METABOLISMO NG Atay AT GAMOT
Mikheeva O.M.
Institusyon ng Estado Central Research Institute of Gastroenterology DZ Moscow
Mikheeva Olga Mikhailovna 111123, Moscow, sh. Entuziastov, 86 E-mail: [email protected]
Ang mga gamot ay na-metabolize sa atay upang baguhin ang kanilang biological na aktibidad sa pagbuo ng mga metabolite na nalulusaw sa tubig, na pinalabas mula sa katawan na may apdo at ihi. Ang antas ng metabolismo ng mga gamot ay tinutukoy ng kapasidad ng mga enzyme para sa bawat gamot. Ang P450 enzyme system ay matatagpuan sa microsomal fraction ng hepatocytes. Ang kakayahan ng katawan na mag-metabolize ng mga gamot ay apektado ng iba pang mga sangkap.
Sa mga sakit sa atay, ang clearance ng mga gamot ay bumababa, at ang kanilang kalahating buhay ay tumataas bilang resulta ng pagbawas sa kanilang pagkuha ng mga hepatocytes. Ang mga gamot na may mataas na hepatic extraction ay may panganib na ma-overdose. Sa isang pagbawas sa metabolic capacity ng hepatocyte sa 70%, ang nilalaman ng mga gamot na may mababang hepatic extraction ay tumataas sa dugo, ngunit ang panganib ng labis na dosis ay maliit.
Mga keyword: metabolismo; cytochrome P450; hepatocyte microsomes; pagtatalaga sa tungkulin; pagsugpo. BUOD
Ang metabolismo sa atay ay naglalayong baguhin ang biological na aktibidad ng mga gamot upang gawin itong nalulusaw sa tubig upang mailabas kasama ng apdo at ihi. Ang antas ng metabolismo ay nakasalalay sa fermentative capacity para sa bawat drag (P450 fermentative system ay naisalokal sa microsomal fraction ng hepatocyte). Ang kakayahan ng metabolismo ay nagbabago din sa ilalim ng impluwensya ng iba pang mga sangkap. Ang mga sakit sa atay ay humahantong sa pagbaba ng mga cliren ng gamot at sa pagtaas ng oras ng semi-excretion dahil sa pagbawas ng metabolismo sa atay. Samakatuwid ang mga drag na karaniwang sumasailalim sa masinsinang metabolismo sa atay ay nangangailangan ng mataas na panganib ng labis na dosis kapag may mga sakit sa atay. Sa kabilang banda, walang panganib ng labis na dosis kapag ginagamit ang mga pag-drag na may mababang metabolismo sa atay.
Mga keyword: metabolismo; cytochrome P450; hepatocyte microsomes; pagtatalaga sa tungkulin; pagsugpo.
Ang metabolismo (biotransformation) ay isang kumplikado ng mga pagbabagong physico-biochemical na dinaranas ng mga gamot sa atay upang bawasan ang fat solubility at baguhin ang biological activity.
Karamihan sa mga gamot ay nalulusaw sa lipid at hindi maaaring alisin sa katawan. Ang pagbabagong-anyo ng mga gamot na ito ay kinakailangan sa pagbuo ng mga metabolite na nalulusaw sa tubig, na pinalabas mula sa katawan na may apdo at ihi.
Ang isang pharmacologically active na gamot ay maaaring ma-convert sa isa pang aktibong sangkap, habang ang mga metabolite ng ilang mga gamot
maaaring hindi gaanong aktibo at hindi gaanong nakakalason kaysa sa mga parent compound. Ang biotransformation ng iba pang mga gamot ay humahantong sa pagbuo ng mga metabolite na mas aktibo kaysa sa mga gamot na ipinakilala sa katawan.
Ang antas ng metabolismo ng mga gamot ay tinutukoy ng kapasidad ng mga enzyme para sa isang naibigay na sangkap, ang rate ng mga reaksyon at pagsipsip. Kung ang gamot ay kinuha nang pasalita sa isang maliit na dosis, at ang kapasidad ng mga enzyme at ang metabolic rate ay makabuluhan, kung gayon ang karamihan sa gamot ay biotransformed na may pagbaba sa bioavailability nito. Sa isang pagtaas sa dosis ng gamot, ang mga enzymatic system na kasangkot sa metabolismo
puspos at tumataas ang bioavailability ng gamot.
Mayroong dalawang uri ng mga reaksiyong kemikal sa metabolismo ng mga gamot sa katawan: synthetic at non-synthetic.
Ang mga sintetikong reaksyon ay batay sa conjugation ng mga gamot na may endogenous substrates (glucuronic, acetic at sulfuric acids, adenosylmethionine, sulfates, glycine, glutathione, methyl group at tubig). Ang koneksyon ng mga sangkap na ito sa mga gamot ay nangyayari sa pamamagitan ng mga functional na grupo: hydroxyl, carboxyl, amine, epoxy. Matapos makumpleto ang reaksyon, ang molekula ng gamot ay nagiging mas polar at mas madaling mailabas mula sa katawan.
Sa mga non-synthetic na pagbabago, ang mga molekula ng gamot na may paunang pharmacological na aktibidad ay nagbabago sa pamamagitan ng oksihenasyon, pagbabawas at hydrolysis tungo sa pagbaba, pagtaas o kumpletong pagkawala ng aktibidad.
Ang mga non-synthetic na reaksyon ng metabolismo ng gamot ay nahahati sa dalawang grupo: non-microsomal at microsomal.
Non-microsomal enzymes biotransform ang isang maliit na bilang ng mga gamot sa atay sa pamamagitan ng conjugation (hindi kasama ang glucuronide), pagbabawas at hydrolysis (halimbawa, acetylsalicylic acid).
Karamihan sa mga proseso ng microsomal biotransformation ay nangyayari sa atay sa pamamagitan ng mga reaksyon ng oksihenasyon, pagbabawas at hydrolysis. Ang oksihenasyon ay ang proseso ng pagdaragdag ng oxygen atom sa isang molekula ng gamot at/o pag-alis ng hydrogen atom. Ang pagbawi ay ang proseso ng pagdaragdag ng hydrogen atom sa molekula ng gamot at/o paghihiwalay ng oxygen atom. Ang hydrolysis ay ang proseso ng pagdaragdag ng tubig.
Ang mga gamot na nalulusaw sa taba ay sumasailalim sa microsomal transformation, na tumagos sa mga lamad ng endoplasmic reticulum ng mga hepatocytes at nagbubuklod sa mga cytochrome.
Mayroong dalawang yugto ng metabolismo ng gamot.
Sa unang yugto ng metabolismo, na may pakikilahok ng mga enzyme, ang proseso ng hydroxylation, oksihenasyon, pagbawas o hydrolysis ay nangyayari. Lumilitaw ang isang reaktibong radikal sa molekula, kung saan nakakabit ang conjugating molecule sa ikalawang yugto.
Ang P450 hemoprotein system ay matatagpuan sa microsomal fraction ng hepatocytes - isang makinis na endoplasmic reticulum. Kabilang dito ang monooxygenases, cytochrome C-reductase, cytochrome P450.
Ang Cytochrome P450 (cyto - cytoplasm, chromium - color, P - pigment at absorbed wavelength 450 nm) ay pinangalanan dahil sa matagal na paggamit ng phenobarbital, hepatocytes synthesized heme-containing pigment, pagkatapos ng pagkilos ng carbon monoxide na sumisipsip ng liwanag na may wavelength na 450 nm.
Humigit-kumulang 10 sa 50 natukoy na isoform ng P450 system enzyme, na ang istraktura ay naka-encode ng isang hiwalay na gene, ay nakakaapekto sa metabolismo ng mga gamot sa katawan ng tao. Ang bawat molekula ng cytochrome P450 ay may substrate site na maaaring magbigkis ng mga gamot. Sa mga tao, ang metabolismo ng gamot ay ibinibigay ng mga cytochrome na kabilang sa tatlong pamilya: P450-1, -II, -III.
Ang epekto ng cytochromes P450 ay nangyayari sa isa sa dalawang mapagkumpitensyang paraan: metabolic detoxification o activation.
Ang aktibidad ng enzymatic ng hepatocyte ay nakasalalay sa nakaraang therapy na may mga gamot ng mga umiiral na sakit sa atay, genetika, na nagpapaliwanag ng hepatotoxic selective effect sa ilang mga pasyente.
Ang aktibidad ng mga enzyme ay matindi at mahina, ayon sa pagkakabanggit, ang metabolismo ng mga gamot ay nangyayari nang mabilis o mabagal.
Ang mga gamot na na-metabolize ng CYP2D6 ay may makitid na therapeutic index, i.e. may maliit na pagkakaiba sa pagitan ng dosis na kinakailangan upang makamit ang isang therapeutic effect at ang nakakalason na dosis. Sa isang pagtaas sa konsentrasyon ng gamot, ang isang nakakalason na epekto ay maaaring mangyari, na may pagbaba, ang pagkawala ng pagiging epektibo nito.
Ang Cytochrome CYP3A4 ay ang pangunahing enzyme sa atay (sa kabuuang bilang ng mga cytochrome ito ay 60%), na nag-metabolize ng 60% ng mga gamot, ay kabilang sa pamilya ng cytochrome 3, subfamily A, ay naka-encode ng gene 4 at responsable para sa induction o pagsugpo ng microsomal enzymes.
Sa ikalawang yugto ng biotransformation, ang mga gamot o ang kanilang mga metabolite ay pinagsama sa isang molekulang nalulusaw sa tubig (glutathione, sulfate, glucuronides), na nawawala ang kanilang biological na aktibidad. Bilang isang resulta, ang mga conjugates na nalulusaw sa tubig ay nabuo, na inaalis ng mga bato o, kung ang kanilang kamag-anak na molekular na timbang ay lumampas sa 200 kDa, na may apdo.
Ang glucuronic acid, na nagmula sa glucose, ay isang mahalagang conjugator na nalulusaw sa tubig. Ang pagsasama-sama ng mga sangkap na may glucuronic acid ay humahantong sa pagbuo ng mga polar compound na hindi gaanong nakakalason kumpara sa mga orihinal na di-conjugated na mga produkto ng unang yugto.
Ang kakulangan sa congenital sa pagbuo ng mga conjugates na may bilirubin ay nagiging sanhi ng hyperbilirubinemia na may pagtaas sa antas ng unconjugated bilirubin (Gilbert's syndrome).
Ang kakayahan ng katawan na mag-metabolize ng mga gamot ay apektado ng iba pang mga sangkap. Kapag ang dalawang aktibong gamot ay nakikipagkumpitensya para sa parehong binding site sa isang enzyme, ang hindi gaanong aktibong gamot ay na-metabolize at ang tagal ng pagkilos nito ay pinahaba.
May mga gamot na maaaring baguhin ang pagkilos ng mga enzyme, na nagiging sanhi ng mabilis o mabagal na hindi aktibo ng iba pang mga gamot. Samakatuwid, dapat baguhin ng doktor ang kanilang dosis upang mabayaran ang epektong ito.
Kapag na-induce, pinasisigla ng gamot ang synthesis o binabawasan ang pagkasira ng mga enzyme na kasangkot sa metabolismo ng ibang gamot. Ang mga sangkap na nag-uudyok sa mga enzyme ay natutunaw sa mga taba at nagsisilbing substrate para sa mga enzyme na kanilang hinihimok. Ang mga gamot na nagpapataas ng aktibidad ng cytochrome P450 ay tinatawag na mga stimulant. Bilang isang resulta, ang metabolic rate ng parehong gamot mismo, na naging sanhi ng induction ng enzyme, at iba pang mga nakapagpapagaling na sangkap na na-metabolize sa paglahok nito, ay tumataas.
Ang induction ng enzyme ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagtaas sa kanilang bilang at aktibidad, na sinamahan ng hypertrophy ng endoplasmic reticulum ng mga selula ng atay, kung saan ang mga metabolizing enzyme ay naisalokal.
Ang pagtaas sa nilalaman ng mga enzyme ng cytochrome P450 system bilang isang resulta ng induction ay humahantong sa isang pagtaas sa paggawa ng mga nakakalason na metabolite.
Ang pag-inom ng alkohol ay nagpapataas ng toxicity ng paracetamol dahil sa induction ng P450-3a (P450-P-E1), na gumaganap ng mahalagang papel sa pagbuo ng mga nakakalason na metabolite.
Ang biglaang pagkansela o pagtigil ng pagkakalantad sa inducer ay humahantong sa isang pagtaas sa konsentrasyon ng gamot sa plasma, na dati nang malawakang na-metabolize. Kapag huminto sa paninigarilyo ang mga umiinom ng kape, tumataas ang mga konsentrasyon ng caffeine sa plasma dahil sa pagbaba ng aktibidad ng CYP1A2, na ipinakikita ng pananakit ng ulo at pagkabalisa.
Ang pagpapasigla ng metabolismo sa katawan ay tumutukoy sa mga mekanismo ng pagbagay sa mga epekto ng mga dayuhang sangkap na matatagpuan sa kapaligiran.
Ang induction ng enzyme ay itinuturing na isang kadahilanan na responsable para sa mga indibidwal na pagkakaiba sa pagiging epektibo ng gamot. Ang pagpapaubaya sa therapy sa droga ay maaaring umunlad, dahil ang epektibong dosis ay nagiging hindi sapat laban sa background ng mga inducers.
Sa congenital unconjugated hyperbilirubinemia (Gilbert's syndrome), maaaring i-level ang jaundice gamit ang mga inducers.
Ang induction ng drug-metabolizing enzymes ay isinasagawa sa pamamagitan ng pag-inom ng kape, tsaa, alkohol, at paninigarilyo.
Ang pangmatagalang paggamit ng gamot ay humahantong sa induction ng mga enzyme na nag-metabolize nito, bilang isang resulta kung saan ang metabolismo nito ay tumataas ng 2-4 na beses.
Ang rate ng pag-unlad at reversibility ng enzyme induction ay depende sa inductor at ang rate ng synthesis ng mga bagong enzymes. Ang proseso ng adaptasyon na ito ay mabagal at tumatagal mula sa ilang araw hanggang ilang buwan.
Hindi tulad ng phenobarbital, na tumatagal ng ilang linggo upang mabuo bilang isang inducer, ang rifampicin ay kumikilos bilang isang inducer pagkatapos ng 2-4 na araw at umabot sa maximum pagkatapos ng 6-10 araw. Ang induction ng enzyme na dulot ng rifampicin ay humahantong sa binibigkas na pakikipag-ugnayan sa warfarin at verapamil, na nangangailangan ng pagsubaybay sa pasyente at pagsasaayos ng dosis ng mga gamot.
Ang pagsugpo sa metabolismo ng gamot ay ang sanhi ng mga pakikipag-ugnayan ng gamot, na nagreresulta sa isang hindi kanais-nais na pagtaas sa konsentrasyon ng gamot sa dugo. Nangyayari ito kapag ang dalawang gamot ay nakikipagkumpitensya para sa pagbubuklod sa parehong enzyme. Ang ilang mga gamot ay unang na-metabolize, pagkatapos ay ang pangalawa, hanggang sa ang P450 enzymes ay tapos na sa una. Ang pangalawang gamot ay nawawalan ng kakayahang ma-metabolize at maiipon nang labis sa katawan.
Kung pinipigilan ng sangkap ang cytochrome, binabago din nito ang metabolismo ng gamot.
Ang epektong ito ay binubuo sa pagpapahaba ng kalahating buhay ng gamot at pagtaas ng konsentrasyon nito. Ang ilang mga inhibitor (erythromycin) ay nakakaapekto sa ilang isoform ng mga enzyme nang sabay-sabay. Kung mas mataas ang dosis ng inhibitor, mas mabilis ang pagkilos nito at mas malinaw ito. Ang pagsugpo ay nabuo nang mas mabilis kaysa sa induction, at maaari itong mairehistro 24 na oras pagkatapos ng pangangasiwa ng mga inhibitor. Ang pagsugpo sa 3A isoform ay karaniwan at sanhi ng malaking bilang ng mga gamot (nifedipine, nicardipine, verapamil, at erythromycin). Ang mga ito ay mabilis na nababaligtad na mga inhibitor. Ang ruta ng pangangasiwa ng gamot ay nakakaapekto sa rate ng pag-unlad at ang kalubhaan ng pagsugpo sa aktibidad ng enzyme. Kung ang gamot ay ibinibigay sa intravenously, ang pakikipag-ugnayan ay bubuo nang mas mabilis.
Ang mga karaniwang inhibitor ay cimetidine, ranitidine.
Kung ang inhibitor at gamot ay may maikling kalahating buhay, ang pakikipag-ugnayan ay magiging pinakamalaki sa ika-2-4 na araw. Ang parehong tagal ng oras ay kakailanganin para sa pagwawakas ng epekto ng pakikipag-ugnayan. Sa kaso ng sabay-sabay na paggamit ng warfarin at amiodarone, aabutin ng higit sa isang buwan upang ihinto ang epekto ng pagbabawal, na nauugnay sa isang mahabang kalahating buhay ng huli.
Ang ethanol, mga hormone (testosterone, aldosterone, estradiol, progesterone, hydrocortisone) ay pumipigil sa aktibidad ng metabolic ng gamot ng oxidase system ng hepatocyte microsomes, dahil ang kanilang metabolismo ay nangyayari sa pamamagitan ng cytochrome P450 enzymes.
Ang gamot o ang metabolite nito ay nakikipag-ugnayan sa mga molekula ng protina ng parenkayma ng atay, na gumaganap ng papel na isang hapten. Ang protina na may binagong istraktura ay nagiging target
№01/2011 EXPERIMENTAL AT CLINICAL
para sa immune aggression. Sa lamad ng hepatocytes mayroong P450 isoenzymes, ang induction na humahantong sa pagbuo ng mga antibodies at immune damage sa hepatocyte.
Sa pagkakaroon ng isang genetic na depekto sa atay, ang gamot ay nagiging isang nakakalason na metabolite, nagbubuklod sa isang cellular protein (glutathione), na humahantong sa hepatocyte necrosis, at pinasisigla din ang pagbuo ng isang antigen (hapten) at nagiging sensitize ang T-lymphocyte, na nag-trigger ng immune hepatotoxicity.
Ang paulit-ulit na pangangasiwa ng gamot ay humahantong sa pagtaas ng immune response.
Ang mga pagkakaiba-iba ng genetic sa aktibidad ng enzyme ay nagdudulot ng pag-unlad ng idiosyncrasy sa gamot, na sinamahan ng paglitaw ng mga autoantibodies na nakikipag-ugnayan sa mga microsome ng atay.
Kapag kumukuha ng katamtamang halaga ng mga gamot, ang lahat ng mga sistema ay nagdaragdag ng kanilang aktibidad na compensatory, gayunpaman, sa mga sakit sa atay, ang kanilang aktibidad ay nabawasan at ang kakayahan ng hepatocyte na mag-metabolize ng mga gamot ay may kapansanan dahil sa mga pagbabago sa mga proseso ng oksihenasyon at glucuronidization.
Sa mga sakit sa atay, ang clearance ng mga gamot ay bumababa, at ang kanilang kalahating buhay ay tumataas bilang isang resulta ng pagbawas sa kanilang pagkuha ng mga hepatocytes at isang pagtaas sa dami ng pamamahagi.
Ang lahat ng mga gamot na ibinibigay nang pasalita ay dumadaan sa atay bago pumasok sa systemic circulation, kaya nahahati sila sa dalawang grupo - na may mataas at mababang hepatic clearance.
Ang mga karaniwang dosis ng mga gamot na may mataas na hepatic extraction ay may mataas na panganib na ma-overdose, dahil maaari silang magdulot ng matinding nakakalason na epekto sa cirrhosis. Ang panganib ng cumulation ay malaki sa paulit-ulit na pangangasiwa ng mga gamot. Sa ganitong mga pasyente, ang mga dosis ng mga gamot ay dapat bawasan ayon sa pagbaba ng daloy ng dugo sa hepatic.
Ang clearance ng mga gamot na ito sa kawalan ng sakit sa atay ay nakasalalay sa intensity ng hepatic blood flow at sa mga katangian ng metabolic transformations. Karaniwan, pagkatapos na dumaan sa atay ng isang binibigkas na gamot na ito
grupo, ang konsentrasyon nito sa dugo ng hepatic vein ay isang maliit na porsyento ng konsentrasyon sa portal vein, iyon ay, nasa yugto na ito, ang isang makabuluhang bahagi ng gamot ay na-metabolize. Ang pagkakaroon ng portosystemic at intrahepatic shunting ay nag-aambag sa pagbawas sa pagkuha ng mga gamot, bilang isang resulta kung saan ang isang makabuluhang bahagi ng gamot mula sa gastrointestinal tract ay pumapasok sa pangkalahatang sirkulasyon, na lumalampas sa atay. Sa isang pagbawas sa daloy ng dugo sa hepatic at isang pagbawas sa mga kakayahan ng metabolizing ng atay, isang pagtaas sa konsentrasyon ng gamot sa plasma ay nangyayari. Kaya, na may pagbawas sa paglabas ng gamot sa pamamagitan ng atay mula 95 hanggang 90%, ang konsentrasyon nito sa plasma ay tumataas ng 2 beses.
Ang pangalawang pangkat ng mga sangkap ay mga gamot na may mababang hepatic extraction. Sa isang pagbawas sa metabolic na kapasidad ng hepatocyte sa 70%, ang nilalaman ng pangkat na ito ng mga gamot sa dugo ay tumataas pagkatapos ng isang solong dosis ay pinangangasiwaan, kaya ang panganib ng labis na dosis ay mababa, ngunit ang metabolic insufficiency na may pangmatagalang pangangasiwa ng grupong ito ng mga gamot ay nagiging sanhi ng kanilang pagsasama. Ang hepatic clearance ng mga gamot ng pangalawang grupo ay nakasalalay sa kapasidad ng mga enzymatic system ng atay.
Kung ang lahat ng mga enzyme ay kasangkot sa metabolismo ng gamot dahil sa napakalaking dosis nito, ang metabolic rate ay nagiging maximum at hindi nakasalalay sa konsentrasyon sa dugo at dosis ng gamot, kung gayon ito ay zero-order kinetics. Sa first-order kinetics, ang rate ng metabolismo ng gamot ay direktang proporsyonal sa konsentrasyon nito sa dugo kapag ang isang maliit na bahagi ng metabolizing enzymes ay kasangkot sa proseso. Habang bumababa ang konsentrasyon ng mga gamot sa dugo, maaaring magbago ang kinetics mula sa isang zero order na proseso sa isang first order kinetics.
Kaya, ang bawat tao ay may sariling metabolismo ng mga panggamot na sangkap, na naiiba sa ibang tao. Ang mga indibidwal na katangian ay nakasalalay sa genetic na mga kadahilanan, edad, kasarian, functional na kakayahan ng atay, ang likas na katangian ng diyeta ng pasyente at kasabay na pharmacotherapy.
PANITIKAN
1. Belousov Yu. B., Leonova M. V. Panimula sa clinical pharmacology. - M.: Med. ahensya ng balita, 2002. - 95 p.
2. Belousov Yu. B., Moiseev V. C., Lepakhin V. K. Clinical na pharmacology at pharmacotherapy. - M.: Universum publishing, 1997. - Isyu. 2. - 530 p.
3. Belousov Yu. B., Moiseev V. S., Lepakhin V. K. Clinical na pharmacology at pharmacotherapy. - M:. Universum Publishing, 2000. - 67 p.
4. Belousov Yu. B., Khanina N. Yu. Mga diskarte sa pagpili ng dosis ng mga gamot sa mga pasyente na may cirrhosis sa atay // Farmateka. - 2006. - Hindi. 1. - S. 76-84.
5. Karkishchenko N. N., Khoronko V. V., Sergeeva S. A., Karkishchenko V. N. Pharmacokinetics. - Rostov-on-Don: Phoenix, 2001. - 384 p.
6. Kukes V. G., Starodubtsev A. K. Klinikal na pharmacology at pharmacotherapy. - M.: GEOTAR-Med, 2003. - 227 p.
7. Lawrence D. R. Klinikal na pharmacology. - M:. Gamot,
8. Miroshnichenko I. I. Mga Batayan ng mga pharmacokinetics. - M.: GEOTAR-Med, 2002. - 186 p.
9. Polunina T.E. Mga panggamot na sugat sa atay // Lech. doktor. - 2005. - No. 3.
10. Shulpekova Yu. O. Mga sugat sa atay // Consilium medicum. - 2006. - V. 8, No. 7.
Hepatologist → Tungkol sa atay → Mga pagbabago sa mga enzyme ng atay sa iba't ibang mga pathologies, ang kanilang diagnostic na halaga
Ang isang pangkat ng mga sangkap ng protina na nagpapataas ng aktibidad ng iba't ibang mga proseso ng metabolic ay tinatawag na mga enzyme.
Ang matagumpay na kurso ng mga biological na reaksyon ay nangangailangan ng mga espesyal na kondisyon - mataas na temperatura, isang tiyak na presyon, o ang pagkakaroon ng ilang mga metal.
Tumutulong ang mga enzyme na mapabilis ang mga reaksiyong kemikal nang hindi natutugunan ang mga kundisyong ito.
Ano ang mga enzyme sa atay
Batay sa kanilang pag-andar, ang mga enzyme ay matatagpuan sa loob ng cell, sa lamad ng cell, ay bahagi ng iba't ibang mga istruktura ng cellular at nakikilahok sa mga reaksyon sa loob nito. Ayon sa pag-andar na isinagawa, ang mga sumusunod na grupo ay nakikilala:
hydrolases - sinisira ang mga molekula ng mga sangkap; synthetases - lumahok sa molecular synthesis; transferases - mga seksyon ng transportasyon ng mga molekula; oxidoreductases - nakakaapekto sa mga reaksyon ng redox sa cell; isomerases - baguhin ang pagsasaayos ng mga molekula; lyases - bumubuo ng karagdagang mga molekular na bono.
Ang gawain ng maraming mga enzyme ay nangangailangan ng pagkakaroon ng mga karagdagang co-factor. Ang kanilang papel ay ginagampanan ng lahat ng mga bitamina, microelement.
Ano ang mga enzyme sa atay
Ang bawat organelle ng cell ay may sariling hanay ng mga sangkap na tumutukoy sa paggana nito sa buhay ng cell. Ang mga enzyme ng metabolismo ng enerhiya ay matatagpuan sa mitochondria, ang butil na endoplasmic reticulum ay nakatali sa synthesis ng protina, ang makinis na reticulum ay kasangkot sa metabolismo ng lipid at karbohidrat, ang mga lysosome ay naglalaman ng mga hydrolysis enzymes.
Ang mga enzyme na matatagpuan sa plasma ng dugo ay karaniwang nahahati sa tatlong grupo:
Secretory. Ang mga ito ay synthesize sa atay at inilabas sa dugo. Ang isang halimbawa ay ang blood coagulation enzymes, cholinesterase. Indicator, o cellular (LDH, glutamate dehydrogenase, acid phosphatase, ALT, AST). Karaniwan, ang kanilang mga bakas lamang ang matatagpuan sa suwero, tk. ang kanilang lokasyon ay intracellular. Ang pagkasira ng tissue ay nagiging sanhi ng paglabas ng mga enzyme na ito sa dugo, ayon sa kanilang numero unong mahuhusgahan ang lalim ng sugat. Ang mga excretory enzymes ay synthesize at excreted kasama ng apdo (alkaline phosphatase). Ang paglabag sa mga prosesong ito ay humahantong sa isang pagtaas sa kanilang mga tagapagpahiwatig sa dugo.
Anong mga enzyme ang ginagamit sa pagsusuri
Ang mga proseso ng pathological ay sinamahan ng hitsura ng cholestasis at cytolysis syndromes. Ang bawat isa sa kanila ay nailalarawan sa pamamagitan ng sarili nitong mga pagbabago sa biochemical parameter ng serum enzymes.
Ang Cholestatic syndrome ay isang paglabag sa pagtatago ng apdo. Ito ay tinutukoy ng pagbabago sa aktibidad ng mga sumusunod na tagapagpahiwatig:
pagtaas sa excretory enzymes (alkaline phosphatase, GGTP, 5-nucleotidase, glucuronidase); pagtaas ng bilirubin, phospholipids, bile acid, kolesterol.
Ang Cytolytic syndrome ay nagpapahiwatig ng pagkasira ng mga hepatocytes, isang pagtaas sa pagkamatagusin ng mga lamad ng cell. Ang kondisyon ay bubuo na may viral, nakakalason na pinsala. Ang isang pagbabago sa mga enzyme ng tagapagpahiwatig ay katangian - ALT, AST, aldolase, LDH.
Ang alkaline phosphatase ay maaaring parehong hepatic at buto na pinagmulan. Ang magkatulad na pagtaas sa GGTP ay nagsasalita ng cholestasis. Tumataas ang aktibidad sa mga tumor sa atay (maaaring hindi lumitaw ang jaundice). Kung walang magkatulad na pagtaas sa bilirubin, maaaring ipalagay ng isa ang pagbuo ng amyloidosis, abscess sa atay, leukemia o granuloma.
Ang GGTP ay tumataas nang sabay-sabay na may pagtaas sa alkaline phosphatase at nagpapahiwatig ng pag-unlad ng cholestasis. Ang isang nakahiwalay na pagtaas sa GGTP ay maaaring mangyari sa pag-abuso sa alkohol, kapag wala pang malalaking pagbabago sa tissue ng atay. Kung ang fibrosis, cirrhosis o alcoholic hepatitis ay nabuo, ang antas ng iba pang mga enzyme sa atay ay tumataas din.
Ang mga transaminase ay kinakatawan ng mga fraction ng ALT at AST. Ang aspartate aminotransferase ay matatagpuan sa mitochondria ng atay, puso, bato, at mga kalamnan ng kalansay. Ang pinsala sa kanilang mga selula ay sinamahan ng pagpapalabas ng malaking halaga ng enzyme sa dugo. Ang Alanine aminotransferase ay isang cytoplasmic enzyme. Ang ganap na halaga nito ay maliit, ngunit ang nilalaman sa mga hepatocytes ay ang pinakamataas, kumpara sa myocardium at mga kalamnan. Samakatuwid, ang pagtaas ng ALT ay mas tiyak para sa pinsala sa mga selula ng atay.
Ang pagbabago sa ratio ng AST / ALT ay mahalaga. Kung ito ay 2 o higit pa, ito ay nagpapahiwatig ng hepatitis o cirrhosis. Lalo na ang mga mataas na enzyme ay sinusunod sa hepatitis na may aktibong pamamaga.
Ang lactate dehydrogenase ay isang cytolysis enzyme, ngunit hindi partikular sa atay. Maaaring tumaas ang mga buntis na kababaihan, mga bagong silang, pagkatapos ng mabigat na pisikal na pagsusumikap. Makabuluhang pinatataas ang LDH pagkatapos ng myocardial infarction, pulmonary embolism, malawak na pinsala na may relaxation ng kalamnan, na may hemolytic at megaloblastic anemia. Ang antas ng LDH ay batay sa differential diagnosis ng Gilbert's disease - ang cholestasis syndrome ay sinamahan ng isang normal na tagapagpahiwatig ng LDH. Sa iba pang mga jaundice, sa simula, ang LDH ay nananatiling hindi nagbabago, at pagkatapos ay tumataas.
Pagsusuri para sa mga enzyme sa atay
Ang paghahanda para sa pagsusuri ay nagsisimula sa araw bago. Kinakailangan na ganap na ibukod ang alkohol, sa gabi ay huwag kumain ng mataba at pritong pagkain. Huwag manigarilyo isang oras bago ang pagsusulit.
