Kasama sa mga cytokine ang iba't ibang mga protina na may molekular na timbang na 15-40 kDa, na na-synthesize ng iba't ibang mga selula sa katawan. Ang mga cytokine ay mga molekula na tinitiyak ang pakikipag-ugnayan ng mga selula ng immune system, vascular endothelium, nervous system, at atay. Sa kasalukuyan, higit sa 200 mga cytokine ang kilala.

Ang parehong mga cytokine ay maaaring synthesize ng mga cell ng iba't ibang uri - ang immune system, spleen, thymus, connective tissue. Sa kabilang banda, ang isang partikular na cell ay may kakayahang gumawa ng maraming iba't ibang mga cytokine. Ang pinakamalaking pagkakaiba-iba ng mga cytokine ay nabuo ng mga lymphocytes, dahil dito, ang lymphocytic immunity ay nakikipag-ugnayan sa iba pang mga immune mechanism at sa katawan sa kabuuan.

Ang isang mahalagang katangian ng mga cytokine, hindi katulad ng mga hormone at iba pang mga molekula ng pagbibigay ng senyas, ay pareho, naiiba, o kahit na kabaligtaran na resulta ng kanilang pagkilos para sa iba't ibang mga selula. Yung. Ang huling resulta ng epekto ng isang cytokine ay hindi nakasalalay sa uri nito, ngunit sa panloob na programa ng target na cell, sa mga indibidwal na gawain nito!

Mga pag-andar ng mga cytokine

Ang papel ng mga cytokine sa regulasyon ng mga function ng katawan ay maaaring nahahati sa 4 na pangunahing bahagi:

1. Regulasyon ng embryogenesis, pagtula at pag-unlad ng mga organo, kabilang ang mga organo ng immune system.

2. Regulasyon ng mga proseso ng paglaki ng tissue:

3. Regulasyon ng mga indibidwal na physiological function:

• tinitiyak ang functional na aktibidad ng mga cell,
• koordinasyon ng mga reaksyon ng endocrine, immune at nervous system,
• pagpapanatili ng homeostasis (dynamic constancy) ng katawan.

4. Regulasyon ng mga proteksiyon na reaksyon ng katawan sa lokal at sistematikong antas:

• mga pagbabago sa tagal at intensity ng immune response (antitumor at antiviral na proteksyon ng katawan),
• modulasyon ng mga nagpapasiklab na tugon,
• pakikilahok sa pagbuo ng mga reaksyon ng autoimmune.
• pagpapasigla o pagsugpo sa paglaki ng cell,
• pakikilahok sa proseso ng hematopoiesis.

Chelyabinsk State University

Sa paksa: "Cytokines"

Nakumpleto ni: Ustyuzhanina D.V.

Pangkat BB 202-1

Chelyabinsk

Pangkalahatang katangian ng mga cytokine

Ang mekanismo ng pagkilos ng mga cytokine

Mekanismo ng paglabag

Mga Interleukin

Mga interferon

TNF: Tumor necrosis factor

colony stimulating factors

1. Mga cytokine

Ang mga cytokine ay mga tiyak na protina sa tulong kung saan ang iba't ibang mga selula ng immune system ay maaaring makipagpalitan ng impormasyon sa isa't isa at mag-coordinate ng mga aksyon. Ang hanay at dami ng mga cytokine na kumikilos sa mga receptor sa ibabaw ng cell - ang "cytokine environment" - ay kumakatawan sa isang matrix ng nakikipag-ugnayan at madalas na pagbabago ng mga signal. Ang mga signal na ito ay kumplikado dahil sa malawak na pagkakaiba-iba ng mga cytokine receptors at dahil ang bawat cytokine ay maaaring mag-activate o humadlang sa ilang mga proseso, kabilang ang sarili nitong synthesis at ang synthesis ng iba pang mga cytokine, pati na rin ang pagbuo at hitsura ng mga cytokine receptors sa ibabaw ng cell. Ang iba't ibang mga tisyu ay may sariling malusog na "cytokine environment". Mahigit sa isang daang iba't ibang mga cytokine ang natagpuan.

Ang mga cytokine ay naiiba sa mga hormone dahil ang mga ito ay ginawa hindi ng mga glandula ng endocrine, ngunit ng iba't ibang uri ng cell; Bilang karagdagan, kinokontrol nila ang isang mas malawak na hanay ng mga target na cell kaysa sa mga hormone.

Kasama sa mga cytokine ang ilang mga kadahilanan ng paglago tulad nginterferon, tumor necrosis factor (TNF) , hileramga interleukin, colony-stimulating factor (CSF) at marami pang iba.

Kasama sa mga cytokine ang interferon, colony-stimulating factors (CSF), chemokines, transforming growth factors; tumor necrosis factor; interleukin na may itinatag na makasaysayang mga serial number at ilang iba pang endogenous mediator. Ang mga interleukin na may mga serial number na nagsisimula sa 1 ay hindi kabilang sa isang subgroup ng mga cytokine na nauugnay sa isang karaniwang function. Ang mga ito, sa turn, ay maaaring nahahati sa mga pro-inflammatory cytokine, growth at differentiation factor ng lymphocytes, at mga indibidwal na regulatory cytokine.

Pag-uuri ng istraktura:

Functional na pag-uuri:

Pag-uuri ng mga receptor ng cytokine

Structural at functional na pag-uuri ng mga cytokine

	Mga pamilya ng mga cytokine	Mga subgroup at ligand	Mga pangunahing biological function
	Mga interferonakouri	IFN ,  ,  ,  ,  ,  , IL-28, IL-29 (IFN )	Antiviral na aktibidad, antiproliferative, immunomodulatory action
	Mga kadahilanan ng paglago ng hematopoietic cell	stem cell factor (kit- ligand, salik ng bakal), flt-3 ligand, G-CSF, M-CSF, IL-7, IL-11	Pagpapasigla ng paglaganap at pagkita ng kaibhan ng iba't ibang uri ng mga selula ng progenitor sa utak ng buto, pag-activate ng hematopoiesis
		Ligandsgp140: IL-3, IL-5, GM-CSF
		Erythropoietin, Thrombopoietin
	Interleukin-1 superfamily at FRF	Pamilya ng FRF: Acidic FGF, basic FGF, FRF3 - FRF23	Pag-activate ng paglaganap ng mga fibroblast at epithelial cells
		IL-1 pamilya (F1-11): IL-1α, IL-1β, IL-1 receptor antagonist, IL-18, IL-33, atbp.	Pro-inflammatory action, pag-activate ng tiyak na kaligtasan sa sakit
	Tumor necrosis factor pamilya	TNF, lymphotoxins α at β,Fas-ligan, atbp.	Pro-inflammatory effect, regulasyon ng apoptosis at intercellular interaction ng immunocompetent cells
	Pamilyang Interleukin-6	Ligandsgp130: IL-6, IL-11, IL-31, Oncostatin-M, Cardiotropin-1,Leukemia inhibitory factor, Ciliary neurotrophic factor	Pro-inflammatory at immunoregulatory action
	Mga chemokines	SS, SHS (IL-8), SH3S, S	Regulasyon ng chemotaxis ng iba't ibang uri ng leukocytes
	Pamilyang Interleukin-10	IL-10,19,20,22,24,26	Immunosuppressive na pagkilos
	Cinterleukin-12 pamilya	IL-12,23,27	Regulasyon ng pagkita ng kaibhan ng T-lymphocytes ng mga katulong
	Mga cytokine ng T-helper clone at mga regulatory function ng lymphocytes	T-helpers type 1: IL-2, IL-15, IL-21, IFN	Pag-activate ng cellular immunity
		2 uri ng T-helpers: IL-4, IL-5, IL-10, IL-13	Pag-activate ng humoral immunity, immunomodulating effect
		Ligands ng γ-chain ng IL-2 receptor: IL-4 IL-13 IL-7 TSLP	Pagpapasigla ng pagkita ng kaibahan, paglaganap at pag-andar ng iba't ibang uri ng mga lymphocytes, DC, NK cells, macrophage, atbp.
	Interleukin 17 pamilya	IL-17 A, B, C, D, E, F	Pag-activate ng synthesis ng mga pro-inflammatory cytokine
	Superfamily ng nerve growth factor, platelet growth factor at transforming growth factor	Pamilya ng nerve growth factor: NGF, brain-derived neurotrophic factor	Regulasyon ng pamamaga, angiogenesis, neuronal function, embryonic development at tissue regeneration
		Mga kadahilanan ng paglago mula sa mga platelet (PDGF), angiogenic growth factor (VEGF)
		Pamilya ng TRF: TRF , mga aktibista,pumipigil,nodal, butomorphogenicmga protina, Mullerianpagbabawalsangkap
	Epidermal growth factor pamilya	ERF, TRFα, atbp.
	Pamilya ng insulin-like growth factor	IRF-ako, IRF-II	Pagpapasigla ng paglaganap ng iba't ibang uri ng cell

Pangkalahatang katangian ng mga cytokine:

1. Ang mga cytokine ay polypeptides o protina, kadalasang glycosylated, karamihan sa kanila ay may MM mula 5 hanggang 50 kDa. Ang biologically active cytokine molecules ay maaaring binubuo ng isa, dalawa, tatlo o higit pa sa pareho o magkakaibang mga subunit. 2. Ang mga cytokine ay walang antigenic specificity ng biological action. Naaapektuhan nila ang functional na aktibidad ng mga cell na kasangkot sa mga reaksyon ng likas at nakuha na kaligtasan sa sakit. Gayunpaman, sa pamamagitan ng pagkilos sa T- at B-lymphocytes, nagagawa ng mga cytokine na pasiglahin ang mga prosesong dulot ng antigen sa immune system. 3. Para sa mga cytokine genes, mayroong tatlong variant ng expression: a) stage-specific expression sa ilang mga yugto ng embryonic development, b) constitutive expression para sa regulasyon ng isang bilang ng mga normal na physiological function, c) inducible na uri ng expression, katangian ng karamihan sa mga cytokine. Sa katunayan, karamihan sa mga cytokine sa labas ng nagpapasiklab na tugon at immune response ay hindi na-synthesize ng mga cell. Ang pagpapahayag ng mga cytokine genes ay nagsisimula bilang tugon sa pagtagos ng mga pathogens sa katawan, antigenic irritation o tissue damage. Ang mga istrukturang molekular na nauugnay sa pathogen ay nagsisilbing isa sa pinakamalakas na inducers ng synthesis ng mga pro-inflammatory cytokine. Upang simulan ang synthesis ng T-cell cytokines, ang pag-activate ng mga cell na may isang tiyak na antigen na may partisipasyon ng T-cell antigen receptor ay kinakailangan. 4. Ang mga cytokine ay synthesize bilang tugon sa pagpapasigla sa loob ng maikling panahon. Ang synthesis ay tinatapos sa pamamagitan ng iba't ibang mekanismo ng autoregulatory, kabilang ang tumaas na kawalang-tatag ng RNA, at sa pagkakaroon ng mga negatibong feedback na pinapamagitan ng mga prostaglandin, corticosteroid hormones, at iba pang mga kadahilanan. 5. Ang parehong cytokine ay maaaring gawin ng iba't ibang histogenetic na pinagmulan ng mga uri ng cell ng katawan sa iba't ibang organo. 6. Ang mga cytokine ay maaaring iugnay sa mga lamad ng mga selulang nagsi-synthesize sa kanila, na mayroong buong spectrum ng biological na aktibidad sa anyo ng isang lamad na anyo at nagpapakita ng kanilang biological na epekto sa panahon ng intercellular contact. 7. Ang mga biological na epekto ng mga cytokine ay pinapamagitan sa pamamagitan ng mga partikular na cellular receptor complex na nagbubuklod sa mga cytokine na may napakataas na affinity, at ang mga indibidwal na cytokine ay maaaring gumamit ng mga karaniwang subunit ng receptor. Ang mga cytokine receptor ay maaaring umiral sa isang natutunaw na anyo, na nagpapanatili ng kakayahang magbigkis ng mga ligand. 8. Ang mga cytokine ay may pleiotropic biological effect. Ang parehong cytokine ay maaaring kumilos sa maraming uri ng mga cell, na nagdudulot ng iba't ibang epekto depende sa uri ng mga target na cell. Ang pleiotropic effect ng mga cytokine ay ibinibigay ng pagpapahayag ng mga cytokine receptors sa mga uri ng cell ng iba't ibang pinagmulan at pag-andar at sa pamamagitan ng signal transduction gamit ang ilang iba't ibang intracellular messenger at transcription factor. 9. Ang interchangeability ng biological action ay katangian ng mga cytokine. Maraming iba't ibang cytokine ang maaaring magdulot ng parehong biological na epekto o may katulad na aktibidad. Ang mga cytokine ay nag-udyok o pinipigilan ang synthesis ng kanilang mga sarili, iba pang mga cytokine at kanilang mga receptor. 10. Bilang tugon sa isang activation signal, ang mga cell ay sabay-sabay na nag-synthesize ng ilang cytokine na kasangkot sa pagbuo ng isang cytokine network. Ang mga biological na epekto sa mga tisyu at sa antas ng katawan ay nakasalalay sa presensya at konsentrasyon ng iba pang mga cytokine na may synergistic, additive o kabaligtaran na mga epekto. 11. Maaaring maimpluwensyahan ng mga cytokine ang paglaganap, pagkita ng kaibhan at functional na aktibidad ng mga target na selula. 12. Ang mga cytokine ay kumikilos sa mga selula sa iba't ibang paraan: autocrine - sa selula na nagsi-synthesize at naglalabas ng cytokine na ito; paracrine - sa mga cell na matatagpuan malapit sa producer cell, halimbawa, sa pokus ng pamamaga o sa lymphoid organ; endocrine - malayuan sa mga selula ng anumang organo at tisyu pagkatapos makapasok sa sirkulasyon. Sa huling kaso, ang pagkilos ng mga cytokine ay kahawig ng pagkilos ng mga hormone.

