Načini borbe protiv rezistencije na antibiotike. Međunarodni studentski znanstveni glasnik. Borba protiv otpornosti bakterija na antibiotike

Povratak na broj

Suvremeni pogledi na problem rezistencije na antibiotike i njegovo prevladavanje u kliničkoj pedijatriji

Poznato je da je otpornost na antibiotike postojala oduvijek. Do sada nije (i vjerojatno nikada neće) stvoren antibiotik učinkovit protiv svih patogenih bakterija.

Otpornost mikroorganizama na antibiotike može biti prava ili stečena. Pravu (prirodnu) rezistenciju karakterizira nepostojanje mete antibiotika kod mikroorganizama ili nedostupnost mete zbog primarne niske propusnosti ili enzimske inaktivacije. Ako bakterije imaju prirodnu otpornost, antibiotici su klinički neučinkoviti.

Stečena rezistencija odnosi se na svojstvo pojedinačnih sojeva bakterija da ostanu održivi pri onim koncentracijama antibiotika koje suzbijaju većinu mikrobne populacije. Pojava stečene rezistencije kod bakterija nije nužno praćena smanjenjem kliničke učinkovitosti antibiotika. Formiranje rezistencije u svim je slučajevima genetski uvjetovano - stjecanjem novih genetskih informacija ili promjenom razine ekspresije vlastitih gena.

Poznati su sljedeći biokemijski mehanizmi rezistencije bakterija na antibiotike: modifikacija mete djelovanja, inaktivacija antibiotika, aktivno uklanjanje antibiotika iz mikrobne stanice (efluks), poremećaj propusnosti vanjskih struktura mikrobne stanice, formiranje metaboličkog šanta.

Razlozi za razvoj rezistencije mikroorganizama na antibiotike su različiti, a među njima značajno mjesto zauzima neracionalna, a ponekad i pogrešna primjena lijekova.

1. Nerazumno propisivanje antibakterijskih sredstava.

Indikacija za propisivanje antibakterijskog lijeka je dokumentirana bakterijska infekcija ili sumnja na nju. Najčešća pogreška u ambulantnoj praksi, uočena u 30-70% slučajeva, je propisivanje antibakterijskih lijekova za virusne infekcije.

2. Pogreške u odabiru antibakterijskog lijeka.

Antibiotik treba odabrati uzimajući u obzir sljedeće glavne kriterije: spektar antimikrobnog djelovanja lijeka in vitro, regionalnu razinu otpornosti patogena na antibiotik, dokazanu učinkovitost u kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

3. Pogreške u odabiru režima doziranja antibakterijskog lijeka.

Pogreške u odabiru optimalne doze antibakterijskog sredstva mogu se sastojati od nedovoljnih i prekomjernih doza propisanog lijeka, kao i od pogrešnog odabira intervala između davanja. Ako je doza antibiotika nedovoljna i ne stvara koncentracije u krvi i tkivima respiratornog trakta koje prelaze minimalne inhibitorne koncentracije glavnog uzročnika infekcije, što je uvjet za eradikaciju odgovarajućeg uzročnika, tada to postaje ne samo jedan od razloga neučinkovitosti terapije, ali i stvara stvarne preduvjete za stvaranje rezistencije mikroba .

Pogrešan odabir intervala između davanja antibakterijskih lijekova obično nije toliko uzrokovan poteškoćama parenteralne primjene lijekova u izvanbolničkim uvjetima ili negativnim stavom pacijenata, već nedostatkom svijesti liječnika o nekim farmakodinamičkim i farmakokinetičkim značajkama. lijekova, koji bi trebali odrediti njihov režim doziranja.

4. Pogreške u kombiniranom propisivanju antibiotika.

Jedna od pogrešaka u antibakterijskoj terapiji izvanbolnički stečenih respiratornih infekcija je nerazumno propisivanje kombinacije antibiotika. U suvremenoj situaciji, s dostupnošću širokog arsenala visoko učinkovitih antibakterijskih lijekova širokog spektra, indikacije za kombiniranu antibakterijsku terapiju značajno su sužene, a prioritet u liječenju mnogih infekcija ostaje monoterapija.

5. Pogreške povezane s trajanjem antibakterijske terapije.

Konkretno, trenutno se u nekim slučajevima kod djece provodi nerazumno dugotrajna antibiotska terapija. Ova pogrešna taktika prvenstveno je posljedica nedovoljnog razumijevanja svrhe same antibakterijske terapije, koja se prvenstveno svodi na eradikaciju uzročnika ili suzbijanje njegovog daljnjeg rasta, tj. usmjeren na suzbijanje mikrobne agresije.

Osim navedenih pogrešaka u propisivanju antibakterijskih lijekova, razvoju rezistencije na antibiotike pogoduje i društveni problem neadekvatne dostupnosti lijekova, što uzrokuje pojavu nekvalitetnih, ali jeftinih lijekova na tržištu, brz razvoj rezistencije na njih te , kao rezultat, produljenje bolesti.

Općenito, razvoj otpornosti mikroorganizama na antibiotike povezan je s biokemijskim mehanizmima razvijenim tijekom evolucije. Razlikuju se sljedeći načini postizanja rezistencije bakterija na antibiotike: modifikacija mete antibiotika, inaktivacija samog antibiotika, smanjenje propusnosti vanjskih struktura bakterijskih stanica, stvaranje novih metaboličkih putova i aktivno uklanjanje antibiotika. iz bakterijske stanice. Različite bakterije imaju svoje mehanizme za razvoj otpornosti.

Bakterijska rezistencija na beta-laktamske antibiotike razvija se kada su normalni proteini koji vežu penicilin (PBP) promijenjeni; stjecanje sposobnosti proizvodnje dodatnih RBP s niskim afinitetom za beta-laktame; prekomjerna proizvodnja normalnih PBP-ova (PBP-4 i -5) s nižim afinitetom za beta-laktamske antibiotike od PBP-1, -2, -3. U gram-pozitivnih mikroorganizama citoplazmatska membrana je relativno porozna i neposredno uz peptidoglikanski matriks, pa cefalosporini lako dopiru do RBP. Nasuprot tome, vanjska membrana gram-negativnih mikroorganizama ima znatno složeniju strukturu: sastoji se od lipida, polisaharida i proteina, što je prepreka prodiranju cefalosporina u periplazmatski prostor mikrobne stanice.

Smanjenje afiniteta PBP za beta-laktamske antibiotike smatra se vodećim mehanizmom za stvaranje rezistencije Neisseria gonoreja i S treptococcus pneumoniae na penicilin. Sojevi otporni na meticilin Staphylococcus aureus(MRSA) proizvode PBP-2 (PBP-2a), koji je karakteriziran značajnim smanjenjem afiniteta za penicilinaze i cefalosporine otporne na penicilinazu. Sposobnost ovih "novih" PBP-2a da zamijene esencijalne PBP (s većim afinitetom za beta-laktame) u konačnici dovodi do otpornosti MRSA na sve cefalosporine.

Naravno, objektivno klinički najznačajniji mehanizam za razvoj rezistencije gram-negativnih bakterija na cefalosporine je proizvodnja beta-laktamaze.

Beta-laktamaze su široko rasprostranjene među gram-negativnim mikroorganizmima, a proizvode ih i brojne gram-pozitivne bakterije (stafilokoki). Do danas je poznato više od 200 vrsta enzima. Nedavno je do 90% rezistentnih sojeva bakterija izoliranih u klinici sposobno proizvoditi beta-laktamaze, što određuje njihovu otpornost.

Ne tako davno otkrivene su takozvane beta-laktamaze proširenog spektra (ESBL). ESBL-ovi su izvedeni iz TEM-1, TEM-2 ili SHV-1 zbog točkaste mutacije na aktivnom mjestu enzima i uglavnom se proizvode Klebsiella pneumoniae. ESBL proizvodi povezani su s visokom razinom rezistencije na aztreonam i cefalosporine treće generacije - ceftazidim itd.

Proizvodnja beta-laktamaza je pod kontrolom kromosomskih ili plazmidnih gena, a njihova proizvodnja može biti potaknuta antibioticima ili posredovana konstitucionalnim čimbenicima u rastu i distribuciji bakterijske rezistencije s kojom plazmidi nose genetski materijal. Geni koji kodiraju otpornost na antibiotike nastaju kao rezultat mutacija ili ulaze u mikrobe izvana. Na primjer, tijekom konjugacije rezistentnih i osjetljivih bakterija, geni otpornosti mogu se prenijeti pomoću plazmida. Plazmidi su mali genetski elementi u obliku DNA niti zatvorenih u prsten, sposobni za prijenos od jednog do više gena otpornosti ne samo među bakterijama iste vrste, već i među mikrobima različitih vrsta.

Osim plazmida, geni otpornosti mogu ući u bakterije pomoću bakteriofaga ili ih mogu uhvatiti mikrobi iz okoliša. U potonjem slučaju, nositelji gena otpornosti su slobodna DNA mrtvih bakterija. Međutim, uvođenje gena rezistencije uz pomoć bakteriofaga ili hvatanje slobodne DNA koja sadrži takve gene ne znači da je njihov novi domaćin postao otporan na antibiotike. Za postizanje otpornosti potrebno je da se geni koji ga kodiraju ugrade u plazmide ili kromosome bakterija.

Inaktivacija beta-laktamskih antibiotika pomoću beta-laktamaze na molekularnoj razini je sljedeća. Beta-laktamaze sadrže stabilne kombinacije aminokiselina. Ove skupine aminokiselina tvore šupljinu u koju ulazi beta-laktam tako da serin u središtu siječe beta-laktamsku vezu. Kao rezultat reakcije slobodne hidroksilne skupine aminokiseline serina, koja je dio aktivnog središta enzima, s beta-laktamskim prstenom, nastaje nestabilan kompleks acil estera, koji se brzo podvrgava hidrolizi. Kao rezultat hidrolize oslobađaju se aktivna molekula enzima i uništena molekula antibiotika.

S praktičnog stajališta, pri karakterizaciji beta-laktamaza potrebno je uzeti u obzir nekoliko parametara: specifičnost supstrata (sposobnost hidrolizacije određenih beta-laktamskih antibiotika), osjetljivost na djelovanje inhibitora i lokalizaciju gena.

Općeprihvaćena klasifikacija Richmonda i Sykesa dijeli beta-laktamaze u 5 klasa ovisno o njihovom učinku na antibiotike (prema Yu.B. Belousovu, razlikuje se 6 vrsta). Klasa I uključuje enzime koji razgrađuju cefalosporine, klasa II uključuje peniciline, a klasa III i IV uključuju različite antibiotike širokog spektra. Klasa V uključuje enzime koji razgrađuju izoksazolilpeniciline. Beta-laktamaze povezane s kromosomima (I, II, V) razgrađuju peniciline i cefalosporine, a one povezane s plazmidom (III i IV) razgrađuju peniciline širokog spektra. U tablici Slika 1 prikazuje klasifikaciju beta-laktamaza prema K. Bushu.

Pojedini članovi obitelji Enterobacteriaceae(Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencija spp.), kao i Pseudomonasaeruginosa pokazuju sposobnost proizvodnje inducibilnih kromosomskih cefalosporinaza, karakteriziranih visokim afinitetom za cefamicine i cefalosporine treće generacije. Indukcija ili stabilna "de-represija" ovih kromosomskih beta-laktamaza tijekom razdoblja "pritiska" (upotrebe) cefamicina ili cefalosporina treće generacije u konačnici će dovesti do stvaranja rezistencije na sve dostupne cefalosporine. Širenje ovog oblika rezistencije povećava se u slučajevima liječenja infekcija, prvenstveno uzrokovanih Enterobacter cloaceae I Pseudomonas aeruginosa, cefalosporini širokog spektra.

Kromosomske beta-laktamaze koje proizvode gram-negativne bakterije dijele se u 4 skupine. U 1. skupinu spadaju kromosomske cefalosporinaze (enzimi I. klase prema Richmond-Sykesu), u 2. skupinu enzima razgrađuju cefalosporine, posebno cefuroksim (cefuroksimaze), u 3. skupinu spadaju beta-laktamaze širokog spektra djelovanja, u 4. skupinu - enzimi koje proizvode anaerobi.

Kromosomske cefalosporinaze dijele se u dvije podvrste. Prvi uključuje proizvedene beta-laktamaze E coli, šigela, P.mirabilis; u prisutnosti beta-laktamskih antibiotika ne povećavaju stvaranje beta-laktamaza. U isto vrijeme P.aeruginosae, P.rettgeri, Morganella morganii, E. cloaceae, E.aerogenes, Citrobacter, Serratia spp. može proizvesti velike količine enzima u prisutnosti beta-laktamskih antibiotika (drugi podtip).