Magsagawa ng venous blood sampling sa isang walang laman na tiyan sa umaga.
Kasama sa hepatic profile ang kahulugan ng mga sumusunod na tagapagpahiwatig:
ALT; AST; alkaline phosphatase; GGTP; bilirubin at mga fraction nito.
Bigyang-pansin din ang kabuuang protina, hiwalay ang antas ng albumin, fibrinogen, glucose, 5-nucleotidase, ceruloplasmin, alpha-1-antitrypsin.
Mga diagnostic at pamantayan
Ang mga normal na biochemical parameter na nagpapakilala sa gawain ng atay ay ipinapakita sa talahanayan
| Index | Norm |
| kabuuang protina | 65-85 g/l |
| Cholesterol | 3.5-5.5 mmol/l |
| kabuuang bilirubin | 8.4-20.5 µmol/l |
| direktang bilirubin | 2.2-5.1 µmol/l |
| hindi direktang bilirubin | Hanggang 17.1 µmol/l |
| ALT | Lalaki hanggang 45 U/l Babae hanggang 34 U/l |
| AST | Lalaki hanggang 37 U/l Babae hanggang 30 U/l |
| Ritis coefficient (AST/ALT ratio) | 0,9-1,7 |
| Alkaline phosphatase | Hanggang 260 U/l |
| GGTP | Lalaki 10-71 U/l Babae 6-42 U/l |
mga enzyme sa atay sa panahon ng pagbubuntis
Karamihan sa mga parameter ng laboratoryo sa panahon ng pagbubuntis ay nananatili sa loob ng normal na hanay. Kung may bahagyang pagbabagu-bago sa mga enzyme, pagkatapos ay mawawala sila kaagad pagkatapos ng panganganak. Sa ikatlong trimester, posible ang isang makabuluhang pagtaas sa alkaline phosphatase, ngunit hindi hihigit sa 4 na pamantayan. Ito ay dahil sa paglabas ng enzyme ng inunan.
Ang pagtaas sa iba pang mga enzyme sa atay, lalo na sa unang kalahati ng pagbubuntis, ay dapat na nauugnay sa pag-unlad ng patolohiya ng atay. Maaaring ito ay pinsala sa atay na dulot ng pagbubuntis - intrahepatic cholestasis, mataba na hepatosis. Gayundin, ang isang pagbabago sa mga pagsusuri ay lilitaw na may malubhang preeclampsia.
Cirrhosis at mga pagbabago sa biochemistry
Ang patolohiya ng atay na nauugnay sa muling pagsasaayos ng tissue ay nagdudulot ng mga pagbabago sa lahat ng mga pag-andar ng organ. Mayroong pagtaas sa mga nonspecific at tiyak na enzymes. Ang isang mataas na antas ng huli ay katangian ng cirrhosis. Ito ang mga enzyme:
arginase; fructose-1-phosphate aldolase; nucleotidase.
Sa pagsusuri ng biochemical, mapapansin mo ang mga pagbabago sa iba pang mga tagapagpahiwatig. Bumababa ang albumin sa mas mababa sa 40 g/l, maaaring tumaas ang mga globulin. Ang kolesterol ay nagiging mas mababa sa 2 mmol/l, ang urea ay mas mababa sa 2.5 mmol/l. Posible ang pagtaas sa haptoglobin.
Makabuluhang pinatataas ang bilirubin dahil sa paglaki ng direkta at nakagapos na mga anyo.
microsomal enzymes
Ang endoplasmic reticulum ng mga hepatocytes ay gumagawa ng mga pormasyon ng lukab - mga microsome na naglalaman ng isang pangkat ng mga microsomal enzymes sa kanilang mga lamad. Ang kanilang layunin ay upang neutralisahin ang mga xenobiotic at endogenous compound sa pamamagitan ng oksihenasyon. Kasama sa system ang ilang mga enzyme, kasama ng mga ito ang cytochrome P450, cytochrome b5 at iba pa. Ang mga enzyme na ito ay neutralisahin ang mga gamot, alkohol, mga lason.
Oxidizing nakapagpapagaling na mga sangkap, ang microsomal system accelerates kanilang excretion at binabawasan ang oras ng pagkilos sa katawan. Ang ilang mga sangkap ay maaaring dagdagan ang aktibidad ng cytochrome, pagkatapos ay nagsasalita sila tungkol sa induction ng microsomal enzymes. Ito ay ipinahayag sa pamamagitan ng pagpabilis ng pagkawatak-watak ng gamot. Ang alkohol, rifampicin, phenytoin, carbamazepine ay maaaring kumilos bilang mga inducers.
Pinipigilan ng iba pang mga gamot ang myrosomal enzymes, na ipinakita sa pamamagitan ng pagpapahaba ng buhay ng gamot at pagtaas ng konsentrasyon nito. Ang fluconazole, cyclosporine, diltiazem, verapamil, erythromycin ay maaaring kumilos bilang mga inhibitor.
Pansin! Dahil sa posibilidad ng pagsugpo o induction ng microsomal reactions, ang isang doktor lamang ang maaaring magreseta nang tama ng ilang mga gamot sa parehong oras nang walang pinsala sa pasyente.
Ang papel na ginagampanan ng microsomal oxidation sa buhay ng organismo ay mahirap i-overestimate o hindi pansinin. Ang hindi aktibo ng xenobiotics (mga nakakalason na sangkap), ang pagkasira at pagbuo ng mga adrenal hormone, pakikilahok sa metabolismo ng protina at pagpapanatili ng genetic na impormasyon ay isang maliit na bahagi lamang ng mga kilalang problema na nalutas dahil sa microsomal oxidation. Isa itong autonomous na proseso sa katawan na nagsisimula pagkatapos ng pagtama ng trigger substance at nagtatapos sa pag-aalis nito.
Kahulugan
Ang microsomal oxidation ay isang cascade ng mga reaksyon na kasama sa unang yugto ng xenobiotic transformation. Ang kakanyahan ng proseso ay ang hydroxylation ng mga sangkap gamit ang mga atomo ng oxygen at ang pagbuo ng tubig. Dahil dito, nagbabago ang istraktura ng orihinal na substansiya, at ang mga katangian nito ay maaaring kapwa mapigilan at mapahusay.
Pinapayagan ka ng microsomal oxidation na magpatuloy sa reaksyon ng conjugation. Ito ang ikalawang yugto ng pagbabago ng xenobiotics, sa dulo kung saan ang mga molekula na ginawa sa loob ng katawan ay sasali sa umiiral nang functional group. Minsan ang mga intermediate na sangkap ay nabuo na nagiging sanhi ng pinsala sa mga selula ng atay, nekrosis at oncological degeneration ng mga tisyu.
Oksihenasyon ng uri ng oxidase
Ang mga reaksyon ng microsomal oxidation ay nangyayari sa labas ng mitochondria, kaya kumokonsumo sila ng halos sampung porsyento ng lahat ng oxygen na pumapasok sa katawan. Ang mga pangunahing enzyme sa prosesong ito ay mga oxidase. Ang kanilang istraktura ay naglalaman ng mga atomo ng mga metal na may variable na valence, tulad ng iron, molybdenum, copper at iba pa, na nangangahulugan na nakakatanggap sila ng mga electron. Sa cell, ang mga oxidases ay matatagpuan sa mga espesyal na vesicle (peroxisomes) na matatagpuan sa mga panlabas na lamad ng mitochondria at sa ER (granular endoplasmic reticulum). Ang substrate, na nakakakuha sa mga peroxisome, ay nawawala ang mga molekula ng hydrogen, na nakakabit sa isang molekula ng tubig at bumubuo ng peroxide.
Mayroon lamang limang oxidase:
Monoamine oxygenase (MAO) - tumutulong sa pag-oxidize ng adrenaline at iba pang biogenic amines na nabuo sa adrenal glands;
Diaminooxygenase (DAO) - ay kasangkot sa oksihenasyon ng histamine (isang tagapamagitan ng pamamaga at allergy), polyamines at diamines;
Oxidase ng L-amino acids (iyon ay, left-handed molecules);
Oxidase ng D-amino acids (mga molecule na umiikot sa kanan);
Xanthine oxidase - i-oxidize ang adenine at guanine (mga nitrogenous base na kasama sa molekula ng DNA).
Ang kabuluhan ng microsomal oxidation ayon sa uri ng oxidase ay ang pag-aalis ng xenobiotics at ang inactivation ng biologically active substances. Ang pagbuo ng peroxide, na may bactericidal effect at mekanikal na paglilinis sa lugar ng pinsala, ay isang side effect na sumasakop sa isang mahalagang lugar bukod sa iba pang mga epekto.
Oksihenasyon ng uri ng oxygenase
Ang mga reaksyon ng uri ng oxygenase sa cell ay nangyayari rin sa butil na endoplasmic reticulum at sa mga panlabas na shell ng mitochondria. Nangangailangan ito ng mga tiyak na enzyme - oxygenases, na nagpapakilos ng isang molekula ng oxygen mula sa substrate at ipinakilala ito sa na-oxidized na sangkap. Kung ang isang oxygen atom ay ipinakilala, kung gayon ang enzyme ay tinatawag na monooxygenase o hydroxylase. Sa kaso ng pagpapakilala ng dalawang atomo (iyon ay, isang buong molekula ng oxygen), ang enzyme ay tinatawag na dioxygenase.
Ang mga reaksyon ng oksihenasyon na uri ng Oxygenase ay kasama sa isang three-component multienzyme complex, na kasangkot sa paglipat ng mga electron at proton mula sa substrate, na sinusundan ng pag-activate ng oxygen. Ang buong prosesong ito ay nangyayari sa partisipasyon ng cytochrome P450, na tatalakayin nang mas detalyado sa ibang pagkakataon.
Mga halimbawa ng oxygenase-type na reaksyon
Tulad ng nabanggit sa itaas, ang mga monooxygenases ay gumagamit lamang ng isa sa dalawang magagamit na atomo ng oxygen para sa oksihenasyon. Ang pangalawa ay nakakabit sila sa dalawang molekula ng hydrogen at bumubuo ng tubig. Ang isang halimbawa ng naturang reaksyon ay ang pagbuo ng collagen. Sa kasong ito, ang bitamina C ay kumikilos bilang isang donor ng oxygen. Ang proline hydroxylase ay kumukuha ng isang molekula ng oxygen mula dito at ibinibigay ito sa proline, na, naman, ay kasama sa molekula ng procollagen. Ang prosesong ito ay nagbibigay ng lakas at pagkalastiko sa connective tissue. Kapag ang katawan ay kulang sa bitamina C, nagkakaroon ng gout. Ito ay ipinahayag sa pamamagitan ng kahinaan ng connective tissue, pagdurugo, bruising, pagkawala ng ngipin, iyon ay, ang kalidad ng collagen sa katawan ay nagiging mas mababa.
Ang isa pang halimbawa ay hydroxylases, na nagko-convert ng mga molekula ng kolesterol. Ito ay isa sa mga yugto sa pagbuo ng mga steroid hormone, kabilang ang mga sex hormone.
Hindi gaanong tiyak na hydroxylases
Ito ay mga hydrolase na kinakailangan para sa oksihenasyon ng mga dayuhang sangkap tulad ng xenobiotics. Ang kahulugan ng mga reaksyon ay upang gawing mas madaling hawakan ang mga naturang sangkap para sa excretion, mas matutunaw. Ang prosesong ito ay tinatawag na detoxification, at kadalasang nangyayari ito sa atay.
Dahil sa pagsasama ng isang buong molekula ng oxygen sa xenobiotics, ang ikot ng reaksyon ay nasira at ang isang kumplikadong sangkap ay nahahati sa ilang mas simple at mas madaling ma-access na mga metabolic na proseso.
reaktibo na species ng oxygen
Ang oxygen ay isang potensyal na mapanganib na sangkap, dahil, sa katunayan, ang oksihenasyon ay isang proseso ng pagkasunog. Bilang isang molekula o tubig ng O2, ito ay matatag at hindi gumagalaw sa kemikal dahil puno ang mga antas ng kuryente nito at walang mga bagong electron ang makakabit. Ngunit ang mga compound kung saan ang oxygen ay walang isang pares ng lahat ng mga electron ay lubos na reaktibo. Iyon ang dahilan kung bakit sila ay tinatawag na aktibo.
Ang mga compound na ito ng oxygen ay:
Sa mga reaksyon ng monooxide, nabuo ang superoxide, na nahihiwalay sa cytochrome P450. Sa mga reaksyon ng oxidase, nabubuo ang peroxide anion (hydrogen peroxide). Sa panahon ng reoxygenation ng mga tisyu na sumailalim sa ischemia.
Ang pinakamalakas na ahente ng oxidizing ay ang hydroxyl radical, ito ay umiiral sa kanyang libreng anyo para lamang sa isang milyon ng isang segundo, ngunit sa panahong ito ito ay may oras upang sumailalim sa maraming mga reaksiyong oxidative. Ang kakaiba nito ay ang hydroxyl radical ay kumikilos lamang sa mga sangkap sa lugar kung saan ito nabuo, dahil hindi ito makakapasok sa mga tisyu.
Superoxidanion at hydrogen peroxide
Ang mga sangkap na ito ay aktibo hindi lamang sa site ng pagbuo, kundi pati na rin sa ilang distansya mula sa kanila, dahil maaari silang tumagos sa mga lamad ng cell.
Ang hydroxyl group ay nagiging sanhi ng oksihenasyon ng mga residue ng amino acid: histidine, cysteine at tryptophan. Ito ay humahantong sa hindi aktibo ng mga sistema ng enzyme, pati na rin ang pagkagambala ng mga protina ng transportasyon. Bilang karagdagan, ang microsomal oxidation ng mga amino acid ay humahantong sa pagkasira ng istraktura ng mga nucleic nitrogenous base at, bilang isang resulta, ang genetic apparatus ng cell ay naghihirap. Ang mga fatty acid na bumubuo sa bilipid layer ng mga lamad ng cell ay na-oxidized din. Naaapektuhan nito ang kanilang pagkamatagusin, ang pagpapatakbo ng mga pump ng electrolyte ng lamad, at ang lokasyon ng mga receptor.
Ang mga microsomal oxidation inhibitor ay mga antioxidant. Ang mga ito ay matatagpuan sa pagkain at ginawa sa loob ng katawan. Ang pinakakilalang antioxidant ay bitamina E. Ang mga sangkap na ito ay maaaring humadlang sa microsomal oxidation. Inilalarawan ng biochemistry ang pakikipag-ugnayan sa pagitan nila ayon sa prinsipyo ng feedback. Iyon ay, mas maraming oxidases, mas malakas ang mga ito ay pinipigilan, at kabaliktaran. Nakakatulong ito upang mapanatili ang isang balanse sa pagitan ng mga system at ang katatagan ng panloob na kapaligiran.
Electric transport chain
Ang microsomal oxidation system ay walang mga sangkap na natutunaw sa cytoplasm, kaya lahat ng enzymes nito ay kinokolekta sa ibabaw ng endoplasmic reticulum. Kasama sa sistemang ito ang ilang mga protina na bumubuo sa electrotransport chain:
NADP-P450 reductase at cytochrome P450;
NAD-cytochrome B5 reductase at cytochrome B5;
Steatoryl-CoA desaturase.
Ang electron donor sa karamihan ng mga kaso ay NADP (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate). Ito ay na-oxidize ng NADP-P450 reductase, na naglalaman ng dalawang coenzymes (FAD at FMN), upang tanggapin ang mga electron. Sa dulo ng kadena, ang FMN ay na-oxidized na may P450.
Cytochrome P450
Ito ay isang enzyme ng microsomal oxidation, isang protina na naglalaman ng heme. Nagbubuklod ng oxygen at substrate (bilang panuntunan, ito ay isang xenobiotic). Ang pangalan nito ay nauugnay sa pagsipsip ng liwanag mula sa wavelength na 450 nm. Natagpuan ito ng mga biologist sa lahat ng nabubuhay na organismo. Sa ngayon, higit sa labing-isang libong protina na bahagi ng cytochrome P450 system ang inilarawan. Sa bakterya, ang sangkap na ito ay natutunaw sa cytoplasm, at pinaniniwalaan na ang form na ito ay ang pinaka-ebolusyonaryong sinaunang kaysa sa mga tao. Sa ating bansa, ang cytochrome P450 ay isang parietal protein na naayos sa endoplasmic membrane.
Ang mga enzyme ng pangkat na ito ay kasangkot sa metabolismo ng mga steroid, apdo at fatty acid, phenols, neutralisasyon ng mga panggamot na sangkap, lason o gamot.
Mga katangian ng microsomal oxidation
Ang mga proseso ng microsomal oxidation ay may malawak na pagtitiyak ng substrate, at ito, sa turn, ay ginagawang posible na neutralisahin ang iba't ibang mga sangkap. Labing-isang libong cytochrome P450 na protina ang maaaring matiklop sa higit sa isang daan at limampung isoform ng enzyme na ito. Ang bawat isa sa kanila ay may malaking bilang ng mga substrate. Ito ay nagbibigay-daan sa katawan na mapupuksa ang halos lahat ng mga nakakapinsalang sangkap na nabuo sa loob nito o nagmumula sa labas. Dahil ginawa sa atay, ang mga enzyme ng microsomal oxidation ay maaaring kumilos nang lokal at sa isang malaking distansya mula sa organ na ito.
Regulasyon ng aktibidad ng microsomal oxidation
Ang microsomal oxidation sa atay ay kinokontrol sa antas ng messenger RNA, o sa halip ang function nito - transkripsyon. Ang lahat ng mga variant ng cytochrome P450, halimbawa, ay naitala sa molekula ng DNA, at upang lumitaw ito sa EPR, kinakailangan na "muling isulat" ang bahagi ng impormasyon mula sa DNA patungo sa messenger RNA. Pagkatapos ay ipinadala ang mRNA sa mga ribosom, kung saan nabuo ang mga molekula ng protina. Ang bilang ng mga molekulang ito ay kinokontrol mula sa labas at nakasalalay sa dami ng mga sangkap na kailangang i-deactivate, pati na rin sa pagkakaroon ng mga kinakailangang amino acid.
Sa ngayon, higit sa dalawang daan at limampung kemikal na compound ang inilarawan na nagpapagana ng microsomal oxidation sa katawan. Kabilang dito ang mga barbiturates, aromatic carbohydrates, alcohols, ketones, at hormones. Sa kabila ng maliwanag na pagkakaiba-iba, ang lahat ng mga sangkap na ito ay lipophilic (nalulusaw sa taba), at samakatuwid ay madaling kapitan sa cytochrome P450.
Ang atay ang pinakamalaking glandula sa digestive tract. Ito ay gumaganap ng function ng isang biochemical laboratoryo sa katawan at gumaganap ng isang mahalagang papel sa protina, carbohydrate at lipid metabolismo (tingnan sa ibaba). Ang pinakamahalagang protina ng plasma ng dugo ay na-synthesize sa atay: albumin, fibrinogen, prothrombin, ceruloplasmin, transferrin, angiotensinogen, atbp. Sa pamamagitan ng mga protina na ito, ang partisipasyon ng atay sa mga mahahalagang proseso tulad ng pagpapanatili ng oncotic pressure, regulasyon ng presyon ng dugo at sirkulasyon ng dami ng dugo, pamumuo ng dugo, metabolismo ng bakal, atbp.
Ang pinakamahalagang function ng atay ay detoxification (o hadlang). Ito ay mahalaga para sa kaligtasan ng organismo. Sa atay, ang mga sangkap tulad ng bilirubin at mga produkto ng catabolism ng mga amino acid sa bituka ay neutralisado, pati na rin ang mga gamot at nakakalason na sangkap ng exogenous na pinagmulan ay hindi aktibo, ang NH 3 ay isang produkto ng nitrogen metabolism, na bilang isang resulta ng mga reaksyon ng enzymatic ay nagiging hindi nakakalason na urea, mga hormone at biogenic amines.
Ang mga sangkap na pumapasok sa katawan mula sa kapaligiran at hindi ginagamit nito upang bumuo ng mga tisyu ng katawan o bilang mga mapagkukunan ng enerhiya ay tinatawag na mga dayuhang sangkap, o xenobiotics. Ang mga sangkap na ito ay maaaring pumasok sa katawan gamit ang pagkain, sa pamamagitan ng balat o sa pamamagitan ng inhaled na hangin.
Ang mga dayuhang sangkap, o xenobiotics, ay nahahati sa 2 pangkat:
Mga produkto ng aktibidad ng ekonomiya ng tao (industriya, agrikultura, transportasyon);
Mga sangkap ng mga kemikal sa sambahayan - mga detergent, insecticides, pabango.
Ang mga hydrophilic xenobiotics ay pinalabas mula sa katawan nang hindi nagbabago kasama ng ihi, ang mga hydrophobic ay maaaring manatili sa mga tisyu, nagbubuklod sa mga protina o bumubuo ng mga complex.
na may mga lipid ng cell membrane. Sa paglipas ng panahon, ang akumulasyon ng isang dayuhang sangkap sa mga selula ng tisyu ay hahantong sa isang paglabag sa kanilang mga pag-andar. Upang maalis ang mga naturang sangkap na hindi kailangan para sa katawan, ang mga mekanismo para sa kanilang detoxification (neutralisasyon) at paglabas mula sa katawan ay binuo sa proseso ng ebolusyon.
I. MEKANISMO NG PAGPAPASYA NG XENOBIOTS
Ang neutralisasyon ng karamihan sa mga xenobiotic ay nangyayari sa pamamagitan ng kemikal na pagbabago at nagpapatuloy sa 2 yugto (Larawan 12-1). Bilang resulta ng serye ng mga reaksyong ito, ang mga xenobiotic ay nagiging mas hydrophilic at ilalabas sa ihi. Ang mga sangkap na mas hydrophobic o may malaking molekular na timbang (>300 kDa) ay mas malamang na mailabas sa apdo sa bituka at pagkatapos ay maalis sa mga dumi.
Kasama sa sistema ng neutralisasyon ang isang malawak na iba't ibang mga enzyme, sa ilalim ng impluwensya kung saan halos anumang xenobiotic ay maaaring mabago.
Ang mga microsomal enzyme ay nagpapagana ng mga reaksyon ng C-hydroxylation, N-hydroxylation, O-, N-, S-dealkylation, oxidative deamination, sulfoxidation, at epoxidation (Talahanayan 12-1).
Sa mga lamad ng ER ng halos lahat ng mga tisyu, ang sistema ng microsomal oxidation (monooxygenase oxidation) ay naisalokal. Sa eksperimento, kapag ang ER ay inilabas mula sa mga selula, ang lamad ay nahahati sa mga bahagi, na ang bawat isa ay bumubuo ng isang saradong vesicle - isang microsome, kaya tinawag ang pangalan - microsomal oxidation. Ang sistemang ito ay nagbibigay ng unang yugto ng neutralisasyon ng karamihan sa mga hydrophobic substance. Ang mga enzyme ng bato, baga, balat at gastrointestinal tract ay maaaring makilahok sa metabolismo ng xenobiotics, ngunit ang mga ito ay pinaka-aktibo sa atay. Kasama sa pangkat ng mga microsomal enzyme ang mga tiyak na oxidases, iba't ibang hydrolases, at conjugation enzymes.
kanin. 12-1. Metabolismo at paglabas ng xenobiotics mula sa katawan. RH - xenobiotic; K - pangkat na ginagamit sa conjugation (glutathione, glucuronil, atbp.); M ay ang molekular na timbang. Sa maraming mga reaksyon na umaasa sa cytochrome P 450, ang figure ay nagpapakita lamang ng isa - ang pamamaraan ng xenobiotic hydroxylation. Sa unang yugto, ang polar group na OH - ay ipinakilala sa istraktura ng RH substance. Susunod ay ang conjugation reaction; ang conjugate, depende sa solubility at molekular na timbang, ay inalis alinman sa pamamagitan ng bato o sa mga dumi.
Pangunahing pag-andar ng atay
Ang metabolismo ng karbohidrat
Gluconeogenesis
Synthesis at pagkasira ng glycogen
Metabolismo ng mga lipid at ang kanilang mga derivatives
Synthesis ng fatty acids at fats mula sa carbohydrates Synthesis at excretion ng cholesterol Pagbuo ng lipoproteins Ketogenesis
Synthesis ng mga acid ng apdo 25-hydroxylation ng bitamina D 3
Metabolismo ng protina
Synthesis ng plasma proteins (kabilang ang ilang coagulation factor) Urea synthesis (ammonia neutralization)
Pagpapalit ng hormone Metabolismo at pagpapalabas ng mga steroid hormone Metabolismo ng polypeptide hormones
Metabolismo at paglabas ng bilirubin
glycogen bitamina A bitamina B 12 bakal
Mga droga at banyagang sangkap
Metabolismo at paglabas
Talahanayan 12-1. Mga posibleng pagbabago ng xenobiotics sa unang yugto ng neutralisasyon
Ang pangalawang yugto ay mga reaksyon ng conjugation, bilang isang resulta kung saan ang isang dayuhang sangkap na binago ng mga sistema ng ER enzyme ay nagbubuklod sa mga endogenous substrates - glucuronic acid, sulfuric acid, glycine, glutathione. Ang resultang conjugate ay tinanggal mula sa katawan.
A. MICROSOMAL OXIDATION
Ang mga microsomal oxidases ay mga enzyme na naisalokal sa makinis na mga lamad ng ER na gumagana kasama ng dalawang extramitochondrial CPE. Ang mga enzyme na nagpapagana sa pagbabawas ng isang atom ng molekulang O 2 sa pagbuo ng tubig at ang pagsasama ng isa pang atom ng oxygen sa na-oxidized na sangkap ay tinatawag na mixed-function na microsomal oxidases o microsomal monooxygenases. Ang oksihenasyon na kinasasangkutan ng mga monooxygenases ay karaniwang pinag-aaralan gamit ang mga paghahanda ng microsome.
1. Pangunahing enzymes ng microsomal electron transport chain
Ang microsomal system ay hindi naglalaman ng mga sangkap ng protina na natutunaw sa cytosol, ang lahat ng mga enzyme ay mga protina ng lamad, ang mga aktibong sentro na kung saan ay naisalokal sa cytoplasmic na ibabaw ng ER. Kasama sa system ang ilang mga protina na bumubuo sa mga electron transport chain (ETCs). Mayroong dalawang tulad na mga kadena sa ER, ang una ay binubuo ng dalawang enzymes - NADPH-P 450 reductase at cytochrome P 450, ang pangalawa ay kinabibilangan ng enzyme NADH-cytochrome-b 5 reductase, cytochrome b 5 at isa pang enzyme - stearoyl-CoA desaturase.
Electrotransport chain - NADPH-P 450 reductase - cytochrome P 450. Sa karamihan ng mga kaso, ang electron donor (ē) para sa chain na ito ay NADPH, na na-oxidize ng NADPH-P 450 reductase. Ang enzyme bilang isang prosthetic group ay naglalaman ng 2 coenzymes - flavinade-nin dinucleotide (FAD) at flavin mononucleotide (FMN). Ang mga proton at electron mula sa NADPH ay pumasa nang sunud-sunod sa NADPH-P 450 reductase coenzymes. Ang pinababang FMN (FMNH 2) ay na-oxidize ng cytochrome P 450 (tingnan ang diagram sa ibaba).
Ang Cytochrome P 450 ay isang hemoprotein, naglalaman ng heme prosthetic group at may mga binding site para sa oxygen at isang substrate (xenobiotic). Ang pangalan na cytochrome P 450 ay nagpapahiwatig na ang maximum na pagsipsip ng cytochrome P 450 complex ay nasa rehiyon na 450 nm.
Ang oxidizable substrate (electron donor) para sa NADH-cytochrome b 5 reductase ay NADH (tingnan ang diagram sa ibaba). Ang mga proton at electron mula sa NADH ay pumasa sa reductase coenzyme FAD, ang susunod na electron acceptor ay Fe 3+ ng cytochrome b 5 . Ang Cytochrome b 5 sa ilang mga kaso ay maaaring maging isang electron donor (ē) para sa cytochrome P 450 o para sa stearoyl-CoA desaturase, na nag-catalyze sa pagbuo ng double bond sa mga fatty acid, na naglilipat ng mga electron sa oxygen upang bumuo ng tubig (Fig. 12-2).
Ang NADH-cytochrome b 5 reductase ay isang dalawang-domain na protina. Ang globular cytosolic domain ay nagbubuklod sa prosthetic group - ang FAD coenzyme, at ang tanging hydrophobic na "buntot" ay nag-angkla sa protina sa lamad.
Ang Cytochrome b 5 ay isang heme-containing protein na may domain na naka-localize sa ibabaw ng ER membrane at isang maikling "link"
kanin. 12-2. ER electron transport chain. RH - cytochrome P 450 substrate; ang mga arrow ay nagpapakita ng mga reaksyon ng paglilipat ng elektron. Sa isang sistema, ang NADPH ay na-oxidize ng NADPH cytochrome P450 reductase, na pagkatapos ay nag-donate ng mga electron sa isang buong pamilya ng mga cytochrome P450. Kasama sa pangalawang sistema ang oksihenasyon ng NADH sa pamamagitan ng cytochrome b 5 reductase, ang mga electron ay inililipat sa cytochrome b 5; ang pinababang anyo ng cytochrome b 5 ay na-oxidized ng stearoyl-CoA desaturase, na naglilipat ng mga electron sa O 2 .
helical domain sa lipid bilayer.
NADH-cytochrome b 5 -reductase at cytochrome b 5 , na "naka-angkla" na mga protina, ay hindi mahigpit na naayos sa ilang bahagi ng ER membrane at samakatuwid ay maaaring baguhin ang kanilang lokalisasyon.
2. Paggana ng cytochrome P 450
Alam na ang molecular oxygen sa triplet state ay hindi gumagalaw at walang kakayahang makipag-ugnayan sa mga organic compound. Upang gawing reaktibo ang oxygen, kinakailangan na i-convert ito sa singlet na oxygen gamit ang mga enzymatic reduction system. Kabilang dito ang monooxygenase system na naglalaman ng cytochrome P450. Ang pagbubuklod sa aktibong sentro ng cytochrome P 450 ng lipophilic substance na RH at isang molekula ng oxygen ay nagpapataas ng aktibidad ng oxidative ng enzyme. Ang isang oxygen atom ay tumatagal ng 2 ē at napupunta sa anyo O 2-. Ang electron donor ay NADPH, na na-oxidize ng NADPH-cytochrome P 450 reductase. Ang O 2- ay nakikipag-ugnayan sa mga proton: O 2- + 2H + → H 2 O, at nabubuo ang tubig. Ang pangalawang atom ng molekula ng oxygen ay kasama sa substrate na RH, na bumubuo ng hydroxyl group ng sangkap na R-OH (Larawan 12-3).
Ang pangkalahatang equation para sa reaksyon ng hydroxylation ng RH substance ng microsomal oxidation enzymes:
RH + O 2 + NADPH + H + → ROH + H 2 O + NADP +.
Ang mga substrate ng P 450 ay maaaring maraming hydrophobic substance na parehong exogenous (mga gamot, xenobiotics) at endogenous (steroids, fatty acids, atbp.) na pinagmulan.