Ang isa at ang parehong cytokine ay maaaring gawin ng mga uri ng cell ng katawan na may iba't ibang histogenetic na pinagmulan sa iba't ibang organo at kumikilos sa maraming uri ng cell, na nagdudulot ng iba't ibang epekto depende sa uri ng mga target na selula.

Tatlong variant ng pagpapakita ng biological na pagkilos ng mga cytokine.

Tila, ang pagbuo ng sistema ng regulasyon ng cytokine ay umunlad kasama ng pag-unlad ng mga multicellular na organismo at dahil sa pangangailangan na bumuo ng mga tagapamagitan ng intercellular interaction, na maaaring kabilang ang mga hormone, neuropeptides, adhesion molecule, at ilang iba pa. Sa pagsasaalang-alang na ito, ang mga cytokine ay ang pinaka-unibersal na sistema ng regulasyon, dahil nagagawa nilang magpakita ng biological na aktibidad nang malayuan pagkatapos ng pagtatago ng producer cell (lokal at systemically) at sa panahon ng intercellular contact, na biologically active sa anyo ng isang membrane form. Ang sistemang ito ng mga cytokine ay naiiba sa mga molekula ng pagdirikit, na gumaganap ng mas makitid na mga pag-andar lamang sa direktang pakikipag-ugnay sa cell. Kasabay nito, ang sistema ng cytokine ay naiiba sa mga hormone, na higit sa lahat ay na-synthesize ng mga dalubhasang organo at kumikilos pagkatapos pumasok sa sistema ng sirkulasyon. Ang papel ng mga cytokine sa regulasyon ng mga physiological function ng katawan ay maaaring nahahati sa 4 na pangunahing bahagi: 1. Regulasyon ng embryogenesis, pagtula at pag-unlad ng mga organo, kasama. mga organo ng immune system.2. Regulasyon ng ilang mga normal na physiological function.3. Regulasyon ng mga proteksiyon na reaksyon ng katawan sa lokal at sistematikong antas.4. Regulasyon ng mga proseso ng pagbabagong-buhay ng tissue.

A.A. Almabekova, A.K. Kusainova, O.A. Almabekov

Asfendiyarov Kazakh National medical university, Department of Chemistry Almaty Technological University Department of Chemistry, Chemical Engineering at Ecology

PAGBUO NG BAGONG FIRE-RESISTANT COMPOSITE MATERIALS

Resume: Ang atensyon ng mga may-akda ng artikulong ito ay nakakuha ng polyimides batay sa dianhydride ng aryl-alicyclic fluorine-containing polyheterocycles. Ang mga compound na ito ay may mga natatanging katangian, tulad ng mataas na thermal at fire resistance, chemical resistance, solubility, na kasama ng iba pang mga positibong katangian ay ginagawa silang kailangang-kailangan sa modernong teknolohiya. Para sa layuning ito, ang mga composite na materyales batay sa fluorine-containing aryl-alicyclic polyimides ay binuo, ang pinakamainam na kondisyon para sa pagkuha ng epoxy compounds ng aryl-alicyclic structure bilang hardeners gamit ang lignosulfonate ay natagpuan, at ang physicochemical, electrical at thermal properties ng synthesized polyimide ay pinag-aralan.

Mga keyword: dianhydride, diamines, polycondensation, epoxy compound, polyimide, thermoplasticity, paglaban sa sunog, lagkit.

Kazakh National Medical University na pinangalanang S.D. Asfendiyarova, Kagawaran ng Psychiatry at Narcology, Scientific Clinical Diagnostic Laboratory

LABORATORY DIAGNOSIS NG CYTOKINES (REVIEW)

Sa pagsusuri na ito, maraming pansin ang binabayaran sa mga susi at kasalukuyang nauugnay na mga isyu ng nilalaman ng mga cytokine sa iba't ibang mga biological fluid sa pagtatasa ng functional na aktibidad ng mga immunocompetent na mga cell at ang regulasyon ng immune response. Mga pangunahing salita: cytokines, immunochemistry.

Mga cytokine.

Ang mga cytokine ay kasalukuyang itinuturing bilang mga molekula ng protina-peptide na ginawa ng iba't ibang mga selula ng katawan at nagsasagawa ng intercellular at intersystem na mga pakikipag-ugnayan. Ang mga cytokine ay mga unibersal na regulator ng siklo ng buhay ng cell; kinokontrol nila ang mga proseso ng pagkita ng kaibahan, paglaganap, pag-activate ng pagganap, at apoptosis ng huli. Ang mga cytokine na ginawa ng mga selula ng immune system ay tinatawag na immunocytokines; kinakatawan nila ang isang klase ng mga natutunaw na peptide mediator ng immune system na kinakailangan para sa pag-unlad, paggana at pakikipag-ugnayan nito sa ibang mga sistema ng katawan (Kovalchuk L.V. et al., 1999).

Bilang mga regulatory molecule, ang mga cytokine ay may mahalagang papel sa pagpapatupad ng mga likas at adaptive na reaksyon ng kaligtasan sa sakit, tinitiyak ang kanilang pagkakaugnay, kontrolin ang hematopoiesis, pamamaga, pagpapagaling ng sugat, pagbuo ng mga bagong daluyan ng dugo (angiogenesis), at marami pang mahahalagang proseso. Sa kasalukuyan, mayroong maraming iba't ibang mga klasipikasyon ng mga cytokine, na isinasaalang-alang ang kanilang istraktura, functional na aktibidad,

pinagmulan, uri ng mga cytokine receptors. Ayon sa kaugalian, alinsunod sa mga biological na epekto, kaugalian na makilala ang mga sumusunod na grupo ng mga cytokine.

1) Interleukins (IL-1 - IL-18) - secretory regulatory proteins ng immune system na nagbibigay ng interaksyon ng tagapamagitan sa

ang immune system at ang kaugnayan nito sa ibang mga sistema ng katawan;

2) Interferon (IFNa, IFNr, IFNy) - mga antiviral na protina na may binibigkas na immunoregulatory at antitumor effect;

3) Tumor necrosis factor (TNFa, TNFor - lymphotoxin) - mga cytokine na may cytotoxic at regulatory action;

4) Colony-stimulating factors (CSF) - growth and differentiation stimulators ng hematopoietic cells (GM-CSF, G-CSF, M-CSF);

5) Chemokines - chemoattractants para sa mga leukocytes;

6) Growth factor - regulators ng growth, differentiation at functional activity ng mga cell ng iba't ibang tissue affiliations (fibroblast growth factor, endothelial cell growth factor, epidermal growth factor) at transforming growth factor - TGFr. Ang mga cytokine ay naiiba sa istraktura, biological na aktibidad, at isang bilang ng iba pang mga tampok, ngunit mayroon silang mga karaniwang katangian na katangian ng klase ng mga peptides na ito. Karaniwan, ang mga cytokine ay mga glycosylated polypeptides na may katamtamang timbang na molekular (mas mababa sa 30 kD). Ang mga cytokine ay ginawa ng mga aktibong selula sa mababang konsentrasyon sa maikling panahon, at ang kanilang synthesis ay palaging nagsisimula sa transkripsyon ng gene. Ang mga cytokine ay nagpapatupad ng kanilang biological na epekto sa mga selula sa pamamagitan ng mga receptor sa ibabaw ng mga target na selula. Ang pagbubuklod ng mga cytokine sa kaukulang receptor ay humahantong sa pag-activate ng cell, ang kanilang paglaganap, pagkita ng kaibhan o kamatayan.

Ang mga cytokine ay nagsasagawa ng kanilang biyolohikal na pagkilos na pangunahin nang lokal, na gumagana sa prinsipyo ng isang network. Maaari silang kumilos sa konsyerto at maging sanhi ng isang kaskad na reaksyon, na sunud-sunod na nag-uudyok sa synthesis ng ilang mga cytokine ng iba. Ang ganitong kumplikadong pakikipag-ugnayan ng mga cytokine ay kinakailangan para sa pagbuo ng pamamaga at ang regulasyon ng mga tugon sa immune. Ang isang halimbawa ng synergistic na pakikipag-ugnayan ng mga cytokine ay ang pagpapasigla ng mga nagpapasiklab na reaksyon ng IL-1, IL-6 at TNF, pati na rin ang synthesis ng IgE sa pamamagitan ng pinagsamang pagkilos ng IL-4, IL-5 at IL-13. Ang antagonistic na pakikipag-ugnayan ng mga cytokine ay maaari ding maging isang negatibong mekanismo ng regulasyon para sa pagkontrol sa pagbuo ng isang nagpapasiklab na tugon at ang synthesis ng mga pro-namumula at anti-namumula na mga cytokine (pagpigil sa produksyon ng IL-6 bilang tugon sa pagtaas ng konsentrasyon ng TNF). Ang regulasyon ng cytokine ng mga function ng target na cell ay maaaring isagawa ng isang autocrine, paracrine o endocrine na mekanismo. Ang cytokine system ay kinabibilangan ng mga producer cell; natutunaw na mga cytokine at ang kanilang mga antagonist; target na mga cell at ang kanilang mga receptor. Mga gumagawa ng cell:

I. Ang pangunahing pangkat ng mga selulang gumagawa ng mga cytokine sa immune system ay mga lymphocytes.

Ang ThO ay gumagawa ng malawak na hanay ng mga cytokine sa napakababang konsentrasyon.