Za infekciju uzrokovanu P.aeruginosae, proizvodnja beta-laktamaza nije glavni mehanizam otpornosti, tj. samo 4-5% rezistentnih oblika uzrokovano je proizvodnjom plazmida i kromosomski povezanih beta-laktamaza. Otpornost je uglavnom povezana s oštećenom propusnošću bakterijske stijenke i abnormalnom strukturom PSP-a.

Kromosomske cefuroksimaze su spojevi niske molekularne težine koji su in vitro aktivni protiv cefuroksima i djelomično su inaktivirani klavulanskom kiselinom. Nastaju cefuroksimaze P.vulgaris, P.cepali, P. pseudomallei. Labilni cefalosporini prve generacije stimuliraju proizvodnju ove vrste beta-laktamaze. Moguća je indukcija cefuroksimaza i stabilnih cefalosporina. Klebsiella sintetizira kromosomski određene beta-laktamaze IV klase, koje uništavaju penicilin, ampicilin, cefalosporine prve generacije (beta-laktamaze širokog spektra), kao i druge cefalosporine.

Kromosomske beta-laktamaze gram-negativnih bakterija ( Morganella, Enterobacter, Pseudomonas) stvaraju se intenzivnije u prisutnosti ampicilina i cefoksitina. Međutim, njihovu proizvodnju i aktivnost suzbija klavulanska kiselina, a osobito sulbaktam.

Beta-laktamaze povezane s plazmidom koje proizvode gram-negativne bakterije, prvenstveno Escherichia coli i P.aeruginosae, utvrditi ogroman broj bolničkih sojeva otpornih na moderne antibiotike. Brojni enzimi beta-laktamaze inaktiviraju ne samo peniciline, već i oralne cefalosporine i lijekove prve generacije, kao i cefomandol, cefazolin i cefoperazon. Enzimi poput PSE-2, OXA-3 hidroliziraju i određuju nisku aktivnost ceftriaksona i ceftazidima. Opisana je stabilnost cefoksitina, cefotetana i laktamocefa na enzime kao što su SHV-2 i CTX-1.

Budući da beta-laktamaze igraju važnu ulogu u ekologiji niza mikroorganizama, one su široko rasprostranjene u prirodi. Stoga se geni beta-laktamaze prirodno nalaze u kromosomima mnogih vrsta gram-negativnih mikroorganizama. Očito je da je uvođenje antibiotika u medicinsku praksu radikalno promijenilo biologiju mikroorganizama. Iako su detalji ovog procesa nepoznati, može se pretpostaviti da su neke od kromosomskih beta-laktamaza mobilizirane u mobilne genetske elemente (plazmide i transpozone). Selektivne prednosti koje je posjedovanje ovih enzima dalo mikroorganizmima dovele su do brzog širenja potonjih među klinički značajnim patogenima.

Najčešći enzimi s lokalizacijom kromosomskog gena uključuju beta-laktamaze klase C (Bush skupina 1). Geni za te enzime nalaze se na kromosomima gotovo svih gram-negativnih bakterija. Beta-laktamaze klase C s lokalizacijom kromosomskog gena karakterizirane su određenim značajkama ekspresije. Neki mikroorganizmi (npr. E coli) kromosomske beta-laktamaze su konstantno izražene, ali u vrlo niskoj razini, nedovoljnoj čak i za hidrolizu ampicilina.

Za mikroorganizme skupine Enterobacter, Serratia, Morganella itd. odlikuju se inducibilnim tipom izražavanja. U nedostatku antibiotika u okolišu, enzim se praktički ne proizvodi, ali nakon kontakta s nekim beta-laktamima, brzina sinteze se naglo povećava. Ako su regulatorni mehanizmi povrijeđeni, moguća je stalna hiperprodukcija enzima.

Unatoč činjenici da je sada opisano više od 20 beta-laktamaza klase C lokaliziranih na plazmidima, ovi enzimi još nisu postali široko rasprostranjeni, ali bi u bliskoj budućnosti mogli postati pravi klinički problem.

Kromosomske beta-laktamaze K. pneumoniae, K.oxytoca, C.diversus I P.vulgaris pripadaju klasi A, karakteriziraju ih i razlike u ekspresiji. No, čak i u slučaju prekomjerne proizvodnje ovih enzima, mikroorganizmi ostaju osjetljivi na neke cefalosporine treće generacije. Kromosomske beta-laktamaze Klebsiella pripadaju grupi 2be prema Bushu, a beta-laktamaze C.diversus I P.vulgaris- u skupinu 2e.

Iz razloga koji nisu posve jasni, mobilizacija beta-laktamaza klase A na mobilne genetske elemente događa se učinkovitije od enzima klase C. Dakle, postoji svaki razlog za pretpostavku da su beta-laktamaze SHV1 i njihovi derivati ​​široko rasprostranjeni među gramima. -negativni mikroorganizmi, nastali iz kromosomskih beta-laktamaza K. pneumoniae.

Povijesno gledano, prve beta-laktamaze koje su uzrokovale značajne kliničke probleme bile su stafilokokne beta-laktamaze (Bushova skupina 2a). Ovi enzimi učinkovito hidroliziraju prirodne i polusintetske peniciline, moguća je i djelomična hidroliza cefalosporina prve generacije, osjetljivi su na djelovanje inhibitora (klavulanat, sulbaktam i tazobaktam).

Enzimski geni su lokalizirani na plazmidima, što osigurava njihovu brzu intra- i međuvrstnu distribuciju među gram-pozitivnim mikroorganizmima. Do sredine 50-ih, u brojnim regijama, više od 50% stafilokoknih sojeva proizvodilo je beta-laktamaze, što je dovelo do oštrog smanjenja učinkovitosti penicilina. Do kraja 90-ih, učestalost proizvodnje beta-laktamaze među stafilokokom gotovo posvuda premašila je 70-80%.

U Gram-negativnih bakterija prvi plazmid klase A beta-laktamaza (TEM-1) opisan je ranih 60-ih godina, nedugo nakon uvođenja aminopenicilina u medicinsku praksu. Zahvaljujući plazmidskoj lokalizaciji gena, TEM-1 i druge dvije beta-laktamaze klase A (TEM-2, SHV-1) brzo su se proširile među članovima obitelji Enterobacteriaceae a ostali gram-negativni mikroorganizmi gotovo posvuda.

Ovi enzimi se nazivaju beta-laktamaze širokog spektra. Prema Bushevoj klasifikaciji beta-laktamaze širokog spektra pripadaju skupini 2b. Praktično važna svojstva beta-laktamaza širokog spektra su sljedeća:

— Cefalosporini III-IV generacije i karbapenemi su otporni na njih;

- sposobnost hidrolize prirodnih i polusintetskih penicilina, cefalosporina prve generacije, djelomično cefoperazona i cefamandola;

Razdoblje od kasnih 60-ih do sredine 80-ih obilježeno je intenzivnim razvojem beta-laktamskih antibiotika; u praksu su uvedeni karboksi- i ureidopenicilini, kao i tri generacije cefalosporina. U pogledu razine i spektra antimikrobnog djelovanja, kao i farmakokinetičkih karakteristika, ti su lijekovi bili značajno superiorniji od aminopenicilina. Osim toga, pokazalo se da je većina cefalosporina druge i treće generacije otporna na beta-laktamaze širokog spektra.

Neko vrijeme nakon uvođenja u praksu cefalosporina II-III generacije, stečena otpornost na njih među enterobakterijama praktički nije zabilježena. Međutim, već početkom 80-ih pojavili su se prvi izvještaji o sojevima s plazmidnom lokalizacijom determinanti rezistencije na ove antibiotike. Brzo je utvrđeno da je ta otpornost povezana s proizvodnjom enzima od strane mikroorganizama koji su genetski povezani s beta-laktamazama širokog spektra (TEM-1 i SHV-1); novi enzimi nazvani su beta-laktamazama proširenog spektra (ESBL). ).

Prvi identificirani enzim proširenog spektra bila je TEM-3 beta-laktamaza. Do danas je poznato oko 100 derivata enzima TEM-1. Beta-laktamaze TEM tipa najčešće se nalaze među E coli I K. pneumoniae, međutim, njihovo otkrivanje je moguće među gotovo svim predstavnicima Enterobacteriaceae i niz drugih gram-negativnih mikroorganizama.

Prema Bushevoj klasifikaciji, beta-laktamaze tipa TEM i SHV pripadaju skupini 2be. Praktično važna svojstva ESBL su sljedeća:

- sposobnost hidrolize cefalosporina I-III i, u manjoj mjeri, IV generacije;

— karbapenemi su otporni na hidrolizu;

- cefamicini (cefoksitin, cefotetan i cefmetazol) su otporni na hidrolizu;

— osjetljivost na djelovanje inhibitora;

— plazmidna lokalizacija gena.

Među beta-laktamazama tipa TEM i SHV opisani su enzimi s osebujnim fenotipom. Nisu osjetljivi na djelovanje inhibitora (klavulanat i sulbaktam, ali ne i tazobaktam), ali je njihova hidrolitička aktivnost prema većini beta-laktama niža od one prekursora enzima. Enzimi, koji se nazivaju inhibitorno otporni TEM (IRT), uključeni su u skupinu 2br prema Bushevoj klasifikaciji. U praksi su mikroorganizmi koji posjeduju ove enzime visoko rezistentni na zaštićene beta-laktame, ali samo umjereno rezistentni na cefalosporine I-II generacije i osjetljivi na cefalosporine III-IV generacije. Međutim, treba napomenuti da neke beta-laktamaze kombiniraju otpornost na inhibitore i prošireni spektar hidrolitičke aktivnosti.

Enzimi čiji broj predstavnika posljednjih godina prilično raste uključuju beta-laktamaze tipa CTX (cefotaksimaze), koje predstavljaju jasno definiranu skupinu koja se razlikuje od ostalih enzima klase A, preferirani supstrat ovih enzima, za razliku od TEM i SHV -derivati ​​nisu ceftazidim ili cefpodoksim, već cefotaksim. Cefotaksimaze se nalaze u raznih predstavnika Enterobacteriaceae(uglavnom od E coli I Salmonella enterica) u geografski udaljenim regijama svijeta. Istodobno je u istočnoj Europi opisano širenje klonski srodnih sojeva Salmonella typhimurium, proizvodeći enzim CTX-M4. Prema Bush klasifikaciji, beta-laktamaze tipa CTX pripadaju skupini 2be. Podrijetlo enzima tipa CTX nije jasno. Značajan stupanj homologije nalazi se s kromosomskim beta-laktamazama K.oxytoca, C.diversus, P.vulgaris, S.fonticola. Nedavno je ustanovljen visok stupanj homologije s kromosomskom beta-laktamazom Kluyvera ascorbata.

Poznat je i niz rijetkih enzima koji pripadaju klasi A i imaju fenotip karakterističan za ESBL (sposobnost hidrolizacije cefalosporina treće generacije i osjetljivost na inhibitore). Ovi enzimi (BES-1, FEC-1, GES-1, CME-1, PER-1, PER-2, SFO-1, TLA-1 i VEB-1) izolirani su iz ograničenog broja sojeva različitih mikroorganizama. u različitim regijama svijeta od Južne Amerike do Japana. Navedeni enzimi razlikuju se po preferiranim supstratima (pojedini predstavnici cefalosporina treće generacije). Većina ovih enzima opisana je nakon objave Busha i sur., pa je njihov položaj u klasifikaciji neizvjestan.

ESBL-ovi također uključuju enzime klase D. Njihovi prekursori, beta-laktamaze širokog spektra, koje pretežno hidroliziraju penicilin i oksacilin, slabo su osjetljivi na inhibitore i rasprostranjeni su uglavnom u Turskoj i Francuskoj. P. aeruginosa. Geni za te enzime obično su lokalizirani na plazmidima. Većina enzima koji pokazuju fenotip proširenog spektra (pretežna hidroliza cefotaksima i ceftriaksona - OXA-11, -13, -14, -15, -16, -17, -8, -19, -28) potječu iz OXA - beta-laktamaza 10. Prema Bush klasifikaciji, beta-laktamaze tipa OXA pripadaju skupini 2d.

Bush identificira još nekoliko skupina enzima koji se značajno razlikuju po svojstvima (uključujući njihov spektar djelovanja), ali se obično ne smatraju beta-laktamazama proširenog spektra. Za enzime iz skupine 2c prevladavajući supstrati su penicilini i karbenicilin; P. aeruginosa, Aeromonas hydrophilia, Vibrio cholerae, Acinetobacter calcoaceticus i nekih drugih gram-negativnih i gram-pozitivnih mikroorganizama, geni su često lokalizirani na kromosomima.

Za enzime skupine 2e prevladavajući supstrat su cefalosporini; tipičnim primjerom smatraju se kromosomske inducibilne cefalosporinaze P.vulgaris. Beta-laktamaze ove skupine također su opisane u Bacteroides fragilis a rjeđe i u drugim mikroorganizmima.

