Mga protina ng heat shock(heat shock proteins HSPs) ay malawak na ipinamamahagi sa wildlife at kabilang sa mga pinaka-conserved na molekula sa biosphere. Ang pangunahing tungkulin ng mga HSP ay protektahan ang mga biological system mula sa mga nakakapinsalang epekto ng stress. Sa panahon ng ebolusyon ng mga eukaryote, ang ilang mga HSP ay nakakuha ng mga function na nagpapahintulot sa kanila na isama sa immune system.
Tungkulin ng mga HSP sa pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga mekanismo ng likas at nakuha na kaligtasan sa sakit ay natutukoy sa pamamagitan ng kakayahan ng mga HSP na maharang ang mga antigenic peptides at kinakatawan ang mga ito sa tulong ng DC hanggang T-lymphocytes sa konteksto ng mga molekula ng MHC.
Mga protina ng heat shock nagbibigay ng mahahalagang mahahalagang tungkulin at naroroon sa lahat ng nabubuhay na organismo. Ang mga produktong gene na tinatawag na heat shock protein o cellular stress protein na ginawa sa ilalim ng mga kondisyon ng hyperthermia ay orihinal na kinilala bilang mga molekula na ginawa bilang tugon sa pagkakaroon ng mga maling hugis na protina sa mga selula. Pagkatapos ay natagpuan na ang mga HSP ay gumaganap ng papel ng mga chaperone sa non-covalent assembly at disassembly ng iba pang mga macromolecular na istruktura, kahit na sila mismo ay hindi permanenteng bahagi ng mga istrukturang ito sa pagganap ng kanilang mga biological function.
Heat shock na tugon ng protina ay naitala hindi lamang sa ilalim ng mga kondisyon ng hyperthermia, kundi pati na rin sa ilalim ng oxidative stress, acidosis, ischemia, hypoxia-hyperoxia, pagkaubos ng enerhiya ng mga selula, atbp. Sa ilalim ng mga kondisyong ito, ang mga HSP ay inilabas mula sa mga necrotic na selula sa panahon ng pagkasira ng tissue o lysis ng mga nahawaang selula.
Salamat kay mga tampok ng pagkilala sa mga pagkakasunud-sunod ng hydrophobic amino acid sa ibabaw ng mga protina bilang isang senyas ng babala ng kanilang kawalang-tatag ng conformational, ang mga HSP ay nagagawa ang mga mahahalagang pag-andar bilang pakikilahok sa pagtiyak ng spatial na organisasyon ng mga molekula ng protina (natitiklop), ang kanilang pag-stabilize, pagwawasto ng mga pagbabago sa conformational (refolding), at pagsasalin ng mga protina sa pamamagitan ng mga lamad ng intracellular organelles, na pumipigil sa pagsasama-sama ng protina at pagkasira ng mga hindi matatag na protina. Kasabay nito, ang mga HSP ay nagpapakita ng anti-apoptotic na aktibidad. Kung pinagsama-sama, ang mga HSP ay kumikilos bilang isang buffer system laban sa mga stochastic at potensyal na destabilizing na mga kadahilanan sa cellular na kapaligiran.
Mga HSP gumaganap ng isang mahalagang papel sa induction ng immune response, lalo na ang likas na kaligtasan sa sakit: pinapataas nila ang aktibidad ng mga selula ng NK, ang pagkahinog ng APC at ang paggawa ng mga cytokine. Ang mga fragment ng peptide ng cleaving protein molecules ay naharang ng mga HSP at, kalaunan, sumasailalim sa pagpoproseso sa APC, nagdudulot ng adaptive immunity reactions. Kaya, sa pamamagitan ng pag-activate ng APC at pakikilahok sa pagproseso ng antigen, isinasama ng mga heat shock protein ang mga reaksyon ng likas at nakuha (adaptive) na kaligtasan sa sakit.
Mga katangian ng immunostimulatory nagpapakita ng HSP ng pro- at eukarytic na pinagmulan. Ang mga kinatawan ng ilang pamilya ng HSP (calreticulin, HSP10, HSP60, HSP70, HSP90, HSP100 at HSP170) ay may kakayahang mag-udyok ng immune response.
Chaperone function ng mga protina Ang heat shock ay isinasagawa hindi lamang sa proseso ng biogenesis ng iba pang mga protina, kundi pati na rin sa panahon ng immune response sa. Ang isang pagbabago sa kapaligiran sa panahon ng impeksyon ay lumilikha ng isang nakababahalang sitwasyon para sa parehong invading pathogen at host cells, na ipinapakita sa mutual intensification ng synthesis at functional na aktibidad ng mga heat shock protein. Ang mga molekular na chaperone ng bakterya ay kumikilos bilang mga ligand para sa mga receptor sa ibabaw ng mga host cell.
Mga HSP TLR2, TLR4 ay maaaring makilala. Ang iba pang dr96, HSP90 at HSP70, ay nakikipag-ugnayan sa mga antigen na nagpapakita ng mga cell sa pamamagitan ng isang karaniwang receptor, CD91. Ang HSP chaperone peptides ay pumapasok sa mga cell ng macrophage/dendritic sa pamamagitan ng CD91, ay pinoproseso at ipinakita kasama ng mga molekula ng MHC I at MHC II. Nagdudulot ito ng pag-activate ng CD4 at CD8 T cells. Ang pakikipag-ugnayan ng HSP-DC sa pamamagitan ng CD91 ay humahantong sa pagkahinog ng mga dendritic cells at ang pagtatago ng isang bilang ng mga cytokine.
Bilang resulta ng pakikipag-ugnayan recombinant Ang HSP 70 M tuberculosis na may TLR-2 at TLR-4 in vitro ay nag-trigger ng signaling cascade na kinasasangkutan ng adapter proteins na MyD88, TIRAP, TRIF, at TRAM sa mga endotheliocytes ng tao, at ang pag-activate ng transcription factor na NF-kB ay nangyayari sa mouse macrophage.
Ipinakita sa endoplasmic reticulum eukaryotes, ang GRP94/gp96 chaperone, sa pamamagitan ng pakikipag-ugnayan sa TLR-2 at TLR-4, ay nag-a-activate ng mga dendritic cells upang simulan ang isang CD8" T-lymphocyte na tugon. Pinatataas nito ang pagpapahayag ng mga MICA/B molecule na nakikipag-ugnayan sa NKG2D receptor na nasa ibabaw ng CD8, ngunit hindi CD4 *T-cells. Kapag ang TLR7 ay nakikipag-ugnayan sa HSP70, aktibong itinago at inilabas sa panahon ng necrotic na pagkamatay ng mga mammalian cells, ang phagocytic function ng macrophage ay pinahusay. Ang epektong ito ay nagpapakita ng sarili sa loob ng ilang minuto at ipinahayag hindi lamang sa pagpapasigla ng phagocytosis, ngunit din sa pag-andar ng pagtatanghal ng antigen T-cells sa pamamagitan ng signaling pathways na pinagsama ng phosphoinositide 3-kinase at p38 MAP kinase.