Ang Th1 ay gumagawa ng IL-2, IFN-a, IL-3, TNF-a, na kinakailangan para sa pagbuo ng mga reaksyon ng cellular immunity (HRT, antiviral,

antitumor cytotoxicity, atbp.) Tinutukoy ng isang set ng mga cytokine na itinago ng Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-3) ang pagbuo ng humoral immune response. Sa mga nagdaang taon, ang isang subpopulasyon ng Th3 ay inilarawan na gumagawa ng TGFβ, na pinipigilan ang paggana ng parehong Th1 at Th2.

Ang T-cytotoxic (CD8+), B-lymphocytes, natural killers ay mahinang gumagawa ng mga cytokine.

II. Ang mga cell ng macrophage-monocyte series ay gumagawa ng mga cytokine na nagpapasimula ng immune response at nakikilahok sa pamamaga at pagbabagong-buhay na mga reaksyon.

III. Mga cell na hindi nauugnay sa immune system: mga cell ng connective tissue, epithelium, endothelium nang kusang, walang antigenic stimulation, naglalabas ng mga cytokine na sumusuporta sa paglaganap ng hematopoietic cells, at autocrine growth factor (FGF, EGF, TFRR, atbp.).

Ang katayuan ng immune ay isang kumplikadong tagapagpahiwatig ng estado ng immune system, ito ay isang quantitative at qualitative na katangian ng estado.

functional na aktibidad ng mga organo ng immune system at ilang di-tiyak na mekanismo ng proteksyon ng antimicrobial. Mga pamamaraan para sa pagtukoy ng mga cytokine. Ang pagpapasiya ng nilalaman ng mga cytokine sa iba't ibang mga biological fluid ay may malaking kahalagahan sa pagtatasa ng functional na aktibidad

immunocompetent cells at regulasyon ng immune response. Sa ilang mga kaso (septic shock, bacterial meningitis), kapag ang mga cytokine, sa partikular na TNF-a, ay kumikilos bilang isang nangungunang kadahilanan sa pathogenesis, ang pagpapasiya ng nilalaman nito sa dugo o cerebrospinal fluid ay nagiging pangunahing paraan ng immunological diagnostics.

Minsan ang antas ng mga cytokine ay tinutukoy para sa layunin ng differential diagnosis. Halimbawa, sa bacterial meningitis, ang TNFα ay napansin sa cerebrospinal fluid, habang sa viral meningitis, bilang panuntunan, ang IL-1 lamang ang matatagpuan dito. Gayunpaman, ang pagpapasiya ng pagkakaroon ng mga cytokine sa serum ng dugo at iba pang mga biological na likido ay maaaring magbigay ng mga negatibong resulta dahil sa mga kakaibang katangian ng mga peptide na ito. Bilang pangunahing mga short-lived regulator, ang mga cytokine ay may maikling kalahating buhay (hanggang 10 min). Ang ilang mga cytokine ay nakapaloob sa dugo sa napakababang konsentrasyon, na naipon pangunahin sa pokus ng pamamaga, bilang karagdagan, ang biological na aktibidad ng mga cytokine ay maaaring ma-mask kapag sila ay nagbubuklod sa mga molekula ng inhibitor na nagpapalipat-lipat sa dugo.

Mayroong tatlong magkakaibang mga diskarte sa dami ng pagpapasiya ng mga cytokine: immunochemical (ELISA), bioassay at molecular biological na mga pagsubok. Ang biological testing ay ang pinaka

sensitibong pamamaraan, ngunit mas mababa sa pagtitiyak sa ELISA. Mayroong 4 na uri ng biotesting: ayon sa cytotoxic effect, ayon sa induction of proliferation, ayon sa induction of differentiation at ayon sa antiviral effect. Ayon sa kakayahang mag-udyok sa paglaganap ng mga target na selula, ang mga sumusunod na cytokine ay na-biotested: 1b-1, 1b-2, 1b-4, 1b-5, 1b-6, 1b-7. Ayon sa cytotoxic effect sa mga sensitibong target na cell ^929), sinusuri ang Tn-a at TNF-p. Ang SHI-y ay nasubok para sa kakayahang mapukaw ang pagpapahayag ng mga molekula ng IHA II sa mga target na selula. 8 ay nasubok para sa kakayahang mapahusay ang neutrophil chemotaxis. Ang mga biotest ay higit na ginagamit para sa mga layunin ng pananaliksik o upang kumpirmahin ang mga resulta ng ELISA.

Ang pagpapasiya ng cytokine sa blood serum at iba pang biological na materyales gamit ang solid-phase ELISA ay naging mas laganap. Ang pag-aaral ay isinasagawa alinsunod sa protocol na nakalakip sa diagnostic test system. Ang pinakakaraniwang ginagamit na variant ng sandwich na ELISA, na binubuo ng mga sumusunod: isang uri ng mAb sa isang tiyak na cytokine ay hindi kumikilos sa panloob na ibabaw ng mga balon ng mga assay plate. Ang materyal sa pagsubok at naaangkop na mga pamantayan at kontrol ay idinagdag sa mga balon ng tablet. Pagkatapos ng pagpapapisa ng itlog at paghuhugas, ang pangalawang mAb ay idinaragdag sa mga balon sa isa pang epitope ng cytokine na ito, na pinagsama sa isang indicator enzyme (horseradish peroxidase). Pagkatapos ng pagpapapisa ng itlog at paghuhugas, ang isang substrate-hydrogen peroxide na may chromogen ay ipinakilala sa mga selula. Sa panahon ng reaksyon ng enzymatic, nagbabago ang intensity ng kulay ng mga balon, na sinusukat sa isang awtomatikong plate photometer.

Ang ELISA sa paggamit ng mAb laban sa mga indibidwal na epitope sa molekula ng cytokine ay nailalarawan sa pamamagitan ng mataas na sensitivity at pagtitiyak, bilang karagdagan, ang bentahe ng pamamaraan ay isang layunin na awtomatikong pag-record ng mga resulta. Gayunpaman, ang pamamaraang ito ay hindi rin walang mga kakulangan, dahil ang pagtuklas ng pagkakaroon ng mga molekula ng cytokine ay hindi pa isang tagapagpahiwatig ng kanilang biological na aktibidad, ang posibilidad ng mga maling positibong resulta dahil sa

dahil sa cross-reacting antigenic epitopes, ang paggamit ng ELISA ay hindi pinapayagan ang pagpapasiya ng mga cytokine sa komposisyon ng mga immune complex.

Ang ELISA ay naiiba sa biotesting sa mas mababang sensitivity na may mataas na specificity at reproducibility. Ang isang cytokine ay nakita sa pamamagitan ng kakayahang magbigkis sa dalawang magkaibang monoclonal antibodies na nakadirekta laban sa dalawang magkaibang antigenic epitope sa molekula ng cytokine. Halimbawa, ang streptavidin-enzyme-enzyme substrate complex ay ginagamit. Gayunpaman, ang kakayahan ng karamihan sa mga cytokine na bumuo ng mga complex na may mga serum na protina, atbp. maaaring makabuluhang baluktot ang mga resulta ng dami ng pagpapasiya ng mga antas ng cytokine. Ang mga molecular biological na pamamaraan ay ginagawang posible upang matukoy ang pagpapahayag ng mga cytokine genes sa materyal na pinag-aaralan, i.e. ang pagkakaroon ng kaukulang mRNA. Ang reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) ay itinuturing na pinakasensitibo. Ang reverse transcriptase (revertase) ay ginagamit upang gumawa ng mga kopya ng cDNA mula sa mRNA na nakahiwalay sa mga cell. Ang halaga ng cDNA ay sumasalamin sa paunang halaga ng mRNA at hindi direktang sumasalamin sa aktibidad ng paggawa ng cytokine na ito.

sapilitan ng mitogens: Con A, PGA, LPS. Ang interpretasyon ng data sa paglipas ng panahon ay ginagawang posible na mahulaan ang karagdagang kurso sa mga sakit na autoimmune na partikular sa organ, sa multiple sclerosis, sa pagtatasa ng pagiging epektibo ng mga inilapat na pamamaraan ng tumor immunotherapy, atbp.

Ang pagsusuri para sa mga biological na epekto ay karaniwang hindi sapat na sensitibo at kung minsan ay hindi sapat na nagbibigay-kaalaman. Ang pagkakaroon ng mga inhibitor o antagonist na molekula sa parehong biological fluid ay maaaring magtakpan ng biological na aktibidad ng mga cytokine. Kasabay nito, ang iba't ibang mga cytokine ay madalas na nagpapakita ng parehong biological na aktibidad. Bilang karagdagan, ang pagtatakda ng mga biological na pagsubok ay nangangailangan ng espesyal na karagdagang kagamitan, ay isinasagawa sa hindi pamantayang mga kondisyon at ginagamit pangunahin para sa mga layunin ng pananaliksik. Konklusyon.

Kaya, sa kasalukuyan ay walang alinlangan na ang mga cytokine ang pinakamahalagang salik ng immunopathogenesis. Ang pag-aaral ng antas ng mga cytokine ay nagbibigay-daan sa pagkuha ng impormasyon tungkol sa functional na aktibidad ng iba't ibang uri ng immunocompetent cells, ang ratio ng mga proseso ng pag-activate ng mga uri ng T-helper na I at II, na napakahalaga sa differential diagnosis ng isang bilang ng mga nakakahawang at immunopathological na proseso.

BIBLIOGRAPIYA

1 Gumilevskaya O.P., Gumilevsky B.Yu., Antonov Yu.V. Ang kakayahan ng peripheral blood lymphocytes sa mga pasyente na may hay fever na mag-secrete ng IL-4, INF sa panahon ng polyclonal stimulation in vitro // Cytokines at pamamaga. Mga materyales ng internasyonal na pang-agham at praktikal na paaralan - kumperensya. - St. Petersburg: 2002. - T. 1. - S. 94-98.

2 Bulina O.V., Kalinina N.M. Pagsusuri ng mga parameter ng link ng cytokine ng kaligtasan sa sakit sa mga bata na nagdurusa sa atopic dermatitis // Mga cytokine at pamamaga. - 2002. - Hindi. 2. - S. 92-97.

3 Sklyar L.F., Markelova E.V. Cytokine therapy na may recombinant interleukin-2 (roncoleukin) sa mga pasyente na may viral hepatitis // Mga cytokine at pamamaga. - 2002. - Bilang 4. - S. 43-66.

4 Marty C., Miset B, Tamion F, et al. Ang nagpapalipat-lipat na mga konsentrasyon ng interleukin-8 sa mga pasyente na may maraming organ failure ng septic at nonseptic na pinagmulan // Critical Care Medicine. - 1994. - V. 22. - P. 673-679.

5 Shaimova V.A., Simbirtsev, A.Yu.Kotov. Mga pro-inflammatory cytokine sa iba't ibang uri ng purulent corneal ulcers // Mga cytokine at pamamaga. Mga materyales ng internasyonal na pang-agham - praktikal na paaralan. - St. Petersburg: 2002. - No. 2. - S. 52-58.