Skupina 2f uključuje rijetke enzime klase A koji su sposobni hidrolizirati većinu beta-laktama, uključujući karbapeneme. Livermore klasificira ove enzime kao beta-laktamaze proširenog spektra, ali drugi autori ne.

Uz navedene beta-laktamaze, potrebno je spomenuti posljednje dvije skupine enzima uključene u Bushovu klasifikaciju. Enzimi skupine 3 uključuju rijetke, ali potencijalno iznimno važne metalo-beta-laktamaze klase B, koje se prirodno nalaze među Stenotrophomonas maltophilia i rijetko se nalazi u drugim mikroorganizmima ( B.fragilis, A.hydrophila, P. aeruginosa i tako dalje.). Posebnost ovih enzima je njihova sposobnost hidrolizacije karbapenema. Grupa 4 uključuje slabo proučene penicilinaze P. aeruginosa, potisnut klavulanskom kiselinom.

Učestalost ESBL-a značajno varira u pojedinim geografskim regijama. Dakle, prema multicentričnoj studiji MYSTIC, u Europi se najveća incidencija ESBL-a dosljedno promatra u Rusiji i Poljskoj (više od 30% među svim proučavanim sojevima enterobakterija). U određenim medicinskim ustanovama Ruske Federacije učestalost proizvodnje ESBL među Klebsiella spp. prelazi 90%. Ovisno o specifičnostima zdravstvene ustanove, najčešći mehanizmi rezistencije mogu biti različiti mehanizmi rezistencije (rezistencija na meticilin, rezistencija na fluorokinolone, hiperprodukcija kromosomskih beta-laktamaza itd.).

ESBL, kao što je već spomenuto, imaju široki spektar djelovanja; oni hidroliziraju gotovo sve beta-laktamske antibiotike, s izuzetkom cefamicina i karbapenema.

Međutim, prisutnost mikroorganizma s determinantom rezistencije na bilo koji antibiotik ne znači uvijek klinički neuspjeh pri liječenju ovim lijekom. Stoga postoje izvješća o visokoj učinkovitosti cefalosporina treće generacije u liječenju infekcija uzrokovanih sojevima koji proizvode ESBL.

U cijelom svijetu se radi povećanja učinkovitosti i sigurnosti antibakterijskih i antivirusnih sredstava te sprječavanja razvoja rezistencije na antibiotike stvaraju društva i udruge, donose deklaracije i razvijaju edukacijski programi o racionalnoj antibiotskoj terapiji. Najvažniji od njih uključuju:

— “Akcijski plan javnog zdravstva za borbu protiv rezistencije na antibiotike,” predložilo Američko društvo mikrobiologa i nekoliko američkih agencija, 2000.;

— “Globalna strategija Svjetske zdravstvene organizacije za suzbijanje rezistencije na antibiotike,” 2001.

Osim toga, Kanada je (2002.) usvojila Svjetsku deklaraciju o borbi protiv antimikrobne rezistencije u kojoj stoji da je rezistencija na antibiotike povezana s njihovom kliničkom neučinkovitošću, da ju je napravio čovjek i samo čovjek može riješiti ovaj problem, a nerazumna uporaba antibiotika od strane stanovništva , zablude i podcjenjivanje problema rezistencije od strane liječnika i ljekarnika koji propisuju antibiotike mogu dovesti do širenja rezistencije.

U našoj zemlji, 2002. godine, prema nalogu Ministarstva zdravstva Ukrajine br. 489/111 od 24. prosinca 2002., stvorena je komisija za praćenje racionalne uporabe antibakterijskih i antivirusnih sredstava.

Glavni ciljevi proučavanja osjetljivosti na antibiotike i rezistencije na antibiotike su sljedeći:

— razvoj lokalnih i regionalnih standarda za prevenciju i liječenje bolničkih i izvanbolničkih infekcija;

— opravdanost mjera za ograničavanje širenja rezistencije na antibiotike u bolničkim okruženjima;

— prepoznavanje početnih znakova stvaranja novih mehanizama rezistencije;

— utvrđivanje obrazaca globalnog širenja individualnih determinanti otpornosti i razvoj mjera za njeno ograničavanje.

— provedba dugoročne prognoze širenja pojedinačnih mehanizama rezistencije i obrazloženje smjerova razvoja novih antibakterijskih lijekova.

Antibiotička rezistencija i antibiotska osjetljivost proučavaju se kako “spot” metodama (unutar jedne ustanove, regije, države) tako i dinamičkim promatranjem širenja rezistencije.

Prilično je teško usporediti podatke dobivene korištenjem komercijalnih sustava za procjenu osjetljivosti na antibiotike različitih proizvođača. Situaciju dodatno komplicira prisutnost različitih nacionalnih kriterija osjetljivosti. Tako samo među europskim zemljama nacionalni kriteriji osjetljivosti postoje u Francuskoj, Velikoj Britaniji, Njemačkoj i nizu drugih. Metode za prikupljanje uzoraka i procjenu kliničke važnosti izolata često se jako razlikuju među pojedinim ustanovama i laboratorijima.

Međutim, treba napomenuti da uporaba antibiotika ne dovodi uvijek do rezistencije na antibiotike (kao što dokazuje osjetljivost Enterococcus faecalis na ampicilin, koja se nije mijenjala desetljećima), a pogotovo ne ovisi o duljini primjene (otpornost se može razviti tijekom prve dvije godine primjene ili čak u fazi kliničkih ispitivanja).

Postoji nekoliko načina za prevladavanje otpornosti bakterija na antibiotike. Jedan od njih je zaštita poznatih antibiotika od uništenja bakterijskim enzimima ili uklanjanja iz stanice membranskim pumpama. Tako su se pojavili “zaštićeni” penicilini - kombinacije polusintetskih penicilina s inhibitorima bakterijskih beta-laktamaza. Postoji niz spojeva koji inhibiraju proizvodnju beta-laktamaza, od kojih su neki našli svoju primjenu u kliničkoj praksi:

— klavulanska kiselina;

- penicilanske kiseline;

- sulbaktam (sulfon penicilanske kiseline);

— 6-kloropenicilanska kiselina;

— 6-jodopenicilanska kiselina;

— 6-brompenicilanska kiselina;

- 6-acetilpenicilanska kiselina.

Postoje dvije vrste inhibitora beta-laktamaze. U prvu skupinu spadaju antibiotici koji su otporni na djelovanje enzima. Osim antibakterijskog djelovanja, takvi antibiotici imaju inhibicijska svojstva protiv beta-laktamaza, koja se manifestiraju pri visokim koncentracijama antibiotika. To uključuje meticilin i izoksazolilpeniciline, monocikličke beta-laktame kao što je karbapenem (tienamicin).

Drugu skupinu čine inhibitori beta-laktamaze, koji pri niskim koncentracijama pokazuju inhibitorno djelovanje, a pri visokim koncentracijama imaju antibakterijska svojstva. Primjeri uključuju klavulansku kiselinu, halogenirane penicilanske kiseline, sulfon penicilanske kiseline (sulbaktam). Klavulanska kiselina i sulbaktam blokiraju hidrolizu penicilina pomoću stafilokoka.

Najrašireniji inhibitori beta-laktamaze su klavulanska kiselina i sulbaktam, koji imaju hidrolitičko djelovanje. Sulbaktam blokira beta-laktamaze klase II, III, IV i V, kao i kromosomske cefalosporinaze klase I. Klavulanska kiselina ima slična svojstva. Razlika između lijekova je u tome što sulbaktam u puno nižim koncentracijama blokira stvaranje beta-laktamaza posredovanih kromosomima, a klavulanska kiselina blokira stvaranje enzima povezanih s plazmidom. Štoviše, sulbaktam ima ireverzibilan inhibitorni učinak na niz laktamaza. Uključivanje inhibitora beta-laktamaze klavulanske kiseline u medij povećava osjetljivost stafilokoka rezistentnog na penicilin sa 4 na 0,12 μg/ml.

Također se čini da je uporaba kombinacija antibiotika obećavajući pristup prevladavanju otpornosti bakterija na antibiotike; provođenje ciljane i usko usmjerene antibakterijske terapije; sinteza novih spojeva koji pripadaju poznatim klasama antibiotika; potraga za potpuno novim klasama antibakterijskih lijekova.

Kako bi se spriječio razvoj rezistencije mikroorganizama na lijekove, potrebno je voditi se sljedećim načelima:

1. Provoditi terapiju antibakterijskim lijekovima u maksimalnim dozama do potpunog prevladavanja bolesti (osobito u teškim slučajevima); Poželjna metoda primjene lijeka je parenteralna (uzimajući u obzir lokalizaciju procesa).

2. Povremeno zamijenite široko korištene lijekove novostvorenim ili rijetko propisivanim (rezervnim) lijekovima.

3. Teoretski je opravdana kombinirana primjena više lijekova.

4. Lijekovi na koje mikroorganizmi razviju rezistenciju streptomicinskog tipa ne smiju se propisivati ​​kao monoterapija.

5. Nemojte zamijeniti jedan antibakterijski lijek drugim na koji postoji unakrsna rezistencija.

6. Na antibakterijske lijekove koji se propisuju profilaktički ili izvana (osobito u obliku aerosola), rezistencija se razvija brže nego kada se daju parenteralno ili oralno. Lokalnu upotrebu antibakterijskih lijekova treba svesti na minimum. U ovom slučaju, u pravilu, koriste se sredstva koja se ne koriste za sustavno liječenje i s niskim rizikom od brzog razvoja rezistencije na njih.

7. Procijeniti vrstu antibakterijskog lijeka (otprilike jednom godišnje) koji se najčešće koristio u terapijske svrhe, te analizirati rezultate liječenja. Potrebno je razlikovati antibakterijske lijekove koji se koriste najčešće iu teškim slučajevima, rezervne i duboke rezerve.

8. Sistematizirati bolesti ovisno o mjestu izvora upale i težini stanja bolesnika; dodijeliti antibakterijske lijekove za primjenu u odgovarajućem području (organu ili tkivu) i za primjenu u iznimno teškim slučajevima, a za njihovu primjenu potrebno je dopuštenje nadležnih osoba koje se posebno bave antibakterijskom terapijom.

9. Periodično procijeniti vrstu uzročnika i rezistentnost sojeva mikroorganizama koji cirkuliraju u bolničkom okruženju te naznačiti mjere kontrole za sprječavanje nozokomijalne infekcije.

10. Nekontroliranom primjenom antibakterijskih sredstava povećava se virulencija uzročnika infekcije i nastaju oblici rezistentni na lijekove.

11. Ograničiti upotrebu u prehrambenoj industriji i veterini onih lijekova koji se koriste za liječenje ljudi.

12. Kao način smanjenja otpornosti mikroorganizama preporuča se primjena lijekova uskog spektra djelovanja.

DEKLARACIJA

o borbi protiv antimikrobne rezistencije, usvojen na Svjetskom danu otpornosti (16. rujna 2000., Toronto, Ontario, Kanada)

Našli smo neprijatelja, a neprijatelj smo mi.

Priznato:

1. Antimikrobici (AM) su neobnovljivi resursi.

2. Otpor je u korelaciji s kliničkim neuspjehom.

3. Otpor stvara čovjek, a samo čovjek može riješiti ovaj problem.

4. Antibiotici su društvene droge.

5. Pretjerana uporaba AP od strane stanovništva, zablude i podcjenjivanje problema rezistencije od strane liječnika i ljekarnika koji propisuju AP dovode do širenja rezistencije.

6. Primjena AP u poljoprivredi i veterini doprinosi akumulaciji otpornosti u okolišu.

Radnje:

1. Praćenje rezistencije i epidemiološki nadzor trebali bi postati rutina iu klinici iu bolnici.

2. Korištenje antibiotika kao stimulatora rasta stoke mora se postupno ukinuti u cijelom svijetu.

3. Racionalna uporaba AP glavna je mjera za smanjenje otpora.

4. Izrada edukacijskih programa za liječnike i farmaceute koji propisuju AP.

5. Razvoj novih AP-ova.

Nudi:

1. Potrebno je stvoriti specijalizirane institute za uvođenje novih AP i praćenje razvoja rezistencije.

2. Povjerenstva za kontrolu AP trebaju biti osnovana kako u svim medicinskim ustanovama u kojima se AP propisuju, tako iu zemljama i regijama za razvoj i provedbu politika za njihovu upotrebu.

3. Trajanje liječenja i režime doziranja AP treba revidirati u skladu sa strukturom rezistencije.

4. Preporučljivo je provesti studije kako bi se odredio najaktivniji lijek u skupinama antibiotika kako bi se pratio razvoj rezistencije.

5. Potrebno je preispitati pristupe korištenju AP u preventivne i terapijske svrhe u veterinarskoj medicini.

7. Razvoj antibiotika koji specifično djeluju na patogene ili su tropični za različite organe i sustave ljudskog organizma.

