Mga prinsipyo ng drug therapy ng pagkabata bronchial hika. Mga pangunahing prinsipyo ng drug therapy para sa sakit Drug therapy para sa paggamot ng hypertensive crisis

Inirerekomenda na simulan ang paggamot na may mababang dosis ng gamot upang maiwasan ang pagbuo ng masamang epekto at isang matalim na pagbaba sa presyon ng dugo. Kung, kapag kumukuha ng mababang dosis ng gamot na ito, ang presyon ng dugo ay bumaba, ngunit hindi pa sapat, kung gayon, sa kondisyon na ito ay mahusay na disimulado, ipinapayong dagdagan ang dosis ng gamot na ito. Karaniwang tumatagal ng mga 3-4 na linggo para ipakita ng gamot ang pinakamataas na bisa. Kaya, bago dagdagan ang dosis ng gamot, dapat kang maghintay ng ilang oras. Bago dagdagan ang dosis, dapat kang kumunsulta sa iyong doktor.

Kung hindi mo matitiis ng mabuti ang gamot o hindi napansin ang isang espesyal na epekto mula dito, dapat kang kumunsulta sa isang doktor. Sa ganitong mga sitwasyon, ang gamot ay maaaring kanselahin at papalitan ng isa pa, o isang segundo ay idinagdag sa unang gamot.

Napakahalagang maunawaan na ang pagpili ng antihypertensive therapy ay isang unti-unti, mahaba at mahirap na proseso. Kailangan mong tune in dito at makipagtulungan nang malapit sa iyong doktor. Sa kasong ito, mas mahusay na huwag magmadali upang matiyak ang isang maayos na pagbaba sa presyon ng dugo, pag-iwas sa mga biglaang pagbaba. Hindi laging posible na mahanap agad ang gamot na kailangan mo sa tamang dosis. Kailangan ng oras at pagmamasid sa iyo. Ang mga indibidwal na reaksyon sa iba't ibang mga pasyente ng hypertensive sa parehong gamot ay napaka-magkakaibang at kung minsan ay hindi mahuhulaan. Bago ka maging matagumpay sa pagpapababa ng iyong presyon ng dugo, maaaring baguhin ng iyong doktor ang mga dosis, gamot, at dami. Maging matiyaga, sundin ang lahat ng mga rekomendasyon, makakatulong ito sa doktor at sa iyong sarili na mas epektibong makayanan ang hypertension.

Sa ngayon, upang mabawasan ang presyon ng dugo, may mga gamot na naglalaman ng dalawang gamot nang sabay-sabay. Samakatuwid, kung ang doktor ay nagreseta ng dalawang gamot para sa iyo, maaari silang kunin nang hiwalay, at ang ilan sa mga ito sa anyo ng isang nakapirming kumbinasyon sa isang tablet. Kung mas maginhawa para sa iyo na uminom ng isang tableta sa halip na dalawa, pagkatapos ay kumunsulta sa iyong doktor kung posible na lumipat sa ganitong uri ng gamot.

Ito ay kanais-nais na gumamit ng matagal na kumikilos na mga gamot na nagbibigay ng mabisang pagbawas sa presyon ng dugo sa loob ng 24 na oras kapag ininom isang beses araw-araw. Binabawasan nito ang pagkakaiba-iba ng presyon ng dugo sa araw dahil sa mas banayad at mas pangmatagalang epekto. Bilang karagdagan, ang isang solong dosis na regimen ay mas madaling sundin kaysa sa isang dalawa o tatlong dosis na regimen.

Ang paggamot sa droga ay nagpapabuti sa pagbabala ng isang pasyente na may hypertension lamang sa mga kasong iyon kapag ang gamot, na regular na iniinom, ay nagbibigay ng pare-parehong pagbaba sa presyon ng dugo sa buong araw. Ang pinakamataas na dalas ng talamak na komplikasyon ng cardiovascular (stroke, myocardial infarction) ay sinusunod sa mga oras ng umaga - "pagtaas ng presyon ng dugo sa umaga". Sa mga oras na ito, mayroong isang matalim na pagtaas sa presyon ng dugo, na itinuturing na isang trigger para sa pag-unlad ng mga komplikasyon na ito. Sa mga oras na ito, tumataas ang pamumuo ng dugo at ang tono ng mga arterya, kasama na ang utak at puso. Dahil dito, ang isa sa mga prinsipyo ng antihypertensive therapy ay dapat na ang epekto sa pagtaas ng presyon ng dugo sa umaga upang maiwasan ang mga komplikasyon sa mga oras ng umaga. Ang matagumpay na pag-iwas sa pagtaas ng presyon ng dugo sa umaga ay isang mahusay na napiling antihypertensive therapy na nagpapababa ng average na pang-araw-araw na presyon ng dugo, ngunit kung ang pagtaas ng presyon ng dugo sa umaga ay nagpapatuloy, kinakailangan na pumili ng mga gamot sa paraang mabawasan ang kalubhaan. ng umaga ay tumataas ang presyon ng dugo, na mapanganib para sa pag-unlad ng mga komplikasyon, at pangunahin ang mga stroke.

Matapos maabot ang target na antas ng presyon ng dugo, ipinapayong ipagpatuloy ang regular na pagsubaybay sa isang doktor at sumailalim sa isang taunang pagsusuri.

Ang paggamot sa hypertension ay patuloy na isinasagawa o, sa katunayan, para sa karamihan para sa buhay, dahil ang pagkansela nito ay sinamahan ng pagtaas ng presyon ng dugo. Gayunpaman, sa patuloy na normalisasyon ng presyon ng dugo sa loob ng 1 taon at pagsunod sa mga hakbang sa pamumuhay, sa ilang mga pasyente, posible ang isang unti-unting pagbawas sa bilang at / o dosis ng mga antihypertensive na gamot na kinuha. Ang ganitong desisyon ay dapat magmula lamang sa doktor. Ang pagbabawas ng dosis at/o pagbabawas ng bilang ng mga gamot na ginamit ay nangangailangan ng pagtaas sa dalas ng mga pagbisita sa doktor at pagsubaybay sa sarili ng presyon ng dugo sa bahay, upang matiyak na walang paulit-ulit na pagtaas ng presyon ng dugo.

Kadalasan ang mataas na presyon ng dugo ay minamaliit dahil sa kawalan ng sakit. Ang mga pasyente ay huminto sa pagpunta sa doktor at pag-inom ng iniresetang gamot. Ang kapaki-pakinabang na payo mula sa isang doktor ay mabilis na nakalimutan. Dapat alalahanin na ang arterial hypertension, anuman ang pagkakaroon o kawalan ng mga klinikal na pagpapakita, ay puno ng mga kakila-kilabot na komplikasyon. Samakatuwid, mahalagang mapanatili ang patuloy na paggamit ng mga gamot at regular na pagsubaybay sa presyon ng dugo. Kailangan mong subaybayan kung gaano karami ang natitira mong gamot upang mabili ang gamot sa oras at maiwasan ang paglaktaw nito.

aktibong bahagi

Mga sagot sa mga tanong.

Pahinga

Bahagi ng impormasyon

Ang mga pangunahing grupo ng mga modernong gamot na nagpapababa ng presyon ng dugo, ang kanilang mga mekanismo ng pagkilos at mga epekto. Alamin nang maaga mula sa mga tagapakinig kung anong mga gamot ang kanilang iniinom, at tumuon sa kanilang paglalarawan.

Sa kasalukuyan, limang klase ng antihypertensive na gamot ang inirerekomenda para sa paggamot ng hypertension: diuretics (diuretics), beta-blockers, calcium antagonists, angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, at angiotensin receptor blockers. Ang mga modernong gamot ay epektibong binabawasan ang presyon ng dugo sa araw na may isang solong dosis at pinoprotektahan ang mga target na organo (kidney, puso, utak, mga daluyan ng dugo) sa mga pasyente na may arterial hypertension, wala sa kanila ang may makabuluhang kalamangan sa mga tuntunin ng pagpapababa ng presyon ng dugo at pagpigil sa pag-unlad. ng mga komplikasyon sa cardiovascular. Ang bawat isa sa mga antihypertensive na gamot ay maaaring may side effect, na isinasaalang-alang ng doktor kapag pumipili ng gamot.

Ang posibilidad ng paglitaw at kalubhaan ng mga side effect ay depende sa dosis: mas mataas ang dosis, mas malamang ang panganib ng mga side effect. Ang dalas ng pagbuo ng isang side effect at ang kalubhaan nito ay maaaring mag-iba sa mga gamot na kabilang sa parehong grupo.

Kung lumitaw ang anumang mga bagong sintomas o kakulangan sa ginhawa habang umiinom ng gamot, dapat kang kumunsulta sa iyong doktor na tutukuyin kung ang sintomas na ito ay isang side effect ng gamot na ito.

Diuretics

Ang mga diuretics ay nag-aalis ng mga sodium ions mula sa dingding ng mga maliliit na sisidlan - arterioles, binabawasan ang pamamaga nito, may vasodilating effect at binabawasan ang pagkarga sa puso.

Ang Thiazide diuretics (hydrochlorothiazide) ay karaniwang ginagamit upang gamutin ang GB. Ang ilang mga compound ay may parehong site ng pagkilos sa antas ng renal tubules bilang thiazide diuretics, bagaman sila ay naiiba mula sa kanila sa kemikal na istraktura. Samakatuwid, ang mga ito ay karaniwang tinatawag na thiazide-like diuretics (indapamide).

Maaaring bawasan ng thiazide diuretics ang antas ng potasa sa dugo, magkaroon ng ilang negatibong epekto sa metabolismo ng carbohydrate at taba (tumaas na antas ng glucose at kolesterol). Gayunpaman, ang paggamit ng mga mababang dosis ay halos wala sa mga side effect na ito. Ang Thiazide diuretics ay maaaring magpapataas ng antas ng uric acid, kaya sila ay kontraindikado sa gota.

Ang pinakamainam na dosis ng pinaka-pinag-aralan na thiazide diuretic, hydrochlorothiazide, ay 12.5 mg. Sa hindi sapat na antihypertensive efficacy, ang dosis ng gamot ay nadagdagan sa 25 mg / araw. Ang karagdagang pagtaas ng dosis ay hindi inirerekomenda dahil hindi ito humantong sa isang makabuluhang pagtaas sa antihypertensive effect, ngunit sinamahan ng isang makabuluhang pagtaas sa dalas ng mga side effect. Ang Indapamide SR (1.5 mg retard tablet) ay pare-parehong epektibo sa antihypertensive na aksyon na may hydrochlorothiazide (25 mg/araw). Ang diuretics ay dapat inumin isang beses sa umaga bago kumain.

Sa mababang dosis, pinapataas ng diuretics ang epekto ng iba pang mga gamot at hindi gumagawa ng mga hindi gustong epekto. Kapag nagrereseta ng diuretics, inirerekomenda ang taunang pagsubaybay sa nilalaman ng potasa sa serum ng dugo.

Mga beta blocker

Ang mga kinatawan ng pangkat na ito ay mga gamot tulad ng metoprolol, bisoprolol, betaxolol, carvedilol, nebivolol.

Ang pangunahing mekanismo ng antihypertensive action ng beta-blockers ay upang bawasan ang produksyon ng norepinephrine sa katawan - ang stress hormone, na humahantong sa isang pagbawas sa cardiac load, pagpapabagal sa rate ng puso, kapag ginagamit ang mga ito, ang puso ay nakakarelaks nang mas mahusay at nagtutulak. dugo sa aorta na may mas kaunting puwersa.

Ang mga beta-blocker ay maaaring magdulot ng spasm ng maliit na bronchi at mga daluyan ng dugo sa mga indibidwal na may predisposed at humantong sa isang paglala ng talamak na brongkitis at pasulput-sulpot na claudication (pananakit sa mga kalamnan ng guya kapag naglalakad). Hindi sila maaaring biglang kanselahin, dahil ito ay maaaring puno ng isang matalim na pagtaas sa presyon ng dugo. Sa mga lalaki, ang mataas na dosis ng beta-blockers ay maaaring maging sanhi ng pagbaba ng potency. Ang mga beta-blocker ay kontraindikado sa bihirang pulso (mas mababa sa 50-55 beats bawat minuto), bronchial hika.

Kapag nagpapagamot ng mga beta-blocker, kinakailangan na kontrolin ang presyon ng dugo at rate ng puso, na 2 oras pagkatapos ng susunod na dosis ay hindi dapat mas mababa sa 50-55 beats bawat minuto.

mga antagonist ng calcium

Ang mga antagonist ng calcium ay nahahati sa dalawang malalaking subgroup.

Ang unang subgroup - ang mga antagonist ng calcium na nagpapababa ng pulso (verapamil, diltiazem), ay pangunahing kumikilos sa puso. Binabawasan ng mga gamot na ito ang rate ng puso at workload sa puso, binabawasan ang antas ng mga stress hormones (adrenaline at norepinephrine) sa dugo, at mayroon ding antiarrhythmic effect. Ang mga kaltsyum antagonist ng verapamil group ay kontraindikado sa isang bihirang pulso (mas mababa sa 50-55 beats bawat minuto).

Ang pangalawang subgroup - mga antagonist ng calcium na nagpapataas ng rate ng pulso (nifedipine, amlodipine), higit sa lahat ay kumikilos sa mga sisidlan. Sa mga gamot na ito, nangingibabaw ang kakayahang magdulot ng pagpapalawak ng mga peripheral arteries.

Ang pangunahing karaniwang epekto ng mga calcium antagonist ay ang pamamaga sa mga binti, pagkahilo, pamumula at pakiramdam ng init, sakit ng ulo, pagduduwal, at paninigas ng dumi.

Pagsubaybay sa paggamot. Ang epekto ng verapamil at diltiazem ay hinuhusgahan ng antas ng presyon ng dugo at tibok ng puso (posibleng bumabagal). Kapag nagpapagamot ng mga gamot mula sa pangkat ng nifedipine, ang isang posibleng pagtaas sa rate ng puso at ang hitsura ng edema sa mga binti ay sinusubaybayan.

          2572
Petsa ng publikasyon: Hulyo 30, 2013

    

Ang mga layunin ng paggamot ay upang makontrol ang mga sintomas, makamit ang pinakamahusay na function ng baga, at mapanatili ang pinakamahusay na function ng baga na may pinakamababang epektibong dosis ng gamot na may kaunting side effect hangga't maaari. Sa mga may sapat na gulang at bata, ang pattern sharpness at antas ng kontrol ng hika ay tutukuyin kung aling regimen ang pinaka kailangan para makamit ang mga layuning ito. Ang mabuting kontrol sa hika ay tinutukoy ng lahat ng sumusunod:

• minimal na sintomas sa araw at gabi
• kaunting pangangailangan para sa mga gamot sa pagsagip
• walang exacerbations
• walang mga paghihigpit sa pisikal na aktibidad
• normal na function ng baga (FEV1 at/o peak expiratory flow (PEF) >80% na hinulaang o mas mahusay).

Para sa mga may malubhang hika, dapat na maingat na isaalang-alang ng mga medikal na propesyonal ang trade-off sa pagitan ng kontrol ng sintomas, kaligtasan (lalo na ang pag-iwas sa mga yugto ng hika na nagbabanta sa buhay), mga side effect, at mga panganib ng gamot.

Mga prinsipyo ng trabaho ng mga gamot sa paggamot ng hika sa mga matatanda

Ang isang mahalagang layunin ng therapy sa droga ay upang makamit ang mas mahusay na function ng baga. Ang medikal na therapy ay dapat magsimula nang maaga hangga't maaari. Ang lahat ng mga pasyente na may mga sintomas ng hika ay dapat na inireseta ng mabilis na kumikilos na inhaled beta2 agonists bilang isang panandaliang therapy.

• Ang mga short-acting beta 2 agonist (SABA) ay inirerekomenda para sa karamihan ng mga pasyente.
• Isaalang-alang ang pagkuha ng kumbinasyon ng budesonide at eformoterol.

Pamamahala ng intermittent asthma

Ang mga inhaled SABA ay dapat ibigay bilang panandaliang therapy para sa lahat ng mga pasyente. Sa kasalukuyan, kakaunti ang mataas na kalidad na katibayan na magmumungkahi kung may benepisyo mula sa paggamot sa mga maagang sintomas o wala. Ang pare-parehong paggamit ng SABA nang higit sa isang beses sa isang araw ay nangangahulugan na ang pasyente ay may mahinang kontrol sa hika. Ang mga pasyente na may madalas na paggamit ng SABA ay dapat suriin ang kanilang therapy sa isang doktor. Kung ang isang tao ay kailangang uminom ng higit pa at higit pang mga gamot upang makontrol ang mga sintomas, kung gayon ito ay nagpapahiwatig ng paglala ng hika.

Regulasyon ng patuloy na hika

Karamihan sa mga nasa hustong gulang na may hika ay mangangailangan ng tuluy-tuloy at regular na pang-araw-araw na pamamahala na may preventer therapy bilang karagdagan sa SABA therapy. Inirerekomenda ang preventive therapy na may ICS, nang nag-iisa o kasama ng LABA, para sa mga pasyenteng may banayad, katamtaman, o malubhang patuloy na hika. Ang mga leukotriene receptor antagonist (LTRA) ay maaaring ituring na alternatibo sa ICS kapag may dahilan upang maiwasan ang ICS o ayon sa kagustuhan ng pasyente. Sa mga indibidwal na may patuloy na mga sintomas ng hika, paggamot sa ICS:

• binabawasan ang mga sintomas
• binabawasan ang pangangailangan para sa emerhensiyang pangangalaga
• nagpapabuti ng function ng baga
• binabawasan ang mga exacerbations
• binabawasan ang pangangailangan para sa ospital.