6 Teitelbaum S.L. Ang resorption ng buto ng mga osteoclast // Science. - 2000. - V. 289. - P. 1504-1508.

7 Borisov L.B. Medikal na mikrobiyolohiya, virology, immunology. - M.: 2002. - 736 p.

8 W. Paul Immunology. - M.: Mir, 1987. - 274 p.

9 G. Frimel Immunological na pamamaraan. - M.: Medisina, 1987. - 472 p.

10 A.V. Karaulov Clinical Immunology. - M.: Medical Information Agency, 1999 - 604 p.

11 Lebedev K.A., Ponyakina I.D. kakulangan sa immune. - M.: Medikal na aklat, 2003 - 240 p.

12 J. Klaus Lymphocytes. Paraan. - M.: Mir, 1990. - 214 p.

13 Menshikov I.V., Berulova L.V. Mga pangunahing kaalaman sa immunology. Pagsasanay sa laboratoryo. - Izhevsk: 2001. - 134 p.

14 Petrov R.V. Immunology. - M.: Medisina, 1987. - 329 p.

15 Royt A. Mga Batayan ng immunology. - M.: Mir, 1991. - 327 p.

16 Totolyan A.A., Freidlin I.S.// Mga selula ng immune system. 1.2 vol. - St. Petersburg, Agham, - 2000 - 321s.

17 Stephanie D.V., Veltishchev Yu.E. Klinikal na immunology ng pagkabata. - M.: Medisina, 1996. - 383 p.

18 Freidlin I.S., Totolyan A.A. Mga selula ng immune system. - St. Petersburg: Nauka, 2001. - 391 p.

19 Khaitov R.M., Ignatieva G.A., Sidorova I.G. Immunology. - M.: Medisina, 2000. - 430 p.

20 Khaitov R.M., Pinegin B.V., Istamov Kh.I. Ecological immunology. - M.: VNIRO, 1995. - 219 p.

21 Belyaeva O. V., Kevorkov N. N. Impluwensiya ng kumplikadong therapy sa mga tagapagpahiwatig ng lokal na kaligtasan sa sakit sa mga pasyente na may periodontitis // Cytokines at pamamaga. - 2002. - T. 1. - Bilang 4. - S. 34-37.

22 Y.T. Chang Cytokine gene polymorphism sa mga pasyenteng Chinese na may psoriasis // British Journal of Dermatology. - 2007. -Vol. 156. - P. 899-905.

23 W. Ang Baran IL-6 at IL-10 ay nagtataguyod ng mga gene polymorphism sa psoriasis vulgaris // Acta Derm Venereol. - 2008. - Vol. 88.-P. 113-116.

24 L. Borska Mga pagbabago sa immunologic sa TNF-alpha, sE-selectin, sP-selectin, sICAM-1, at IL-8 sa mga pediatric na pasyente na ginagamot para sa psoriasis gamit ang goeckerman regimen // Pediatric Dermatology. - 2007. - Vol. 24. - Hindi. 6. - P. 607-612.

25 M. O "Kane Nadagdagang pagpapahayag ng orphan nuclear receptor NURR1 sa psoriasis at modulasyon kasunod ng TNF-a inhibition // Journal of Investigative Dermatology. - 2008. - Vol. 128. - P. 300-310.

26 G. Fiorino Review article: anti TNF-a induced psoriasis sa mga pasyenteng may inflammatory bowel disease // Aliment Pharmacol Ther. - 2009. - Vol. 29. - P. 921-927.

27 A.M. Tobin, B. Kirby TNFa inhibitors sa paggamot ng psoriasis at psoriatic arthritis // Biodrugs. - 2005. - Vol. 19. - Hindi. 1. - P. 47-57.

28 A.B. Serwin Tumor necrosis factor alpha (TNF-a) na nagko-convert ng enzyme at natutunaw na TNF-a receptor type 1 sa mga pasyente ng psoriasis na may kaugnayan sa talamak na pag-inom ng alak // Journal European Academy of Dermatology and Venereology. -2008. - Vol. 22. - P. 712-717.

29 O. Arican Serum na mga antas ng TNF-a, IFN-y, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, at IL-18 sa mga pasyente na may aktibong psoriasis at ugnayan sa kalubhaan ng sakit // Mga Tagapamagitan ng Pamamaga. - 2005. - Vol. 5. - P. 273-279.

30 A. Mastroianni Cytokine profile sa panahon ng infliximab monotherapy sa psoriatic arthritis // British Journal of Dermatology. -2005. - Vol. 153. - P. 531-536.

A.Sh. Oradova, K.Z. Saduakasova, S.D. Lesova

S.Zh. Asfendiyarov atyndagy K, azats ¥lttyts medicine university Narcology zhene psychiatry departments, gylym clinics-diagnostics zertkhana

CYTOKINNYN, ZERTKHANALSHCH DIAGNOSTICS

Tushn: Sholuy bul ulken nazar man, yzdy belshgen jene sura; kekeikesp K, a3ipri ya, ytta er TYrli biology; suyshtyk, tarda immuno kuzyrly zhasushalardy functional; belsendshkt bagalauda cytokinderdsch mazmuniya zhene immunodi zhauaptyn, retteuk

TYYindi sezder: cytokine, immunity; tysty chemistry.

A.Sh. Oradova, K.Z. Saduakasova, S.D. Lesova

Asfendiyarov Kazakh National medical university, Department of Psychiatry and Narcology, Scientific Clinical and Diagnostic Laboratory

LABORATORY DIAGNOSIS NG CYTOKINES

Resume: Sa pagsusuring ito, binigyang-pansin ang mga kritikal at umuusbong na isyu na kasalukuyang nilalaman ng cytokine sa iba't ibang biological fluid sa pagtatasa ng functional na aktibidad ng immune cells at ang regulasyon ng immune response. Mga keyword: cytokine, immunochemistry.

UDC 616.831-005.1-056:616.12-008.331.1

A.Sh. Oradova, A.D. Sapargaliyeva, B.K. Dyusembaev

Kazakh National Medical University na pinangalanang S.D. Asfendiyarova, Kagawaran ng Pathological Anatomy

MGA MOLECULAR MARKER PARA SA PAGBUO NG ISCHEMIC STROKE (REVIEW)

Kamakailan lamang, ang isang makabuluhang bilang ng mga pag-aaral ay nakatuon sa paghahanap para sa namamana na mga kadahilanan na predisposing sa pag-unlad ng mga sakit sa cerebrovascular. Ang isa sa mga pangunahing direksyon sa mga pag-aaral na ito ay ang pag-aaral ng papel ng mga gene ng kandidato. Sa pagsusuring ito, isinasaayos namin ang mga resulta ng kamakailang mga pag-aaral ng genetic na molekular sa kaugnayan sa pagitan ng iba't ibang klase ng "mga gen ng kandidato" at ang panganib ng ischemic stroke sa mga tao. Mga pangunahing salita: ischemic stroke, mga gene ng kandidato.

Sa kasalukuyan, ang papel na ginagampanan ng naturang mga kadahilanan ng panganib para sa pag-unlad ng ischemic stroke, tulad ng arterial hypertension, atherosclerosis, cardiac arrhythmia, atake sa puso, paninigarilyo, diabetes mellitus, lipid metabolism disorder, mga pagbabago sa hemostasis system, ang paggamit ng oral contraceptive, pang-aabuso ng

alak, atbp. Alam na ang kalubhaan ng ischemic stroke ay tumataas na may kumbinasyon ng ilang mga kadahilanan ng panganib, kung saan ang arterial hypertension, hypercholesterolemia, isang pagtaas sa mga antas ng low-density lipoprotein, at paninigarilyo ay makabuluhan. Panimula sa klinikal na kasanayan ng makatuwiran

Ang mga cytokine ay humigit-kumulang 100 kumplikadong protina na kasangkot sa maraming immune at nagpapasiklab na proseso sa katawan ng tao. Hindi sila naiipon sa mga selula na gumagawa ng mga ito at mabilis na na-synthesize at naitago.

Ang mga cytokine na gumagana nang maayos ay nagpapanatili sa immune system na tumatakbo nang maayos at mahusay. Ang kanilang tampok na katangian ay ang versatility ng aksyon. Sa karamihan ng mga kaso, nagpapakita sila ng isang cascade effect, na batay sa mutual independent synthesis ng iba pang mga cytokine. Ang pagbuo ng proseso ng pamamaga ay kinokontrol ng magkakaugnay na pro-inflammatory cytokines.

Ano ang mga cytokine

Ang mga cytokine ay isang malaking grupo ng mga regulatory protein na ang molecular weight ay mula 15 hanggang 25 kDa (ang kilodalton ay isang atomic mass unit). Gumaganap sila bilang mga tagapamagitan ng intercellular signaling. Ang kanilang tampok na katangian ay ang paghahatid ng impormasyon sa pagitan ng mga cell sa maikling distansya. Sila ay kasangkot sa kontrol ng mga pangunahing proseso ng buhay ng katawan. Sila ang may pananagutan sa pagsisimula paglaganap, ibig sabihin. ang proseso ng pagpaparami ng cell, na sinusundan ng kanilang pagkakaiba-iba, paglaki, aktibidad at apoptosis. Tinutukoy ng mga cytokine ang humoral at cellular phase ng immune response.

Ang mga cytokine ay maaaring ituring bilang isang uri ng mga hormone ng immune system. Kabilang sa iba pang mga katangian ng mga protina na ito, lalo na, ang kakayahang maimpluwensyahan ang balanse ng enerhiya ng katawan sa pamamagitan ng mga pagbabago sa gana at metabolic rate, mga epekto sa mood, pag-andar at istruktura ng cardiovascular system, at pagtaas ng pag-aantok ay nakikilala.

Ang partikular na atensyon ay dapat bayaran sa pro-inflammatory at anti-inflammatory cytokines. Ang pamamayani ng dating ay humahantong sa isang nagpapasiklab na reaksyon na may lagnat, pinabilis na respiratory rate at leukocytosis. Ang iba ay may kalamangan sa pagbuo ng isang anti-inflammatory response.

Mga tampok ng cytokine

Mga pangunahing katangian ng mga cytokine:

• kalabisan- ang kakayahang makagawa ng parehong epekto
• pliotropia- ang kakayahang maimpluwensyahan ang iba't ibang uri ng mga cell at maging sanhi ng iba't ibang mga aksyon sa kanila
• synergy- pakikipag-ugnayan
• pagtatalaga sa tungkulin positibo at negatibong mga yugto ng feedback
• antagonismo– Mutual blocking ng action effects

Ang mga cytokine at ang epekto nito sa ibang mga selula

Ang mga cytokine ay kumikilos lalo na sa:

• B lymphocytes ay mga cell ng immune system na responsable para sa humoral immune tugon, i.e. paggawa ng mga antibodies;
• T-lymphocytes - mga selula ng immune system na responsable para sa cellular immune response; gumagawa sila, sa partikular, Th1 at Th2 lymphocytes, sa pagitan ng kung saan ang antagonism ay sinusunod; Th1 support cell response at Th2 humoral response; Ang mga th1 cytokine ay negatibong nakakaapekto sa pagbuo ng Th2, at kabaliktaran;
• NK cells - isang pangkat ng mga cell ng immune system na responsable para sa mga phenomena ng natural na cytotoxicity (nakakalason na epekto sa mga cytokine na hindi nangangailangan ng pagpapasigla ng mga tiyak na mekanismo sa anyo ng mga antibodies);
• Ang mga monocytes ay mga morphological na elemento ng dugo, tinatawag silang mga puting selula ng dugo;
• Ang mga macrophage ay isang populasyon ng mga selula sa immune system na nagmumula sa mga precursor ng monocyte ng dugo; kumilos sila pareho sa mga proseso ng likas na kaligtasan sa sakit at nakuha (adaptive);
• Ang mga granulocytes ay isang uri ng mga puting selula ng dugo na nagpapakita ng mga katangian ng mga phagocytes, na dapat na maunawaan bilang kakayahang sumipsip at magwasak ng bakterya, mga patay na selula, at ilang mga virus.