Kaya, bilang isang resulta ng unang yugto ng neutralisasyon na may pakikilahok ng cytochrome P 450, ang mga sangkap ay binago sa pagbuo ng mga functional na grupo na nagpapataas ng solubility ng hydrophobic compound. Bilang resulta ng pagbabago, ang molekula ay maaaring mawala ang kanyang biological na aktibidad o kahit na bumuo ng isang mas aktibong tambalan kaysa sa sangkap kung saan ito nabuo.
3. Mga katangian ng microsomal oxidation system
Ang pinakamahalagang katangian ng microsomal oxidation enzymes ay: malawak na pagtitiyak ng substrate, na nagbibigay-daan sa pag-neutralize sa pinaka-magkakaibang mga sangkap sa istraktura, at regulasyon ng aktibidad sa pamamagitan ng mekanismo ng induction.
Malawak na pagtitiyak ng substrate. P 450 isoform
Sa ngayon, humigit-kumulang 150 cytochrome P 450 na mga gene na naka-encode ng iba't ibang isoform ng enzyme ay inilarawan. Ang bawat isa sa P 450 isoform
kanin. 12-3. Electron transport sa panahon ng monooxygenase oxidation na kinasasangkutan ng P 450 . Ang pagbubuklod (1) sa aktibong sentro ng cytochrome P 450 ng sangkap na RH ay nagpapagana sa pagbawas ng bakal sa heme - ang unang electron (2) ay nakakabit. Ang pagbabago sa valence ng iron ay nagpapataas ng affinity ng P 450 -Fe 2+ -RH complex para sa oxygen molecule (3). Ang hitsura ng isang O 2 molecule sa cytochrome P 450 binding center ay nagpapabilis sa pagdaragdag ng pangalawang electron at ang pagbuo ng P 450 -Fe 2 + O 2 - -RH complex (4). Sa susunod na hakbang (5) Fe 2+ ay na-oxidized, ang pangalawang electron ay nakakabit sa oxygen molecule P 450 -Fe 3+ O 2 2- . Ang pinababang oxygen atom (O 2-) ay nagbubuklod sa 2 proton, at 1 molekula ng tubig ay nabuo. Ang pangalawang oxygen atom ay napupunta sa pagbuo ng pangkat ng OH (6). Ang binagong sangkap na R-OH ay hiwalay sa enzyme (7).
ay maraming substrates. Ang mga substrate na ito ay maaaring parehong endogenous lipophilic substance, ang pagbabago nito ay kasama sa normal na metabolismo ng mga compound na ito, at hydrophobic xenobiotics, kabilang ang mga gamot. Ang ilang mga isoform ng cytochrome P 450 ay kasangkot sa metabolismo ng mga mababang molekular na timbang na compound tulad ng ethanol at acetone.
Regulasyon ng aktibidad ng microsomal oxidation system
Ang aktibidad ng microsomal system ay kinokontrol sa antas ng transkripsyon o post-transcriptional na mga pagbabago. Ang induction ng synthesis ay ginagawang posible upang madagdagan ang dami ng mga enzyme bilang tugon sa paggamit o pagbuo ng mga sangkap sa katawan, ang paglabas ng kung saan ay imposible nang walang pakikilahok ng microsomal oxidation system.
Sa kasalukuyan, higit sa 250 mga kemikal na compound ang inilarawan na nagiging sanhi ng induction ng microsomal enzymes. Kasama sa mga inducers na ito ang mga barbiturates, polycyclic
aromatic hydrocarbons, alcohols, ketones at ilang steroid. Sa kabila ng iba't ibang istraktura ng kemikal, ang lahat ng mga inductors ay may isang bilang ng mga karaniwang tampok; inuri sila bilang mga lipophilic compound, at nagsisilbi silang substrate para sa cytochrome P 450 .
B. CONJUGATION - ANG IKALAWANG YUGTO NG NEUTRALIZATION NG MGA SUBSTANCES
Ang pangalawang yugto ng neutralisasyon ng mga sangkap ay mga reaksyon ng conjugation, kung saan ang mga functional na grupo na nabuo sa unang yugto ay nakakabit sa iba pang mga molekula o grupo ng endogenous na pinagmulan, na nagpapataas ng hydrophilicity at binabawasan ang toxicity ng xenobiotics (Talahanayan 12-2).
1. Pakikilahok ng mga transferase sa mga reaksyon ng conjugation
Ang lahat ng mga enzyme na gumagana sa ikalawang yugto ng xenobiotic neutralization ay nabibilang sa klase ng transferases. Ang mga ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng malawak na pagtitiyak ng substrate.
Talahanayan 12-2. Pangunahing enzymes at metabolites na kasangkot sa conjugation
UDP-glucuronyltransferase
Ang uri-dine diphosphate (UDP)-glucuronyltransferases na pangunahing naka-localize sa ER ay nakakabit ng glucuronic acid residue sa isang molekula ng isang substance na nabuo sa panahon ng microsomal oxidation (Fig. 12-4).
Sa pangkalahatang mga termino, ang reaksyon na kinasasangkutan ng UDP-glucuronyltransferase ay nakasulat tulad ng sumusunod:
ROH + UDP-C 6 H 9 O 6 \u003d RO-C 6 H 9 O 6 + UDP. Sulfotransferases
Cytoplasmic sulfotransferases catalyze ang conjugation reaction, kung saan ang sulfuric acid residue (-SO 3 H) mula sa 3 "-phosphoadenosine-5"-phosphosulfate (FAPS) ay nakakabit sa phenols, alcohols o amino acids (Fig. 12-5).
Ang reaksyon na kinasasangkutan ng sulfotransferase ay karaniwang nakasulat tulad ng sumusunod:
ROH + FAF-SO 3 H \u003d RO-SO 3 H + FAF.
kanin. 12-4. Uridine diphosphoglucuronic acid (UDP-C 6 H 9 O 6).
Ang mga enzyme sulfotransferase at UDP-glucuronyltransferase ay kasangkot sa neutralisasyon ng xenobiotics, inactivation ng mga gamot at endogenous biologically active compounds.
Glutathione transferase
Ang isang espesyal na lugar sa mga enzyme na kasangkot sa neutralisasyon ng mga xenobiotics, hindi aktibo ng mga normal na metabolites, mga gamot, ay inookupahan ng glutathione transferases (GT). Ang mga glutathione transferases ay gumagana sa lahat ng mga tisyu at gumaganap ng isang mahalagang papel sa hindi aktibo ng kanilang sariling mga metabolite: ilang mga steroid hormone, prostaglandin, bilirubin, bile acid, mga produktong lipid peroxidation.
Mayroong maraming mga isoform ng HT na may iba't ibang mga pagtitiyak ng substrate. Sa cell, ang mga GT ay pangunahing naka-localize sa cytosol, ngunit may mga variant ng enzyme sa nucleus at mitochondria. Ang HT ay nangangailangan ng glutathione (GSH) upang gumana (Larawan 12-6).
Ang Glutathione ay isang tripeptide na Glu-Cis-Gly (ang glutamic acid residue ay nakakabit sa cysteine sa pamamagitan ng carboxyl group ng radical).
kanin. 12-5. 3 "-Phosphoadenosine-5"-phosphosulfate (FAF-SO 3 H).
kanin. 12-6. Glutathione (GSH).
Ang mga GT ay may malawak na pagtitiyak para sa mga substrate, ang kabuuang bilang nito ay lumampas sa 3000. Ang mga GT ay nagbubuklod ng napakaraming hydrophobic na mga sangkap at inactivate ang mga ito, ngunit ang mga may polar group lamang ang sumasailalim sa pagbabago ng kemikal na may partisipasyon ng glutathione. Iyon ay, ang mga substrate ay mga sangkap na, sa isang banda, ay may isang electrophilic center (halimbawa, isang pangkat ng OH), at sa kabilang banda, mga hydrophobic zone. Neutralisasyon, ibig sabihin. ang kemikal na pagbabago ng xenobiotics na may partisipasyon ng GT ay maaaring isagawa sa tatlong magkakaibang paraan:
Sa pamamagitan ng conjugation ng substrate R na may glutathione (GSH):
R+GSH→GSRH
Bilang resulta ng pagpapalit ng nucleophilic:
RX+GSH→GSR + HX,
Pagbawi ng mga organikong peroxide sa mga alkohol:
R-HC-O-OH + 2 GSH→R-HC-O-OH + GSSG + H 2 O.
Sa reaksyon: UN - hydroperoxide group, GSSG - oxidized glutathione.
Ang sistema ng neutralisasyon na kinasasangkutan ng HT at glutathione ay gumaganap ng isang natatanging papel sa pagbuo ng paglaban ng katawan sa iba't ibang mga impluwensya at ito ang pinakamahalagang mekanismo ng proteksyon ng cell. Sa panahon ng biotransformation ng ilang xenobiotics sa ilalim ng pagkilos ng HT, ang mga thioethers (RSG conjugates) ay nabuo, na pagkatapos ay na-convert sa mga mercaptan, kung saan natagpuan ang mga nakakalason na produkto. Ngunit ang GSH conjugates na may karamihan sa mga xenobiotic ay hindi gaanong reaktibo at mas hydrophilic kaysa sa mga sangkap ng magulang, at samakatuwid ay hindi gaanong nakakalason at mas madaling ilabas mula sa katawan (Fig. 12-7).
kanin. 12-7. Neutralisasyon ng 1-chlorine, 2,4-dinitrobenzene na may partisipasyon ng glutathione.
Ang HT kasama ang kanilang mga hydrophobic center ay maaaring non-covalently magbigkis ng isang malaking halaga ng lipophilic compounds (pisikal na neutralisasyon), na pumipigil sa kanilang pagsasama sa lipid layer ng mga lamad at pagkagambala sa mga function ng cell. Samakatuwid, minsan ay tinutukoy ang HT bilang intracellular albumin.
Ang GT ay maaaring covalently binding xenobiotics, na malakas na electrolytes. Ang attachment ng naturang mga sangkap ay "pagpapatiwakal" para sa GT, ngunit isang karagdagang mekanismo ng proteksyon para sa cell.
Acetyltransferases, methyltransferases
Acetyltransferases catalyze conjugation reaksyon - ang paglipat ng isang acetyl residue mula sa acetyl-CoA sa nitrogen ng -SO 2 NH 2 group, halimbawa, sa komposisyon ng sulfonamides. Membrane at cytoplasmic methyltransferases na kinasasangkutan ng SAM methylate ang -P=O, -NH 2 at SH na mga grupo ng xenobiotics.
2. Tungkulin ng epoxide hydrolases sa pagbuo ng mga diol
Ang ilang iba pang mga enzyme ay nakikilahok din sa ikalawang yugto ng neutralisasyon (mga reaksyon ng conjugation). Ang epoxide hydrolase (epoxide hydratase) ay nagdaragdag ng tubig sa mga epoxide ng benzene, benzpyrene at iba pang polycyclic hydrocarbons na nabuo sa unang yugto ng neutralisasyon, at ginagawa itong mga diol (Fig. 12-8). Ang mga epoxide na nabuo sa panahon ng microsomal oxidation ay mga carcinogens. Mayroon silang mataas na aktibidad ng kemikal at maaaring lumahok sa mga reaksyon ng non-enzymatic alkylation ng DNA, RNA, mga protina (tingnan ang Seksyon 16). Ang mga kemikal na pagbabago ng mga molekula na ito ay maaaring humantong sa pagbabago ng isang normal na cell sa isang tumor cell.
kanin. 12-8. Neutralisasyon ng benzanthracene. E 1 - enzyme microsomal system; E 2 - epoxide hydratase.
B. PAGBUBULOK NG AMINO ACIDS SA BUDYA. PAG-NEUTRALISATION AT PAG-ALIS NG MGA BULOK NA PRODUKTO SA KATAWAN
Ang mga amino acid na hindi nasisipsip sa mga selula ng bituka ay ginagamit ng colon microflora bilang mga sustansya. Binabagsak ng mga bacterial enzyme ang mga amino acid at binago ang mga ito sa mga amine, phenols, indole, skatole, hydrogen sulfide at iba pang mga compound na nakakalason sa katawan. Ang prosesong ito ay minsang tinutukoy bilang pagkabulok ng protina sa bituka. Ang pagkabulok ay batay sa mga reaksyon ng decarboxylation at deamination ng mga amino acid.
Pagbubuo at neutralisasyon ng n-cresol at phenol
Sa ilalim ng pagkilos ng bacterial enzymes, ang phenol at cresol ay maaaring mabuo mula sa amino acid tyrosine sa pamamagitan ng pagsira sa mga side chain ng amino acids ng microbes (Fig. 12-9).
Ang mga hinihigop na produkto sa pamamagitan ng portal vein ay pumapasok sa atay, kung saan ang neutralisasyon ng phenol at cresol ay maaaring mangyari sa pamamagitan ng conjugation na may sulfuric acid residue (FAPS) o may glucuronic acid bilang bahagi ng UDP-glucuronate. Mga reaksyon ng conjugation ng phenol at cresol na may FAPS
catalyzes ang enzyme sulfotransferase (Fig. 12-10).
Ang conjugation ng glucuronic acids na may phenol at cresol ay nangyayari sa pakikilahok ng enzyme UDP-glucuronyl transferase (Fig. 12-11). Ang mga produkto ng conjugation ay lubos na natutunaw sa tubig at pinalabas sa ihi sa pamamagitan ng mga bato. Ang isang pagtaas sa dami ng conjugates ng glucuronic acid na may phenol at cresol ay matatagpuan sa ihi na may pagtaas sa mga produkto ng putrefaction ng mga protina sa bituka.
Pagbubuo at neutralisasyon ng indole at skatole
Sa bituka, ang mga mikroorganismo ay bumubuo ng indole at skatole mula sa amino acid na tryptophan. Sinisira ng bakterya ang tryptophan side chain, na iniiwan ang istraktura ng singsing na buo.
Ang Indole ay nabuo bilang isang resulta ng cleavage ng side chain ng bakterya, posibleng sa anyo ng serine o alanine (Larawan 12-12).
Ang skatol at indole ay detoxified sa atay sa 2 yugto. Una, bilang resulta ng microsomal oxidation, nakakakuha sila ng hydroxyl group. Kaya, ang indole ay napupunta sa indoxyl, at pagkatapos ay pumapasok sa isang conjugation reaction na may FAPS, na bumubuo ng indoxyl sulfuric acid, potassium salt
kanin. 12-9. Tyrosine catabolism ng bacteria. E - bacterial enzymes.
kanin. 12-10. Conjugation ng phenol at cresol na may FAPS. E - sulfotransferase.
kanin. 12-11. Pakikilahok ng UDP-glucuronyltransferase sa neutralisasyon ng cresol at phenol. E - UDP-glucoronyl transferase.
kanin. 12-12. Tryptophan catabolism ng bacteria. E - bacterial enzymes.
na nakatanggap ng pangalan ng hayop na indicana
(Larawan 12-13).
Neutralisasyon ng benzoic acid
Ang synthesis ng hippuric acid mula sa benzoic acid at glycine ay nangyayari sa mga tao at karamihan sa mga hayop pangunahin sa atay (Fig. 12-14). Ang rate ng reaksyong ito ay sumasalamin sa functional na estado ng atay.
Sa klinikal na kasanayan, ang rate ng pagbuo at paglabas ng hippuric acid ay ginagamit upang matukoy ang rate ng pagbuo at paglabas ng hippuric acid pagkatapos ng pagpapakilala ng isang xenobiotic ng benzoic acid (benzoic acid sodium) sa katawan - ang Mabilis na pagsubok.
D. BONDING, TRANSPORT AT EXTRACTION
XENOBIOTS
Sa plasma ng dugo, ang iba't ibang mga endogenous at exogenous lipophilic substance ay dinadala ng albumin at iba pang mga protina.
Albumen- ang pangunahing protina sa plasma ng dugo na nagbubuklod sa iba't ibang mga hydrophobic substance. Maaari itong gumana bilang isang carrier protein para sa bilirubin, xenobiotics, at mga sangkap na panggamot.
Bilang karagdagan sa mga albumin, ang mga xenobiotics ay maaaring madala sa pamamagitan ng dugo bilang bahagi ng lipoprotein, pati na rin sa kumbinasyon ng acidic α 1 -glycoprotein. Tampok ng glycoprotein na ito
kanin. 12-13. Pakikilahok ng sulfotransferase sa neutralisasyon ng indole. E - sulfotransferase.
kanin. 12-14. Ang pagbuo ng hippuric acid mula sa benzoic acid at glycine. E - glycine transferase.
ay binubuo sa ang katunayan na ito ay isang inducible protina na kasangkot sa tugon ng katawan sa mga pagbabago na nagaganap sa isang estado ng stress, halimbawa, sa myocardial infarction, nagpapasiklab na proseso; ang dami nito sa plasma ay tumataas kasama ng iba pang mga protina. Sa pamamagitan ng pagbubuklod ng xenobiotics, ang acidic α 1 -glycoprotein ay hindi aktibo ang mga ito at inililipat ang mga ito sa atay, kung saan ang complex na may protina ay nasira, at ang mga dayuhang sangkap ay neutralisado at pinalabas mula sa katawan.
Pakikilahok ng P-glycoprotein sa pag-aalis ng xenobiotics
Ang isang napakahalagang mekanismo para sa pag-alis ng hydrophobic xenobiotics mula sa cell ay ang paggana ng P-glycoprotein (transport ATPase). Ang P-glycoprotein ay isang phosphoglycoprotein na may molekular na timbang na 170 kDa, na naroroon sa plasma membrane ng mga selula sa maraming mga tisyu, lalo na ang mga bato at bituka. Ang polypeptide chain ng protinang ito ay naglalaman ng 1280 amino acid residues, na bumubuo ng 12 transmembrane domain at dalawang ATP-binding centers (Fig. 12-15).
Karaniwan, ang tungkulin nito ay maglabas ng mga chloride ions at hydrophobic toxic compounds mula sa mga cell.
Kapag ang isang hydrophobic substance (halimbawa, isang antitumor na gamot) ay pumasok sa isang cell, ito ay tinanggal mula dito ng P-glycoprotein na may paggasta ng enerhiya (Larawan 12-16). Ang pagbabawas ng dami ng gamot sa cell ay nakakabawas sa bisa ng paggamit nito sa cancer chemotherapy.
E. INDUCTION OF PROTECTION SYSTEMS
Marami sa mga enzyme na kasangkot sa una at ikalawang yugto ng clearance ay mga inducible na protina. Kahit noong sinaunang panahon, alam ni King Mithridates na kung sistematikong umiinom ka ng maliliit na dosis ng lason, maiiwasan mo ang matinding pagkalason. Ang "Mithridates effect" ay batay sa induction ng ilang mga sistema ng depensa (Talahanayan 12-3).
Ang mga lamad ng ER ng atay ay naglalaman ng mas maraming cytochrome P450 (20%) kaysa sa iba pang mga enzyme na nakagapos sa lamad. Ang gamot na phenobarbital ay nagpapagana ng synthesis ng cytochrome
kanin. 12-15. Ang istraktura ng P-glycoprotein. Ang P-glycoprotein ay isang mahalagang protina na may 12 transmembrane na mga domain na sumasaklaw sa bilayer ng cytoplasmic membrane. Ang N- at C-termini ng protina ay nakaharap sa cytosol. Ang mga site ng P-glycoprotein sa panlabas na ibabaw ng lamad ay glycosylated. Ang rehiyon sa pagitan ng ikaanim at ikapitong domain ay may mga sentro para sa ATP attachment at autophosphorylation.
kanin. 12-16. Paggana ng P-glycoprotein.
Ang may kulay na oval ay isang anticancer na gamot (isang hydrophobic substance).
P 450 , UDP-glucuronyl transferase at epoxide hydrolase. Halimbawa, sa mga hayop na na-injected ng inductor phenobarbital, ang lugar ng mga lamad ng ER ay tumataas, na umabot sa 90% ng lahat ng mga istruktura ng lamad ng cell, at, bilang isang resulta, isang pagtaas sa bilang ng mga enzyme na kasangkot sa neutralisasyon ng xenobiotics o mga nakakalason na sangkap ng endogenous na pinagmulan.
Sa chemotherapy ng mga malignant na proseso, ang paunang bisa ng gamot ay madalas na unti-unting bumababa. Bukod dito, umuunlad ang multidrug resistance, ibig sabihin. paglaban hindi lamang sa therapeutic na gamot na ito, kundi pati na rin sa ilang iba pang mga gamot. Ito ay dahil ang mga gamot na anticancer ay nag-uudyok sa synthesis ng P-glycoprotein, glutathione transferase, at glutathione. Ang paggamit ng mga sangkap na pumipigil o nag-activate ng synthesis ng P-glycoprotein, pati na rin
enzymes para sa synthesis ng glutathione, pinatataas ang bisa ng chemotherapy.
Ang mga metal ay mga inducers ng synthesis ng glutathione at ang low molecular weight protein metallothionein, na mayroong mga SH-group na may kakayahang magbigkis sa kanila. Dahil dito, tumataas ang resistensya ng mga selula ng katawan sa mga lason at droga.
Ang pagtaas sa bilang ng mga glutathione transferases ay nagpapataas sa kakayahan ng katawan na umangkop sa pagtaas ng polusyon sa kapaligiran. Ipinapaliwanag ng enzyme induction ang kawalan ng isang anticarcinogenic effect sa paggamit ng isang bilang ng mga panggamot na sangkap. Bilang karagdagan, ang glutathione transferase synthesis inducers ay mga normal na metabolites - mga sex hormone, iodothyronine at cortisol. Catecholamines phosphorylate glutathione transferase sa pamamagitan ng adenylate cyclase system at pinapataas ang aktibidad nito.
Ang ilang mga sangkap, kabilang ang mga gamot (halimbawa, mga mabibigat na metal, polyphenols, S-alkyls ng glutathione, ilang herbicides), ay pumipigil sa glutathione transferase.
ii. biotransformation ng mga gamot
Ang mga gamot na pumapasok sa katawan ay sumasailalim sa mga sumusunod na pagbabago:
Higop;
Pagbubuklod ng protina at transportasyon ng dugo;
Pakikipag-ugnayan sa mga receptor;
Pamamahagi sa mga tisyu;
Metabolismo at paglabas mula sa katawan.
Ang mekanismo ng unang yugto (pagsipsip) ay tinutukoy ng mga katangian ng physicochemical ng gamot. Ang mga hydrophobic compound ay madaling tumagos sa mga lamad sa pamamagitan ng simpleng pagsasabog, habang
Talahanayan 12-3. Induction ng mga system na nagbibigay ng proteksyon laban sa xenobiotics
kung paano ang mga gamot na hindi matutunaw sa mga lipid ay tumagos sa mga lamad sa pamamagitan ng transmembrane transfer na may partisipasyon ng iba't ibang uri ng translocases. Ang ilang hindi matutunaw na malalaking particle ay maaaring makapasok sa lymphatic system sa pamamagitan ng pinocytosis.
Ang mga susunod na yugto ng metabolismo ng gamot sa katawan ay natutukoy din ng istrukturang kemikal nito - ang mga hydrophobic molecule ay gumagalaw sa dugo kasama ng albumin, acidic α 1 -glycoprotein o bilang bahagi ng lipoproteins. Depende sa istraktura, ang sangkap ng gamot ay maaaring pumasok sa cell mula sa dugo o, bilang mga analogue ng mga endogenous na sangkap, nagbubuklod sa mga receptor ng cell membrane.
Ang epekto sa katawan ng karamihan sa mga gamot ay humihinto pagkatapos ng isang tiyak na oras pagkatapos na inumin ang mga ito. Ang pagwawakas ng pagkilos ay maaaring mangyari dahil ang gamot ay excreted mula sa katawan alinman sa hindi nagbabago - ito ay tipikal para sa hydrophilic compounds, o sa anyo ng mga produkto ng kanyang kemikal na pagbabago (biotransformation).
A. KALIKASAN NG MGA PAGBABAGO SA PANAHON NG BIOTRANSFORMATION NG MGA MEDICINAL SUBSTANCES
Ang mga pagbabagong biochemical ng mga nakapagpapagaling na sangkap sa katawan ng tao, na nagbibigay ng kanilang hindi aktibo at detoxification, ay isang partikular na pagpapakita ng biotransformation ng mga dayuhang compound.
Bilang resulta ng biotransformation ng mga panggamot na sangkap, ang mga sumusunod ay maaaring mangyari:
Hindi aktibo ng mga gamot, i.e. pagbaba sa kanilang pharmacological na aktibidad;
Pagtaas ng aktibidad ng mga nakapagpapagaling na sangkap;
Ang pagbuo ng mga nakakalason na metabolite.
Hindi aktibo ng mga gamot
Ang hindi aktibo ng mga gamot, tulad ng lahat ng xenobiotics, ay nangyayari sa 2 yugto. Ang unang yugto ay pagbabago ng kemikal sa ilalim ng pagkilos ng mga enzyme ng ER monooxygenase system. Halimbawa, ang sangkap ng gamot na barbiturate sa panahon ng biotransformation ay nagiging hydroxybarbiturate, na pagkatapos ay nakikilahok sa reaksyon ng conjugation na may nalalabi na glucuronic acid. Ang enzyme glucuronyltransferase catalyzes ang pagbuo ng barbiturate glucuronide, UDP-glucuronil ay ginagamit bilang isang source ng glucuronic acid (Fig. 12-17).
Sa unang yugto ng neutralisasyon, sa ilalim ng pagkilos ng monooxygenases, nabuo ang mga reaktibong grupo -OH, -COOH, -NH 2, -SH, atbp. Ang mga kemikal na compound na mayroon nang mga grupong ito ay agad na pumasok sa ikalawang yugto ng neutralisasyon - mga reaksyon ng conjugation.
Pagtaas ng aktibidad ng mga gamot
Bilang isang halimbawa ng isang pagtaas sa aktibidad ng isang sangkap sa proseso ng mga pagbabagong-anyo nito sa katawan, maaaring banggitin ng isa ang pagbuo ng desmethylimipramine mula sa imipramine. Ang Desmethylimipramine ay may malinaw na kakayahang bawasan ang depressive state sa mga mental disorder (Fig. 12-18).
Ang mga pagbabagong kemikal ng ilang mga gamot sa katawan ay humantong sa isang pagbabago sa likas na katangian ng kanilang aktibidad. Halimbawa, ang iprazide ay isang antidepressant, na, bilang resulta ng dealkylation, ay nagiging isoniazid, na may epektong anti-tuberculosis (Larawan 12-19).
Ang pagbuo ng mga nakakalason na produkto bilang isang resulta ng reaksyon ng biotransformation. Sa ilang mga kaso, ang mga pagbabagong kemikal ng mga gamot sa katawan ay maaaring humantong sa paglitaw ng mga nakakalason na katangian sa kanila. Kaya,
kanin. 12-17. Metabolismo ng barbiturates sa atay. E 1 - enzymes ng microsomal oxidation; E 2 - glucoronyl transferase.
kanin. 12-18. Pag-activate ng imipramine bilang resulta ng reaksyon ng demethylation.
kanin. 12-19. Ang pagbuo ng isoniazid sa panahon ng dealkylation ng ipraniazid.
kanin. 12-20. Ang pagbabago ng phenacetin sa isang nakakalason na produkto - parafenetidine.
ang antipyretic, analgesic, anti-inflammatory drug phenacetin ay binago sa parafenetidine, na nagiging sanhi ng hypoxia dahil sa pagbuo ng methemoglobin, isang hindi aktibong anyo ng Hb (Fig. 12-20).
Mga reaksyon ng conjugation ng mga panggamot na sangkap
Ang ikalawang yugto ng inactivation ay ang conjugation (pagbubuklod) ng mga panggamot na sangkap, kapwa ang mga sumailalim sa ilang pagbabago sa unang yugto, at mga katutubong gamot. Glycine sa pangkat ng carboxyl, glucuronic acid o isang sulfuric acid residue sa OH group, at isang acetyl residue sa pangkat ng NH 2 ay maaaring idagdag sa mga produktong nabuo ng microsomal oxidation enzymes.
Sa mga pagbabagong-anyo ng ikalawang yugto ng hindi aktibo ng mga nakapagpapagaling na sangkap, ang mga endogenous compound ay kasangkot, na nabuo sa katawan na may paggasta ng enerhiya SAM: (ATP), UDP-
glucuronate (UTP), Acetyl-CoA (ATP), atbp. Samakatuwid, maaari nating sabihin na ang mga reaksyon ng conjugation ay nauugnay sa paggamit ng enerhiya ng mga macroergic compound na ito.
Ang isang halimbawa ng reaksyon ng conjugation ay ang glucuronation ng hydroxybarbiturate sa pamamagitan ng pagkilos ng glucuronyl transferase, na inilarawan nang mas maaga (tingnan ang Fig. 12-17). Bilang isang halimbawa ng O-methylation ng isang gamot, ang isa sa mga yugto ng biotransformation ng gamot na methyldopa, na nakakagambala sa pagbuo ng isang adrenergic mediator at ginagamit bilang isang antihypertensive agent, ay maaaring ibigay (Fig. 12-21).
Sa hindi nagbabagong anyo, higit sa lahat ang mataas na hydrophilic compound ay nakahiwalay. Sa mga lipophilic substance, ang isang exception ay ang paraan para sa inhalation anesthesia, karamihan sa mga ito ay hindi pumapasok sa mga kemikal na reaksyon sa katawan. Ang mga ito ay pinalabas ng mga baga sa parehong anyo kung saan sila ay ipinakilala.
kanin. 12-21. Biotransformation ng sangkap ng gamot (methyldopa).
B. MGA SALIK NA NAKAKAAPEKTO SA GAWAIN
DRUG BIOTRANSFORMATION ENZYMES
Ang mga gamot bilang resulta ng pagbabago ng kemikal, bilang panuntunan, ay nawawala ang kanilang biological na aktibidad. Kaya, nililimitahan ng mga reaksyong ito sa oras ang pagkilos ng mga gamot. Sa patolohiya ng atay, na sinamahan ng pagbawas sa aktibidad ng microsomal enzymes, ang tagal ng pagkilos ng isang bilang ng mga nakapagpapagaling na sangkap ay nagdaragdag.
Binabawasan ng ilang gamot ang aktibidad ng monooxygenase system. Halimbawa, ang levomycetin at butadione ay pumipigil sa microsomal oxidation enzymes. Ang mga ahente ng anticholinesterase, monoamine oxidase inhibitors, ay nakakagambala sa paggana ng bahagi ng conjugation, kaya pinahaba nila ang mga epekto ng mga gamot na hindi aktibo ng mga enzyme na ito. Bilang karagdagan, ang rate ng bawat isa sa mga reaksyon ng biotransformation ng gamot ay nakasalalay sa genetic, physiological na mga kadahilanan at ang ekolohikal na estado ng kapaligiran.
Mga tampok ng edad
Ang pagiging sensitibo sa droga ay nag-iiba sa edad. Halimbawa, sa mga bagong silang, ang aktibidad ng metabolismo ng gamot sa unang buwan ng buhay ay naiiba nang malaki mula sa mga matatanda. Ito ay dahil sa kakulangan ng maraming mga enzyme na kasangkot sa biotransformation ng mga panggamot na sangkap, pag-andar ng bato, pagtaas ng pagkamatagusin ng hadlang ng dugo-utak, at hindi pag-unlad ng central nervous system. Kaya, ang mga bagong silang ay mas sensitibo sa ilang mga sangkap na nakakaapekto sa central nervous system (sa partikular, sa morphine). Ang Levomycetin ay lubhang nakakalason sa kanila; Ito ay dahil sa ang katunayan na sa atay
sa mga bagong silang, ang mga enzyme na kailangan para sa biotransformation nito ay hindi aktibo.