Kailan Magsisimula ng ICS Therapy

Ang paggamot na may inhaled corticosteroids (ICS) ay dapat isaalang-alang para sa mga pasyente na may alinman sa mga sumusunod na kondisyon:

• paglala ng hika sa nakalipas na dalawang taon
• paggamit ng SABA tatlong beses sa isang linggo o mas madalas
• ang mga sintomas ng hika ay nangyayari nang tatlong beses sa isang linggo o higit pa
• paggising sa gabi na may hika

Mga sintomas

• dysfunction ng baga.

Ang mga pasyente na may banayad na patuloy na hika ay maaari ding makinabang mula sa regular na paggamit ng ICS. Ang paggamot na may ICS ay hindi dapat maantala sa mga taong may patuloy na sintomas at may kapansanan sa paggana ng baga. Ang antas ng natitirang kapansanan ng paggana ng baga ay maaaring magpatuloy sa kabila ng pinakamainam na therapy.

Panimulang dosis ng ICS

Ang mga angkop na panimulang dosis ng ICS ay depende sa uri ng hika.

• sa mga nasa hustong gulang na may banayad hanggang katamtamang hika, ang isang makatwirang panimulang dosis ay karaniwang 80–160 mcg ciclesonide (CIC), 100–200 mcg fluticasone propionate (FP) o beclomethasone dipropionate (BDP-HFA), o 200–400 mcg budesonide (BUD) .).
• Ang mga therapeutic effect mula sa ICS ay karaniwang lumilitaw sa loob ng 3-4 na linggo pagkatapos ng pagsisimula ng sintomas.
• para sa mga pasyente na may malubhang persistent asthma, ang mas mataas na ICS doses (1000 mcg BDP-HFA o katumbas bawat araw) ay maaaring magdulot ng makabuluhang pagpapabuti sa function ng baga, ngunit hindi kinakailangang mapabuti ang kontrol ng sintomas.
• Ang mga indibidwal na gumagamit ng tuluy-tuloy na oral corticosteroids sa mga dosis na 2,000 mcg BDP-HFA o katumbas bawat araw ay maaaring kumuha ng mas mababang dosis ng oral corticosteroids.

Regular na inspeksyon

• Ang pagtatasa ng kontrol sa hika ay dapat isama ang pagsukat ng function ng baga, pati na rin ang isang palatanungan tungkol sa mga kamakailang sintomas. Dapat gawin ang baseline analysis sa loob ng ilang araw hanggang ilang linggo, depende sa kalubhaan ng mga sintomas.
• mahalagang suriin ang pagsunod sa tamang paggamit ng mga gamot, suriin ang mga side effect, at tukuyin ang trigger.

Pagsasaayos ng maintenance therapy

Kapag ang hika ay nasa ilalim ng kontrol, inirerekumenda na bawasan ang dosis. Bagama't inirerekomenda, madalas na hindi sinusunod ang panuntunang ito. Ang mga pasyente ay dapat mapanatili sa pinakamababang epektibong dosis ng ICS. Mayroong maliit na katibayan sa pagtukoy ng pinakaangkop na paraan upang makalayo sa mga gamot.

• Ang pagbawas ng dosis ay dapat isaalang-alang pagkatapos makamit ang epektibong kontrol sa loob ng 612 na linggo, na binabawasan ang dosis ng humigit-kumulang 25-50% sa bawat yugto ng panahon.
• ang eksaktong time frame at halaga ng drawdown ay dapat gawin sa bawat kaso.
• Ang pagbawas ng dosis ng ICS ay dapat na mabagal, sa loob ng ilang buwan, dahil maaaring lumala ang mga pasyente.
• palaging suriin ang kontrol ng sintomas at paggana ng baga bago gumawa ng desisyon.
• Ang threshold na dosis sa ibaba kung saan ang ICS ay hindi dapat bumaba ay hindi pa natukoy at mag-iiba sa pagitan ng mga indibidwal.

Ang ilang mga pasyente ay masyadong sensitibo sa mababang dosis, habang ang iba ay maaaring mangailangan ng mas mataas na dosis upang mapanatili ang kontrol ng hika. Sa mga pasyente na ang hika ay hindi sapat na kontrolado sa kabila ng mababang dosis ng paggamot sa ICS, ang LABA (eformoterol o salmeterol) ay dapat ang unang pagpipilian para sa adjunctive therapy pagkatapos ng hindi magandang pagsunod ay pinasiyahan. Ang pagdaragdag ng ICS sa LABA ay nagpapabuti sa paggana at mga sintomas ng baga at binabawasan ang mga exacerbations sa mas malaking lawak kaysa sa pagtaas ng dosis ng ICS.

• Ang pagdaragdag ng ICS sa LABA sa mga pasyenteng may sintomas ay maaari ring payagan ang mas mababang dosis ng ICS na gamitin.
• sa mga taong kumukuha ng ICS, ang mga LABA ay mas epektibo kaysa sa regular na paggamit ng SABAS sa pamamahala ng mga sintomas
• ang tagal ng adjunctive therapy trial ay depende sa target na resulta; halimbawa, ang pag-iwas sa paggising sa gabi ay maaaring mangailangan ng medyo maikling pagsubok (mga araw o linggo), habang ang pag-iwas sa paglala ng hika ay maaaring mangailangan ng malalaking pagsubok (ilang linggo o buwan).
• ang kumbinasyon ng budesonide at eformoterol ay maaaring gamitin bilang maintenance therapy o bilang maintenance therapy at para sa relief.
• ang kumbinasyon ng fluticasone at salmeterol ay ginagamit lamang bilang maintenance therapy.

Kung ang tugon sa karagdagang therapy ay hindi sapat

• dagdagan ang dosis ng ICS at magdagdag ng LABA
• kung walang tugon sa LABA, muling suriin ang diagnosis.

Sa kasalukuyan, ang pinakamatibay na ebidensya ng benepisyo sa inhaler ay nagmumula sa mga umiinom ng pang-araw-araw na ICS at mga nagpapakilalang gamot sa katamtamang dosis (200-400 mcg BDP-HFA o katumbas). Gayunpaman, ang mga makabuluhang epekto ay maaari ding makita sa mga pasyente na kumukuha ng mas mababang dosis ng ICS. Ang panimulang dosis ng kumbinasyong therapy ay maaaring gamitin upang kalkulahin ang pinakamababang panghuling dosis ng pagpapanatili. Ang layunin ay unti-unting bawasan ang dosis ng kumbinasyon ng gamot sa sandaling makamit ang kontrol ng sintomas.

Pagtatasa ng Pagkontrol sa Asthma

Pagtatasa ng kontrol sa hika 6-12 na linggo pagkatapos magsimula ng paggamot.

• kung ang mga pasyente ay nakakaranas ng patuloy na mga sintomas o nangangailangan pa rin ng pang-rescue na gamot araw-araw, dapat isaalang-alang ang iba pang mga sanhi/trigger.
• ang pagsunod sa pamamaraan ng inhaler ay dapat suriin sa bawat pagbisita.
• sa mga pasyente na ang hika ay mahusay na kontrolado at matatag mula sa kumbinasyon ng therapy, lahat ng dosis ng gamot ay dapat bawasan.

Ang bawat kaso ng toxicity ng gamot (maliban sa mga kahihinatnan ng paggamit ng mga gamot na anticancer) ay dapat isaalang-alang nang detalyado ng dumadating na manggagamot. Ang wastong pagkalkula ng dosis ay maaaring makatulong na maiwasan ang mga komplikasyon. Bilang karagdagan, ang pasyente ay hindi dapat tumanggap ng mga gamot na may kabaligtaran na epekto.

Ang bawat kaso ng toxicity ng gamot (maliban sa mga kahihinatnan ng paggamit ng mga gamot na anticancer) ay dapat isaalang-alang nang detalyado ng dumadating na manggagamot.

Ang wastong pagkalkula ng dosis ay maaaring makatulong na maiwasan ang mga komplikasyon. Bilang karagdagan, ang pasyente ay hindi dapat tumanggap ng mga gamot na may kabaligtaran na epekto. Ang sitwasyong ito ay hindi pangkaraniwan sa mga pasyente na may mga komorbididad na ginagamot ng ilang mga espesyalista nang sabay-sabay.

↯ Higit pang mga artikulo sa journal

Kung ang gamot ay hindi nagbibigay ng inaasahang epekto sa isang partikular na pasyente, dapat itong kanselahin at palitan.

Sa anumang institusyong medikal, anuman ang profile nito, dose-dosenang at daan-daang gamot ang inireseta araw-araw.

At kahit na may mataas na kwalipikasyon at malawak na karanasan ng mga dumadating na manggagamot o isang mainam na supply ng mga gamot, ang ilang mga reseta ay lalabas na nagdududa o ganap na hindi tama.

Ano ang mga pangunahing uri ng side effect ng gamot? Anong pamantayan ang ginagamit upang masuri ang kasapatan ng patuloy na therapy sa gamot? Ang mga sagot sa mga tanong na ito ay nasa aming artikulo.

Pangunahing uri ng mga side effect

Mayroong tatlong grupo ng mga side effect ng mga gamot:

• toxicity;
• mga reaksyon ng immune;
• hindi gustong pharmacological effect.

Lason

Ang toxicity ay ipinahayag sa pinsala sa mga organo at tisyu ng mga aktibong aktibong sangkap ng gamot. Ito ay palaging nakasalalay sa dosis ng gamot, at samakatuwid ay maaari itong mahulaan at ayusin.

Ang tamang pagkalkula ng dosis ng gamot ay maiiwasan ang nakakalason na pinsala sa katawan ng pasyente. Mayroong ilang mga lubhang nakakalason na gamot at lahat sila ay mahusay na pinag-aralan.

Ang bawat kaso ng nakakalason na epekto ng gamot sa katawan ng pasyente ay nangangailangan ng masusing pagsasaalang-alang ng punong manggagamot ng organisasyong medikal.

Kung ang kalidad ng gamot ay walang pagdududa, kung gayon ang sanhi ng insidente ay malamang na isang pagkakamali ng doktor, na sa kasong ito ay nahaharap sa aksyong pandisiplina.

Ang tanging eksepsiyon ay mabibigat na gamot na ginagamit sa kurso ng anticancer chemotherapy - dito ang katamtaman at kontroladong toxicity ay isang magandang senyales.

Ang pinakamainam na dosis ng mga tradisyunal na gamot na anticancer (alkylating neoplastic na gamot at antimetabolite) ay subtoxic.

Bilang karagdagan, ang myelotoxicity, na ipinahayag sa katamtamang leukopenia, ay isang tanda ng kasapatan ng paggamot. Ang parehong mga prinsipyo ay nalalapat sa induction immunosuppression sa iba pang mga sakit.

Gayunpaman, ang binibigkas na toxicity ay isang negatibong kababalaghan (na may ilang mga pagbubukod). Sa kasamaang palad, sa mga lugar ng klinikal na gamot tulad ng paglipat at oncology, hindi laging posible na mahulaan ang malubhang nakakalason na mga sugat.

mga reaksyon ng immune

Kabilang dito ang mga kondisyong nagbabanta sa buhay gaya ng anaphylaxis, toxic epidermal necrolysis (Lyell's syndrome), acute drug nephritis, atbp.

Ang pinsala sa katawan sa kasong ito ay hindi sanhi ng gamot mismo, ngunit sa pamamagitan ng hindi sapat na reaksyon ng immune system. Ang gamot ay nagsisilbing trigger lamang para sa naturang reaksyon. Ang talamak na immunological na patolohiya ay hindi nakasalalay sa dosis ng gamot, samakatuwid, hindi ito mapipigilan.

Mayroong maraming mga gamot na nauugnay sa isang anaphylactic reaction o, halimbawa, acute tubulointerstitial nephritis. Sa partikular, ang mga naturang phenomena ay naobserbahan sa paggamit ng lahat ng mga grupo ng mga antimicrobial na gamot.

Ang impormasyon tungkol sa panganib ng pagbuo, halimbawa, Lyell's syndrome, na matatagpuan sa mga tagubilin para sa paggamit ng napakaraming gamot, bilang isang panuntunan, ay walang ibig sabihin sa dumadating na manggagamot at hindi isang mapagpasyang kadahilanan sa pagpapasya kung pipiliin isa o ibang gamot.

Hindi kanais-nais na mga epekto sa pharmacological

Kasama sa grupong ito ang karamihan sa mga side effect ng mga gamot. Ang mga hindi kanais-nais na epekto sa pharmacological ay nahahati sa direkta at hindi direkta. Imposibleng mahulaan ang mga ito, ngunit ang hitsura ng anuman ay ang batayan para sa paghinto ng gamot.

Isang halimbawa ng isang direktang hindi kanais-nais na epekto: ang isang alpha-blocker ay inireseta sa isang pasyente na may prostate adenoma, ngunit sa lalong madaling panahon siya ay nakabuo ng hypotension at tachycardia, dahil naapektuhan nito ang mga receptor hindi lamang sa prostate ng lalaki, kundi pati na rin sa kanyang cardiovascular system.

Isang halimbawa ng isang hindi direktang hindi kanais-nais na epekto: ang isang pasyente ay inireseta ng isang thyreostatic agent sa monotherapy na walang levothyroxine, ngunit ang goiter mula dito ay hindi lamang hindi bumaba, ngunit kahit na lumaki.

Ang metabolismo at pagiging sensitibo ng mga receptor sa mga gamot sa bawat indibidwal na tao ay indibidwal, at samakatuwid ay walang mga pangkalahatang rekomendasyon kung paano maiwasan ang mga side effect.

Ang lahat ng mga gamot na nagsasagawa ng kanilang pagkilos sa pamamagitan ng mga receptor ay nagpapakita ng pagkapili para sa anumang subset ng mga receptor sa mababa o katamtamang therapeutic dosages.

Sa pagtaas nito, mabilis na nawawala ang selectivity at nagsisimulang lumitaw ang mga side effect. Gayunpaman, ang lahat ng mapagkumpitensyang inhibitor ay nagbibigay ng sapat na epekto lamang sa mga submaximal na dosis.

Pamantayan para sa kasapatan ng patuloy na therapy sa gamot

Ang gawain ng dumadating na manggagamot kapag pumipili ng isang therapeutic tactic ay ang pumili ng isang gamot na magiging epektibo at sa parehong oras ay nagbibigay ng isang minimum na mga epekto. Isaalang-alang ang mga pangunahing prinsipyo.

1. Ang Therapy ay hindi dapat mas mapanganib kaysa sa sakit.

Ito ang una at pinakamahalagang prinsipyo, lalo na may kaugnayan sa mga lugar ng medikal na agham kung saan ginagamit ang mga potensyal na mapanganib na teknolohiya, gaya ng immunosuppressive therapy.

Ang paglabag nito ay isang systemic error na lubhang nagpapawalang-bisa sa halaga ng buong therapeutic regimen, ngunit hindi sa mga indibidwal na reseta.

Iyon ang dahilan kung bakit ang doktor, kapag nagrereseta ng mga antibiotic o mga gamot na pumipigil sa immune system, ay dapat magabayan ng klinikal na pag-iisip at sentido komun, at hindi bulag na sundin ang mga kinakailangan ng mga pamantayan.

Halimbawa

Ang isa sa mga pinaka-benign na variant ng kurso ng talamak na glomerulonephritis ay IgA nephropathy. Karaniwan, ang sakit ay isinaaktibo pagkatapos ng bawat yugto ng sipon, ngunit ang pagbaba sa paggana ng bato sa maraming mga pasyente ay hindi nangyayari hanggang sa mga taon o dekada mamaya.

Samakatuwid, ang paggamot sa kasong ito ay bilang konserbatibo hangga't maaari. Ang pathogenetic immunosuppressive therapy ay inireseta medyo bihira, dahil ang panganib nito ay higit na lumampas sa panganib ng pagbuo ng talamak na pagkabigo sa bato na dulot ng natural na pag-unlad ng patolohiya.

Kaya, sanhi ng paggamit ng mga immunosuppressant, ang Itsenko-Cushing's syndrome ay bubuo sa halos lahat ng mga pasyente, kahit na may iba't ibang antas ng kalubhaan. Samakatuwid, sa IgA nephropathy, ang immunosuppressive therapy ay maaaring ireseta lamang kapag ang mga kalamangan at kahinaan ay maingat na natimbang.

1. Hindi dapat magkasalungat ang mga appointment sa isa't isa.

Walang alinlangan ang paggigiit na ang mga gamot na may kabaligtaran na epekto, halimbawa, mga antihypertensive at hypertensive na gamot, ay hindi maaaring gamitin.

Gayunpaman, ang mga ganitong sitwasyon ay nangyayari pa rin, at kadalasan sa mga pasyente na ginagamot ng ilang mga espesyalista sa parehong oras. Ang dahilan nito ay ang matinding pagdadalubhasa ng mga doktor.

Sa ngayon, bihira ang mga sitwasyon kung kailan maaaring magreseta ang isang cardiologist ng isang epektibong regimen sa paggamot para sa thyrotoxicosis. Ito ay hindi kanais-nais kapwa mula sa punto ng view ng pamamahala ng institusyong medikal at mula sa punto ng view ng Ministry of Health.