Mga pro-inflammatory cytokine

Mga pro-inflammatory cytokine lumahok sa regulasyon ng immune response at hematopoiesis (ang proseso ng produksyon at pagkita ng kaibahan ng mga elemento ng morphotic na dugo) at simulan ang pagbuo ng isang nagpapasiklab na reaksyon. Sila ay madalas na tinatawag na immunotransmitters.

Ang mga pangunahing pro-inflammatory cytokine ay kinabibilangan ng:

• TNF o tumor necrosis factor, dating tinatawag na kektsin. Sa ilalim ng pangalang ito ay isang pangkat ng mga protina na tumutukoy sa aktibidad ng mga lymphocytes. Maaari silang mag-trigger ng apoptosis, ang natural na proseso ng naka-program na pagkamatay ng mga selula ng kanser. Ang TNF-α at TNF-β ay nakahiwalay.
• IL-1, ibig sabihin. interleukin 1. Ito ay isa sa mga pangunahing regulator ng nagpapaalab na tugon ng immune. Partikular na aktibong kasangkot sa mga nagpapasiklab na reaksyon ng bituka. Kabilang sa 10 varieties nito, ang IL-1α, IL-1β, IL-1γ ay nakikilala. Ito ay kasalukuyang inilalarawan bilang interleukin 18.
• IL-6, ibig sabihin, interleukin 6, na may pleiotropic o multidirectional effect. Ang konsentrasyon nito ay tumataas sa serum ng mga pasyente na may ulcerative colitis. Pinasisigla nito ang hematopoiesis, na nagpapakita ng synergy sa interleukin 3. Pinasisigla ang pagkakaiba-iba ng B-lymphocytes sa mga selula ng plasma.

Mga anti-inflammatory cytokine

Binabawasan ng mga anti-inflammatory cytokine ang inflammatory response sa pamamagitan ng pagsugpo sa produksyon ng mga pro-inflammatory cytokine ng mga monocytes at macrophage, lalo na ang IL-1, IL-6, IL-8.

Kabilang sa mga pangunahing anti-inflammatory cytokine, lalo na, ang IL-10 ay nabanggit, i.e. interleukin 10 (isang kadahilanan na pumipigil sa synthesis ng mga cytokine), IL 13, IL 4, na, bilang isang resulta ng induction ng pagtatago ng mga cytokine na nakakaapekto sa hematopoiesis, ay may positibong epekto sa paggawa ng mga selula ng dugo.

Pangkalahatang katangian ng mga cytokine. Ang mga cytokine ay ang pinakamarami, pinakamahalaga at gumaganang unibersal na pangkat ng mga humoral na kadahilanan ng immune system, na pantay na mahalaga para sa pagpapatupad ng likas at adaptive na kaligtasan sa sakit. Ang mga cytokine ay kasangkot sa maraming proseso; hindi sila matatawag na mga salik na eksklusibong nauugnay sa immune system, dahil may mahalagang papel ang mga ito sa hematopoiesis, tissue homeostasis, at intersystem signaling.

Ang mga cytokine ay maaaring tukuyin bilang protina o polypeptide na mga kadahilanan na kulang sa antigen specificity, na pangunahing ginawa ng mga activated cell ng hematopoietic at immune system, at namamagitan sa intercellular interaction sa hematopoiesis, pamamaga, immune process, at intersystem na komunikasyon.

Ang mga cytokine ay naiiba sa istraktura, biological na aktibidad, at iba pang mga katangian. Gayunpaman, kasama ng mga pagkakaiba, ang mga cytokine ay may mga karaniwang katangian na katangian ng klase ng bioregulatory molecule na ito:

• · Ang mga cytokine ay, bilang panuntunan, glycosylated polypeptides ng katamtamang timbang ng molekular (mas mababa sa 30 kD).
• Ang mga cytokine ay ginawa ng mga cell ng immune system at iba pang mga cell (halimbawa, endothelium, fibroblast, atbp.) bilang tugon sa isang activating stimulus (pathogen-associated molecular structures, antigens, cytokines, atbp.) at lumahok sa mga likas at adaptive na reaksyon ng immunity, na kinokontrol ang kanilang lakas at tagal. Ang ilang mga cytokine ay na-synthesize nang constitutive.
• · Ang pagtatago ng mga cytokine ay isang maikling proseso. Ang mga cytokine ay hindi iniimbak bilang mga preformed molecule, at ang kanilang synthesis ay palaging nagsisimula sa gene transcription. Ang mga cell ay gumagawa ng mga cytokine sa mababang konsentrasyon (picograms per milliliter).
• Sa karamihan ng mga kaso, ang mga cytokine ay ginawa at kumikilos sa mga target na cell na nasa malapit (short-range action). Ang pangunahing site ng pagkilos ng mga cytokine ay ang intercellular synapse.
• · Ang redundancy ng cytokine system ay makikita sa katotohanan na ang bawat uri ng cell ay nakakagawa ng ilang mga cytokine, at ang bawat cytokine ay maaaring itago ng iba't ibang mga cell.
• Ang lahat ng mga cytokine ay nailalarawan sa pamamagitan ng pleiotropy, o polyfunctionality ng pagkilos. Kaya, ang pagpapakita ng mga palatandaan ng pamamaga ay dahil sa impluwensya ng IL-1, TNFb, IL-6, IL-8. Tinitiyak ng pagdoble ng mga function ang pagiging maaasahan ng cytokine system.
• · Ang pagkilos ng mga cytokine sa mga target na cell ay pinapamagitan ng lubos na tiyak, high-affinity membrane receptors, na mga transmembrane glycoproteins, kadalasang binubuo ng higit sa isang subunit. Ang extracellular na bahagi ng mga receptor ay responsable para sa pagbubuklod ng cytokine. May mga receptor na nag-aalis ng labis na mga cytokine sa pathological focus. Ito ang mga tinatawag na decoy receptors. Ang mga natutunaw na receptor ay ang extracellular domain ng isang membrane receptor na pinaghihiwalay ng isang enzyme. Ang mga natutunaw na receptor ay magagawang neutralisahin ang mga cytokine, lumahok sa kanilang transportasyon sa pokus ng pamamaga at sa paglabas mula sa katawan.
• · Ang mga cytokine ay gumagana sa prinsipyo ng isang network. Pwede silang mag-concert. Marami sa mga function na orihinal na iniuugnay sa isang cytokine ay lumilitaw na dahil sa pinagsama-samang pagkilos ng ilang mga cytokine (synergism of action). Ang mga halimbawa ng synergistic na pakikipag-ugnayan ng mga cytokine ay ang pagpapasigla ng mga nagpapasiklab na reaksyon (IL-1, IL-6 at TNFa), pati na rin ang synthesis ng IgE (IL-4, IL-5 at IL-13).

Pag-uuri ng mga cytokine. Mayroong ilang mga klasipikasyon ng mga cytokine batay sa iba't ibang mga prinsipyo. Ang tradisyonal na pag-uuri ay sumasalamin sa kasaysayan ng pag-aaral ng mga cytokine. Ang ideya na ang mga cytokine ay gumaganap ng papel na ginagampanan ng mga kadahilanan na namamagitan sa functional na aktibidad ng mga selula ng immune system ay lumitaw pagkatapos ng pagtuklas ng heterogeneity ng populasyon ng lymphocyte at ang pag-unawa sa katotohanan na ang ilan lamang sa kanila - B-lymphocytes - ang may pananagutan sa pagbuo ng mga antibodies. Sinusubukang malaman kung ang mga humoral na produkto ng mga selulang T ay may papel sa pagpapatupad ng kanilang mga pag-andar, sinimulan nilang pag-aralan ang biological na aktibidad ng mga kadahilanan na nakapaloob sa medium ng kultura ng T lymphocytes (lalo na ang mga aktibo). Ang solusyon sa problemang ito, pati na rin ang tanong na lumitaw sa lalong madaling panahon tungkol sa mga humoral na produkto ng monocytes/macrophages, ay humantong sa pagtuklas ng mga cytokine. Sa una, tinawag silang lymphokines at monokines, depende sa kung aling mga cell ang gumawa sa kanila - T-lymphocytes o monocytes. Sa lalong madaling panahon ay naging malinaw na imposibleng malinaw na makilala ang pagitan ng mga lymphokines at monokine, at ang pangkalahatang terminong "cytokines" ay ipinakilala. Noong 1979, sa isang symposium sa mga lymphokines sa Interlaken (Switzerland), ang mga patakaran para sa pagkilala sa mga kadahilanan ng grupong ito ay itinatag, na binigyan ng pangalan ng grupo na "interleukins" (IL). Kasabay nito, ang unang dalawang miyembro ng pangkat na ito ng mga molekula, IL-1 at IL-2, ay nakatanggap ng kanilang mga pangalan. Simula noon, lahat ng bagong cytokine (maliban sa mga chemokines -- tingnan sa ibaba) ay nakatanggap ng pagtatalagang IL at isang sequence number.

Ayon sa kaugalian, alinsunod sa mga biological na epekto, kaugalian na makilala ang mga sumusunod na grupo ng mga cytokine:

• · Interleukins (IL-1-IL-33) - secretory regulatory proteins ng immune system, na nagbibigay ng mga interaksyon ng tagapamagitan sa immune system at ang koneksyon nito sa ibang mga sistema ng katawan. Ang mga interleukin ay nahahati ayon sa kanilang functional na aktibidad sa mga pro- at anti-inflammatory cytokine, growth factor ng lymphocytes, regulatory cytokines, atbp.
• Interferon (IFN) - mga cytokine na kasangkot sa proteksyon ng antiviral, na may binibigkas na immunoregulatory effect (IFN type 1 - IFN b, c, d, k, ?, f; mga grupo ng IFN-like cytokines - IL-28A, IL-28B at IL-29; IFN type 2 - IFNg).
• · Tumor necrosis factor (TNF) - mga cytokine na may cytotoxic at regulatory actions: TNF-a at lymphotoxins (LT).
• Hematopoietic cell growth factor - stem cell growth factor (Kit-ligand), IL-3, IL-7, IL-11, erythropoietin, trobopoietin, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor - GM-CSF, granulocytic CSF - G-CSF, macrophage CSF - M-CSF).
• · Chemokines - С, СС, СХС (IL-8), СХ3С - mga regulator ng chemotaxis ng iba't ibang uri ng cell.
• Non-lymphoid cell growth factor - regulators of growth, differentiation at functional activity ng mga cell ng iba't ibang tissue affiliations (fibroblast growth factor - FGF, endothelial cell growth factor, epidermal growth factor - epidermal EGF) at transforming growth factor (TGFv, TGFb).