9. Posvetiti veću pozornost obrazovnom radu među stanovništvom.

Globalna strategija Svjetske zdravstvene organizacije za suzbijanje antimikrobne rezistencije

11. rujna 2001. Svjetska zdravstvena organizacija objavila je svoju Globalnu strategiju za suzbijanje antimikrobne rezistencije. Ovaj program ima za cilj osigurati učinkovitost lijekova koji spašavaju živote poput antibiotika, ne samo za sadašnju generaciju ljudi, već i za budućnost. Bez usklađene akcije svih zemalja, mnoga velika otkrića do kojih su došli medicinski znanstvenici u proteklih 50 godina mogla bi biti izgubljena zbog širenja otpornosti na antibiotike.

Antibiotici su jedno od najznačajnijih otkrića dvadesetog stoljeća. Zahvaljujući njima postalo je moguće liječiti i izliječiti bolesti koje su prije bile kobne (tuberkuloza, meningitis, šarlah, upala pluća). Ako čovječanstvo ne uspije zaštititi ovo najveće dostignuće medicinske znanosti, ući će u post-antibiotičku eru.

Tijekom proteklih 5 godina, farmaceutska industrija je potrošila više od 17 milijuna dolara na istraživanje i razvoj lijekova koji se koriste za liječenje zaraznih bolesti. Ako se otpornost mikroba na lijekove brzo razvije, većina tih ulaganja može biti izgubljena.

Strategija Svjetske zdravstvene organizacije za suzbijanje antimikrobne rezistencije odnosi se na sve koji su uključeni u upotrebu ili propisivanje antibiotika, od pacijenata do liječnika, od bolničkih administratora do ministara zdravstva. Ova strategija rezultat je trogodišnjeg rada stručnjaka WHO-a i suradničkih organizacija. Cilj mu je promicati razumnu upotrebu antibiotika kako bi se otpornost svela na najmanju moguću mjeru i omogućila budućim generacijama da koriste učinkovite antimikrobne lijekove.

Informirani pacijenti moći će izbjeći pritisak na liječnike da propisuju antibiotike. Educirani liječnici će propisati samo one lijekove koji su doista potrebni za liječenje pacijenta. Bolnički administratori moći će provoditi detaljno praćenje učinkovitosti lijekova na licu mjesta. Ministri zdravstva moći će osigurati da većina uistinu potrebnih lijekova bude dostupna za upotrebu, a da se neučinkoviti lijekovi ne koriste.

Korištenje antibiotika u prehrambenoj industriji također pridonosi rastu otpornosti na antibiotike. Danas se 50% svih proizvedenih antibiotika koristi u poljoprivredi, ne samo za liječenje bolesnih životinja, već i kao stimulansi rasta stoke i peradi. Otporni mikroorganizmi mogu se prenijeti sa životinja na ljude. Kako bi se to spriječilo, WHO preporučuje niz radnji, uključujući obvezne recepte za sve antibiotike koji se koriste kod životinja i postupno ukidanje antibiotika koji se koriste kao poticatelji rasta.

Otpornost na antibiotike prirodni je biološki proces. Sada živimo u svijetu u kojem se otpornost na antibiotike brzo širi, a sve veći broj lijekova koji spašavaju živote postaje neučinkovit. Trenutno je registrirana otpornost mikroorganizama na antibiotike koji se koriste u liječenju meningitisa, spolno prenosivih bolesti, bolničkih infekcija, pa čak i na novu klasu antiretrovirusnih lijekova koji se koriste u liječenju HIV infekcije. U mnogim je zemljama Mycobacterium tuberculosis otporan na najmanje dva najučinkovitija lijeka koji se koriste za liječenje tuberkuloze.

Ovaj problem podjednako se tiče visokorazvijenih i industrijaliziranih zemalja i zemalja u razvoju. Pretjerana uporaba antibiotika u mnogim razvijenim zemljama i nedovoljno trajanje liječenja kod siromašnih u konačnici predstavljaju istu prijetnju čovječanstvu u cjelini.

Otpornost na antibiotike je globalni problem. Nema zemlje koja si može priuštiti da ga ignorira, niti zemlje koja si može priuštiti da na njega ne odgovori. Samo istodobne akcije za suzbijanje rasta rezistencije na antibiotike u svakoj pojedinoj zemlji dat će pozitivne rezultate u cijelom svijetu.

Bibliografija

1. Antibakterijska terapija: praktični vodič / Ed. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousova, S.N. Kozlova. - M.: RC "Pharmedinfo", 2000.

2. Belousov Yu.B., Moiseev V.S., Lepakhin V.K. Klinička farmakologija i farmakoterapija: Vodič za liječnike. - M., 1997.

3. Bereznyakov I.G. Otpornost mikroba na antibiotike // Klinička antibiotska terapija. - 1999. - Broj 1 (1).

4. Volosovets A.P., Krivopustov S.P. Cefalosporini u praksi suvremene pedijatrije. - Kharkov: Prapor, 2007. - 184 str.

5. Posokhova K.A., Viktorov O.P. Antibiotici (potentnost, stagnacija, interakcija): Glava. Pos_bnik. - Ternopil: TDMU, 2005.

6. Praktični vodič za antiinfektivnu kemoterapiju / Ed. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousova, S.N. Kozlova. - M.: Borges, 2002.

7. Yakovlev S.V. Antimikrobna kemoterapija. - M.: JSC "Farmarus", 1997.

8. Bush K. Karakterizacija beta-laktamaza // Antimicrob. Agenti Chemother. - 1989. - 33.

9. Fridkin S.K., Gaynes R.P. Antimikrobna rezistencija u jedinicama intenzivnog liječenja // Clinics in Chest Medicine. - 1999. - 20.

10. Vodič za antimikrobnu terapiju / J.A. Sanford i sur. (Godišnji imenik).

11. Jacoby G.A., Medeiros A.A. Više beta-laktamaza proširenog spektra // Antimicrob. Agenti Chemother. - 1991. - 35.

12. Klugman K.P. Otpornost pneumokoka na antibiotike // Clin. Microbiol. vlč. - 1990. - V. 3.

13. Livermore D.M. Mehanizmi rezistencije na beta-laktamske antibiotike // J. Infect. Dis. - 1991. - 78 (dodatak).

14. McGowan J.E.J. Antimikrobna rezistencija u bolničkim organizmima i njezina povezanost s upotrebom antibiotika // Rev. Zaraziti. Dis. - 1983. - V. 5 (6).

15. Norrby S.R. Otpornost na antibiotike: problem koji sami uzrokujemo // J. Intern. Med. - 1996. - V. 239.

16. Poole K. Bakterijska rezistencija na više lijekova — naglasak na mehanizmima efluksa i Pseudomonas aeruginosa // J. Antimicrob. kemoterapija. - 1994. - 34.

17. Crvena knjiga. Izvješće Odbora za zarazne bolesti / Američka akademija pedijatara (godišnja publikacija).

18. Racionalna uporaba lijekova. Izvješće Konferencije stručnjaka. Nairobi, 25.-29. studenog. - Ženeva: WHO, 1987.

19. Kiper D.J. Način djelovanja beta-laktamskih antibiotika // Pharmacol. Ther. - 1985. - 27.

20. Svjetska zdravstvena organizacija. Liječenje djeteta s ozbiljnom infekcijom ili teškom pothranjenošću: smjernice za skrb na razini prve preporuke u zemljama u razvoju. - Ženeva, 2000.

Otpornost na antibiotike :: Strategija SZO

Globalna strategija Svjetske zdravstvene organizacije za suzbijanje antimikrobne rezistencije

11. rujna 2001. Svjetska zdravstvena organizacija objavila je svoju Globalnu strategiju za suzbijanje antimikrobne rezistencije. Ovaj program ima za cilj osigurati učinkovitost takvih lijekova koji spašavaju živote kao što su antibiotici ne samo za sadašnju generaciju ljudi, već i za budućnost. Bez usklađene akcije svih zemalja, mnoga velika otkrića do kojih su došli medicinski znanstvenici u proteklih 50 godina mogla bi biti izgubljena zbog širenja otpornosti na antibiotike.

Antibiotici su jedno od najznačajnijih otkrića 20. stoljeća. Zahvaljujući njima postalo je moguće liječiti i izliječiti bolesti koje su prije bile kobne (tuberkuloza, meningitis, šarlah, upala pluća). Ako čovječanstvo ne uspije zaštititi ovo najveće dostignuće medicinske znanosti, ući će u post-antibiotičku eru.

Tijekom proteklih 5 godina, farmaceutska industrija je potrošila više od 17 milijuna dolara na istraživanje i razvoj lijekova koji se koriste za liječenje zaraznih bolesti. Ako se otpornost mikroba na lijekove brzo razvije, većina tih ulaganja može biti izgubljena.

Strategija Svjetske zdravstvene organizacije za suzbijanje antimikrobne rezistencije tiče se svih koji su na neki način uključeni u upotrebu ili propisivanje antibiotika - od pacijenata do liječnika, od bolničkih administratora do ministara zdravstva. Ova strategija rezultat je trogodišnjeg rada stručnjaka WHO-a i suradničkih organizacija. Cilj mu je promicati razumnu upotrebu antibiotika kako bi se otpornost svela na najmanju moguću mjeru i omogućila budućim generacijama da koriste učinkovite antimikrobne lijekove.

Informirani pacijenti moći će izbjeći pritisak na liječnike da propisuju antibiotike. Educirani liječnici će propisati samo one lijekove koji su doista potrebni za liječenje pacijenta. Bolnički administratori moći će provoditi detaljno praćenje učinkovitosti lijekova na licu mjesta. Ministri zdravstva moći će osigurati da većina lijekova koji su stvarno potrebni bude dostupna za upotrebu, a da se neučinkoviti lijekovi ne koriste.

Korištenje antibiotika u prehrambenoj industriji također pridonosi rastu otpornosti na antibiotike. Danas se 50% svih proizvedenih antibiotika koristi u poljoprivredi, ne samo za liječenje bolesnih životinja, već i kao stimulansi rasta stoke i peradi. Otporni mikroorganizmi mogu se prenijeti sa životinja na ljude. Kako bi se to spriječilo, WHO preporučuje niz radnji, uključujući obvezne recepte za sve antibiotike koji se koriste za liječenje životinja i postupno ukidanje antibiotika koji se koriste kao poticatelji rasta.

Otpornost na antibiotike prirodni je biološki proces. Sada živimo u svijetu u kojem se otpornost na antibiotike brzo širi, a sve veći broj lijekova koji spašavaju živote postaje neučinkovit. Trenutno je registrirana otpornost mikroorganizama na antibiotike koji se koriste u liječenju meningitisa, spolno prenosivih bolesti, bolničkih infekcija, pa čak i na novu klasu antiretrovirusnih lijekova koji se koriste u liječenju HIV infekcije. U mnogim je zemljama Mycobacterium tuberculosis otporan na najmanje dva najučinkovitija lijeka koji se koriste za liječenje tuberkuloze.

Ovaj problem podjednako se tiče visokorazvijenih i industrijaliziranih zemalja i zemalja u razvoju. Pretjerana uporaba antibiotika u mnogim razvijenim zemljama, nedovoljno trajanje liječenja kod siromašnih – u konačnici stvara istu prijetnju čovječanstvu u cjelini.

Otpornost na antibiotike je globalni problem. Nema zemlje koja si može priuštiti da ga ignorira, niti zemlje koja si može priuštiti da na njega ne odgovori. Samo istodobne akcije za suzbijanje rasta rezistencije na antibiotike u svakoj pojedinoj zemlji dat će pozitivne rezultate u cijelom svijetu.

Strategija Svjetske zdravstvene organizacije za suzbijanje antimikrobne rezistencije (PDF format, 376 Kb)

Zadnja izmjena: 11.2.2004

Prema povijesnim izvorima, prije mnogo tisuća godina naši preci, suočeni s bolestima uzrokovanim mikroorganizmima, borili su se s njima raspoloživim sredstvima. S vremenom je čovječanstvo počelo shvaćati zašto određeni lijekovi koji se koriste od davnina mogu utjecati na određene bolesti te je naučilo izmišljati nove lijekove. Sada je količina sredstava koja se koriste za borbu protiv patogenih mikroorganizama dosegla posebno velike razmjere, čak iu usporedbi s nedavnom prošlošću. Pogledajmo kako su kroz povijest ljudi, ponekad i ne znajući, koristili antibiotike, a kako ih, kako se znanje skuplja, koriste sada.

Poseban projekt o borbi čovječanstva protiv patogenih bakterija, pojavi otpornosti na antibiotike i novoj eri u antimikrobnoj terapiji.

Sponzor posebnog projekta je razvijač novih visoko učinkovitih binarnih antimikrobnih lijekova.