Dapat gamutin ng isang cardiologist ang thyrotoxic myocardial dystrophy, at isang endocrinologist ang kasangkot sa paggamot ng thyrotoxicosis.

Iyon ang dahilan kung bakit ang doktor, na nagrereseta ng paggamot sa pasyente, ay dapat munang pag-aralan ang mga appointment ng iba pang mga dalubhasang espesyalista. Sa turn, ang representante na punong manggagamot para sa medikal na trabaho ay dapat na bihasa sa lahat ng mga specialty, kung hindi man ay hindi siya makakatulong sa paglutas ng isang mahirap na sitwasyon.

Isa ito sa mga dahilan kung bakit, bilang resulta ng pagpapalaki ng mga pasilidad sa pangangalagang pangkalusugan, na nagaganap ngayon sa maraming lungsod ng Russia, nawalan ng kontrol sa bahagi ng administrasyon.

1. Ang therapeutic regimen ay hindi dapat maglaman ng mga gamot, ang hindi pagiging epektibo nito sa isang partikular na pasyente ay napatunayan na.

Halimbawa

Pagkatapos ng operasyon sa bato, ang pasyente ay inireseta ng antibacterial drug therapy na may gamot na "Ciprofloxacin". Hindi ito ipinagbabawal, gayunpaman, ang pasyente ay nakabuo ng pyelonephritis sa postoperative period, iyon ay, ang maliit na panganib na umiiral ay gayunpaman natanto sa kabila ng lahat ng pagsisikap.

Sa halip na palitan ang "Ciprofloxacin" ng antibiotic na "Ceftazidime", nagpasya ang dumadating na manggagamot na dagdagan lamang ang regimen sa huling gamot. Ito ay lumabas na ang isang hindi epektibong gamot ay inireseta intramuscularly sa pasyente.

At kung ang katotohanang ito ay ibunyag sa panahon ng pag-audit, ang audit commission ay magkakaroon ng karapatan na bigyang-kahulugan ito bilang hindi sapat na drug therapy. Samakatuwid, kung ang isang gamot ay hindi epektibo sa isang partikular na pasyente, ipinapayong kanselahin ito at magreseta ng isa pa.

1. Ang bilang ng mga reseta para sa isang pasyente ay dapat na makatwiran

Dapat payuhan ng clinical pharmacologist ang mga doktor kung magrereseta sila ng higit sa 5 gamot sa pasyente sa parehong oras. Gayunpaman, ang problema ay halos lahat ng mga pasyente sa ospital ay tumatanggap ng higit sa 5 gamot. Ang dahilan para dito ay isang pinagsamang patolohiya.

Kung ang pasyente ay nakikita ng tatlong espesyalistang doktor at ang bawat isa ay nagrereseta ng 2-3 na gamot, pagkatapos ay sa huli ay lalabas na siya ay inireseta ng hindi bababa sa 6, at isang maximum na 9 na gamot.

Ang gawain ng dumadating na manggagamot ay bawasan ang bilang ng mga appointment ng mga kumukonsultang doktor at ang kanilang sariling mga appointment sa isang makatwirang numero. Maaaring hindi sumang-ayon ang doktor sa mga appointment ng mga espesyalista o hilingin sa kanila na ilagay ang kanilang mga rekomendasyon sa isang naunang nakasulat.

Posible na walang sakit na bawasan ang bilang ng mga appointment dahil sa mga bitamina, pandagdag sa pandiyeta, metabolic agent, chondroprotectors, hepatoprotectors at iba pang mga gamot na may hindi napatunayang klinikal na bisa.

Posibleng aprubahan ang obligasyon ng dumadating na manggagamot na subaybayan ang bilang ng mga appointment sa pamamagitan ng isang panloob na order para sa mga pasilidad ng kalusugan.

1. Ang reseta ng mga reserbang antibiotic ay dapat na pinangangasiwaan ng punong manggagamot

Ang therapy sa droga sa isang ospital ay hindi lamang dapat maging lubos na epektibo, ngunit pinipigilan din ang pagkalat ng mga strain ng mga nakakahawang ahente ng ospital na lumalaban sa maraming gamot.

Ito ay maaaring makamit sa pamamagitan ng mahigpit na paghihigpit sa mga antibiotic na aktibo laban sa mga impeksiyon na lumalaban sa maraming gamot.

Dito ang mga interes ng pangangasiwa at ng dumadating na manggagamot ay maaaring magkakaiba, dahil ang huli ay pinaka-interesado sa pinakamataas na bisa ng empirical na paggamot, na maaaring makamit sa pamamagitan ng pagrereseta ng isang reserbang antimicrobial na gamot.

Ang hindi makatwiran na paggamit ng mga nakareserbang antimicrobial na gamot ay nagbabanta sa hindi gaanong isang pasyente kundi ang buong ospital sa kabuuan, o, upang maging mas tumpak, ang epidemya nitong kagalingan.

Ang mga pasyente sa maagang postoperative period ay nasa partikular na panganib. Gayunpaman, ang gayong panganib ay hindi personal, dahil madalas itong binabalewala ng mga dumadating na manggagamot.

Ang pagwawasto ng mga pagkakamali sa antibiotic therapy ay posible lamang sa pamamagitan ng puwersa, ibig sabihin, kontrol ng mga reseta mula sa labas.

Ang punong manggagamot ay dapat magbayad ng espesyal na pansin sa mga kaso ng mga pagkakamali sa therapy sa gamot at mga side effect ng ilang mga gamot.

Upang mabawasan ang mga panganib, hindi ka dapat makisali sa paglutas ng mga mapanganib na gawain, lalo na kung limitado ang mga mapagkukunan ng mga pasilidad sa kalusugan.

Maaari mong subukan ang mga sumusunod na hakbang:

• kung maaari, limitahan ang mga nakaplanong pagpapaospital ng malubha at kumplikadong mga pasyente, lalo na ang mga may kasamang sakit;
• ayusin ang mga bagay sa mga antibacterial na gamot;
• regular na talakayin ang mga kaso ng talamak na toxicity ng gamot sa mga dumadating na manggagamot;
• pag-aralan nang detalyado ang bawat kaso ng hindi sapat na iniresetang drug therapy;
• parusahan ang mga tauhan para sa mga sistematikong paglabag.

Ang pangunahing prinsipyo ng geriatric pharmacotherapy ay ang mas maingat na paggamit ng mga gamot sa paggamot ng mga matatanda at matatanda kaysa sa mga kabataan. Ang probisyong ito ay tumatanggap ng bagong katwiran sa pharmacological studies, araw-araw na klinikal na obserbasyon. Ang posisyon na iniharap sa mga geriatrics tungkol sa pangangailangan na suriin ang lahat ng iba pang mga posibilidad na maimpluwensyahan ang may sakit na katawan ng isang matandang tao bago magreseta ng therapy sa droga, na hindi gumamit ng mga gamot kung posible ang iba pang therapy, ay nararapat na malaking pansin.

Ang pang-araw-araw na karanasan ay nagpapakita na hindi ang pagkakaroon ng binibigkas na mga organikong pagbabago, ngunit ang hindi kanais-nais na mga salik sa lipunan ay kadalasang dahilan kung bakit ang isang matanda o matanda ay nakakaramdam ng sakit. Ang appointment ng drug therapy sa ganitong mga kaso ay madalas na hindi kailangan, at kung minsan ay nakakapinsala. Sa pagsasanay sa geriatric, ang pansin ay lalong mahalaga hindi lamang sa pisikal na kondisyon ng pasyente, kundi pati na rin sa kanyang mental na kalagayan, mga panlabas na sanhi na nagbabago sa estado ng kalusugan, pagtulog, mood, at bawasan ang pagnanais na mabuhay.

Sa ilang mga kaso, ang mga gamot ay maaaring maging sanhi ng pag-unlad ng sakit. Sa matagal na paggamot sa gamot, ang isang pana-panahong pagsusuri ng regimen ng pharmacotherapy ay kinakailangan upang mabawasan ang listahan ng mga gamot.

Kapag nagsasagawa ng therapy sa droga para sa mga matatanda at matatandang tao, ang kadahilanan ng kumpletong pagtitiwala sa mga nakapagpapagaling na katangian ng mga gamot, pati na rin ang kaalaman sa kanilang epekto sa katawan sa panahon ng pangmatagalang paggamit, ay lalong mahalaga. Ang mga side effect ng droga sa mga taong lumagpas sa limitasyon sa pagreretiro, at lalo na sa mga taong may edad na, ay kadalasang hindi mahuhulaan.

Kasama sa mga gawain ng klinikal na pharmacology ang pagsusuri ng mga indikasyon para sa pharmacotherapy ng hindi lamang bago, kakaunti pa ring pinag-aralan na mga gamot, kundi pati na rin ang mga sapat na nasubok, lalo na isinasaalang-alang ang kanilang paggamit sa kumbinasyon at para sa maraming buwan at taon.

Ang hindi makatarungang reseta ng mga gamot sa pagsasanay sa geriatric ay dahil hindi lamang sa hindi sapat na kamalayan sa mga epekto ng pharmacological sa katawan ng isang matandang tao, kundi pati na rin sa kamangmangan ng mga pamantayan sa edad ng physiological. Hindi lamang ang underdiagnosis (hindi pagkilala sa mga umiiral na sakit, mga proseso ng pathological) ay nakakapinsala, kundi pati na rin ang overdiagnosis (maling pag-unawa sa mga pamantayan sa edad, data mula sa mga functional na pag-aaral at klinikal na pagsusuri, interpretasyon ng mga ito bilang mga sintomas ng isang sakit) at, samakatuwid, hindi makatwiran na paggamit ng therapy sa droga.

Ang partikular na atensyon ay dapat bayaran sa regular na paggamit ng mga iniresetang gamot. Ang mga matatanda at lalo na ang mga taong may katandaan ay kadalasang nakakalimutang kunin o kunin muli pagkatapos ng maikling panahon. Kaugnay nito, sa isang setting ng ospital, dapat na personal na ibigay ng nars ang remedyo na inireseta ng doktor sa pasyente. Sa bahay, ang pang-araw-araw na dosis ng gamot ay dapat na ipagpaliban upang matukoy ng pasyente mula sa natitirang mga pulbos o tablet kung ilang beses na itong nainom. Sa pagsasanay sa geriatric, maginhawang gumamit ng mga kulay na tablet o kapsula. Kapag inireseta ang sabay-sabay na pangangasiwa ng ilang mga gamot sa bahay, ipinapayong itabi ang mga ito sa buong araw sa mga takip mula sa mga vial ng panggamot, sa ilalim kung saan ang mga gupit na bilog ng papel na may iba't ibang kulay ay inilalagay o mga marka ng ibang uri ang ginawa. Kung maaari, ang mga form ng likidong dosis ay dapat na iwasan. Dahil sa mahinang paningin, nanginginig ang kamay, kadalasang mahirap para sa pasyente na mapanatili ang katumpakan ng dosing, lalo na ang bilang ng mga patak. Bilang karagdagan, ang kawalan ng malinaw na kontrol sa density ng pakete ay maaaring magdulot ng pagtagas, at samakatuwid, ang mga pagbabago sa konsentrasyon ng sangkap na panggamot dahil sa pagsingaw, kontaminasyon ng microbial, at pagkabulok.

Mga pangunahing prinsipyo at tampok ng drug therapy sa geriatric practice:

1) ang panganib ng masamang epekto sa mga organo ng mga gamot, dahil sa mga katangian na nauugnay sa edad, na madalas na pinalala ng mga pagbabago na nauugnay sa mga proseso ng pathological, ay mas mataas sa mga matatanda at matatanda kaysa sa mga nakababata;

2) sa katandaan, ang pagbagay sa anumang uri, kabilang ang mga natural na nakakalason na metabolite at gamot, ay makabuluhang nabawasan. Sa bagay na ito, ang paglaban sa pagkalasing sa lumang organismo ay mas mababa at kahit na ang isang bahagyang pagkalasing ay mapanganib;

3) polypharmacy (multiple drug therapy) ay hindi katanggap-tanggap. Dapat itong limitahan sa kaunting gamot hangga't maaari, gamit ang kanilang direktang aksyon sa pinagbabatayan na sakit. Ang paraan ng pag-inom ng mga gamot ay dapat kasing simple hangga't maaari. Kapag hinirang ang mga ito, dapat isaalang-alang ng isa ang kalusugan ng isip ng matandang tao at mga kondisyon sa lipunan, ang posibilidad ng pangangalaga. Dapat bigyan ng malaking pansin ang pagsunod sa mga agwat sa pagitan ng mga dosis ng mga gamot;

4) ang pinakamahalagang tuntunin ay ang indibidwalisasyon ng mga dosis; Inirerekomenda ang pinababang dosis ng mga gamot, lalo na sa simula ng paggamot. Sa pamamagitan ng dahan-dahang pagtaas ng mga ito, posible na magtatag ng pagpapaubaya sa gamot. Pangunahing naaangkop ito sa cardiac glycosides, sedatives, antihypertensives at neuroleptics. Ang mga paunang dosis ng mga gamot na ito ay dapat na bawasan ng 2 beses kumpara sa mga dosis para sa nasa katanghaliang-gulang na mga tao. Sa pag-abot sa therapeutic effect, ang dosis ay dapat mabawasan at ang isang dosis ng pagpapanatili ay dapat na matukoy, na, bilang isang panuntunan, ay mas mababa din kaysa sa mga taong nasa hustong gulang;

5) paggamot na may mga antibiotics at antibacterial chemotherapy na gamot ay dapat na isagawa sa normal o bahagyang nabawasan na dosis, ayon sa mga pangkalahatang tuntunin. Dapat itong isaalang-alang na ang panganib ng pagkalasing, ang mga epekto ng mga sangkap na ito sa katawan ng isang matatanda at matanda ay mas malaki, lalo na kung hindi sila sapat na ibinibigay sa mga bitamina, pangunahin ang grupo B;

6) mahalagang isaalang-alang hindi lamang ang pagiging kapaki-pakinabang ng diyeta, kundi pati na rin ang diyeta ng tubig at asin ng mga pasyente, ang dami ng ihi na pinalabas. Ito ay partikular na kahalagahan na may kaugnayan sa napakadalas na hindi sapat na paggamit ng likido ng mga matatanda, na nag-aambag sa pag-unlad ng pagkalasing sa droga;

7) pangmatagalang paggamit ng maraming mga gamot, sa partikular na mga sedative, pangpawala ng sakit, hypnotics, ay nagiging sanhi ng pagkagumon sa kanila at humahantong sa isang pagtaas sa kanilang mga dosis sa mga pasyente, na siyang sanhi ng pag-unlad ng pagkalasing sa droga. Inirerekomenda na ang mga ito ay inireseta para sa isang maikling panahon, madalas na pagpapalit ng ilang mga gamot sa iba na may katulad na epekto, at, kung maaari, mga pagkaantala sa pag-inom ng mga gamot;

8) upang maiwasan ang mga nakakalason na epekto at mapahusay ang kahusayan, ipinapayong gumamit ng isang kumplikadong mga ahente ng pharmacological sa mga maliliit na dosis na nagbibigay ng isang katulad na therapeutic effect, umakma sa bawat isa, ngunit kumilos sa iba't ibang bahagi ng self-regulation ng katawan;

9) ang congenital o nakuha na tiyak na sensitivity sa ilang mga panggamot na sangkap ay maaaring maobserbahan sa lahat ng panahon ng edad. Ang allergy sa droga ay isang pangkaraniwang komplikasyon sa mga taong may mas matandang pangkat ng edad;

10) ang tinatawag na mga geriatric na gamot, pangkalahatang pagpapasigla ng mga gamot na naglalayong mapanatili ang mga metabolic na proseso at pag-andar, at, una sa lahat, ang naaangkop na kumplikadong bitamina therapy ay may ilang kahalagahan sa pag-iwas at paggamot ng napaaga na pagtanda at maaaring isama sa isang bilang ng iba pang mga gamot sa paggamot ng mga sakit. Ang therapy sa bitamina ay dapat isaalang-alang bilang isang kadahilanan na nagpapababa ng panganib ng pagkalasing sa droga at iba pang mga side effect.

John L. Ay oo. Grant R. Wilkinson (John A. Oates, Grant R. Wilkinson)

Ang dami ng mga kadahilanan na tumutukoy sa epekto ng mga gamot

Ang ligtas at epektibong paggamit ng mga gamot ay nagsasangkot ng kanilang paghahatid sa mga target na tisyu sa naturang mga konsentrasyon, na nasa isang medyo makitid na hanay, na magtitiyak sa pagiging epektibo ng pagkilos nang walang mga pagpapakita ng toxicity. Tinitiyak ito sa pamamagitan ng pagsunod sa mga mode ng pangangasiwa nito, batay sa mga kinetic na katangian ng gamot na ito at ang mga mekanismo ng paghahatid nito sa mga target. Binabalangkas ng kabanatang ito ang mga prinsipyo ng paglabas mula sa katawan at pamamahagi ng gamot sa mga organo at tisyu na sumasailalim sa pinakamainam na regimen para sa pagbibigay ng loading at pagpapanatili ng mga dosis ng gamot na ito sa pasyente, at isinasaalang-alang ang mga kaso ng kapansanan sa paglabas ng gamot mula sa katawan ( halimbawa, may kabiguan sa bato). Ang pansin ay binabayaran din sa mga kinetic base para sa pinakamainam na paggamit ng data sa antas ng mga antas ng gamot sa plasma ng dugo.

