Između 6 i 21% bolesnika s akutnim koronarnim sindromom (AKS) ima fibrilaciju atrija (AF). 20-30% bolesnika s AF ima koronarnu arterijsku bolest. Kombinacija AF i ACS povećava bolničku smrtnost, pri čemu AF uzrokovana ACS ima najveći utjecaj na mortalitet. Liječenje takvih bolesnika je otežano zbog potrebe kombinirane antitrombotske terapije.
Kako bi se spriječile tromboembolijske komplikacije AF, pacijentima se propisuju oralni antikoagulansi (OAC) — antagonisti vitamina K (VKA) ili novi oralni antikoagulansi (NOAC). Rivaroksaban i dabigatran 110 mg dva puta dnevno jednako su učinkoviti kao varfarin u prevenciji moždanog udara i tromboembolije (TE) u bolesnika s AF, dok su dabigatran 150 mg dva puta dnevno i apiksaban učinkovitiji od varfarina.
Svi NOAC-i su sigurniji od varfarina s obzirom na rizik od intrakranijalnog krvarenja, tako da su poželjniji od VKA-a u većine bolesnika s AF-om bez valvularne bolesti. Antiagregacijski lijekovi (APT) manje su učinkoviti u sprječavanju tromboembolijskih komplikacija od OAC-a.
U slučaju ACS-a, kako bi se smanjio rizik od ponovljenih ishemijskih događaja, svim bolesnicima se propisuje dvojna antiagregacijska terapija tijekom 12 mjeseci, neovisno o vrsti ACS-a (s i bez elevacije ST-segmenta) i taktici (konzervativna ili invazivna).
Preporučene kombinacije ATP-a su aspirin s tikagrelorom, aspirin s klopidogrelom i aspirin s prasugrelom. Kombinacija aspirina s inhibitorom P2Y12 klopidogrelom pokazala je superiornost u odnosu na sam aspirin u studijama ACS-a bez elevacije ST-segmenta, ACS-a s elevacijom ST-segmenta i trombolize za ACS s elevacijom ST-segmenta.
Trenutno se koriste novi ATP: inhibitori P2Y12 prasugrel i tikagrelor. Tikagrelor je ispitivan u bolesnika s ACS-om s elevacijom ST-segmenta koji su podvrgnuti PCI i u bolesnika s ACS-om bez elevacije ST-segmenta sa i bez perkutane intervencije (PCI). Tikagrelor je bio učinkovitiji od klopidogrela bez razlike u incidenciji velikih krvarenja.
OAC u obliku monoterapije ne sprječavaju trombozu stenta i ishemijske događaje u ACS-u. Kombinacije OAC i ATP u bolesnika nakon ACS proučavane su u nekoliko studija i meta-analiza.
Varfarin je proučavan kao lijek koji utječe na rizik od ishemijskih događaja kod pacijenata koji su imali infarkt miokarda. Došlo je do 19% smanjenja rizika od događaja u skupini koja je primala kombinaciju varfarina i aspirina u usporedbi s monoterapijom aspirinom. Učestalost krvarenja u skupini koja je primala kombiniranu terapiju bila je značajno veća.
Andreotti E i sur. proveli su meta-analizu koja je pokazala prednosti kombinirane terapije aspirinom i varfarinom u smanjenju rizika od smrti, koronarnih događaja i moždanog udara kod pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma.
Kombinacija varfarina s klopidogrelom i varfarina s klopidogrelom i aspirinom proučavana je u studiji WOEST, koja je uključivala bolesnike s indikacijama za dugotrajnu primjenu varfarina kojima je bila potrebna PCI, planirana i hitna zbog ACS-a. Terapija varfarinom i klopidogrelom bila je sigurnija od trostruke terapije (varfarin + aspirin + klopidogrel) i usporediva surogat krajnja točka, koja je uključivala zbroj svih smrti, MI, moždani udar, potrebu za revaskularizacijom arterije povezane s infarktom i trombozu stenta.
Meta-analiza studija kombinirane terapije varfarinom i DAPT-om nakon koronarnog stentiranja Gao F. et al. pokazalo je dvostruko povećanje rizika od velikog krvarenja s trostrukom terapijom.
Učinak NOAC-a na ishemijske događaje u bolesnika s ACS-om i sinusnim ritmom proučavan je u nekoliko studija.
Dabigatran eteksilat je proučavan u studiji REDEEM. Bolesnici su uključeni u studiju unutar 14 dana nakon akutnog događaja (60% bolesnika s ACS-om s elevacijom ST-segmenta, 40% s ACS-om bez elevacije ST). Studija je trajala 6 mjeseci. Doza dabigatran eteksilata bila je 50, 75, 110, 150 mg 2 puta; 99% bolesnika primilo je dvojnu antiagregacijsku terapiju. Nije bilo razlika u incidenciji kardiovaskularnih smrti, nefatalnih srčanih udara ili nehemoragijskih moždanih udara. Međutim, došlo je do dozno ovisnog povećanja učestalosti klinički značajnog krvarenja s najvećom učestalošću pri dozama od 110 mg 2 puta i 150 mg 2 puta. Najčešće je uočeno gastrointestinalno krvarenje.