Bakterije su se na našem planetu pojavile, prema različitim procjenama, prije otprilike 3,5-4 milijarde godina, mnogo prije eukariota. Bakterije su, kao i sva živa bića, međusobno komunicirale, natjecale se i borile. Ne možemo sa sigurnošću reći jesu li već koristili antibiotike kako bi porazili druge prokariote u borbi za bolji okoliš ili hranjive tvari. Ali postoje dokazi o genima koji kodiraju otpornost na beta-laktame, tetracikline i glikopeptidne antibiotike u DNK bakterija koje su bile prisutne u 30.000 godina starom vječnom ledu.

Od trenutka koji se smatra službenim otkrićem antibiotika prošlo je nešto manje od stotinu godina, ali problem stvaranja novih antimikrobnih lijekova i korištenja već poznatih, podložnih brzom pojavljivanju rezistencije na njih, muči čovječanstvo već duže vrijeme. posljednjih pedeset godina. Nije bez razloga otkrivač penicilina Alexander Fleming u svom Nobelovom govoru upozorio da se upotreba antibiotika mora shvatiti ozbiljno.

Kao što trenutak otkrića antibiotika od strane čovječanstva kasni nekoliko milijardi godina od njihove prve pojave u bakterijama, tako je i povijest ljudske upotrebe antibiotika započela mnogo prije njihovog službenog otkrića. I ne govorimo o prethodnicima Aleksandra Fleminga koji su živjeli u 19. stoljeću, već o vrlo dalekim vremenima.

Upotreba antibiotika u antičko doba

Čak se iu starom Egiptu pljesnivi kruh koristio za dezinfekciju posjekotina (video 1). Kruh s plijesni korišten je u medicinske svrhe u drugim zemljama i, očito, općenito u mnogim drevnim civilizacijama. Na primer, u staroj Srbiji, Kini i Indiji mazali su ga na rane da bi sprečili razvoj infekcija. Navodno su stanovnici tih zemalja, neovisno jedni o drugima, došli do zaključka o ljekovitosti plijesni i njome liječili rane i upalne procese na koži. Drevni Egipćani stavljali su korice pljesnivog pšeničnog kruha na čireve na tjemenu i vjerovali su da će korištenje tih lijekova pomoći umiriti duhove ili bogove odgovorne za bolesti i patnju.

Video 1. Uzroci plijesni, njegove štete i koristi, kao i njegova uporaba u medicini i izgledi za buduću upotrebu

Stanovnici starog Egipta koristili su ne samo pljesnivi kruh za liječenje rana, već i masti koje su sami napravili. Postoji podatak da je oko 1550. pr. pripremali su mješavinu svinjske masti i meda kojom su mazali rane i previjali posebnim platnom. Takve masti imale su neki antibakterijski učinak, uključujući i zbog vodikovog peroksida sadržanog u medu. Egipćani nisu bili pioniri u korištenju meda - prvim spomenom njegove ljekovitosti smatra se zapis na sumerskoj pločici iz 2100.-2000. Kr., u kojem stoji da se med može koristiti kao lijek i melem. I Aristotel je također primijetio da je med dobar za liječenje rana.

U procesu proučavanja kostiju mumija drevnih Nubijaca koji su živjeli na području modernog Sudana, znanstvenici su otkrili visoku koncentraciju tetraciklina u njima. Mumije su bile stare otprilike 2500 godina, a velika je vjerojatnost da do visokih koncentracija antibiotika u kostima nije moglo doći slučajno. Čak iu ostacima četverogodišnjeg djeteta njegova je količina bila vrlo visoka. Znanstvenici nagađaju da su ti Nubijci dugo vremena konzumirali tetraciklin. Najvjerojatnije je njegov izvor bila bakterija Streptomyces ili druge aktinomicete pronađene u žitaricama biljaka od kojih su stari Nubijci pravili pivo.

Ljudi diljem svijeta također su koristili biljke za borbu protiv infekcija. Teško je dokučiti kada su se neki od njih točno počeli koristiti zbog nedostatka pisanih ili drugih materijalnih dokaza. Neke su biljke korištene jer su ljudi kroz pokušaje i pogreške naučili o njihovim protuupalnim svojstvima. U kulinarstvu su se koristile i druge biljke, koje su uz svoja okusna svojstva imale i antimikrobni učinak.

To je slučaj s lukom i češnjakom. Ove biljke se već dugo koriste u kulinarstvu i medicini. Antimikrobna svojstva češnjaka bila su poznata u Kini i Indiji. A ne tako davno, znanstvenici su otkrili da tradicionalna medicina koristi češnjak s razlogom - njegovi ekstrakti deprimiraju Bacillus subtilis, Escherichia coli I Klebsiella pneumonija .

U Koreji se od davnina Schisandra chinensis koristila za liječenje gastrointestinalnih infekcija uzrokovanih salmonelom. Schisandra chinensis. Već danas, nakon testiranja djelovanja njezinog ekstrakta na ovu bakteriju, pokazalo se da šisandra zapravo djeluje antibakterijski. Ili, na primjer, začini koji se široko koriste diljem svijeta testirani su na prisutnost antibakterijskih tvari. Pokazalo se da origano, klinčići, ružmarin, celer i kadulja inhibiraju patogene mikroorganizme kao npr. Staphylococcus aureus, Pseudomonas fluorescens I Listeria innocua. Na području Euroazije narodi su često sakupljali bobice i, naravno, koristili ih, uključujući i u liječenju. Znanstvena istraživanja potvrdila su da neke bobice imaju antimikrobno djelovanje. Fenoli, posebno elagitanini, sadržani u borovnicama i malinama, inhibiraju rast crijevnih patogena.

Bakterije kao oružje

Bolesti uzrokovane patogenim mikroorganizmima korištene su od davnina za nanošenje štete neprijatelju uz minimalne osobne troškove.

U početku se Flemingovo otkriće nije koristilo za liječenje pacijenata i nastavilo je svoj život isključivo iza vrata laboratorija. Štoviše, kako su izvijestili Flemingovi suvremenici, nije bio dobar govornik i nije mogao uvjeriti javnost u korisnost i važnost penicilina. Drugim rođenjem ovog antibiotika može se nazvati njegovo ponovno otkriće britanskih znanstvenika Ernsta Chaina i Howarda Floreya 1940.–1941.

SSSR je također koristio penicilin, a dok su u Velikoj Britaniji koristili ne osobito produktivan soj, sovjetska mikrobiologinja Zinaida Ermoljeva otkrila ga je 1942. godine i čak uspjela uspostaviti proizvodnju antibiotika tijekom rata. Najaktivniji soj bio je Penicillium crustosum, pa je stoga isprva izolirani antibiotik nazvan penicilin-krustozin. Korišten je na jednoj od fronti tijekom Velikog Domovinskog rata za sprječavanje postoperativnih komplikacija i liječenje rana.

Zinaida Ermolyeva napisala je malu brošuru u kojoj je govorila o tome kako je penicilin-krustozin otkriven u SSSR-u i kako se odvijala potraga za drugim antibioticima: "Biološki aktivne tvari".

U Europi se penicilinom liječila i vojska, a nakon što se ovaj antibiotik počeo koristiti u medicini, ostao je isključiva privilegija vojske. No, nakon požara 28. studenog 1942. u noćnom klubu u Bostonu, penicilin se počeo koristiti za liječenje civilnih pacijenata. Sve žrtve imale su opekline različitog stupnja složenosti, a u to su vrijeme takvi pacijenti često umirali od bakterijskih infekcija uzrokovanih, primjerice, stafilokokom. Merck & Co. poslao penicilin u bolnice u kojima su bile smještene žrtve ovog požara, a uspjeh liječenja doveo je penicilin u središte pozornosti javnosti. Do 1946. postao je široko korišten u kliničkoj praksi.

Penicilin je ostao dostupan javnosti sve do sredine 50-ih godina 20. stoljeća. Naravno, budući da je bio u nekontroliranom pristupu, ovaj se antibiotik često koristio neprikladno. Postoje čak i primjeri pacijenata koji su vjerovali da je penicilin čudotvoran lijek za sve ljudske bolesti, pa su njime “liječili” i nešto što mu po prirodi nije bilo podložno. Ali 1946. godine jedna je američka bolnica primijetila da je 14% sojeva stafilokoka uzetih od bolesnih pacijenata bilo otporno na penicilin. A kasnih 1940-ih, ista je bolnica izvijestila da je postotak rezistentnih sojeva porastao na 59%. Zanimljivo je da su se prvi dokazi o rezistenciji na penicilin pojavili 1940. godine - čak i prije nego što se antibiotik počeo aktivno koristiti.

Prije otkrića penicilina 1928., bilo je, naravno, otkrića drugih antibiotika. Na prijelazu iz 19. u 20. stoljeće uočeno je da plavi pigment bakterija Bacillus pyocyaneus sposoban ubiti mnoge patogene bakterije, kao što su Vibrio cholerae, stafilokoki, streptokoki, pneumokoki. Nazvana je piocionaza, no otkriće nije poslužilo kao temelj za razvoj lijeka jer je tvar bila toksična i nestabilna.

Prvi komercijalno dostupan antibiotik bio je lijek Prontosil, koji je razvio njemački bakteriolog Gerhard Domagk 1930-ih. Postoje dokumentarni dokazi da je prva osoba koja je izliječena bila njegova vlastita kći, koja je dugo bolovala od bolesti uzrokovane streptokokom. Kao rezultat liječenja oporavila se u samo nekoliko dana. Sulfonamidni lijekovi, koji uključuju Prontosil, naširoko su korišteni tijekom Drugog svjetskog rata u zemljama antihitlerovske koalicije za sprječavanje razvoja infekcija.

Ubrzo nakon otkrića penicilina, 1943., Albert Schatz, mladi zaposlenik u laboratoriju Selmana Waksmana, izolirao ga je iz bakterije u tlu Streptomyces griseus tvar s antimikrobnim djelovanjem. Ovaj antibiotik, nazvan streptomicin, bio je aktivan protiv mnogih uobičajenih infekcija tog vremena, uključujući tuberkulozu i kugu.

Pa ipak, otprilike do 1970-ih nitko nije ozbiljno razmišljao o razvoju otpornosti na antibiotike. Tada su viđena dva slučaja gonoreje i bakterijskog meningitisa, gdje je bakterija otporna na liječenje penicilinom ili penicilinskim antibioticima uzrokovala smrt pacijentice. Ovi događaji označili su kraj desetljeća uspješnog liječenja bolesti.

Moramo shvatiti da su bakterije živi sustavi, stoga su promjenjive i s vremenom sposobne razviti otpornost na bilo koji antibakterijski lijek (slika 2). Na primjer, bakterije nisu mogle razviti otpornost na linezolid 50 godina, ali su se ipak uspjele prilagoditi i živjeti u njegovoj prisutnosti. Vjerojatnost razvoja rezistencije na antibiotike kod jedne generacije bakterija je 1:100 milijuna One se na različite načine prilagođavaju djelovanju antibiotika. To bi moglo biti jačanje stanične stijenke, što se npr. koristi Burkholderia multivorans, koji uzrokuje upalu pluća kod osoba s imunodeficijencijama. Neke bakterije kao npr Campylobacter jejuni, koji uzrokuje enterokolitis, vrlo učinkovito "ispumpava" antibiotike iz stanica pomoću specijaliziranih proteinskih pumpi, te stoga antibiotik nema vremena za djelovanje.

Već smo detaljnije pisali o metodama i mehanizmima prilagodbe mikroorganizama na antibiotike: " Evolucija u trci ili zašto antibiotici prestaju djelovati". I na web stranici projekta online edukacije Coursera postoji koristan tečaj o otpornosti na antibiotike Antimikrobna rezistencija - teorija i metode. Detaljno opisuje antibiotike, mehanizme rezistencije na njih i načine širenja rezistencije.

Prvi slučaj meticilin-rezistentnog Staphylococcus aureusa (MRSA) zabilježen je u Velikoj Britaniji 1961. godine, au SAD-u nešto kasnije, 1968. godine. O Staphylococcus aureusu ćemo nešto detaljnije govoriti kasnije, ali u kontekstu brzine kojom razvija rezistenciju, valja napomenuti da se 1958. protiv ove bakterije počeo koristiti antibiotik vankomicin. Mogao je raditi sa sojevima koji su bili otporni na meticilin. I sve do kraja 1980-ih vjerovalo se da otpornost na njega treba dulje da se razvije ili da se uopće ne razvije. Međutim, 1979. i 1983. godine, nakon samo nekoliko desetljeća, također su zabilježeni slučajevi rezistencije na vankomicin u različitim dijelovima svijeta.

Sličan trend primijećen je za druge bakterije, a neke su mogle razviti otpornost unutar godinu dana. Ali neki su se prilagodili malo sporije, na primjer u 1980-ima samo 3-5% S. upala pluća bili rezistentni na penicilin, a 1998. - već 34%.