Ang nilalaman ng gamot sa plasma ng dugo pagkatapos ng isang solong dosis. Ang pagbaba sa antas ng lidocaine sa plasma ng dugo pagkatapos ng intravenous administration nito, tulad ng ipinapakita sa Fig. Ang 64-1 ay may dalawang yugto na karakter; ang pagbaba sa konsentrasyon na ito ay tipikal para sa maraming gamot. Kaagad pagkatapos ng mabilis na pagpapakilala sa katawan, mahalagang lahat ng gamot ay nasa plasma ng dugo, at pagkatapos ay inilipat sa mga tisyu, at ang tagal ng panahon kung kailan nangyayari ang paglipat na ito ay tinatawag na bahagi ng pamamahagi. Para sa lidocaine, ito ay 30 minuto, pagkatapos ay mayroong mabagal na pagbaba sa antas ng gamot, na tinatawag na yugto ng pagbabalanse, o paglabas, kung saan ang mga antas ng gamot sa plasma ng dugo at mga tisyu ay nasa pseudo-equilibrium.

yugto ng pamamahagi. Ang mga prosesong nagaganap sa yugto ng pamamahagi ay nakasalalay sa kung ang antas ng nilalaman ng gamot sa lugar ng lokalisasyon ng receptor nito ay malapit sa antas ng nilalaman nito sa plasma ng dugo. Kung ang kundisyong ito ay natutugunan, kung gayon ang pharmacological na epekto ng gamot sa panahong ito (paborable o hindi pabor) ay maaaring labis. Halimbawa, pagkatapos ng pangangasiwa ng isang maliit na dosis (50 mg) ng lidocaine, ang antiarrhythmic na epekto nito ay lilitaw sa unang bahagi ng yugto ng pamamahagi, ngunit titigil sa sandaling bumaba ang antas ng lidocaine sa ibaba ng pinakamababang epektibong antas, kahit na ang hindi maaabot ang balanse sa pagitan ng mga antas nito sa plasma ng dugo at sa mga tisyu. Kaya, upang makamit ang gayong epekto, na mapapanatili sa yugto ng pagbabalanse, isang malaking solong dosis o ilang maliliit na dosis ang dapat ibigay. Gayunpaman, ang toxicity ng mataas na konsentrasyon ng ilang mga gamot sa panahon ng bahagi ng pamamahagi ay pumipigil sa intravenous administration ng naturang solong loading dose na magbibigay ng therapeutic level ng gamot sa panahon ng pagbabalanse. Halimbawa, ang pangangasiwa ng naglo-load na dosis ng phenytoin bilang isang intravenous injection ay maaaring magdulot ng cardiovascular collapse dahil sa mataas na antas ng phenytoin sa yugto ng pamamahagi. Kung ang naglo-load na dosis ng phenytoin ay ibinibigay sa intravenously, dapat itong gawin sa mga fractional interval na sapat upang ipamahagi ang nakaraang dosis ng gamot bago ang susunod na ibigay (halimbawa, 100 mg bawat 3-5 minuto). Para sa parehong mga kadahilanan, ang intravenous loading dose ng maraming makapangyarihang gamot na mabilis na umabot sa mga konsentrasyon ng equilibrium sa mga lugar ng lokalisasyon ng kanilang mga receptor ay ibinibigay sa mga bahagi.

kanin. 64-1. Mga konsentrasyon ng plasma ng lidocaine pagkatapos ng intravenous administration ng 50 mg ng gamot.

Ang elimination half-life (108 min) ay ang oras na kinakailangan para sa anumang partikular na antas ng lidocaine na bumaba sa yugto ng equilibration (Karaniwan) hanggang sa kalahati ng paunang halaga. Ang Cp0 ay ang hypothetical na halaga ng plasma concentration ng lidocaine sa oras 0 kung ang equilibrium state ay naabot kaagad.

Sa pamamagitan ng oral administration ng isang solong dosis ng gamot, na nagbibigay ng pagpasok sa sistema ng sirkulasyon

Ang katumbas na halaga ng gamot, ang mga antas ng nilalaman nito sa plasma ng dugo sa panahon ng yugto ng pamamahagi ay tumaas nang hindi kasing bilis ng pagkatapos ng intravenous administration. Dahil ang pagsipsip ng gamot pagkatapos ng oral administration ay unti-unti at ito ay pumapasok sa daluyan ng dugo sa medyo mabagal, ang pamamahagi ng karamihan ng gamot ay makukumpleto sa oras na ito ay nasisipsip. Kaya, ang procainamide, na halos ganap na nasisipsip pagkatapos ng oral administration, ay maaaring ibigay nang pasalita bilang isang solong loading dose na 750 mg, na halos walang panganib na magdulot ng hypotension; samantalang mas ligtas na ibigay ang intravenous dose na ito sa mga bahagi na humigit-kumulang 100 mg bawat isa, na may pagitan ng 5 minuto, upang maiwasan ang pagbuo ng hypotension sa panahon ng pamamahagi sa kaso ng isang solong pangangasiwa ng buong loading dose.

Ang ibang mga gamot ay dahan-dahang umaabot sa kanilang mga site ng pharmacological action sa panahon ng bahagi ng pamamahagi. Halimbawa, ang antas ng digoxin sa site ng lokalisasyon ng mga receptor nito (at ang pharmacological action nito) ay hindi tumutugma sa antas ng nilalaman nito sa plasma ng dugo sa panahon ng pamamahagi. Ang digoxin ay dinadala sa (o nagbubuklod sa) mga receptor ng puso nito sa buong bahagi ng pamamahagi. Kaya, ang antas ng nilalaman nito sa plasma ng dugo ay bumababa sa yugto ng pamamahagi, na tumatagal ng ilang oras, habang ang antas ng nilalaman sa site ng pagkilos nito at ang pagtaas ng epekto ng parmasyutiko. Sa pagtatapos lamang ng bahagi ng pamamahagi, kapag ang isang balanse ng mga antas ng digoxin sa plasma ng dugo at sa lugar ng lokalisasyon ng receptor, ay tunay na masasalamin ng konsentrasyon ng plasma ng gamot ang epekto nito sa parmasyutiko. Dapat itong tumagal ng mas mababa sa 6-8 na oras hanggang sa matapos ang bahagi ng pamamahagi at posible na tumuon sa konsentrasyon ng digoxin sa plasma ng dugo bilang isang tunay na tagapagpahiwatig para sa pagtatasa ng therapeutic effect.

Yugto ng pagbabalanse. Kapag ang pamamahagi ay kumpleto na sa balanse sa pagitan ng plasma at tissue na mga konsentrasyon ng gamot, ang mga antas ay magsisimulang bumaba sa parehong bilis habang ang gamot ay inalis mula sa katawan. Samakatuwid, ang yugto ng pagbabalanse ay tinatawag ding yugto ng pag-aalis.

Ang pag-aalis ng karamihan sa mga gamot ay nangyayari bilang isang proseso ng first-order. Ito ay katangian ng proseso ng unang pagkakasunud-sunod sa yugto ng equilibration na ang oras na kinakailangan para sa antas ng plasma ng gamot na bumaba sa kalahati ng paunang halaga nito (kalahating buhay, ti /,) ay pareho anuman ang punto sa konsentrasyon. Ang curve plasma na gamot ay pipiliin bilang panimulang punto para sa pagsukat. Ang isa pang tampok na katangian ng proseso ng unang pagkakasunud-sunod sa yugto ng equilibration ay ang linear na pag-asa ng konsentrasyon ng gamot sa plasma ng dugo sa oras sa isang semi-log plot. Mula sa graph na nagpapakita ng pagbaba sa konsentrasyon ng lidocaine (tingnan ang Fig. 64-1), makikita na ang kalahating buhay nito ay 108 minuto.

Sa teorya, ang proseso ng pagpisa ay hindi kailanman nagtatapos nang lubusan. Gayunpaman, mula sa isang klinikal na pananaw, ang pag-aalis ay maaaring ituring na kumpleto pagkatapos maalis ang 90% ng ibinibigay na dosis. Samakatuwid, sa pagsasagawa, ang proseso ng pag-aalis ng first-order ay itinuturing na kumpleto pagkatapos ng 3-4 na kalahating buhay.

Ang akumulasyon ng gamot - pag-load at pagpapanatili ng mga dosis. Sa paulit-ulit na pangangasiwa ng gamot, ang halaga sa katawan ay maipon kung ang pag-aalis ng unang dosis ay hindi nakumpleto bago ang pagpapakilala ng pangalawa, at pareho ang dami ng gamot sa katawan at ang pharmacological effect nito ay tataas sa kaso ng patuloy na pangangasiwa hanggang ang kanilang mga halaga ay umabot sa isang talampas. . Ang akumulasyon sa katawan ng digoxin na pinangangasiwaan sa paulit-ulit na mga dosis ng pagpapanatili (nang walang loading dose) ay inilalarawan sa Fig. 64-2. Dahil ang kalahating buhay ng digoxin ay humigit-kumulang 1.6 araw sa isang pasyente na may normal na pag-andar ng bato, sa pagtatapos ng unang araw, 65% ng ibinibigay na dosis ng gamot ay mananatili sa katawan. Kaya, ang pangalawang dosis ay tataas ang dami ng digoxin sa katawan (at ang average na antas ng nilalaman nito sa plasma ng dugo) sa 165% ng halaga na nanatili sa katawan pagkatapos ng unang dosis. Ang bawat sunud-sunod na dosis ay magdudulot ng parami nang parami ng gamot na maipon sa katawan hanggang sa maabot ang isang talampas. Sa pag-abot sa isang talampas, isang matatag na estado, bawat yunit ng oras sa katawan

kanin. 64-2. Ang akumulasyon ng digoxin sa paglipas ng panahon na may isang solong pang-araw-araw na dosis ng pagpapanatili sa kawalan ng isang loading dose.

Anuman ang dosis ng pag-load pagkatapos ng maintenance therapy para sa isang oras na tumutugma sa 3-4 na kalahating buhay, ang halaga ng gamot sa katawan ay tinutukoy ng dosis ng pagpapanatili. Ang kalayaan ng mga antas ng gamot sa plasma sa matatag na estado mula sa dosis ng paglo-load nito ay inilalarawan sa Fig. 64-3, na nagpapakita na ang pag-aalis ng anumang gamot ay halos kumpleto pagkatapos ng 3-4 ng kalahating buhay nito.

Mga salik na tumutukoy sa mga antas ng gamot sa plasma sa panahon ng yugto ng equilibration. Ang isang mahalagang kadahilanan na tumutukoy sa antas ng plasma ng isang gamot sa panahon ng yugto ng equilibration pagkatapos ng pangangasiwa ng isang solong dosis ay ang lawak kung saan ito naipamahagi sa katawan. Halimbawa, kung ang 3 mg na pamamahagi ng dosis ng isang malaking molekulang gamot ay limitado sa dami ng plasma na 3 L, kung gayon ang konsentrasyon sa plasma ay magiging 1 mg/L. Gayunpaman, kung ang gamot ay ipinamahagi sa paraang 90% ng halaga nito ay umalis sa plasma, pagkatapos ay 0.3 mg lamang ang mananatili sa 3 litro ng dami nito, at ang konsentrasyon ng gamot na ito sa plasma ng dugo ay magiging 0.1 mg / l. . Ang antas ng extravascular distribution sa equilibration phase ay maaaring ipahayag ng maliwanag na volume ng distribution, o Vd, na nagpapahayag ng kaugnayan sa pagitan ng dami ng gamot sa katawan at ang konsentrasyon nito sa plasma ng dugo sa equilibration phase:

Ang halaga ng gamot sa katawan ay ipinahayag sa mga yunit ng masa (hal., milligrams), at ang konsentrasyon nito sa plasma ng dugo, sa mga yunit ng masa kada yunit ng dami (hal., milligrams kada litro). Kaya, ang Vd ay ang hypothetical volume kung saan ang isang tiyak na halaga ng isang gamot ay ipapamahagi kung ang konsentrasyon nito sa buong volume na ito ay katumbas ng konsentrasyon nito sa plasma ng dugo. Bagama't ang halagang ito ay hindi sumasalamin sa aktwal na halaga, ito ay mahalaga dahil tinutukoy nito ang proporsyon ng kabuuang halaga ng gamot na nakapaloob sa plasma ng dugo, at samakatuwid ang proporsyon na ilalabas mula sa katawan. Ang tinatayang halaga ng Vd sa equilibration phase ay maaaring makuha sa pamamagitan ng pagtukoy sa konsentrasyon ng gamot sa plasma ng dugo sa time point 0 (Cp0) sa pamamagitan ng back extrapolating ng curve ng equilibration phase sa time point 0 (tingnan ang Fig. 64-1) . Kaagad pagkatapos ng intravenous administration ng gamot, kapag ang halaga nito sa katawan sa punto ng oras ay magiging katumbas ng ibinibigay na dosis:

Kapag ang malaking molekular na gamot na binanggit sa itaas ay pinangangasiwaan, ang isang Cp0 na halaga na 1 mg/L pagkatapos ng 3 mg na dosis, ayon sa formula, ay nagpapahiwatig na ang Vd ay ang aktwal na dami na katumbas ng dami ng plasma ng dugo. Gayunpaman, ang kasong ito ay isang pagbubukod, dahil para sa karamihan ng mga gamot ang halaga ng Vd ay mas malaki kaysa sa dami ng plasma ng dugo; ang pagsipsip ng maraming gamot ng mga selula ay napakahalaga na ang kanilang mga antas sa mga tisyu ay lumampas sa kaukulang mga halaga sa plasma ng dugo. Para sa mga naturang gamot, ang hypothetical na halaga ng Vd ay malaki at lumalampas sa dami ng lahat ng likido sa katawan. Halimbawa, ang halaga ng Cp0 na nakuha sa pamamagitan ng extrapolation pagkatapos ng pangangasiwa ng 50 mg ng lidoxin ay 0.42 mg/l, na nagpapahiwatig na ang halaga ng Vd ay 119 l (tingnan ang Fig. 64-1).

Dahil ang pag-alis ng mga gamot mula sa katawan ay pangunahing isinasagawa ng mga bato at atay, ipinapayong isaalang-alang ang isyung ito alinsunod sa konsepto ng clearance. Halimbawa, sa mga bato, anuman ang lawak ng pag-aalis ng gamot ay dahil sa pagsasala, pagtatago, o reabsorption, ang resulta ay pagbaba sa konsentrasyon ng gamot sa plasma habang dumadaan ito sa organ na iyon. Ang antas ng pagbawas sa konsentrasyon ng gamot ay ipinahayag bilang isang ratio ng pagkuha, o E, na isang pare-parehong halaga hangga't ang paglabas ay nangyayari bilang isang proseso ng unang pagkakasunud-sunod:

Kung saan ang Ca ay ang konsentrasyon sa arterial blood plasma; Sv - konsentrasyon sa venous blood plasma.

Kung nakumpleto ang pagkuha, pagkatapos ay E = 1. Kung ang kabuuang daloy sa pamamagitan ng mga bato sa bawat yunit ng oras ay katumbas ng Q (ml / min), kung gayon ang kabuuang dami ng plasma kung saan ang gamot ay ganap na inalis sa bawat yunit ng oras (clearance mula sa katawan , C1) ay tinukoy bilang Spock = QE.

Kung ang renal extraction ratio ng penicillin ay 0.5 at ang daloy ng plasma sa pamamagitan ng mga bato ay 680 ml/min, ang renal clearance ng penicillin ay magiging 340 ml/min. Kung ang ratio ng pagkuha ay mataas, tulad ng sa kaso ng renal extraction ng aminohippurate o hepatic extraction ng propranolol, kung gayon ang clearance ay magiging isang function ng daloy ng dugo sa organ na iyon.

Ang clearance ng isang gamot mula sa katawan - ang kabuuan ng mga clearance mula sa lahat ng excretory organs - ay ang pinakamahusay na sukatan ng pagiging epektibo ng mga proseso ng pag-aalis. Kung ang gamot ay pinalabas ng parehong bato at atay, kung gayon:

Cl \u003d Cl kidney + Cl atay

Kaya, kung sa isang malusog na tao ang penicillin ay excreted sa pamamagitan ng renal clearance na 340 ml / min, at isang hepatic clearance na 36 ml / min, kung gayon ang kabuuang clearance ay magiging 376 ml / min. Kung ang clearance ng bato ay nabawasan ng kalahati, kung gayon ang halaga ng kabuuang clearance ay magiging 170-1-36, o -206 ml / min. Sa anuria, ang kabuuang clearance ay magiging katumbas ng hepatic clearance.

Sa bawat pagdaan ng dugo sa excretory organ, ang proporsyon lamang ng gamot na nasa plasma ng dugo ang maaaring alisin sa katawan. Upang maitaguyod ang epekto ng clearance ng plasma ng isa o higit pang mga organo sa rate ng pag-aalis ng isang gamot mula sa katawan, kinakailangang iugnay ang clearance sa dami ng "mga katumbas ng plasma" na tatanggalin, ibig sabihin, sa dami ng pamamahagi. Kung ang dami ng pamamahagi ay 10000 ml, at ang clearance ay 1000 ml / min, pagkatapos ay 1/10 ng kabuuang halaga ng gamot sa katawan ay ilalabas sa loob ng 1 minuto. Ang halagang ito, Cl/Vd, ay tinatawag na fractional excretion rate constant at tinutukoy ng simbolong k:

Sa pamamagitan ng pagpaparami ng k sa kabuuang dami ng gamot sa katawan, ang aktwal na rate ng pag-aalis sa anumang naibigay na punto ng oras ay maaaring matukoy:

Ang equation na ito, karaniwan sa lahat ng first-order na proseso, ay nagsasaad na ang rate ng paglabas ng isang substance ay proporsyonal sa pagbaba ng halaga nito.