Apiksaban je ispitivan u studiji APPRAISE, koja je uključivala bolesnike s ACS-om s elevacijom ST-segmenta i ACS-om bez elevacije ST-segmenta. 76% pacijenata primilo je DAPT. Doza apiksabana bila je 2,5-10 mg dva puta dnevno i 10-20 mg jednom dnevno. Studija je pokazala povećanje rizika od krvarenja ovisno o dozi. Najveća incidencija klinički značajnog krvarenja primijećena je pri dozama od 10 mg 2 puta i 20 mg 1 put, a ispitivanje u tim skupinama rano je prekinuto. Učestalost kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda, rekurentne teške ishemije i ishemijskih moždanih udara nije bila značajno niža pri dozi od 2,5 mg 2 puta ili 10 mg 1 put u usporedbi s placebom, s većom dobrobiti apiksabana u bolesnika koji su primali aspirin.
Studija APPRAISE-2, koja je uključivala 7392 bolesnika, rano je prekinuta zbog povećanog krvarenja s apiksabanom i nedostatka učinka. Stoga kombinacija dabigatrana s DAPT-om (aspirin i klopidogrel) i apiksabana s DAPT-om povećava učestalost krvarenja bez utjecaja na ishemijske događaje u akutnom koronarnom sindromu.
Učinkovitost rivaroksabana u ACS procijenjena je u studiji ATLAS ACS-TIMI 46. Rivaroksaban je propisivan u dozama od 5, 10, 15, 20 mg u kombinaciji s aspirinom ili u kombinaciji s aspirinom i tienopiridinom. Uključen je 3491 bolesnik s ACS-om s elevacijom ST-segmenta (52%) i ACS-om bez elevacije ST-segmenta (48%). U usporedbi s placebom, rivaroksaban je bio povezan sa smanjenjem rizika od smrti, infarkta miokarda, moždanog udara ili potrebe za revaskularizacijom u podskupini rivaroksabana plus dva anti-TPA i bez smanjenja u podskupini kombinacije aspirina. Rivaroksaban je pokazao o dozi ovisan porast rizika od klinički značajnog krvarenja u bolesnika koji su primali aspirin, a još češće u bolesnika koji su primali dvostruku antitrombocitnu terapiju.
Smanjenje incidencije kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda i moždanog udara pri dozama rivaroksabana 5 mg 2 puta i 2,5 mg 2 puta u usporedbi s placebom utvrđeno je u ispitivanju ATLAS-ACS 2 TIMI 51 u bolesnika s gastrointestinalnim krvarenjem koje je prethodilo ishemijskom moždanom udaru ili prolaznom isključeni su ishemijski napadaji i smanjena bubrežna funkcija. Prosječno trajanje bilo je 13,1 mjesec. Učinak je primijećen kod obje doze: 2,5 mg dva puta (9,1% naspram 10,7% u placebo skupini) i 5 mg dva puta (8,8% naspram 10,7%).
Obje doze povećavaju rizik od velikog i intrakranijalnog krvarenja bez značajnog povećanja smrtonosnog krvarenja. Pri dozi od 2,5 mg 2 puta bilo je manje smrtonosnih krvarenja nego pri dozi od 5 mg 2 puta. Među pacijentima s ugrađenim stentom koji su primali dvostruku antiagregacijsku terapiju, rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno bio je povezan s manjom incidencijom tromboze stenta i smanjenom smrtnošću. Mora se naglasiti da doza rivaroksabana od 2,5 mg 2 puta nije učinkovita i preporučljiva za prevenciju tromboembolijskih komplikacija AF.
Bolesnicima s AF i ACS indicirana je terapija OAC-om u kombinaciji s ATP-om. Pri određivanju taktike liječenja bolesnika s AF i ACS potrebno je uzeti u obzir i rizik od tromboze (tromboza stenta, reinfarkt, tromboembolijske komplikacije AF) i rizik od krvarenja.
Trostruka terapija s NOAC-ima za AF nije dovoljno proučena. Ne postoje studije koje bi uspoređivale NOAC i VKA u bolesnika s AF podvrgnutih PCI. Nije poznato je li trostruka terapija NOAC-ima učinkovita u bolesnika s AF-om nakon ACS-a.
Post-hoc analiza studija RELY i ARISTOTLE pokazala je veću sigurnost doze dabigatrana od 110 mg u kombinaciji s aspirinom i kao dio trojne terapije s aspirinom i klopidogrelom te smanjeni rizik od moždanog udara i embolije s apixabanom, neovisno o istodobnoj primjeni aspirina. Trostruka terapija povećava rizik od krvarenja. Krvarenje povećava rizik od ponovnog srčanog udara i smrti. U tom smislu, odabir najsigurnijeg režima liječenja uz očuvanje učinkovitosti je izuzetno važan.
Trenutačno postoji niz Smjernica i konsenzusnih dokumenata o liječenju bolesnika s AF, ACS, revaskularizacijom miokarda i primjeni NOAC-a, koji razmatraju dvostruku i trostruku antitrombotsku terapiju. Preporuke za korištenje NOAC-a u kombinaciji s ATP-om temelje se na mišljenju stručnjaka i rezultatima malih studija, analizama podskupina velikih studija i meta-analizama.