Ang konsepto ng "cytokines" ay medyo mahirap na makilala mula sa konsepto ng "growth factor". Ang isang mas tumpak na pag-unawa sa konsepto ng "interleukin" (aktwal na kasabay ng konsepto ng "cytokine") ay pinadali ng pagpapakilala ng Nomenclature Committee ng International Union of Immunological Societies noong 1992 ng mga pamantayan na namamahala sa pagtatalaga ng mga bagong interleukin ng susunod na numero: nangangailangan ito ng molecular cloning, sequencing at pagpapahayag ng pagkakasunud-sunod ng pagkakasunud-sunod nito, at ang pagkakasunud-sunod ng pagkakasunud-sunod ng gene, ang pagkakasunud-sunod ng pagkakasunud-sunod nito, at pagpapahayag ng pagkakasunud-sunod nito. pag-neutralize ng mga monoclonal antibodies. Upang magtatag ng mga pagkakaiba sa pagitan ng mga interleukin at katulad na mga kadahilanan, ang data sa paggawa ng molekula na ito ng mga selula ng immune system (leukocytes) at katibayan ng papel nito sa regulasyon ng mga proseso ng immune ay mahalaga. Kaya, ang ipinag-uutos na pakikilahok ng mga interleukin sa paggana ng immune system ay binibigyang diin. Kung isasaalang-alang natin na ang lahat ng mga cytokine na natuklasan pagkatapos ng 1979 (maliban sa mga chemokines) ay tinatawag na mga interleukin at, samakatuwid, ang mga konseptong ito ay aktwal na magkapareho, pagkatapos ay maaari nating ipagpalagay na ang mga kadahilanan ng paglago tulad ng epidermal, fibroblast, platelet ay hindi mga cytokine, at mula sa pagbabago ng mga kadahilanan ng paglago (TGF) batay sa functional na paglahok sa cyGFtok ay maaari lamang iuri bilang TGFtok. Gayunpaman, ang isyung ito ay hindi mahigpit na kinokontrol sa mga internasyonal na dokumentong pang-agham.

Walang malinaw na pag-uuri ng istruktura ng mga cytokine. Gayunpaman, ayon sa mga tampok ng kanilang pangalawang istraktura, maraming mga grupo ang nakikilala:

• · Molecules na may nangingibabaw na b-helix strands. Naglalaman ang mga ito ng 4 na 6-helix na domain (2 pares ng 6-helix na matatagpuan sa isang anggulo sa isa't isa). Mayroong maikli at mahaba (ayon sa haba ng b-helice) na mga variant. Ang una ay kinabibilangan ng karamihan sa mga cytokine-hematopoietins - IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, IL-21, IL-27, IFNg at M-CSF; sa pangalawa - IL-6, IL-10, IL-11 at GM-CSF.
• · Mga molekula na may nangingibabaw na mga istruktura ng β-sheet. Kabilang dito ang mga cytokine ng tumor necrosis factor family at lymphotoxins (“v-trefoil”), ang IL-1 family (v-sandwich), ang TGF family (cytokine node).
• · Maikling b / b-chain (b-layer na may katabing b-helices) - chemokines.
• · Mga pinaghalong istrukturang mosaic, halimbawa, IL-12.

Sa mga nagdaang taon, na may kaugnayan sa pagkakakilanlan ng isang malaking bilang ng mga bagong cytokine, kung minsan ay nauugnay sa mga naunang inilarawan, at bumubuo ng mga solong grupo kasama nila, ang isang pag-uuri batay sa pag-aari ng mga cytokine sa istruktura at functional na mga pamilya ay naging malawakang ginagamit.

Ang isa pang pag-uuri ng mga cytokine ay batay sa mga tampok na istruktura ng kanilang mga receptor. Tulad ng alam mo, sa pamamagitan ng mga receptor at ang pagkilos ng mga cytokine ay isinasagawa. Ayon sa mga tampok na istruktura ng mga chain ng polypeptide, maraming mga grupo ng mga receptor ng cytokine ay nakikilala. Ang ibinigay na pag-uuri ay partikular na inilapat sa mga polypeptide chain. Maaaring kabilang sa isang receptor ang mga kadena na kabilang sa iba't ibang pamilya. Ang kahalagahan ng pag-uuri na ito ay dahil sa ang katunayan na ang iba't ibang uri ng mga receptor na polypeptide chain ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang tiyak na aparato ng pagbibigay ng senyas, na binubuo ng tyrosine kinases, adapter protein, at transcription factor.

Ang pinakamaraming uri ay cytokine hematopoietin receptors. Ang kanilang mga extracellular domain ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagkakaroon ng 4 na labi ng cysteine ​​​​at ang pagkakaroon ng isang pagkakasunud-sunod na naglalaman ng mga labi ng tryptophan at serine -- WSXWS. Ang mga domain ng pamilya ng Fibronectin na naglalaman ng 4 na labi ng cysteine ​​ay bumubuo sa backbone ng mga interferon receptor. Ang isang katangian ng mga domain na bumubuo sa extracellular na bahagi ng pamilya ng TNFR ng mga receptor ay ang kanilang mataas na nilalaman ng mga labi ng cysteine ​​​​("cysteine-rich domain"). Ang mga domain na ito ay naglalaman ng 6 na labi ng cysteine. Ang pangkat ng mga receptor na ang mga extracellular domain ay kabilang sa immunoglobulin superfamily ay kinabibilangan ng dalawang grupo - mga receptor para sa IL-1 at ilang mga receptor, ang cytoplasmic na bahagi nito ay may aktibidad na tyrosine kinase. Ang aktibidad ng tyrosine kinase ay katangian ng cytoplasmic na bahagi ng halos lahat ng mga kadahilanan ng paglago (EGF, PDGF, FGF, atbp.). Sa wakas, ang isang espesyal na grupo ay nabuo sa pamamagitan ng rhodopsin-like chemokine receptors, na tumagos sa lamad ng 7-fold. Gayunpaman, hindi lahat ng mga chain ng receptor polypeptide ay umaangkop sa pag-uuri na ito. Kaya, alinman sa b- o b-chain ng IL-2 receptor ay hindi nabibilang sa mga pamilyang ipinapakita sa Talahanayan 3 (ang b-chain ay naglalaman ng mga pandagdag na control domain). Ang mga pangunahing grupo ay hindi rin kasama ang IL-12 receptors, ang karaniwang β-chain ng IL-3 receptors, IL-5, GMCSF, at ilang iba pang receptor polypeptide chain.

Halos lahat ng cytokine receptors (maliban sa immunoglobulin-like na may kinase activity) ay binubuo ng ilang polypeptide chain. Kadalasan ang iba't ibang mga receptor ay naglalaman ng mga karaniwang kadena. Ang pinaka-kapansin-pansing halimbawa ay ang r-chain, karaniwan para sa IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 na mga receptor, na itinalaga bilang r(s). Ang mga depekto sa chain na ito ay may mahalagang papel sa pagbuo ng immunodeficiency pathology. Ang karaniwang β-chain ay bahagi ng GM-CSF, IL-3, at IL-5 na mga receptor. Ang mga karaniwang chain ay may IL-7 at TSLP (b-chain), pati na rin ang IL-2 at IL-15, IL-4 at IL-13 (parehong nasa b-chain).

Bilang isang patakaran, ang mga receptor ay naroroon sa ibabaw ng mga resting cell sa isang maliit na halaga at madalas sa isang hindi kumpletong komposisyon ng subunit. Karaniwan, sa ganitong estado, ang mga receptor ay nagbibigay lamang ng sapat na tugon kapag nalantad sa napakataas na dosis ng mga cytokine. Kapag ang mga cell ay isinaaktibo, ang bilang ng mga receptor ng cytokine ng lamad ay tumataas sa pamamagitan ng mga order ng magnitude; bukod dito, ang mga receptor na ito ay "understaffed" na may mga polypeptide chain, tulad ng ipinakita sa itaas kasama ang halimbawa ng receptor para sa IL-2. Sa ilalim ng impluwensya ng pag-activate, ang bilang ng mga molekula ng receptor na ito ay tumataas nang malaki at isang b-chain ay lilitaw sa kanilang komposisyon, ang gene na kung saan ay ipinahayag sa panahon ng pag-activate. Dahil sa mga pagbabagong ito, ang lymphocyte ay nakakakuha ng kakayahang mag-proliferate bilang tugon sa pagkilos ng IL-2.

Mga mekanismo ng pagkilos ng mga cytokine

Intracellular signal transduction sa ilalim ng pagkilos ng mga cytokine. Ang C-terminal cytoplasmic na bahagi ng ilang cytokine receptors (na kabilang sa immunoglobulin superfamily) ay may kasamang domain na may aktibidad na tyrosine kinase. Ang lahat ng kinase na ito ay nabibilang sa kategorya ng mga proto-oncogenes; kapag ang genetic na kapaligiran ay nagbabago, sila ay nagiging oncogenes, na nagbibigay ng hindi nakokontrol na paglaganap ng cell. Ang mga kinase na ito ay may sariling pangalan. Kaya, ang kinase na bahagi ng M-CSF receptor ay tinutukoy bilang c-Fms; kinase SCF -- c-Kit; kilalang hematopoietic factor kinase - Flt-3 (Fms-like thyrosine kinase 3). Ang mga receptor na may sariling aktibidad ng kinase ay direktang nag-trigger ng transduction ng signal, dahil ang kanilang kinase ay nagdudulot ng phosphorylation ng mismong receptor at mga molekula na katabi nito.

Ang pinakakaraniwang pagpapakita ng aktibidad ay katangian ng mga receptor ng uri ng hematopoietic (cytokine), na naglalaman ng 4 6-helical na mga domain. Ang mga molekula ng tyrosine kinase ng Jak-kinase group (Janus-associated family kinases) ay magkadugtong sa cytoplasmic na bahagi ng mga receptor na ito. Sa cytoplasmic na bahagi ng mga receptor chain, may mga espesyal na site para sa pagbubuklod ng mga kinase na ito (proximal at distal boxes). May kabuuang 5 Janus kinase ang kilala - Jak1, Jak2, Jak3, Tyk1 at Tyk2. Sa iba't ibang mga kumbinasyon, nakikipagtulungan sila sa iba't ibang mga receptor ng cytokine, na may kaugnayan para sa mga tiyak na polypeptide chain. Kaya, ang Jak3 kinase ay nakikipag-ugnayan sa r(c) chain; na may mga depekto sa gene na naka-encode sa kinase na ito, ang isang kumplikadong mga karamdaman sa immune system ay nabubuo katulad ng naobserbahang may mga depekto sa receptor polypeptide chain gene.

Kapag ang cytokine ay nakikipag-ugnayan sa receptor, isang senyales ang nabuo na humahantong sa pagbuo ng mga transcription factor at ang pag-activate ng mga gene na tumutukoy sa tugon ng cell sa pagkilos ng cytokine. Kasabay nito, kinukuha ng cell ang complex ng cytokine kasama ang receptor at pinuputol ito sa mga endosomes. Sa sarili nito, ang internalization ng complex na ito ay walang kinalaman sa signal transmission. Ito ay kinakailangan para sa paggamit ng cytokine, na pumipigil sa akumulasyon nito sa site ng pag-activate ng mga cell ng producer. Ang affinity ng receptor para sa cytokine ay may mahalagang papel sa regulasyon ng mga prosesong ito. Tanging sa isang sapat na mataas na antas ng affinity (sa pagkakasunud-sunod ng 10-10 M) ay isang signal na nabuo at ang cytokine-receptor complex ay hinihigop.

Ang signal induction ay nagsisimula sa autocatalytic phosphorylation ng receptor-bound Jak kinases na na-trigger ng conformational na pagbabago sa receptor na nangyayari bilang resulta ng pakikipag-ugnayan nito sa isang cytokine. Activated Jak kinases phosphorylate STAT (Signal transducers and activators of transcription) cytoplasmic factor na naroroon sa cytoplasm sa isang hindi aktibong monomeric na anyo.

