Sa pagtatapos ng ika-19 na siglo, naging kilala na ang mga bato ay aktibong kasangkot sa regulasyon ng presyon ng dugo. Gumagawa sila ng enzyme - renin, na kasama ang angiotensin at aldosterone ay bumubuo sa RAAS (renin-angiotensin-aldosterone system). Nakakaapekto ang mga ito sa metabolismo ng tubig-asin, presyon ng dugo (na ang dahilan kung bakit ang iba't ibang mga pathologies sa bato ay sinamahan) at gumaganap ng iba pang mga function.

Ano ang renin-angiotensin-aldosterone system

Ang prinsipyo ng pagpapatakbo ng RAAS

Tila ang renin ay isang enzyme na ginawa ng mga bato, ang angiotensinogen ay isang glycoprotein na na-synthesize ng atay, at ang aldosterone ay karaniwang isang adrenal hormone - kung ano ang karaniwan sa pagitan nila. Gayunpaman, bumubuo sila ng isang solong sistema na na-trigger ng produksyon ng renin sa juxtaglomerular cells ng mga bato.

Mayroong ilang mga mekanismo para sa pagpapasigla ng synthesis ng enzyme:

1. Macular. Gumagana ito kung bumababa ang supply ng sodium ions sa distal convoluted tubule.
2. Intrarenal baroreceptor. Ang mga juxtaglomerular cells ay mga baroreceptor, nakikita nila ang pag-uunat ng mga pader ng arterioles, ayon sa pagkakabanggit, ay tumutugon sa isang pagbawas sa presyon sa pamamagitan ng paggawa ng renin.
3. Nakikiramay. Ang mga selulang juxtaglomerular ay pinasigla ng nagkakasundo na sistema ng nerbiyos, at sa sandaling makatanggap sila ng isang senyas, agad silang nagsisimulang mag-synthesize ng isang enzyme na nagpapataas ng presyon. Iyon ang dahilan kung bakit sa ilalim ng stress, psycho-emotional stress, nangyayari ang arterial hypertension.

Pagkatapos ay pumapasok ang renin sa dugo. Doon ay kumikilos ito sa angiotensinogen glycoprotein na ginawa ng atay. Kaya, ang angiotensinogen ay na-convert sa angiotensin I. Sa ilalim ng impluwensya ng angiotensin-converting enzyme (ACE), ang dipeptide ng angiotensin I ay natanggal, at ito ay nagiging pinakamalakas na vasoconstrictor, angiotensin II. Bukod sa katotohanan na nagiging sanhi ito ng spasm ng makinis na kalamnan, pinipigilan ang paggawa ng bradykinin, pinasisigla nito ang synthesis ng aldosteron. Ang hormone na ito ay ginawa ng adrenal glands:

• nagpapanatili ng mga sodium ions at tubig;
• nag-aalis ng potasa;
• pinahuhusay ang synthesis ng ATPase sa pamamagitan ng pagkilos sa DNA.

Sa sandaling bumalik sa normal ang konsentrasyon ng sodium sa dugo, hihinto ang produksyon ng renin. Ang lahat ng mga produkto ng reaksyon ay nasira, ang presyon ay normalize, at ang mga vasodilator ay nagsisimulang ma-synthesize:

• bradykinin;
• Kallidin.

Ang gawain ng renin-angiotensin-aldosterone system ay maaaring pasiglahin dahil sa iba't ibang mga pathologies. Halimbawa, sa renal artery stenosis, ang RAAS ay na-trigger. Dahil sa ang katunayan na ang pinaka-epektibong vasoconstrictor angiotensin II ay ginawa, ang vasospasm ay nangyayari. At ito ay humahantong sa hindi makatarungang hypertension. Ang presyon ay tumataas nang malaki, at ang microcirculation ng dugo ay naaabala nang naaayon. Ang isang mas maliit na halaga ng nutrients, mahahalagang trace elements at oxygen ay dinadala sa mga organo (kung wala ito, ang mga selula ng utak ay magsisimulang mamatay pagkatapos ng 5 minuto).

Mga function ng RAAS

Sa sandaling bumaba ang konsentrasyon ng mga sodium ions sa distal tubules ng mga bato, ang isang senyas ay ipinapadala sa mga juxtaglomerular cells mula sa sympathetic nervous system, ang mga baroreceptor ay tumutugon sa pagpapalawak ng arteriole wall, at ang renin-angiotensin-aldosterone system kaagad. naka-on. Ang lahat ng mga reaksyon ay nangyayari halos kaagad, ngunit kahit na sa maikling panahon, ang RAAS ay nakayanan ang mga pag-andar nito:

• nagpapanatili ng balanse ng acid-base;
• kinokontrol ang metabolismo ng tubig-asin;
• nakakaapekto sa pagpapanumbalik ng dami ng dugo;
• pinahuhusay ang glomerular filtration rate.

Ang kurso ng mga reaksiyong kemikal ay apektado ng balanse ng acid-base. Sa katawan, ito ay pinananatili dahil sa gawain ng mga bato, buffer system at baga. Kung ang konsentrasyon ng sodium sa dugo ay bumaba, ang RAAS ay na-trigger. Sa ilalim ng impluwensya ng aldosterone, ang mga ion ay bumalik sa dugo at pinagsama sa mga anion, sa gayon ay lumilikha ng isang alkaline na kapaligiran. Ang mga acid ay excreted mula sa katawan sa anyo ng mga ammonium salts (urea). Ang prosesong ito ay nag-aambag sa pag-iingat ng mahahalagang mineral (sodium, potassium, magnesium) sa katawan at ang pag-aalis ng mga lason.