Za bolesnike s invazivnim liječenjem ACS izbor pristupa, vrsta stenta i trajanje trojne terapije ovise o riziku od krvarenja. HAS-BLED ljestvica služi za određivanje rizika od krvarenja kod AF.
PCI se pokazala sigurnom s antagonistima vitamina K bez dodatnog intraproceduralnog heparina. Konsenzusni dokument između ESC-a i Europske udruge perkutanih kardiovaskularnih intervencija iz 2010. odredio je taktiku liječenja pacijenata koji primaju VKA. Tijekom PCI preporučuje se ne prekidati radijalni pristup i upotreba golih stentova. Poželjna je ugradnja stentova koji ne izlučuju lijek zbog mogućnosti skraćivanja trajanja dvojne antiagregacijske terapije.
Godine 2014. objavljen je ažurirani Europski konsenzus koji preporučuje korištenje pokrivenih stentova nove generacije i ukazuje na njihovu prednost u odnosu na gole stentove, posebice kod bolesnika s niskim rizikom od krvarenja.
Ako bolesnik prima NOAC, za AKS s elevacijom ST spojnice potrebni su parenteralni antikoagulansi (UFH, enoksaparin, bivalirudin), neovisno o vremenu uzimanja zadnje doze NOAC-a. Ne preporučuje se rutinska primjena inhibitora IIb/IIIa receptora.
Ako je tromboliza jedina dostupna metoda reperfuzije, može se koristiti ako laboratorijske vrijednosti (dTT, ECT, aPTT za dabigatran, RT za inhibitore faktora Xa) ne prelaze gornju granicu normale. Primjena UFH ili enoksaparina moguća je tek nakon što NOAC prestane djelovati (12 sati nakon zadnje doze).
Svi bolesnici s ACS trebaju primati dvojnu antiagregacijsku terapiju. Uz nove antiagregacijske lijekove (ticagrelor, prasugrel) preporučuje se primjena varfarina, ali ne i NOAC-a.
Klopidogrel se ne preporučuje kao jedini antiretrovirusni lijek. U bolesnika s visokim rizikom od krvarenja koji čekaju PCI moguća je monoterapija aspirinom.
Za ACS bez elevacije ST-segmenta nakon prekida NOAC-a, parenteralni antikoagulansi se propisuju nakon 12 sati ili kasnije.
Kod ponovne primjene oralnih antikoagulansa nema razloga prevesti bolesnika na varfarin ako je prethodno uzimao NOAC, ali je potrebno smanjiti doze lijekova: dabigatran 110 mg 2 puta, apiksaban 2,5 mg 2 puta, rivaroksaban 15 mg 1 vrijeme. Međutim, učinak preporučenih smanjenih doza NOAC-a u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega na rizik od moždanog udara i tromboembolijskih komplikacija nije utvrđen. Doza rivaroksabana od 2,5 mg dva puta, koja se pokazala učinkovitom u bolesnika s ACS-om u smanjenju ishemijskih događaja i tromboze stenta, ne može se preporučiti za prevenciju tromboembolijskih komplikacija AF.
Za određivanje trajanja trojne terapije AF i ACS potrebno je procijeniti rizik od krvarenja HAS-BLED ljestvicom i rizik od tromboembolijskih komplikacija CHA2DS2-VASC ljestvicom. Kod niskog rizika od krvarenja (HAS-BLED 0-2) i umjerenog (CHA2DS2-VASC = 1 kod muškaraca) ili visokog (CHA2DS2-VASC>2) rizika od moždanog udara, trajanje trojne terapije je 6 mjeseci, zatim dvojna terapija s OAC i jedan od antiagregacijskih lijekova (klopidogrel ili aspirin) preporučuju se do 12 mjeseci; nakon 12 mjeseci pacijenti trebaju dobiti OAC.
Ako je rizik od krvarenja visok (HAS-BLED > 3), preporuča se trajanje trojne terapije smanjiti na 4 tjedna, nakon čega je indicirana dvostruka terapija do 12 mjeseci, a zatim monoterapija OAC. U nekim slučajevima moguće je produljiti trajanje trojne terapije do 12 mjeseci (u bolesnika s prekrivenim stentovima 1. generacije ili s vrlo visokim rizikom od aterotromboze (GRACE > 118) i niskim rizikom od krvarenja (HAS-BLED).<3).
Konsenzus o antitrombotičkoj terapiji AF i ACS iz 2014. definira trajanje trojne terapije u bolesnika s visokim rizikom od krvarenja kao 4 tjedna, neovisno o vrsti stenta, što se razlikuje od prethodnih preporuka. Prethodno je utvrđeno da prerano prekidanje dvojne terapije tijekom ugradnje stentova prve generacije s lijekom povećava rizik od tromboze stenta. Nove studije su pokazale da nema razlike između golih metalnih stentova i pokrivenih stentova novije generacije kada se dvostruka antitrombocitna terapija rano prekine.
Trenutno se provode studije kombinirane terapije NOAC-a s antitrombocitnim lijekovima (uključujući nove - tikagrelor) u bolesnika s AF i PCI (planirano i hitno). Rezultati ovih studija pomoći će u određivanju učinkovitosti i sigurnosti kombinacije NOAC-a s novim antiretrovirusnim lijekovima u bolesnika s ACS-om i AF-om.
