alang din ang mabagal na endoscopic dynamics sa panahon ng epithelialization ng mga erosions at pagkakapilat ng isang ulcerative defects. Sa turn, ang kakulangan ng antisecretory effect ng PPI therapy ay maaaring ma-verify sa pamamagitan ng pang-araw-araw na intragastric pH-metry (Maev I.V. et al.).

Cytochrome CYP3A4

Ang CYP3A4 enzyme ay nagpapagana sa reaksyon ng sulfoxidation na humahantong sa pagbuo ng isang pangkat ng sulfo. Ang CYP3A4 ay isa sa pinakamahalagang cytochrome para sa mga parmasyutiko, dahil ito ay biotransforms, hindi bababa sa bahagyang, tungkol sa 60% ng mga na-oxidized na gamot. Kahit na ang aktibidad ng CYP3A4 ay malawak na nag-iiba, hindi ito napapailalim sa genetic polymorphism. Ang lokasyon ng CYP3A4 sa apical membranes ng enterocytes ng maliit na bituka at hepatocytes ay nagpapadali sa metabolismo ng mga gamot bago pumasok sa systemic circulation, na kilala bilang "first pass effect".

Ang isang genetic defect sa CYP3A4 ay maaaring maging sanhi ng pag-unlad ng isang pangalawang mahabang QT syndrome kapag kumukuha ng cisapride at, bilang isang resulta, ang pagbuo ng cardiac arrhythmia (Khavkin A.I. et al.).

Ang CYP3A4 ay ang pangunahing enzyme sa metabolismo ng mga sumusunod na gamot: immunosuppressants (cyclosporine, sirolimus, tacrolimus), mga gamot sa chemotherapy (anastrozole, cyclophosphamide, docetaxel, erlotinib, tirfostin, etoposide, ifosfamide, paclitaxel, tamoxifen, teniposide, vininetoblastine, gezolevingal, vininetoblastine, cyclophosphamide) itraconazole),

Kahalagahan ng cytochromes P450 para sa gastroenterology

Metabolismo ng limang proton pump inhibitors.
Ang mga madilim na arrow ay nagpapahiwatig ng mas makabuluhang metabolic pathway.
Ang figure na kinuha mula sa Marelli S., Pace F .

Sa aktibong pakikilahok ng CYP3A4, domperidone, cisapride at isang malaking bilang ng iba pang mga gamot ay na-metabolize.

Ang isang bilang ng mga gastroenterological na gamot ay pumipigil sa cytochrome CYP3A4, sa gayon ay nakakaapekto sa mga pharmacokinetics ng mga co-administered na gamot.

Ang problema sa pakikipag-ugnayan ng droga

Cytochrome CYP2C19

Ang lahat ng uri ng mutasyon sa CYP2C19 gene ay maaaring nahahati sa tatlong grupo:

Kung walang mutasyon (homozygotes), mabilis din silang mga metabolizer ng PPI.
Ang pagkakaroon ng mutation sa isang allele (heterozygotes), isang intermediate na uri ng metabolismo.
Ang pagkakaroon ng mga mutasyon sa parehong mga alleles, ang mga ito ay mabagal din na mga metabolizer ng PPI.

Ang pagkalat ng mga genotype ng CYP2C19, uri ng metabolismo at ang epekto ng mga PPI sa paggamot ng mga sakit na nauugnay sa acid ay ibinibigay sa talahanayan:

Genotype CYP2C19	Prevalence (Tkach S. M. et al., 2006)			uri ng metabolismo	Half-life ng PPI, T½, oras (Lapina T.L.)	Acid-inhibiting effect ng PPIs
Genotype CYP2C19	Prevalence (Tkach S. M. et al., 2006)	lahi ng caucasian	lahi ng Mongoloid	uri ng metabolismo	Half-life ng PPI, T½, oras (Lapina T.L.)	Acid-inhibiting effect ng PPIs
Walang mutasyon (homozygotes)	90% populasyon ng Caucasian	50,6 %	34,0 %	Mabilis	1	Maikli
Mutation sa 1st alley (heterozygotes)	10% populasyon ng Caucasian	40,5 %	47,6 %	Nasa pagitan	-	Katamtaman
Mutation sa magkabilang eskinita	20-30% populasyong Asyano	3,3 %	18,4 %	Mabagal	2–10	Mataas