Sa sandaling nasa ilalim ng impluwensya ng RAAS sa dugo, dahil sa pagtaas ng mga asing-gamot, ang osmotic pressure ay tumataas, ang produksyon ng vasopressin ay pinasigla, at ang synthesis ng aldosterone ay apektado.

1. Sa isang pagbawas sa konsentrasyon ng sodium chloride sa ilalim ng impluwensya ng mga hormone, ang sodium ay nananatili sa katawan at ang tubig ay pinalabas. Kaya pinapanatili ng katawan ang kinakailangang halaga ng mga asin.
2. Sa sandaling tumaas ang konsentrasyon ng sodium chloride, hihinto sa paggana ang RAAS. Sa renal glomeruli, ang labis na mga asing-gamot ay pinalabas mula sa katawan.

Kaya, ang metabolismo ng tubig-asin ay kinokontrol at sa gayon ay sinusuportahan:

• ang kinakailangang dami ng dugo;
• normal na konsentrasyon ng sodium.

Bilang karagdagan sa vasopressin at aldosterone, kinokontrol din ng angiotensin ang balanse ng tubig-asin. Kapag bumababa ang dami ng tubig sa dugo, pinipigilan nito ang mga pader ng mga daluyan ng dugo upang pansamantalang mapanatili ang normal na presyon ng dugo (kung hindi sapat ang dami ng dugo, nangyayari ang hypotension) at ibigay ang lahat ng mga organo ng mga kinakailangang sangkap. Naaapektuhan din nito ang sentro ng uhaw na matatagpuan sa 3rd ventricle ng utak, na ginagawang gusto mong uminom. Sa sandaling matanggap ng katawan ang kinakailangang likido at mga asing-gamot, ang renin ay humihinto sa paggawa. Sa puntong ito, pansamantalang itinigil ang gawain ng RAAS.

Kung ang renin-angiotensin-aldosterone system ay nabigo sa katawan, halimbawa, dahil sa:

• stenosis ng arterya ng bato;
• at iba pang mga patolohiya.

Ito ay hahantong sa katotohanan na magkakaroon ng patuloy na pagtaas ng presyon.

Bilang karagdagan, ang angiotensin II ay may direktang epekto sa gitnang sistema ng nerbiyos, ang isang salpok ay lumitaw na literal na nagbibigay ng utos sa makinis na mga kalamnan upang makontrata. Ang mga dingding ng mga daluyan ng dugo ay na-compress, ang tibok ng puso ay nagiging mas madalas, ang presyon ng dugo ay tumataas.

Ang pag-aaral ng mekanismo ng pagkilos ng RAAS ay humantong sa pag-imbento ng epektibong:

• angiotensin receptor blockers;
• Mga inhibitor ng ACE.

Ang lahat ng mga gamot na ito ay nakakaapekto sa mga indibidwal na elemento ng kadena ng produksyon ng renin, angiotensin conversion, aldosterone synthesis. Naturally, negatibong nakakaapekto ang mga ito sa paggana ng system at nag-aambag sa pagpapababa ng presyon ng dugo.

Konklusyon

Mekanismo ng pagkilos ng RAAS

Ang RAAS ay tumatagal ng aktibong bahagi sa metabolismo ng tubig-asin, pinapanatili ang normal na presyon at balanse ng acid-base sa dugo. Sa ilang segundo, ang renin, angiotensin at aldosterone ay ginawa, na kumokontrol sa isang pare-parehong dami ng dugo at ang kinakailangang konsentrasyon ng tubig at asin. Gayunpaman, ang sistemang ito ay maaari ring mabigo dahil sa mga sakit ng mga bato at adrenal glandula, at ito ay humahantong sa isang pathological na pagtaas sa presyon. Iyon ang dahilan kung bakit sa kaso ng hypertension kinakailangan na kumunsulta sa isang urologist, isang nephrologist.

Pangkalahatang pagsusuri sa video ng renin-angiotensin-aldosterone system:

At ito ay nagiging prorenin sa pamamagitan ng paghahati ng 23 amino acid. Sa endoplasmic reticulum, ang prorenin ay sumasailalim sa glycosylation at nakakakuha ng isang 3-D na istraktura na katangian ng aspartate protease. Ang tapos na anyo ng prorenin ay binubuo ng isang pagkakasunod-sunod kabilang ang 43 nalalabi na nakakabit sa N-terminus ng renin na naglalaman 339-341 ang natitira. Ipinapalagay na ang isang karagdagang prorenin sequence (prosegment) ay nauugnay sa renin upang maiwasan ang pakikipag-ugnayan sa angiotensinogen. Karamihan sa prorenin ay malayang inilalabas sa systemic circulation sa pamamagitan ng exocytosis, ngunit ang ilan ay na-convert sa renin sa pamamagitan ng pagkilos ng mga endopeptidases sa secretory granules ng juxtaglomerular cells. Ang Renin, na nabuo sa mga secretory granules, ay kasunod na inilabas sa daluyan ng dugo, ngunit ang prosesong ito ay mahigpit na kinokontrol ng presyon, angiotensin 2, NaCl, sa pamamagitan ng intracellular na konsentrasyon ng mga calcium ions. Samakatuwid, sa mga malusog na tao, ang dami ng nagpapalipat-lipat na prorenin ay sampung beses na mas mataas kaysa sa konsentrasyon ng aktibong renin sa plasma. Gayunpaman, nananatiling hindi malinaw kung bakit napakataas ng konsentrasyon ng hindi aktibong precursor.