Stentovi za koronarne arterije naširoko se koriste za liječenje koronarne arterijske bolesti u svim njezinim pojavnim oblicima, od stabilne angine do infarkta miokarda. Postavljanje koronarnog stenta postalo je rutinski medicinski postupak koji se izvodi na milijunima pacijenata svake godine. Obično se koriste metalni stentovi i stentovi s lijekom. Iako stentovi koji oslobađaju lijek pokazuju manje kratkoročnih i srednjoročnih vaskularnih komplikacija, postoji zabrinutost u pogledu dugoročne prognoze.
|
Da bi se spriječile vaskularne komplikacije (tromboza), koristi se dvojna antitrombocitna terapija (npr. aspirin i klopidogrel) kao važan dio liječenja bolesnika nakon postavljanja stenta. Kako bi se spriječila tromboza u stentu stenta s lijekom, potrebna je dulja antiagregacijska terapija nego nakon ugradnje metalnog stenta. Nažalost, antitrombotička terapija povezana je s povećanim rizikom od krvarenja, koje može varirati od manjeg do opasnog po život. To je dijelom zbog dugotrajnih učinaka antitrombocitnih sredstava, dijelom zato što krvarenje i ateroskleroza imaju mnogo zajedničkih čimbenika rizika. Prilikom uzimanja antitrombocitnih lijekova, krvarenje se može razviti kako na mjestu prodora u zajedničku posudu za stentiranje, tako iu drugim organima, na primjer, intrakranijalnim žilama ili gastrointestinalnom traktu.
Što je koronarni stent?
Koronarna bolest (koronarna bolest srca) može se liječiti djelovanjem na čimbenike koji uzrokuju koronarnu aterosklerozu (prestanak pušenja, normalizacija krvnog tlaka, snižavanje kolesterola) antiagregacijskim lijekovima, ali u mnogim slučajevima zahtijeva i operativne zahvate za uspostavljanje prohodnosti koronarnih arterija. . Takve operacije uključuju koronarnu angioplastiku i operaciju premosnice koronarne arterije. Koronarna angioplastika je manje traumatična od operacije premosnice i može se izvesti sa ili bez postavljanja stenta. Stentovi su uređaji koji se posebnim vodičima presavijaju na mjesto suženja koronarne arterije i na tom se mjestu ispravljaju, služeći kao okvir za žilu, što u većini slučajeva ne dopušta ponovno suženje.
Koronarni stentovi se dijele u dvije široke kategorije:
- stentovi prve generacije - metalni bez premaza,
- stentovi druge generacije – oslobađaju lijek.
Glavna komplikacija nakon postavljanja stenta je restenoza (ponovno suženje koronarne arterije), koja može zahtijevati druge postupke za ponovno uspostavljanje protoka krvi. Restenoza uzrokuje proliferaciju stanica u unutarnjem sloju žile i mišićnih stanica stijenke žile, koje zajedno s trombom koji se tu pojavi mogu u potpunosti začepiti žilu. Stentovi koji oslobađaju lijekove i oslobađaju tvari koje sprječavaju proliferaciju stanica, kao što su sirolimus, takrolimus, paklitaksel i zotarolimus, razvijeni i uvedeni u posljednjem desetljeću, smanjuju vjerojatnost restenoze.
Koje su indikacije za antitrombocitnu terapiju nakon stentiranja?
Tijekom intervencije na koronarnim arterijama koristi se širok raspon antitrombotika, poput heparina, inhibitora glikoproteina IIb/IIa i izravnih inhibitora trombina. Za akutno i dugotrajno liječenje infarkta miokarda i nestabilne angine, aspirin se koristi zajedno s drugim antitrombocitnim lijekovima. kao što je klopidogrel, smanjujući rizik od komplikacija. Štoviše, u bolesnika s koronarnim stentovima propisuje se dvojna antitrombocitna terapija kako bi se smanjio rizik od tromboze i restenoze stenta. Ovaj tretman se propisuje za različita vremenska razdoblja, ovisno o vrsti, a ponekad i mjestu lezije koronarne arterije. Zbog rizika od kasne stenoze u stentu pri korištenju stentova s lijekom, posebna se pozornost pridaje primjeni dvojne antiagregacijske terapije u bolesnika s takvim stentovima. Za njih se liječenje nastavlja godinu dana.
Krvarenje iz žile na mjestu pristupa nakon postavljanja stenta
Vaskularni pristup za angioplastiku može biti femoralni (gornji dio bedra), radijalni (zapešće) ili brahijalni (rijetko). Komplikacije na pristupnom mjestu javljaju se u 2-6% slučajeva i uključuju hematome i pseudoaneurizme. stvaranje arteriovenske fistule, ishemija donjeg uda (s femoralnim pristupom), infekcija i retroperitonealno krvarenje. Manje modrice i hematomi su česti i nestaju nakon nekog vremena bez posebnog liječenja. Velike modrice ukazuju na stvaranje velikog hematoma ili druge komplikacije i zahtijevaju pregled (ultrazvučna dijagnostika). Veliki hematomi mogu zahtijevati kirurško liječenje.