Isinasagawa mga presentasyon Ang mga antigen helper na T-cell ay kasangkot din sa mga mature na B-lymphocytes na nagpapahayag ng TLR-2 at TLR-4. Tumugon sila sa LPS, peptidoglycan, HSP60 sa pamamagitan ng pagtaas ng pagpapahayag ng MHC II at mga molekulang costimulatory. Human HSP 60, ngunit hindi E. coli GroEL o M. tuberculosis HSP65, ay nag-udyok sa paglaganap ng mga musmos na mouse B cells at ang kanilang pagtatago ng IL-6 at IL-10.
Sa ngayon, marami mga receptor, ang pagkilala sa mga pattern ng mga kilalang PAMP ng prokaryotes, fungi, virus, at protozoan pathogens, ay nananatiling hindi nailalarawan. Mayroong kaugnayan sa pagitan ng phagocytosis at pagpapahayag ng mga TLR, dahil ang pag-activate ng signal sa pamamagitan ng TLR ay nagpapahusay ng mga proseso ng phagocytic, at ang phagocytosis ay nagmo-modulate sa pagkakasunud-sunod ng activation ng TLR.
Obvious naman yun hindi pa natukoy na mga pattern ng molekular maaaring i-distort o idirekta ang Th-2 type adaptive immune response Posible na ang kawalan ng mga signal (hal. PAMP), tulad ng kakulangan ng kanilang MHC I para sa NK cell activation, ay isang stimulus para sa pag-trigger ng type 2 immunity.
Signal induction sa pamamagitan ng Mga receptor na parang toll ay maaaring magbigay ng hindi lamang proteksyon ng katawan mula sa iba't ibang mga impeksyon. Ang paglabag sa pag-andar ng pagpapadaloy ng mga senyas na ito ay humahantong sa pagbuo ng isang bilang ng mga proseso ng pathological sa katawan. Halimbawa, ang labis na paggawa ng mga pro-inflammatory cytokine ng endogenous ligand ay maaaring humantong sa pagbuo ng talamak na pamamaga, mga sakit na autoimmune gaya ng Crohn's disease, type 1 diabetes, at atherosclerosis. Ang pagbabago sa balanse patungo sa mga pro-inflammatory cytokine ay marahil dahil sa pagbuo ng lokal na edema at mga nagpapasiklab na reaksyon sa CNS na pinasimulan ng mga pro-inflammatory cytokine (TNF-a o IL-1p). Sa pagbuo ng mga pangmatagalang neurological disorder, maraming mga cytokine ang kasangkot, na, sa pamamagitan ng potentiating ng produksyon at pagkilos ng bawat isa, ay nananatili sa sirkulasyon nang mas matagal.
Noong 1962 sa Italya, isang batang geneticist Ferruccio Ritossa natuklasan pamamaga (puffing) ng ilang bahagi ng chromosome Drosophila na may hindi sinasadyang pagtaas ng temperatura sa thermostat. Ito ay naging isang pagpapakita ng pag-activate ng gene at tinawag na " tugon sa pagkabigla ng init" (tugon sa pagkabigla ng init) (link ),
at ang mga inducible na protina ay pinangalanan mga protina ng heat shock, HSP (mga protina ng heat shock , HSP).
Nang maglaon, natagpuan ang ganitong klase ng mga protina sa lahat ng mga selula ng lahat ng nabubuhay na organismo - mula sa bakterya hanggang sa mga tao. Ito ay kilala na ang gayong tugon ay nagpapakita mismo, bilang karagdagan sa thermal, sa iba't ibang biological (impeksyon, pamamaga), pisikal (radiation, hypoxia), kemikal (alkohol, metal) at iba pang nakababahalang mga impluwensya. kaya lang tinatawag din ang heat shock proteins mga protina ng stress.
Pinoprotektahan ng tumaas na pagpapahayag ng mga protina ng HSP ang cell sa pamamagitan ng pag-stabilize ng denatured o misfolded peptides. Naiipon sa ilalim ng iba't ibang nakakapinsalang impluwensya, Ang mga heat shock protein ay tumutulong sa cell na mapanatili ang homeostasis sa ilalim ng stress (tingnan). Ang mga protina ng HSP ay tumutugon hindi lamang sa mga panlabas na nakababahalang sitwasyon, sila ay ipinakikita sa maraming sakit, tulad ng, halimbawa, neurodegeneration, metabolic disorder, ischemic damage at cancer, na tumutukoy sa tumaas na interes sa mga protina na ito at ang paghahanap para sa mga therapeutic tool na kumokontrol sa kanilang mga reaksyon ( 2006
,
2007
,
2007a ).
Nagsisilbi ang mga heat shock protein biological marker ng isang hindi kanais-nais na estado ng katawan.
Ang tugon ng cell sa stress kinokontrol lalo na sa antas mga transkripsyon(DNA hanggang RNA) gamit mga kadahilanan ng heat shock (heat shock factor, HSF) (). Ang pamilya ng HSF ay naglalaman ng 4 na species, kung saan ang HSF1, HSF2, at HSF4 ay ipinahayag sa mga mammal at tao, na ang HSF1 ay isang unibersal na stress-responsive activator, habang ang HSF2 ay higit na nauugnay sa mga proseso ng pagkita ng kaibhan. Sa kawalan ng stress, ang mga salik na ito ay matatagpuan sa nucleus at cytoplasm sa monomeric na anyo at hindi kayang magbigkis sa DNA. Bilang tugon sa stress ng HSF bumuo ng mga trimer(mga posibleng HSF1 homotrimer o HSF1-HSF2 heterotrimer) (cm .) at lumipat sa kaibuturan, kung saan sila kumonekta mga elemento ng heat shock (HSE) - mga partikular na sequence ng DNA sa heat shock gene promoters.
Kasunod phosphorylation ng HSF trimers sinamahan pag-activate ng transkripsyon ng mga heat shock genes at pagtaas ng antas ng HSP, na humahantong sa pagbuo ng HSF-HSP complex. Kapag huminto ang stress, ang mga trimeric na anyo ng HSF ay ihihiwalay mula sa DNA, babalik sa hindi aktibong monomer, at ang cell. bumalik sa normal na synthesis ng protina (link).
Ipinapalagay na ang mga heat shock protein mismo ay maaaring umayos sa pagpapahayag ng kanilang mga gene sa pamamagitan ng "auto-regulation loop". Ayon sa hypothesis na ito, ang pagtaas sa konsentrasyon ng mga misfolded na protina na nangyayari sa panahon ng stress ay humahantong sa pagbubuklod ng mga partikular na HSP at ang pag-activate ng HSF.