Kontrol ng pagtatago ng Renin

Ang aktibong pagtatago ng renin ay kinokontrol ng apat na independiyenteng mga kadahilanan:

1. Isang renal baroreceptor na mekanismo sa afferent arteriole na nakadarama ng mga pagbabago sa renal perfusion pressure.
2. Mga pagbabago sa antas ng NaCl sa distal nephron. Ang daloy na ito ay sinusukat bilang isang pagbabago sa konsentrasyon ng Cl - mga cell ng macula densa ng distal convoluted tubule ng nephron sa lugar na katabi ng renal corpuscle.
3. Pagpapasigla ng mga sympathetic nerve sa pamamagitan ng beta-1 adrenergic receptors.
4. Ang mekanismo ng negatibong feedback ay ipinatupad sa pamamagitan ng direktang pagkilos ng angiotensin 2 sa mga juxtaglomerular cells.

Ang pagtatago ng Renin ay isinaaktibo sa pamamagitan ng pagbaba sa presyon ng perfusion o antas ng NaCl at isang pagtaas sa aktibidad ng nagkakasundo. Ang Renin ay na-synthesize din sa iba pang mga tissue, kabilang ang utak, adrenal gland, ovaries, adipose tissue, puso, at mga daluyan ng dugo.

Ang kontrol ng pagtatago ng renin ay isang kadahilanan sa pagtukoy sa aktibidad ng RAAS.

Ang mekanismo ng pagkilos ng renin-angiotensin system

Kinokontrol ng Renin ang paunang hakbang sa paglilimita sa rate ng RAAS sa pamamagitan ng pagtanggal sa segment ng N-terminal angiotensinogen upang bumuo ng isang biologically inert decapeptide angiotensin 1 o Ang-(1-10). Ang pangunahing pinagmumulan ng angiotensinogen ay ang atay. Ang isang pangmatagalang pagtaas sa mga antas ng angiotensinogen sa dugo na nangyayari sa panahon ng pagbubuntis, na may Itsenko-Cushing syndrome, o sa panahon ng paggamot na may glucocorticoids, ay maaaring maging sanhi ng hypertension, bagaman mayroong katibayan na ang isang talamak na pagtaas sa konsentrasyon ng angiotensin sa plasma ay bahagyang nababawasan ng pagbaba ng renin. pagtatago. Ang hindi aktibong decapeptide Ang 1 ay na-hydrolyzed sa mga pulmonary capillary endothelial cells angiotensin converting enzyme (ACE), na humihiwalay sa C-terminal dipeptide at sa gayon ay bumubuo octapeptide Ang 2, biologically active, malakas na vasoconstrictor. Ang ACE ay isang exopeptidase at pangunahing inilalabas ng pulmonary at renal endothelium, neuroepithelial cells. Ang aktibidad ng enzymatic ng ACE ay upang madagdagan ang vasoconstriction at bawasan ang vasodilation.

Bagong data sa mga bahagi ng renin-angiotensin system

Bagaman ang Ang2 ay ang pinaka-biologically aktibong produkto ng RAAS, mayroong katibayan na ang iba pang mga metabolite ng angiotensins 1 at 2 ay maaari ding magkaroon ng makabuluhang aktibidad. Angiotensin 3 at 4 (Ang 3 at Ang 4) ay nabuo sa pamamagitan ng cleavage ng amino acids mula sa N-terminus ng Angiotensin 2 dahil sa pagkilos ng aminopeptidases A at N. Ang 3 at 4 ay kadalasang ginagawa sa mga tisyu na may mataas na nilalaman ng mga enzyme na ito, halimbawa, sa utak at bato. Ang 3, isang heptapeptide na nabuo sa pamamagitan ng cleavage ng amino acid mula sa N-terminus, ay karaniwang matatagpuan sa central nervous system, kung saan ang Ang III ay gumaganap ng mahalagang papel sa pagpapanatili ng presyon ng dugo. Ang IV ang hexapeptide ay resulta ng karagdagang enzymatic cleavage ng AngIII. Ang 2 at 4 ay dapat magtulungan. Ang isang halimbawa ay ang pagtaas ng cerebral blood pressure na dulot ng pagkilos ng mga angiotensin na ito sa AT1 receptor. Bukod dito, ang hemodynamic effect na ito ng Ang 4 ay nangangailangan ng pagkakaroon ng parehong Ang2 at ang AT1 receptor mismo. Ang mga peptide na nakuha sa pamamagitan ng cleavage ng mga amino acid mula sa C-terminus ay maaari ding magkaroon ng biological activity. Halimbawa, ang Ang-(1-7), isang heptapeptide fragment ng angiotensin 2, ay maaaring mabuo mula sa parehong Ang2 at Ang1 sa pamamagitan ng pagkilos ng isang bilang ng mga endopeptidases, o ng pagkilos ng mga carboxypeptidases (hal., isang ACE homolog na tinatawag na ACE2) partikular sa Ang2. Hindi tulad ng ACE, hindi maaaring kasangkot ang ACE2 sa conversion ng Ang1 sa Ang2 at ang aktibidad nito ay hindi pinipigilan ng mga ACE inhibitors (ACEIs). Ang-(1-7), na gumagana sa pamamagitan ng mga tiyak na receptor, ay unang inilarawan bilang isang vasodilator at bilang isang natural na inhibitor ng ACEI. Ito rin ay kredito sa mga katangian ng cardioprotective. Ang ACE2 ay maaari ding maghiwalay ng isang amino acid mula sa C-terminus, na nagreresulta sa Ang-(1-9), isang peptide na may hindi alam na mga function.