Ang mga phosphorylated monomer ay nakakakuha ng affinity para sa isa't isa at nagiging dimerize. Ang mga STAT dimer ay lumilipat sa nucleus at kumikilos bilang mga salik ng transkripsyon sa pamamagitan ng pagbubuklod sa mga rehiyon ng promoter ng mga target na gene. Sa ilalim ng pagkilos ng mga pro-inflammatory cytokine, ang mga gene ng adhesion molecule, ang mga cytokine mismo, ang mga enzyme ng oxidative metabolism, atbp.

Ang Jak/STAT-mediated cytokine signaling pathway ay ang pangunahing ngunit hindi ang isa lamang. Ang receptor ay nauugnay hindi lamang sa Jak kinases, kundi pati na rin sa mga kinases ng pamilyang Src, pati na rin sa PI3K. Ang kanilang pag-activate ay nag-trigger ng mga karagdagang signaling pathway na humahantong sa pag-activate ng AP-1 at iba pang mga transcription factor. Ang mga activated transcription factor ay kasangkot hindi lamang sa signal transduction mula sa mga cytokine, kundi pati na rin sa iba pang signaling pathways.

May mga signaling pathway na kasangkot sa kontrol ng mga biological na epekto ng mga cytokine. Ang ganitong mga landas ay nauugnay sa mga kadahilanan ng pangkat ng SOCS (Suppressors of cytokine signaling), na naglalaman ng SIC factor at 7 SOCS factor (SOCS-1 -- SOCS-7). Ang pag-activate ng mga salik na ito ay nangyayari sa pag-activate ng mga cytokine signaling pathways, na humahantong sa pagbuo ng isang negatibong feedback loop. Ang mga kadahilanan ng SOCS ay naglalaman ng isang SH2 domain na kasangkot sa pagpapatupad ng isa sa mga sumusunod na proseso:

• direktang pagsugpo sa Jak kinases sa pamamagitan ng pagbubuklod sa kanila at pag-udyok sa kanilang dephosphorylation;
• kumpetisyon sa mga kadahilanan ng STAT para sa pagbubuklod sa cytoplasmic na bahagi ng mga receptor ng cytokine;
• Pinapabilis ang pagkasira ng mga protina sa pagsenyas sa kahabaan ng ubiquitin pathway.

Ang pagpapasara sa mga gene ng SOCS ay humahantong sa kawalan ng balanse ng mga cytokine na may nangingibabaw na synthesis ng IFNg at kasamang lymphopenia at tumaas na apoptosis.

Mga tampok ng paggana ng cytokine system. network ng cytokine.

Ito ay sumusunod mula sa itaas na sa pag-activate ng cell ng mga dayuhang ahente (mga carrier ng PAMP sa pag-activate ng mga myeloid cells at antigens sa pag-activate ng mga lymphocytes), ang parehong synthesis ng mga cytokine at ang pagpapahayag ng kanilang mga receptor ay na-induce (o pinahusay sa isang functionally makabuluhang antas). Lumilikha ito ng mga kondisyon para sa lokal na pagpapakita ng mga epekto ng mga cytokine. Sa katunayan, kung ang parehong kadahilanan ay nag-activate ng parehong mga cell na gumagawa ng cytokine at mga target na cell, ang mga pinakamainam na kondisyon ay nilikha para sa lokal na pagpapakita ng mga pag-andar ng mga salik na ito.

Karaniwan, ang mga cytokine ay nakagapos, na-internalize, at na-cleaved ng target na cell, na may kaunti o walang diffusion mula sa mga secreted producer cells. Kadalasan, ang mga cytokine ay mga transmembrane molecule (halimbawa, IL-1b at TNFb) o ipinakita sa mga target na cell sa estado na nauugnay sa mga peptidoglycans ng extracellular matrix (IL-7 at isang bilang ng iba pang mga cytokine), na nag-aambag din sa lokal na kalikasan ng kanilang pagkilos.

Karaniwan, kung ang mga cytokine ay nakapaloob sa serum ng dugo, pagkatapos ay sa mga konsentrasyon na hindi sapat para sa pagpapakita ng kanilang mga biological na epekto. Susunod, gamit ang halimbawa ng pamamaga, isasaalang-alang natin ang mga sitwasyon kung saan ang mga cytokine ay may sistematikong epekto. Gayunpaman, ang mga kasong ito ay palaging isang pagpapakita ng patolohiya, kung minsan ay napakaseryoso. Tila, ang lokal na katangian ng pagkilos ng mga cytokine ay may pangunahing kahalagahan para sa normal na paggana ng katawan. Ito ay pinatunayan ng mataas na rate ng kanilang paglabas sa pamamagitan ng mga bato. Karaniwan, ang cytokine excretion curve ay binubuo ng dalawang bahagi - mabilis at mabagal. Ang T1 / 2 ng mabilis na bahagi para sa IL-1b ay 1.9 minuto, para sa IL-2 - 5 minuto (T1 / 2 ng mabagal na bahagi ay 30-120 minuto). Ang panandaliang pag-aari ay nakikilala ang mga cytokine mula sa mga hormone - mga pangmatagalang kadahilanan (samakatuwid, ang pahayag na "mga cytokine ay mga hormone ng immune system" sa panimula ay mali).

Ang cytokine system ay nailalarawan sa pamamagitan ng redundancy. Nangangahulugan ito na halos anumang function na ginagampanan ng isang partikular na cytokine ay nadoble ng iba pang mga cytokine. Iyon ang dahilan kung bakit ang pagsara ng isang indibidwal na cytokine, halimbawa, dahil sa isang mutation ng gene nito, ay hindi nagiging sanhi ng nakamamatay na kahihinatnan para sa katawan. Sa katunayan, ang mutation ng gene para sa isang partikular na cytokine ay halos hindi humahantong sa pagbuo ng immunodeficiency.

Halimbawa, ang IL-2 ay kilala bilang T cell growth factor; Ang artipisyal na pagtanggal (sa pamamagitan ng genetic knockout) ng gene encoding ay hindi nagpapakita ng isang makabuluhang paglabag sa paglaganap ng T-cell, gayunpaman, ang mga pagbabagong dulot ng kakulangan ng mga regulatory T-cell ay naitala. Ito ay dahil sa ang katunayan na ang T cell proliferation sa kawalan ng IL-2 ay ibinibigay ng IL-15, IL-7, IL-4, pati na rin ang mga kumbinasyon ng ilang mga cytokine (IL-1c, IL-6, IL-12, TNFb). Katulad nito, ang isang depekto sa IL4 gene ay hindi humahantong sa mga makabuluhang kaguluhan sa B-cell system at immunoglobulin isotype switching, dahil ang IL-13 ay nagpapakita ng mga katulad na epekto. Kasabay nito, ang ilang mga cytokine ay walang functional analogues. Ang pinakakilalang halimbawa ng isang mahalagang cytokine ay ang IL-7, na ang lymphopoietic na pagkilos, hindi bababa sa ilang mga yugto ng T-lymphopoiesis, ay natatangi, at samakatuwid ang mga depekto sa mga gene ng IL-7 mismo o ang receptor nito ay humahantong sa pagbuo ng malubhang pinagsamang kakulangan sa immune (SCID).

Bilang karagdagan sa kalabisan, isa pang regularidad ang makikita sa cytokine system: ang mga cytokine ay pleiotropic (kumilos sa iba't ibang target) at polyfunctional (nagdudulot ng iba't ibang epekto). Kaya, ang bilang ng mga target na cell para sa IL-1c at TNFb ay mahirap bilangin. Parehong magkakaibang ang mga epekto na sanhi nito, na kasangkot sa pagbuo ng mga kumplikadong reaksyon: pamamaga, ilang yugto ng hematopoiesis, neurotropic at iba pang mga reaksyon.

Ang isa pang mahalagang tampok na likas sa sistema ng cytokine ay ang relasyon at pakikipag-ugnayan ng mga cytokine. Sa isang banda, ang pakikipag-ugnayan na ito ay binubuo sa katotohanan na ang ilang mga cytokine, na kumikilos laban sa background ng mga inductors o nakapag-iisa, ay nagdudulot o nagpapahusay (mas madalas na pinipigilan) ang paggawa ng iba pang mga cytokine. Ang pinaka-kapansin-pansin na mga halimbawa ng pagpapahusay ng pagkilos ay ang aktibidad ng mga pro-inflammatory cytokine na IL-1b at TNFb, na nagpapahusay sa kanilang sariling produksyon at pagbuo ng iba pang mga pro-inflammatory cytokine (IL-6, IL-8, iba pang chemokines). Ang IL-12 at IL-18 ay mga IFNg inducers. Ang TGFβ at IL-10, sa kabaligtaran, ay pinipigilan ang paggawa ng iba't ibang mga cytokine. Ang IL-6 ay nagpapakita ng aktibidad na nagbabawal laban sa mga pro-inflammatory cytokine, habang ang IFNg at IL-4 ay kapwa humahadlang sa paggawa ng bawat isa at mga cytokine ng kaukulang (Th1 at Th2) na mga grupo. Ang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga cytokine ay ipinapakita din sa antas ng pagganap: ang ilang mga cytokine ay nagpapahusay o pinipigilan ang pagkilos ng iba pang mga cytokine. Ang synergism (hal., sa loob ng isang pangkat ng mga pro-inflammatory cytokine) at cytokine antagonism (hal., sa pagitan ng Th1 at Th2 cytokine) ay inilarawan.

Ang pagbubuod ng data na nakuha, maaari nating tapusin na wala sa mga cytokine ang umiiral at hindi nagpapakita ng aktibidad nito sa paghihiwalay - sa lahat ng antas, ang mga cytokine ay naiimpluwensyahan ng ibang mga miyembro ng klase ng mga molekula na ito. Ang resulta ng gayong magkakaibang pakikipag-ugnayan ay maaaring minsan ay hindi inaasahan. Kaya, kapag ang mataas na dosis ng IL-2 ay ginagamit para sa mga layuning panterapeutika, nangyayari ang nagbabanta sa buhay na mga side effect, ang ilan sa mga ito (halimbawa, shock na katulad ng nakakalason, nang walang bacteremia) ay maaaring alisin ng mga antibodies na nakadirekta hindi laban sa IL-2, ngunit laban sa TNFb.

Ang pagkakaroon ng maraming cross-interaction sa cytokine system ay ang dahilan para sa paglikha ng konsepto ng "cytokine network", na medyo malinaw na sumasalamin sa kakanyahan ng phenomenon.

Ang network ng cytokine ay nailalarawan sa pamamagitan ng mga sumusunod na katangian:

• inducibility ng cytokine synthesis at pagpapahayag ng kanilang mga receptor;
• lokalidad ng pagkilos dahil sa coordinated expression ng mga cytokine at ang kanilang mga receptor sa ilalim ng impluwensya ng parehong inducer;
• kalabisan dahil sa magkakapatong na spectra ng pagkilos ng iba't ibang cytokine;
• · mga pagkakaugnay at pakikipag-ugnayan, na ipinakita sa antas ng synthesis at pagpapatupad ng mga function ng cytokine.

Ang regulasyon ng cytokine ng mga function ng target na cell ay isinasagawa gamit ang mga mekanismo ng autocrine, paracrine o endocrine. Ang ilang mga cytokine (IL-1, IL-6, TNFb, atbp.) ay maaaring lumahok sa pagpapatupad ng lahat ng mga mekanismo sa itaas.

Ang tugon ng isang cell sa impluwensya ng isang cytokine ay depende sa ilang mga kadahilanan:

• sa uri ng mga cell at ang kanilang paunang functional na aktibidad;
• mula sa lokal na konsentrasyon ng cytokine;
• mula sa pagkakaroon ng iba pang mga molekula ng tagapamagitan.