Retroperitonealno krvarenje može se pojaviti kada se za pristup koristi femoralna arterija, iako se ova komplikacija javlja u manje od 1% slučajeva. Krv koja ulazi u peritoneum može izazvati jaku bol u abdomenu ili leđima, popraćenu (ako se u to vrijeme ne prepozna) smanjenjem krvnog tlaka. Liječenje velikog retroperitonealnog krvarenja često je konzervativno uz nadoknadu izgubljene tekućine i pažljivo praćenje važnih vitalnih znakova. U nekim slučajevima potrebna je operacija.
Intrakranijalno krvarenje nakon postavljanja stenta
Intrakranijalno krvarenje jedna je od najtežih komplikacija antiagregacijske terapije. Uz takvo krvarenje smrtnost i invaliditet su visoki. Popratni čimbenici kao što su visoki krvni tlak, prekomjerna konzumacija alkohola, muški spol, starija dob i pušenje povećavaju vjerojatnost krvarenja.
Iako je intrakranijalno krvarenje neuobičajeno, liječnik mora biti oprezan kada radi s pacijentima nakon postavljanja stenta i brzo reagirati ako se pojave neurološki simptomi. Liječenje intrakranijalnog krvarenja provode neurokirurzi u bolničkim uvjetima. Ovakva krvarenja najčešće zahtijevaju prekid uzimanja antitrombocita, iako se daljnje liječenje provodi u bliskom kontaktu s kardiolozima.
Krvarenje iz gastrointestinalnog trakta nakon stentiranja
Rizik od gastrointestinalnog krvarenja je povećan u osoba koje uzimaju antitrombocitne lijekove. Veliku ulogu igraju i popratne bolesti. Krvarenje može započeti u bilo kojem dijelu probavnog trakta, a najčešće je krvarenje iz gornjeg probavnog trakta. U bolesnika se u pravilu. javlja se povraćanje svježe ili promijenjene krvi ili se javlja specifična stolica, karakteristična za dotok krvi u crijeva. Česta je bol u gornjem dijelu trbuha. No, mogući su i atipični slučajevi kada se krvarenje očituje simptomima akutnog gubitka volumena cirkulirajuće krvi, angine pektoris i vrtoglavice pri pomicanju u okomiti položaj.
Čimbenici koji pridonose krvarenju u bolesnika koji primaju dvostruku antitrombocitnu terapiju dobro su proučeni. To uključuje povijest peptičkog ulkusa, stariju dob, muški spol, istodobnu upotrebu antikoagulansa, steroida ili nesteroidnih protuupalnih lijekova, infekciju Helicobacter pylori, već postojeću anemiju, dijabetes i pušenje.
Može li uporaba klopidogrela s inhibitorima protonske pumpe smanjiti rizik od krvarenja?
Trenutačne smjernice preporučuju propisivanje inhibitora protonske pumpe pacijentima s visokim rizikom od gastrointestinalnog krvarenja i primanju dvojne antitrombocitne terapije. U nedavnoj prošlosti postojala je sumnja na smanjenu učinkovitost klopidogrela uzetog zajedno s blokatorima protonske pumpe. Međutim, nedavno je istraživanje pokazalo. da je međudjelovanje ovih lijekova minimalno.
Kako se liječi akutno krvarenje iz gastrointestinalnog trakta?
Rad s takvim pacijentima provodi se u specijaliziranoj zdravstvenoj ustanovi gdje s pacijentom mogu raditi endoskopisti i postoji kirurški tim. Liječenje počinje uvođenjem krvnih nadomjestaka u krvotok. Moguće je koristiti komponente krvi davatelja. Provode se laboratorijski testovi, uključujući opću analizu krvi, proučavanje sustava hemostaze, biokemijsku studiju i određivanje krvne grupe.
Koja je uloga transfuzije krvi?
Svrha transfuzije krvi je korekcija globalne i lokalne opskrbe tkiva kisikom i poboljšanje hemostaze (korekcija poremećaja zgrušavanja krvi). Ovaj tretman se propisuje kada postoji gubitak od oko 30% volumena cirkulirajuće krvi, što se utvrđuje posebnim izračunima.
Kada se radi endoskopija gastrointestinalnog trakta?
Takvu studiju treba provesti najkasnije 24 sata nakon otkrivanja krvarenja, međutim, u bolesnika s aktivnim krvarenjem i kršenjem vitalnih znakova to treba učiniti hitno. Istraživanje je pokazalo da se endoskopija može sigurno izvesti rano nakon akutnog koronarnog sindroma.
Treba li prekinuti primjenu antiagregacijskih lijekova nakon velikog krvarenja nakon postavljanja stenta?