Mga receptor ng Angiotensin II

Hindi bababa sa 4 na angiotensin receptor subtypes ang inilarawan.

1. Ang unang uri ng AT1-R ay kasangkot sa pagpapatupad ng pinakamalaking bilang ng mga itinatag na physiological at pathophysiological function ng angiotensin 2. Epekto sa cardiovascular system (vasoconstriction, tumaas na presyon ng dugo, tumaas na contractility ng puso, vascular at cardiac hypertension), epekto sa ang mga bato (reabsorption ng Na +, pagsugpo ng excretion renin), sympathetic nervous system, adrenal gland (stimulation ng aldosterone synthesis). Ang AT1-R receptor ay namamagitan din sa mga epekto ng angiotensin sa paglaki ng cell, paglaganap, mga tugon sa pamamaga, at oxidative stress. Ang receptor na ito ay G-protein na kaisa at naglalaman ng pitong lamad-integrated sequence. Ang AT1-R ay malawak na naroroon sa maraming uri ng target na cell ng Ang 2.
2. Ang pangalawang uri ng AT2-R ay malawak na kinakatawan sa panahon ng pag-unlad ng embryonic ng utak, bato, pagkatapos, sa panahon ng pag-unlad ng postnatal, ang halaga ng receptor na ito ay bumababa. Mayroong katibayan na, sa kabila ng mababang antas ng pagpapahayag sa katawan ng may sapat na gulang, ang receptor ng AT2 ay maaaring kumilos bilang isang tagapamagitan sa proseso ng vasodilation at mayroon ding mga antiproliferative at antiapoptotic na epekto sa vascular smooth na kalamnan at pinipigilan ang paglaki ng mga cardiomyocytes. Sa bato, ang AT2 activation ay inaakalang makakaimpluwensya sa reabsorption sa proximal convoluted tubule at pasiglahin ang conversion ng prostaglandin E2 sa prostaglandin F2α.2,7. Gayunpaman, ang kahalagahan ng ilan sa mga pagkilos na ito na nauugnay sa At2 ay nananatiling hindi ginalugad.
3. Ang mga pag-andar ng ikatlong uri (AT3) na mga receptor ay hindi lubos na nauunawaan.
4. Ang ika-apat na uri ng receptor (AT4) ay kasangkot sa pagpapakawala ng isang plasminogen activator inhibitor (sa ilalim ng pagkilos ng angiotensin 2, pati na rin ang 3 at 4). Ito ay hypothesized na ang mga epekto na katangian ng Ang 1-7, kabilang ang vasodilation, natriuresis, nabawasan na paglaganap, at proteksyon ng puso, ay pinagsama sa pamamagitan ng mga natatanging receptor na hindi nagbubuklod sa Ang 2, tulad ng mga MAS receptor.

Dapat ding tandaan na ang kamakailang data ay nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng mga high-affinity na mga receptor sa ibabaw na nagbubuklod sa parehong renin at prorenin. Ang mga ito ay matatagpuan sa mga tisyu ng utak, puso, inunan at bato (sa endothelial smooth na kalamnan at mesangium). Ang mga epekto ng naturang mga receptor ay naglalayong sa isang lokal na pagtaas sa paggawa ng Ang2 at ang pag-activate ng mga extracellular kinases, tulad ng MAP kinases, na kinabibilangan ng ERK1 at ERK2. Ang mga data na ito ay nagbibigay-liwanag sa Ang2-independiyenteng mga mekanismo ng paglaki ng cell na isinaaktibo ng renin at prorenin.

Impluwensya sa iba pang mga pagtatago

Tulad ng nabanggit kanina, ang Ang2, sa pamamagitan ng mga receptor ng AT1, ay pinasisigla ang paggawa ng aldosterone ng glomerular zone ng adrenal gland. Ang Aldosterone ay ang pinakamahalagang regulator ng balanse ng K+-Na+ at sa gayon ay gumaganap ng mahalagang papel sa kontrol ng dami ng likido. Pinapataas nito ang reabsorption ng sodium at tubig sa distal convoluted tubules at collecting ducts (pati na rin sa colon at salivary at sweat glands) at sa gayon ay nagiging sanhi ng paglabas ng potassium at hydrogen ions. Ang Angiotensin 2, kasama ang extracellular level ng potassium ions, ay ang pinaka makabuluhang regulators ng aldosterone, ngunit ang Ang2 synthesis ay maaari ding sanhi ng ACTH, norepinephrine, endothelin, serotonin, at inhibited ng ANP at NO. Mahalaga rin na tandaan na ang Ang 2 ay isang mahalagang kadahilanan sa trophism ng adrenal glomerular zone, na, kung wala ang presensya nito, ay maaaring atrophy.

Renin

- isang enzyme na na-synthesize ng juxtaglomerular cells ng renal afferent arterioles, na mayroong MM na humigit-kumulang 40 kDa. Ang partikular na intensive renin formation ay nangyayari sa panahon ng renal ischemia. Ang lokalisasyon ng mga juxtaglomerular cells ay ginagawang mas sensitibo sila sa mga pagbabago sa presyon ng dugo, pati na rin ang konsentrasyon ng Na + at K + ions sa likido na dumadaloy sa mga tubule ng bato. Dahil sa mga katangiang ito, ang anumang kumbinasyon ng mga salik na nagdudulot ng pagbaba sa dami ng likido (dehydration, pagbaba ng presyon ng dugo, pagkawala ng dugo, atbp.) o pagbaba sa konsentrasyon ng NaCl ay nagpapasigla sa pagpapalabas ng renin.