Dahil ang half-life t1/2 ay isang first-order exponential na proseso, ito ay nauugnay sa fractional elimination rate constant k tulad ng sumusunod:

Kung ang gamot ay naroroon sa mga selula ng dugo, ang pagkalkula ng pagkuha at clearance nito mula sa dugo ay mas physiological kaysa sa plasma; dahil ang

Ang linear na relasyon sa pagitan ng k at creatinine clearance ay ginagawang posible na gamitin ang k upang kalkulahin ang mga pagbabago sa pag-aalis ng gamot na may pagbaba sa creatinine clearance sa kaso ng renal failure. Ang kalahating buhay ay nauugnay sa dami ng clearance ng isang non-linear na relasyon. Pagkagumon

Sinasalamin ang epekto ng clearance at dami ng pamamahagi sa kalahating buhay. Kaya, ang kalahating buhay ay pinaikli kapag ang phenobarbital ay pinasisigla ang aktibidad ng mga enzyme na responsable para sa hepatic clearance ng gamot, at nagpapahaba kung ang renal clearance ng gamot ay nabawasan dahil sa renal failure. Bilang karagdagan, ang pagbaba sa dami ng pamamahagi ng ilang mga gamot ay nag-aambag sa pagpapaikli ng kalahating buhay ng ilang mga gamot. Kaya, halimbawa, kung sa pagkabigo sa puso ang dami ng pamamahagi ay bumaba nang kahanay sa isang pagbawas sa clearance, ang pagbaba sa clearance ay magdudulot lamang ng napakaliit na pagbabago sa tagal ng kalahating buhay ng gamot, ngunit ang antas ng nilalaman nito. sa plasma ng dugo ay tataas, tulad ng kaso sa lidocaine. Sa paggamot ng mga pasyente pagkatapos ng labis na dosis ng mga gamot, ang epekto ng hemodialysis sa kanilang paglabas ay depende sa dami ng pamamahagi. Kung ang dami ng pamamahagi ay malaki, tulad ng sa kaso ng tricyclic antidepressants, ang pag-aalis ng naturang gamot, kahit na may mataas na clearance dialyzer, ay magiging mabagal.

Ang halaga ng proporsyon ng sangkap ng gamot, ang pagkuha nito ay ibinibigay ng mga excretory organ, ay tinutukoy din ng antas ng pagbubuklod ng gamot sa mga protina ng plasma ng dugo. Gayunpaman, ang pagbabago sa antas ng pagbubuklod ng protina ay makabuluhang makakaapekto sa ratio ng pagkuha lamang sa mga kaso kung saan ang paglabas ay limitado sa hindi protina (libre) na bahagi ng gamot sa plasma. Ang lawak kung saan nakakaimpluwensya ang pagbubuklod ng protina ng gamot sa pag-aalis ay nakasalalay sa kamag-anak na pagkakaugnay nito para sa pagbubuklod at pag-aalis ng protina ng plasma. Kaya, ang mataas na antas ng affinity ng transport anionic system ng renal tubules na may maraming mga gamot ay tumutukoy sa pag-aalis ng kanilang mga nakatali at hindi nakatali na mga fraction mula sa plasma ng dugo, at ang kahusayan ng proseso ng pag-alis ng karamihan sa propranolol mula sa dugo sa pamamagitan ng ang atay ay sinisiguro ng isang mataas na antas ng pagbubuklod ng gamot sa mga protina ng plasma.

Matatag na estado. Sa patuloy na pangangasiwa ng gamot sa ilalim ng steady state na kondisyon, ang rate ng pangangasiwa ay magiging katumbas ng rate ng paglabas nito. Kaya naman,

Gamit ang naaangkop na sukat ng mga yunit ng dami, dami at oras.

Kaya, kung alam ang clearance (C1), ang rate ng pangangasiwa na kinakailangan upang maabot ang isang partikular na antas ng gamot sa plasma ay maaaring kalkulahin. Ang pagpapasiya ng clearance ng gamot ay tinatalakay sa seksyon ng sakit sa bato.

Kung ang gamot ay ibinibigay nang fractionally, ang nasa itaas na kaugnayan sa pagitan ng konsentrasyon nito sa plasma ng dugo at ang halaga na pinangangasiwaan sa isang interdose interval ay maaaring ipahayag bilang mga sumusunod:

Ang ibig sabihin ng plasma na konsentrasyon ng gamot (Mean) ay sumasalamin sa mga posibleng pagbabago sa mga antas ng plasma ng gamot (sa itaas o mas mababa sa average na halaga nito) sa panahon ng interlobular interval (tingnan ang Fig. 64-2).

Kapag ang isang gamot ay ibinibigay nang pasalita, isang fraction (F) lamang ng ibinibigay na dosis ang makakarating sa circulatory system. Ang mababang bioavailability nito ay maaaring dahil sa kabiguang gumawa ng isang dosage form na hindi nabubulok o hindi natutunaw sa mga likido ng digestive tract. Ang mga umiiral na pamantayan para sa kontrol ng paggawa ng mga form ng dosis ay nabawasan ang kalubhaan ng problemang ito. Ang pagsipsip ng mga gamot pagkatapos ng oral administration ay maaaring hadlangan ng mga pakikipag-ugnayan ng gamot. Ang bioavailability ay nabawasan din bilang resulta ng metabolismo ng gamot sa gastrointestinal tract at/o sa atay sa panahon ng proseso ng pagsipsip, na tinatawag na pangunahing pinanggalingan na epekto at isang partikular na mahalagang problema para sa mga gamot na saganang kinukuha ng mga ito. mga organo. Kadalasan ito ay humahantong sa isang makabuluhang pagkakaiba sa antas ng bioavailability ng mga naturang gamot sa iba't ibang mga pasyente. Ang lidocaine, na ginagamit upang mapawi ang mga arrhythmias, ay hindi inireseta nang pasalita nang tumpak dahil ito ay may mataas na first-pass effect. Ang mga gamot na pinangangasiwaan ng intramuscularly ay maaari ding may mahinang bioavailability (hal., phenytoin). Kung ang anumang hindi inaasahang reaksyon sa pangangasiwa ng gamot ay nangyayari, ang tanong ng bioavailability nito ay dapat isaalang-alang bilang isang posibleng dahilan para dito. Dapat din itong isaalang-alang kapag kinakalkula ang regimen ng dosis:

Pag-alis ng mga gamot na hindi sumusunod sa kinetics ng mga proseso ng first-order. Ang pag-aalis ng ilang gamot, tulad ng phenytoin, salicylates, at theophylline, ay hindi sumusunod sa mga first-order kinetic pattern kapag ang mga halaga nito sa katawan ay nasa therapeutic range. Ang clearance ng naturang mga gamot ay nagbabago habang bumababa ang kanilang mga antas sa katawan sa panahon ng proseso ng pag-aalis o pagkatapos ng mga pagbabago sa ibinibigay na dosis. Ang proseso ng pag-aalis na ito ay tinatawag na depende sa dosis. Alinsunod dito, ang tagal ng oras kung saan ang konsentrasyon ng gamot ay nabawasan ng kalahati, bumababa habang bumababa ang antas ng nilalaman nito sa plasma ng dugo; ang kalahating buhay na ito ay hindi ang tunay na kalahating buhay, dahil ang terminong "kalahating buhay" ay tumutukoy sa mga kinetic pattern ng mga proseso sa unang pagkakasunud-sunod at ito ay isang pare-parehong halaga. Ang paglabas ng phenytoin ay isang proseso na umaasa sa dosis, at sa napakataas na antas ng nilalaman nito (sa saklaw ng nakakalason), ang kalahating oras ng pag-aalis ay maaaring lumampas sa 72 oras. Habang bumababa ang konsentrasyon ng gamot sa plasma ng dugo, ang clearance tumataas at ang dalawang beses na pagbaba sa konsentrasyon nito sa plasma ay makakamit sa loob ng 20-30 oras Kung ang pag-aalis ng gamot ay sumusunod sa mga first-order na kinetic pattern, mayroong direktang kaugnayan sa pagitan ng antas ng nilalaman nito sa plasma ng dugo sa steady na estado. at ang halaga ng dosis ng pagpapanatili, at pagdodoble ng dosis ng gamot ay dapat humantong sa pagdodoble ng antas ng nilalaman nito sa plasma ng dugo. Gayunpaman, kung ang paglabas ng mga gamot ay nangyayari alinsunod sa mga kinetic pattern ng mga proseso na umaasa sa dosis, ang isang pagtaas sa ibinibigay na dosis ay maaaring sinamahan ng isang hindi katimbang na mataas na pagtaas sa antas ng nilalaman nito sa plasma ng dugo. Kaya, na may pagtaas sa pang-araw-araw na dosis ng phenytoin mula 300 hanggang 400 mg, ang antas ng nilalaman nito sa plasma ay tumataas ng higit sa 33%. Ang antas ng pagtaas na ito ay hindi mahuhulaan, dahil ang antas ng paglihis ng clearance mula sa mga batas ng proseso ng first-order ay iba sa iba't ibang mga pasyente. Ang paglabas ng mga salicylates sa mataas na antas ng plasma ay sumusunod din sa mga kinetic pattern ng isang proseso na umaasa sa dosis, kaya dapat mag-ingat kapag pinangangasiwaan ang mga ito sa malalaking dosis, lalo na sa mga bata. Ang metabolismo ng ethanol ay isa ring prosesong nakasalalay sa dosis, na may malinaw na mga kahihinatnan. Ang mga mekanismo na tumutukoy sa mga kinetic pattern ng mga prosesong nakasalalay sa dosis ay maaaring kabilang ang saturation, na naglilimita sa metabolic rate, o reverse inhibition ng metabolic rate-limiting enzyme ng produkto ng reaksyon.

Pag-iisa-isa ng drug therapy

Ang pag-alam sa mga salik na nagbabago sa epekto ng isang partikular na gamot ay napakahalaga para sa matagumpay na pagpapatupad ng paggamot, dahil ito ay higit na makakasiguro sa pinakamataas na benepisyo at pinakamababang panganib para sa bawat pasyente.

Pagbabago ng dosis ng gamot sa sakit sa bato. Kung ang pangunahing ruta ng paglabas ng gamot mula sa katawan ay ang paglabas ng ihi, kung gayon ang kabiguan ng bato ay maaaring humantong sa isang pagbawas sa clearance nito at, dahil dito, sa isang pagbagal sa paglabas mula sa katawan. Sa ganitong mga kaso, ang pagpapakilala ng karaniwang dosis ng gamot ay hahantong sa isang mas malaking akumulasyon nito at isang pagtaas ng posibilidad ng mga nakakalason na reaksyon. Upang maiwasan ito, dapat baguhin ang dosis upang ang average na konsentrasyon ng gamot sa plasma ng dugo ng isang pasyente na nagdurusa sa kakulangan sa bato ay kapareho ng sa isang pasyente na may normal na pag-andar ng bato, at ang isang matatag na estado ay nangyayari pagkatapos ng halos parehong oras. pagitan. Ito ay lalong mahalaga sa kaso ng mga gamot na may mahabang kalahating buhay at isang makitid na hanay ng mga therapeutic na dosis (halimbawa, digoxin).

Ang isang diskarte ay ang kalkulahin ang bahagi ng normal na dosis na dapat ibigay sa karaniwang agwat ng dosing. Ang halaga ng fraction na ito ay maaaring matukoy alinman mula sa clearance ng isang ibinigay na gamot (Cl) o mula sa pare-pareho (k) ng rate ng excretion ng isang fraction ng dosis nito, batay sa katotohanan na parehong renal clearance at ang halaga ng k ay proporsyonal sa creatinine clearance (Clcr). Ang creatinine clearance ay pinakamahusay na sinusukat nang direkta, ngunit ang serum creatinine (Cr) ay maaari ding gamitin. Tukuyin ang halaga ng clearance gamit ang sumusunod na equation (para sa mga lalaki):

Kapag kinakalkula ang halaga ng clearance para sa mga kababaihan, na nakuha gamit ang equation na ito, ang halaga ay dapat na i-multiply sa 0.85. Ang pamamaraang ito ng pagkalkula ng C1cr ay hindi angkop para sa mga pasyenteng dumaranas ng matinding kakulangan sa bato (Cr> 5 mg/dl) o sa kaso ng mabilis na pagbabago ng function ng bato.

Pagkalkula ng dosis batay sa magnitude ng clearance. Ang pagkalkula ng dosis ng gamot ay pinakatumpak na ginawa batay sa kilalang clearance ng sangkap na ito. Batay sa magagamit na data sa clearance ng anumang gamot, ang dosis nito sa renal failure (Dozapn) ay maaaring kalkulahin mula sa sumusunod na ratio:

C1 = C1 bato + C1 hindi bato; kung saan ang n ay renal failure,

Dosis - dosis ng pagpapanatili sa normal na paggana ng bato

(Clcr approx. ay katumbas ng 100 ml/min),

Cl - clearance mula sa buong katawan na may normal na kidney function, Cln - clearance mula sa buong katawan na may renal failure. Ang mga halaga ng clearance sa pamantayan at clearance sa kabiguan ng bato ay maaaring matukoy gamit ang mga ibinigay sa talahanayan. 64-1 data, mula sa mga sumusunod na ratios:

Talahanayan 64-1. Pag-alis ng mga gamot

Ang mga normal na halaga ng clearance ng bato ay hindi mga halaga na tumutugma sa clearance ng creatinine na 100 ml/min.

Ang proporsyon ng digoxin na nasisipsip pagkatapos ng oral administration (F) ay humigit-kumulang 0.75, at ang F ng ampicillin ay 0.5. Isang microgram ng penicillin G = 1.6 units.

Ang mga halaga ng bato, na ibinigay sa talahanayan. Ang 64-1 ay tinutukoy sa CLcr = 100 ml/min, at ang mga halaga ng clearance ng gamot sa bato sa renal insufficiency ay nakukuha sa pamamagitan ng pagpaparami ng Clrenal sa quotient ng sinusukat na Clcr (sa ml/min) na hinati sa 100 ml/min.

Para sa gentamicin, ang mga normal na halaga ng Cl renal 78 ml/min at Cl non-renal 3 ml/min kabuuang clearance (Cl) ay 81 ml/min. Samakatuwid, sa Сlcr 12 ml/min, Сlпн = 78 (12/100) + 3 = 12.4 ml/min. Kung ang dosis ng gentamicin sulfate sa kaso ng anumang sakit na napanatili ang normal na pag-andar ng bato ay 1.5 mg / kg sa loob ng 8 oras, kung gayon

Para sa isang pasyente na may kakulangan sa bato, ang kinakalkula na dosis na ito ay magbibigay ng parehong average na antas ng plasma ng gamot sa panahon ng interdose interval tulad ng sa normal na paggana ng bato; gayunpaman, ang pagkakaiba sa mga halaga ng konsentrasyon sa pagitan ng kanilang mga rurok at mga halaga ng labangan ay hindi gaanong binibigkas.

Sa ilang mga kaso, ito ay kanais-nais na kalkulahin ang halaga ng dosis na magbibigay ng isang tiyak na antas ng nilalaman ng gamot sa plasma ng dugo sa steady na estado. Ang pamamaraang ito ay pinakaangkop sa kaso ng isang tuluy-tuloy na intravenous infusion ng gamot, kung saan 100% ng ibinibigay na dosis ay pumapasok sa sistema ng sirkulasyon. Matapos ang clearance ng gamot na ito sa isang pasyente na may kakulangan sa bato ay kinakalkula ng pamamaraan sa itaas, ang kinakailangang dosis ay matutukoy mula sa ratio:

Kung saan ang oras, dami ng gamot at dami ay ipinakita sa magkatulad na mga yunit ng pagsukat:

Kung ang gawain na itinakda sa panahon ng paggamot ay upang mapanatili sa isang pasyente na may creatinine clearance na 25 ml / min, ang konsentrasyon ng carbenicillin disodium salt sa plasma ng dugo sa antas ng 100 μg / ml, pagkatapos ay ang rate ng pangangasiwa (batay sa data sa Talahanayan 64-1) ay kinakalkula tulad ng sumusunod :

Talahanayan 64-2. Kinakalkula ang mga halaga ng proporsyon ng karaniwang dosis ng gamot na kinakailangan para sa isang pasyente na may creatinine clearance na 0 (fractional dose 0) at ang average na mga halaga ng pare-pareho ng kabuuang fractional elimination rate para sa isang pasyente na may normal na bato. function (k)

kanin. 64-4. Nomogram para sa pagtukoy ng fractional na dosis sa mga pasyente na may kakulangan sa bato (kung paano gamitin ang nomogram ay inilarawan sa teksto).

Samakatuwid, ang carbenicillin disodium salt ay dapat ibigay sa bilis na 2700 µg/min.