Ang CYP2C19 ay aktibong nag-metabolize ng mga sumusunod na gamot: tricyclic antidepressants (amitriptyline, clomipramine, imipramine), antidepressant - selective serotonin reuptake inhibitor citalopram, antidepressant - MAO inhibitor moclobemide, anticonvulsant at antiepeliptic na gamot (diazepam, primidone, phenytobarzem, pantoprazole, nordoprobital, pantograzole, phenoprazole) , lansoprazole, rabeprazole at esomeprazole), ang antimalarial na gamot na proguanil, ang mga NSAID na diclofenac at indomethacin, pati na rin ang: warfarin, gliclazide, clopidogrel, propranolol, cyclophosphamide, nelfinavir, progesterone, teniposide, tetrahydrocannabinol, voriconazole at iba pa
malakas na CYP2C19 inhibitors: moclobemide, fluvoxamine, chloramphenicol (levomycetin)
non-specific inhibitors ng CYP2C19: PPI omeprazole at lansoprazole, H2 blocker cimetidine, NSAIDs indomethacin, pati na rin ang fluoxetine, felbamate, ketoconazole, modafinil, oxcarbazepine, probenecid, ticlopidine, topiramate
CYP2C19 inducers: rifampicin, artemisinin, carbamazepine, norethisterone, prednisone, St. John's wort.

Epekto ng iba't ibang CYP2C19 genotypes sa kahusayan ng pagpuksa ng Helicobacter pylori

Cytochrome CYP3A4

Ang CYP3A4 ay ang pangunahing enzyme sa metabolismo ng mga sumusunod na gamot: immunosuppressants (cyclosporine, sirolimus, tacrolimus), mga gamot sa chemotherapy (anastrozole, cyclophosphamide, docetaxel, erlotinib, tirfostin, etoposide, ifosfamide, paclitaxel, tamoxifen, teniposide, vininetoblastine, gezolevingal, vininetoblastine, cyclophosphamide) itraconazole),

Ang Cytochrome p450 (CYP 450) ay ang pangalan ng isang malaking pamilya ng mga unibersal na enzyme sa katawan ng tao na responsable para sa metabolismo ng karamihan sa mga gamot at iba pang mga dayuhang organic compound (xenobiotics).

Ang metabolismo ng maraming klase ng mga gamot (antihistamines, retroviral protease inhibitors, benzodiazepines, calcium channel blockers, atbp.) Ay nangyayari sa pakikilahok ng mga cytochrome.

Bilang karagdagan, ang mga cytochrome ay nagbibigay ng iba't ibang mga proseso ng physiological, kabilang ang biosynthesis ng mga steroid at kolesterol, ang metabolismo ng mga fatty acid at ang pagkakaloob ng metabolismo ng calcium (hydroxylation ng bitamina D3, na siyang unang hakbang sa pagbuo ng calcitriol).

Kasaysayan ng cytochrome p450

Ang Cytochrome P450 ay natuklasan noong huling bahagi ng 1950s nina M. Klingenberg at D. Garfinkel. Ang terminong "cytochrome" (cito - cell; may hromos - color) ay lumitaw noong 1962 bilang isang pansamantalang pangalan para sa isang may kulay na sangkap na matatagpuan sa mga selula.

Tulad ng nangyari, ang iba't ibang uri ng cytochrome P450 ay malawak na ipinamamahagi sa mga selula ng mga microorganism, halaman, at mammal. Ang mga enzyme na ito ay wala lamang sa anaerobic bacteria.

Ipinapalagay ng mga siyentipiko na ang lahat ng mga gene na naka-encode ng iba't ibang uri ng CYP450 ay nagmula sa iisang precursor gene na umiral dalawang bilyong taon na ang nakalilipas. Ang tungkulin ng "orihinal" na gene na ito ay upang magamit ang enerhiya. Sa ngayon, higit sa 1000 iba't ibang uri ng cytochrome CYP 450 ang natagpuan sa kalikasan.

Iba't ibang cytochromes

Sa ngayon, humigit-kumulang 55 iba't ibang uri ng cytochromes ang natagpuan sa mga mammal, at higit sa 100 sa mga halaman.

Salamat sa tagumpay ng genetic engineering, posible na maitaguyod na ang mga enzyme ng pamilya ng cytochrome ay gumaganap ng iba't ibang mga pag-andar, na tumutukoy sa kanilang paghahati sa tatlong pangunahing klase:

kasangkot sa metabolismo ng mga gamot at xenobiotics;
kasangkot sa synthesis ng mga steroid;
nakikilahok sa iba pang mahahalagang endogenous na proseso na nagaganap sa katawan.