Kasabay nito, ang karamihan sa mga regulator ng renin synthesis ay kumikilos mga baroreceptor ng bato. Ang pagpapalabas ng renin ay naiimpluwensyahan ng estado ng central nervous system, pati na rin ang pagbabago sa posisyon ng katawan sa espasyo. Sa partikular, kapag lumilipat mula sa isang nakahiga na posisyon sa isang nakaupo o nakatayo na posisyon (clinostatic test), tumataas ang pagtatago ng renin. Ang reflex reaction na ito ay dahil sa pagtaas ng tono ng nagkakasundo na bahagi ng autonomic nervous system, na nagpapadala ng mga impulses sa b-adrenergic receptors ng juxtaglomerular cells.

Ang pangunahing substrate kung saan gumaganap ang renin ay angiotensinogen- isang protina na bahagi ng a 2 -globulin fraction at nabubuo ng atay. Sa ilalim ng impluwensya ng glucocorticoids at estrogens, ang synthesis ng angiotensinogen ay tumataas nang malaki. Bilang resulta ng pagkilos ng renin, ang angiotensinogen ay na-convert sa decapeptide angiotensinako. Ang tambalang ito ay may napakahinang epekto at walang makabuluhang epekto sa mga antas ng presyon ng dugo.

Samantala angiotensinako sa ilalim ng impluwensya ng tinatawag na angiotensin converting enzyme (ACE) nagiging isang malakas na vasoconstrictor factor - angiotensinII. ACE(dipeptidecarboxypeptidase) ay isang integral na protina na matatagpuan pangunahin sa lamad ng mga endothelial cells, epithelium, mononuclear cells, nerve endings, mga cell ng reproductive organs, atbp. Ang natutunaw na anyo ng ACE ay naroroon sa halos lahat ng likido sa katawan.

Nakaugalian na makilala ang dalawang isoform ng ACE. Ang una sa kanila ay nakatanggap ng code name na "somatic". Ang isoform na ito ay may MM na 170 kDa at may kasamang homologous na C at N na mga domain. Ang pangalawang anyo ng ACE ("reproductive") ay matatagpuan sa seminal fluid, may MM na humigit-kumulang 100 kDa at tumutugma sa C-domain ng unang ACE isoform. Ang bawat isa sa 2 ipinahiwatig na mga domain ay naglalaman ng mga residue ng amino acid na maaaring makilahok sa pagbuo ng isang bono sa zinc atom. Ang ganitong mga istruktura ng Zn 2+ ay tipikal para sa maraming metalloproteinases at ang mga pangunahing site ng pakikipag-ugnayan ng enzyme sa parehong substrate at ACE inhibitors.

Dapat pansinin na ang ACE ay hindi lamang humahantong sa pagbuo angiotensin II, ngunit sumisira din bradykinin - compound na nagpapalawak ng mga daluyan ng dugo. Samakatuwid, ang pagtaas ng presyon ng dugo sa ilalim ng impluwensya ng ACE ay nauugnay sa parehong pagbuo ng angiotensin II at ang pagkasira ng bradykinin (Fig. 32).

Ang isang mahalagang papel para sa pagkilos ng ACE ay nilalaro ng ionic na komposisyon at, sa partikular, ang nilalaman ng mga chloride ions. Kaya, sa isang mataas na konsentrasyon ng Cl - C-domain ng ACE hydrolyzes parehong bradykinin at angiotensin-I mas mabilis kaysa sa N-domain. Sa mga extracellular na rehiyon, kung saan mataas ang konsentrasyon ng mga chloride anion, ang N-domain ay higit na responsable para sa conversion ng angiotensin-I. Gayunpaman, intracellularly, kung saan ang konsentrasyon ng Cl ay mababa, ang N-domain ay maaaring lumahok sa hydrolysis ng iba pang mga peptide substance.

Sa mga nagdaang taon, itinatag na ang ACE ay may mahalagang papel sa hematopoiesis, dahil sa ilalim ng impluwensya nito ang pagbuo ng hematopoietic peptide pinipigilan ang pagbuo ng mga hematopoietic na selula sa utak ng buto.

Ang papel ng ACE sa katawan ay nakilala sa mga daga na kulang sa ACE gene. Sa gayong mga hayop, ang mababang presyon ng dugo, iba't ibang mga vascular dysfunctions, may kapansanan na istraktura at pag-andar ng mga bato, at kawalan ng katabaan sa mga lalaki ay nabanggit.

AngiotensinII

nagpapataas ng presyon ng dugo sa pamamagitan ng pagdudulot ng arteriole constriction at ito ang pinakamakapangyarihang vasoactive agent na kilala. Bilang karagdagan, pinipigilan nito ang pagbuo at pagpapalabas ng renin ng mga juxtaglomerular cells ng kidney sa pamamagitan ng mekanismo ng feedback, na sa huli ay dapat na ibalik ang normal na antas ng presyon ng dugo. Nasa ilalim ng impluwensya angiotensinII ang paggawa ng pangunahing mineralocorticoid ay tumataas nang husto - aldosteron. Kahit na ang aksyon na ito ay direkta, angiotensin II ay hindi nakakaapekto sa produksyon ng cortisol. Ang pangunahing layunin ng aldosterone ay upang mapanatili ang Na + (sa pamamagitan ng pagtaas ng reabsorption nito sa renal tubules) at ang paglabas ng K + at H + (pangunahin sa pamamagitan ng mga bato). Ang mga reaksyong ito ay isinasagawa bilang mga sumusunod.