Kung ang isang paraan ng pagkalkula ng dosis batay sa pag-abot sa nais na antas ng plasma ng gamot ay ginagamit para sa pasulput-sulpot na pangangasiwa, kung gayon ang espesyal na pansin ay dapat bayaran sa katotohanan na ang pagkalkula na ito ay batay sa average na antas ng plasma ng gamot at ang pinakamataas na antas ng nilalaman nito. magiging mas mataas.. Bilang karagdagan, kung ang isang gamot na ibinibigay sa bibig ay hindi ganap na hinihigop, kung gayon ang kinakalkula na dosis ay dapat na hatiin sa halaga ng fraction (F) na pumapasok sa sistema ng sirkulasyon (tingnan sa itaas).

Pagkalkula ng dosis batay sa halaga ng fractional excretion rate constant (k). Para sa maraming gamot, walang data sa kanilang clearance sa renal failure. Sa mga kasong ito, ang proporsyon ng normal na dosis na kinakailangan para sa naturang pasyente ay maaaring tinatayang kalkulahin batay sa ratio ng fractional rate constant ng excretion mula sa katawan sa renal failure (kn) sa isang katulad na pare-pareho sa normal na renal function (k) . Ipinapalagay ng diskarte na ito na ang sakit sa bato ay hindi nakakaapekto sa pamamahagi ng gamot (Vd), at ang dosis nito ay maaaring kalkulahin batay sa clearance:

Dahil ang ratio kpn / k ay isang bahagi ng karaniwang dosis na ginagamit para sa isang partikular na antas ng kalubhaan ng pagkabigo sa bato, ito ay tinatawag na fractional na dosis; ito ay tinutukoy batay sa mga datos na ibinigay sa talahanayan. 64-2, at sa kaukulang nomogram (fig. 64-4). Sa mesa. Ipinapakita ng 64-2 ang proporsyon ng karaniwang dosis ng gamot na kinakailangan para sa clearance ng creatinine na 0 (fractional dose). Sa nomogram, ang fractional na dosis ay ipinakita bilang isang function ng creatinine clearance.

Upang kalkulahin ang fractional na dosis sa talahanayan. 64-2 hanapin ang katumbas na halaga ng fractional dose0, ilagay ang halaga nito sa kaliwang axis ng ordinate ng nomogram na ipinapakita sa fig. 64-4, at ikonekta ang puntong ito sa isang tuwid na linya sa kanang itaas na sulok ng nomogram. Ang resultang linya ay nagpapakita ng fractional na dosis sa hanay ng mga halaga ng creatinine clearance mula 0 hanggang 100 ml/min. Ang punto ng intersection ng perpendicular na muling itinayo mula sa punto ng binagong clearance ng creatinine (sa x-axis) at ang fractional na linya ng dosis ay kumakatawan sa coordinate ng fractional na halaga ng dosis (sa y-axis) na tumutugma sa partikular na halaga ng creatinine clearance. . Halimbawa, kung ang isang pasyente na may creatinine clearance na 20 ml/min ay kinakailangan na magbigay ng penicillin G upang gamutin ang isang impeksyon na sa isang pasyente na may normal na renal function ay ginagamot ng 10,000,000 units kada araw, ang naaangkop na dosis ay magiging 2,800,000 units kada araw. Ang dosis na ito ay nakukuha sa pamamagitan ng pag-plot ng fractional dose 0 ng penicillin G (0.1) sa y-axis at pagkonekta nito sa isang tuwid na linya sa kanang itaas na sulok ng nomogram (tingnan ang Fig. 64-4). Sa fractional dose line na ito para sa penicillin G, ang coordinate para sa creatinine clearance na 20 ml/min ay tumutugma sa fractional na dosis na 0.28 sa y-axis. Samakatuwid, ang kinakailangang dosis ay magiging katumbas ng 0.28 10000000 IU bawat araw.

naglo-load ng dosis. Bilang karagdagan sa pagsasaayos ng dosis ng pagpapanatili sa pagkabigo sa bato, dapat ding isaalang-alang ang dosis ng pag-load. Dahil ang dosis na ito ay inilaan upang mabilis na dalhin ang konsentrasyon sa plasma ng gamot, o lalo na ang antas ng nilalaman nito sa katawan, sa mga antas na tumutugma sa isang matatag na estado, hindi kinakailangang baguhin ang karaniwang dosis ng pag-load kung ito ay ginagamit nang normal. . Ang pag-aalis ng maraming gamot ay sapat na mabilis na ang oras na kinakailangan upang maabot ang steady state ay maikli at hindi na kailangang maglapat ng loading dose. Sa kabilang banda, sa kakulangan ng bato, kapag ang kalahating buhay ay maaaring tumaas nang malaki, ang panahon ng akumulasyon ay maaaring maging hindi katanggap-tanggap na mahaba. Sa kasong ito, ang dosis ng pag-load ay maaaring kalkulahin sa pamamagitan ng pamamaraan na inilarawan sa itaas (tingnan ang subsection na "Akumulasyon ng gamot") na may kaugnayan sa fractional na pangangasiwa ng gamot. Ang tinatayang halaga ng loading dose para sa tuluy-tuloy na pangangasiwa ay maaaring matukoy (kapag ang lahat ng mga yunit ay pare-pareho sa isa't isa) tulad ng sumusunod:

Pangkalahatang pagsasaalang-alang tungkol sa pagpapasiya ng dosis sa kabiguan ng bato. Dahil sa mga pagkakaiba sa dami ng pamamahagi at metabolic rate, ang mga kinakalkula na halaga ng mga dosis ng gamot sa kabiguan ng bato ay may ilang halaga sa pagpigil sa paggamit ng lampas o mas mababa sa dosis ng mga gamot para sa karamihan ng mga pasyente. Gayunpaman, ang pinaka-sapat na mga dosis ng pagpapanatili ay kung, kung kinakailangan, ang mga pagsasaayos ng dosis ay isinasaalang-alang ang aktwal na mga antas ng gamot sa plasma ng dugo.

Kapag ginagawa ang lahat ng mga kalkulasyon sa itaas, ipinapalagay na ang non-renal clearance at non-renal k value sa renal failure ay pare-pareho ang mga halaga. Sa katunayan, kung ang pagkabigo sa bato ay sinamahan ng pagpalya ng puso, ang metabolic clearance ng maraming gamot ay mababawasan. Alinsunod dito, kung ang isang gamot na may makitid na therapeutic index, tulad ng digoxin, ay ginagamit sa pagpalya ng puso, ito ay isang makatwirang pag-iingat upang bawasan ang non-renal clearance (o k) na halaga ng halos kalahati kapag kinakalkula ang dosis.

Ang akumulasyon ng aktibo o nakakalason na mga metabolite ng gamot ay maaari ding mangyari sa kabiguan ng bato. Halimbawa, ang meperidine (lidol) ay pinalabas mula sa katawan pangunahin sa pamamagitan ng metabolismo, at ang mga konsentrasyon nito sa plasma sa kabiguan ng bato ay bahagyang nagbabago. Gayunpaman, ang konsentrasyon ng isa sa mga metabolite nito (normeperidine) sa plasma ng dugo ay kapansin-pansing tumataas kapag ang paglabas nito sa bato ay may kapansanan. Dahil ang normeperidine ay may mas malaking convulsive na aktibidad kaysa sa meperidine, ang akumulasyon nito sa katawan ng mga pasyente na may kakulangan sa bato ay maaaring maging sanhi ng mga palatandaan ng paggulo ng central nervous system tulad ng pagkamayamutin, twitching at convulsive seizure na nabubuo bilang resulta ng pagpapakilala ng malalaking dosis ng meperidine.

Ang novocainamide metabolite na M-acetyl novocainamide ay kumikilos sa puso sa paraang katulad ng sa pangunahing gamot nito. Dahil ang M-acetylprocainamide ay pinalabas ng halos lahat ng mga bato, ang konsentrasyon nito sa plasma ay tumataas sa kabiguan ng bato. Kaya, imposibleng masuri ang nakakalason na epekto ng procainamide sa kabiguan ng bato nang hindi isinasaalang-alang ang mga epekto ng mga metabolite nito.

Mga sakit sa atay. Sa kaibahan sa predictable na pagbaba sa renal clearance ng mga gamot, sa kaso ng pagbaba sa glomerular filtration, hindi posible na gumawa ng pangkalahatang hula ng epekto ng pinsala sa atay sa biotransformation ng gamot (chap. 243). Halimbawa, sa hepatitis at cirrhosis, ang hanay ng mga pagbabago sa clearance ng gamot ay maaaring bumaba o tumaas. Kahit na may advanced na hepatocellular insufficiency, ang clearance ng gamot ay karaniwang bumababa ng 2-5 beses kumpara sa pamantayan. Gayunpaman, ang lawak ng mga pagbabagong ito ay hindi mahulaan mula sa mga nakagawiang pagsusuri sa pag-andar ng atay. Samakatuwid, kahit na sa mga kaso kung saan may hinala ng kapansanan sa hepatic clearance ng gamot, walang dahilan upang ayusin ang regimen ng dosis ng pangangasiwa nito, maliban sa pagtatasa ng klinikal na tugon at pagtukoy ng konsentrasyon nito sa plasma ng dugo.

Ang isang espesyal na sitwasyon ay lumitaw sa porto-caval shunting, dahil sa kasong ito ang epektibong daloy ng dugo sa hepatic ay nabawasan. Sa mas malaking lawak, ito ay nakakaapekto sa mga gamot na karaniwang may mataas na hepatic extraction index, dahil ang kanilang clearance ay pangunahing isang function ng daloy ng dugo at ang pagbaba nito ay humahantong sa isang pagbawas sa clearance ng mga naturang gamot (halimbawa, propranolol at lidocaine ). Bilang karagdagan, ang proporsyon ng isang pasalitang dosis ng gamot na ibinibigay na umabot sa sistema ng sirkulasyon ay nadaragdagan habang ang gamot ay lumalampas sa atay sa panahon ng proseso ng pagsipsip, kaya iniiwasan ang first-pass metabolism sa organ na iyon (hal., meperidine, pentazocine).

Mga karamdaman sa sirkulasyon - pagpalya ng puso at pagkabigla. Sa ilalim ng mga kondisyon ng pinababang tissue perfusion, ang minutong dami ng puso ay muling ipinamamahagi sa paraang mapangalagaan ang daloy ng dugo sa puso at utak sa kapinsalaan ng ibang mga tisyu (kabanata 29). Bilang isang resulta, ang gamot ay naisalokal sa isang mas maliit na dami ng pamamahagi, ang konsentrasyon nito sa plasma ay tumataas at, bilang isang resulta, ang mga tisyu ay nakalantad sa mas mataas na konsentrasyon na ito. Kung ang utak o puso ay sensitibo sa gamot na ito, ang kanilang tugon sa gamot na ito ay nagbabago.

Bilang karagdagan, ang pagbawas sa perfusion ng mga bato at atay nang direkta o hindi direktang nakapipinsala sa paglabas ng gamot ng mga organo na ito. Kaya, sa matinding congestive heart failure, hemorrhagic o cardiogenic shock, ang tugon sa karaniwang dosis ng gamot ay maaaring labis, na mangangailangan ng pagbabago ng dosis. Halimbawa, sa pagpalya ng puso, ang clearance ng lidocaine ay nababawasan ng humigit-kumulang 50% at ang mga antas ng therapeutic plasma ay nakakamit sa isang rate ng pangangasiwa na humigit-kumulang kalahati na kinakailangan sa ilalim ng normal na mga kondisyon. Mayroon ding isang makabuluhang pagbaba sa dami ng pamamahagi ng lidocaine, na humahantong sa pangangailangan na bawasan ang dosis ng pag-load. Ito ay pinaniniwalaan na ang mga ganitong sitwasyon ay katangian ng procainamide, theophylline at, posibleng, quinidine. Sa kasamaang palad, walang mga predictive na palatandaan ng mga pagbabago sa mga pharmacokinetics ng ganitong uri. Samakatuwid, ang mga dosis ng paglo-load ay dapat panatilihing mababa at ang pangmatagalang paggamot ay dapat isagawa nang may malapit na pagsubaybay sa mga klinikal na palatandaan ng toxicity at mga antas ng gamot sa plasma.

Paglabag sa mga proseso ng pagbubuklod ng gamot sa mga protina ng plasma. Maraming gamot ang umiikot sa plasma na bahagyang nakagapos sa mga protina ng plasma. Dahil ang hindi nakatali, o libre, na gamot lamang ang maaaring maihatid sa bahagi ng pamamahagi sa lugar ng kanyang pharmacological action, ang therapeutic effect ay hindi matutukoy ng kabuuang konsentrasyon ng gamot na nagpapalipat-lipat sa dugo, ngunit sa pamamagitan ng konsentrasyon ng libre nito. maliit na bahagi. Sa karamihan ng mga kaso, ang antas ng pagbubuklod ng gamot sa mga protina ay pare-pareho sa buong hanay ng mga therapeutic na konsentrasyon, upang ang indibidwalisasyon ng therapy batay sa kabuuang antas ng gamot sa plasma ay hindi magsisimula ng malaking pagkakamali. Gayunpaman, sa kaso ng mga kondisyon tulad ng hypoalbuminemia, mga sakit sa atay at bato, ang antas ng pagbubuklod, lalo na para sa acidic o neutral na mga gamot, ay nabawasan, at samakatuwid, sa anumang halaga ng antas ng gamot sa plasma ng dugo, ang konsentrasyon ng tumataas ang free fraction at tumataas ang panganib ng toxic action. Sa ibang mga kondisyon, tulad ng myocardial infarction, operasyon, malignant na sakit, rheumatoid arthritis, at pagkasunog, na humahantong sa pagtaas ng konsentrasyon ng acute phase reactant, α1-acid glycoprotein, sa plasma ng dugo, ang kabaligtaran na epekto ay magaganap mula sa pangunahing gamot na nauugnay sa macromolecule na ito. Ang mga gamot kung saan ang mga pagbabagong ito ay may mahalagang papel ay kinabibilangan ng mga kung saan ang karamihan sa mga protina ng plasma (>90%) ay karaniwang nakagapos sa mga protina ng plasma, dahil ang mga maliliit na pagbabago sa antas ng pagbubuklod ay nagdudulot ng malaking pagbabago sa dami ng gamot na nasa ang libreng kondisyon.

Ang mga kahihinatnan ng mga pagbabagong ito sa antas ng pagbubuklod ng protina, lalo na kung may kaugnayan sa kabuuang antas sa plasma, ay tinutukoy kung ang clearance at pamamahagi ng gamot ay nakasalalay sa konsentrasyon ng hindi nakatali na bahagi o sa kabuuang konsentrasyon sa plasma ng dugo. . Para sa maraming gamot, ang paglabas at pamamahagi ay limitado pangunahin sa kanilang hindi nakatali na bahagi, at samakatuwid ang pagbaba sa antas ng pagbubuklod ay humahantong sa pagtaas ng clearance at pamamahagi. Bilang resulta ng mga pagbabagong ito, bumababa ang kalahating buhay. Ang pagbabago ng regimen ng dosis sa ilalim ng mga kondisyon ng isang pinababang antas ng pagbubuklod ng gamot sa mga protina ng plasma ay bumababa sa katotohanan na ang pang-araw-araw na dosis ay dapat ibigay hindi isang beses, ngunit sa pamamagitan ng paghahati nito sa mga bahagi, sa pagitan. Ang indibidwalisasyon ng therapy sa mga ganitong kaso ay dapat na batay sa klinikal, tugon ng pasyente o sa konsentrasyon ng hindi nakatali na bahagi ng gamot sa plasma ng dugo. Gayunpaman, mahalaga na ang pasyente ay hindi binibigyan ng gamot sa mga halagang kinakalkula batay sa karaniwang hanay ng therapeutic dosis, na tinutukoy ng kabuuang konsentrasyon ng gamot sa plasma ng dugo, dahil ito ay hahantong sa labis na mga reaksyon ng katawan sa ang gamot at posibleng nakakalason na epekto.

Kung ang mga gamot ay nagbubuklod sa ai-acid glycoprotein, ang dulot ng sakit na pagtaas sa antas ng pagbubuklod ay magdudulot ng kabaligtaran na epekto, isang pagbaba sa clearance at pamamahagi ng gamot. Alinsunod dito, ang pagpapakilala ng lidocaine sa isang pare-pareho na rate upang ihinto ang mga arrhythmias pagkatapos ng myocardial infarction ay humahantong sa akumulasyon nito sa katawan. Gayunpaman, ang clearance ng libre at pharmacologically active na bahagi ng gamot ay nananatiling hindi nagbabago. Mahalaga na ang dosis na kinakailangan ng pasyente ay hindi tinutukoy batay sa kabuuang konsentrasyon ng gamot sa plasma ng dugo, dahil ito ay maiuugnay sa mga subtherapeutic na antas ng hindi nakatali na bahagi nito.

Pakikipag-ugnayan sa pagitan ng iba't ibang gamot

Ang pagkilos ng ilang mga gamot ay maaaring makabuluhang mabago sa pamamagitan ng pangangasiwa ng iba pang mga sangkap. Ang ganitong pakikipag-ugnayan ay maaaring makagambala sa pagkamit ng mga layunin sa paggamot, na nagdudulot ng pagtaas sa epekto ng gamot (na may masamang kahihinatnan) o, sa kabaligtaran, pagbabawas ng pagiging epektibo nito. Ang pakikipag-ugnayan ng mga gamot ay dapat isaalang-alang sa pagkakaiba-iba ng diagnosis ng mga hindi inaasahang reaksyon ng pasyente sa kanilang pangangasiwa, na isinasaisip na ang pasyente ay madalas na pumupunta sa doktor na mayroon nang sapat na karanasan sa pagkuha ng iba't ibang mga gamot para sa mga nakaraang sakit. Ang isang detalyadong kakilala sa kasaysayan ng paggamit ng pasyente ng iba't ibang mga gamot ay mababawasan ang mga elemento ng hindi mahuhulaan sa panahon ng paggamot; dapat mong suriin ang mga gamot na ginagamit ng pasyente, at kung kinakailangan, makipag-ugnayan sa isang pharmacologist upang linawin ang medikal na kasaysayan.