Sa katandaan, ang metabolismo ng mga gamot ay nagpapatuloy nang hindi gaanong mahusay: ang pagganap na aktibidad ng atay ay bumababa, ang rate ng paglabas ng mga gamot sa pamamagitan ng mga bato ay nabalisa. Sa pangkalahatan, ang pagiging sensitibo sa karamihan ng mga gamot sa mga matatanda ay nadagdagan, at samakatuwid ang kanilang dosis ay dapat bawasan.
Mga salik ng genetiko
Ang mga indibidwal na pagkakaiba sa metabolismo ng isang bilang ng mga gamot at sa mga reaksyon sa mga gamot ay ipinaliwanag ng genetic polymorphism, i.e. ang pagkakaroon sa populasyon ng mga isoform ng ilang biotransformation enzymes.
Sa ilang mga kaso, ang hypersensitivity sa mga gamot ay maaaring dahil sa namamana na kakulangan ng ilang mga enzyme na kasangkot sa pagbabago ng kemikal. Halimbawa, na may genetic deficiency ng blood plasma cholinesterase, ang tagal ng pagkilos ng muscle relaxant ditilin ay tumataas nang husto at maaaring umabot ng 6-8 na oras o higit pa (sa normal na kondisyon, ang ditilin ay kumikilos sa loob ng 5-7 minuto). Ito ay kilala na ang rate ng acetylation ng anti-tuberculosis na gamot na isoniazid ay lubos na nag-iiba. Magtalaga ng mga indibidwal na may mabilis at mabagal na aktibidad ng metabolismo. Ito ay pinaniniwalaan na sa mga indibidwal na may mabagal na hindi aktibo ng isoniazid, ang istraktura ng mga protina na kumokontrol sa synthesis ng acetyltransferase enzyme, na nagsisiguro sa conjugation ng isoniazid na may acetyl residue, ay nagambala.
salik sa kapaligiran
Makabuluhang epekto sa metabolismo ng mga gamot sa katawan
gayundin ang mga salik sa kapaligiran tulad ng ionizing radiation, temperatura, komposisyon ng pagkain at lalo na ang iba't ibang kemikal (xenobiotics), kabilang ang mga sangkap na panggamot mismo.
III. METABOLISM NG ETHANOL SA Atay
Ang catabolism ng ethyl alcohol ay pangunahing isinasagawa sa atay. Dito, mula 75% hanggang 98% ng ethanol na ipinakilala sa katawan ay na-oxidized.
Ang oksihenasyon ng alkohol ay isang kumplikadong proseso ng biochemical na nagsasangkot ng mga pangunahing proseso ng metabolic ng cell. Ang conversion ng ethanol sa atay ay isinasagawa sa tatlong paraan sa pagbuo ng isang nakakalason na metabolite - acetaldehyde (Larawan 12-22).
A. OXIDATION NG ETHANOL NG NAD-DEPENDENT ALCOHOLD HYDROGENASE
Ang pangunahing papel sa metabolismo ng ethanol ay nilalaro ng zinc-containing NAD + -dependent enzyme - alcohol dehydrogenase, na kung saan ay naisalokal pangunahin sa cytosol at mitochondria ng atay (95%). Sa panahon ng reaksyon, ang ethanol dehydrogenation ay nangyayari, ang acetaldehyde at ang pinababang coenzyme NADH ay nabuo. Ang alkohol dehydrogenase ay nagpapagana ng isang nababalik na reaksyon, ang direksyon nito ay nakasalalay sa konsentrasyon ng acetaldehyde at ang ratio ng NADH/NAD + sa cell.
C 9 H 5 OH + NAD + ↔ CH 3 CHO + NADH + H +.
Ang enzyme na alcohol dehydrogenase ay isang dimer na binubuo ng magkapareho o katulad sa pangunahing istruktura ng mga polypeptide chain na naka-encode ng mga alleles ng isang gene. Mayroong 3 isoform ng alcohol dehydrogenase (ADH): ADH 1, ADH 2, ADH 3, na naiiba sa istraktura ng mga protomer, lokalisasyon at aktibidad. Ang mga Europeo ay nailalarawan sa pagkakaroon ng ADH 1 at ADH 3 isoform. Sa ilang mga silangang tao, ang ADH 2 isoform, na kung saan ay nailalarawan sa pamamagitan ng mataas na aktibidad, ay nangingibabaw; maaaring ito ang dahilan ng kanilang pagtaas ng sensitivity sa alkohol. Sa talamak na alkoholismo, ang dami ng enzyme sa atay ay hindi tumataas; ito ay hindi isang inducible enzyme.
B. OXIDATION NG ETHANOL NA KASAMA NG CYTOCHROME P 450-DEPENDENT MICROSOMAL ETHANOL-OXIDIZING SYSTEM
Ang cytochrome P450-dependent microsomal ethanol-oxidizing system (MEOS) ay naisalokal sa lamad ng makinis na ER ng mga hepatocytes. Ang MEOS ay gumaganap ng isang maliit na papel sa metabolismo ng maliit na halaga ng alkohol, ngunit ito ay hinihimok ng ethanol, iba pang mga alkohol, mga gamot tulad ng barbiturates, at nagiging makabuluhan kapag ang mga sangkap na ito ay inabuso. Ang pathway na ito ng ethanol oxidation ay nangyayari sa partisipasyon ng isa sa mga P 450 isoform - ang P 450 II E 1 isoenzyme. Sa talamak na alkoholismo, ang ethanol oxidation ay pinabilis ng 50-70% dahil sa ER hypertrophy at induction ng cytochrome P 450 II E 1 .
C 9 H 5 OH + NADPH + H + + O 2 → CH 3 CHO + NADP + + 2 H 2 O.
kanin. 12-22. metabolismo ng ethanol. 1 - oksihenasyon ng ethanol ng NAD + -dependent alcohol dehydrogenase (ADH); 9 - MEOS - microsomal ethanol-oxidizing system; 3 - oksihenasyon ng ethanol sa pamamagitan ng catalase.
Bilang karagdagan sa pangunahing reaksyon, ang cytochrome P 450 ay nag-catalyses sa pagbuo ng mga reaktibo na species ng oxygen (O 2 - , H 2 O 2), na nagpapasigla ng lipid peroxidation sa atay at iba pang mga organo (tingnan ang seksyon 8).
V. oksihenasyon ng ethanol sa pamamagitan ng catalase
Ang isang pangalawang papel sa oksihenasyon ng ethanol ay nilalaro ng catalase, na matatagpuan sa mga peroxisome ng cytoplasm at mitochondria ng mga selula ng atay. Sinisira ng enzyme na ito ang humigit-kumulang 2% ng ethanol, ngunit gumagamit ng hydrogen peroxide.
CH 3 CH 2 OH + H 2 O 2 → CH 3 CHO +2 H 2 O.
d. metabolismo at toxicity ng acetaldehyde
Ang acetaldehyde na nabuo mula sa ethanol ay na-oxidized sa acetic acid ng dalawang enzyme: FAD-dependent aldehyde oxidase at NAD + -dependent acetaldehyde dehydrogenase (ALDH).
CH 3 CHO + O 2 + H 2 O → CH 3 COOH + H 2 O 2.
Ang pagtaas sa konsentrasyon ng acetaldehyde sa cell ay nagiging sanhi ng induction ng enzyme aldehyde oxidase. Sa panahon ng reaksyon, nabuo ang acetic acid, hydrogen peroxide at iba pang reaktibong species ng oxygen, na humahantong sa pag-activate.
Ang isa pang enzyme, acetaldehyde dehydrogenase (ALDH), ay nag-oxidize sa substrate na may partisipasyon ng NAD + coenzyme.
CH 3 CHO + H 2 O + NAD + → CH 3 COOH + + NADH + H +.
Ang acetic acid na nakuha sa panahon ng reaksyon ay isinaaktibo sa pamamagitan ng pagkilos ng enzyme acetyl-CoA synthetase. Ang reaksyon ay nagpapatuloy sa paggamit ng coenzyme A at isang molekula ng ATP. Ang resultang acetyl-CoA, depende sa ratio ng ATP/ADP at ang konsentrasyon ng oxaloacetate sa mitochondria ng mga hepatocytes, ay maaaring "masunog" sa TCA, pumunta sa synthesis ng mga fatty acid o ketone na katawan.
Sa iba't ibang mga tisyu ng katawan ng tao, matatagpuan ang mga polymorphic na variant ng AlDH. Ang mga ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng malawak na pagtitiyak ng substrate, iba't ibang pamamahagi ng mga selula ng tisyu (kidney, epithelium, mucosa
tiyan at bituka) at sa mga cell compartment. Halimbawa, ang AlDH isoform na naisalokal sa hepatocyte mitochondria ay may mas mataas na affinity para sa acetaldehyde kaysa sa cytosolic form ng enzyme.
Ang mga enzyme na kasangkot sa oksihenasyon ng ethanol - alkohol dehydrogenase at AlDH ay ipinamamahagi nang iba: sa cytosol - 80% / 20% at mitochondria - 20% / 80%. Kapag ang malalaking dosis ng alkohol (higit sa 2 g/kg) ay natutunaw, ang konsentrasyon ng huli ay tumataas nang husto sa cytosol dahil sa iba't ibang mga rate ng oksihenasyon ng ethanol at acetaldehyde sa cytosol. Ang acetaldehyde ay isang napaka-reaktibong tambalan; maaari itong non-enzymatically acetylate SH-, NH 2 -mga grupo ng mga protina at iba pang mga compound sa cell at makagambala sa kanilang mga function. Sa binagong (acetylated) na mga protina, ang "mga crosslink" na hindi katangian ng katutubong istraktura ay maaaring mangyari (halimbawa, sa mga protina ng extracellular matrix - elastin at collagen, ilang mga chromatin protein at lipoprotein na nabuo sa atay). Ang acetylation ng nuclear, cytoplasmic enzymes at structural protein ay humahantong sa pagbawas sa synthesis ng mga protina na na-export ng atay sa dugo, halimbawa, albumin, na, habang pinapanatili, ay nagpapanatili ng colloid osmotic pressure at nakikilahok din sa transportasyon ng maraming hydrophobic substance sa dugo (tingnan ang Seksyon 14). Ang paglabag sa mga pag-andar ng albumin kasama ang nakakapinsalang epekto ng acetaldehyde sa mga lamad ay sinamahan ng pagpasok sa mga cell kasama ang gradient ng konsentrasyon ng sodium at water ions, ang osmotic swelling ng mga cell na ito ay nangyayari at ang kanilang mga function ay may kapansanan.
Ang aktibong oksihenasyon ng ethanol at acetaldehyde ay humahantong sa pagtaas ng NADH/NAD + ratio, na binabawasan ang aktibidad ng NAD + -dependent enzymes sa cytosol at, sa mas mababang lawak, sa mitochondria.
Ang equilibrium ng sumusunod na reaksyon ay lumilipat sa kanan:
Dihydroxyacetone phosphate + NADH + H + ↔ Glycerol-3-phosphate + NAD+,
Pyruvate + NADH + H + ↔ Lactate + NAD + .
Ang pagbawas ng dihydroxyacetone phosphate, isang intermediate metabolite ng glycolysis at gluconeogenesis, ay humahantong sa pagbaba sa rate.
gluconeogenesis. Ang pagbuo ng glycerol-3-phosphate ay nagdaragdag ng posibilidad ng fat synthesis sa atay. Ang pagtaas ng konsentrasyon ng NADH kumpara sa NAD+ (NADH>NAD+) ay nagpapabagal sa lactate oxidation reaction, pinatataas ang lactate/pyruvate ratio, at higit na binabawasan ang rate ng gluconeogenesis (tingnan ang seksyon 7). Ang konsentrasyon ng lactate sa dugo ay tumataas, ito ay humahantong sa hyperlactacidemia at lactic acidosis.
(Larawan 12-23).
Ang NADH ay na-oxidized ng respiratory chain enzyme NADH dehydrogenase. Ang paglitaw ng isang transmembrane electrical potential sa panloob na mitochondrial membrane ay hindi humahantong sa synthesis ng ATP nang buo. Ito ay pinipigilan ng isang paglabag sa istraktura ng panloob na lamad ng mitochondria na dulot ng membranotropic na pagkilos ng ethyl alcohol.
at ang nakakapinsalang epekto ng acetaldehyde sa mga lamad.
Masasabi natin na ang acetaldehyde ay hindi direktang nagpapagana ng LPO, dahil sa pamamagitan ng pagbubuklod sa mga SH-group ng glutathione, binabawasan nito ang dami ng aktibo (nabawasang) glutathione sa cell, na kinakailangan para sa paggana ng glutathione peroxidase enzyme (tingnan ang Seksyon 8), na kasangkot sa catabolism ng H 2 O . Ang akumulasyon ng mga libreng radical ay humahantong sa pag-activate ng lipid peroxidation ng mga lamad at pagkagambala sa istraktura ng lipid bilayer.
Sa mga unang yugto ng alkoholismo, ang oksihenasyon ng acetyl-CoA sa TCA ay ang pangunahing pinagkukunan ng enerhiya para sa cell. Ang labis na acetyl-CoA sa citrate ay umaalis sa mitochondria, at ang synthesis ng mga fatty acid ay nagsisimula sa cytoplasm. Ang prosesong ito, bilang karagdagan sa ATP, ay nangangailangan ng partisipasyon ng NADPH,
Larawan 12-23. Mga epekto ng ethanol sa atay. 1→2→3 - oksihenasyon ng ethanol sa acetate at ang pagbabago nito sa acetyl-CoA
(1 - ang reaksyon ay na-catalyzed ng alkohol dehydrogenase, 2 - ang reaksyon ay na-catalyzed ng AlDH). Ang rate ng pagbuo ng acetaldehyde (1) ay madalas na mas mataas kapag kumukuha ng isang malaking halaga ng alkohol kaysa sa rate ng oksihenasyon nito (9), samakatuwid, ang acetalaldehyde ay naipon at nakakaapekto sa synthesis ng mga protina (4), pinipigilan ito, at binabawasan din ang konsentrasyon ng nabawasan na glutathione (5), bilang isang resulta kung saan ang LPO ay isinaaktibo. Ang rate ng gluconeogenesis (6) ay nabawasan dahil ang mataas na konsentrasyon ng NADH na nabuo sa ethanol oxidation reactions (1, 9) ay pumipigil sa gluconeogenesis (6). Ang lactate ay inilabas sa dugo (7) at nabubuo ang lactic acidosis. Ang pagtaas sa konsentrasyon ng NADH ay nagpapabagal sa rate ng TCA; Ang acetyl-CoA ay naipon, ang synthesis ng mga katawan ng ketone (ketosis) ay isinaaktibo (8). Ang fatty acid oxidation ay pinabagal din (9), ang fat synthesis ay nadagdagan (10), na nagreresulta sa fatty liver at hypertriacylglycerolemia.
na nabuo sa panahon ng oksihenasyon ng glucose sa pentose phosphate cycle. Mula sa mga fatty acid at glycerol-3-phosphate, ang mga TAG ay nabuo, na, bilang bahagi ng VLDL, ay itinago sa dugo. Ang pagtaas ng produksyon ng VLDL ng atay ay humahantong sa hypertriacic glycerolemia. Sa talamak na alkoholismo, ang pagbawas sa synthesis ng mga phospholipid at protina sa atay, kabilang ang mga apoprotein na kasangkot sa pagbuo ng VLDL, ay nagiging sanhi ng intracellular na akumulasyon ng TAG at mataba na atay.
Gayunpaman, sa panahon ng talamak na pagkalasing sa alkohol, sa kabila ng pagkakaroon ng isang malaking halaga ng acetyl-CoA, ang kakulangan ng oxaloacetate ay binabawasan ang rate ng pagbuo ng citrate. Sa ilalim ng mga kondisyong ito, ang labis na acetyl-CoA ay napupunta sa synthesis ng mga katawan ng ketone, na inilabas sa dugo. Ang pagtaas sa konsentrasyon ng dugo ng lactate, acetoacetic acid at β-hydroxybutyrate ay nagiging sanhi ng metabolic acidosis sa panahon ng pagkalasing sa alkohol.
Tulad ng nabanggit kanina, ang reaksyon ng pagbuo ng acetaldehyde mula sa ethanol ay nagpapatuloy sa ilalim ng pagkilos ng alkohol dehydrogenase. Samakatuwid, na may pagtaas sa konsentrasyon ng acetaldehyde at NADH sa mga selula ng atay, ang direksyon ng reaksyon ay nagbabago - nabuo ang ethanol. Ang ethanol ay isang membranotropic compound, natutunaw ito sa lipid bilayer ng mga lamad at nakakagambala sa kanilang mga pag-andar. Ito ay negatibong nakakaapekto sa transmembrane transfer ng mga sangkap, intercellular contact, at pakikipag-ugnayan ng mga cell receptor na may signaling molecules. Ang ethanol ay maaaring dumaan sa mga lamad sa intercellular space at dugo, at pagkatapos ay sa alinmang cell ng katawan.
e. Ang epekto ng ethanol at acetaldehyde sa metabolismo ng xenobiotics at mga gamot sa atay
Ang likas na katangian ng epekto ng ethanol sa metabolismo ng xenobiotics at mga gamot ay nakasalalay sa yugto ng sakit sa alkohol: ang unang yugto ng alkoholismo, talamak na alkoholismo o isang talamak na anyo ng pagkalasing sa alkohol.
Ang microsomal ethanol-oxidizing system (MEOS), kasama ang metabolismo ng ethanol, ay kasangkot sa detoxification ng xenobiotics at mga gamot. Sa paunang yugto ng sakit na alkohol, ang biotransformation ng mga panggamot na sangkap ay nagpapatuloy nang mas aktibo dahil sa induction ng mga enzyme ng system. Ipinapaliwanag nito ang kababalaghan ng "paglaban" ng gamot. Gayunpaman, sa matinding pagkalasing sa ethyl alcohol, ang biotransformation ng mga panggamot na sangkap ay inhibited. Ang ethanol ay nakikipagkumpitensya sa xenobiotics para sa pagbubuklod sa cytochrome P 450 II E 1 , na nagiging sanhi ng hypersensitivity ("katatagan ng gamot") sa ilang partikular na gamot na iniinom nang sabay-sabay dito.
Bilang karagdagan, sa mga taong nagdurusa sa talamak na alkoholismo, ang pumipili na induction ng P 450 II E 1 isoform at mapagkumpitensyang pagsugpo sa synthesis ng iba pang mga isoform na kasangkot sa metabolismo ng xenobiotics at mga gamot ay sinusunod. Kapag ang alkohol ay inabuso, ang synthesis ng glucuronyl transferases ay sapilitan din, ngunit ang pagbuo ng UDP-glucuronate ay nabawasan.
Ang alkohol dehydrogenase ay may malawak na pagtitiyak ng substrate at maaaring mag-oxidize ng iba't ibang mga alkohol, kabilang ang mga metabolite ng cardiac glycosides - digitoxin, digoxin at gitoxin. Ang kumpetisyon ng ethanol na may cardiac glycosides para sa aktibong site ng alcohol dehydrogenase ay humahantong sa isang pagbawas sa rate ng biotransformation ng grupong ito ng mga gamot at pinatataas ang panganib ng kanilang side effect sa mga taong umiinom ng malalaking dosis ng alkohol.
Ang pagtaas sa konsentrasyon ng acetaldehyde ay nagiging sanhi ng isang bilang ng mga kaguluhan sa istraktura ng mga protina (acetylation), lamad (LPO), pagbabago ng glutathione, na kinakailangan para sa isa sa pinakamahalagang xenobiotic neutralization enzymes - glutathione transferase at ang antioxidant defense enzyme glutathione peroxidase. Kaya, ang ipinakita na data ay nagpapahiwatig na ang pagkasira ng alkohol sa atay ay sinamahan ng isang paglabag sa pinakamahalagang pag-andar ng organ na ito - detoxification.
V.G. Kukes, D.A. Sychev, G.V. Ramenskaya, I.V. Ignatiev
Ang isang tao ay araw-araw na nakalantad sa iba't ibang mga dayuhang kemikal na tinatawag na "xenobiotics". Ang mga xenobiotics ay pumapasok sa katawan ng tao sa pamamagitan ng mga baga, balat at mula sa digestive tract bilang bahagi ng hangin, pagkain, inumin, at droga. Ang ilang mga xenobiotics ay walang epekto sa katawan ng tao. Gayunpaman, ang karamihan sa mga xenobiotic ay maaaring magdulot ng mga biological na tugon. Ang katawan ay tumutugon sa mga gamot sa parehong paraan tulad ng sa anumang iba pang xenobiotic. Sa kasong ito, ang mga gamot ay nagiging mga bagay ng iba't ibang mga mekanismo ng impluwensya sa bahagi ng katawan. Ito, bilang panuntunan, ay humahantong sa neutralisasyon at pag-aalis (pag-alis) ng mga gamot. Ang ilan, madaling natutunaw sa tubig, ang mga gamot ay inalis ng mga bato nang hindi nagbabago, ang iba pang mga sangkap ay dating nakalantad sa mga enzyme na nagbabago sa kanilang kemikal na istraktura. Kaya, ang biotransformation ay isang pangkalahatang konsepto na kinabibilangan ng lahat ng mga kemikal na pagbabago na nangyayari sa mga gamot sa katawan. Ang resulta ng biological transformation ng mga gamot: sa isang banda, ang solubility ng mga substance sa taba (lipophilicity) ay bumababa at ang kanilang solubility sa tubig (hydrophilicity) ay tumataas, at sa kabilang banda, ang pharmacological activity ng gamot ay nagbabago.
Nabawasan ang lipophilicity at tumaas na hydrophilicity ng mga gamot
Ang isang maliit na bilang ng mga gamot ay maaaring ilabas ng mga bato nang hindi nagbabago. Kadalasan, ang mga gamot na ito ay "maliliit na molekula" o kaya nilang nasa isang ionized na estado sa mga halaga ng physiological pH. Karamihan sa mga gamot ay walang ganoong pisikal at kemikal na mga katangian. Ang mga organikong molekula na aktibo sa pharmacologically ay kadalasang lipophilic at nananatiling hindi naka-ionize sa mga halaga ng physiological pH. Ang mga gamot na ito ay kadalasang nauugnay sa mga protina ng plasma, mahinang na-filter sa renal glomeruli at sabay-sabay na madaling ma-reabsorb sa renal tubules. Ang biotransformation (o biotransformation system) ay naglalayong dagdagan ang solubility ng molekula ng gamot (pagtaas ng hydrophilicity), na nag-aambag sa paglabas nito mula sa katawan na may ihi. Sa madaling salita, ang mga lipophilic na gamot ay na-convert sa hydrophilic at, samakatuwid, mas madaling excreted compounds.
Mga pagbabago sa aktibidad ng pharmacological ng mga gamot
Mga direksyon ng mga pagbabago sa aktibidad ng pharmacological ng mga gamot bilang resulta ng biotransformation.
Ang isang pharmacologically active substance ay nagiging isang pharmacologically inactive (ito ay tipikal para sa karamihan ng mga gamot).
Ang pharmacologically active substance ay unang binago sa isa pang pharmacologically active substance (Talahanayan 5-1).
Ang isang hindi aktibong pharmacological na gamot ay na-convert sa katawan sa isang pharmacologically active substance; ang mga naturang gamot ay tinatawag na "prodrugs" (Talahanayan 5-2).
Talahanayan 5-1. Mga gamot na ang mga metabolite ay nagpapanatili ng aktibidad ng pharmacological
Katapusan ng talahanayan 5-1
Talahanayan 5-2. Prodrugs
Katapusan ng Talahanayan 5-2
* Ang Phenacetin ay hindi na ipinagpatuloy dahil sa matinding epekto, lalo na ang nephrotoxicity (“phenacetin nephritis”).
Dapat pansinin na ang pagiging epektibo at kaligtasan ng paggamit ng mga gamot (nakalista sa Talahanayan 5-1) na may mga aktibong metabolite ay nakasalalay hindi lamang sa mga pharmacokinetics ng mga gamot mismo, kundi pati na rin sa mga pharmacokinetics ng kanilang mga aktibong metabolite.
5.1. MGA PRODUKTO
Ang isa sa mga layunin ng paglikha ng mga prodrug ay upang mapabuti ang mga katangian ng pharmacokinetic; ito ay nagpapabilis at nagpapataas ng pagsipsip ng mga sangkap. Kaya, ang mga ester ng ampicillin (pivampicin p, talampicin p at bicampicin p) ay nabuo, hindi katulad ng ampicillin, halos ganap silang nasisipsip kapag kinuha nang pasalita (98-99%). Sa atay, ang mga gamot na ito ay na-hydrolyzed ng carboxyesterases sa ampicillin, na may aktibidad na antibacterial.
Ang bioavailability ng antiviral na gamot na valacyclovir ay 54%, sa atay ito ay nagiging acyclovir. Dapat tandaan na ang bioavailability ng acyclovir mismo ay hindi hihigit sa 20%. Ang mataas na bioavailability ng valaciclovir ay dahil sa pagkakaroon ng valine amino acid residue sa molekula nito. Iyon ang dahilan kung bakit ang valaciclovir ay nasisipsip sa bituka sa pamamagitan ng aktibong transportasyon gamit ang oligopeptide transporter na PEPT 1.
Isa pang halimbawa: adenosine-converting enzyme inhibitors na naglalaman ng carboxyl group (enalapril, perindopril, trandolapril, quinapril, spirapril, ramipril, atbp.). Kaya, ang enalapril ay nasisipsip kapag kinuha nang pasalita ng 60%, hydrolyzed sa atay sa ilalim ng impluwensya ng carboxyesterases sa aktibong enalaprilat. Dapat pansinin na kapag pinangangasiwaan nang pasalita, ang enalaprilat ay hinihigop lamang ng 10%.
Ang isa pang layunin ng pagpapaunlad ng prodrug ay upang mapabuti ang kaligtasan ng mga gamot. Halimbawa, ang mga siyentipiko ay lumikha ng sulindak p - NSAIDs. Ang gamot na ito sa una ay hindi hinaharangan ang synthesis ng mga prostaglandin. Sa atay lamang ang sulindac p ay na-hydrolyzed upang mabuo ang aktibong sulindac p sulfide (ito ang sangkap na ito na may aktibidad na anti-namumula). Ipinapalagay na ang sulindac p ay hindi magkakaroon ng ulcerogenic effect. Gayunpaman, ang ulcerogenicity ng mga NSAID ay hindi dahil sa lokal, ngunit sa "systemic" na aksyon, samakatuwid, ang mga pag-aaral ay nagpakita na ang saklaw ng erosive at ulcerative lesyon ng mga organ ng pagtunaw kapag kumukuha ng sulindac p at iba pang mga NSAID ay humigit-kumulang pareho.
Ang isa pang layunin ng paglikha ng mga prodrug ay upang madagdagan ang pagpili ng pagkilos ng mga gamot; pinatataas nito ang bisa at kaligtasan ng mga gamot. Ang dopamine ay ginagamit upang mapataas ang daloy ng dugo sa bato sa talamak na pagkabigo sa bato, ngunit ang gamot ay nakakaapekto sa myocardium at mga daluyan ng dugo. Ang pagtaas ng presyon ng dugo, ang pagbuo ng tachycardia at arrhythmias ay nabanggit. Ang pagdaragdag ng residue ng glutamic acid sa dopamine ay naging posible na lumikha ng isang bagong gamot, glutamyl-dopa p. Ang glutamyl-dopa p ay hydrolyzed sa dopamine lamang sa mga bato sa ilalim ng impluwensya ng glutamyl transpeptidase at decarboxylase ng L-aromatic amino acids at sa gayon ay halos walang hindi kanais-nais na epekto sa gitnang hemodynamics.
kanin. 5-1. Mga yugto ng biotransformation ng gamot (Katzung V., 1998)
5.2. MGA YUGTO NG DRUG BIOTRANSFORMATION
Ang mga proseso ng biotransformation ng karamihan sa mga gamot ay nangyayari sa atay. Gayunpaman, ang biotransformation ng mga gamot ay maaari ding mangyari sa ibang mga organo, halimbawa, sa digestive tract, baga, at bato.
Sa pangkalahatan, ang lahat ng mga reaksyon ng biotransformation ng gamot ay maaaring mauri sa isa sa dalawang kategorya, na tinutukoy bilang biotransformation phase I at biotransformation phase II.
Mga reaksyon sa Phase I (mga reaksyong hindi gawa ng tao)
Sa proseso ng mga non-synthetic na reaksyon, ang mga gamot ay na-convert sa mas polar at mas mahusay na nalulusaw sa tubig (hydrophilic) compound kaysa sa panimulang materyal. Ang mga pagbabago sa mga paunang katangian ng physico-kemikal ng mga gamot ay dahil sa pagdaragdag o pagpapalabas ng mga aktibong functional na grupo: halimbawa, hydroxyl (-OH), sulfhydryl (-SH), amino group (-NH 2). Ang mga pangunahing reaksyon ng phase I ay mga reaksyon ng oksihenasyon. Ang hydroxylation ay ang pinakakaraniwang reaksyon ng oksihenasyon - ang pagdaragdag ng isang hydroxyl radical (-OH). Kaya, maaari itong isaalang-alang na sa unang yugto ng biotransformation, ang molekula ng gamot ay "na-hack" (Talahanayan 5-3). Ang mga catalyst para sa mga reaksyong ito ay mga enzyme na tinatawag na "mixed-function oxidases". Sa pangkalahatan, ang pagtitiyak ng substrate ng mga enzyme na ito ay napakababa, kaya na-oxidize nila ang iba't ibang mga gamot. Ang iba, hindi gaanong madalas na mga reaksyon sa phase I ay kinabibilangan ng mga proseso ng pagbabawas at hydrolysis.
Mga reaksyon sa Phase II (mga reaksyong gawa ng tao)
Ang mga reaksyon ng II phase ng biotransformation, o mga sintetikong reaksyon, ay kumakatawan sa koneksyon (conjugation) ng isang gamot at / o ang mga metabolite nito na may mga endogenous na sangkap, na nagreresulta sa pagbuo ng mga polar, mataas na nalulusaw sa tubig na conjugates, madaling pinalabas ng mga bato o may apdo. Upang makapasok sa isang phase II na reaksyon, ang isang molekula ay dapat magkaroon ng isang chemically active radical (grupo), kung saan ang isang conjugating molecule ay maaaring ilakip. Kung ang mga aktibong radical ay naroroon sa molekula ng gamot sa simula, ang reaksyon ng conjugation ay nagpapatuloy sa pag-bypass sa mga reaksyon ng phase I. Minsan ang isang molekula ng gamot ay nakakakuha ng mga aktibong radical sa panahon ng mga reaksyon ng phase I (Tables 5-4).
Talahanayan 5-3. Mga reaksyon sa Phase I (Katzung 1998; may mga karagdagan)
Talahanayan 5-4. Mga reaksyon sa Phase II (Katzung 1998; may mga karagdagan)
Dapat pansinin na ang gamot sa proseso ng biotransformation ay maaaring ma-convert lamang dahil sa mga reaksyon ng phase I, o eksklusibo dahil sa mga reaksyon ng phase II. Minsan bahagi ng gamot ay na-metabolize sa pamamagitan ng phase I reaksyon, at bahagi - sa pamamagitan ng phase II reaksyon. Bilang karagdagan, mayroong posibilidad ng sunud-sunod na reaksyon ng mga phase I at II (Larawan 5-2).
kanin. 5-2. Paggana ng mixed-function na oxidase system
Unang pass effect sa pamamagitan ng atay
Ang biotransformation ng karamihan sa mga gamot ay isinasagawa sa atay. Ang mga gamot na na-metabolize sa atay ay nahahati sa dalawang subgroup: mga substance na may mataas na hepatic clearance at mga substance na may mababang hepatic clearance.