Mga protina ng heat shock bilang mga molekular na chaperone
Ang karagdagang pag-aaral ng klase ng HSP ay nagpakita na ang mga protina na ito ay hindi lamang naiimpluwensyahan ng stress, ngunit marami sa kanila function constitutively bilangmga molekular na chaperone, nakikilahok sa pagpapapanatag at paggalaw ng mga immature peptides sa panahon ng normal na paglaki. Halimbawa, ang mga protina ng Hsp70, Hsp90 ay naroroon sa mataas na konsentrasyon sa mga hindi naka-stress na mga cell, na nagkakahalaga ng 1-1.5% ng kabuuang protina ng cellular, na nagpapahiwatig ang patuloy na pangangailangan ng cell upang mapanatili ang conformational homeostasis ng mga protina nito. Ang mga protina na ito ay matatagpuan sa cytosol, mitochondria, endoplasmic reticulum, at nucleus. Ang mga molekular na timbang ng HSP ay nasa hanay na 15-110 kDa. Ang pinaka-pinag-aralan sa mga mammal ay ang 60, 70, 90, at 110 kDa na mga protina ng HSP, na gumaganap ng mahalagang papel sa mga pangunahing proseso ng intracellular mula sa anti-apoptotic na aksyon hanggang sa paglalahad ng protina at paggalaw ng intracellular.
Ang HSP ay gumaganap bilang mga chaperone maaaring bawasan sa mga sumusunod:
1. Namumuo immature polypeptide chain;
2. Kaginhawaan displacement mga protina sa pamamagitan ng iba't ibang mga cellular compartment;
3. Modulasyon ng aktibidad ng protina sa pamamagitan ng pag-stabilize at/o pag-mature sa isang functionally competent conformation;
4. Suportahan ang pagbuo/pag-cleavage ng multiprotein mga complex;
5. Ayusin mali ang pagkakatiklop protina;
6. Proteksyon ng mga protina mula sa pagsasama-sama;
7. Direksyon ganap na nasira na mga protina para sa cleavage;
8. Organisasyon mga pinagsama-sama mula sa nawasak na mga protina;
9. Solubilisasyon ng mga pinagsama-samang protina para sa karagdagang pagkasira.
Mga co-chaperone
Ang aktibidad ng mga heat shock protein ay kinokontrol ng iba pang mga protina - co-chaperones, na nag-aambag sa pagpapatupad ng mga pangunahing tungkulin ng HSP. Bagama't maraming mga co-chaperone ay natutunaw na mga cytosolic na protina, ang ilan sa mga ito ay naisalokal sa intracellular lamad o mga elemento ng cytoskeletal. Ang mga ito mga dalubhasang co-chaperone isama ang auxilin, Tom70, UNC-45, Bag-1 homologues. Ang mga co-chaperone ay maaaring kasangkot sa aktibidad na umaasa sa ATP ng HSP70 at HSP90, kabilang ang mga pag-andar tulad ng pagtatago, transportasyon ng protina, at pagbuo ng kumplikadong protina / cleavage (ref).
Mga co-chaperone na Hip, Hop, Hup, CHIP modulate nucleotide exchange at substrate binding protina HSP70, coordinating ang natitiklop ng mga bagong synthesize protina, itama ang maling pagtiklop ng nasira at denatured protina, idirekta ang paglipat ng mga protina sa pamamagitan ng mga lamad ng cell, pagbawalan ang pagsasama-sama ng protina at isagawa ang degradasyon kasama ang proteasomal pathway () .
Mga function ng ilang co-chaperones
HSP70 protina kasama ng co-charepons isagawa man lang 2 alternatibong aktibidad: maiwasan ang pagsasama-sama ng mga di-katutubong protina kapag nagbubuklod sa mga hydrophobic na rehiyon ng mga molekula ng substrate, na pinoprotektahan ang mga ito mula sa intermolecular na pakikipag-ugnayan ("guard", "holder" na aktibidad), at nag-aambag din sa pagtiklop ng mga hindi katutubong intermediate sa katutubong estado ("fold", "folder" na aktibidad).
HSP at ang siklo ng ATPase
Ang mga heat shock protein sa mga mammal ay kinakatawan ng 6 na pamilya depende sa molecular weight: Hsp100, Hsp90, Hsp70, Hsp60, Hsp40 at maliit na Hsps (15 hanggang 30 kDa) kabilang ang Hsp27. Ang mataas na molekular na timbang na HSP ay umaasa sa ATP, habang ang aktibidad ng maliliit na HSP ay independiyente sa ATP.
Ang genetic at biochemical data ay nagpakita na hydrolysis ng ATP ay isang mahalagang elemento sa aktibidad ng mga chaperone ng HSP70. Ang mga protina ng pamilyang ito ay nagbubuklod sa mga intermediate na peptide sa pamamagitan ng mga siklo ng ATP binding at hydrolysis, at ang kasunod na pagpapalitan ng ADP/ATP ay sinamahan ng pagpapalabas ng mga peptide. Ang HSP70 molecules ay naglalaman ng dalawang conserved regions - N-terminal na ATP-binding(45 kDa) at C-terminal (15 kDa), nagbubuklod ng hydrophobic peptides. Sa pagitan ng mga ito ay isang mas variable na lugar ng alpha-helical "lid". Ang ATP-bound HSP70 ("bukas" na bukas) ay malayang nakikipag-ugnayan sa mga immature o misfolded peptides, na nagdudulot ng conformational na pagbabago na humahantong sa pag-activate ng ATPase at tumaas na kaugnayan sa co-chaperone HSP40, na nagpapadali sa paglipat sa ADP-bound ("lid" sarado) form. Ang mga co-chaperone ng pamilyang JDP (mga protina ng J-domain) ( ; ) ay mahalaga para sa mahusay na pagkabit ng ATP hydrolysis na may pagbubuklod at kasunod na paglabas ng mga substrate ng peptide.
Mga protina ng heat shock sa ischemia
Ang mga cytoprotective na katangian ng mga protina ng klase ng HSP70 ay ipinakita sa iba't ibang Mga modelo ng ischemic disorder in vitro at in vivo ( , , , , , ). Sa una, ang proteksyong ito ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng pagkilos ng mga HSP bilang mga chaperone (pinapanatili ang tamang pagtitiklop ng mga protina at pinipigilan ang kanilang pagsasama-sama), ngunit pagkatapos ay lumabas na ang HSP70 ay maaaring direktang tumugon sa mga landas ng pagkamatay ng cell - apoptosis at nekrosis.
Tulad ng makikita mula sa figure, cerebral ischemia nag-uudyok ng apoptosis sa iba't ibang paraan, at binabawasan ng HSP70 ang epekto ng lahat ng mga ito. Ang "intrinsic" na landas ng apoptosis ay binubuo sa pagpapalabas ng mga pro-apoptotic mitochondrial substance, ang pagbubukas ng mitochondrial pore, at ang pag-activate ng caspases (tingnan). Ang isa pang ("panlabas") na landas ay nauugnay sa pag-activate ng mga receptor ng lamad ng plasma (Fas at TNFR) na nag-uudyok ng apoptosis sa pamamagitan ng caspase-8 gamit ang TRAF factor. Bilang karagdagan, ang mga mekanismo ng caspase-independent apoptosis ay kilala (tingnan).