Nakon prestanka krvarenja potrebno je procijeniti mogućnosti prevencije njegovog ponovnog javljanja. Ukida se primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova i provodi se eradikacija (eliminacija u tijelu) Helicobacter pylori. Iako mnogi liječnici intuitivno nastoje ukinuti antitrombocitne lijekove. Međutim, zaustavljanje njihove uporabe je ispunjeno trombozom stenta. Stoga je u roku od pet dana nakon prestanka krvarenja (potvrđeno endoskopijom) preporučljivo nastaviti s antiagregacijskom terapijom pod okriljem blokatora protonske pumpe. U nekim slučajevima se prekida aspirin, ali se nastavlja s klopidogrelom, kao lijekom koji je sigurniji za gastrointestinalni trakt. Liječenje bolesnika sa svježe postavljenim koronarnim stentom i gastrointestinalnim krvarenjem je ravnoteža između rizika od krvarenja i rizika od tromboze stenta. Stoga se konačna odluka o taktici liječenja donosi pojedinačno.
Trokomponentna antitrombotička terapija nakon postavljanja stenta
Istraživanje o korištenju dualne antitrombocitne terapije nakon postavljanja stenta aktivno je u tijeku. Najteže je provođenje takvog liječenja kod bolesnika s umjetnim srčanim zaliskom i fibrilacijom atrija, budući da oni već primaju antikoagulanse i njihova antitrombotička terapija postaje trostruka, što značajno povećava rizik od krvarenja.
Naš komentar
Nažalost, komplikacije nakon stentiranja su sasvim moguće. Stoga bi ih svi koji su bili podvrgnuti stentiranju trebali biti svjesni kako bi:
- strogo se pridržavati liječničkih propisa, što pomaže u održavanju ravnoteže rizika,
- potražite pomoć na vrijeme ako počne krvarenje
Dugotrajna antiagregacijska i antikoagulantna terapija odavno je dokazala svoje prednosti u prevenciji trombotičkih i tromboembolijskih komplikacija. Tisuće kardiovaskularnih pacijenata diljem svijeta uzimaju antitrombocitne lijekove ili oralne antikoagulanse mjesecima ili čak godinama, ovisno o tome koja je strategija poželjnija u određenoj kliničkoj situaciji.
Međutim, liječnik često mora riješiti težak problem - što učiniti ako su pacijentu jednako propisani i antitrombocitni lijekovi i oralni antikoagulans? Može li se varfarin dodati režimu liječenja ako pacijent već uzima aspirin, klopidogrel ili kombinaciju oba? Hoće li takva cjelovita antitrombotička terapija dodatno zaštititi ili će biti neopravdana, pa čak i opasna zbog povećanog rizika od krvarenja?
Osobe s kombiniranom kardiovaskularnom patologijom su češće nego s bilo kojom pojedinačnom bolešću. U tom slučaju bolesnik može imati stroge indikacije kako za dugotrajnu primjenu antikoagulansa, tako i za dugotrajnu, ako ne i trajnu, antiagregacijsku terapiju (često u obliku kombinacije dvaju različitih lijekova). Ponekad su takve složene kliničke situacije specificirane u trenutnim praktičnim smjernicama, ali češće morate sami donijeti odluku, odvagujući dobrobiti i rizike takve prilično agresivne antitrombocitne kombinacije za određenog pacijenta. Trenutna baza dokaza u tom pogledu prepuna je proturječja i mrtvih pjega: mnoge studije ukazuju na značajno povećanje rizika od komplikacija krvarenja s blagim povećanjem učinkovitosti ili bez koristi od ove kombinacije, ali postoje i optimističniji podaci.
Značaj kombinirane antiagregacijske terapije (antiagregacijski lijek + antikoagulans)
Praksa kombinirane uporabe antitrombocitnih i antikoagulantnih lijekova prilično je uobičajena, a traže je različite kategorije pacijenata. Štoviše, svake godine raste potreba za takvom agresivnom antitrombocitnom strategijom za liječenje kardioloških bolesnika. Prema S.G. Johnson i sur. (2007.), približno 4 od 10 američkih pacijenata koji uzimaju varfarin također primaju antitrombocitne lijekove (u većini slučajeva acetilsalicilnu kiselinu (ASK), klopidogrel, dipiridamol ili kombinaciju ASK s klopidogrelom ili dipiridamolom). Kombinacija antiagregacijske terapije i varfarina osobito je česta u bolesnika sa zatajenjem srca, koronarnom arterijskom bolešću (CHD), kao i u onih koji su imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIA).
Najveća meta-analiza Antithrombotic Trialists' Collaboration, koja je kombinirala rezultate 145 kliničkih ispitivanja, pokazala je da primjena antitrombocitne terapije kod pacijenata s visokim rizikom smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja za 25%. Osobito značajne dobrobiti antiagregacijske terapije vidljive su kod bolesnika koji su preboljeli akutni koronarni sindrom (AKS), kao i kod onih koji su bili podvrgnuti intervenciji na koronarnim arterijama, prvenstveno ugradnjom stenta.
Osim toga, sada je dokazano da je za mnoge kategorije visokorizičnih kardiovaskularnih bolesnika poželjna dugotrajna antiagregacijska terapija u obliku kombinacije dvaju lijekova s različitim mehanizmima djelovanja. Do danas je najuvjerljivija baza dokaza za kombinaciju ASK i klopidogrela - brojne velike randomizirane studije pokazale su da je primjena takve kombinacije učinkovitija od monoterapije ASK, klopidogrelom ili bilo kojim drugim antitrombocitnim sredstvom, smanjuje rizik ishemijskih događaja s usporedivom sigurnošću (CURE, CREDO, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, COMMIT/CCS-2). Dobrobiti dualne antiagregacijske terapije posebno su bile izražene u bolesnika s ACS-om, kao i u bolesnika nakon perkutane koronarne intervencije (PCI) s ugradnjom koronarnih stentova, stoga je dugotrajna primjena kombinacije ASK i klopidogrela sada obvezan uvjet za bolesnike koji su bili podvrgnuti ACS (i sa ST elevacijom i bez nje), posebno u slučaju PCI.