Aldosterone

tumagos mula sa extracellular fluid papunta sa cytoplasm ng cell at doon ito pinagsama sa isang tiyak na receptor, pagkatapos kung saan ang nagresultang complex (aldosterone + receptor) ay tumagos sa nucleus. Pinasisigla din ng Aldosterone ang pagbubukas ng mga channel ng Na +, dahil sa kung saan ang mga Na + ions ay pumapasok sa cell sa pamamagitan ng apical membrane mula sa lumen ng tubule.

Ang pagtaas sa pagtatago ng K + sa ilalim ng impluwensya ng aldosterone ay dahil sa isang pagtaas sa pagkamatagusin ng apical membrane na may kaugnayan sa mga ions na ito, dahil sa kung saan ang K + ay pumapasok mula sa cell patungo sa lumen ng tubule.

Ang pagpapanatili ng Na + sa katawan, tulad ng angiotensin II, ay nakakatulong sa pagtaas ng presyon ng dugo.

AngiotensinII kayang magbigkis sa mga tiyak na receptor sa glomerular cells ng adrenal gland. Ang nilalaman ng mga receptor na ito ay higit na nakasalalay sa konsentrasyon ng mga K + ions. Kaya, kung ang antas ng K + ay tumaas, kung gayon ang bilang ng mga receptor para sa angiotensin II sa mga glomerular na selula ay tataas. Sa isang pagbawas sa konsentrasyon ng mga K + ions, ang kabaligtaran na epekto ay nabanggit. Samakatuwid, ang mga K + ions ay may malaking papel sa pagkilos ng angiotensin II sa adrenal glands.

Kamakailan lamang, ito ay itinatag na angiotensinII magagawang i-activate ang mga macrophage, sa gayon ay pinapataas ang pagsasama-sama ng platelet at pinabilis ang pamumuo ng dugo. Kasabay nito, naglalabas ito activator inhibitor plasminogen-ako (IAP-1), na maaaring sinamahan ng depression ng fibrinolysis. A ngiotensinII ay isa sa mga kadahilanan na nag-aambag sa pag-unlad ng atherogenesis, pagsugpo ng apoptosis at pagtaas ng oxidative stress sa mga tisyu, at sa gayon ay pumukaw ng platelet aggregation at thrombosis.

AngiotensinII ay magagawang upang mapahusay ang myocardial function, ay kasangkot sa biosynthesis ng norepinephrine at iba pang physiologically aktibong sangkap. Kasabay nito, maaari itong kumilos bilang isang kadahilanan ng paglago, na humahantong sa vascular at cardiac hypertrophy.

Ilang hayop at tao angiotensinII sa ilalim ng impluwensya ng isang enzyme aminopeptidases na-convert sa heptapeptide angiotensinIII. Sa mga tao, ang antas ng angiotensin II ay humigit-kumulang 4 na beses na mas mataas kaysa sa angiotensin III. Ang parehong mga compound na ito ay nakakaapekto sa presyon ng dugo at produksyon ng aldosteron at medyo mabilis na nasira ng mga enzyme. angiotensinase.

Sa matinding sakit sa bato, na sinamahan ng kanilang ischemia, dahil sa pagtaas ng pagbuo at pagtatago ng renin, mayroong patuloy na pagtaas sa presyon ng dugo (renal hypertension). Ang paggamit ng ACE inhibitors sa mga kondisyong ito ay humahantong sa isang mabilis na normalisasyon ng presyon ng dugo.

Sa konklusyon, dapat itong bigyang-diin muli na ang angiotensin-renino-aldosterone system ay malapit na nauugnay sa pag-andar ng kallikrein-kinin system, dahil ang pagbuo ng angiotensin II at ang pagkasira ng bradykinin ay isinasagawa sa ilalim ng impluwensya ng parehong enzyme - ACE.

Ang Aldosterone sa mga tao ay ang pangunahing kinatawan ng mineralocorticoid hormones na nagmula sa kolesterol.

Synthesis

Isinasagawa ito sa glomerular zone ng adrenal cortex. Nabuo mula sa kolesterol, ang progesterone ay sumasailalim sa sunud-sunod na oksihenasyon patungo sa aldosterone. 21-hydroxylase, 11-hydroxylase at 18-hydroxylase. Sa huli, nabuo ang aldosteron.

Scheme ng synthesis ng steroid hormones (kumpletong scheme)

Regulasyon ng synthesis at pagtatago

I-activate:

• angiotensin II inilabas sa panahon ng pag-activate ng renin-angiotensin system,
• tumaas na konsentrasyon potassium ions sa dugo (na nauugnay sa depolarization ng lamad, pagbubukas ng mga channel ng calcium at pag-activate ng adenylate cyclase).

Pag-activate ng renin-angiotensin system

1. Mayroong dalawang panimulang punto upang i-activate ang system na ito:

• pagbabawas ng presyon sa afferent arterioles ng mga bato, na tinutukoy mga baroreceptor mga selula ng juxtaglomerular apparatus. Ang dahilan para dito ay maaaring anumang paglabag sa daloy ng dugo ng bato - atherosclerosis ng mga arterya ng bato, nadagdagan ang lagkit ng dugo, pag-aalis ng tubig, pagkawala ng dugo, atbp.
• pagbaba sa konsentrasyon ng Na + ions sa pangunahing ihi sa distal tubules ng mga bato, na tinutukoy ng mga osmoreceptor ng mga selula ng juxtaglomerular apparatus. Nangyayari bilang isang resulta ng isang diyeta na walang asin, na may matagal na paggamit ng diuretics.