Maaaring pigilan ng mga protina ng HSP70 ang pagpapakawala ng cytochrome c (cyt c) mula sa mitochondria at ang pagsasalin ng apoptosis-inducing factor AIF sa nucleus, binabawasan ang ischemic brain damage (tingnan), at pinipigilan din ang paglabas ng pro-apoptotic protein na Smac/ DIABLO mula sa mitochondria ng myocytes.
Ang pagpapahayag ng HSP72 sa mga astrocytes ay humahantong sa pagbawas sa pagbuo ng reactive oxygen species (ROS) at pagpapanatili ng potensyal ng mitochondrial membrane, pati na rin ang antas ng glutathione at isang pagtaas sa aktibidad ng superoxide dismutase sa mga ischemic disorder sa cardiocytes.
Ang pagtaas ng pagpapahayag ng HSP72 ay magagawang bawasan ang apoptosis nang direkta sa pamamagitan ng pagtaas sa antas ng Bcl-2 at sa pamamagitan ng pagsugpo sa pagsasalin ng pro-apoptotic factor na Bax.
Ipinakita na ang mga protina ng klase ng HSP70 ay pumipigil sa dephosphorylation ng JNK kinase (c-Jun N-terminal kinase), na gumaganap ng mahalagang papel sa neuronal apoptosis at isa sa mga target para sa stroke therapy.
Bilang karagdagan, ang mga protina ng Hsp ay nakikipag-ugnayan sa topoisomerase 1 (isang regulator ng apoptosis) at mga epekto ng mahalagang anti-apoptotic kinase Akt/PKB (tingnan). Ang makabuluhang pag-activate ng glutathione peroxidase at glutathione reductase ng mga heat shock protein ay isang mahalagang elemento sa mekanismo ng cytoprotective action ng HSP sa panahon ng ischemia ().
Anti-inflammatory effect ng heat shock proteins
Ang mga heat shock protein ay may malinaw na anti-inflammatory effect sa pamamagitan ng pagpigil sa mga tugon ng cell sa mga nagpapaalab na cytokine tulad ng TNF at IL-1.
Alam na ang ROS ay nabuo sa panahon ng pamamaga dahil sa pag-activate ng inducible form ng NO synthase (iNOS) at NADPH oxidase, na may iNOS na nagmumula bilang tugon sa pagpapakawala ng mga cytokine. Ang nitrous oxide (NO) na na-synthesize ng iNOS ay tumutugon sa superoxide upang bumuo ng lubhang nakakalason na oxidant peroxynitrite: -O2− + -NO → ONOO−
at HSP72 ay pumipigil sa pagpapahayag ng iNOS sa pamamagitan ng pagbabawas ng NFkappaB activation (ref). Bilang karagdagan, binabawasan ng mga protina ng heat shock ang aktibidad ng NADPH oxidase sa neutrophils at i-activate ang superoxide dismutase sa mga phagocytes, at kinokontrol din ang aktibidad ng matrix metalloproteinases sa mga astrocytes.
Ang isang makabuluhang bahagi ng intracellular na epekto ng mga protina ng HSP sa pamamaga ay nauugnay sa kanilang regulasyon ng nuclear factor na NFκB pathway, dahil ang mga transcription factor ng pamilyang ito ay pangunahing mga manlalaro sa pag-trigger ng nagpapasiklab na tugon. Ang pagsasalin ng mga dimer na bumubuo sa NFkB sa nucleus, kung saan hinihimok nila ang pagpapahayag ng maraming mga nagpapaalab na gene, ay hinahadlangan ng mga heat shock protein sa pamamagitan ng direktang pakikipag-ugnayan o sa pamamagitan ng impluwensya sa mga NFkB signaling pathways.
Ipinakita din na ang Hsp72 ay nakikipag-ugnay sa IKK kinase complex, na kinakailangan para sa pagpapakawala ng NFkB at ang paglipat nito sa nucleus.
Kaya, ang mga protina ng klase ng HSP70 ay gumagamit ng maraming mga landas upang maiwasan ang mga nagpapaalab na proseso sa katawan (pagsusuri).
Extracellular action ng mga heat shock protein
Ang mga protina ng HSP ay matagal nang itinuturing na cytoplasmic, na may mga function na limitado sa intracellular compartment. Kamakailan, gayunpaman, nagkaroon ng isang lumalagong katawan ng pagmamasid na ang mga protina ay maaaring ilalabas sa extracellular na kapaligiran at kumilos sa ibang mga selula. Ito ay unang ipinakita sa squid giant axon glial cells, kung saan ang mga protina ng HSP70 ay pinakawalan at lumipat sa axon. Maraming mga laboratoryo ang nag-imbestiga sa epekto ng HSP72 na nakahiwalay sa mga astrocytes o mga cell ng Schwann sa mga kalapit na neuron at axon. Ang mga extracellular effect ng HSP ay nakuha din sa mga epithelial cells, rat embryonic cells, B-lymphocytes, dendritic at tumor cells.
Ipinakita na ang extracellular HSP72 ay maaaring mag-udyok sa pagpapakawala ng mga cytokine (TNF, IL-6, IL-1beta) mula sa mga monocytes, na pinagsama ng TLR2 at TLR4 na mga receptor at NFkB activation.
Ang mga Extracellular HSP ay maaaring makipag-ugnayan sa mga lipid ng cell lamad at isama sa mga lamad upang bumuo ng mga channel ng kation na umaasa sa ATP (tingnan). Bilang karagdagan, ang HSP72, na nakikipag-ugnayan sa phosphatidylserine sa ibabaw ng mga apoptotic na selula, ay nagpapabilis sa pagkamatay ng mga selulang ito.
Mayroong makabuluhang ugnayan sa pagitan ng tumaas na antas ng serum HSP70 at pagbaba sa pagbuo ng atherosclerosis, na sinusukat ng kapal ng intima ng carotid artery ().
Ang therapeutic value ay maaari ding ang katunayan na ang mga pasyente na may coronary insufficiency ay sinusunod kabaligtaran na ugnayan sa pagitan ng antas ng HSP70 sa serum ng dugo at ang antas ng panganib ng sakit na ito ipinapakita ng isang angiogram ng isang coronary artery (tingnan).
Ang papel ng mga protina ng heat shock sa mga tugon ng immune
HSP at therapy sa kanser
Mga protina ng heat shock ay lubos na ipinahayag sa maraming uri ng kanser sa tao at kasangkot sa paglaganap, pagkita ng kaibhan, metastasis, at pagkilala ng mga selulang tumor ng immune system. sila ay mga kapaki-pakinabang na biomarker ng carcinogenesis sa ilang tissue at hudyat ng antas ng pagkakaiba at pagiging agresibo ng ilang uri ng kanser. Bilang karagdagan, ang antas ng nagpapalipat-lipat na HSP at anti-HSP antibodies ay maaaring kapaki-pakinabang para sa pag-diagnose ng cancer. Ang pagtaas ng expression ng HSP ay maaari ding minsan hulaan ang tugon sa paggamot sa kanser. Halimbawa, ang HSP27 at HSP70 ay naisangkot sa paglaban sa chemotherapy sa kanser sa suso, at ang mga nakataas na antas ng HSP27 ay hinuhulaan ang mahinang tugon sa chemotherapy sa leukemia. Kasabay nito, ang HSP70 expression ay nagmumungkahi ng magandang chemotherapeutic effect sa osteosarcomas ( tingnan ang pangkalahatang-ideya).