Para sa mga gamot na may mataas na hepatic clearance, ang isang mataas na antas ng pagkuha (pagkuha) mula sa dugo ay katangian, na dahil sa makabuluhang aktibidad (kapasidad) ng mga sistema ng enzyme na nag-metabolize sa kanila (Talahanayan 5-5). Dahil ang mga naturang gamot ay mabilis at madaling na-metabolize sa atay, ang kanilang clearance ay nakasalalay sa laki at bilis ng daloy ng dugo sa hepatic.
mga gamot na may mababang hepatic clearance. Ang hepatic clearance ay hindi nakasalalay sa rate ng daloy ng dugo sa hepatic, ngunit sa aktibidad ng mga enzyme at ang antas ng pagbubuklod ng gamot sa mga protina ng dugo.
Talahanayan 5-5. Mga gamot na may mataas na hepatic clearance
Sa parehong kapasidad ng mga sistema ng enzyme, ang mga gamot na higit na nauugnay sa mga protina (difenin, quinidine, tolbutamide) ay magkakaroon ng mababang clearance kumpara sa mga gamot na mahinang nauugnay sa mga protina (theophylline, paracetamol). Ang kapasidad ng mga sistema ng enzyme ay hindi pare-pareho ang halaga. Halimbawa, ang pagbaba sa kapasidad ng mga sistema ng enzyme ay naitala na may pagtaas sa dosis ng mga gamot (dahil sa saturation ng mga enzyme); ito ay maaaring humantong sa pagtaas ng bioavailability ng mga gamot.
Kapag ang mga gamot na may mataas na hepatic clearance ay iniinom nang pasalita, sila ay nasisipsip sa maliit na bituka at pumapasok sa atay sa pamamagitan ng portal vein system, kung saan sila ay aktibong na-metabolize (sa pamamagitan ng 50-80%) bago pa man sila pumasok sa systemic circulation. Ang prosesong ito ay kilala bilang presystemic elimination, o ang "first pass" effect. ("first-pass effect"). Bilang isang resulta, ang mga naturang gamot ay may mababang oral bioavailability, habang ang kanilang pagsipsip ay maaaring halos 100%. Ang unang pass effect ay katangian ng mga gamot tulad ng chlorpromazine, acetylsalicylic acid, vera-
pamil, hydralazine, isoprenaline, imipramine, cortisone, labetolol, lidocaine, morphine. Ang metoprolol, methyltestosterone, metoclopramide, nortriptyline p, oxprenolol p, organic nitrates, propranolol, reserpine, salicylamide, moracizin (ethmosin), at ilang iba pang mga gamot ay sumasailalim din sa first-pass elimination. Dapat pansinin na ang isang bahagyang biotransformation ng mga gamot ay maaari ding maganap sa iba pang mga organo (ang lumen at dingding ng bituka, baga, plasma ng dugo, bato at iba pang mga organo).
Tulad ng ipinakita ng mga kamakailang pag-aaral, ang epekto ng unang pagpasa sa atay ay nakasalalay hindi lamang sa mga proseso ng biotransformation ng gamot, kundi pati na rin sa paggana ng mga transporter ng gamot, at, higit sa lahat, glycoprotein-P at transporters ng mga organic na anion at cations (tingnan ang "Ang papel ng mga transporter ng gamot sa mga proseso ng pharmacokinetic").
5.3. MGA ENZYME NG PHASE I NG BIOTRANSFORMATION NG DROGA
microsomal system
Maraming mga enzyme na nag-metabolize ng mga gamot ay matatagpuan sa mga lamad ng endoplasmic reticulum (EPR) ng atay at iba pang mga tisyu. Kapag inihihiwalay ang mga ER membrane sa pamamagitan ng homogenizing at fractionating ng cell, ang mga lamad ay na-convert sa mga vesicle na tinatawag na "microsomes". Ang mga microsome ay nagpapanatili ng karamihan sa mga morphological at functional na katangian ng mga buo na lamad ng ER, kabilang ang pag-aari ng pagkamagaspang o kinis ng ibabaw, ayon sa pagkakabanggit, magaspang (ribosomal) at makinis (nonribosomal) ER. Habang ang mga magaspang na microsome ay pangunahing nauugnay sa synthesis ng protina, ang mga makinis na microsome ay medyo mayaman sa mga enzyme na responsable para sa oxidative metabolism ng mga gamot. Sa partikular, ang mga makinis na microsome ay naglalaman ng mga enzyme na kilala bilang mixed-function oxidases o monooxygenases. Ang aktibidad ng mga enzyme na ito ay nangangailangan ng pagkakaroon ng parehong ahente ng pagbabawas, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP-H), at molecular oxygen. Sa isang tipikal na reaksyon, ang isang molekula ng oxygen ay natupok (nababawasan) bawat molekula ng substrate, habang ang isang atom ng oxygen ay kasama sa produkto ng reaksyon, at ang isa ay bumubuo ng isang molekula ng tubig.
Dalawang microsomal enzyme ang may mahalagang papel sa prosesong redox na ito.
Flavoprotein NADP-N-cytochrome P-450-reductase. Ang isang mole ng enzyme na ito ay naglalaman ng isang mole ng flavin mononucleotide at isang mole ng flavin adenine dinucleotide. Dahil ang cytochrome C ay maaaring magsilbi bilang isang electron acceptor, ang enzyme na ito ay madalas na tinutukoy bilang NADP-cytochrome C reductase.
hemoprotein, o cytochrome P-450 gumaganap ng function ng panghuling oxidase. Sa katunayan, ang microsomal membrane ay naglalaman ng maraming anyo ng hemoprotein na ito, at ang multiplicity na ito ay tumataas sa paulit-ulit na pangangasiwa ng xenobiotics. Ang kamag-anak na kasaganaan ng cytochrome P-450, kumpara sa liver reductase, ay ginagawang ang proseso ng cytochrome P-450 heme reduction bilang limitasyon ng hakbang sa proseso ng oksihenasyon ng gamot sa atay.
Ang proseso ng microsomal oxidation ng mga gamot ay nangangailangan ng pakikilahok ng cytochrome P-450, cytochrome P-450 reductase, NADP-H at molecular oxygen. Ang isang pinasimple na diagram ng oxidative cycle ay ipinapakita sa figure (Larawan 5-3). Ang Oxidized (Fe3+) cytochrome P-450 ay pinagsama sa substrate ng gamot upang bumuo ng isang binary complex. Ang NADP-H ay isang electron donor para sa flavoprotein reductase, na, naman, ay binabawasan ang oxidized cytochrome P-450-drug complex. Ang pangalawang electron ay dumadaan mula sa NADP-H sa parehong flavoprotein reductase, na nagpapababa ng molekular na oxygen at bumubuo ng "activated oxygen" -cytochrome P-450-substrate complex. Ang kumplikadong ito ay naglilipat ng "activated oxygen" sa substrate ng gamot upang bumuo ng isang oxidized na produkto.
Cytochrome P-450
Ang Cytochrome P-450, na madalas na tinutukoy sa panitikan bilang CYP, ay isang pangkat ng mga enzyme na hindi lamang nag-metabolize ng mga gamot at iba pang xenobiotics, ngunit nakikilahok din sa synthesis ng mga glucocorticoid hormones, bile acid, prostanoids (thromboxane A2, prostacyclin I2), at kolesterol. Sa unang pagkakataon, nakilala ang cytochrome P-450 Klingenberg At Garfincell sa rat liver microsomes noong 1958. Ipinakita ng mga pag-aaral ng phylogenetic na ang mga cytochrome P-450 ay lumitaw sa mga buhay na organismo mga 3.5 bilyong taon na ang nakalilipas. Ang Cytochrome P-450 ay isang hemoprotein: naglalaman ito ng heme. Ang pangalan ng cytochrome P-450 ay nauugnay sa mga espesyal na katangian ng hemoprotein na ito. Sa naibalik-
Sa form na ito, ang cytochrome P-450 ay nagbubuklod ng carbon monoxide upang bumuo ng isang complex na may pinakamataas na pagsipsip ng liwanag sa wavelength na 450 nm. Ang ari-arian na ito ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng katotohanan na sa cytochrome P-450 heme, ang bakal ay nakatali hindi lamang sa mga nitrogen atoms ng apat na ligand (habang bumubuo ng isang porphyrin ring). Mayroon ding ikalima at ikaanim na ligand (sa itaas at ibaba ng heme ring) - ang nitrogen atom ng histidine at ang sulfur atom ng cysteine, na bahagi ng polypeptide chain ng protina na bahagi ng cytochrome P-450. Ang pinakamalaking halaga ng cytochrome P-450 ay matatagpuan sa mga hepatocytes. Gayunpaman, ang cytochrome P-450 ay matatagpuan din sa ibang mga organo: sa mga bituka, bato, baga, adrenal glandula, utak, balat, inunan at myocardium. Ang pinakamahalagang pag-aari ng cytochrome P-450 ay ang kakayahang mag-metabolize ng halos lahat ng kilalang kemikal na compound. Ang pinakamahalagang reaksyon ay hydroxylation. Tulad ng nabanggit na, ang mga cytochrome P-450 ay tinatawag ding monooxygenases, dahil kasama nila ang isang atom ng oxygen sa substrate, nag-oxidize nito, at isa sa tubig, sa kaibahan sa mga dioxygenases, na kinabibilangan ng parehong mga atomo ng oxygen sa substrate.
Ang Cytochrome P-450 ay may maraming isoform - isoenzymes. Sa kasalukuyan, higit sa 1000 cytochrome P-450 isoenzymes ang nahiwalay. Isoenzymes ng cytochrome P-450, ayon sa pag-uuri Nebert(1987), kaugalian na hatiin ang proximity (homology) ng nucleotide/amino acid sequence sa mga pamilya. Ang mga pamilya ay higit na nahahati sa mga subfamily. Ang mga cytochrome P-450 isoenzymes na may pagkakakilanlan ng komposisyon ng amino acid na higit sa 40% ay pinagsama sa mga pamilya (36 na pamilya ang natukoy, 12 sa kanila ay natagpuan sa mga mammal). Ang mga cytochrome P-450 isoenzyme na may pagkakakilanlan ng komposisyon ng amino acid na higit sa 55% ay pinagsama-sama sa mga subfamilies (39 na subfamilies ang natukoy). Ang mga pamilyang Cytochrome P-450 ay karaniwang tinutukoy ng Roman numeral, subfamilies - sa pamamagitan ng Roman numeral at Latin na letra.
Scheme para sa pagtatalaga ng mga indibidwal na isoenzymes.
Ang unang karakter (sa simula) ay isang Arabic numeral para sa pamilya.
Ang pangalawang karakter ay isang Latin na titik na nagsasaad ng isang subfamily.
Sa dulo (ikatlong karakter) ipahiwatig ang Arabic numeral na naaayon sa isoenzyme.
Halimbawa, ang cytochrome P-450 isoenzyme na itinalagang CYP3A4 ay kabilang sa pamilya 3, subfamily IIIA. Cytochrome P-450 isoenzymes - mga kinatawan ng iba't ibang pamilya ng mga subfamilies -
naiiba sa mga regulator ng aktibidad (inhibitors at inductors) at pagtitiyak ng substrate 1 . Halimbawa, ang CYP2C9 ay nag-metabolize ng S-warfarin ng eksklusibo, habang ang R-warfarin ay nag-metabolize ng CYP1A2 at CYP3A4 isoenzymes.
Gayunpaman, ang mga miyembro ng indibidwal na pamilya, subfamilies, at indibidwal na isoenzymes ng cytochrome P-450 ay maaaring may cross-substrate specificity, pati na rin ang mga cross-inhibitor at inducers. Halimbawa, ang ritonavir (isang antiviral na gamot) ay na-metabolize ng 7 isoenzymes na kabilang sa iba't ibang pamilya at subfamilies (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4). Ang Cimetidine ay sabay-sabay na pumipigil sa 4 na isoenzymes: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 at CYP3A4. Ang mga isoenzymes ng cytochrome P-450 I, II at III na pamilya ay nakikibahagi sa metabolismo ng mga gamot. Ang CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP209, CYP2E1, CYP3A4 ay ang pinakamahalaga at mahusay na pinag-aralan na cytochrome P-450 isoenzymes para sa metabolismo ng droga. Ang nilalaman ng iba't ibang isoenzymes ng cytochrome P-450 sa atay ng tao, pati na rin ang kanilang kontribusyon sa oksihenasyon ng mga gamot, ay iba (Talahanayan 5-6). Mga gamot na sangkap - mga substrate, inhibitor at inducers ng cytochrome P-450 isoenzymes ay ipinakita sa aplikasyon 1.
Talahanayan 5-6. Ang nilalaman ng cytochrome P-450 isoenzymes sa atay ng tao at ang kanilang kontribusyon sa oksihenasyon ng mga gamot (Lewis et al., 1999)
1 Ang ilang mga isoenzyme ng cytochrome P-450 ay hindi lamang ang substrate specificity, kundi pati na rin ang stereospecificity.
Hanggang ngayon, ang mga endogenous substrates para sa isoenzymes ng pamilyang CYPI ay hindi kilala. Ang mga isoenzyme na ito ay nag-metabolize ng mga xenobiotic: ang ilang mga gamot at PAH ay ang mga pangunahing bahagi ng usok ng tabako at mga produktong fossil fuel combustion. Ang isang natatanging tampok ng isoenzymes ng pamilya ng CYPI ay ang kanilang kakayahang mag-udyok sa ilalim ng pagkilos ng mga PAH, kabilang ang dioxin at 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD). Samakatuwid, ang pamilya ng CYPI ay tinatawag na "cytochrome, inducible PAH" sa panitikan; "dioxin-inducible cytochrome" o "TCDD-inducible cytochrome". Sa mga tao, ang pamilya ng CYPI ay kinakatawan ng dalawang subfamily: IA at IB. Kasama sa subfamily ng IA ang isoenzymes 1A1 at 1A2. Kasama sa subfamily ng IB ang 1B1 isoenzyme.
Ang Cytochrome P-450 isoenzyme 1A1 (CYP1A1) ay matatagpuan pangunahin sa mga baga, sa mas mababang lawak sa mga lymphocytes at inunan. Ang CYP1A1 ay hindi kasangkot sa metabolismo ng gamot; gayunpaman, ang isoenzyme na ito ay aktibong nag-metabolize ng mga PAH sa mga baga. Kasabay nito, ang ilang mga PAH, halimbawa, benzopyrene at nitrosamines, ay na-convert sa mga carcinogenic compound na maaaring pukawin ang pagbuo ng mga malignant neoplasms, lalo na ang kanser sa baga. Ang prosesong ito ay tinatawag na "biological activation of carcinogens". Tulad ng ibang mga cytochrome ng pamilyang CYPI, ang CYP1A1 ay na-induce ng PAH. Kasabay nito, pinag-aralan ang mekanismo ng CYP1A1 induction sa ilalim ng impluwensya ng mga PAH. Sa pagpasok sa cell, ang mga PAH ay nagbubuklod sa Ah receptor (isang protina mula sa klase ng mga regulator ng transkripsyon); ang nagreresultang PAH-An-receptor complex ay tumagos sa nucleus sa tulong ng isa pang protina, ARNT, at pagkatapos ay pinasisigla ang pagpapahayag ng CYP1A1 gene sa pamamagitan ng pagbubuklod sa isang tiyak na dioxin-sensitive na site (site) ng gene. Kaya, sa mga naninigarilyo, ang mga proseso ng CYP1A1 induction ay nagpapatuloy nang mas intensively; ito ay humahantong sa biological activation ng carcinogens. Ipinapaliwanag nito ang mataas na panganib ng kanser sa baga sa mga naninigarilyo.
Ang Cytochrome P-450 isoenzyme 1A2 (CYP1A2) ay matatagpuan pangunahin sa atay. Hindi tulad ng cytochrome CYP1A1, ang CYP1A2 ay nag-metabolize hindi lamang ng mga PAH, kundi pati na rin ng ilang mga gamot (theophylline, caffeine, at iba pang mga gamot). Ang phenacetin, caffeine, at antipyrine ay ginagamit bilang mga substrate ng marker para sa CYP1A2 phenotyping. Habang ang phenacetin ay sumasailalim sa O-demethylation, caffeine - 3-demethylation, at antipyrine - 4-hydroxylation. Grade
Ang caffeine clearance ay isang mahalagang diagnostic test upang matukoy ang functional na estado ng atay. Dahil sa ang katunayan na ang CYP1A2 ay ang pangunahing metabolizing enzyme ng caffeine, sa katunayan, tinutukoy ng pagsubok na ito ang aktibidad ng isoenzyme na ito. Ang pasyente ay inaalok na kumain ng caffeine na may label na radioactive carbon isotope C 13 (C 13 -caffeine), pagkatapos ay ang hangin na ibinuga ng pasyente ay kinokolekta sa isang espesyal na reservoir sa loob ng isang oras at sinusuri. Kasabay nito, ang hangin na inilabas ng pasyente ay naglalaman ng radioactive carbon dioxide (C 13 O 2 - nabuo ng radioactive carbon) at ordinaryong carbon dioxide (C 12 O 2). Tinutukoy ng ratio sa exhaled air C 13 O 2 hanggang C 12 O 2 (sinusukat ng mass spectroscopy) ang clearance ng caffeine. Mayroong pagbabago sa pagsusulit na ito: ang konsentrasyon ng caffeine at ang mga metabolite nito sa plasma ng dugo, ihi at laway na kinuha sa walang laman na tiyan ay tinutukoy ng mataas na pagganap ng likidong kromatograpiya. Sa kasong ito, ang mga cytochrome CYP3A4 at CYP2D6 ay gumagawa ng isang tiyak na kontribusyon sa metabolismo ng caffeine. Ang pagtatasa ng caffeine clearance ay isang maaasahang pagsubok na nagbibigay-daan sa pagtatasa ng functional na estado ng atay sa kaso ng matinding pinsala sa atay (halimbawa, sa cirrhosis ng atay) at pagtukoy sa antas ng kapansanan. Ang mga disadvantages ng pagsubok ay kinabibilangan ng kakulangan ng sensitivity na may katamtamang pinsala sa atay. Ang resulta ng pagsubok ay apektado ng paninigarilyo (CYP1A2 induction), edad, ang pinagsamang paggamit ng mga gamot na nagbabago sa aktibidad ng cytochrome P-450 isoenzymes (inhibitors o inducers).
Cytochrome P-450 subfamily CYPIIA
Sa mga isoenzymes ng CYPIIA subfamily, ang cytochrome P-450 2A6 isoenzyme (CYP2A6) ay gumaganap ng pinakamahalagang papel sa metabolismo ng droga. Ang isang karaniwang pag-aari ng CYPIIA subfamily isoenzymes ay ang kakayahang mag-udyok sa ilalim ng impluwensya ng phenobarbital, samakatuwid ang CYPIIA subfamily ay tinatawag na phenobarbital-inducible cytochromes.
Ang Cytochrome P-450 isoenzyme 2A6 (CYP2A6) ay matatagpuan pangunahin sa atay. Ang CYP2A6 ay nag-metabolize ng isang maliit na bilang ng mga gamot. Sa tulong ng isoenzyme na ito, ang nikotina ay na-convert sa cotinine, pati na rin ang cotinine sa 3-hydroxycotinine; 7-hydroxylation ng coumarin; 7-hydroxylation ng cyclophosphamide. Ang CYP2A6 ay nag-aambag sa metabolismo ng ritonavir, paracetamol at valproic acid. Ang CYP2A6 ay kasangkot sa biological activation ng mga bahagi ng usok ng tabako nitrosamines, mga carcinogens na nagdudulot ng kanser sa baga. Ang CYP2A6 ay nagtataguyod ng bioactivation
makapangyarihang mutagens: 6-amino-(x)-rizena at 2-amino-3-methylmidazo-(4,5-f)-quanoline.
Cytochrome P450 subfamily CYPIIB
Sa mga isoenzyme ng CYPIIB subfamily, ang CYP2B6 isoenzyme ay gumaganap ng pinakamahalagang papel sa metabolismo ng droga. Ang isang karaniwang pag-aari ng CYPIIB subfamily isoenzymes ay ang kakayahang mag-udyok sa ilalim ng impluwensya ng phenobarbital.
Ang cytochrome P-450 2B6 isoenzyme (CYP2B6) ay kasangkot sa metabolismo ng isang maliit na bilang ng mga gamot (cyclophosphamide, tamoxifen, S-methadone p, bupropion p, efavirenz). Ang CYP2B6 ay pangunahing nag-metabolize ng xenobiotics. Ang marker substrate para sa CYP2B6 ay isang anticonvulsant.
S-mephenytoin p habang ang CYP2B6 ay sumasailalim sa S-mephenytoin p N-demethylation (natukoy na metabolite - N-demethylmephenytoin). Ang CYP2B6 ay kasangkot sa metabolismo ng mga endogenous steroid: catalyzes 16α-16β-hydroxylation ng testosterone.
Cytochrome P-450 subfamily CYPIIU
Sa lahat ng isoenzymes ng CYPIIC cytochrome subfamily, ang pinakamahalagang papel sa metabolismo ng droga ay ginagampanan ng cytochrome P-450 isoenzymes 2C8, 2C9, 2C19. Ang isang karaniwang pag-aari ng mga cytochrome ng CYPIIC subfamily ay 4-hydroxylase na aktibidad na may kaugnayan sa mephenytoin p (isang anticonvulsant na gamot). Ang Mephenytoin p ay isang marker substrate ng CYPIIC subfamily isoenzymes. Iyon ang dahilan kung bakit ang isoenzymes ng CYPIIC subfamily ay tinatawag ding mephenytoin-4-hydroxylases.
Ang Cytochrome P-450 2C8 isoenzyme (CYP2C8) ay kasangkot sa metabolismo ng ilang mga gamot (NSAIDs, statins at iba pang gamot). Para sa maraming gamot, ang CYP2C8 ay isang "alternatibong" landas para sa biotransformation. Gayunpaman, para sa mga gamot tulad ng repaglinide (isang hypoglycemic na gamot na iniinom ng bibig) at taxol (isang cytostatic), ang CYP2C8 ay ang pangunahing metabolic enzyme. CYP2C8 catalyzes ang 6a-hydroxylation ng taxol. Ang marker substrate para sa CYP2C8 ay paclitaxel (isang cytotoxic na gamot). Sa panahon ng pakikipag-ugnayan ng paclitaxel sa CYP2C8, nangyayari ang 6-hydroxylation ng cytostatic.
Ang Cytochrome P-450 isoenzyme 2C9 (CYP2C9) ay matatagpuan pangunahin sa atay. Ang CYP2C9 ay wala sa atay ng pangsanggol at natutukoy lamang isang buwan pagkatapos ng kapanganakan. Ang aktibidad ng CYP2C9 ay hindi nagbabago sa buong buhay. Ang CYP2C9 ay nag-metabolize ng iba't ibang mga gamot. Ang CYP2C9 ay ang pangunahing metabolic enzyme
maraming NSAID, kabilang ang mga selective cyclooxygenase-2 inhibitors, angiotensin receptor inhibitors (losartan at irbesartan), hypoglycemic na gamot (sulfonylurea derivatives), phenytoin (diphenin ♠), hindi direktang anticoagulants (warfarin 1, acenocoumarol 2), fluvastatin 3.
Dapat pansinin na ang CYP2C9 ay may "stereoselectivity" at higit sa lahat ay nag-metabolize ng S-warfarin at S-acenocoumarol, habang ang biotransformation ng R-warfarin at R-acenocoumarol ay nangyayari sa tulong ng iba pang cytochrome P-450 isoenzymes: CYP1A2, CYP3A4. Ang CYP2C9 inducers ay rifampicin at barbiturates. Dapat tandaan na halos lahat ng sulfonamide antibacterial na gamot ay pumipigil sa CYP2C9. Gayunpaman, ang isang tiyak na inhibitor ng CYP2C9, sulfafenazole r. Ang Echinacea purpurea extract ay ipinakita na humahadlang sa CYP2C9 sa mga pag-aaral sa vitro At sa vivo, at hydrolyzed soy extract (dahil sa isoflavones na nilalaman nito) ay pumipigil sa isoenzyme na ito sa vitro. Ang pinagsamang paggamit ng LS-substrate ng CYP2C9 kasama ang mga inhibitor nito ay humahantong sa pagsugpo sa metabolismo ng mga substrate. Bilang resulta, maaaring mangyari ang mga hindi gustong reaksyon ng gamot ng mga substrate ng CYP2C9 (hanggang sa pagkalasing). Halimbawa, ang pinagsamang paggamit ng warfarin (CYP2C9 substrate) na may sulfa drugs (CYP2C9 inhibitors) ay humahantong sa pagtaas ng anticoagulant effect ng warfarin. Iyon ang dahilan kung bakit kapag pinagsama ang warfarin sa sulfonamides, inirerekumenda na magsagawa ng mahigpit (hindi bababa sa 1-2 beses sa isang linggo) na kontrol ng internasyonal na normalized na ratio. Ang CYP2C9 ay may genetic polymorphism. Ang mga "mabagal" na allelic na variant ng CYP2C9*2 at CYP2C9*3 ay mga solong nucleotide polymorphism ng CYP2C9 gene, na kasalukuyang lubos na pinag-aaralan. Ang mga carrier ng CYP2C9*2 at CYP2C9*3 allelic variant ay may pagbaba sa aktibidad ng CYP2C9; humahantong ito sa isang pagbawas sa rate ng biotransformation ng mga gamot na na-metabolize ng isoenzyme na ito at sa isang pagtaas sa kanilang konsentrasyon sa plasma.
1 Ang Warfarin ay isang racemic mixture ng isomer: S-warfarin at R-vafrarin. Dapat pansinin na ang S-warfarin ay may mas malaking aktibidad na anticoagulant.
2 Ang acenocoumarol ay isang racematic na halo ng mga isomer: S-acenocoumarol at R-acenocoumarol. Gayunpaman, hindi katulad ng warfarin, ang dalawang isomer na ito ay may parehong aktibidad na anticoagulant.
3 Ang Fluvastatin ay ang tanging gamot mula sa pangkat ng mga gamot na nagpapababa ng lipid, HMG-CoA reductase inhibitors, na ang metabolismo ay nangyayari sa pakikilahok ng CYP2C9, at hindi CYP3A4. Kasabay nito, ang CYP2C9 ay nag-metabolize ng parehong fluvastatin isomer: ang aktibong (+)-3R,5S enantiomer at ang hindi aktibo (-)-3S,5R enantiomer.
dugo. Samakatuwid, ang mga heterozygotes (CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) at homozygotes (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) ay “mabagal” na mga metabolizer ng CYP2C9. Kaya, nasa kategoryang ito ng mga pasyente (mga carrier ng nakalistang allelic variant ng CYP2C9 gene) na ang mga masamang reaksyon ng gamot ay madalas na sinusunod kapag gumagamit ng mga gamot na na-metabolize sa ilalim ng impluwensya ng CYP2C9 (hindi direktang anticoagulants, NSAIDs, oral hypoglycemic na gamot - sulfonylurea derivatives).
Ang Cytochrome P-450 isoenzyme 2C18 (CYP2C18) ay matatagpuan pangunahin sa atay. Ang CYP2Cl8 ay wala sa fetal liver at natutukoy lamang isang buwan pagkatapos ng kapanganakan. Ang aktibidad ng CYP2Cl8 ay hindi nagbabago sa buong buhay. Ang CYP2Cl8 ay gumagawa ng isang tiyak na kontribusyon sa metabolismo ng mga gamot tulad ng naproxen, omeprazole, piroxicam, propranolol, isotretinoin (retinoic acid) at warfarin.
Ang Cytochrome P-450 isoenzyme 2C19 (CYP2C19) ay ang pangunahing enzyme sa metabolismo ng mga inhibitor ng proton pump. Kasabay nito, ang metabolismo ng mga indibidwal na gamot mula sa pangkat ng mga inhibitor ng proton pump ay may sariling mga katangian. Kaya, ang omeprazole ay natagpuan na may dalawang metabolic pathways.
Sa ilalim ng pagkilos ng CYP2C19, ang omeprazole ay na-convert sa hydroxyomeprazole. Sa ilalim ng pagkilos ng CYP3A4, ang hydroxyomeprazole ay na-convert sa omeprazole hydroxysulfone.
Sa ilalim ng pagkilos ng CYP3A4, ang omeprazole ay na-convert sa omeprazole sulfide at omeprazole sulfone. Sa ilalim ng impluwensya ng CYP2C19, ang omeprazole sulfide at omeprazole sulfone ay na-convert sa omeprazole hydroxysulfone.
Kaya, anuman ang pathway ng biological transformation, ang huling metabolite ng omeprazole ay omeprazole hydroxysulfone. Gayunpaman, dapat tandaan na ang mga metabolic pathway na ito ay pangunahing katangian ng R-isomer ng omeprazole (ang S-isomer ay sumasailalim sa biotransformation sa isang mas mababang lawak). Ang pag-unawa sa hindi pangkaraniwang bagay na ito ay nagpapahintulot sa paglikha ng esoprazole p - isang gamot na kumakatawan sa S-isomer ng omeprazole (mga inhibitor at inducers ng CYP2C19, pati na rin ang genetic polymorphism ng isoenzyme na ito, sa isang mas mababang lawak ay nakakaapekto sa mga pharmacokinetics ng esoprazole p).
Ang metabolismo ng lansoprazole ay kapareho ng sa omeprazole. Ang Rabeprazole ay na-metabolize sa pamamagitan ng CYP2C19 at CYP3A4 sa dimethylrabeprazole at rabeprazole sulfone, ayon sa pagkakabanggit.
Ang CYP2C19 ay kasangkot sa metabolismo ng tamoxifen, phenytoin, ticlopidine, mga psychotropic na gamot tulad ng tricyclic antidepressants, diazepam, at ilang barbiturates.
Ang CYP2C19 ay nailalarawan sa pamamagitan ng genetic polymorphism. Ang mabagal na CYP2Cl9 metabolizer ay mga carrier ng "mabagal" na allelic na variant. Ang paggamit ng mga gamot na substrates ng isoenzyme na ito sa mabagal na CYP2CL9 metabolizer ay humahantong sa isang mas madalas na paglitaw ng mga salungat na reaksyon ng gamot, lalo na kapag gumagamit ng mga gamot na may makitid na therapeutic latitude: tricyclic antidepressants, diazepam, ilang barbiturates (mephobarbital, hexobarbital). Gayunpaman, ang pinakamalaking bilang ng mga pag-aaral ay nakatuon sa epekto ng CYP2C19 gene polymorphism sa mga pharmacokinetics at pharmacodynamics ng proton pump inhibitor blockers. Tulad ng ipinakita ng mga pag-aaral sa pharmacokinetic na isinagawa kasama ang pakikilahok ng mga malulusog na boluntaryo, ang lugar sa ilalim ng curve ng pharmacokinetic, ang mga halaga ng maximum na konsentrasyon ng omeprazole, lansoprazole at rabeprazole ay makabuluhang mas mataas sa heterozygotes at, lalo na, sa mga homozygotes para sa "mabagal" na mga allelic na variant ng CYP2C19 gene. Bilang karagdagan, ang isang mas malinaw na pagsugpo sa pagtatago ng o ukol sa sikmura sa paggamit ng omeprazole, lansoprazole, rabeprazole ay naobserbahan sa mga pasyente (heterozygotes at homozygotes para sa "mabagal" na mga allelic na variant ng CYP2C19) na nagdurusa mula sa peptic ulcer at reflux esophagitis. Gayunpaman, ang dalas ng mga salungat na reaksyon ng gamot sa mga inhibitor ng proton pump ay hindi nakasalalay sa genotype ng CYP2C19. Iminumungkahi ng umiiral na data na ang mas mababang dosis ng mga proton pump inhibitors ay kailangan upang makamit ang "naka-target" na pagsugpo ng gastric secretion sa heterozygotes at homozygotes para sa "mabagal" na allelic na variant ng CYP2C19 gene.