Ang pagtatago ng renin (basic) ay pinananatili ng nagkakasundo na sistema ng nerbiyos, pare-pareho at independiyenteng ng daloy ng dugo sa bato.

1. Kapag nagsasagawa ng isa o parehong mga item ng cell juxtaglomerular apparatus ay isinaaktibo at mula sa kanila ang enzyme ay tinatago sa plasma ng dugo renin.
2. Mayroong isang substrate para sa renin sa plasma - isang protina ng α2-globulin fraction angiotensinogen. Bilang resulta ng proteolysis, tinatawag ang isang decapeptide angiotensin I. Dagdag pa, angiotensin I kasama ang pakikilahok angiotensin converting enzyme(ACE) ay nagiging angiotensin II.
3. Ang mga pangunahing target ng angiotensin II ay makinis na myocytes. mga daluyan ng dugo At glomerular cortex adrenal glandula:

• pagpapasigla ng mga daluyan ng dugo ay nagiging sanhi ng kanilang pulikat at paggaling presyon ng dugo.
• itinago mula sa adrenal glands pagkatapos ng pagpapasigla aldosteron kumikilos sa distal tubules ng mga bato.

Kapag nalantad sa aldosterone, ang mga tubule ng mga bato ay nagpapataas ng reabsorption Na + ion, kasunod ng sodium moves tubig. Bilang isang resulta, ang presyon sa sistema ng sirkulasyon ay naibalik at ang konsentrasyon ng mga sodium ions ay tumataas sa plasma ng dugo at, samakatuwid, sa pangunahing ihi, na binabawasan ang aktibidad ng RAAS.

Pag-activate ng renin-angiotensin-aldosterone system

Mekanismo ng pagkilos

Cytosolic.

Mga target at epekto

Naaapektuhan nito ang mga glandula ng salivary, ang distal na tubules at ang collecting ducts ng mga bato. Nagpapabuti sa mga bato reabsorption ng sodium ions at pagkawala ng potassium ions sa pamamagitan ng mga sumusunod na epekto:

• pinatataas ang dami ng Na +, K + -ATPase sa basement membrane ng epithelial cells,
• pinasisigla ang synthesis ng mitochondrial protein at isang pagtaas sa dami ng enerhiya na ginawa sa cell para sa pagpapatakbo ng Na +, K + -ATPase,
• pinasisigla ang pagbuo ng mga Na-channel sa apical membrane ng renal epithelial cells.

Patolohiya

hyperfunction

Conn syndrome(pangunahing aldosteronism) - nangyayari sa mga adenoma ng glomerular zone. Ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang triad ng mga palatandaan: hypertension, hypernatremia, alkalosis.

Pangalawa hyperaldosteronism - hyperplasia at hyperfunction ng juxtaglomerular cells at labis na pagtatago ng renin at angiotensin II. Mayroong pagtaas sa presyon ng dugo at ang hitsura ng edema.

Na nabuo sa mga espesyal na selula ng juxtaglomerular apparatus ng kidney (JUGA). Ang pagtatago ng renin ay pinasigla ng pagbawas sa dami ng nagpapalipat-lipat na dugo, pagbaba ng presyon ng dugo, b 2 -agonists, prostaglandin E 2, I 2, potassium ions. Ang pagtaas ng aktibidad ng renin sa dugo ay nagiging sanhi ng pagbuo ng angiotensin I - isang 10-amino acid peptide na natanggal mula sa angiotensinogen. Ang Angiotensin I sa ilalim ng pagkilos ng angiotensin-converting enzyme (ACE) sa mga baga at sa plasma ng dugo ay na-convert sa angiotensin II.

Nagdudulot ito ng synthesis ng hormone aldosterone sa glomerular zone ng adrenal cortex. Ang aldosteron ay pumapasok sa daluyan ng dugo, dinadala sa bato at kumikilos sa pamamagitan ng mga receptor nito sa distal tubules ng renal medulla. Ang kabuuang biological na epekto ng aldosterone ay ang pagpapanatili ng NaCl, tubig. Bilang resulta, ang dami ng likido na nagpapalipat-lipat sa sistema ng sirkulasyon ay naibalik, kabilang ang pagtaas ng daloy ng dugo sa bato. Isinasara nito ang negatibong feedback at huminto ang synthesis ng renin. Bilang karagdagan, ang aldosterone ay nagdudulot ng pagkawala ng Mg 2+, K +, H + kasama ng ihi. Karaniwan, ang sistemang ito ay nagpapanatili ng presyon ng dugo (Larawan 25).

kanin. 25. Renin-angiotensin-aldoster system

Masyadong maraming aldosteron - aldosteronism , ay pangunahin at pangalawa. Ang pangunahing aldosteronism ay maaaring sanhi ng hypertrophy ng glomerular zone ng adrenal glands, endocrine epithology, tumor (aldosteronoma). Ang pangalawang aldosteronism ay sinusunod sa mga sakit sa atay (ang aldosteron ay hindi neutralisado at hindi excreted), o sa mga sakit ng cardiovascular system, bilang isang resulta kung saan lumalala ang suplay ng dugo sa bato.

Ang resulta ay pareho - hypertension, at sa talamak na proseso, ang aldosteron ay nagiging sanhi ng paglaganap, hypertrophy at fibrosis ng mga daluyan ng dugo at myocardium (remodeling), na humahantong sa talamak na pagpalya ng puso. Kung ito ay nauugnay sa isang labis na aldosterone, ang mga aldosterone receptor blocker ay inireseta. Halimbawa, ang spironolactone, eplerenone ay potassium-sparing diuretics, itinataguyod nila ang paglabas ng sodium at tubig.