Pag-uuri ng mga cytochrome

Ang lahat ng cytochromes at ang mga gene na nag-encode ng kanilang synthesis ay pinangalanan ayon sa mga sumusunod na alituntunin:

ang pangalan ng cytochrome ay dapat magpahiwatig ng ugat na CYP;
ang pangalan ng gene na naka-encode sa synthesis ng kaukulang cytochrome ay naglalaman din CYP , ngunit nakasulat sa italics;
Ang mga cytochrome ay nahahati sa mga pamilya (tinutukoy ng mga numero), mga subfamilies (na tinutukoy ng mga titik) at mga isoform (na tinutukoy ng mga numero na sumasalamin sa bilang ng coding gene).

Halimbawa, ang CYP 2 D 6 ay kabilang sa 2nd family, subfamily D, na naka-encode ng gene 6. Ang pangalan ng gene mismo ay parang CYP 2 D 6.

Mga pangunahing cytochrome

Sa kabila ng pagkakaiba-iba ng mga cytochrome sa katawan ng tao, metabolismo ng droga nangyayari sa partisipasyon ng isang nakararami limitadong halaga ng CYP 450. Ang pinakakaraniwang kinatawan ng pangkat na ito ay: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2 D 6, CYP 2E1, CYP 3A4.

Ang mga enzyme na ito ay nagpapagana ng malawak na hanay ng mga metabolic reaction:

ang isang cytochrome ay maaaring mag-metabolize ng ilang gamot na may iba't ibang kemikal na istruktura;
ang parehong gamot ay maaaring maapektuhan ng iba't ibang CYP 450s sa iba't ibang organ at sistema ng katawan ng tao.

Dual na katangian ng cytochromes P450

Sa karamihan ng mga kaso, ang mga gamot na nalulusaw sa taba at iba pang mga kemikal ay na-convert sa mga metabolite na nalulusaw sa tubig na mas madaling mailabas mula sa katawan. Ang pagpapakilala ng mga pangkat ng hydroxyl (dahil sa cytochrome P450) ay nagpapataas ng polarity ng mga molekula at ang kanilang solubility, na nag-aambag din sa kanilang pag-alis mula sa katawan. Halos lahat ng xenobiotics na pumapasok sa atay ay na-oxidize ng ilang isoform ng cytochrome p450.

Gayunpaman, ang parehong mga enzyme na nagpapagana ng mga proseso ng "paglilinis" ay maaaring mag-activate ng mga inert na molekula ng kemikal sa isang mataas na reaktibong estado. Ang ganitong mga messenger molecule ay maaaring makipag-ugnayan sa mga protina at DNA.

Kaya, ang epekto ng cytochromes p450 ay maaaring mangyari sa pamamagitan ng isa sa dalawang mapagkumpitensyang landas: metabolic detoxification o activation.

Pagkakaiba-iba sa pagkilos ng mga cytochromes

Ang bawat tao ay nailalarawan sa pamamagitan ng kanilang sariling metabolismo ng mga nakapagpapagaling na sangkap, na naiiba sa ibang tao. Ang mga indibidwal na katangian ay nakasalalay sa mga genetic na kadahilanan, edad ng pasyente, kasarian, katayuan sa kalusugan, diyeta, kasabay na pharmacotherapy, atbp.

Ang genetic na pagkakaiba-iba ng metabolismo ng gamot ay natuklasan ng pagkakataon: ang mga karaniwang dosis ng mga gamot ay hindi inaasahang nagdulot ng hindi karaniwang mga reaksyon sa iba't ibang indibidwal.

Ang aktibidad ng enzyme ay maaaring dalawa (minsan tatlo) pangunahing uri: matindi at mahina (medium), ayon sa pagkakabanggit, ang metabolismo ng mga gamot ay maaaring mangyari nang mabilis at mabagal.

Cytochromes at metabolismo ng gamot

Cytochrome CYP 1A2 kasangkot sa metabolismo ng maraming gamot, kabilang ang aminophylline at caffeine. Ang aktibidad ng enzyme na ito ay tumataas sa ilalim ng impluwensya ng mga kemikal na pumapasok sa katawan ng tao sa panahon ng paninigarilyo.

Cytochrome CYP 2A6 gumaganap ng mahalagang papel sa metabolismo ng coumarin (isang hindi direktang anticoagulant) at nikotina.