Sa pagbuo ng anti-cancer therapy na may partisipasyon ng HSP, ang kanilang dual function sa katawan: Sa isang tabi- intracellular cytoprotective/anti-apoptotic, at sa kabilang banda, extracellular/immunogenic.
Ito ay naging posible upang bumuo 2 pangunahing estratehiya sa anti-cancer therapy:
1) Pharmacological modification ng HSP expression at ang kanilang aktibidad bilang molekular chaperones;
2) Ang paggamit ng mga HSP sa mga bakuna sa kanser batay sa kanilang kakayahang kumilos bilang immunological adjuvants.
Karamihan promising bilang isang anticancer pharmacological target naging HSP90 na protina. Ang antas nito ay 1-2% ng kabuuang nilalaman ng protina sa kawalan ng stress, at ang halaga nito mga protina ng kliyente lumampas sa 100, marami sa mga ito ay nauugnay sa oncogenesis. Ang tumaas na ekspresyon ng HSP90 ay natagpuan sa mga tumor sa suso, kanser sa baga, leukemia, sakit sa Hodgkin, mga lymphoma, at iba pang mga kanser. Samakatuwid, ang pagsugpo sa HSP90 ay maaaring sirain nang sabay-sabay ang isang malaking bilang ng mga oncogenic signaling pathways. Maraming mga laboratoryo ang bumubuo ng HSP90 inhibitors (, , 2007a, 2007b, atbp.).
Mga Likas na HSP90 Inhibitor - geldanamycin (GA) at 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-AAG)- makipag-ugnayan sa ATP-binding site ng HSP90 molecule na may mas mataas na affinity kaysa sa natural na nucleotides, at pinipigilan ang ATP-ADP protein transition, na nakakagambala sa aktibidad ng HSP90 bilang chaperone, at ang mga client protein nito ay pinababa ng proteasome. Ito ay makabuluhang Ang mga inhibitor ng HSP90, habang inaalis ang mga protina ng kliyente sa mga selula ng kanser, ay hindi nakakaapekto sa parehong mga protina sa mga normal na tisyu, dahil ang kanilang pagkakaugnay para sa HSP90 na nakahiwalay sa mga tumor ay 20-200 beses na mas mataas (tingnan).
Matuto nang higit pa tungkol sa mga natural at artipisyal na HSP inhibitor at ang kanilang mga mekanismo ng pagkilos maaari kang magbasa ng mga review , .
Ang kakayahan ng mga heat shock protein na magbigkis ng mga peptide ng antigen ang naging batayan immunotherapeutic na diskarte sa paggamot ng kanser. Ang mga peptide complex na Hsp70 at Grp96 na nakahiwalay sa mga tumor ng mga oncological na pasyente ay ginagamit bilang mga bakuna sa kanser para sa paggamot at pag-iwas sa kanser. Ang mga heat shock protein, bilang karagdagan sa pagpapakita ng aktibidad ng chaperone patungo sa mga tumor peptide antigens, ay nagpapadali sa pagpasok ng mga HSP-peptide complex sa mga cell dahil sa receptor endocytosis. Pinahintulutan nito ang mga bakunang nakabatay sa HSP na lumipat mula sa mga pag-aaral ng modelo ng hayop patungo sa paggamot sa klinikal na kanser nang mas mabilis. Ang mga pinahusay na anyo ng mga bakuna sa HSP ay nakukuha sa pamamagitan ng paghihiwalay ng mga HSP70-peptide complex mula sa mga dendritic cell na pinagsama sa mga tumor cells.
Pramod K. Srivastava ( Pramod K. Srivastava, isang propesor ng medisina at direktor ng Center for Immunotherapy of Cancer and Infectious Diseases sa University of Connecticut School of Medicine)- isa sa mga unang mananaliksik ng papel ng mga protina ng heat shock sa immune system. Sa kanyang pakikilahok, nilikha ang kumpanya ng Antigenics, na matagumpay na bumuo ng mga bakuna laban sa kanser batay sa HSP na nakahiwalay sa mga indibidwal na tumor ng pasyente.
Ang mga gamot na ito, batay sa iba't ibang mga heat shock protein, ay kasalukuyang sumasailalim sa mga klinikal na pagsubok.
Mga protina ng heat shock sa pagtanda
Habang tumatanda ang mga organismo, nawawalan sila ng kakayahang tumugon nang sapat sa mga panlabas na stress at mapanatili ang homeostasis. Ang mga lumang selula ay mas madaling kapitan ng pinsala at sakit, kaya ang pagkamaramdamin sa mga salik na ito ay tumataas sa edad.
Sa panahon ng buhay ng isang matatag na protina, ang iba't ibang mga pagbabago pagkatapos ng pagsasalin ay nangyayari dito. Ang katatagan ng protina ay may kapansanan dahil sa maraming nakakapinsalang epekto - oksihenasyon ng mga side chain, glycation, deamination ng asparaginyl at glutaminyl residues, na humahantong sa pagbuo ng isopeptide bond. ang pagkamaramdamin sa proteotoxic na pinsala ay nadagdagan dahil sa mga pagkakamali sa transkripsyon at pagsasalin at ipinakikita ng mga depekto sa pagtitiklop ng protina. Ang pagtanda ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagtaas ng mga pagbabago sa protina na nauugnay sa coagulation homeostasis ( cm. ) . Ang mga pag-andar ng mga chaperone ay nabalisa, ang pangangailangan para sa pagkasira ng protina ay tumataas, ngunit ang aktibidad ng pangunahing proteolytic apparatus, ang proteasome, ay bumababa din sa edad humahantong sa panganib ng glycation. Ang pagsasama-sama ay sinamahan din ng proteasome inhibition at cell cycle arrest. Sa edad Ang lysosomal degradation ng mga protina ay may kapansanan din(marahil dahil sa pagsugpo ng lipofuscin). Ang akumulasyon ng mga maling nakatiklop na protina at pagpapahina ng mga mekanismo ng pagtatanggol ay humahantong sa
Ang "Heat shock proteins" (abbr. HSP o HSP mula sa English. Heat shock proteins) ay mga espesyal na compound na nagagawa ng mga selula ng mga buhay na organismo sa panahon ng matinding pagtaas ng temperatura o bilang resulta ng iba pang nakababahalang pagkarga. Ang mga unang HSP ay unang natuklasan ng mga siyentipiko sa kalagitnaan ng huling siglo. Simula noon, aktibong pinag-aralan ang papel ng mga heat shock protein sa mga halaman, hayop, at tao.