Mayroong dalawang pangunahing uri ng pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga gamot. mga pharmacokinetic na pakikipag-ugnayan - na nagreresulta mula sa isang pagbabago sa paghahatid ng mga gamot sa kanilang mga lugar ng pagkilos at pharmacodynamic - kung saan ang kakayahan ng mga target na organo o system na tumugon sa isang partikular na gamot ay binago ng pagkakalantad sa iba pang mga sangkap.

Ang index ng pakikipag-ugnayan ng gamot na tinalakay sa kabanatang ito ay ipinapakita sa Talahanayan 1. 64-3. Kabilang dito ang mga uri ng pakikipag-ugnayan na ang mga epekto sa mga pasyente ay nakumpirma at na-verify, pati na rin ang ilang potensyal na mapanganib na mga uri, impormasyon tungkol sa kung saan ay kinuha mula sa pang-eksperimentong data o mga ulat ng mga indibidwal na kaso, na nagmumungkahi ng posibilidad ng kanilang pag-iral.

I. Mga pharmacokinetic na pakikipag-ugnayan na nagdudulot ng pagbawas sa paghahatid ng gamot sa lugar ng pagkilos nito. A. Malabsorption sa digestive tract. Ang Cholestyramine (ion exchange resin) ay nagbubuklod sa thyroxine, triiodothyronine at cardiac glycosides na may medyo mataas na antas ng affinity, at sa gayon ay nakakagambala sa proseso ng kanilang pagsipsip mula sa digestive tract. Posible na ang isang katulad na epekto ng cholestyramine ay umaabot sa iba pang mga gamot, at samakatuwid ay hindi inirerekomenda na gamitin ito sa isang pasyente sa loob ng 2 oras pagkatapos ng pangangasiwa ng mga gamot. Ang mga ion ng aluminyo na nasa mga antacid ay bumubuo ng mga hindi matutunaw na mga complex na may mga tetracycline, sa gayon ay pinipigilan ang kanilang pagsipsip. Ang pagsipsip ng tetracyclines ay katulad na hinaharangan ng mga iron ions. Ang mga suspensyon ng kaolin-pectin ay nagbubuklod sa digoxin, at sa mga kaso kung saan ang mga gamot na ito ay pinangangasiwaan nang sabay-sabay, ang pagsipsip ng digoxin ay halos kalahati. Gayunpaman, kung ang kaolin-pectin ay ibinibigay 2 oras pagkatapos ng paggamit ng digoxin, ang pagsipsip nito ay hindi magbabago.

Ang Ketoconazole (Ketoconazole) bilang mahinang base ay natutunaw lamang nang mabuti sa isang acidic na pH value. Kaya, ang mga antagonist ng 2-histamine, tulad ng cimetidine, sa pamamagitan ng pag-neutralize sa pH ng mga nilalaman ng gastric, ay nakakagambala sa proseso ng paglusaw at kasunod na pagsipsip ng ketoconazole. Ang Aminosalicylate kapag pinangangasiwaan nang pasalita ay nakakasagabal sa pagsipsip ng rifampicin, ang mekanismo ng pakikipag-ugnayan na ito ay hindi alam.

Ang malabsorption ay humahantong sa isang pagbawas sa kabuuang halaga ng hinihigop na gamot, binabawasan ang lugar sa ilalim ng curve ng mga antas nito sa plasma ng dugo, ang pinakamataas na konsentrasyon ng plasma, at binabawasan din ang konsentrasyon ng gamot sa steady na estado.

B. Induction ng hepatic drug-metabolizing enzymes. Sa mga kaso kung saan ang paglabas ng isang gamot mula sa katawan ay dahil pangunahin sa metabolismo nito, ang pagtaas ng metabolic rate ay binabawasan ang dami ng gamot na umabot sa lugar ng pagkilos nito. Ang pagbabago ng karamihan sa mga gamot dahil sa isang sapat na malaking organ mass, masaganang daloy ng dugo at konsentrasyon ng metabolizing enzymes ay isinasagawa sa atay. Ang paunang yugto ng metabolismo ng maraming mga gamot ay nangyayari sa endoplasmic reticulum dahil sa pagkakaroon ng isang pangkat ng mga mixed oxidase isoenzymes. Ang mga cytochrome P450 enzyme system na ito ay nag-oxidize sa molekula ng gamot sa pamamagitan ng iba't ibang reaksyon kabilang ang aromatic hydroxylation, N-demethylation, O-demethylation at sulfoxidation. Ang mga produkto ng mga reaksyong ito ay may posibilidad na maging mas polar at, bilang isang resulta, mas madaling ilabas ng mga bato.

Ang biosynthesis ng ilang mixed-acting oxidase isoenzymes ay nasa ilalim ng kontrol ng regulasyon sa antas ng transkripsyon, at ang kanilang nilalaman sa atay ay maaaring maimpluwensyahan ng ilang mga gamot. Ang Phenobarbital ay ang prototype ng naturang mga inducers, at lahat ng barbiturates na ginagamit sa clinical practice ay nagdaragdag ng dami ng mixed oxidase isoenzymes. Ang phenobarbital induction ay nangyayari sa mga dosis na kasingbaba ng 60 mg bawat araw. Ang rifampicin, carbamazepine, phenytoin, at noxiron ay maaari ding mag-udyok ng mixed-acting oxidases bilang resulta ng pagkakalantad ng tao sa mga organochlorine insecticides (hal., DDT) at talamak na pag-inom ng alak.

Sa ilalim ng impluwensya ng phenobarbital at iba pang mga inducers, ang mga antas ng plasma ng mga gamot tulad ng warfarin, digitoxin, quinidine, cyclosporine, dexamethasone, prednisolone (ang aktibong metabolite ng prednisone), oral contraceptive steroid, methadone, metronidazole at metyrapone ay bumababa. Ang lahat ng mga pakikipag-ugnayang ito ay walang alinlangan na klinikal na kahalagahan. Ang pagpapakilala ng mga coumarin anticoagulants sa isang pasyente ay medyo mapanganib sa mga kaso kung saan ang pagkamit ng isang naaangkop na antas ng aktibidad ng sistema ng anticoagulant ng dugo ay sinisiguro ng pinagsamang pagkilos ng isang paghahanda ng coumarin at anumang gamot na nag-uudyok sa mga enzyme ng atay. Kung ihihinto mo ang pagpapakilala ng naturang inductor, kung gayon ang konsentrasyon ng coumarin anticoagulant sa plasma ng dugo ay tataas, at ito ay hahantong sa isang labis na pagbaba sa pamumuo ng dugo. Ang mga barbiturates ay nagpapababa ng mga antas ng phenytoin sa plasma sa ilang mga pasyente, ngunit ang mga nabawasang konsentrasyon ng gamot na ito ay maaaring hindi epektibo sa klinika, posibleng dahil sa aktibidad na anticonvulsant ng phenobarbital mismo.

Ang antas ng induction ng metabolismo ng isang partikular na gamot ay hindi pareho sa iba't ibang indibidwal. Kaya, sa ilang mga pasyente, ang phenobarbital ay nagiging sanhi ng isang kapansin-pansing pagpabilis ng metabolismo, habang sa iba ito ay napakaliit.

Bilang karagdagan sa pag-uudyok sa ilang mixed-action na oxidase isoenzymes, pinapataas ng phenobarbital ang daloy ng dugo sa atay at daloy ng apdo, at pinapagana ang hepatocellular transport ng mga organic na anion. Ang mga inducing agent ay maaari ring magpapataas ng conjugation ng mga gamot at bilirubin.

B. Pagpigil sa cellular drug uptake o drug binding. Ang mga antihypertensive na gamot ng guanidine series - octadine at ??nidine - ay dinadala sa kanilang lugar ng pagkilos sa mga adrenergic neuron sa pamamagitan ng biogenic amine membrane transport system, ang pangunahing physiological function na kung saan ay muling sumipsip ng adrenergic neurotransmitter. Ang transportasyong ito ay nangangailangan ng ilang mga gastos sa enerhiya at isinasagawa depende sa gradient ng konsentrasyon. Ang norepinephrine uptake inhibitors ay pumipigil sa pagpasok ng mga antihypertensive agent ng guanidine series sa mga adrenergic neuron, at sa gayon ay hinaharangan ang kanilang pharmacological action. Dahil ang mga tricyclic antidepressant ay makapangyarihang norepinephrine uptake inhibitors, ang sabay-sabay na pangangasiwa ng mga klinikal na dosis ng mga gamot na ito, kabilang ang desipramine, protriptyline, nortriptyline, at amitriptyline, halos ganap na hinaharangan ang antihypertensive na epekto ng octadine at nidine. Bagama't ang doxepin at chlorpromazine ay hindi kasing lakas ng mga inhibitor ng norepinephrine uptake bilang tricyclic antidepressants, kapag ibinibigay sa mga dosis na katumbas o higit sa 100 mg/araw, nagsisimula silang kumilos bilang mga antagonist ng guanidine antihypertensive na gamot, at ang epektong ito ay nakasalalay sa dosis. Sa mga pasyente na may malubhang hypertension, ang pagkawala ng kontrol sa presyon ng dugo bilang resulta ng pakikipag-ugnayan ng mga gamot na ito ay maaaring humantong sa stroke at pag-unlad ng malignant hypertension.

Pinipigilan din ng Phenamine ang antihypertensive na epekto ng octadine sa pamamagitan ng pag-alis ng huli mula sa lugar ng pagkilos nito sa adrenergic neuron (kabanata 196). Ang Ephedrine, isang bahagi ng maraming kumbinasyon ng gamot na ginagamit sa paggamot ng bronchial hika, ay kinokontra rin ang pharmacological effect ng octadine, marahil kapwa sa pamamagitan ng pagpigil sa pagsipsip nito at sa pamamagitan ng pag-alis mula sa neuron.

Ang antihypertensive na epekto ng clonidine, na nagpapababa ng presyon ng dugo sa pamamagitan ng pagbabawas ng paglabas ng mga sympatholytic na ahente mula sa mga sentrong nagre-regulate ng presyon ng dugo na matatagpuan sa hindbrain (chap. 196), ay bahagyang pinahina ng tricyclic antidepressants.

II. Mga pakikipag-ugnayan sa pharmacokinetic na nagdudulot ng pagtaas ng paggamit ng mga gamot. A. Pagpigil sa metabolismo ng gamot. Kung ang aktibong anyo ng gamot ay pinalabas lalo na sa pamamagitan ng biotransformation, ang pagsugpo sa metabolismo nito ay hahantong sa pagbawas sa clearance, isang pagtaas sa kalahating buhay at akumulasyon sa katawan sa panahon ng maintenance therapy, na magiging sanhi ng pag-unlad ng malubhang masamang epekto. .

Ang Cimetidine ay nagsisilbing potent inhibitor ng oxidative metabolism ng warfarin, quinidine, nifedipine, lidocaine, theophylline, phenytoin, at anaprilin. Ang paggamit ng mga gamot na ito sa kumbinasyon ng cimetidine ay humahantong sa pagbuo ng maraming mga salungat na reaksyon, kadalasang malala. Ang Cimetidine ay isang mas makapangyarihang mixed-acting oxidase inhibitor kaysa sa ranitidine, isang 2-histamine antagonist. Samakatuwid, ang pangangasiwa ng ranitidine sa mga dosis na 150 mg dalawang beses sa isang araw ay hindi nagiging sanhi ng pagsugpo sa oxidative metabolism ng karamihan sa mga gamot; sa parehong mga kaso, kapag ang pag-aalis ng gamot ay nabawasan, ang epekto ng ranitidine ay hindi gaanong binibigkas kaysa sa epekto. ng cimetidine, at hindi nangangailangan ng nasasalat na mga pharmacodynamic na kahihinatnan. Gayunpaman, kung ang mga dosis ng ranitidine ay lumampas sa 150 mg, ang makabuluhang pagsugpo sa oksihenasyon ng gamot ay nangyayari.

Ang metabolismo ng phenytoic ay nabalisa sa ilalim ng impluwensya ng isang bilang ng mga gamot. Ang Clofibrate, phenylbutazone, chloramphenicol, dicoumarin, at isoniazid ay higit sa doble sa mga antas ng plasma nito sa steady state. Ang butamide metabolism disorder na may pag-unlad ng matinding hypoglycemia ay maaaring resulta ng pinagsamang pangangasiwa ng clofibrate, butadione at chloramphenicol. Ang paglabag sa pamumuo ng dugo sa ilalim ng pagkilos ng warfarin ay maaaring mangyari bilang resulta ng pagsugpo sa metabolismo nito sa pamamagitan ng teturam, metronidazole o butadione o dahil sa pag-inom ng alkohol. Ang warfarin ay ibinibigay bilang racemic mixture at ang S (-) isomer nito ay may limang beses na anticoagulant effect ng R (+) isomer. Pinipigilan ng Butadione ang metabolismo ng S(-) isomer, at tanging ang mga espesyal na pag-aaral lamang ang makapagpapakita ng makabuluhang pagbaba sa metabolismo nito na dulot ng phenylbutazone.

Ang Azathioprine ay madaling na-convert sa katawan sa isang aktibong metabolite - 6-mercaptopurine, na kung saan ay na-oxidize ng xanthine oxidase sa 6-thiouric acid. Ang sabay-sabay na pangangasiwa ng allopurinol (isang makapangyarihang inhibitor ng xanthine oxidase) na may azathioprine o 6-mercaptopurine sa mga karaniwang dosis ay humahantong sa pagbuo ng nakamamatay na toxicity na nagbabanta sa buhay (bone marrow depression) sa pasyente.

B. Pagpigil sa paglabas ng gamot sa pamamagitan ng bato. Ang paglabas mula sa katawan ng isang bilang ng mga gamot ay isinasagawa ng mga sistema ng transportasyon ng mga tubule ng bato para sa mga organikong anion. Ang pagsugpo sa tubular transport system na ito ay maaaring humantong sa labis na akumulasyon ng gamot sa katawan. Ang butadione, probenecid, salicylates at dicoumarin ay mapagkumpitensyang pumipigil sa sistemang ito ng transportasyon. Halimbawa, binabawasan ng salicylate ang renal clearance ng methotrexate, na nagiging sanhi ng nakakalason na epekto nito. Ang pag-alis ng penicillin ay higit sa lahat ay ibinibigay ng aktibidad ng mga tubule ng bato; maaaring pigilan ng probenecid ang mga prosesong ito.

Ang pagsugpo sa tubular cation transport system ng cimetidine ay nakakasagabal sa renal clearance ng novocainamide at ang aktibong metabolite nito na M-acetyl novocainamide.

B. Pagbaba ng clearance dahil sa sabay-sabay na pagkilos ng ilang mekanismo. Ang mga konsentrasyon ng plasma ng digoxin at digitoxin ay nadagdagan ng quinidine. Ito ay higit sa lahat dahil sa pagsugpo ng renal excretion at bahagyang pagsugpo sa non-renal clearance. Ang Amiodarone at verapamil ay nagdaragdag din sa konsentrasyon ng plasma ng digoxin. Ang pinapayong pangangasiwa ng quinidine na may anumang cardiac glycoside ay nagdudulot ng pagtaas sa cardiac arrhythmia.

III. Pharmacodynamic at iba pang mga pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga gamot. Sa mga kaso kung saan ang resulta ng pinagsamang pagkilos ng dalawang gamot ay lumampas sa antas ng pagkilos ng bawat isa sa kanila na pinangangasiwaan nang hiwalay, may dahilan upang pag-usapan ang isang positibong therapeutic effect mula sa pakikipag-ugnayan ng mga gamot. Ang ganitong mga paborableng kumbinasyon ng gamot ay inilarawan sa mga espesyal na therapeutic na seksyon ng aklat na ito, at ang kabanatang ito ay nakatuon sa mga pakikipag-ugnayan na nagpapataas ng hindi kanais-nais na mga epekto. Ang dalawang gamot ay maaaring kumilos nang magkasama sa iba't ibang bahagi ng pangkalahatang proseso na may mas malaking epekto kaysa alinman sa mga ito nang nag-iisa. Halimbawa, ang mga maliliit na dosis ng acetylsalicylic acid (aspirin) (mas mababa sa 1 g bawat araw) ay hindi kapansin-pansing nagbabago sa halaga ng prothrombin time sa mga pasyente na tumatanggap ng paggamot sa warfarin. Gayunpaman, ang pagdaragdag ng aspirin sa mga pasyenteng ito ay nagdaragdag ng panganib ng pagdurugo dahil pinipigilan ng aspirin ang pagsasama-sama ng platelet. Kaya, ang kumbinasyon ng kapansanan sa pag-andar ng platelet at pagsugpo sa sistema ng coagulation ng dugo ay nagdaragdag ng posibilidad ng mga komplikasyon ng hemorrhagic sa mga pasyente na tumatanggap ng paggamot sa warfarin.