Cytochrome P-450 subfamily CYPIID
Ang cytochrome P-450 CYPIID subfamily ay may kasamang isang isoenzyme, 2D6 (CYP2D6).
Ang cytochrome P-450 2D6 isoenzyme (CYP2D6) ay matatagpuan pangunahin sa atay. Kino-metabolize ng CYP2D6 ang halos 20% ng lahat ng kilalang gamot, kabilang ang mga antipsychotics, antidepressant, tranquilizer, at β-blocker. Napatunayan: Ang CYP2D6 ay ang pangunahing enzyme ng biotransformation at tricyclic antidepressant amitriptyline. Gayunpaman, ipinakita ng mga pag-aaral na ang isang maliit na bahagi ng amitriptyline ay na-metabolize din ng iba pang mga cytochrome P-450 isoenzymes (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) sa mga hindi aktibong metabolite. Ang Debrisoquine p, dextromethorphan at spartein ay mga marker substrate na ginagamit para sa phenotyping ng 2D6 isoenzyme. Ang CYP2D6, hindi tulad ng iba pang mga cytochrome P-450 isoenzymes, ay walang mga inducers.
Ang CYP2D6 gene ay may polymorphism. Noong 1977, binigyang pansin nina Iddle at Mahgoub ang pagkakaiba sa hypotensive effect sa mga pasyenteng may arterial hypertension na gumamit ng debrisoquine p (isang gamot mula sa grupo ng mga α-blocker). Kasabay nito, ang isang palagay ay nabuo tungkol sa pagkakaiba sa rate ng metabolismo (hydroxylation) ng debrisoquine p sa iba't ibang mga indibidwal. Sa "mabagal" na metabolizer ng debrisoquine p, ang pinakamalaking kalubhaan ng hypotensive effect ng gamot na ito ay nakarehistro. Nang maglaon, napatunayan na sa "mabagal" na mga metabolizer ng debrisoquine p, ang metabolismo ng ilang iba pang mga gamot, kabilang ang phenacetin, nortriptyline p, phenformin p, spartein, encainide p, propranolol, guanoxan p at amitriptyline, ay pinabagal din. Tulad ng ipinakita ng mga karagdagang pag-aaral, ang "mabagal" na mga metabolizer ng CYP2D6 ay mga carrier (parehong homozygotes at heterozygotes) ng functionally defective allelic variants ng CYP2D6 gene. Ang resulta ng mga variant na ito ay ang kawalan ng CYP2D6 synthesis (ang allelic na variant ng CYP2D6x5), ang synthesis ng isang hindi aktibong protina (ang allelic variant ng CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x6, CYP2D6x7, CYP2D6x7, CYP2D6x7, CYP2D6x8, CYP2D6x6x 2D6x14, CYP2D6x15, CYP2D6x19, CYP2D6x20), may sira na synthesis ng protina na may pinababang aktibidad (mga variant CYP2D6x9, CYP2D6x10, CYP2D6x17,
CYP2D6x18, CYP2D6x36). Bawat taon, ang bilang ng mga natagpuang allelic variant ng CYP2D6 gene ay lumalaki (ang kanilang karwahe ay humahantong sa isang pagbabago sa aktibidad ng CYP2D6). Gayunpaman, kahit na sinabi ni Saxena (1994) na 95% ng lahat ng "mabagal" na metabolizer para sa CYP2D6 ay mga carrier ng mga variant ng CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x5, iba pang mga variant ay mas madalas na matatagpuan. Ayon kay Rau et al. (2004), ang dalas ng CYP2D6x4 allelic variant sa mga pasyente na nakaranas ng masamang reaksyon sa gamot habang kumukuha ng tricyclic antidepressants (arterial hypotension, sedation, tremor, cardiotoxicity) ay halos 3 beses (20%) na mas mataas kaysa sa mga pasyente na ginagamot sa mga gamot na ito, hindi naitala ang mga komplikasyon (7%). Ang isang katulad na epekto ng CYP2D6 genetic polymorphism ay natagpuan sa mga pharmacokinetics at pharmacodynamics ng antipsychotics, bilang isang resulta, ang mga asosasyon ay ipinakita sa pagitan ng karwahe ng ilang mga allelic na variant ng CYP2D6 gene at ang pagbuo ng mga extrapyramidal disorder na sapilitan ng antipsychotics.
Gayunpaman, ang pagdadala ng mga "mabagal" na allelic na variant ng CYP2D6 gene ay maaaring sinamahan hindi lamang ng pagtaas ng panganib na magkaroon ng mga masamang reaksyon sa gamot kapag gumagamit ng gamot.
ang mga daga ay na-metabolize ng isoenzyme na ito. Kung ang gamot ay isang prodrug, at ang aktibong metabolite ay nabuo nang tumpak sa ilalim ng impluwensya ng CYP2D6, kung gayon ang mga carrier ng "mabagal" na mga variant ng allelic ay napapansin ang mababang pagiging epektibo ng gamot. Kaya, sa mga carrier ng "mabagal" na allelic na variant ng CYP2D6 gene, ang isang hindi gaanong binibigkas na analgesic na epekto ng codeine ay naitala. Ang hindi pangkaraniwang bagay na ito ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng pagbawas sa O-demethylation ng codeine (sa panahon ng prosesong ito, nabuo ang morphine). Ang analgesic effect ng tramadol ay dahil din sa aktibong metabolite O-demethyltramadol (nabuo sa ilalim ng pagkilos ng CYP2D6). Ang mga carrier ng "mabagal" na allelic na variant ng CYP2D6 gene ay may makabuluhang pagbaba sa synthesis ng O-demethyltramadol; ito ay maaaring humantong sa hindi sapat na analgesic effect (katulad ng mga prosesong nagaganap kapag gumagamit ng codeine). Halimbawa, si Stamer et al. (2003), na pinag-aralan ang analgesic effect ng tramadol sa 300 pasyente na sumailalim sa operasyon sa tiyan, natagpuan na ang mga homozygotes para sa "mabagal" na allelic na variant ng CYP2D6 gene ay hindi "tumugon" sa tramadol therapy ng 2 beses na mas madalas kaysa sa mga pasyente na hindi nagdadala ng mga alleles na ito (46.7% = 0.5%, ayon sa pagkakabanggit).
Sa kasalukuyan, maraming mga pag-aaral ang isinagawa sa epekto ng CYP2D6 genetic polymorphism sa mga pharmacokinetics at pharmacodynamics ng β-blockers. Ang mga resulta ng mga pag-aaral na ito ay may kahalagahan sa klinikal para sa indibidwalisasyon ng pharmacotherapy ng grupong ito ng mga gamot.
Cytochrome P-450 subfamily CYPIIB
Sa mga isoenzyme ng cytochrome IIE subfamily, ang cytochrome P-450 2E1 isoenzyme ay gumaganap ng pinakamahalagang papel sa metabolismo ng droga. Ang isang karaniwang pag-aari ng CYPIIE subfamily isoenzymes ay ang kakayahang mag-udyok sa ilalim ng impluwensya ng ethanol. Iyon ang dahilan kung bakit ang pangalawang pangalan ng CYPIIE subfamily ay ethanol-inducible cytochromes.
Ang cytochrome P-450 2E1 isoenzyme (CYP2E1) ay matatagpuan sa atay ng mga nasa hustong gulang. Ang CYP2E1 ay bumubuo ng halos 7% ng lahat ng cytochrome P-450 isoenzymes. CYP2E1 substrates - isang maliit na halaga ng mga gamot, pati na rin ang ilang iba pang mga xenobiotics: ethanol, nitrosamines, "maliit" aromatic hydrocarbons tulad ng benzene at aniline, aliphatic chlorohydrocarbons. CYP2E1 catalyzes ang conversion ng dapsone sa hydroxylamindapsone, n1-demethylation at N7-demethylation ng caffeine, dehalogenation ng chlorofluorocarbons at inhalation anesthetics (halothane), at ilang iba pang mga reaksyon.
Ang CYP2E1, kasama ng CYP1A2, ay pinapagana ang mahalagang conversion ng paracetamol (acetaminophen) sa N-acetylbenzoquinone imine, na may makapangyarihang hepatotoxic effect. Mayroong katibayan ng paglahok ng cytochrome CYP2E1 sa waterogenesis. Halimbawa, ang CYP2E1 ay kilala bilang ang pinakamahalagang cytochrome P-450 isoenzyme na nag-oxidize ng low-density lipoprotein (LDL) cholesterol. Ang mga cytochromes at iba pang isoenzymes ng cytochrome P-450, pati na rin ang 15-lipoxygenase at NADP-H-oxidase, ay nakikilahok din sa proseso ng oksihenasyon ng LDL. Mga produkto ng oksihenasyon: 7a-hydroxycholesterol, 7β-hydroxycholesterol, 5β-6β-epoxycholesterol, 5α-6β-epoxycholesterol, 7-ketocholesterol, 26-hydroxycholesterol. Ang proseso ng oksihenasyon ng LDL ay nangyayari sa mga endotheliocytes, makinis na mga kalamnan ng mga daluyan ng dugo, mga macrophage. Ang Oxidized LDL ay pinasisigla ang pagbuo ng mga foam cell at sa gayon ay nag-aambag sa pagbuo ng mga atherosclerotic plaque.
Cytochrome P-450 subfamily CYPIIA
Ang cytochrome P-450 CYPIIA subfamily ay may kasamang apat na isoenzymes: 3A3, 3A4, 3A5, at 3A7. Ang mga subfamily IIIA cytochromes ay bumubuo ng 30% ng lahat ng cytochrome P-450 isoenzymes sa atay at 70% ng lahat ng isoenzymes ng digestive tract wall. Kasabay nito, ang isoenzyme 3A4 (CYP3A4) ay higit na naka-localize sa atay, at ang isoenzymes 3A3 (CYP3A3) at 3A5 (CYP3A5) ay matatagpuan sa mga dingding ng tiyan at bituka. Ang Isoenzyme 3A7 (CYP3A7) ay matatagpuan lamang sa fetal liver. Sa mga IIIA subfamily isoenzymes, ang CYP3A4 ay gumaganap ng pinakamahalagang papel sa metabolismo ng droga.
Ang cytochrome P-450 3A4 isoenzyme (CYP3A4) ay nag-metabolize ng humigit-kumulang 60% ng lahat ng kilalang gamot, kabilang ang mabagal na calcium channel blockers, macrolide antibiotics, ilang antiarrhythmics, statins (lovastatin, simvastatin, atorvastatin), clopidogrel 1 at iba pang gamot.
CYP3A4 catalyzes ang 6β-hydroxylation ng endogenous steroid, kabilang ang testosterone, progesterone, at cortisol p. Ang mga substrate ng marker para sa pagtukoy ng aktibidad ng CYP3A4 ay dapsone, erythromycin, nifedipine, lidocaine, testosterone at cortisol p.
Ang metabolismo ng lidocaine ay nangyayari sa mga hepatocytes, kung saan ang monoethylglycine xylidide (MEGX) ay nabuo sa pamamagitan ng oxidative N-deethylation ng CYP3A4.
Ang 1 Clopidogrel ay isang prodrug, sa ilalim ng pagkilos ng CYP3A4 ito ay na-convert sa isang aktibong metabolite na may pagkilos na antiplatelet.
Ang pagpapasiya ng aktibidad ng CYP3A4 sa pamamagitan ng MEGX (lidocaine metabolite) ay ang pinaka-sensitibo at tiyak na pagsubok upang masuri ang functional na estado ng atay sa talamak at talamak na sakit sa atay, pati na rin sa systemic inflammatory response syndrome (sepsis). Sa cirrhosis ng atay, ang konsentrasyon ng MEGX ay nauugnay sa pagbabala ng sakit.
Sa panitikan, mayroong data sa intraspecific na pagkakaiba-iba ng metabolismo ng gamot sa ilalim ng impluwensya ng CYP3A4. Gayunpaman, ang molekular na ebidensya para sa isang CYP3A4 genetic polymorphism ay kamakailan lamang lumitaw. Kaya, A. Lemoin et al. (1996) inilarawan ang isang kaso ng pagkalasing sa tacrolimus (CYP3A4 substrate) sa isang pasyente pagkatapos ng paglipat ng atay (CYP3A4 na aktibidad ay hindi matukoy sa mga selula ng atay). Pagkatapos lamang ng paggamot sa mga inilipat na selula ng atay na may mga glucocorticoids (CYP3A4 inducers) ay maaaring matukoy ang aktibidad ng CYP3A4. Mayroong isang pagpapalagay na ang isang paglabag sa pagpapahayag ng mga kadahilanan ng transkripsyon ng gene encoding CYP3A4 ay ang sanhi ng pagkakaiba-iba sa metabolismo ng cytochrome na ito.
Ang cytochrome P-450 3A5 isoenzyme (CYP3A5), ayon sa kamakailang data, ay maaaring may malaking papel sa metabolismo ng ilang mga gamot. Dapat tandaan na ang CYP3A5 ay ipinahayag sa atay ng 10-30% ng mga matatanda. Sa mga indibidwal na ito, ang kontribusyon ng CYP3A5 sa aktibidad ng lahat ng isoenzymes ng IIIA subfamily ay mula 33 (sa Europeans) hanggang 60% (sa African Americans). Ipinakita ng mga pag-aaral na sa ilalim ng impluwensya ng CYP3A5, nangyayari ang mga proseso ng biotransformation ng mga gamot na tradisyonal na itinuturing bilang mga substrate ng CYP3A4. Dapat tandaan na ang CYP3A4 inducers at inhibitors ay may katulad na epekto sa CYP3A5. Ang aktibidad ng CYP3A5 sa iba't ibang indibidwal ay nag-iiba nang higit sa 30 beses. Ang mga pagkakaiba sa aktibidad ng CYP3A5 ay unang inilarawan ni Paulussen et al. (2000): nanonood sila sa vitro makabuluhang pagkakaiba sa rate ng metabolismo ng midazolam sa ilalim ng impluwensya ng CYP3A5.
Dihydropyrimidine dehydrogenase
Ang physiological function ng dihydropyrimidine dehydrogenase (DPDH) - ang pagbawas ng uracil at thymidine - ay ang unang reaksyon ng tatlong yugto ng metabolismo ng mga compound na ito sa β-alanine. Bilang karagdagan, ang DPDH ay ang pangunahing enzyme na nag-metabolize ng 5-fluorouracil. Ang gamot na ito ay ginagamit bilang bahagi ng pinagsamang chemotherapy para sa kanser sa suso, ovaries, esophagus, tiyan, colon at tumbong, atay, cervix, vulva. Gayundin
Ang 5-fluorouracil ay ginagamit sa paggamot ng kanser sa pantog, prostate, mga bukol ng ulo, leeg, mga glandula ng salivary, adrenal glandula, pancreas. Sa kasalukuyan, ang pagkakasunud-sunod ng amino acid at ang bilang ng mga residue ng amino acid (1025 sa kabuuan) na bumubuo sa DPDH ay kilala; ang molecular weight ng enzyme ay 111 kD. Ang DPDH gene na matatagpuan sa chromosome 1 (locus 1p22) ay nakilala. Ang cytoplasm ng mga cell ng iba't ibang mga tisyu at organo ay naglalaman ng DPDH, lalo na ang isang malaking halaga ng enzyme ay matatagpuan sa mga selula ng atay, monocytes, lymphocytes, granulocytes, at platelet. Gayunpaman, ang aktibidad ng DPDH ay hindi naobserbahan sa mga erythrocytes (Van Kuilenburg et al., 1999). Mula noong kalagitnaan ng 1980s, may mga ulat ng malubhang komplikasyon na nagmumula sa paggamit ng 5-fluorouracil (ang sanhi ng mga komplikasyon ay ang namamana na mababang aktibidad ng DPDH). Tulad ng ipinakita ni Diasio et al. (1988), ang mababang aktibidad ng DPDH ay minana sa isang autosomal recessive na paraan. Kaya, ang DPDH ay isang enzyme na may genetic polymorphism. Sa hinaharap, tila, ang mga pamamaraan ng phenotyping at genotyping ng DPDH ay ipapasok sa oncological practice upang matiyak ang kaligtasan ng chemotherapy na may 5-fluorouracil.
5.4. MGA ENZYME NG II YUGTO NG BIOTRANSFORMATION NG DROGA
Glucuronyltransferase
Ang Glucuronidation ay ang pinakamahalagang phase II na reaksyon ng metabolismo ng gamot. Ang Glucuronation ay ang pagdaragdag (conjugation) ng uridine diphosphate-glucuronic acid (UDP-glucuronic acid) sa isang substrate. Ang reaksyong ito ay na-catalyze ng isang superfamily ng mga enzyme na tinatawag na "UDP-glucuronyltransferases" at tinutukoy bilang UGT. Ang superfamily ng UDP-glucuronyltransferases ay kinabibilangan ng dalawang pamilya at higit sa dalawampung isoenzymes na naisalokal sa endoplasmic system ng mga cell. Pinapagana nila ang glucuronidation ng isang malaking bilang ng mga xenobiotics, kabilang ang mga gamot at ang kanilang mga metabolite, pestisidyo, at carcinogens. Kasama sa mga compound na sumasailalim sa glucuronidation ang mga eter at ester; mga compound na naglalaman ng carboxyl, carbomoyl, thiol at carbonyl group, pati na rin ang mga nitro group. Glucuronidation
humahantong sa isang pagtaas sa polarity ng mga kemikal na compound, na nagpapadali sa kanilang solubility sa tubig at pag-aalis. Ang UDP-glucuronyltransferases ay matatagpuan sa lahat ng vertebrates, mula sa isda hanggang sa tao. Sa katawan ng mga bagong silang, ang isang mababang aktibidad ng UDP-glucuronyltransferases ay naitala, gayunpaman, pagkatapos ng 1-3 buwan ng buhay, ang aktibidad ng mga enzyme na ito ay maihahambing sa mga nasa hustong gulang. Ang UDP-glucuronyltransferases ay matatagpuan sa atay, bituka, baga, utak, olfactory epithelium, bato, ngunit ang atay ang pangunahing organ kung saan nangyayari ang glucuronidation. Ang antas ng pagpapahayag ng iba't ibang isoenzymes ng UDP-glucuronyltransferase sa mga organo ay hindi pareho. Kaya, ang isoenzyme ng UDP-glucuronyl transferase UGT1A1, na catalyzes ang reaksyon ng bilirubin glucuronidation, ay ipinahayag pangunahin sa atay, ngunit hindi sa mga bato. Ang UDP-glucuronyltransferase isoenzymes UGT1A6 at UGT1A9 na responsable para sa phenol glucuronidation ay ipinahayag sa parehong paraan sa atay at bato. Tulad ng nabanggit sa itaas, ayon sa pagkakakilanlan ng komposisyon ng amino acid, ang superfamily ng UDP-glucuronyltransferases ay nahahati sa dalawang pamilya: UGT1 at UGT2. Ang mga isoenzyme ng pamilyang UGT1 ay magkapareho sa komposisyon ng amino acid sa pamamagitan ng 62-80%, at isoenzymes ng pamilyang UGT2 - sa pamamagitan ng 57-93%. Ang mga isoenzyme na bahagi ng mga pamilyang UDP-glucuronyltransferase ng tao, pati na rin ang lokalisasyon ng gene at mga marker substrate ng isoenzymes para sa phenotyping, ay ipinakita sa talahanayan (Tables 5-7).
Ang physiological function ng UDP-glucuronyltransferases ay glucuronidation ng endogenous compounds. Ang produkto ng heme catabolism, bilirubin, ay ang pinakamahusay na pinag-aralan na endogenous substrate para sa UDP-glucuronyltransferase. Pinipigilan ng glucuronidation ng bilirubin ang akumulasyon ng toxic free bilirubin. Sa kasong ito, ang bilirubin ay excreted sa apdo sa anyo ng monoglucuronides at diglucuronides. Ang isa pang physiological function ng UDP-glucuronyltransferase ay ang pakikilahok sa metabolismo ng hormone. Kaya, ang thyroxine at triiodothyronine ay sumasailalim sa glucuronidation sa atay at pinalabas sa anyo ng glucuronides na may apdo. Ang UDP-glucuronyltransferases ay kasangkot din sa metabolismo ng mga steroid hormones, bile acids, at retinoids, ngunit ang mga reaksyong ito ay kasalukuyang hindi naiintindihan ng mabuti.
Ang mga gamot ng iba't ibang klase ay sumasailalim sa glucuronidation, marami sa kanila ang may makitid na therapeutic latitude, halimbawa, morphine at chloramphenicol (Tables 5-8).
Talahanayan 5-7. Komposisyon ng mga pamilyang UDP-glucuronyltransferase ng tao, lokalisasyon ng gene at mga substrate ng marker ng isoenzymes
Talahanayan 5-8. Mga gamot, metabolite at xenobiotic na sumasailalim sa glucuronidation ng iba't ibang isoenzymes ng UDP-glucuronyltransferase
Katapusan ng talahanayan 5-8
Mga gamot (mga kinatawan ng iba't ibang grupo ng kemikal) na sumasailalim sa glucuronidation
Phenols: propofol, acetaminophen, naloxone.
Mga alak: chloramphenicol, codeine, oxazepam.
Aliphatic amines: ciclopiroxolamine p, lamotrigine, amitriptyline.
Mga carboxylic acid: ferpazone p, phenylbutazone, sulfinpyrazone.
Mga carboxylic acid: naproxen, somepiral p, ketoprofen. Kaya, ang mga compound ay sumasailalim sa glucuronidation
naglalaman ng iba't ibang mga functional na grupo na kumikilos bilang mga acceptor para sa UDP-glucuronic acid. Tulad ng nabanggit sa itaas, bilang isang resulta ng glucuronidation, ang mga polar na hindi aktibong metabolite ay nabuo, na madaling pinalabas mula sa katawan. Gayunpaman, mayroong isang halimbawa kapag ang isang aktibong metabolite ay nabuo bilang isang resulta ng glucuronidation. Ang glucuronidation ng morphine ay humahantong sa pagbuo ng morphine-6-glucuronide, na may makabuluhang analgesic effect at mas malamang kaysa sa morphine na magdulot ng pagduduwal at pagsusuka. Gayundin, ang glucuronidation ay maaaring mag-ambag sa biological activation ng mga carcinogens. Kasama sa carcinogenic glucuronides ang 4-aminobiphenyl N-glucuronide, N-acetylbenzidine N-glucuronide, 4-((hydroxymethyl)-nitrosoamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone O-glucuronide.
Ang pagkakaroon ng namamana na mga karamdaman ng bilirubin glucuronidation ay matagal nang kilala. Kabilang dito ang Gilbert's syndrome at Crigler-Najjar syndrome. Ang Gilbert's syndrome ay isang namamana na sakit na minana sa isang autosomal recessive na paraan. Ang pagkalat ng Gilbert's syndrome sa populasyon ay 1-5%. Ang dahilan para sa pag-unlad ng sakit na ito ay point mutations (karaniwang mga pagpapalit sa nucleotide sequence) sa UGT1 gene. Sa kasong ito, nabuo ang UDP-glucuronyltransferase, na kung saan ay nailalarawan sa mababang aktibidad (25-30% ng normal na antas). Ang mga pagbabago sa glucuronidation ng mga gamot sa mga pasyente na may Gilbert's syndrome ay hindi gaanong pinag-aralan. Mayroong katibayan ng pagbaba sa clearance ng tolbutamide, paracetamol (acetaminophen ♠) at rifampin p sa mga pasyenteng may Gilbert's syndrome. Pinag-aralan namin ang saklaw ng mga side effect ng bagong cytotoxic na gamot na irinotecan sa mga pasyenteng dumaranas ng parehong colorectal cancer at Gilbert's syndrome at sa mga pasyenteng may colorectal cancer. Ang Irinotecan (STR-11) ay isang bagong napaka-epektibong gamot na may cytostatic effect, na pumipigil sa topoisomerase I at ginagamit sa colorectal cancer sa pagkakaroon ng resistensya sa fluorouracil. Ang irinotecan sa atay, sa ilalim ng pagkilos ng mga carboxyesterases, ay nagko-convert
Xia sa aktibong metabolite 7-ethyl-10-hydroxycamptothekin (SN-38). Ang pangunahing landas ng metabolismo ng SN-38 ay ang glucuronidation ng UGT1A1. Sa kurso ng mga pag-aaral, ang mga side effect ng irinotecan (sa partikular, pagtatae) ay mas madalas na naitala sa mga pasyente na may Gilbert's syndrome. Napatunayan ng mga siyentipiko na ang karwahe ng mga allelic variant na UGT1A1x1B, UGT1A1x26, UGT1A1x60 ay nauugnay sa isang mas madalas na pag-unlad ng hyperbilirubinemia sa paggamit ng irinotecan, habang nagrerehistro ng mga mababang halaga ng lugar sa ilalim ng pharmacokinetic curve ng SN-38 glucuronide. Sa kasalukuyan, ang US Food and Drug Administration (Pagbibigay ng pagkain at gamot- FDA) inaprubahan ang pagtukoy ng mga allelic variant ng UGT1A1 gene para sa pagpili ng regimen ng dosing ng irinotecan. Mayroong data sa epekto ng pagdadala ng mga allelic variant ng mga gene na nag-encode ng iba pang mga isoform ng UGT sa mga pharmacokinetics at pharmacodynamics ng iba't ibang gamot.
Acetyltransferases
Ang ebolusyonaryong acetylation ay kumakatawan sa isa sa mga pinakaunang mekanismo ng pagbagay. Ang reaksyon ng acetylation ay kinakailangan para sa synthesis ng mga fatty acid, steroid, at ang paggana ng Krebs cycle. Ang isang mahalagang function ng acetylation ay ang metabolismo (biotransformation) ng xenobiotics: mga gamot, sambahayan at mga lason sa industriya. Ang mga proseso ng acetylation ay apektado ng N-acetyltransferase, pati na rin ang coenzyme A. Ang kontrol ng intensity ng acetylation sa katawan ng tao ay nangyayari sa paglahok ng β 2 -adrenergic receptors at depende sa metabolic reserves (pantothenic acid, pyridoxine, thiamine, lipoic acid *) at genotype. Bilang karagdagan, ang intensity ng acetylation ay nakasalalay sa functional na estado ng atay at iba pang mga organo na naglalaman ng N-acetyltransferase (bagaman ang acetylation, tulad ng iba pang mga reaksyon ng phase II, ay bahagyang nagbabago sa mga sakit sa atay). Samantala, ang acetylation ng mga gamot at iba pang xenobiotics ay nangyayari pangunahin sa atay. Dalawang N-acetyltransferase isoenzymes ang nahiwalay: N-acetyltransferase 1 (NAT1) at N-acetyltransferase 2 (NAT2). Ang NAT1 acetylates ng isang maliit na bilang ng mga arylamine at walang genetic polymorphism. Kaya, ang pangunahing acetylation enzyme ay NAT2. Ang NAT2 gene ay matatagpuan sa chromosome 8 (locuses 8p23.1, 8p23.2, at 8p23.3). Na-acetylate ng NAT2 ang iba't ibang gamot, kabilang ang isoniazid at sulfonamides (Tables 5-9).
Talahanayan 5-9. Mga acetylated na gamot
Ang pinakamahalagang pag-aari ng NAT2 ay genetic polymorphism. Ang acetylation polymorphism ay unang inilarawan ni Evans noong 1960s; ibinukod niya ang mabagal at mabilis na acetylator ng isoniazid. Nabanggit din na sa "mabagal" na mga acetylator, dahil sa akumulasyon (pagsasama-sama) ng isoniazid, ang polyneuritis ay nangyayari nang mas madalas. Kaya, sa "mabagal" na acetylator, ang kalahating buhay ng isoniazid ay 3 oras, habang sa "mabilis" na acetylator ay 1.5 oras. Ang pag-unlad ng polyneuritis ay dahil sa impluwensya ng isoniazid: pinipigilan ng gamot ang paglipat ng pyridoxine (bitamina B 6) sa aktibong coenzyme dipyridoxine phosphate, kinakailangan para sa mylin phosphate. Ipinapalagay na sa "mabilis" na mga acetylator, ang paggamit ng isoniazid ay mas malamang na humantong sa pagbuo ng isang hepatotoxic effect dahil sa mas matinding pagbuo ng acetylhydrazine, ngunit ang palagay na ito ay hindi nakatanggap ng praktikal na kumpirmasyon. Ang indibidwal na rate ng acetylation ay hindi makabuluhang nakakaapekto sa pang-araw-araw na dosis ng regimen, ngunit maaaring mabawasan ang pagiging epektibo ng therapy na may pasulput-sulpot na paggamit ng isoniazid. Matapos suriin ang mga resulta ng paggamot sa isoniazid ng 744 na mga pasyente na may tuberculosis, natagpuan na ang mga "mabagal" na acetylator ay nagsasara ng mga cavity sa baga nang mas mabilis. Tulad ng ipinakita ng isang pag-aaral na isinagawa ng Sunahara noong 1963, ang mga "mabagal" na acetylator ay mga homozygotes para sa "mabagal" NAT2 allele, at ang mga "mabilis" na metabolizer ay mga homozygotes o heterozygotes para sa "mabilis" na NAT2 allele. Noong 1964, inilathala ni Evans ang ebidensya na ang acetylation polymorphism ay katangian hindi lamang para sa isoniazid, kundi pati na rin para sa hydralazine at sulfonamides. Pagkatapos ang pagkakaroon ng acetyl-
napatunayan din ang mga pag-aaral para sa iba pang mga gamot. Ang paggamit ng procainamide at hydralazine sa "mabagal" na mga acetylator ay nagiging sanhi ng pinsala sa atay (hepatotoxicity) nang mas madalas, kaya, ang mga gamot na ito ay nailalarawan din ng acetylation polymorphism. Gayunpaman, sa kaso ng dapsone (na sumasailalim din sa acetylation), walang nakitang pagkakaiba sa saklaw ng lupus-like syndrome kapag ginagamit ang gamot na ito na may "mabagal" at "mabilis" na mga acetylator. Ang pagkalat ng mga "mabagal" na acetylator ay nag-iiba mula 10-15% sa mga Japanese at Chinese hanggang 50% sa mga Caucasians. Sa pagtatapos lamang ng 1980s nagsimula silang makilala ang mga allelic na variant ng NAT2 gene, ang karwahe na nagiging sanhi ng mabagal na acetylation. Sa kasalukuyan, ang tungkol sa 20 mutant alleles ng NAT2 gene ay kilala. Ang lahat ng allelic na variant na ito ay minana sa isang autosomal recessive na paraan.