Uz to, mnogim pacijentima može biti potrebna i kratkoročna ili bolje rečeno dugotrajna terapija oralnim antikoagulansima: to se prije svega odnosi na bolesnike s fibrilacijom atrija, osobe s valvularnim bolestima srca, mehaničkim umjetnim srčanim zaliscima, muralnim trombima lijeve klijetke, kao kao i bolesnici nakon infarkta s visokim rizikom od razvoja intrakardijalnog tromba. Primjena varfarina u takvih bolesnika pouzdano i značajno smanjuje rizik od kardioembolijskog moždanog udara. Osim toga, antikoagulansi su indicirani u slučaju duboke venske tromboze donjih ekstremiteta i drugih manifestacija venske tromboembolije - tijekom uzimanja varfarina u takvih bolesnika značajno se smanjuje rizik od plućne embolije (PE).
Stoga za mnoge kardiovaskularne bolesnike, više ili manje dugo, postoji potreba za kombiniranjem antiagregacijske terapije s oralnim antikoagulansima. Pitanje takve kombinacije postalo je posebno aktualno nakon nedavnih ažuriranja praktičnih smjernica o liječenju ACS-a. Prema tim smjernicama dokazana je značajna korist od dugotrajne antiagregacijske terapije nakon koronarnog stentiranja, a preporučeno trajanje uzimanja kombinacije antiagregacijskih lijekova (ASK i klopidogrel) povećano je na godinu dana u većine bolesnika s ugrađenim koronarnim stentovima. Ako je potrebno propisati varfarin u pozadini takve dvojne antiagregacijske terapije, javljaju se mnoge sumnje i pitanja.
Prema posljednjim ažuriranim smjernicama Europskog kardiološkog društva (2008.), u slučaju visokog rizika od tromboembolijskih događaja, bolesnici koji su imali infarkt miokarda s elevacijom ST spojnice mogu primati oralne antikoagulanse u kombinaciji s niskim dozama ASK ( IIa, B), klopidogrel (IIb, C) ili dvostruka antitrombocitna terapija (ASA + klopidogrel) (IIb, C). Kombinacija varfarina i ASK indicirana je kod visokog rizika od tromboembolije; kombinacija varfarina i dvojne antiagregacijske terapije - nakon postavljanja stenta, ako postoje indikacije za uzimanje oralnih antikoagulansa; kombinacija varfarina i klopidogrela - nakon postavljanja stenta, ako postoje indikacije za uzimanje oralnih antikoagulansa, a postoji visok rizik od krvarenja. Međutim, koje su glavne prednosti i rizici takvog liječenja?
Problem hemoragijskih komplikacija antiagregacijske terapije jedan je od najozbiljnijih jatrogenih problema suvremene medicine. Posljednjih godina sve je više izvještaja da su krvarenja uzrokovana uzimanjem antiagregacijskih lijekova jedna od najčešćih nuspojava medikamentozne terapije. Mnoge od ovih hemoragijskih komplikacija su vrlo ozbiljne, dovode do akutnih cerebrovaskularnih inzulta, opasnog gastrointestinalnog krvarenja i smrtnih ishoda. Stoga je prirodno da sve veća agresivnost antitrombocitne terapije, osobito u situaciji kombiniranja više različitih antitrombotika, postaje kamen spoticanja.
Unatoč tome, postoji razlog za vjerovanje da će nakon pažljivog odabira bolesnika za kombiniranu antiagregacijsku terapiju, primjenom kombinacija s maksimalnim prednostima u pogledu ukupnog pokazatelja učinkovitosti i sigurnosti te uz strogo praćenje hemostaze, dobrobiti takvog liječenja biti značajno izražene. veći od mogućih rizika.
Baza dokaza
ASK + varfarin
Jedan od prvih većih radova posvećenih proučavanju kombinacije ASK i varfarina bila je meta-analiza P. Loewena i sur. (1998.), koji su prikupili podatke iz 16 studija uspoređujući ovu kombinaciju s monoterapijom varfarinom. Ova meta-analiza pokazala je da je dugotrajna primjena varfarina uz kroničnu terapiju ASK u potpunosti opravdana u bolesnika s mehaničkim umjetnim srčanim zaliscima s visokim rizikom od tromboembolijskih komplikacija. Osim toga, ova se strategija, prema P. Loewenu i sur., može koristiti i za primarnu prevenciju tromboembolije u osoba s visokim rizikom od razvoja koronarne arterijske bolesti, iako su u tom slučaju očekivane koristi male. Međutim, autori nisu mogli potvrditi uputnost primjene kombinacije ASK i varfarina u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću, fibrilacijom atrija, ishemijskim moždanim udarom ili operacijom premosnice koronarne arterije - u tim situacijama povećani rizik od hemoragijskih komplikacija nije se mogao nadoknaditi prednostima takve kombinacije u odnosu na prevenciju tromboembolije.