Ang hypoaldosteronism ay isang kakulangan ng aldosterone na nangyayari sa ilang mga sakit. Ang mga sanhi ng pangunahing hypoaldosteronism ay maaaring tuberculosis, autoimmune na pamamaga ng adrenal glands, tumor metastases, at biglang pag-alis ng mga steroid. Bilang isang patakaran, ito ay kakulangan ng buong adrenal cortex. Ang matinding pagkabigo ay maaaring sanhi ng glomerular necrosis, pagdurugo, o matinding impeksyon. Sa mga bata, ang isang fulminant form ay maaaring maobserbahan sa maraming mga nakakahawang sakit (trangkaso, meningitis), kapag ang isang bata ay maaaring mamatay sa isang araw.

Sa kakulangan ng glomerular zone, bumababa ang reabsorption ng sodium at tubig, bumababa ang dami ng nagpapalipat-lipat na plasma; pinapataas ang reabsorption ng K + , H + . Bilang isang resulta, ang presyon ng dugo ay bumaba nang husto, ang balanse ng electrolyte at balanse ng acid-base ay nabalisa, ang kondisyon ay nagbabanta sa buhay. Paggamot: intravenous administration ng saline solution at aldosterone agonists (fludrocortisone).

Ang pangunahing link sa RAAS ay angiotensin II, na:

Gumagana sa glomerular zone at pinatataas ang pagtatago ng aldosteron;

Gumaganap sa bato at nagiging sanhi ng pagpapanatili ng Na + , Cl - at tubig;

Gumaganap sa mga sympathetic neuron at nagiging sanhi ng pagpapalabas ng norepinephrine, isang malakas na vasoconstrictor;

Nagdudulot ng vasoconstriction - pinipigilan ang mga daluyan ng dugo (sampung beses na mas aktibo kaysa sa norepinephrine);

Pinasisigla ang gana sa asin at pagkauhaw.

Kaya, dinadala ng sistemang ito ang presyon ng dugo sa normal kapag bumababa ito. Ang labis na angiotensin II ay nakakaapekto sa puso, pati na rin ang labis na KA at thromboxanes, nagiging sanhi ng myocardial hypertrophy at fibrosis, nag-aambag sa hypertension at talamak na pagpalya ng puso.

Sa pagtaas ng presyon ng dugo, tatlong mga hormone ang nagsisimulang gumana pangunahin: NUP (natriuretic peptides), dopamine, adrenomedullin. Ang kanilang mga epekto ay kabaligtaran sa aldosterone at AT II. Ang NUP ay nagiging sanhi ng paglabas ng Na +, Cl -, H 2 O, vasodilation, pagtaas ng vascular permeability at bawasan ang pagbuo ng renin.

Adrenomedullin gumaganap sa parehong paraan tulad ng NUP: ito ay ang excretion ng Na +, Cl -, H 2 O, vasodilation. Ang dopamine ay na-synthesize ng proximal tubules ng mga bato at nagsisilbing paracrine hormone. Ang mga epekto nito: excretion ng Na + at H 2 O. Binabawasan ng Dopamine ang synthesis ng aldosterone, ang pagkilos ng angiotensin II at aldosterone, nagiging sanhi ng vasodilation at pagtaas ng daloy ng dugo sa bato. Magkasama, ang mga epektong ito ay humantong sa pagbaba ng presyon ng dugo.

Ang antas ng presyon ng dugo ay nakasalalay sa maraming mga kadahilanan: ang gawain ng puso, ang tono ng mga peripheral vessel at ang kanilang pagkalastiko, pati na rin sa dami ng komposisyon ng electrolyte at lagkit ng nagpapalipat-lipat na dugo. Ang lahat ng ito ay kinokontrol ng nervous at humoral system. Ang hypertension sa proseso ng chronicization at stabilization ay nauugnay sa mga late (nuclear) na epekto ng mga hormone. Sa kasong ito, nangyayari ang vascular remodeling, ang kanilang hypertrophy at paglaganap, vascular at myocardial fibrosis.

Sa kasalukuyan, ang mga epektibong antihypertensive na gamot ay mga inhibitor ng vasopeptidase ACE at neutral na endopeptidase. Ang neutral na endopeptidase ay kasangkot sa pagkasira ng bradykinin, NUP, adrenomedullin. Ang lahat ng tatlong peptides ay mga vasodilator, binabawasan ang presyon ng dugo. Halimbawa, ang mga inhibitor ng ACE (perindo-, enalopril) ay nagpapababa ng presyon ng dugo sa pamamagitan ng pagbabawas ng pagbuo ng AT II at pagkaantala sa pagkasira ng bradykinin.

Ang mga neutral na endopeptidase inhibitors (omapatrilat), na parehong ACE inhibitors at neutral endopeptidase inhibitors, ay natuklasan. Hindi lamang nila binabawasan ang pagbuo ng AT II, ​​ngunit pinipigilan din ang pagkasira ng mga hormone na nagpapababa ng presyon ng dugo - adrenomedullin, NUP, bradykinin. Ang mga inhibitor ng ACE ay hindi ganap na pinapatay ang RAAS. Ang isang mas kumpletong pagsasara ng sistemang ito ay maaaring makamit gamit ang angiotensin II receptor blockers (losartan, eprosartan).