21. stoljeće - “kriza inovacija”

Tijekom proteklih 20 godina, mnoge velike farmaceutske tvrtke - kao što su Pfizer, Eli Lilly and Company i Bristol-Myers Squibb - smanjile su broj razvoja ili čak zatvorile projekte za stvaranje novih antibiotika. To se može objasniti ne samo činjenicom da je postalo teže pronaći nove tvari (jer sve što je bilo lako pronaći već je pronađeno), već i zato što postoje druga popularnija i profitabilnija područja, na primjer, stvaranje lijekova za liječenje raka ili depresije.

Međutim, s vremena na vrijeme jedna ili druga skupina znanstvenika ili tvrtka objavi da je otkrila novi antibiotik i izjavljuje da će “on definitivno pobijediti sve bakterije/neke bakterije/određeni soj i spasiti svijet”. Nakon ovoga često se ništa ne događa, a takve izjave izazivaju samo skepsu u javnosti. Dapače, osim ispitivanja antibiotika na bakterijama u Petrijevoj zdjelici, potrebno je ispitati navodnu tvar i na životinjama, a potom i na ljudima. To oduzima puno vremena, prepuno je mnogih zamki, a obično se u jednoj od tih faza otkriće "čudesnog antibiotika" zamijeni zatvaranjem.

U pronalasku novih antibiotika koriste se različite metode: kako klasične mikrobiologije tako i novije - komparativne genomike, molekularne genetike, kombinatorne kemije, strukturne biologije. Neki predlažu odmicanje od ovih “tradicionalnih” metoda i okretanje znanju akumuliranom tijekom ljudske povijesti. Primjerice, u jednoj od knjiga British Library znanstvenici su primijetili recept za melem za očne infekcije i zapitali su se što on sada može učiniti. Recept datira još iz 10. stoljeća, pa se postavlja pitanje – hoće li uspjeti ili ne? - bilo je stvarno intrigantno. Znanstvenici su uzeli točno one sastojke koji su navedeni, pomiješali ih u pravim omjerima i testirali protiv meticilin-rezistentnog Staphylococcus aureusa (MRSA). Na iznenađenje istraživača, više od 90% bakterija je ubijeno ovim melemom. Ali važno je napomenuti da je ovaj učinak primijećen samo kada su svi sastojci korišteni zajedno.

Doista, ponekad antibiotici prirodnog podrijetla ne djeluju ništa gore od modernih, ali njihov je sastav toliko složen i ovisi o mnogim čimbenicima da je teško biti apsolutno siguran u bilo koji specifičan rezultat. Također, nemoguće je reći da li se brzina razvoja otpornosti na njih usporava ili ne. Stoga se ne preporučuju koristiti kao zamjena za primarnu terapiju, već kao dodatak uz strogi nadzor liječnika.

Problemi s otpornošću - primjeri bolesti

Nemoguće je dati cjelovitu sliku rezistencije mikroorganizama na antibiotike, jer je ova tema višestruka i, unatoč pomalo smanjenom interesu farmaceutskih kompanija, aktivno se istražuje. Sukladno tome, vrlo brzo se pojavljuju informacije o sve više slučajeva rezistencije na antibiotike. Stoga ćemo se ograničiti na samo nekoliko primjera kako bismo barem površno prikazali sliku onoga što se događa (sl. 3).

Tuberkuloza: rizik u suvremenom svijetu

Tuberkuloza je osobito česta u središnjoj Aziji, istočnoj Europi i Rusiji, a činjenica da klice tuberkuloze ( Mycobacterium tuberculosis) otpornost se javlja ne samo na određene antibiotike, već i na njihove kombinacije, trebala bi izazvati uzbunu.

Zbog smanjenog imuniteta, oboljeli od HIV-a često doživljavaju oportunističke infekcije uzrokovane mikroorganizmima koji normalno mogu biti prisutni u ljudskom tijelu bez štete. Jedna od njih je tuberkuloza, koja se također navodi kao vodeći uzrok smrti HIV pozitivnih pacijenata diljem svijeta. O prevalenciji tuberkuloze po regijama u svijetu može se suditi prema statistikama - pacijenti s HIV-om koji se zaraze tuberkulozom ako žive u istočnoj Europi imaju 4 puta veći rizik od smrti nego da žive u zapadnoj Europi ili čak Latinskoj Americi. Naravno, vrijedi napomenuti da na ovu brojku utječe opseg do kojeg je u medicinskoj praksi u regiji uobičajeno testirati pacijente na osjetljivost na lijekove. To omogućuje da se antibiotici koriste samo kada je potrebno.

WHO također prati situaciju s tuberkulozom. Godine 2017. objavila je izvješće o preživljenju i praćenju tuberkuloze u Europi. Postoji strategija Svjetske zdravstvene organizacije za eliminaciju tuberkuloze, pa se velika pažnja posvećuje regijama s visokim rizikom zaraze ovom bolešću.

Tuberkuloza je odnijela živote mislilaca iz prošlosti kao što su njemački pisac Franz Kafka i norveški matematičar N.H. Abel. Međutim, ova bolest je alarmantna i danas i kada se gleda u budućnost. Stoga i na javnoj i na državnoj razini vrijedi poslušati strategiju WHO-a i nastojati smanjiti rizike obolijevanja od tuberkuloze.

U izvješću WHO-a ističe se da je od 2000. godine zabilježeno manje slučajeva infekcije tuberkulozom: između 2006. i 2015. broj oboljelih padao je za 5,4% godišnje, au 2015. godini za 3,3%. No, unatoč ovom trendu, WHO poziva na pozornost na problem rezistencije na antibiotike Mycobacterium tuberculosis, te korištenjem higijenske prakse i stalnog praćenja stanovništva smanjiti broj infekcija.

Otporna gonoreja

Stupanj otpornosti kod drugih bakterija

Prije otprilike 50 godina počeli su se pojavljivati ​​sojevi Staphylococcus aureus (MRSA) otporni na meticilin. Infekcije uzrokovane Staphylococcus aureusom otpornim na meticilin povezane su s više smrtnih slučajeva nego infekcije uzrokovane Staphylococcus aureusom osjetljivim na meticilin (MSSA). Većina MRSA također je otporna na druge antibiotike. Trenutno su uobičajeni u Europi, Aziji, Americi i pacifičkoj regiji. Ove bakterije imaju veću vjerojatnost od drugih da postanu otporne na antibiotike i ubiju 12 tisuća ljudi godišnje u Sjedinjenim Državama. Čak je činjenica da u Sjedinjenim Državama MRSA ubije više ljudi svake godine nego HIV/AIDS, Parkinsonova bolest, emfizem i ubojstva zajedno.

Između 2005. i 2011. zabilježeno je manje slučajeva MRSA kao bolničke infekcije. To je zbog činjenice da su medicinske ustanove preuzele strogu kontrolu poštivanja higijenskih i sanitarnih standarda. Ali u općoj populaciji taj trend, nažalost, ne opstaje.

Veliki problem su enterokoki rezistentni na antibiotik vankomicin. Nisu toliko rasprostranjeni na planeti u usporedbi s MRSA-om, no u SAD-u se svake godine zabilježi oko 66 tisuća slučajeva infekcije Enterococcus faecium a rjeđe, E. faecalis. Uzročnici su širokog spektra bolesti, a posebice kod bolesnika u zdravstvenim ustanovama, odnosno uzročnici su bolničkih infekcija. Kada je zaražen enterokokom, oko trećina slučajeva javlja se sa sojevima otpornim na vankomicin.

Pneumokok Streptococcus pneumoniae uzročnik je bakterijske upale pluća i meningitisa. Češće se bolest razvija kod osoba starijih od 65 godina. Pojava rezistencije komplicira liječenje i u konačnici dovodi do 1,2 milijuna slučajeva i 7 tisuća smrti godišnje. Pneumokok je otporan na amoksicilin i azitromicin. Također je razvila otpornost na manje uobičajene antibiotike, au 30% slučajeva rezistentna je na jedan ili više lijekova koji se koriste u liječenju. Treba napomenuti da čak i ako postoji mala razina rezistencije na antibiotik, to ne smanjuje učinkovitost liječenja njime. Primjena lijeka postaje beskorisna ako broj rezistentnih bakterija prijeđe određeni prag. Za pneumokokne infekcije stečene u zajednici, ovaj prag je 20-30%. U posljednje vrijeme sve je manje slučajeva pneumokokne infekcije jer je 2010. godine stvorena nova verzija cjepiva PCV13 koje je učinkovito protiv 13 sojeva S. pneumoniae.

Putevi širenja otpora

Približan dijagram prikazan je na slici 4.

Veliku pozornost treba obratiti ne samo na bakterije koje se već razvijaju ili su razvile otpornost, već i na one koje još nisu stekle otpornost. Budući da se s vremenom mogu promijeniti i početi uzrokovati složenije oblike bolesti.

Fokus na nerezistentne bakterije također se može objasniti činjenicom da, čak i ako se lako mogu liječiti, te bakterije igraju ulogu u razvoju infekcija kod imunokompromitiranih pacijenata - HIV pozitivnih pacijenata koji su podvrgnuti kemoterapiji, nedonoščadi i novorođenčadi. , te osobe nakon operacije i transplantacije. A budući da se dogodi dovoljan broj ovih slučajeva -

• U 2014. u svijetu je obavljeno oko 120 tisuća transplantacija;
• samo u SAD-u godišnje se podvrgne 650 tisuća ljudi kemoterapiji, ali nemaju svi priliku koristiti lijekove za borbu protiv infekcija;
• u SAD-u je 1,1 milijun ljudi HIV-pozitivno, u Rusiji - nešto manje, službeno 1 milijun;

Odnosno, postoji šansa da će se s vremenom pojaviti otpor kod onih sojeva koji još ne izazivaju zabrinutost.

Bolničke ili nozokomijalne infekcije danas su sve češće. To su infekcije kojima se ljudi zaraze u bolnicama i drugim zdravstvenim ustanovama tijekom hospitalizacije i jednostavno prilikom posjeta.

U Sjedinjenim Državama 2011. godine više od 700 tisuća bolesti uzrokovanih bakterijama roda Klebsiella. Riječ je uglavnom o bolničkim infekcijama koje dovode do prilično širokog spektra bolesti, poput upale pluća, sepse i infekcija rana. Kao što je slučaj s mnogim drugim bakterijama, od 2001. godine počela je masovna pojava Klebsielle otporne na antibiotike.

U jednom od znanstvenih radova, znanstvenici su odlučili otkriti kako su geni otpornosti na antibiotike raspoređeni među sojevima roda Klebsiella. Otkrili su da 15 prilično udaljenih sojeva izražava metalo-beta-laktamazu 1 (NDM-1), koja je sposobna razgraditi gotovo sve beta-laktamske antibiotike. Ove činjenice dobivaju na snazi ​​ako pojasnimo da su podaci za ove bakterije (1777 genoma) dobiveni između 2011. i 2015. od pacijenata koji su bili u različitim bolnicama s različitim infekcijama Klebsiella.

Do razvoja rezistencije na antibiotike može doći ako:

• pacijent uzima antibiotike bez liječničkog recepta;
• pacijent ne slijedi tijek lijekova koje je propisao liječnik;
• liječnik nije odgovarajuće kvalificiran;
• pacijent zanemaruje dodatne preventivne mjere (pranje ruku, pranje hrane);
• pacijent često posjećuje medicinske ustanove u kojima postoji povećana vjerojatnost zaraze patogenim mikroorganizmima;
• pacijent prolazi planirane i neplanirane postupke ili operacije, nakon kojih je često potrebno uzimati antibiotike kako bi se izbjegao razvoj infekcija;
• pacijent konzumira mesne proizvode iz regija koje nisu u skladu sa standardima za rezidualni sadržaj antibiotika (na primjer, iz Rusije ili Kine);
• pacijent ima smanjen imunitet zbog bolesti (HIV, kemoterapija za rak);
• pacijent je podvrgnut dugotrajnom liječenju antibioticima, na primjer, za tuberkulozu.

O tome kako pacijenti samostalno smanjuju dozu antibiotika možete pročitati u članku “Pridržavanje uzimanja lijekova i načini povećanja u slučaju bakterijskih infekcija”. Nedavno su britanski znanstvenici izrazili prilično kontroverzno mišljenje da nije potrebno proći cijeli tijek liječenja antibioticima. Američki su liječnici, međutim, na ovo mišljenje reagirali s velikom skepsom.