Cytochrome CYP 2C9 kasangkot sa metabolismo ng phenytoin, tolbutamide, warfarin. Kung ang hindi bababa sa isang amino acid ay nagbabago sa istraktura ng gene na nag-encode ng synthesis ng isang naibigay na cytochrome, kung gayon ang aktibidad ng enzymatic nito ay nabalisa. Ang kakulangan sa enzyme ng cytochrome na ito ay nagdudulot ng likas na predisposisyon sa pagkalasing sa phenytoin at sa mga komplikasyon bilang resulta ng warfarin therapy.

Cytochrome CYP 2S19 nakikilahok sa metabolismo ng omeprazole, diazepam, imipramine. Gayunpaman, ang klinikal na kahalagahan ng polymorphism ng enzyme na ito ay nananatiling kontrobersyal. Ang mga epektibong dosis ng maraming gamot na na-metabolize ng CYP 2C9 ay napakalayo sa nakakalason na ang mga potensyal na paglihis sa aktibidad ng cytochrome ng CYP 2C9 ay hindi gumaganap ng isang mahalagang papel.

Cytochrome CYP 2 D 6 ay isang halimbawa ng pagkakaiba ng genotypic sa iba't ibang grupong etniko. Noong 70s ng huling siglo, ang mga pharmacokinetics ng antihypertensive drug debrisoquine at ang antiarrhythmic spartein ay pinag-aralan. Ang mga sumusunod na resulta ay nakuha: na may pangkalahatang kalakaran patungo sa ultra-mabilis na metabolismo ng debrisoquine, sa mga Caucasians, ang mabagal na metabolismo ay naobserbahan sa 5-10% ng mga kaso, sa mga Hapon ang figure na ito ay mas mababa sa 1%.

Ang mga gamot na na-metabolize ng CYP2D6 (b-blockers, antiarrhythmics, psychoanaleptics, antidepressants at narcotic analgesics) ay may makitid na therapeutic index, i.e. may maliit na pagkakaiba sa pagitan ng dosis na kinakailangan upang makamit ang isang therapeutic effect at ang nakakalason na dosis. Sa ganoong sitwasyon, ang mga indibidwal na paglihis sa metabolismo ng gamot ay maaaring gumanap ng isang dramatikong papel: pagtaas ng konsentrasyon ng huli sa isang nakakalason na antas, o pagbabawas nito hanggang sa punto ng pagkawala ng bisa.

Ang kasaysayan ng paggamit ng perhexilin (Australia) ay malinaw na nagpakita ng malaking kahalagahan ng CYP2D6 polymorphism. Matapos ang unang karanasan sa pagrereseta, ang gamot ay inalis mula sa arsenal ng mga gamot para sa paggamot ng angina pectoris dahil sa mataas na hepato- at nephrotoxicity. Ngunit ngayon ay ginagamit muli ang perhexilin at kinikilala bilang lubos na epektibo dahil ito ay nakakalason lamang sa mga pasyente na may mahinang metabolismo ng CYP2D6. Ang kaligtasan ng pagrereseta ng perhexilin ay sinisiguro ng isang paunang pagpapasiya ng indibidwal na antas ng cytochrome na ito.

Cytochrome CYP 3A4 marahil ay nag-metabolize ng halos 60% ng lahat ng mga gamot. Ito ang pangunahing cytochrome ng atay at bituka (sa kabuuang bilang ng mga cytochrome, ito ay 60%). Ang aktibidad nito ay maaaring tumaas sa ilalim ng impluwensya ng rifampicin, phenobarbital, macrolides at steroid.

Pagbawal sa metabolismo ng gamot

Ang pagsugpo sa metabolismo ng gamot ay ang pinakakaraniwang sanhi ng mga klinikal na makabuluhang pakikipag-ugnayan ng gamot na nagreresulta sa hindi kanais-nais na pagtaas sa mga konsentrasyon ng gamot sa dugo. Ito ay kadalasang nangyayari kapag ang dalawang magkaibang gamot ay nakikipagkumpitensya para sa kakayahang magbigkis sa parehong enzyme. Ang isang gamot na "natatalo" sa mapagkumpitensyang "pakikibaka" na ito ay nawawalan ng kakayahang ma-metabolize nang sapat at naipon nang labis sa katawan. Ito ay nakapagpapatibay na walang maraming mga gamot na may mga katangian ng isang binibigkas na inhibitor. Ang mga karaniwang inhibitor ay cimetidine, erythromycin, ketoconazole at quinidine. Kabilang sa mga mas bagong gamot, ang mga selective serotonin reuptake inhibitors at protease inhibitors ay may potensyal na mga katangian ng pagbabawal.