Ang Indomethacin, piroxicam at, marahil, iba pang mga non-steroidal na anti-inflammatory na gamot ay pumipigil sa pagpapakita ng antihypertensive na epekto ng β-adrenergic blockers, diuretics, pag-convert ng mga enzyme inhibitor at iba pang mga gamot, na nagiging sanhi ng pagtaas ng presyon ng dugo, kadalasang makabuluhan. Gayunpaman, ang aspirin at sulindac (Sulindac) ay hindi nagpapataas ng presyon ng dugo sa mga pasyenteng umiinom ng mga gamot na antihypertensive.

Ang pagpapakilala ng malaking halaga ng potasa sa katawan ay humahantong sa pag-unlad ng mas madalas at mas matinding hyperkalemia, lalo na sa mga kaso kung saan ang paglabas ng potasa ay nabawasan sa ilalim ng impluwensya ng kasabay na paggamot na may spironolactone o triamterene.

Pagkakaiba-iba sa pagkilos ng mga gamot depende sa pagkakaiba-iba ng genetic sa kanilang metabolismo

Acetylation. Isoniazid, apressin, novocainamide at isang bilang ng iba pang mga gamot ay na-metabolize sa pamamagitan ng acetylation ng hydrazino o amino group. Ang reaksyong ito ay na-catalyzed ng N-acetyltransferase, isang enzyme na matatagpuan sa liver cytosol na naglilipat ng isang acetyl group mula sa acetyl coenzyme A patungo sa gamot. Ang rate ng acetylation ng gamot ay nag-iiba-iba sa bawat tao (mayroong bimodal distribution ng populasyon ng tao sa "fast acetylators" at "slow acetylators") at nasa ilalim ng genetic control; Ang mabilis na acetylation ay isang autosomal na nangingibabaw na katangian.

Tinutukoy ng acetylation phenotype ang tugon sa paggamot sa apressin. Ang hypotensive effect ng apressin ay mas malinaw sa mga pasyente na dahan-dahang nag-acetylate ng gamot na ito, at ang mga naturang pasyente ay nagkakaroon din ng sindrom na dulot ng apressin, katulad ng lupus erythematosus. Kaya, ang kaalaman sa acetylation phenotype ay isang mahalagang tagapagpahiwatig ng prognostic na maaaring mahulaan ang mga kahihinatnan ng paggamot sa mga pasyente ng hypertensive na may mataas na dosis ng apressin (isang dosis na maaaring ligtas na magamit sa karamihan ng populasyon ay itinuturing na 200 mg bawat araw).

Ang acetylation phenotype ay maaaring matukoy gamit ang isang pagsubok na dosis ng diaphenylsulfone (dapsone) at sulfadimesine sa pamamagitan ng pagsukat ng ratio sa plasma at ihi ng acetylated at non-acetylated na halaga ng mga gamot na ito. Ang ratio ng konsentrasyon ng monoacetyldapsone sa konsentrasyon ng dapsone sa plasma ng dugo 6 na oras pagkatapos ng pangangasiwa ng gamot ay mas mababa sa 0.35 tipikal para sa mga taong may mabagal na uri ng acetylation, at higit sa 0.35 para sa "mabilis na acetylating". Ang pagkakaroon ng mas mababa sa 25% ng sulfadimesine sa plasma pagkatapos ng 6 na oras at mas mababa sa 70% sa ihi na nakolekta 5-6 na oras pagkatapos ng pangangasiwa ng gamot, sa acetylated form, ay tipikal para sa mga taong may mabagal na uri ng acetylation, at higit sa 25% at 70%, ayon sa pagkakabanggit, para sa "fast acetylating."

Metabolismo sa pamamagitan ng mga oxidase ng halo-halong aksyon. Sa halos malusog na mga tao, ang pangunahing kadahilanan na tumutukoy sa rate ng metabolismo ng gamot sa pamamagitan ng mixed-acting oxidases na nilalaman sa atay ay ang genetic factor. Ang hepatic endoplasmic reticulum ay naglalaman ng isang pamilya ng cytochrome P45o isoenzymes na tiyak para sa iba't ibang substrate. Maraming mga gamot ang na-metabolize sa pamamagitan ng oksihenasyon ng higit sa isang isoenzyme, at ang steady state plasma concentrations ng mga naturang gamot ay isang function ng kabuuan ng mga catalytic na aktibidad ng mga ito at ng iba pang metabolizing enzymes. Kapag ang isang gamot ay na-metabolize sa pamamagitan ng maraming mga pathway, ang catalytic na aktibidad ng mga enzyme na kasangkot ay kinokontrol ng isang bilang ng mga gene upang ang paglaganap ng ilang mga rate ng clearance at steady state na konsentrasyon ng gamot ay may posibilidad na maging unimodal sa loob ng isang populasyon. Ang antas ng catalytic na aktibidad sa iba't ibang indibidwal ay maaaring mag-iba ng sampu o higit pang beses, tulad ng kaso sa chlorpromazine. Walang paraan upang makagawa ng maagang hula ng metabolic rate.

Ang ilang mga metabolic pathway ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang bimodal na pamamahagi ng catalytic na aktibidad, na nagmumungkahi na mayroong kontrol ng isang gene; Ilang uri ng polymorphism ang natukoy. Katulad ng sitwasyon sa N-acetylation (tingnan sa itaas), mayroong dalawang phenotypic na subpopulasyon. Karamihan sa mga miyembro ng populasyon ay nasa aktibong uri ng metabolic (AM), at ang isang mas maliit na proporsyon ay nasa mababang metabolic (LM) na phenotype at may kapansanan (kung hindi man kabuuang kawalan) na kapasidad ng biotransformation ng gamot.

Halimbawa, humigit-kumulang 8-10% ng mga Caucasians ang hindi makabuo ng 4-hydroxy metabolite sa Debrisoquin test, at ang tampok na ito ay minana bilang isang autosomal recessive na katangian. Mahalagang tandaan na ang cytochrome P45o isoenzyme na diumano'y kasangkot dito ay kasangkot din sa biotransformation ng iba pang mga gamot, ang metabolic product kung saan, samakatuwid, ay mailalarawan ng parehong tampok bilang metabolic product ng debrisoquine. Ito ay totoo para sa iba pang mga uri ng oxidative polymorphism na nagpapakilala sa metabolismo ng butamide, mephenytoin (Mephenytoin) at nifedipine. Ang sitwasyon ay lubhang kumplikado sa pamamagitan ng interethnic na mga pagkakaiba sa paglaganap ng polymorphism ng iba't ibang mga species. Halimbawa, ang isang paglabag sa mephenytoin hydroxylation ay nabanggit lamang sa 3-5% ng mga kinatawan ng puting lahi, at sa mga taong may mga ninuno ng Hapon sa kanilang mga ninuno, ang dalas ng paglabag na ito ay halos 20%; sa parehong paraan, lumilitaw na bumababa ang prevalence sa mga pangkat ng populasyon ng NM phenotype na may kaugnayan sa debrisoquine hydroxylation habang lumilipat ang isa mula sa kanluran (8-10%) patungong silangan (0-1%).

Ang polymorphism sa kakayahang mag-metabolize ng mga gamot ay dahil sa mga pagkakaiba sa predisposisyon ng mga indibidwal sa isang partikular na gamot; sa isang mas malawak na lawak, ito ay ipinahayag kung ang metabolic pathway na ito ay nag-aambag sa pangkalahatang proseso ng paglabas ng nakapagpapagaling na sangkap na ito. Halimbawa, ang clearance ng oral mephenytoin ay naiiba ng 100-200-fold sa pagitan ng mga indibidwal na may AM at HM phenotypes. Bilang isang resulta, ang pinakamataas na konsentrasyon ng plasma ng mephenytoin at ang bioavailability nito pagkatapos ng oral administration ay maaaring makabuluhang tumaas, at ang rate ng pag-aalis ay maaaring mabawasan sa mga indibidwal na may PM phenotype. Ito, sa turn, ay humahantong sa akumulasyon ng gamot sa katawan at sa labis na mga reaksyon ng pharmacological, kabilang ang mga nakakalason, sa kaso ng paggamit ng mga normal na dosis ng gamot na ito sa mga pasyente na may PM phenotype. Ang mahusay na pag-indibidwal ng drug therapy ay mas mahalaga kapag ang mga gamot na may metabolic polymorphism ay ginagamit.

Ang konsentrasyon ng gamot sa plasma - isang patnubay para sa therapy

Ang pinakamainam na pag-indibidwal ng paggamot ay nakatulong sa pamamagitan ng pagsukat ng mga konsentrasyon ng ilang mga gamot sa plasma ng dugo. Ang pinagsamang epekto ng genetically natukoy na mga tampok ng excretion, ang pakikipag-ugnayan ng mga gamot sa isa't isa, mga paglabag sa mga proseso ng excretion at pamamahagi, pati na rin ang iba pang mga kadahilanan ay tumutukoy sa pagkakaroon ng isang malawak na hanay ng mga antas ng gamot sa plasma ng dugo sa iba't ibang mga pasyente kapag sila ay ibinibigay sa parehong dosis. Ang hindi pagsunod sa mga iniresetang regimen sa dosis sa panahon ng pangmatagalang paggamot ay isang endemic at mailap na dahilan ng pagkabigo sa paggamot (tingnan sa ibaba). Ang dosis ng ilang gamot sa loob ng nais na hanay ay nakakatulong upang matukoy ang mga klinikal na palatandaan, at walang kemikal na pag-aaral ang maaaring palitan ang maingat na pagmamasid sa tugon ng pasyente sa paggamot. Gayunpaman, ang mga panterapeutika at magkakasabay na masamang epekto ay hindi maaaring tumpak na matukoy para sa lahat ng mga gamot, at sa mahirap na mga klinikal na sitwasyon, ang isang hindi tamang pagtatasa ng epekto ng gamot ay maaaring ibigay. Halimbawa, ang dati nang umiiral na sakit na neurological ay maaaring magtakpan ng mga neurological na kahihinatnan ng pagkalasing sa phenytoin. Dahil ang clearance, kalahating buhay, akumulasyon, at mga antas ng katawan ng isang gamot ay mahirap hulaan, ang pagsukat ng konsentrasyon sa plasma ay kadalasang isang kapaki-pakinabang na patnubay para sa pagtukoy ng pinakamainam na dosis ng isang gamot. Ito ay totoo lalo na sa mga kaso kung saan ang hanay ng mga antas ng nilalaman ng gamot na nagbibigay ng therapeutic effect, at mga antas na nagdudulot ng masamang epekto, ay medyo makitid. Para sa mga gamot na may tiyak na mga katangiang ito, tulad ng digoxin, theophylline, lidocaine, aminoglycosides at anticonvulsants, maraming paraan ng dosing ang binuo upang mapabuti ang kaugnayan sa pagitan ng dosis ng gamot, konsentrasyon sa plasma at tugon. Ang ilan sa mga pamamaraang ito ay tumpak at kapaki-pakinabang, tulad ng paraan ng feedback ng Bayesian, habang ang iba ay hindi tumpak o wastong sapat. Ang karagdagang pananaliksik sa pagiging epektibo ng mga pamamaraang ito ay kinakailangan upang maitatag ang kanilang lugar sa pang-araw-araw na pagsasagawa ng pangangalaga sa pasyente.

Kinakailangan upang matukoy ang pagkakaiba-iba ng mga reaksyon sa ilang antas ng mga antas ng plasma ng mga gamot sa iba't ibang tao. Inilalarawan ito ng curve ng pagtugon sa dosis para sa isang hypothetical na populasyon (Figure 64-5) at ang kaugnayan nito sa therapeutic dose range, o therapeutic window, ng mga gustong konsentrasyon ng gamot. Ang isang tinukoy na therapeutic na "window" ay dapat magsama ng mga antas ng plasma ng gamot na magbibigay ng nais na pharmacological effect sa karamihan ng mga pasyente. Ang kahirapan ay nakasalalay sa katotohanan na ang ilang mga tao ay masyadong sensitibo sa therapeutic effect ng karamihan sa mga gamot na sila ay tumutugon sa mababang antas ng kanilang nilalaman sa katawan, habang ang iba ay napaka immune na ang nais na therapeutic effect ay ibinibigay ng labis na mataas na dosis ng gamot, na lumilikha ng posibilidad ng masamang epekto. Halimbawa, sa ilang mga pasyente na may malawak na mga seizure, ang mga antas ng plasma ng phenytoin na higit sa 20 μg/ml ay kinakailangan upang makontrol ang mga seizure, na nakakamit sa pamamagitan ng paggamit ng naaangkop, sapat na malalaking dosis ng gamot.

kanin. 64-5. Pagkakaiba-iba sa mga tugon sa mga partikular na antas ng plasma ng mga gamot sa iba't ibang indibidwal.

Ang pinagsama-samang porsyento ng mga pasyente kung saan ang pagtaas ng mga antas ng plasma ng gamot ay may parehong therapeutic effect at masamang epekto ay ipinakita. Tinutukoy ng therapeutic window ang hanay ng mga konsentrasyon ng gamot na makakamit ang therapeutic effect sa karamihan ng mga pasyente at magdudulot ng masamang epekto sa isang minorya.

Sa mesa. Ang 64-4 ay nagpapakita ng mga konsentrasyon ng ilang mga gamot sa plasma ng dugo, na nagbibigay ng therapeutic effect at humahantong sa posibleng pag-unlad ng masamang epekto sa karamihan ng mga pasyente. Ang paggamit ng talahanayang ito sa liwanag ng mga patnubay na tinalakay sa itaas ay dapat mag-ambag sa isang mas mabisa at ligtas na paggamot sa mga pasyenteng wala sa kategoryang "karaniwan".

Paglahok ng pasyente sa mga programa sa paggamot. Ang pagsukat ng konsentrasyon ng gamot sa plasma ng dugo ay ang pinaka-epektibong paraan upang masubaybayan ang pagsunod ng pasyente sa regimen ng gamot. Ang isang katulad na problema ay kadalasang nangyayari sa kaso ng pangmatagalang paggamot ng mga sakit tulad ng hypertension at epilepsy, at sinusunod sa higit sa 25% ng mga pasyente sa kawalan ng mga naka-target na pagsisikap na bumuo ng pakiramdam ng pananagutan sa sarili ng isang tao para sa kanilang kalusugan . Minsan ang gayong hindi pagsunod sa isang regimen ng gamot ay maaaring makita ng isang nagkakasundo, hindi nag-aakusa na pagtatanong ng pasyente, ngunit mas madalas na ito ay napansin lamang pagkatapos na maitatag na ang konsentrasyon ng gamot sa plasma ng dugo ay hindi katanggap-tanggap na mababa o katumbas. sa zero. Sa ganitong mga kaso, ipinapayong ihambing ang mga antas ng sangkap ng gamot sa oras ng pag-aaral sa mga nakuha mula sa pasyenteng ito habang ginagamot siya sa isang ospital upang matiyak na talagang nangyayari ang hindi pagsunod sa regimen ng gamot. Kapag ang clinician ay kumbinsido na ang pasyente ay lumalabag sa inireseta na regimen ng paggamot, ang pagkakaroon ng isang palakaibigan at mahinahon na pagtalakay sa problemang ito sa pasyente ay makakatulong na linawin ang dahilan para sa pag-uugali na ito at magsisilbing batayan para sa isang mas aktibong pakikilahok ng pasyente sa karagdagang paggamot. Maraming iba't ibang mga diskarte ang sinubukan upang mapataas ang pakiramdam ng pasyente ng responsibilidad para sa kanilang sariling kalusugan; karamihan sa mga ito ay batay sa pagbibigay sa pasyente ng mas detalyadong impormasyon tungkol sa likas na katangian ng kanyang sakit at ang inaasahang resulta kapwa sa kaso ng matagumpay na paggamot at sa kaso ng pagkabigo na nauugnay sa pagwawakas nito. Dapat ipaliwanag sa pasyente ang iba't ibang problema na nauugnay sa paggamot at mga resulta nito. Maipapayo na gawing simple ang regimen ng gamot hangga't maaari, kapwa sa mga tuntunin ng bilang ng mga iniresetang gamot at ang dalas ng kanilang pangangasiwa. Ang pagtuturo sa mga pasyente na balewalain ang kahalagahan ng kanilang sariling papel sa pangangalaga ng kanilang kalusugan ay nangangailangan ng kumbinasyon ng medikal na sining at medikal na agham.

Talahanayan 64-4. Mga Konsentrasyon ng Gamot sa Plasma: Kaugnayan sa Paggamot at Mga Masasamang Epekto

"Ang mga therapeutic effect sa mga antas sa ibaba ng nakalista ay bihirang naitala o napakahina.

Ang saklaw ng masamang epekto ay tumataas nang husto kapag nalampasan ang mga konsentrasyon na ito.

Minimum na inhibitory concentration (MIC) para sa karamihan ng mga strain ng Pseudomonas aeruginosa. Ang mga MIC para sa iba, mas sensitibong mga organismo ay magiging mas mababa dito.

Depende sa IPC. Ang mas mataas na konsentrasyon (hanggang 8 µg/ml) ay maaaring kanais-nais sa kaso ng mga nakompromiso na mekanismo ng pagtatanggol ng host. Mayroong malawak na hanay ng mga MIC ng penicillin para sa iba't ibang mga mikroorganismo, at ang mga MIC para sa lahat ng mga mikroorganismo laban sa kung saan ginagamit ang penicillin ay