Sadašnjost (utjecaj na gospodarstvo) i budućnost

Problem otpornosti bakterija na antibiotike pokriva nekoliko područja ljudskog života. Prije svega, to je, naravno, gospodarstvo. Prema različitim procjenama, iznos koji država troši na liječenje jednog pacijenta s infekcijom otpornom na antibiotike kreće se od 18 500 do 29 000 dolara. Ova brojka izračunata je za Sjedinjene Države, no možda se može koristiti kao prosječna smjernica za druge zemlje razumjeti razmjere fenomena. Taj se iznos potroši na jednog pacijenta, ali ako izračunate za sve, ispada da ukupno treba dodati 20.000.000.000 dolara na ukupan račun koji država godišnje izdvaja za zdravstvo. I to je dodatak 35 000 000 000 $ socijalnih izdataka. Godine 2006. 50 000 ljudi umrlo je od dvije najčešće bolničke infekcije, sepse i upale pluća. To je američki zdravstveni sustav koštalo više od 8 000 000 000 dolara.

Ranije smo pisali o trenutnoj situaciji s rezistencijom na antibiotike i strategijama za njezino sprječavanje: “ Suočavanje s rezistentnim bakterijama: naši porazi, pobjede i planovi za budućnost » .

Ako prva i druga linija antibiotika ne djeluju, tada ili morate povećati doze u nadi da će djelovati ili koristiti sljedeću liniju antibiotika. U oba slučaja postoji velika vjerojatnost povećane toksičnosti lijeka i nuspojava. Osim toga, veća doza ili novi lijek vjerojatno će koštati više od prethodnog liječenja. To utječe na iznos koji država i sam pacijent troše na liječenje. Također i na duljinu pacijentovog boravka u bolnici ili na bolovanju, broj posjeta liječniku i ekonomske gubitke zbog činjenice da zaposlenik ne radi. Više dana na bolovanju nisu prazne riječi. Zaista, pacijent s bolešću uzrokovanom rezistentnim mikroorganizmom mora se liječiti u prosjeku 12,7 dana, u usporedbi sa 6,4 dana za uobičajenu bolest.

Uz razloge koji izravno utječu na ekonomiju - izdaci za lijekove, bolovanja i vrijeme provedeno u bolnici - postoje i oni malo prikriveni. To su razlozi koji utječu na kvalitetu života ljudi koji imaju infekcije otporne na antibiotike. Neki pacijenti - školarci ili studenti - ne mogu u potpunosti pohađati nastavu, pa mogu doživjeti kašnjenja u obrazovnom procesu i psihičku demoralizaciju. Pacijenti koji su podvrgnuti tečajevima jakih antibiotika mogu razviti kronične bolesti zbog nuspojava. Osim samih pacijenata, bolest moralno deprimira njihovu rodbinu i okolinu, a neke infekcije su toliko opasne da se bolesnici moraju držati u posebnoj prostoriji, gdje često ne mogu komunicirati s najbližima. Također, postojanje bolničkih infekcija i rizik od zaraze ne dopuštaju vam da se opustite tijekom liječenja. Prema statistikama, oko 2 milijuna Amerikanaca godišnje se zarazi bolničkim infekcijama koje u konačnici odnose 99 tisuća života. Najčešće se to događa zbog infekcije mikroorganizmima koji su otporni na antibiotike. Važno je naglasiti da uz gore navedene i nedvojbeno važne ekonomske gubitke, uvelike trpi i kvaliteta života ljudi.

Predviđanja za budućnost su različita (video 2). Neki pesimistički ističu da će do 2030. – 2040. kumulativni financijski gubici iznositi 100 bilijuna dolara, što je jednako prosječnom godišnjem gubitku od 3 bilijuna dolara. Za usporedbu, cijeli godišnji proračun SAD-a samo je 0,7 bilijuna veći od ove brojke. Broj smrti od bolesti uzrokovanih rezistentnim mikroorganizmima, prema procjenama WHO-a, približit će se 11-14 milijuna do 2030.-2040. i premašit će smrtnost od raka.

Video 2. Predavanje Marina McKenne na TED-2015 - Što da radimo kada antibiotici više ne djeluju?

Izgledi za korištenje antibiotika u hranidbi domaćih životinja također su razočaravajući (video 3). U studiji objavljenoj u časopisu PNAS, procijenio je da je više od 63.000 tona antibiotika dodano u hranu diljem svijeta 2010. godine. A ovo je samo konzervativna procjena. Očekuje se da će se ta brojka povećati za 67% do 2030., ali što je najviše alarmantno, udvostručit će se u Brazilu, Indiji, Kini, Južnoj Africi i Rusiji. Jasno je da će se s povećanjem količine dodanih antibiotika povećati i trošak sredstava za njih. Postoji mišljenje da svrha njihovog dodavanja hrani uopće nije poboljšanje zdravlja životinja, već ubrzanje rasta. To vam omogućuje da brzo uzgajate životinje, profitirate od prodaje i ponovno uzgajate nove. Ali s povećanjem otpornosti na antibiotike, bit će potrebno dodati ili veće količine antibiotika ili stvoriti njihove kombinacije. U svakom od ovih slučajeva troškovi ovih lijekova za poljoprivrednike i državu, koja ih često subvencionira, porast će. Istodobno, prodaja poljoprivrednih proizvoda može se čak smanjiti zbog smrtnosti životinja uzrokovane nedostatkom učinkovitog antibiotika ili nuspojava novog. I zbog straha stanovništva koje ne želi konzumirati proizvode s ovim “pojačanim” lijekom. Smanjenje prodaje ili povećanje cijene proizvoda može poljoprivrednike učiniti ovisnijima o potporama države, kojoj je u interesu opskrbiti stanovništvo osnovnim proizvodima, koje poljoprivrednik osigurava. Također, mnogi poljoprivredni proizvođači zbog navedenih razloga mogu se naći na rubu bankrota, a samim tim će to dovesti do toga da će na tržištu ostati samo velika poljoprivredna poduzeća. I, kao rezultat, nastat će monopol velikih divovskih tvrtki. Takvi će procesi negativno utjecati na socioekonomsku situaciju svake države.

Video 3. BBC govori o tome koliko razvoj rezistencije na antibiotike kod domaćih životinja može biti opasan

Diljem svijeta aktivno se razvijaju područja znanosti vezana uz utvrđivanje uzroka genetskih bolesti i njihovo liječenje, sa zanimanjem pratimo što se događa s metodama koje će pomoći čovječanstvu da se “oslobodi štetnih mutacija i postane zdravo”, kao fanovi; Od metoda prenatalnog probira izdvajamo CRISPR-Cas9 i metodu genetske modifikacije embrija koja se tek počinje razvijati. Ali sve to može biti uzalud ako se ne možemo oduprijeti bolestima koje uzrokuju rezistentni mikroorganizmi. Potreban je razvoj koji će prevladati problem otpora, inače će cijeli svijet biti u nevolji.

Moguće promjene u svakodnevnom životu ljudi u narednim godinama:

• prodaja antibiotika samo na recept (isključivo za liječenje bolesti opasnih po život, a ne za prevenciju banalnih "prehlada");
• brzi testovi za utvrđivanje stupnja otpornosti mikroorganizama na antibiotike;
• preporuke za liječenje potvrđene drugim mišljenjem ili umjetnom inteligencijom;
• dijagnostika i liječenje na daljinu bez obilaska mjesta okupljanja bolesnih (uključujući mjesta prodaje lijekova);
• testiranje na prisutnost bakterija otpornih na antibiotike prije operacije;
• zabrana obavljanja kozmetičkih zahvata bez odgovarajućeg testiranja;
• smanjenje potrošnje mesa i povećanje njegove cijene zbog povećanja troškova uzgoja bez uobičajenih antibiotika;
• povećana smrtnost rizičnih osoba;
• povećanje smrtnosti od tuberkuloze u rizičnim zemljama (Rusija, Indija, Kina);
• ograničena distribucija najnovije generacije antibiotika diljem svijeta kako bi se usporio razvoj otpornosti na njih;
• diskriminacija u pristupu takvim antibioticima na temelju financijskog statusa i mjesta stanovanja.

Zaključak

Od početka masovne upotrebe antibiotika prošlo je manje od jednog stoljeća. Pritom nam je trebalo manje od jednog stoljeća da rezultat postigne grandiozne razmjere. Prijetnja otpornosti na antibiotike dosegla je globalnu razinu i bilo bi glupo poricati da smo vlastitim naporima stvorili takvog neprijatelja za sebe. Danas svatko od nas osjeća posljedice već nastale rezistencije i rezistencije u procesu razvoja kada od liječnika dobije propisane antibiotike koji ne spadaju u prvu liniju, već u drugu ili čak posljednju. Sada postoje opcije za rješavanje ovog problema, ali sami problemi nisu ništa manji. Naši napori u borbi protiv brzo otpornih bakterija nalik su utrci. Što će biti dalje - vrijeme će pokazati.

Nikolaj Durmanov, bivši šef RUSADA-e, govori o ovom problemu u predavanju “Kriza medicine i biološke prijetnje”.

A vrijeme, doista, sve posloži na svoje mjesto. Počinju se pojavljivati ​​sredstva za poboljšanje učinka postojećih antibiotika; znanstvene skupine znanstvenika (za sada znanstvenici, ali iznenada će se ovaj trend vratiti u farmaceutske kompanije) neumorno rade na stvaranju i testiranju novih antibiotika. O svemu tome možete čitati i osvježiti se u drugom članku iz serije.

Superbug Solutions je sponzor posebnog projekta o rezistenciji na antibiotike

Društvo Superbug Solutions UK Ltd. ("Rješenja za superbakterije", UK) jedna je od vodećih tvrtki koja se bavi jedinstvenim istraživanjem i razvojem rješenja u području stvaranja visoko učinkovitih binarnih antimikrobnih lijekova nove generacije. U lipnju 2017. tvrtka Superbug Solutions dobila je certifikat od najvećeg programa za istraživanje i inovacije u povijesti Europske unije, Horizon 2020, koji potvrđuje da su tehnologije i razvoj tvrtke prekretnice u povijesti razvoja istraživanja za proširenje upotrebe antibiotika. .

Smanjenje učinkovitosti antibiotske terapije za gnojnu infekciju posljedica je otpornosti mikroorganizama na lijekove. Otpornost mikroorganizama na antibiotike posljedica je: 1) trajanja tijeka antibiotske terapije; 2) neracionalna, bez odgovarajućih indikacija, uporaba antibiotika; 3) uporaba lijeka u malim dozama; 4) kratkotrajni tijek antibiotske terapije. Značajan značaj u povećanju rezistencije mikroorganizama na antibiotike ima nekontrolirano uzimanje antibiotika od strane bolesnika, posebice tabletiranih lijekova.

Istovremeno s povećanjem otpornosti na antibiotike, mijenja se i mikrobni krajolik. Glavni uzročnici gnojne kirurške infekcije bili su stafilokoki, Escherichia coli i Proteus. Počele su se često javljati asocijacije mikroba. U liječenju gnojnih procesa uzrokovanih asocijacijama mikroorganizama, primjena antibiotika danas predstavlja težak zadatak, jer ako je jedan od asocijacijskih sojeva rezistentan na korištene antibiotike, tada će tijekom liječenja biti suzbijeni mikroorganizmi osjetljivi na njih, a rezistentni sojevi će se aktivno aktivirati. pomnožiti.

Utvrđeno je da brzina razvoja i jačina rezistencije na antibiotike ovise kako o vrsti antibiotika tako i o mikroorganizmima. Stoga je prije antibiotske terapije potrebno utvrditi osjetljivost mikroorganizama na antibiotike.

Trenutno najčešća metoda za određivanje osjetljivosti mikrobne flore na antibiotike je metoda papirnati diskovi. Ovu metodu, kao najjednostavniju, koristi većina praktičnih laboratorija. Procjena stupnja osjetljivosti mikrobne flore na antibiotike provodi se u područjima inhibicije rasta u skladu s uputama za određivanje osjetljivosti mikroba na antibiotike koje je odobrilo Povjerenstvo za antibiotike 1955. godine.

Međutim, ova metoda ima vrlo ozbiljan nedostatak - obično je potrebno 2-3 dana, ili čak više dana, prije nego što postane poznata osjetljivost mikroorganizma na antibiotik. To znači da će vrijeme za početak primjene antibiotske terapije biti propušteno. Zato se u kliničkoj praksi ustrajno traže načini za rano određivanje osjetljivosti mikroorganizama na antibiotike. Međutim, do danas takva metoda još nije razvijena. Istina, A.B. Chernomyrdik (1980) predložio je indikativnu metodu za brzo propisivanje antibiotika na temelju bakterioskopije iscjedka iz gnojne rane. U tom se slučaju razmazi obojeni po Gramu pregledavaju pod mikroskopom. Prema posebno razvijenoj tablici, odabire se antibakterijski lijek prema mikroorganizmu koji se nalazi u pripravku.