Kaya, ang mga producer cell, cytokine, at ang kanilang mga partikular na receptor sa mga target na cell ay bumubuo ng isang network ng mediator. Ito ay isang set ng mga regulatory peptides, at hindi mga indibidwal na cytokine, na tumutukoy sa huling tugon ng cell. Sa kasalukuyan, ang sistema ng cytokine ay itinuturing bilang isang unibersal na sistema ng regulasyon sa antas ng buong organismo, na nagsisiguro sa pagbuo ng mga proteksiyon na reaksyon (halimbawa, sa panahon ng impeksyon).

Sa mga nagdaang taon, nagkaroon ng ideya ng isang cytokine system na pinagsasama:

• 1) mga producer cell;
• 2) natutunaw na mga cytokine at ang kanilang mga antagonist;
• 3) target na mga cell at ang kanilang mga receptor.

Ang mga paglabag sa iba't ibang bahagi ng sistema ng cytokine ay humahantong sa pag-unlad ng maraming mga proseso ng pathological, at samakatuwid ang pagtuklas ng mga depekto sa sistemang ito ng regulasyon ay mahalaga para sa tamang pagsusuri at ang appointment ng sapat na therapy.

Ang mga pangunahing bahagi ng cytokine system.

Mga cell na gumagawa ng cytokine

I. Ang pangunahing pangkat ng mga cell na gumagawa ng mga cytokine sa adaptive immune response ay mga lymphocytes. Ang mga resting cell ay hindi naglalabas ng mga cytokine. Sa pagkilala sa antigen at sa pakikilahok ng mga pakikipag-ugnayan ng receptor (CD28-CD80/86 para sa T-lymphocytes at CD40-CD40L para sa B-lymphocytes), nangyayari ang pag-activate ng cell, na humahantong sa transkripsyon ng mga cytokine genes, pagsasalin, at pagtatago ng glycosylated peptides sa extracellular space.

Ang mga CD4 T-helpers ay kinakatawan ng mga subpopulasyon: Th0, Th1, Th2, Th17, Tfh, na naiiba sa bawat isa sa spectrum ng mga sikretong cytokine bilang tugon sa iba't ibang antigens.

Ang Th0 ay gumagawa ng malawak na hanay ng mga cytokine sa napakababang konsentrasyon.

Tinutukoy ng direksyon ng pagkakaiba-iba ng Th0 ang pagbuo ng dalawang anyo ng immune response na may nangingibabaw na humoral o cellular na mekanismo.

Ang likas na katangian ng antigen, ang konsentrasyon nito, lokalisasyon sa cell, ang uri ng mga cell na nagpapakita ng antigen at isang tiyak na hanay ng mga cytokine ay kumokontrol sa direksyon ng pagkita ng Th0.

Ang mga dendritic cell, pagkatapos ng pagkuha at pagproseso ng antigen, ay nagpapakita ng mga antigenic na peptide sa Th0 cells at gumagawa ng mga cytokine na kumokontrol sa direksyon ng kanilang pagkakaiba-iba sa mga effector cell. Ang IL-12 ay nagpapahiwatig ng synthesis ng IFNg ng T-lymphocytes at ]ChGK. Ang IFNy ay nagbibigay ng pagkita ng kaibahan ng Th1, na nagsisimulang magsikreto ng mga cytokine (IL-2, IFNy, IL-3, TNFa, lymphotoxins), na kumokontrol sa pagbuo ng mga reaksyon sa intracellular pathogens (delayed-type hypersensitivity (DTH) at iba't ibang uri ng cellular cytotoxicity).

Tinitiyak ng IL-4 ang pagkakaiba ng Th0 sa Th2. Ang na-activate na Th2 ay gumagawa ng mga cytokine (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, atbp.), na tumutukoy sa paglaganap ng B-lymphocytes, ang kanilang karagdagang pagkakaiba sa mga selula ng plasma at ang pagbuo ng mga tugon ng antibody, pangunahin sa mga extracellular pathogens.

Ang IFNg ay negatibong kinokontrol ang pag-andar ng Th2 cells at, sa kabaligtaran, ang IL-4, IL-10, na itinago ng Th2, ay pumipigil sa paggana ng Th1. Ang mekanismo ng molekular ng regulasyong ito ay nauugnay sa mga kadahilanan ng transkripsyon. Ang expression ng T-bet at STAT4, na tinutukoy ng IFNy, ay nagdidirekta sa pagkita ng T-cell sa kahabaan ng Th1 pathway at pinipigilan ang pagbuo ng Th2. Ang IL-4 ay nag-uudyok sa pagpapahayag ng GATA-3 at STAT6, na, nang naaayon, ay tinitiyak ang conversion ng walang muwang na Th0 sa Th2 na mga cell.

Sa mga nagdaang taon, isang natatanging subpopulasyon ng T helper cells (Th17) na gumagawa ng IL-17 ay inilarawan. Ang mga miyembro ng pamilyang IL-17 ay maaaring ipahayag ng mga activated memory cell (CD4CD45RO), y5T cells, NKT cells, neutrophils, monocytes sa ilalim ng impluwensya ng IL-23, IL-6, TGFβ na ginawa ng macrophage at dendritic cells. Ang pangunahing kadahilanan ng pagkakaiba-iba sa mga tao ay ROR-C, sa mga daga ito ay ROR-gl. Ang pangunahing papel ng IL-17 sa pagbuo ng talamak na pamamaga at patolohiya ng autoimmune ay ipinakita.

Bilang karagdagan, ang mga T lymphocytes sa thymus ay maaaring mag-iba sa mga natural na regulatory cell (Treg) na nagpapahayag ng CD4+ CD25+ surface marker at ang FOXP3 transcription factor. Nagagawang sugpuin ng mga cell na ito ang immune response na pinapamagitan ng Th1 at Th2 cells sa pamamagitan ng direktang intercellular contact at synthesis ng TGFβ at IL-10.

T-cytotoxic cells (CD8+), natural killers - mahinang gumagawa ng mga cytokine, tulad ng interferon, TNF-a at lymphotoxins.

Maaaring matukoy ng labis na pag-activate ng isa sa mga subpopulasyon ng Th ang pagbuo ng isa sa mga variant ng immune response. Ang talamak na kawalan ng timbang ng Th activation ay maaaring humantong sa pagbuo ng mga immunopathological na kondisyon na nauugnay sa mga pagpapakita ng mga alerdyi, autoimmune pathology, talamak na nagpapasiklab na proseso, atbp.

II. Sa likas na immune system, ang pangunahing gumagawa ng mga cytokine ay myeloid cells. Gamit ang Toll-like receptors (TLRs), kinikilala nila ang magkatulad na molekular na istruktura ng iba't ibang pathogen, ang tinatawag na pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), halimbawa, lipopolysaccharide (LPS) ng gram-negative bacteria, lipoteichoic acids, peptidoglycans ng gram-positive microorganisms, flagellinated, atbp na mayaman sa DNA na may T. na-trigger ang signal transduction cascade, na humahantong sa pagpapahayag ng mga gene ng dalawang pangunahing grupo ng mga cytokine: pro-inflammatory at IFN type 1. Pangunahin ang mga cytokine na ito (IL-1, -6, -8, -12, TNFa, GM-CSF, IFN, chemokines, atbp.) ay nag-uudyok sa pag-unlad ng pamamaga at kasangkot sa pagprotekta ng bacterial at viral infection sa katawan.

III. Ang mga cell na hindi bahagi ng immune system (mga cell ng connective tissue, epithelium, endothelium) ay bumubuo ng mga autocrine growth factor (GGF, EGF, TGFr, atbp.). at mga cytokine na sumusuporta sa paglaganap ng mga selulang hematopoietic.

Ang labis na pagpapahayag ng mga cytokine ay hindi ligtas para sa katawan at maaaring humantong sa pagbuo ng isang labis na nagpapasiklab na reaksyon, isang matinding tugon sa yugto. Ang iba't ibang mga inhibitor ay kasangkot sa regulasyon ng paggawa ng mga pro-inflammatory cytokine. Kaya, ang isang bilang ng mga sangkap ay inilarawan na hindi partikular na nagbubuklod sa cytokine IL-1 at pinipigilan ang pagpapakita ng biological na pagkilos nito (a2-macroglobulin, C3-component ng pandagdag, uromodulin). Ang mga partikular na inhibitor ng IL-1 ay maaaring mga soluble decoy receptor, antibodies, at ang IL-1 receptor antagonist (IL-1RA). Sa pag-unlad ng pamamaga, mayroong pagtaas sa pagpapahayag ng gene ng IL-1RA. Ngunit kahit na normal, ang antagonist na ito ay naroroon sa dugo sa isang mataas na konsentrasyon (hanggang sa 1 ng / ml o higit pa), na humaharang sa pagkilos ng endogenous IL-1.

target na mga cell

Ang pagkilos ng mga cytokine sa mga target na cell ay pinapamagitan sa pamamagitan ng mga partikular na receptor na nagbubuklod sa mga cytokine na may napakataas na pagkakaugnay, at ang mga indibidwal na cytokine ay maaaring gumamit ng mga karaniwang subunit ng receptor. Ang bawat cytokine ay nagbubuklod sa tiyak na receptor nito.

Ang mga cytokine receptor ay mga transmembrane na protina at nahahati sa 5 pangunahing uri. Ang pinakakaraniwan ay ang tinatawag na hematopoietic na uri ng mga receptor, na mayroong dalawang extracellular na domain, na ang isa ay naglalaman ng karaniwang pagkakasunud-sunod ng mga residue ng amino acid ng dalawang tryptophan at serine repeats na pinaghihiwalay ng anumang amino acid (WSXWS motif). Ang pangalawang uri ng receptor ay maaaring may dalawang extracellular domain na may malaking bilang ng mga conserved cysteine. Ito ang mga IL-10 at IFN na mga receptor ng pamilya. Ang ikatlong uri ay kinakatawan ng mga cytokine receptor na kabilang sa pangkat ng TNF. Ang ikaapat na uri ng cytokine receptor ay kabilang sa superfamily ng immunoglobulin receptors, na may mga extracellular domain na katulad ng istraktura sa mga immunoglobulin molecule. Ang ikalimang uri ng mga receptor na nagbubuklod sa mga molekula ng pamilya ng chemokine ay kinakatawan ng mga transmembrane na protina na tumatawid sa cell membrane sa 7 lugar. Ang mga cytokine receptor ay maaaring umiral sa isang natutunaw na anyo, na nagpapanatili ng kakayahang magbigkis ng mga ligand.

Ang mga cytokine ay nakakaimpluwensya sa paglaganap, pagkita ng kaibhan, functional na aktibidad, at apoptosis ng mga target na cell. Ang pagpapakita ng biological na aktibidad ng mga cytokine sa mga target na cell ay nakasalalay sa pakikilahok ng iba't ibang mga intracellular system sa paghahatid ng signal mula sa receptor, na nauugnay sa mga katangian ng mga target na cell. Ang signal para sa apoptosis ay isinasagawa, bukod sa iba pang mga bagay, sa tulong ng isang partikular na rehiyon ng TNF receptor family, ang tinatawag na "death" domain. Ang mga differential at activating signal ay ipinapadala sa pamamagitan ng intracellular Jak-STAT proteins, signal transducers at transcription activators. Ang mga G-protein ay kasangkot sa transduction ng signal mula sa mga chemokines, na humahantong sa pagtaas ng paglipat ng cell at pagdirikit.

Ang huling bahagi, ang mga cytokine at ang kanilang mga antagonist, ay inilarawan sa itaas.