Ang uri ng acetylation ay tinutukoy gamit ang NAT2 phenotyping at genotyping na pamamaraan. Ang dapsone, isoniazid, at sulfadimin (sulfadimezin *) ay ginagamit bilang mga substrate ng marker para sa acetylation. Ang ratio ng konsentrasyon ng monoacetyldapsone sa konsentrasyon ng dapsone na mas mababa sa 0.35 sa plasma ng dugo 6 na oras pagkatapos ng pangangasiwa ng gamot ay tipikal para sa "mabagal" na mga acetylator, at higit sa 0.35 - para sa "mabilis" na mga acetylator. Kung ang sulfadimin ay ginagamit bilang isang substrate ng marker, kung gayon ang pagkakaroon ng mas mababa sa 25% sulfadimin sa plasma ng dugo (ginagawa ang pagsusuri pagkatapos ng 6 na oras) at mas mababa sa 70% sa ihi (nakolekta 5-6 na oras pagkatapos ng pangangasiwa ng gamot) ay nagpapahiwatig ng isang "mabagal" na phenotype ng acetylation.
Thiopurine S-methyltransferase
Ang Thiopurine S-methyltransferase (TPMT) ay isang enzyme na catalyzes ang reaksyon ng S-methylation ng thiopurine derivatives - ang pangunahing landas para sa metabolismo ng mga cytostatic substance mula sa pangkat ng purine antagonists: 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, azathioprine. Ang 6-mercaptopurine ay ginagamit bilang bahagi ng pinagsamang chemotherapy para sa myeloid at lymphoblastic leukemia, talamak na myeloid leukemia, lymphosarcoma, at soft tissue sarcoma. Sa talamak na leukemia, kadalasang ginagamit ang 6-thioguanine. Sa kasalukuyan, ang pagkakasunud-sunod ng amino acid at ang bilang ng mga residue ng amino acid na bumubuo sa TPMT ay kilala - 245. Ang molecular weight ng TPMT ay 28 kDa. Ang TPMT gene na matatagpuan sa chromosome 6 (locus 6q22.3) ay nakilala din. Ang TPMT ay matatagpuan sa cytoplasm ng hematopoietic cells.
Noong 1980, pinag-aralan ni Weinshiboum ang aktibidad ng TPMT sa 298 malulusog na boluntaryo at nakakita ng makabuluhang pagkakaiba sa aktibidad ng TPMT sa mga tao: 88.6% ng mga sinuri ay may mataas na aktibidad ng TPMT, 11.1% intermediate. Ang mababang aktibidad ng TPMT (o kumpletong kawalan ng aktibidad ng enzyme) ay nakarehistro sa 0.3% ng mga sinuri na boluntaryo. Kaya, ang genetic polymorphism ng TPMT ay inilarawan sa unang pagkakataon. Tulad ng ipinakita ng mga susunod na pag-aaral, ang mga taong may mababang aktibidad ng TPMT ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagtaas ng sensitivity sa 6-mercaptopurine, 6-thioguanine at azathioprine; kasabay nito, nagkakaroon ng hematotoxic na nagbabanta sa buhay (leukopenia, thrombocytopenia, anemia) at hepatotoxic na komplikasyon. Sa ilalim ng mga kondisyon ng mababang aktibidad ng TPMT, ang metabolismo ng 6-mercaptopurine ay sumusunod sa isang alternatibong landas - sa lubhang nakakalason na tambalang 6-thioguanine nucleotide. Lennard et al. (1990) pinag-aralan ang konsentrasyon ng plasma ng 6-thioguanine nucleotide at aktibidad ng TPMT sa mga erythrocytes ng 95 mga bata na ginagamot ng 6-mercaptopurine para sa talamak na lymphoblastic leukemia. Nalaman ng mga may-akda na mas mababa ang aktibidad ng TPMT, mas mataas ang konsentrasyon ng 6-TGN sa plasma ng dugo at mas malinaw ang mga epekto ng 6-mercaptopurine. Napatunayan na ngayon na ang mababang aktibidad ng TPMT ay minana sa isang autosomal recessive na paraan, na may mababang aktibidad ng TPMT na naitala sa mga homozygotes, at intermediate sa heterozygotes. Ang mga pag-aaral ng genetic sa mga nakaraang taon, na isinagawa ng paraan ng reaksyon ng polymerase chain, ay naging posible upang makita ang mga mutasyon sa gene ng TPMT, na tumutukoy sa mababang aktibidad ng enzyme na ito. Mga ligtas na dosis ng 6-mercaptopurine: na may mataas na aktibidad ng TPMT (normal na genotype), 500 mg/(m 2 × araw), na may intermediate na aktibidad ng TPMT (heterozygotes) - 400 mg/(m 2 × araw), na may mabagal na aktibidad ng TPMT (homozygotes) - 50 mg/(m 2 × araw).
Sulfotransferases
Ang sulfation ay ang reaksyon ng karagdagan (conjugation) sa substrate ng sulfuric acid residue, na may pagbuo ng sulfuric acid esters o sulfomates. Ang mga exogenous compound (pangunahin na phenols) at endogenous compounds (thyroid hormones, catecholamines, ilang steroid hormones) ay sumasailalim sa sulfation sa katawan ng tao. Ang 3"-phosphoadenyl sulfate ay gumaganap bilang isang coenzyme para sa sulfation reaction. Pagkatapos ang 3"-phosphoadenyl sulfate ay na-convert sa adenosine-3",5"-bisphosphonate. Ang reaksyon ng sulfation ay na-catalyze ng sobrang-
isang pamilya ng mga enzyme na tinatawag na "sulfotransferases" (SULT). Ang mga sulfotransferases ay matatagpuan sa cytosol. Tatlong pamilya ang natagpuan sa katawan ng tao. Sa kasalukuyan, humigit-kumulang 40 sulfotransferase isoenzymes ang natukoy. Ang mga isoenzyme ng Sulfotransferase sa katawan ng tao ay naka-encode ng hindi bababa sa 10 genes. Ang pinakamalaking papel sa sulfation ng mga gamot at ang kanilang mga metabolite ay kabilang sa mga isoenzymes ng sulfotransferase family 1 (SULT1). Ang SULT1A1 at SULT1A3 ay ang pinakamahalagang isoenzyme ng pamilyang ito. Ang mga isoenzyme ng SULT1 ay pangunahing naka-localize sa atay, gayundin sa malaki at maliit na bituka, baga, utak, pali, inunan, at leukocytes. Ang SULT1 isoenzymes ay may molekular na timbang na humigit-kumulang 34 kDa at binubuo ng 295 amino acid residues; ang SULT1 isoenzyme gene ay naisalokal sa chromosome 16 (locus 16p11.2). Ang SULT1A1 (thermotable sulfotransferase) ay nag-catalyze sa sulfation ng "simple phenols", kabilang ang mga phenolic na gamot (minoxidil r, acetaminophen, morphine, salicylamide, isoprenaline, at ilang iba pa). Dapat pansinin na ang sulfation ng minoxidil p ay humahantong sa pagbuo ng aktibong metabolite nito, minoxidil sulfate. SULT1A1 sulfates ang metabolites ng lidocaine: 4-hydroxy-2,6-xylidine(4-hydroxyl) at ropivacaine: 3-hydroxyropivacaine, 4-hydroxyropivacaine, 2-hydroxymethylropivacaine. Bilang karagdagan, ang SULT1A1 sulfates 17β-estradiol. Ang marker substrate ng SULT1A1 ay 4-nitrophenol. Ang SULT1A3 (thermolabile sulfotransferase) ay nag-catalyze sa mga reaksyon ng sulfation ng phenolic monoamines: dopamine, norepinephrine, serotonin. Ang marker substrate para sa SULT1A3 ay dopamine. Ang Sulfotransferase family 2 isoenzymes (SULT2) ay nagbibigay ng sulfation ng dihydroepiandrosterone, epiandrosterone, androsterone. Ang SULT2 isoenzymes ay kasangkot sa biological activation ng carcinogens, halimbawa, PAH (5-hydroxymethylchrysene, 7,12-dihydroxymethylbenz[a]anthracene), N-hydroxy-2-acetylaminofluorene. Sulfotransferase family 3 (SULT3) isoenzymes catalyze ang N-sulfation ng acyclic arylamines.
Epoxide hydrolase
Ang water conjugation ay gumaganap ng mahalagang papel sa detoxification at biological activation ng isang malaking bilang ng mga xenobiotics, tulad ng mga arene, aliphatic epoxide, PAH, aflotoxin B1. Ang mga reaksyon ng conjugation ng tubig ay na-catalyzed ng isang espesyal na enzyme - epoxide hydrolase
(ERNH). Ang pinakamalaking halaga ng enzyme na ito ay matatagpuan sa atay. Ang mga siyentipiko ay naghiwalay ng dalawang isoform ng epoxide hydrolase: EPHX1 at EPHX2. Ang EPNH2 ay binubuo ng 534 amino acid residues, ay may molekular na timbang na 62 kDa; ang EPNH2 gene ay matatagpuan sa chromosome 8 (locus 8p21-p12). Ang EPNH2 ay naisalokal sa cytoplasm at peroxisome; ang epoxide hydrolase isoform na ito ay may maliit na papel sa xenobiotic metabolism. Karamihan sa mga reaksyon ng conjugation ng tubig ay na-catalyze ng EPPH1. Ang EPNH1 ay binubuo ng 455 amino acid residues at may molecular weight na 52 kDa. Ang EPRNX1 gene ay matatagpuan sa chromosome 1 (locus 1q42.1). Ang kahalagahan ng EPNH1 sa may tubig na conjugation ng mga nakakalason na metabolite ng mga panggamot na sangkap ay mahusay. Ang anticonvulsant phenytoin ay na-oxidized ng cytochrome P-450 sa dalawang metabolites: parahydroxylated at dihydrodiol. Ang mga metabolite na ito ay mga aktibong electrophilic compound na may kakayahang covalently binding sa cell macromolecules; humahantong ito sa pagkamatay ng cell, pagbuo ng mga mutasyon, malignancy, at mitotic defects. Bilang karagdagan, ang parahydroxylated at dihydrodiol, na kumikilos bilang haptens, ay maaari ding maging sanhi ng mga reaksiyong immunological. Gingival hyperplasia, pati na rin ang mga teratogenic effect - ang mga nakakalason na reaksyon ng phenytoin ay naiulat sa mga hayop. Napatunayan na ang mga epektong ito ay dahil sa pagkilos ng phenytoin metabolites: parahydroxylated at dihydrodiol. Tulad ng ipinakita ni Buecher et al. (1990), ang mababang aktibidad ng EPH1 (mas mababa sa 30% ng normal) sa mga amniocytes ay isang seryosong kadahilanan ng panganib para sa pagbuo ng mga congenital fetal anomalya sa mga babaeng kumukuha ng phenytoin sa panahon ng pagbubuntis. Napatunayan din na ang pangunahing dahilan ng pagbaba ng aktibidad ng EPH1 ay isang point mutation sa exon 3 ng EPNH1 gene; bilang isang resulta, ang isang may sira na enzyme ay na-synthesize (tyrosine sa posisyon 113 ay pinalitan ng histidine). Ang mutation ay minana sa isang autosomal recessive na paraan. Ang pagbawas sa aktibidad ng EPNH1 ay sinusunod lamang sa mga homozygotes para sa mutant allele na ito. Ang data sa paglaganap ng mga homozygotes at heterozygotes para sa mutation na ito ay hindi magagamit.
Glutathione transferase
Ang mga xenobiotic na may iba't ibang istrukturang kemikal ay sumasailalim sa conjugation na may glutathione: epoxides, arene oxides, hydroxylamines (ang ilan sa mga ito ay may carcinogenic effect). Kabilang sa mga panggamot na sangkap, ang ethacrynic acid (uregit ♠) at ang hepatotoxic metabolite ng paracetamol (acetaminophen ♠) - N-acetylbenzoquinone imine, ay pinagsama sa glutathione, nagko-convert
na nagreresulta sa isang hindi nakakalason na tambalan. Bilang resulta ng reaksyon ng conjugation na may glutathione, nabuo ang cysteine conjugates, na tinatawag na "thioesters". Ang glutathione conjugation ay na-catalyzed ng glutathione SH-S-transferase (GST) enzymes. Ang pangkat ng mga enzyme na ito ay naisalokal sa cytosol, bagaman ang microsomal GST ay inilarawan din (gayunpaman, ang papel nito sa metabolismo ng xenobiotics ay hindi gaanong pinag-aralan). Ang aktibidad ng GST sa mga erythrocytes ng tao sa iba't ibang mga indibidwal ay naiiba ng 6 na beses, gayunpaman, walang pag-asa sa aktibidad ng enzyme sa kasarian). Gayunpaman, ipinakita ng mga pag-aaral na may malinaw na ugnayan sa pagitan ng aktibidad ng GST sa mga bata at kanilang mga magulang. Ayon sa pagkakakilanlan ng komposisyon ng amino acid sa mga mammal, 6 na klase ng GST ang nakikilala: α- (alpha-), μ- (mu-), κ- (kappa-), θ- (theta-), π- (pi-) at σ- (sigma-) GST. Ang mga GST ng μ (GSTM), θ (GSTT at π (GSTP) na mga klase ay pangunahing ipinahayag sa katawan ng tao. Kabilang sa mga ito, ang mga GST ng μ class, na itinalaga bilang GSTM, ay ang pinakamahalaga sa metabolismo ng xenobiotics. Sa kasalukuyan, 5 GSTM isoenzymes ang nabukod. chromosome 1 (locus 1p13.3). GSTM1 na ipinahayag sa atay, bato, adrenal glandula, tiyan, mahinang pagpapahayag ng isoenzyme na ito ay matatagpuan sa skeletal muscle, myocardium GSTM1 ay hindi ipinahayag sa pangsanggol na atay, fibroblast, erythrocytes, lymphocytes at platelets na ipinahayag sa itaas ng mga kalamnan sa GSTM2TM) maliban sa fibroblasts, erythrocytes, lymphocytes, platelets at fetal liver Expression GSTM3 ("utak" GSTM) ay isinasagawa sa lahat ng mga tisyu ng katawan, lalo na sa central nervous system. Isang mahalagang papel sa inactivation ng mga carcinogens ay kabilang sa GSTM1. Ang isang hindi direktang kumpirmasyon nito ay isang makabuluhang pagtaas ng mga malignant nullance ng mga sakit sa lahat ng GSTM1. pagpapahayag ng GSTM1. Harada et al. (1987), na pinag-aralan ang mga sample ng atay na kinuha mula sa 168 na mga bangkay, natagpuan na ang null allele ng GSTM1 gene ay mas karaniwan sa mga pasyenteng may hepatocarcinoma. Lupon et al. (1987) sa unang pagkakataon ay naglagay ng isang hypothesis: sa katawan ng mga carrier ng null alleles ng GSTM1, hindi nangyayari ang inactivation ng ilang electrophilic carcinogens. Ayon kay Board et al. (1990), ang pagkalat ng null GSTM1 allele sa populasyon ng Europa ay 40-45%, habang sa mga kinatawan ng lahi ng Negroid ito ay 60%. Mayroong katibayan ng isang mas mataas na saklaw ng kanser sa baga sa mga carrier ng GSTM1 null allele. Tulad ng ipinakita ni Zhong et al. (1993)
70% ng mga pasyenteng may colon cancer ay mga carrier ng GSTM1 null allele. Ang isa pang isoenzyme ng GST na kabilang sa klase ng π, ang GSTP1 (na matatagpuan pangunahin sa mga istruktura ng hadlang sa atay at dugo-utak), ay kasangkot sa hindi aktibo ng mga pestisidyo at herbicide na malawakang ginagamit sa agrikultura.
5.5. MGA SALIK NA NAKAKAAPEKTO SA DRUG BIOTRANSFORMATION
Mga Genetic na Salik na Nakakaimpluwensya sa Biotransformation System at Drug Transporter
Ang mga genetic na kadahilanan na kumakatawan sa mga solong nucleotide polymorphism ng mga gene na nag-encode ng mga biotransformation enzymes at mga transporter ng gamot ay maaaring makabuluhang makaapekto sa mga pharmacokinetics ng mga gamot. Ang mga interindividual na pagkakaiba sa rate ng metabolismo ng gamot, na maaaring masuri sa pamamagitan ng ratio ng konsentrasyon ng substrate ng gamot sa konsentrasyon ng metabolite nito sa plasma o ihi (metabolic ratio), ginagawang posible na makilala ang mga grupo ng mga indibidwal na naiiba sa aktibidad ng isa o ibang metabolic isoenzyme.
"Malawak" na mga metabolizer (malawak na metabolismo, EM) - mga taong may "normal" na metabolic rate ng ilang mga gamot, bilang panuntunan, homozygotes para sa "wild" allele ng gene ng kaukulang enzyme. Ang karamihan ng populasyon ay kabilang sa pangkat ng mga "malawak" na metabolizer.
"Mabagal" na mga metabolizer (mahinang metabolismo, RM) - mga taong may pinababang metabolic rate ng ilang mga gamot, bilang panuntunan, homozygotes (na may isang autosomal recessive na uri ng mana) o heterozygotes (na may isang autosomal na nangingibabaw na uri ng mana) para sa "mabagal" na allele ng gene ng kaukulang enzyme. Sa mga indibidwal na ito, ang synthesis ng isang "depektong" enzyme ay nangyayari, o walang synthesis ng isang metabolic enzyme sa lahat. Ang resulta ay isang pagbawas sa aktibidad ng enzymatic. Madalas na natagpuan ang kumpletong kawalan ng aktibidad ng enzymatic. Sa kategoryang ito ng mga tao, ang mataas na rate ng ratio ng konsentrasyon ng gamot sa konsentrasyon ng metabolite nito ay naitala. Dahil dito, sa "mabagal" na mga metabolizer, ang mga gamot ay naipon sa katawan sa mataas na konsentrasyon; ito ay humahantong sa pag-unlad
Nagpahayag si Tyu ng masamang reaksyon sa droga, hanggang sa pagkalasing. Iyon ang dahilan kung bakit ang mga naturang pasyente (mabagal na metabolizer) ay kailangang maingat na piliin ang dosis ng mga gamot. Ang mga "mabagal" na metabolizer ay inireseta ng mas mababang dosis ng mga gamot kaysa sa mga "aktibo". "Sobrang aktibo" o "mabilis" na mga metabolizer (ultraextensive na metabolismo, UM) - mga taong may mas mataas na metabolic rate ng ilang mga gamot, bilang isang panuntunan, homozygotes (na may isang autosomal recessive na uri ng mana) o heterozygotes (na may isang autosomal na nangingibabaw na uri ng mana) para sa "mabilis" na allele ng gene ng kaukulang enzyme o, na mas madalas na sinusunod, na nagdadala ng mga kopya ng functional alleles. Sa kategoryang ito ng mga tao, ang mga mababang halaga ng ratio ng konsentrasyon ng gamot sa konsentrasyon ng metabolite nito ay naitala. Bilang isang resulta, ang konsentrasyon ng mga gamot sa plasma ng dugo ay hindi sapat upang makamit ang isang therapeutic effect. Ang mga naturang pasyente ("overactive" metabolizers) ay inireseta ng mas mataas na dosis ng mga gamot kaysa sa "active" metabolizers. Kung mayroong isang genetic polymorphism ng isa o isa pang biotransformation enzyme, kung gayon ang pamamahagi ng mga indibidwal ayon sa rate ng metabolismo ng mga substrate ng gamot ng enzyme na ito ay nakakakuha ng isang bimodal (kung mayroong 2 uri ng mga metabolizer) o trimodal (kung mayroong 3 uri ng mga metabolizer) na karakter.
Ang polymorphism ay katangian din ng mga gene na nag-encode ng mga transporter ng gamot, habang ang mga pharmacokinetics ng mga gamot ay maaaring mag-iba depende sa function ng transporter na ito. Ang klinikal na kahalagahan ng pinakamahalagang biotransformation enzymes at transporter ay tinalakay sa ibaba.
Induction at pagsugpo ng biotransformation system at transporters
Ang induction ng isang biotransformation enzyme o transporter ay nauunawaan bilang isang ganap na pagtaas sa dami at (o) aktibidad nito dahil sa pagkilos ng isang partikular na ahente ng kemikal, lalo na, isang gamot. Sa kaso ng biotransformation enzymes, ito ay sinamahan ng ER hypertrophy. Ang parehong mga enzyme ng phase I (cytochrome P-450 isoenzymes) at phase II ng biotransformation (UDP-glucuronyl transferase, atbp.), Pati na rin ang mga transporter ng gamot (glycoprotein-P, transporter ng mga organic na anion at cations) ay maaaring sumailalim sa induction. Ang mga gamot na nag-uudyok sa mga biotransformation na enzyme at transporter ay walang malinaw na pagkakatulad sa istruktura, ngunit ang mga ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng
ang mga tinik ay ilang karaniwang katangian. Ang ganitong mga sangkap ay natutunaw sa taba (lipophilic); nagsisilbing mga substrate para sa mga enzyme (na kanilang hinikayat) at may, kadalasan, isang mahabang kalahating buhay. Ang induction ng biotransformation enzymes ay humahantong sa isang acceleration ng biotransformation at, bilang isang panuntunan, sa pagbaba sa pharmacological activity, at, dahil dito, sa pagiging epektibo ng mga gamot na ginagamit kasama ng inducer. Ang induction ng mga transporter ng gamot ay maaaring humantong sa iba't ibang mga pagbabago sa konsentrasyon ng mga gamot sa plasma ng dugo, depende sa mga function ng transporter na ito. Ang iba't ibang mga substrate ay maaaring mag-udyok ng mga enzyme ng biotransformation ng gamot at mga transporter ng gamot na may iba't ibang timbang ng molekular, pagtitiyak ng substrate, immunochemical at spectral na katangian. Bilang karagdagan, mayroong mga makabuluhang pagkakaiba sa pagitan ng mga indibidwal sa intensity ng induction ng biotransformation enzymes at mga transporter ng gamot. Ang parehong inducer ay maaaring tumaas ang aktibidad ng isang enzyme o transporter sa iba't ibang indibidwal ng 15-100 beses.
Mga pangunahing uri ng induction
"Phenobarbital" na uri ng induction - ang direktang epekto ng molekula ng inductor sa rehiyon ng regulasyon ng gene; ito ay humahantong sa induction ng biotransformation enzyme o drug transporter. Ang mekanismong ito ay pinaka-katangian ng autoinduction. Ang autoinduction ay nauunawaan bilang isang pagtaas sa aktibidad ng isang enzyme na nag-metabolize ng isang xenobiotic sa ilalim ng impluwensya ng xenobiotic mismo. Ang autoinduction ay itinuturing bilang isang adaptive na mekanismo na binuo sa kurso ng ebolusyon para sa hindi aktibo ng xenobiotics, kabilang ang mga pinagmulan ng halaman. Kaya, ang autoinduction na may kaugnayan sa mga cytochromes ng subfamily IIB ay may bawang phytoncide - dialyl sulfide. Ang mga barbiturates (inducers ng isoenzymes ng cytochrome P-450 3A4, 2C9, subfamily IIB) ay mga tipikal na autoinducers (kabilang sa mga gamot na sangkap). Iyon ang dahilan kung bakit ang ganitong uri ng induction ay tinatawag na "phenobarbital".
Uri ng "Rifampicin-dexamethasone" - induction ng cytochrome P-450 isoenzymes 1A1, 3A4, 2B6 at glycoprotein-P ay pinagsama ng pakikipag-ugnayan ng inducer molecule na may mga tiyak na receptor, kabilang sila sa klase ng mga protina-regulator ng transkripsyon: buntis na X-receptor (PXR, CAR), Ang pagkonekta sa mga receptor na ito, ang mga LS-inducers ay bumubuo ng isang kumplikado, na, na tumagos sa cell nucleus, ay nakakaapekto sa
Regulatoryong rehiyon ng isang gene. Bilang resulta, ang induction ng drug biotransformation enzyme, o transporter, ay nangyayari. Ayon sa mekanismong ito, ang mga rifampins, glucocorticoids, St. John's wort at ilang iba pang mga sangkap ay nag-uudyok ng cytochrome P-450 isoenzymes at glycoprotein-P. Uri ng "Ethanol" - pagpapapanatag ng molekula ng enzyme ng biotransformation ng gamot dahil sa pagbuo ng isang kumplikadong may ilang mga xenobiotics (ethanol, acetone). Halimbawa, ang ethanol ay nag-uudyok ng cytochrome P-450 isoenzyme 2E1 sa lahat ng yugto ng pagbuo nito: mula sa transkripsyon hanggang sa pagsasalin. Ito ay pinaniniwalaan na ang stabilizing effect ng ethanol ay nauugnay sa kakayahan nitong i-activate ang phosphorylation system sa mga hepatocytes sa pamamagitan ng cyclic AMP. Ayon sa mekanismong ito, ang isoniazid ay nagpapahiwatig ng cytochrome P-450 isoenzyme 2E1. Ang proseso ng induction ng cytochrome P-450 isoenzyme 2E1 sa panahon ng gutom at diabetes mellitus ay nauugnay sa mekanismo ng "ethanol", sa kasong ito, ang mga katawan ng ketone ay kumikilos bilang mga inducers ng cytochrome P-450 isoenzyme 2E1. Ang induction ay humahantong sa isang acceleration ng biotransformation ng mga substrate ng gamot ng kaukulang enzymes, at, bilang isang panuntunan, sa isang pagbawas sa kanilang pharmacological activity. Kabilang sa mga inducers, rifampicin (inducer ng isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 ng cytochrome P-450; glycoprotein-P) at barbiturates (inducers ng isoenzymes 1A2, 2B6, 2B6, 1A2, 2B6, 2C9, 2B6, 2C9, 2B6, 3C9, 3A6, 3A7 cytochrome P-450). Tumatagal ng ilang linggo para magkaroon ng nakaka-induce na epekto ng barbiturates. Hindi tulad ng barbiturates, ang rifampicin, bilang isang inductor, ay mabilis na kumikilos. Ang epekto ng rifampicin ay maaaring makita pagkatapos ng 2-4 na araw. Ang maximum na epekto ng gamot ay naitala pagkatapos ng 6-10 araw. The induction of enzymes or drug transporters caused by rifampicin and barbiturates sometimes leads to a decrease in the pharmacological efficacy of indirect anticoagulants (warfarin, acenocoumarol), cyclosporine, glucocorticoids, ketoconazole, theophylline, quinidine, digoxin, fexofenadine and verapamil (this requires correction of the dosing regimen of these drugs, i.e. increasing the dose). Dapat itong bigyang-diin na kapag ang inducer ng biotransformation enzymes ng gamot ay nakansela, ang dosis ng pinagsamang gamot ay dapat mabawasan, dahil ang konsentrasyon nito sa plasma ng dugo ay tumataas. Ang isang halimbawa ng naturang pakikipag-ugnayan ay maaaring ituring na isang kumbinasyon ng hindi direktang anticoagulants at phenobarbital. Ipinakita ng mga pag-aaral na sa 14% ng mga kaso ng pagdurugo sa panahon ng paggamot
Ang mga hindi direktang anticoagulants ay nabubuo bilang resulta ng pag-aalis ng mga gamot na nag-uudyok ng mga biotransformation enzymes.
Ang ilang mga compound ay maaaring pagbawalan ang aktibidad ng biotransformation enzymes at mga transporter ng gamot. Bukod dito, sa isang pagbawas sa aktibidad ng mga enzyme na nag-metabolize ng mga gamot, ang pagbuo ng mga side effect na nauugnay sa pangmatagalang sirkulasyon ng mga compound na ito sa katawan ay posible. Ang pagsugpo sa mga transporter ng gamot ay maaaring humantong sa iba't ibang mga pagbabago sa konsentrasyon ng mga gamot sa plasma ng dugo, depende sa mga pag-andar ng transporter na ito. Ang ilang mga nakapagpapagaling na sangkap ay may kakayahang pagbawalan ang parehong mga enzyme ng unang yugto ng biotransformation (cytochrome P-450 isoenzymes) at ang pangalawang yugto ng biotransformation (N-acetyltransferase, atbp.), pati na rin ang mga transporter ng gamot.
Mga pangunahing mekanismo ng pagsugpo
Nagbubuklod sa rehiyon ng regulasyon ng biotransformation enzyme o gene ng transporter ng gamot. Ayon sa mekanismong ito, ang mga biotransformation enzymes ng gamot ay inhibited sa ilalim ng pagkilos ng isang malaking halaga ng gamot (cimetidine, fluoxetine, omeprazole, fluoroquinolones, macrolides, sulfonamides, atbp.).
Ang ilang gamot na may mataas na affinity (affinity) para sa ilang partikular na cytochrome P-450 isoenzymes (verapamil, nifedipine, isradipine, quinidine) ay pumipigil sa biotransformation ng mga gamot na may mas mababang affinity para sa mga isoenzyme na ito. Ang mekanismong ito ay tinatawag na mapagkumpitensyang metabolic interaction.
Direktang hindi aktibo ng cytochrome P-450 isoenzymes (gastoden r). Pagpigil sa pakikipag-ugnayan ng cytochrome P-450 sa NADP-N-cytochrome P-450 reductase (fumarocoumarins ng grapefruit at lime juice).
Ang pagbawas sa aktibidad ng mga enzyme ng biotransformation ng gamot sa ilalim ng pagkilos ng naaangkop na mga inhibitor ay humahantong sa isang pagtaas sa konsentrasyon ng plasma ng mga gamot na ito (mga substrate para sa mga enzyme). Sa kasong ito, ang kalahating buhay ng mga gamot ay pinahaba. Ang lahat ng ito ay nagiging sanhi ng pag-unlad ng mga side effect. Ang ilang mga inhibitor ay nakakaapekto sa ilang biotransformation isoenzymes nang sabay-sabay. Maaaring kailanganin ang malalaking konsentrasyon ng inhibitor upang pigilan ang maraming isoform ng enzyme. Kaya, ang fluconazole (isang antifungal na gamot) sa isang dosis na 100 mg bawat araw ay pumipigil sa aktibidad ng 2C9 isoenzyme ng cytochrome P-450. Sa pagtaas ng dosis ng gamot na ito sa 400 mg, ang pagsugpo ay nabanggit din.
aktibidad ng isoenzyme 3A4. Bilang karagdagan, mas mataas ang dosis ng inhibitor, mas mabilis (at mas mataas) ang epekto nito. Ang pagsugpo sa pangkalahatan ay nabubuo nang mas mabilis kaysa sa induction, kadalasan ito ay maaaring mairehistro nang maaga sa 24 na oras pagkatapos ng pangangasiwa ng mga inhibitor. Ang rate ng pagsugpo sa aktibidad ng enzyme ay apektado din ng ruta ng pangangasiwa ng inhibitor ng gamot: kung ang inhibitor ay pinangangasiwaan ng intravenously, kung gayon ang proseso ng pakikipag-ugnayan ay magaganap nang mas mabilis.
Ang mga inhibitor at inducers ng biotransformation enzymes at drug transporter ay maaaring magsilbi hindi lamang sa mga gamot, kundi pati na rin sa mga fruit juice (Tables 5-10), at mga herbal na remedyo (appendix 2)- lahat ng ito ay may kahalagahang klinikal kapag gumagamit ng mga gamot na nagsisilbing substrate para sa mga enzyme at transporter na ito.