Ang rate ng pagsugpo ay nakasalalay sa mga pharmacokinetic na katangian ng mga "sumasalungat" na gamot. Kung ang parehong inhibitor at ang gamot-substrate ay may maikling kalahating buhay (halimbawa, cimetidine at ang inhibitor ng metabolismo nito - theophylline), ang pakikipag-ugnayan ay magiging maximum sa ika-2-4 na araw. Ang parehong tagal ng oras ay kakailanganin para sa pagwawakas ng epekto ng pakikipag-ugnayan.

Sa kaso ng sabay-sabay na paggamit ng warfarin at amiodarone, aabutin ng 1 buwan o higit pa upang ihinto ang epekto ng pagbabawal, na nauugnay sa isang mahabang kalahating buhay ng huli.

Sa kabila ng katotohanan na ang pagsugpo sa cytochrome-mediated metabolism ay isang malaking problema, ang mga kondisyon ay minsan ay nilikha sa klinikal na kasanayan na nagpapahintulot sa naka-target na paggamit ng hindi pangkaraniwang bagay na ito. Ang antiviral na gamot na saquinavir ay may napakababang bioavailability dahil sa malawak nitong metabolismo ng CYP 3A4. Ang bioavailability ng gamot kapag kinuha nang pasalita ay 4% lamang. Ang sabay-sabay na pangangasiwa ng kaugnay na gamot na ritinavir, na pinipigilan ang aktibidad ng cytochrome, ay humahantong sa isang 50-tiklop na pagtaas sa konsentrasyon ng plasma ng saquinavir, na ginagawang posible upang makamit ang isang therapeutic effect.

Induction ng metabolismo ng gamot

Ang metabolic induction ay nangyayari kapag pinasisigla ng isang gamot ang synthesis ng mga enzyme na kasangkot sa metabolismo ng isa pang gamot (o binabawasan ang natural na pagkasira ng mga enzyme na ito).

Ang pinakakilalang cytochrome inducer ay rifampicin, na nagpapataas ng antas ng CYP 3A4 at CYP 2C sa atay, na nagreresulta sa pagtaas ng metabolismo ng ilang mga gamot (talahanayan).

Ito ay lubos na makatwiran upang ipagpalagay na ang mga cytochrome inducers ay nagbabawas sa bisa ng mga substrate ng gamot. Gayunpaman, may isa pang panig sa hindi pangkaraniwang bagay na ito. Ang biglaang pag-withdraw ng isang inducer na gamot (o paghinto ng pagkakalantad sa kapaligiran sa isang inducer) ay maaaring hindi inaasahang humantong sa isang malaking pagtaas sa konsentrasyon ng plasma ng isang gamot na dati nang malawakang na-metabolize. Ang isang halimbawa ay kapag ang mga naninigarilyo, na nakasanayan sa patuloy na paggamit ng kape, ay nagpasya na biglang huminto sa paninigarilyo, bilang isang resulta kung saan ang aktibidad ng CYP 1A2 ay bumababa, at ang konsentrasyon ng caffeine sa plasma ng dugo ay tumataas. Maaari nitong palalain ang kalubhaan ng withdrawal syndrome: sakit ng ulo at pagkabalisa.

Pakikipag-ugnayan ng mga cytochrome sa pagkain

Bilang resulta ng isang pag-aaral na isinagawa noong 1991, natuklasan na ang isang baso ng katas ng suha ay nagdudulot ng tatlong beses na pagtaas sa antas ng plasma ng felodipine. Gayunpaman, ang ibang mga juice ay hindi nagdulot ng katulad na epekto. Ipinapalagay na ang mga bahagi ng grapefruit - flavonoids o furanocoumarin - ay pumipigil sa metabolismo ng felodepine sa bituka, na pinagsama ng cytochrome CYP 3A4.