Sa una, pinaniniwalaan na gumaganap sila ng isang eksklusibong proteksiyon na papel, na pumipigil sa paglitaw ng hindi maibabalik na pinsala. Gayunpaman, sa paglipas ng panahon ay naging malinaw na ang mga compound na ito ay maaaring magkaroon ng aktibong bahagi sa pagbabagong-buhay ng mga nasirang istruktura ng cell, gayundin sa paggana ng immune system.
Sa partikular, na-hypothesize na ang mga HSP ay kasangkot sa pagbubuklod ng mga fragment ng protina na lumilitaw sa panahon ng pagkasira ng mga malignant na tumor cells. Sa kasong ito, nabuo ang mga conglomerates na kinikilala ng anticancer immunity bilang isang "aggressor", i.e. nangyayari ang tinatawag na "antigen presentation". Sa madaling salita, ang immune system ng tao ay nakakakuha ng pagkakataon na "makita ang cancer", na sa ilalim ng normal na mga kondisyon ay maaaring matagumpay na mai-mask ang sarili mula dito. Bilang isang resulta, ang natural na proseso ng pagkasira ng tumor ay inilunsad.
Ang pagkumpirma ng teoryang ito, pati na rin ang isang masusing pag-aaral ng istraktura ng heat shock protein at ang pagkilos nito sa mga tisyu ng tumor sa antas ng molekular, ay naging posible lamang matapos ang natatanging sangkap na ito ay pumasok sa internasyonal na istasyon ng espasyo. Ipinadala ito sa kalawakan ng mga Russian specialist mula sa Research Institute of Highly Pure Biopreparations FMBA, na nag-synthesize ng HSP gamit ang mga eksklusibong teknolohiyang genetic engineering.
Dahil sa kawalan ng timbang, perpektong kahit na ang mga kristal na protina na angkop para sa pagsusuri ng X-ray diffraction ay lumaki mula sa pinagmulang materyal, "naka-pack" sa pinakamanipis na molekular na tubo. Ang yugto ng espasyo ay naging posible upang matagumpay na malutas ang pangunahing problema na kinakaharap ng mga siyentipiko: sa ilalim ng mga kondisyon ng grabidad, ang mga protina ay lumago nang hindi pantay, at imposibleng makakuha ng mga kristal na may tamang geometry sa Earth. Ang pagsusuri ng mga mala-kristal na protina na lumago sa kalawakan ay isinagawa ng mga siyentipikong Ruso at Hapones gamit ang mga modernong kagamitan sa mabibigat na tungkulin.
Ang data na nakuha ay naging batayan para sa paglikha ng isang natatanging gamot, ang epekto nito ay nasubok muna sa mga test tube sa mga kultura ng cell, at pagkatapos ay sa mga hayop sa laboratoryo. Ang mga daga na may sarcoma at melanoma, kabilang ang mga hayop na may ika-apat na (terminal) na yugto ng sakit, ay ginamot ng gamot batay sa synthesized HSP.
Ang mga resulta ay higit pa sa kahanga-hanga:
- ang ganap na karamihan ng mga daga ay ganap na nakabawi;
- walang side effect ang naitala.
Paano nakakakuha ng heat shock protein ang mga siyentipikong Ruso
Ang HSP ay ginawa ng mga bacterial cell na nagpakilala ng gene na nakahiwalay sa mga cell ng tao at na-clone. Ang gene na ito ay responsable para sa synthesis ng heat shock protein. Sa kasalukuyan, ang paggawa nito gamit ang teknolohiyang ito ay isinasagawa sa mga site ng produksyon ng Research Institute ng OChB.
Paano "gumagana" ang gamot at kung anong mga uri ng kanser ang maaaring gamutin dito
Ang paggamit ng biological na produkto ay naglalayong pataasin ang konsentrasyon ng HSP sa mga tisyu ng tumor ng mga pasyente ng kanser sa mga halaga na nagdudulot ng therapeutic effect. Umiiral ang pangangailangang ito dahil ang "cancer-indicating immunity" heat shock protein sa katawan ng tao:
- ginawa sa napakaliit na dami;
- hindi maaaring "magtipon" sa malusog na mga selula at "ilipat" sa mga hindi tipikal na selula ng kanser.
Sinasabi ng mga developer na ang pamamaraan na kanilang binuo ay unibersal, tulad ng protina mismo, na ginawa ng lahat ng mga tisyu ng ating katawan, ay unibersal. Samakatuwid, kung kumpirmahin ng mga karagdagang pagsusuri ang therapeutic effect ng gamot, at hindi natukoy ang mga side effect, maaari itong magamit upang ganap na gamutin ang lahat ng uri ng kanser.
Iba pang mga pakinabang ng pag-unlad ng Russia:
- Ang paggamot ay epektibo sa mga huling yugto, ibig sabihin. lamang kapag ito ay lubhang mahirap, napakadalas imposible, upang makayanan ang tumor sa anumang iba pang paraan.
- Isinasaalang-alang ng mga siyentipiko ang posibilidad ng isang naka-target na pagkilos ng gamot. Hanggang ngayon, ang gamot ay ibinibigay sa mga hayop sa laboratoryo sa intravenously at ipinamahagi sa pamamagitan ng dugo sa buong katawan. Sa yugto ng mga klinikal na pagsubok, pinaplano ng mga espesyalista na subukan ang paraan ng naka-target na paghahatid ng heat shock protein sa mga selula ng tumor na kahanay ng intravenous administration, umaasa na higit pang mapataas ang bisa ng paggamot at mabawasan ang panganib ng mga side effect. Ang posibilidad na ito ay pangunahing nakikilala ang teknolohiyang Ruso mula sa paraan ng CAR-T cell therapy, ang opisyal na pagpapakilala kung saan sa klinikal na kasanayan ay inaasahan sa tag-araw ng 2017.
Ang pera para sa huling yugto ng preclinical na pag-aaral ng bagong gamot (mga 100 milyong rubles) ay natagpuan na. Ito ay nananatiling makahanap ng isang sponsor na magbabahagi ng pondo para sa mga klinikal na pagsubok sa estado. Sa ngayon, ang mga priyoridad ay ibinigay sa negosyo ng Russia. Kung hindi mahahanap ang mga sponsor ng Russia, isasaalang-alang ang mga opsyon para sa pakikipagsosyo sa mga negosyanteng Hapon o mga istruktura ng negosyo mula sa ibang mga bansa. Maaaring tumagal ng isa pang 3-4 na taon upang makumpleto ang proseso ng pagsubok. Sa isang positibong resulta, ang mga oncologist ay makakakuha ng isang napaka-epektibong tool sa paglaban sa kanser.
Ano ang maaaring humadlang sa mga mamumuhunan at mabawasan ang antas ng optimismo sa mga pagtataya
Ang mga pamumuhunan sa anumang klinikal na pagsubok ay may malaking panganib para sa negosyo. Sa katunayan, kahit na sa modernong pag-unlad ng agham, imposibleng ipagpalagay na may ganap na katiyakan kung paano kikilos ang isang bagong gamot, kung gaano ito magiging epektibo at ligtas hindi sa isang test tube at sa katawan ng isang mouse sa laboratoryo, ngunit sa pagsasanay. Gayunpaman, ang paghahanap para sa mga pamumuhunan ay sandali lamang.