Talahanayan 5-10. Epekto ng mga katas ng prutas sa aktibidad ng biotransformation system at mga transporter ng gamot
5.6. EXTRAHEPATIC BIOTRANSFORMATION
Ang papel ng bituka sa biotransformation ng gamot
Ang bituka ay itinuturing na pangalawang pinakamahalagang organ (pagkatapos ng atay) na nagsasagawa ng biotransformation ng mga gamot. Sa dingding ng bituka, ang parehong mga reaksyon ng phase I at mga reaksyon ng phase II ng biotransformation ay isinasagawa. Ang biotransformation ng mga gamot sa dingding ng bituka ay may malaking kahalagahan sa epekto ng unang pass (presystemic biotransformation). Ang mahalagang papel ng biotransformation sa dingding ng bituka sa epekto ng unang pagpasa ng mga gamot tulad ng cyclosporine A, nifedipine, midazolam, verapamil ay napatunayan na.
Phase I enzymes ng biotransformation ng gamot sa dingding ng bituka
Kabilang sa mga enzyme ng phase I ng biotransformation ng gamot, ang cytochrome P-450 isoenzymes ay pangunahing naisalokal sa dingding ng bituka. Ang average na nilalaman ng cytochrome P-450 isoenzymes sa pader ng bituka ng tao ay 20 pmol/mg ng microsomal protein (sa atay - 300 pmol/mg ng microsomal protein). Ang isang malinaw na pattern ay naitatag: ang nilalaman ng cytochrome P-450 isoenzymes ay bumababa mula sa proximal hanggang sa distal na bituka (Tables 5-11). Bilang karagdagan, ang nilalaman ng cytochrome P-450 isoenzymes ay pinakamataas sa tuktok ng bituka villi at minimal sa crypts. Ang nangingibabaw na intestinal cytochrome P-450 isoenzyme, CYP3A4, ay bumubuo ng 70% ng lahat ng intestinal cytochrome P-450 isoenzyme. Ayon sa iba't ibang mga may-akda, ang nilalaman ng CYP3A4 sa dingding ng bituka ay nag-iiba, na ipinaliwanag ng mga pagkakaiba-iba ng interindividual sa cytochrome P-450. Mahalaga rin ang mga paraan ng paglilinis ng mga enterocytes.
Talahanayan 5-11. Ang nilalaman ng cytochrome P-450 isoenzyme 3A4 sa dingding ng bituka at atay ng tao
Ang iba pang mga isoenzyme ay natukoy din sa dingding ng bituka: CYP2C9 at CYP2D6. Gayunpaman, kumpara sa atay, ang nilalaman ng mga enzyme na ito sa dingding ng bituka ay hindi gaanong mahalaga (100-200 beses na mas mababa). Ang mga isinagawang pag-aaral ay nagpakita ng hindi gaanong halaga, kung ihahambing sa atay, metabolic activity ng cytochrome P-450 isoenzymes ng bituka na pader (Tables 5-12). Tulad ng ipinakita ng mga pag-aaral na nakatuon sa pag-aaral ng induction ng cytochrome P-450 isoenzymes ng bituka pader, ang inducibility ng bituka wall isoenzymes ay mas mababa kaysa sa cytochrome P-450 isoenzymes ng atay.
Talahanayan 5-12. Metabolic na aktibidad ng cytochrome P-450 isoenzymes sa bituka na dingding at atay
Phase II enzymes ng biotransformation ng gamot sa dingding ng bituka
Ang UDP-glucuronyltransferase at sulfotransferase ay ang pinaka-mahusay na pinag-aralan na phase II enzymes ng biotransformation ng gamot na matatagpuan sa dingding ng bituka. Ang pamamahagi ng mga enzyme na ito sa bituka ay katulad ng cytochrome P-450 isoenzymes. Cappiello et al. (1991) pinag-aralan ang aktibidad ng UDP-glucuronyltransferase sa pader ng bituka at atay ng tao sa pamamagitan ng metabolic clearance ng 1-naphthol, morphine at ethinyl estradiol (Tables 5-13). Ipinakita ng mga pag-aaral na ang aktibidad ng metabolic ng UDP-glucuronyltransferase sa dingding ng bituka ay mas mababa kaysa sa atay na UDP-glucuronyltransferase. Ang isang katulad na pattern ay katangian din ng bilirubin glucuronidation.
Talahanayan 5-13. Metabolic na aktibidad ng UDP-glucuronyltransferase sa dingding ng bituka at sa atay
Cappiello et al. (1987) pinag-aralan din ang aktibidad ng sulfotransferase sa dingding ng bituka at atay sa pamamagitan ng metabolic clearance ng 2-naphthol. Ang data na nakuha ay nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng mga pagkakaiba sa metabolic clearance indicator (bukod dito, ang clearance ng 2-naphthol sa bituka na dingding ay mas mababa kaysa sa atay). Sa ileum, ang halaga ng tagapagpahiwatig na ito ay 0.64 nmol/(minhmg), sa sigmoid colon - 0.4 nmol/(minhmg), sa atay - 1.82 nmol/(minhmg). Gayunpaman, may mga gamot na ang sulfation ay pangunahing nangyayari sa dingding ng bituka. Kabilang dito, halimbawa, ang mga β 2 -agonist: terbutaline at isoprenaline (Talahanayan 5-14).
Kaya, sa kabila ng isang tiyak na kontribusyon sa biotransformation ng mga nakapagpapagaling na sangkap, ang pader ng bituka ay makabuluhang mas mababa sa atay sa mga tuntunin ng kapasidad ng metabolic nito.
Talahanayan 5-14. Metabolic clearance ng terbutaline at isoprenaline sa dingding ng bituka at atay
Ang papel ng mga baga sa biotransformation ng gamot
Ang mga baga ng tao ay naglalaman ng parehong phase I biotransformation enzymes (cytochrome P-450 isoenzymes) at phase II enzymes.
(epoxide hydrolase, UDP-glucuronyl transferase, atbp.). Sa tissue ng baga ng tao, posible na matukoy ang iba't ibang cytochrome P-450 isoenzymes: CYP1A1, CYP1B1, CYP2A, CYP2A10, CYP2A11, CYP2B, CYP2E1, CYP2F1, CYP2F3. Ang kabuuang nilalaman ng cytochrome P-450 sa mga baga ng tao ay 0.01 nmol/mg ng microsomal protein (ito ay 10 beses na mas mababa kaysa sa atay). May mga cytochrome P-450 isoenzymes na kadalasang ipinahayag sa mga baga. Kabilang dito ang CYP1A1 (matatagpuan sa mga tao), CYP2B (sa mga daga), CYP4B1 (sa mga daga) at CYP4B2 (sa mga baka). Ang mga isoenzyme na ito ay may malaking kahalagahan sa biological activation ng isang bilang ng mga carcinogens at pulmonotoxic compounds. Ang impormasyon sa paglahok ng CYP1A1 sa biological activation ng PAHs ay ipinakita sa itaas. Sa mga daga, ang oksihenasyon ng butylated hydroxytoluene ng CYP2B isoenzyme ay humahantong sa pagbuo ng isang pneumotoxic electrophilic metabolite. Ang CYP4B1 isoenzymes ng mga daga at CYP4B2 ng mga baka ay nagtataguyod ng biological activation ng 4-ipomenol (4-ipomenol ay isang potent pneumotoxic furanoterpenoid ng raw potato fungus). Ito ay 4-impomenol na naging sanhi ng mass mortality ng mga baka noong dekada 70 sa USA at England. Kasabay nito, ang 4-ipomenol, na na-oxidize ng CYP4B2 isoenzyme, ay nagdulot ng interstitial pneumonia, na humantong sa kamatayan.
Kaya, ang pagpapahayag ng mga tiyak na isoenzymes sa baga ay nagpapaliwanag sa pumipili na pulmonotoxicity ng ilang xenobiotics. Sa kabila ng pagkakaroon ng mga enzyme sa baga at iba pang bahagi ng respiratory tract, ang kanilang papel sa biotransformation ng mga nakapagpapagaling na sangkap ay bale-wala. Ipinapakita ng talahanayan ang mga biotransformation enzyme ng gamot na matatagpuan sa respiratory tract ng tao (Tables 5-15). Ang pagtukoy sa lokalisasyon ng biotransformation enzymes sa respiratory tract ay mahirap dahil sa paggamit ng lung homogenizate sa mga pag-aaral.
Talahanayan 5-15. Mga biotransformation enzyme na matatagpuan sa respiratory tract ng tao
Ang papel ng mga bato sa biotransformation ng gamot
Ang mga pag-aaral na isinagawa sa nakalipas na 20 taon ay nagpakita na ang mga bato ay kasangkot sa metabolismo ng xenobiotics at mga gamot. Sa kasong ito, bilang isang patakaran, mayroong isang pagbawas sa biological at pharmacological na aktibidad, gayunpaman, sa ilang mga kaso, ang proseso ng biological activation ay posible din (sa partikular, ang bioactivation ng carcinogens).
Sa mga bato, parehong mga enzyme ng unang yugto ng biotransformation at mga enzyme ng pangalawang yugto ay natagpuan. Bukod dito, ang mga biotransformation enzymes ay naisalokal kapwa sa cortex at sa medulla ng mga bato (Tables 5-16). Gayunpaman, tulad ng ipinakita ng mga pag-aaral, ang isang mas malaking bilang ng mga cytochrome P-450 isoenzymes ay naglalaman ng eksaktong cortical layer ng mga bato, at hindi ang medulla. Ang maximum na nilalaman ng cytochrome P-450 isoenzymes ay natagpuan sa proximal renal tubules. Kaya, ang mga bato ay naglalaman ng CYP1A1 isoenzyme, na dating itinuturing na tiyak para sa mga baga, at CYP1A2. Bukod dito, ang mga isoenzyme na ito sa mga bato ay napapailalim sa PAH induction (halimbawa, sa pamamagitan ng β-naphthovlavone, 2-acetylaminoflurin) sa parehong paraan tulad ng sa atay. Ang aktibidad ng CYP2B1 ay natagpuan sa mga bato, lalo na, ang oksihenasyon ng paracetamol (acetaminophen ♠) sa mga bato sa ilalim ng pagkilos ng isoenzyme na ito ay inilarawan. Nang maglaon, ipinakita na ang pagbuo ng nakakalason na metabolite na N-acetibenzaquinoneimine sa mga bato sa ilalim ng impluwensya ng CYP2E1 (katulad ng atay) ang pangunahing dahilan para sa nephrotoxic na epekto ng gamot na ito. Sa pinagsamang paggamit ng paracetamol na may CYP2E1 inducers (ethanol, testosterone, atbp.), ang panganib ng pinsala sa bato ay tumataas nang maraming beses. Ang aktibidad ng CYP3A4 sa mga bato ay hindi palaging naitala (sa 80% lamang ng mga kaso). Dapat pansinin na ang kontribusyon ng renal cytochrome P-450 isoenzymes sa biotransformation ng mga nakapagpapagaling na sangkap ay katamtaman at, tila, sa karamihan ng mga kaso ay walang klinikal na kahalagahan. Gayunpaman, para sa ilang mga gamot, ang biochemical transformation sa mga bato ay ang pangunahing ruta ng biotransformation. Ipinakita ng mga pag-aaral na ang tropisetron p (isang antiemetic na gamot) ay pangunahing na-oxidize sa mga bato sa ilalim ng pagkilos ng CYP1A2 at CYP2E1 isoenzymes.
Kabilang sa mga enzyme ng II phase ng biotransformation sa mga bato, ang UDP-glucuronyl transferase at β-lyase ay madalas na tinutukoy. Dapat pansinin na ang aktibidad ng β-lyase sa mga bato ay mas mataas kaysa sa atay. Ang pagtuklas ng tampok na ito ay naging posible upang bumuo ng ilang "prodrugs", ang pag-activate nito ay gumagawa ng aktibong meta-
sakit, piling kumikilos sa mga bato. Kaya, lumikha sila ng cytostatic na gamot para sa paggamot ng talamak na glomerulonephritis - S-(6-purinyl)-L-cysteine. Ang tambalang ito, sa una ay hindi aktibo, ay na-convert sa mga bato sa pamamagitan ng pagkilos ng β-lyase sa aktibong 6-mercaptopurine. Kaya, ang 6-mercuptopurine ay may epekto ng eksklusibo sa mga bato; makabuluhang binabawasan nito ang dalas at kalubhaan ng mga salungat na reaksyon sa gamot.
Ang mga gamot tulad ng paracetamol (acetaminophen ♠), zidovudine (azidothymidine ♠), morphine, sulfamethasone p, furosemide (lasix ♠) at chloramphenicol (levomycetin ♠) ay sumasailalim sa glucuronidation sa mga bato.
Talahanayan 5-16. Pamamahagi ng mga enzyme ng biotransformation ng gamot sa mga bato (Lohr et al., 1998)
* - ang nilalaman ng enzyme ay makabuluhang mas mataas.
Panitikan
Kukes V.G. Ang metabolismo ng gamot: klinikal at pharmacological na aspeto. - M.: Refarm, 2004. - S. 113-120.
Seredenin S.B. Mga lektura sa pharmacogenetics. - M.: MIA, 2004. -
Diasio R.B., Beavers T.L., Carpenter J.T. Pamilya kakulangan ng dihydropyrimidine dehydrogenase: biochemical na batayan para sa familial pyrimidinemia at malubhang 5-fluorouracil-sapilitan toxicity // J. Clin. Mamuhunan. - 1988. - Vol. 81.-
Lemoine A., Daniel A., Dennison A., Kiffel L. et al. FK 506 renal toxicity at kakulangan ng detectable cytochrome P-450 3A sa liver graft ng isang pasyente na sumasailalim sa liver transplantation // Hepatology. - 1994. - Vol. 20. - P. 1472-1477.
Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J. et al. Cytochrome-P450 Substrate Specificiities, Substrate structural Templates at Enzyme Active Site Geometries // Drug Metabol. pakikipag-ugnayan sa droga. - 1999. - Vol. 15. - P. 1-51.
Ang mga enzyme (enzymes) ay mga tiyak na protina na nakikilahok sa mga biochemical na reaksyon, maaaring pabilisin o pabagalin ang kanilang kurso. Ang atay ay gumagawa ng isang malaking halaga ng mga compound na ito dahil sa mahalagang papel nito sa metabolismo ng mga taba, protina at carbohydrates. Ang kanilang aktibidad ay tinutukoy ng mga resulta ng isang biochemical blood test. Ang ganitong mga pag-aaral ay mahalaga para sa pagtatasa ng kondisyon ng atay at para sa pag-diagnose ng maraming sakit.
Ano ito?
Ang mga enzyme ng atay ay isang pangkat ng mga biologically active na protina na maaaring gawin ng eksklusibo ng mga selula ng organ na ito. Matatagpuan ang mga ito sa panloob o panlabas na lamad, sa loob ng mga selula, o sa dugo. Depende sa papel ng mga enzyme, nahahati sila sa ilang mga kategorya:
- hydrolases - mapabilis ang pagkasira ng mga kumplikadong compound sa mga molekula;
- synthetases - makilahok sa mga reaksyon ng synthesis ng mga kumplikadong biological compound mula sa mga simpleng sangkap;
- transferases - ay kasangkot sa transportasyon ng mga molekula sa pamamagitan ng mga lamad;
- oxidoreductases - ay ang pangunahing kondisyon para sa normal na kurso ng mga reaksyon ng redox sa antas ng cellular;
- isomerases - kinakailangan para sa mga proseso ng pagbabago ng pagsasaayos ng mga simpleng molekula;
- lyases - bumuo ng karagdagang mga bono ng kemikal sa pagitan ng mga molekula.
MAHALAGA! Ang aktibidad ng mga enzyme ay naiimpluwensyahan, bukod sa iba pang mga bagay, sa pamamagitan ng pagkakaroon ng iba pang mga compound (co-factor). Kabilang dito ang mga protina, bitamina at mga sangkap na tulad ng bitamina.
Mga grupo ng mga enzyme sa atay
Ang kanilang pag-andar sa mga proseso ng cellular metabolism ay nakasalalay sa lokalisasyon ng mga enzyme sa atay. Kaya, ang mitochondria ay kasangkot sa metabolismo ng enerhiya, ang butil na endoplasmic reticulum ay synthesize ang mga protina, ang makinis na endoplasmic reticulum ay synthesize ang mga taba at carbohydrates, at ang mga hydrolase na protina ay matatagpuan sa mga lysosome. Ang lahat ng mga enzyme na ginagawa ng atay ay matatagpuan sa dugo.
Depende sa kung anong mga function ang ginagawa ng mga enzyme at kung saan sila matatagpuan sa katawan, nahahati sila sa 3 malalaking grupo:
- secretory - pagkatapos ng pagtatago ng mga selula ng atay, pumapasok sila sa daloy ng dugo at narito sa pinakamataas na konsentrasyon (mga kadahilanan ng pamumuo ng dugo, cholinesterase);
- tagapagpahiwatig - normal na nilalaman sa loob ng mga selula at inilabas sa dugo lamang kapag sila ay nasira, samakatuwid, maaari silang magsilbi bilang mga tagapagpahiwatig ng antas ng pinsala sa atay sa mga sakit nito (ALT, AST, at iba pa);
- excretory - excreted mula sa atay na may apdo, at isang pagtaas sa kanilang antas sa dugo ay nagpapahiwatig ng isang paglabag sa mga prosesong ito.
Para sa pagsusuri ng kondisyon ng atay, ang bawat isa sa mga enzyme ay mahalaga. Ang kanilang aktibidad ay tinutukoy sa kaso ng hinala ng pinagbabatayan na mga pathology sa atay at upang masuri ang antas ng pinsala sa tissue ng atay. Ang diagnosis ng digestive, gastrointestinal, pancreatic, at biliary tract enzymes ay maaari ding kailanganin upang makakuha ng mas kumpletong larawan.
Para sa pagpapasiya ng mga enzyme sa atay, ang venous blood na nakolekta sa umaga sa isang walang laman na tiyan ay kinakailangan.
Mga enzyme na tinutukoy para sa pagsusuri ng mga sakit sa atay
Ang biochemistry ng dugo ay isang mahalagang hakbang sa pagsusuri ng mga sakit sa atay. Ang lahat ng mga pathological na proseso sa organ na ito ay maaaring mangyari sa mga phenomena ng cholestasis o cytolysis. Ang unang proseso ay isang paglabag sa pag-agos ng apdo, na itinago ng mga hepatocytes. Sa iba pang mga karamdaman, ang pagkasira ng malusog na mga elemento ng cellular ay nangyayari sa paglabas ng kanilang mga nilalaman sa dugo. Sa pamamagitan ng pagkakaroon at dami ng mga enzyme ng atay sa dugo, matutukoy ng isa ang yugto ng sakit at ang likas na katangian ng mga pagbabago sa pathological sa mga organo ng hepatobiliary tract.
Mga tagapagpahiwatig ng cholestasis
Ang Cholestasis syndrome (kahirapan sa pagtatago ng apdo) ay sinamahan ng mga nagpapaalab na sakit sa atay, may kapansanan sa pagtatago ng apdo at patolohiya ng biliary tract. Ang mga phenomena na ito ay nagdudulot ng mga sumusunod na pagbabago sa biochemical analysis:
- nadagdagan ang excretory enzymes;
- nadaragdagan din ang mga bahagi ng apdo, kabilang ang bilirubin, mga acid ng apdo, kolesterol, at mga phospholipid.
Ang pag-agos ng apdo ay maaaring maabala ng mekanikal na presyon sa mga duct ng apdo (inflamed tissue, neoplasms, mga bato), pagpapaliit ng kanilang lumen at iba pang mga phenomena. Ang kumplikado ng mga pagbabago sa katangian sa mga parameter ng dugo ay nagiging batayan para sa isang mas detalyadong pag-aaral ng estado ng gallbladder at biliary tract.
Mga tagapagpahiwatig ng cytolysis
Ang cytolysis (pagkasira ng mga hepatocytes) ay maaaring mangyari sa nakakahawa at hindi nakakahawa na hepatitis o may pagkalason. Sa kasong ito, ang mga nilalaman ng mga selula ay inilabas, at lumilitaw ang mga enzyme ng tagapagpahiwatig sa dugo. Kabilang dito ang ALT (alanine aminotransferase), AST (aspartate aminotransferase), LDH (lactate dehydrogenase), at aldolase. Kung mas mataas ang mga antas ng mga compound na ito sa dugo, mas malaki ang antas ng pinsala sa parenkayma ng organ.
Pagpapasiya ng alkaline phosphatase
Ang alkaline phosphatase, na matatagpuan sa dugo, ay maaaring hindi lamang sa hepatic na pinagmulan. Ang isang maliit na halaga ng enzyme na ito ay ginawa ng utak ng buto. Ang isang tao ay maaaring magsalita ng mga sakit sa atay kung mayroong isang sabay-sabay na pagtaas sa antas ng alkaline phosphatase at gamma-GGT. Bilang karagdagan, ang isang pagtaas sa mga antas ng bilirubin ay maaaring makita, na nagpapahiwatig ng mga pathology ng gallbladder.
Gamma-glutamyl transpeptidase sa dugo
Karaniwang tumataas ang GGT kasama ng alkaline phosphatase. Ang mga tagapagpahiwatig na ito ay nagpapahiwatig ng pag-unlad ng cholestasis at posibleng mga sakit ng biliary system. Kung ang enzyme na ito ay nadagdagan sa paghihiwalay, may panganib ng maliit na pinsala sa tissue ng atay sa mga unang yugto ng alkoholismo o iba pang pagkalason. Sa mas malubhang mga pathologies, ang isang sabay-sabay na pagtaas sa mga enzyme ng atay ay sinusunod.
Ang pangwakas na pagsusuri ay maaari lamang gawin batay sa isang komprehensibong pagsusuri, na kinabibilangan ng ultrasound
Mga transaminases sa atay (ALT, AST)
Ang ALT (alanine aminotransferase) ay ang pinaka tiyak na enzyme sa atay. Ito ay matatagpuan sa cytoplasm ng iba pang mga organo (bato, puso), ngunit ito ay nasa hepatic parenchyma na ito ay naroroon sa pinakamataas na konsentrasyon. Ang pagtaas nito sa dugo ay maaaring magpahiwatig ng iba't ibang sakit:
- hepatitis, pagkalasing na may pinsala sa atay, cirrhosis;
- Atake sa puso;
- malalang sakit ng cardiovascular system, na kung saan ay ipinahayag sa pamamagitan ng nekrosis ng mga lugar ng functional tissue;
- pinsala sa kalamnan, pinsala o pasa;
- malubhang pancreatitis - pamamaga ng pancreas.
Ang AST (aspartate dehydrogenase) ay matatagpuan hindi lamang sa atay. Matatagpuan din ito sa mitochondria ng puso, bato, at kalamnan ng kalansay. Ang pagtaas sa enzyme na ito sa dugo ay nagpapahiwatig ng pagkasira ng mga elemento ng cellular at pag-unlad ng isa sa mga pathologies:
- myocardial infarction (isa sa mga pinakakaraniwang sanhi);
- mga sakit sa atay sa talamak o talamak na anyo;
- heart failure;
- mga pinsala, pamamaga ng pancreas.
MAHALAGA! Sa pag-aaral ng dugo at pagpapasiya ng mga transferase, mahalaga ang ratio sa pagitan ng mga ito (ang Ritis coefficient). Kung lumampas ito sa 2 AST / ALS, maaari nating pag-usapan ang tungkol sa mga seryosong pathologies na may malawak na pagkasira ng parenchyma ng atay.
lactate dehydrogenase
Ang LDH ay tumutukoy sa mga cytolytic enzymes. Ito ay hindi tiyak, iyon ay, ito ay matatagpuan hindi lamang sa atay. Gayunpaman, ang kahulugan nito ay mahalaga sa pagsusuri ng icteric syndrome. Sa mga pasyente na may sakit na Gilbert (isang genetic na sakit na sinamahan ng isang paglabag sa pagbubuklod ng bilirubin), ito ay nasa loob ng normal na saklaw. Sa iba pang uri ng jaundice, tumataas ang konsentrasyon nito.
Paano natutukoy ang aktibidad ng mga sangkap?
Ang biochemical blood test para sa liver enzymes ay isa sa mga pangunahing diagnostic measures. Mangangailangan ito ng venous blood na nakolekta sa isang walang laman na tiyan sa umaga. Sa araw bago ang pag-aaral, kinakailangang ibukod ang lahat ng mga kadahilanan na maaaring makaapekto sa paggana ng atay, kabilang ang paggamit ng mga inuming nakalalasing, mataba at maanghang na pagkain. Sa dugo, ang isang karaniwang hanay ng mga enzyme ay tinutukoy:
- ALT, AST;
- kabuuang bilirubin at mga fraction nito (libre at nakatali).
Ang ilang grupo ng mga gamot ay maaari ding makaapekto sa aktibidad ng mga enzyme sa atay. Maaari rin silang magbago nang normal sa panahon ng pagbubuntis. Bago ang pagsusuri, kinakailangang ipaalam sa doktor ang tungkol sa pagkuha ng anumang mga gamot at tungkol sa isang kasaysayan ng mga malalang sakit ng anumang mga organo.
Mga pamantayan para sa mga pasyente ng iba't ibang edad
Para sa paggamot ng mga sakit sa atay, ang isang kumpletong pagsusuri ay sapilitan, na kinabibilangan, bukod sa iba pang mga bagay, isang biochemical blood test. Ang aktibidad ng mga enzyme ay sinusuri sa isang kumplikado, dahil ang iba't ibang mga tagapagpahiwatig ay maaaring magpahiwatig ng iba't ibang mga karamdaman. Ipinapakita ng talahanayan ang mga normal na halaga at ang kanilang mga pagbabago.
| Tambalan | Mga tagapagpahiwatig ng pamantayan |
| kabuuang protina | 65-85 g/l |
| Cholesterol | 3.5-5.5 mmol/l |
| kabuuang bilirubin | 8.5-20.5 µmol/l |
| direktang bilirubin | 2.2-5.1 µmol/l |
| hindi direktang bilirubin | Hindi hihigit sa 17.1 µmol/l |
| ALT | Para sa mga lalaki - hindi hihigit sa 45 mga yunit / l; Para sa mga kababaihan - hindi hihigit sa 34 na yunit / l |
| AST | Para sa mga lalaki - hindi hihigit sa 37 mga yunit / l; Para sa mga kababaihan - hindi hihigit sa 30 mga yunit / l |
| Koepisyent ng Ritis | 0,9-1,7 |
| Alkaline phosphatase | Hindi hihigit sa 260 units/l |
| GGT | Para sa mga lalaki - mula 10 hanggang 70 yunit / l; Para sa mga kababaihan - mula 6 hanggang 42 na yunit / l |
Ang enzyme ALS ay may pinakamahalagang diagnostic value sa pinaghihinalaang hepatitis, fatty degeneration, o cirrhosis ng atay. Ang mga halaga nito ay karaniwang nagbabago sa paglipas ng panahon. Ang tambalang ito ay sinusukat sa mga yunit kada litro. Ang mga normal na tagapagpahiwatig sa iba't ibang edad ay:
- sa mga bagong silang - hanggang 49;
- sa mga batang wala pang 6 na buwan - 56 o higit pa;
- hanggang sa isang taon - hindi hihigit sa 54;
- mula 1 hanggang 3 taon - hanggang 33;
- mula 3 hanggang 6 na taon - 29;
- sa mas matatandang mga bata at kabataan - hanggang 39.
Naiipon ang mga gamot sa parenkayma ng atay at maaaring magdulot ng pagtaas sa aktibidad ng mga enzyme nito.
MAHALAGA! Ang isang biochemical blood test ay isang mahalaga, ngunit hindi ang tanging pag-aaral na tumutukoy sa estado ng atay. Ang mga ultratunog at karagdagang pagsusuri ay isinasagawa din kung kinakailangan.
Mga tampok ng kahulugan sa panahon ng pagbubuntis
Sa normal na kurso ng pagbubuntis, halos lahat ng mga tagapagpahiwatig ng enzyme ay nananatili sa loob ng normal na hanay. Sa mga huling yugto, posible ang isang bahagyang pagtaas sa antas ng alkaline phosphatase sa dugo - ang kababalaghan ay nauugnay sa pagbuo ng tambalang ito ng inunan. Ang mga nakataas na enzyme sa atay ay maaaring maobserbahan sa gestosis (toxicosis) o nagpapahiwatig ng isang paglala ng mga malalang sakit.
Mga pagbabago sa aktibidad ng enzyme sa cirrhosis
Ang Cirrhosis ay ang pinaka-mapanganib na kondisyon kung saan ang malusog na parenkayma ng atay ay pinapalitan ng mga peklat ng connective tissue. Ang patolohiya na ito ay hindi ginagamot, dahil ang pagpapanumbalik ng organ ay posible lamang dahil sa normal na mga hepatocytes. Sa dugo, mayroong isang pagtaas sa lahat ng tiyak at hindi tiyak na mga enzyme, isang pagtaas sa konsentrasyon ng nakatali at hindi nakatali na bilirubin. Ang antas ng protina, sa kabaligtaran, ay bumababa.
Isang espesyal na grupo - microsomal enzymes
Ang microsomal liver enzymes ay isang espesyal na grupo ng mga protina na ginawa ng endoplasmic reticulum. Nakikibahagi sila sa mga reaksyon ng neutralisasyon ng xenobiotics (mga sangkap na banyaga sa katawan at maaaring magdulot ng mga sintomas ng pagkalasing). Ang mga prosesong ito ay nagaganap sa dalawang yugto. Bilang resulta ng una sa mga ito, ang mga xenobiotic na nalulusaw sa tubig (na may mababang timbang sa molekula) ay ilalabas sa ihi. Ang mga hindi matutunaw na sangkap ay sumasailalim sa isang serye ng mga pagbabagong kemikal na may partisipasyon ng microsomal liver enzymes, at pagkatapos ay inalis sa apdo sa maliit na bituka.
Ang pangunahing elemento na ginawa ng endoplasmic reticulum ng mga selula ng atay ay cytochrome P450. Para sa paggamot ng ilang mga sakit, ginagamit ang mga gamot-inhibitor o inducers ng microsomal enzymes. Nakakaapekto sila sa aktibidad ng mga protina na ito:
- mga inhibitor - mapabilis ang pagkilos ng mga enzyme, dahil sa kung saan ang mga aktibong sangkap ng mga gamot ay mas mabilis na pinalabas mula sa katawan (rifampicin, carbamazepine);
- inducers - bawasan ang aktibidad ng mga enzymes (fluconazole, erythromycin at iba pa).
MAHALAGA! Ang mga proseso ng induction o pagsugpo ng microsomal enzymes ay isinasaalang-alang kapag pumipili ng regimen ng paggamot para sa anumang sakit. Ang sabay-sabay na pangangasiwa ng mga gamot ng dalawang grupong ito ay kontraindikado.
Ang mga enzyme ng atay ay isang mahalagang diagnostic indicator para sa pagtukoy ng mga sakit sa atay. Gayunpaman, para sa isang komprehensibong pag-aaral, kinakailangan ding magsagawa ng mga karagdagang pagsusuri, kabilang ang ultrasound. Ang pangwakas na pagsusuri ay ginawa batay sa klinikal at biochemical na pagsusuri ng dugo, ihi at feces, ultrasound ng mga organo ng tiyan, kung kinakailangan - X-ray, CT, MRI o iba pang data.