Pharmacogenomics at ang mga promising area nito

Ang agham na nag-aaral sa genetically determined na tugon ng katawan sa mga gamot ay tinawag kamakailan na pharmacogenomics. Ang pag-unlad ng agham na ito ay gagawing posible upang tumpak na mahulaan ang indibidwal na tugon ng katawan sa isang partikular na paggamot, pati na rin upang makilala ang mga pasyente na may mataas na panganib na magkaroon ng mga nakakalason na reaksyon.

mesa. Ang mga pangunahing uri ng cytochromes p450 sa mga tao

Cytochrome	Mga substrate na apektado	Inhibitor	Inductor
	Amitriptyline, caffeine, clomipramine, imipramine, clozapine, mexiletine, estradiol, paracetamol, propranolol, tacrine, theophylline, R-warfarin	Cimetidine, fluvoxamine, fluoroquinolone antibiotics (ciprofloxacin, norfloxacin), grapefruit juice	Omeprazole, phenobarbital, phenytoin, polycyclic aromatic hydrocarbons (hal. barbecue), paninigarilyo
	Diclofenac, indomethacin, losartan, naproxen, phenytoin, piroxicam, tolbutamide, S-warfarin	amiodarone, chloramphenicol, cimetidine, fluconazole, fluoxetine, isoniazid, omeprazole, sertraline, sulfinpyrazone	Rifampicin
	Clomipramine, clozapine, diazepam, imipramine, lansoprazole, omeprazole, phenytoin, propranolol	fluoxetine, fluvoxamine, isoniazid, omeprazole, sertraline	Rifampicin
	Amitriptyline, chlorpromazine, clomipramine, clozapine, codeine, desipramine, dextromethorphan, doxepin, fluoxetine, haloperidol, imipramine, labetalol, methadone, metoprolol, procainamide, promethazine, propafenone, propranolol, timololridazine,	Amiodarone, cimetidine, haloperidol, mibefradil, quinidine, propafenone, lahat ng serotonin reuptake inhibitors
	Caffeine, ethanol, paracetamol, theophylline	Cimetidine, disulfiram	Ethanol, isoniazid
	Amiodarone, amitriptyline, atorvastatin, buprenorphine, carbamazepine, clarithromycin, clomipramine, clonazepam, cocaine, cortisol, cyclophosphamide, cyclosporine, dexamethasone, digitoxin, diltiazem, diazepam, doxorubicin, kerythrodine, femiconazole, erythrodine, miconazole azole, midazolam, nifedipine, estradiol, omeprazole, propafenone, quinidine, simvastatin, theophylline, verapamil, vincristine, warfarin	Amiodarone, cannabinoids, cimetidine, clarithromycin, clotrimazole, diltiazem, erythromycin, grapefruit juice, ketoconazole, metronidazole, miconazole	Carbamazepine, glucocorticoids, phenytoin, rifampicin, sulfadimidine

Mga genetic na tampok ng cytochrome P450. metabolismo ng droga. Cytochromes Mga katangian ng cytochrome p450 at biological na papel

Cytochrome P450

Scheme ng mutual arrangement ng mga enzymes ng microsomal oxidation at ang kanilang mga function

Ang pagkakasunud-sunod ng mga reaksyon ng substrate hydroxylation na kinasasangkutan ng cytochrome P450

Pagtatasa ng mga reaksyon ng 1st phase

Pagsusuri ng antipyrine

Kahalagahan ng cytochromes P450 para sa gastroenterology

Ang problema sa pakikipag-ugnayan ng droga

Cytochrome CYP2C19

Epekto ng iba't ibang CYP2C19 genotypes sa kahusayan ng pagpuksa ng Helicobacter pylori

Cytochrome CYP3A4

Kahalagahan ng cytochromes P450 para sa gastroenterology

Ang problema sa pakikipag-ugnayan ng droga

Cytochrome CYP2C19

Epekto ng iba't ibang CYP2C19 genotypes sa kahusayan ng pagpuksa ng Helicobacter pylori

Cytochrome CYP3A4

Kasaysayan ng cytochrome p450

Iba't ibang cytochromes

Pag-uuri ng mga cytochrome

Mga pangunahing cytochrome

Dual na katangian ng cytochromes P450

Pagkakaiba-iba sa pagkilos ng mga cytochromes

Cytochromes at metabolismo ng gamot

Pagbawal sa metabolismo ng gamot

Induction ng metabolismo ng gamot

Pakikipag-ugnayan ng mga cytochrome sa pagkain

Pharmacogenomics at ang mga promising area nito

mesa. Ang mga pangunahing uri ng cytochromes p450 sa mga tao

Rifampicin

Rifampicin

Ethanol, isoniazid