Borba protiv sposobnosti prilagodbe mikroorganizama na antibiotike, kao i protiv rezistencije sojeva mikroorganizama na antibiotike, prilično je teška i odvija se u tri smjera: 1) primjena velikih doza antibiotika; 2) pronalaženje novih antibakterijskih lijekova, uključujući antibiotike; 3) kombinacija antibakterijskih lijekova i antibiotika s različitim mehanizmima djelovanja na mikrobnu stanicu, kao i kombinacija antibiotika s drugim lijekovima koji imaju specifičan učinak na rezistenciju na antibiotike.

Primjena velikih doza antibiotika nije uvijek moguća zbog toksičnosti nekih od njih. Osim toga, uporaba velikih doza antibiotika dopuštena je samo ako je mikroorganizam osjetljiv na ovaj antibiotik. U povećanim dozama, ali ne više od 2-3 puta većim od terapijskih doza, mogu se koristiti lijekovi koji imaju minimalnu toksičnost za tijelo bolesnika. Istodobno, kako svjedoče američki znanstvenici, uporaba visokih doza antibiotika ne sprječava nastanak oblika mikroorganizama otpornih na antibiotike.

U našoj zemlji borba protiv rezistencije mikroorganizama na antibiotike usmjerena je na stvaranje novih antibakterijskih lijekova, uključujući antibiotike. Osim toga, razvijaju se racionalniji načini davanja antibiotika za stvaranje visokih koncentracija u tijelu pacijenta.

Rezistencija mikroorganizama na antibiotike može se prevladati kombiniranom primjenom antibiotika. U ovom slučaju potrebno je uzeti u obzir prirodu njihove interakcije - neprihvatljivo je koristiti kombinaciju antibiotika koji međusobno uništavaju aktivnost (antagonizam antibiotika). Poznavanje mogućnosti interakcije između antibiotika omogućuje povećanje učinkovitosti antibakterijske terapije, izbjegavanje komplikacija i smanjenje manifestacije adaptivnih svojstava mikroorganizama.

19.12.2016

Na temelju materijala s Nacionalnog kongresa anesteziologa Ukrajine, 21.-24. rujna, Dnepr

Stalni porast rezistencije na antibiotike (AR) jedan je od najhitnijih globalnih zdravstvenih i društvenih problema. Posljedica ABR je povećanje morbiditeta, duljine bolničkog liječenja i mortaliteta. Danas se čovječanstvo približilo točki u kojoj će otpornost na antibiotike postati ozbiljna prijetnja javnom zdravlju.

Razvoj novih antibiotika (AB) složen je, dugotrajan i iznimno skup proces. AB-ovi gube svoju učinkovitost tako brzo da tvrtkama postaje neisplativo stvarati ih: troškovi razvoja novih lijekova jednostavno se nemaju vremena isplatiti. Ekonomski čimbenici glavni su razlog pada interesa za stvaranje novih AB-ova. Mnoge farmaceutske tvrtke više su zainteresirane za razvoj dugotrajnih lijekova nego za kratkotrajne lijekove. U razdoblju od 1930-ih do 1970-ih godina aktivno su se pojavile nove klase AB; 2000. godine u kliničku praksu ušli su ciklički lipopeptidi i oksazolidinoni. Od tada se nisu pojavili novi AB-ovi. Prema riječima ravnatelja Državne ustanove “Nacionalni institut za kardiovaskularnu kirurgiju nazvan. N. M. Amosov NAMS Ukrajine" (Kijev), dopisni član NAMS Ukrajine, doktor medicinskih znanosti, profesor Vasily Vasilyevich Lazorishinets, iznos financiranja potreban za sveobuhvatnu studiju i traženje rješenja problema ADB-a varira u okviru troškova projekta Large Hadron Collider i Međunarodne svemirske postaje.

Raširena uporaba antibiotika u uzgoju stoke također je ključni čimbenik u razvoju rezistencije, budući da se rezistentne bakterije mogu prenijeti na ljude hranom životinjskog podrijetla. Domaće životinje mogu poslužiti kao rezervoar bakterija Salmonella, Campylobacter, Escherichia coli, Clostridium difficile otpornih na antibiotike, Staphylococcus aureus otporan na meticilin/oksacilin (MRSA) i Enterococcus faecium (VRE) otporan na vankomicin. MRSA zoonotskog podrijetla razlikuje se od bolničkih i izvanbolničkih sojeva MRSA, no sposobnost bakterija da horizontalno prenesu gene otpornosti značajno povećava prevalenciju sojeva otpornih na različite AB. Horizontalni prijenos gena također je primijećen među drugim patogenima.

Prema procjenama WHO-a, polovica svih AB-ova proizvedenih u svijetu koristi se u druge svrhe osim liječenja ljudi. Nije iznenađujuće da broj sojeva patogena otpornih čak i na rezervni AB stalno raste. Tako je prevalencija sojeva bakterije S. aureus rezistentnih na meticilin/oksacilin u Sjedinjenim Državama do 2012. bila 25-75%, a sojeva Acinetobacter baumannii otpornih na karbapenem bila je do 80% u nekim državama. U Europi je situacija nešto bolja: prevalencija uzročnika rezistentnih na karbapeneme (proizvođače karbapenemaza) dosegla je 25% u 2013., au Italiji i Grčkoj premašila je 52%.

“Problematični” mikroorganizmi koji su već formirali mehanizme rezistencije na antibiotike širokog spektra (tablica 1) objedinjeni su u ESKAPE skupinu:
Enterococcus faecium;
Staphylococcus aureus;
Klebsiella pneumoniae;
Acinetobacter baumannii;
Pseudomonas aeruginosa;
Enterobacter spp.

U Državnoj ustanovi “Nacionalni institut za kardiovaskularnu kirurgiju nazvan. N.M.  Amosov" u razdoblju od 1982. do 2016. godine proveden je veliki rad na identifikaciji mikroorganizama otpornih na AB kod 2992 bolesnika, među kojima je bilo 2603 slučajeva infektivnog endokarditisa, 132 epizode sepse, 257 bakterijemije. Štoviše, u 1497 (50%) slučajeva identificiran je uzročnik.

Bakteriološkom pretragom utvrđeni su gram-pozitivni uzročnici u 1001 (66,9%) bolesnika, a gram-negativni uzročnici u 359 (24,0%) bolesnika. Od gram-pozitivnih uzročnika, S. epidermidis (u 71,8% bolesnika), Enterococcus spp. (17,2%), S. aureus (7%) i Streptococcus spp. (4%). Od gram-pozitivnih infektivnih uzročnika P. aeruginosa (20,6% slučajeva), A. baumannii (22,3%), Enterobacter spp. (18,7%), E. coli (11,7%), Klebsiella spp. (10,3%), Moraxella (6,1%).

Gljivična mikroflora, utvrđena u 137 (9,1%) bolesnika, bila je zastupljena vrstama Candida, Aspergillus i Histoplasma. Nastanku invazivnih mikoza prethodili su čimbenici rizika kao što su dugotrajna kombinirana antibiotska terapija, liječenje kortikosteroidima i/ili citostaticima, dijabetes melitus i popratne onkološke bolesti. Najčešće su gljivice pronađene u zajednici s patogenim bakterijama.

Za razdoblje od 2004. do 2015. stopa detekcije Enterococcus spp. u različitim vremenima varirao od 5,5 do 22,4%. U 2015. godini udio sojeva Enterococcus spp. rezistentnih na vankomicin i linezolid. bio je 48,0 odnosno 34,2%, stopa detekcije S. aureusa bila je 1,5-10%. Rezistencija ovog patogena na vankomicin i linezolid u 2015. dosegla je 64,3 odnosno 14%. Zabilježen je značajan porast incidencije Klebsiella spp.: s 0% slučajeva u 2004. na 36,7% u 2015. U isto vrijeme, razine rezistencije Klebsiella spp. do AB također su visoke: 42,9% sojeva je rezistentno na fosfomicin, 10,0% na kolomicin.

A. baumannii otkriven je u 5,9-44,2% slučajeva, 15,4% sojeva ovog uzročnika bilo je rezistentno na kolomicin, a 10,1% sojeva ovog uzročnika bilo je rezistentno na fosfomicin. Stopa detekcije P. aeruginosa u prosjeku je bila 11,8-36,6%. U 2015. godini 65,3% sojeva Pseudomonas aeruginosa bilo je rezistentno na djelovanje kolomicina, a 44,0% na fosfomicin. Enterobacter spp. otkrivena je u 5,9-61,9% slučajeva, otpornost sojeva ovog patogena na kolomicin i fosfomicin bila je 44,1 odnosno 4,2%.

Što se tiče gljivične flore, otkrivena je u 2,3-20,4% pacijenata. Posljednjih godina bilježi se porast slučajeva teških infekcija s oštećenjem organa uzrokovanih asocijacijama gljiva i mikroba. Dakle, na području Ukrajine postojao je stalni porast broja AB-rezistentnih sojeva patogena skupine ESKAPE (Tablica 2).

Trenutno cijeli svijet traži alternativne pristupe liječenju zaraznih bolesti. Stoga se razvijaju antitijela koja bi mogla vezati i inaktivirati patogene. Takav lijek za borbu protiv C. difficile prolazi kroz studije faze III i vjerojatno će se pojaviti 2017. godine.

Korištenje bakteriofaga i njihovih komponenti još je jedan obećavajući smjer u borbi protiv infekcija. Bakteriofagi prirodnih sojeva i umjetno sintetizirani genetski modificirani fagi s novim svojstvima inficiraju i neutraliziraju bakterijske stanice. Fagolizini su enzimi koje bakteriofagi koriste za uništavanje stanične stijenke bakterija. Očekuje se da će lijekovi na bazi bakteriofaga i fagolizina omogućiti poraz mikroorganizama otpornih na AB, ali ti se lijekovi neće pojaviti prije 2022.-2023. Paralelno je u tijeku razvoj lijekova na bazi antibakterijskih peptida i cjepiva za prevenciju infekcija uzrokovanih C. difficile, S. aureus i P. aeruginosa. Istovremeno, zabrinjava činjenica da agensi koji su u razvoju i testiranju imaju malo djelovanja protiv drugih ESKAPE patogena - E. faecium, K. pneumoniae, A. baumannii, Enterobacter spp. Vjerojatnost da će se u sljedećih 10 godina razviti učinkovita alternativa AB-u za ove patogene vrlo je mala.

U slučaju izolacije rezistentne flore u klinici Državne ustanove „Nacionalni institut za kardiovaskularnu kirurgiju nazvan. N. M. Amosova" za povećanje učinkovitosti terapije primjenjuje se intraoperativno opća kontrolirana hipertermijska perfuzija u bolesnika s infektivnim endokarditisom, a također se koristi i pasivna imunizacija u kombinaciji s kombiniranom antibiotskom terapijom, lijekovima s tzv. antiquorum učinkom.

Prema riječima predsjednika Udruge anesteziologa Ukrajine, izvanrednog profesora Odjela za anesteziologiju i intenzivnu njegu Nacionalnog medicinskog sveučilišta. A. A. Bogomolets (Kijev), kandidat medicinskih znanosti Sergej Aleksandrovič Dubrov, visoka učestalost sojeva rezistentnih na više lijekova znači da je liječenje teških infekcija uzrokovanih ovim patogenima u većini slučajeva moguće samo rezervnim antibioticima, posebno karbapenemima. Treba imati na umu da je, u usporedbi s imipenemom, meropenem učinkovitiji protiv gram-negativnih patogena, ali manje učinkovit protiv gram-pozitivnih mikroorganizama. Doripenem ima jednak terapijski učinak protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih uzročnika. Također je poznato da je na sobnoj temperaturi (25 °C) i na 37 °C stabilnost otopine doripenema veća od stabilnosti imipenema i meropenema. Visoka stabilnost doripenema omogućuje njegovu primjenu u režimima s kontinuiranim infuzijama i dugotrajnim održavanjem potrebne koncentracije AB u krvnoj plazmi. Jedna od alternativnih mogućnosti liječenja u prisutnosti poli- i pan-rezistentne flore je terapija kombinacijom AB. Treba se sjetiti fenomena AB sinergije i koristiti ga u slučaju teških infekcija. Kombinirana uporaba karbapenema s aminoglikozidom ili fluorokinolonom smatra se racionalnom.

Čini se da je bakteriološka studija s izradom antibiograma ključna u liječenju bolesnika s zaraznom bolešću. Individualni odabir antibiotika na koje je infektivni uzročnik osjetljiv nije samo ključ uspješne terapije, već i faktor koji sprječava stvaranje antibiotika.

Pripremljeno Marija Makovetskaja

Ove informacije pruža MSD kao stručnu podršku zdravstvenim radnicima. Podaci vezani uz bilo koji proizvod(e) možda neće odgovarati uputama za uporabu lijeka. Prije propisivanja pregledajte potpune upute za točne informacije ili podatke o proizvodima o kojima se govori u ovoj publikaciji.

AINF‑1201819-0000