Sasabihin ng oras kung gaano kabisa ang bagong pamamaraan. Halimbawa, hindi maitatanggi na sa isang mahinang natural na kaligtasan sa sakit, ang kakayahang labanan ang isang tumor ay maaaring hindi sapat.
At, siyempre, pagkatapos lamang ng ilang taon posible na maunawaan:
- kung ang mga selula ng kanser ay maaaring mag-mutate sa paghahanap ng proteksyon laban sa "shock doses" ng HSP;
- kung ang pagkilos ng gamot ay magdudulot ng hindi kanais-nais na mga kahihinatnan sa mahabang panahon.
pagkabigla sa init pagkabigla sa init- heat shock.
Ang estado ng stress ng katawan pagkatapos ng pagkakalantad sa mataas na temperatura, sa partikular, T.sh. ginamit upang magbuod ng polyploidy<sapilitan polyploidy> pangunahin sa mga hayop na nagpaparami ng tubig (isda, shellfish): ang temperatura ng tubig ay itinaas sa 29-33 o C sa loob ng 2-20 minuto. (normal na temperatura ng incubation ay karaniwang 15-20 o C) pagkatapos ng 3-10 minuto. (induction ng triploidy) o pagkatapos ng 20-40 min. (tetraploidy induction) pagkatapos ng pagpapabunga; kaya din T.sh. pag-aralan ang aktibidad ng mga tiyak na protina ng heat shock<mga protina ng heat shock>, aktibidad ng puff<puffing> sa Drosophila (sa kasong ito T.sh. sa 41-43 o C).
(Pinagmulan: "English-Russian Explanatory Dictionary of Genetic Terms". Arefiev V.A., Lisovenko L.A., Moscow: VNIRO Publishing House, 1995)
Tingnan kung ano ang "heat shock" sa iba pang mga diksyunaryo:
pagkabigla sa init- * cepal shock * heat shock nakaka-stress na estado ng katawan dahil sa pagkakalantad sa mataas na temperatura. T. sh. ginamit: a) upang himukin ang polyploidy (tingnan) sa isda, mollusc, pagpapapisa ng itlog ng mga indibidwal pagkatapos ng pagpapabunga sa tо = 29 33 ° С (sa halip na ... ... Genetics. encyclopedic Dictionary
pagkabigla sa init- Ang estado ng stress ng katawan pagkatapos ng pagkakalantad sa mataas na temperatura, sa partikular, T.sh. ito ay ginagamit upang himukin ang polyploidy pangunahin sa mga hayop na nagpaparami ng tubig (isda, molluscs): ang temperatura ng tubig ay itinaas sa 29-33 o C sa loob ng 2-20 minuto. ... ... Handbook ng Teknikal na Tagasalin
thermal shock- Syn.: Pagkapagod sa init. Ito ay nangyayari kapag sobrang init dahil sa hindi sapat na tugon ng mga daluyan ng puso sa isang napakataas na temperatura, lalo na madalas na nabubuo sa mga matatandang tao na kumukuha ng diuretics. Nagpapakita ng kahinaan... Encyclopedic Dictionary of Psychology and Pedagogy
OVERHEATING AT HEAT SHOCK- honey. Ang overheating (thermal syncope, thermal prostration, thermal collapse) at heat stroke (hyperpyrexia, sunstroke, overheating ng katawan) ay mga pathological na reaksyon ng katawan sa mataas na temperatura sa kapaligiran na nauugnay sa ... ... Handbook ng Sakit
- (Eng. HSP, Heat shock proteins) ay isang klase ng functionally similar proteins, ang pagpapahayag nito ay tumataas kasabay ng pagtaas ng temperatura o sa ilalim ng ibang mga kundisyon na nagbibigay diin sa cell. Tumaas na pagpapahayag ng mga gene na nag-encode ng mga thermal protein ... ... Wikipedia
Isang tetramer na binubuo ng apat na magkaparehong molekula ng protina ng p53. Ang mga ito ay magkakaugnay ng mga domain na responsable para sa oligomerization (tingnan ang teksto). Ang p53 (p53 protein) ay isang transcription factor na kumokontrol sa cell cycle. Sa isang non-mutated na estado ... ... Wikipedia
Ang lahat ng nabubuhay na selula ay tumutugon sa pagtaas ng temperatura at ilang iba pang mga stress sa pamamagitan ng pag-synthesize ng isang partikular na hanay ng mga protina na tinatawag na heat shock proteins (Hsp, heat shock protein, stress protein). Sa isang bilang ng mga bakterya, natagpuan ang isang unibersal na adaptive na reaksyon bilang tugon sa iba't ibang mga nakababahalang impluwensya (mataas at mababang temperatura, isang matalim na pagbabago sa pH, atbp.), Na nagpapakita ng sarili sa masinsinang synthesis ng isang maliit na grupo ng mga katulad na protina. Ang ganitong mga protina ay tinatawag na heat shock protein, at ang phenomenon mismo ay tinatawag na heat shock syndrome. Ang stress sa isang bacterial cell ay nagdudulot ng pagsugpo sa synthesis ng conventional proteins, ngunit nag-uudyok sa synthesis ng isang maliit na grupo ng mga protina, ang pag-andar nito ay malamang na humadlang sa stress sa pamamagitan ng pagprotekta sa pinakamahalagang istruktura ng cellular, pangunahin ang mga nucleoid at lamad. Ang mga mekanismo ng regulasyon na na-trigger sa cell sa ilalim ng mga impluwensya na nagdudulot ng heat shock syndrome ay hindi pa malinaw, ngunit ito ay malinaw na ito ay isang unibersal na mekanismo ng hindi tiyak na adaptive na mga pagbabago.
Tulad ng nabanggit na, ang mga HSP ay kinabibilangan ng mga protina na na-synthesize ng mga cell bilang tugon sa heat shock kapag ang pagpapahayag ng pangunahing pool ng mga protina na kasangkot sa normal na metabolismo ay pinigilan. Ang 70 kDa HSP na pamilya (eukaryotic HSP-70 at prokaryotic DnaK) ay kinabibilangan ng mga heat shock protein na gumaganap ng mahalagang papel kapwa sa pagtiyak ng cell survival sa ilalim ng nakababahalang mga kondisyon at sa normal na metabolismo. Ang antas ng homology sa pagitan ng prokaryotic at eukaryotic na mga protina ay lumampas sa 50% na may kumpletong pagkakakilanlan ng mga indibidwal na domain. 70 kDa HSPs ay isa sa mga pinaka-conserved na grupo ng mga protina sa kalikasan (Lindquist Craig, 1988; Yura et al., 1993), na marahil ay dahil sa mga function ng chaperone na ginagawa ng mga HSP na ito sa mga cell
Ang induction ng heat shock protein (HSP) genes sa eukaryotes ay nangyayari sa ilalim ng impluwensya ng heat shock factor na HSF. Sa mga hindi naka-stress na mga cell, ang HSF ay naroroon pareho sa cytoplasm at sa nucleus bilang isang monomeric form na nakagapos sa Hsp70 at walang aktibidad na nagbubuklod ng DNA. Bilang tugon sa pagkabigla ng init o iba pang stress, humihiwalay ang Hsp70 mula sa HSF at nagsimulang magtiklop ng mga na-denatured na protina. Ang HSF ay pinagsama sa mga trimer, mayroon itong aktibidad na nagbubuklod ng DNA, naipon ito sa nucleus at nagbubuklod sa promoter. Kasabay nito, ang transkripsyon ng mga chaperone sa cell ay tumataas nang maraming beses. Matapos lumipas ang stress, ang pinakawalan na Hsp70 ay muling nakakabit sa HSF, na nawawala ang aktibidad na nagbubuklod ng DNA nito at ang lahat ay bumalik sa normal [Morimoto ea 1993]. Ang mga heat shock na protina ay lumalabas sa ibabaw ng synovial membrane cells sa panahon ng impeksyon sa bacterial.
Karamihan sa mga heat shock protein na ito ay ginawa bilang tugon sa iba pang nakakapinsalang stimuli. Marahil ay tinutulungan nila ang cell na makaligtas sa mga nakababahalang sitwasyon. Mayroong tatlong pangunahing pamilya ng mga heat shock protein - isang pamilya ng mga protina na may pier. na may mass na 25, 70 at 90 kDa (hsp25, hsp70 at hsp90. Maraming halos magkatulad na protina mula sa bawat isa sa mga pamilyang ito ang natagpuan sa mga normal na selula. Nakakatulong ang mga ito upang matunaw at matiklop muli ang mga protinang na-denatured o na-misfold. Mayroon din silang ibang mga function.
Ang mga protina ng pamilya ng hsp70 ay ang pinakamahusay na pinag-aralan. Ang mga protina na ito ay nagbubuklod sa ilang iba pang mga protina, pati na rin ang mga abnormal na protina complex at aggregates, kung saan sila ay inilabas sa pamamagitan ng paglakip ng ATP. Tumutulong ang mga ito upang matunaw at ma-refold ang pinagsama-sama o maling pagkakatiklop ng mga protina sa pamamagitan ng maraming mga siklo ng pagdaragdag ng ATP at hydrolysis. Ang mga abnormal na protina ay naroroon sa anumang cell, ngunit sa ilalim ng ilang mga impluwensya, tulad ng heat shock, ang kanilang bilang sa cell ay tumataas nang husto, at, nang naaayon, mayroong pangangailangan para sa isang malaking halaga ng mga heat shock protein. Ano ang ibinibigay ng pag-activate ng transkripsyon ng ilang partikular na heat shock genes.
Ang mga protina ng heat shock, na bumubuo ng isang kumplikadong may lumalaking polypeptide chain, ay pumipigil sa hindi tiyak na pagsasama-sama at pagkasira nito mula sa pagkilos ng intracellular proteinases, na nag-aambag sa tamang pagtitiklop ng mga bloke, na nangyayari sa pakikilahok ng iba pang mga chaperone. Ang Hsp70 ay kasangkot sa paglalahad ng mga polypeptide chain na umaasa sa ATP, na ginagawang magagamit ang mga non-polar na rehiyon ng mga polypeptide chain sa pagkilos ng mga proteolytic enzymes.
Ang mga heat shock protein ay naka-encode ng isang pamilya ng mga gene na lumalaban sa ebolusyon na ipinahayag bilang tugon sa iba't ibang mga nakababahalang kondisyon at kasangkot sa mga mekanismo ng pagbagay. Unang natuklasan sa panahon ng thermal shock sa Drosophila, ang mga stress protein ay kasangkot sa karamihan ng mga prosesong pisyolohikal ng lahat ng nabubuhay na organismo at isang bahagi ng isang mekanismo ng pagbibigay ng senyas [Ananthan J., Goldberg A.L. 1986 , Massa S.M., Swanson R.A. 1996 , Morimoto R., Tissieres A. 1994 , Ritossa F. 1962 ].
Ang pag-activate ng mga salik ng transkripsyon ng mga protina ng stress (HSF) ay nangyayari sa pamamagitan ng kanilang phosphorylation sa ilalim ng impluwensya ng isang pagtaas sa intracellular calcium concentration, libreng radical reactions ng lipid peroxidation at iba pang mga proseso ng oxidative stress, activation ng protease inhibitors at tyrosine kinases. Ngunit ang pangunahing trigger na nagpapalitaw ng synthesis ng mga stress protein ay ang kakulangan sa ATP, na kasama ng hindi sapat na supply ng oxygen at glucose sa tisyu ng utak [Benjamin I. J., Hone S. 1992, Bruce J.L., Price B.D. 1993 , Cajone F., Salina M. 1989 , Courgeon A.-M., Rollet E. 1988 , Freeman M.L., Borrelli M.J. 1995 , Kil H.Y., Zhang J. 1996 , Suga S., Novak T.S., Jr. 1998 , Price B.D., Calderwood S.K. 1991 , Zhou M., Wu X. 1996 ].
Mayroong ilang mga klase ng stress protein transcription factor, kung saan ang HSF1 protein ay isang stress response mediator, at ang HSF2 protein ay isang regulator ng hsp genes. Sa ilalim ng mga kondisyon ng cerebral ischemia, HSF1 at HSF2 synergistically activate gene transcription. Bumubuo sila ng mga activated trimer na nagbubuklod sa mga regulatory sequence (HSEs) sa mga promoter na rehiyon ng mga stress gene, na nagreresulta sa mRNA synthesis. Ang akumulasyon ng mga protina ng stress ay humahantong sa "pagbukas" ng autoregulatory loop, na nakakaabala sa kanilang karagdagang pagpapahayag [Baler R., Zou J. 1996, Mestril R., Ch, S.-H. 1994 , Sistonen L, Sarge K.D. 1994 , Rabindran S.K., Haroun R.I. 1993 , Sarge K.D., Murphy S. 1993 , Sorger P.K., Pelham H.R.B. 1987 , Wu C., Wilson S. 1987 , Nakai A., Morimoto R. 1993 , Nowak T.S., Jacewicz M. 1994 , Scharf K.-D., Rose S. 1990 , Schuetz T.J., Gallo G.J. 1991].
Sa mga eksperimentong modelo na may focal cerebral ischemia, natagpuan na ang pagpapahayag ng gene ng pangunahing stress protein, ang HSP72 protein, ay naitala sa isang limitadong lugar ng utak na may pagbaba sa daloy ng dugo ng tserebral sa ibaba 50% ng pamantayan at sa mga selula lamang na nananatiling mabubuhay. Alinsunod dito, sa nuclear zone ng ischemia, ang expression ng hsp72 gene ay sinusunod pangunahin sa mga vascular endothelial cells na mas lumalaban sa ischemia; sa marginal area ng infarction - at sa glial cells, sa penumbra zone - at sa mga neuron [