Niz kasnijih studija također je pokazao da kombiniranje dugotrajne antitrombocitne i antikoagulantne terapije može značajno povećati rizik od komplikacija krvarenja.
U meta-analizi R.J. Larson, E.S. Fisher (2004.), koji je uključivao 9 velikih studija koje su uspoređivale terapiju varfarinom s kombinacijom varfarina i ASK, pokazao je jasne prednosti kombiniranja dva antitrombocitna lijeka u usporedbi s monoterapijom varfarinom (dodatno smanjenje rizika od tromboembolijskih događaja i ukupne smrtnosti) u bolesnika s mehanički protetski srčani zalisci . Za ostale kategorije bolesnika uključene u ovu meta-analizu (infarkt miokarda ili fibrilacija atrija) takve koristi nisu se mogle potvrditi – dobiveni podaci bili su kontradiktorni, a razlike između skupina često nisu mogle doseći statistički značajne vrijednosti.
Prema farmakoekonomskoj analizi S.G. Johnson i sur. (2008.), rizici povezani s dodavanjem varfarina antitrombocitnim lijekovima (ASA, klopidogrel i/ili dipiridamol) nadmašuju koristi. Međutim, ova je studija bila retrospektivna, kratkoročna (6 mjeseci) i ispitivala je cjelokupnu populaciju pacijenata koji su primali antitrombocitnu kombinaciju, bez obzira na temeljnu patologiju i druge čimbenike koji bi mogli utjecati na omjer koristi i rizika.
U randomiziranoj multicentričnoj studiji WARIS II (M. Hurlen i sur., 2002.), u kojoj je sudjelovalo 3630 bolesnika koji su preboljeli infarkt miokarda, kombinacija ASK s varfarinom u usporedbi s monoterapijom ASK rezultirala je smanjenjem incidencije velikih kardiovaskularnih događaja. (rekurentni nefatalni infarkt, tromboembolijski moždani udar, smrt) – 15 prema 20% (p=0,001). Međutim, rizik od hemoragijskih komplikacija također se povećao u skupini kombiniranog liječenja (0,62 naspram 0,17% za ozbiljna nefatalna krvarenja, p<0,001).
Iste 2002. godine završene su još dvije studije koje su uspoređivale različite strategije antiagregacijske terapije kod pacijenata koji su bolovali od ACS - ASPECT-2 (R.F. van Es i sur., 2002.) i MARELICA-2 (M.A. Brouwer i sur., 2002.). Obje studije su pokazale da je primjena kombinacije ASK i oralnog antikoagulansa nakon AKS značajno smanjila rizik od velikih ishemijskih događaja i smrti u usporedbi s monoterapijom ASK. Istodobno se blago povećao rizik od hemoragijskih komplikacija i to uglavnom zbog malih, bezopasnih krvarenja. U studiji APRICOT-2, dobrobit kombinacije ogledala se u smanjenom riziku od reokluzije (15 naspram 28% za TIMI ≤2, p<0,02; 9 vs 20% для TIMI 0-1, p<0,02), потребности в реваскуляризации (31 vs 13%, p<0,01), повторного инфаркта (8 vs 2%, p<0,05) и повышении выживаемости больных (86 vs 66%, p<0,01) на протяжении 3 мес после ОКС. В ASPECT-2 комбинация АСК и варфарина у пациентов, перенесших ОКС, привела к снижению частоты регистрации комбинированной конечной точки (инфаркт, инсульт или смерть) по сравнению с монотерапией АСК (5 vs 9%, p=0,03), хотя по сравнению с монотерапией варфарином достоверных различий не было.
Zanimljivi rezultati meta-analize F. Dentalija i sur. (2007.), koji su kombinirali rezultate deset randomiziranih kliničkih studija uspoređujući kombinaciju ASK i varfarina s monoterapijom varfarinom. Prema rezultatima, rizik od tromboembolijskih komplikacija u bolesnika koji su uzimali kombinaciju lijekova bio je manji nego u skupini koja je primala monoterapiju varfarinom, no te su koristi bile ograničene na podskupinu bolesnika s mehaničkim umjetnim srčanim zaliscima. Za ostale kategorije bolesnika (s fibrilacijom atrija ili koronarnom arterijskom bolešću) nisu zabilježene razlike u riziku od tromboembolijskih komplikacija i smrtnosti. Štoviše, rizik od ozbiljnih hemoragijskih komplikacija u skupini kombinirane terapije bio je veći nego kod uzimanja samog varfarina. Prednosti korištenja kombinacije ASK i varfarina u odnosu na monoterapiju varfarinom kod pacijenata koji su podvrgnuti zamjeni srčanog zaliska prethodno su prikazane u drugoj meta-analizi J.C. Cappelleri i sur. (1995). Prema tim autorima, kombinacija je smanjila rizik od tromboembolijskih komplikacija za 67% i ukupnu smrtnost za 40%, iako je zabilježeno i povećanje rizika od hemoragijskih događaja.
Uzimajući u obzir podatke iz ovih i drugih studija i meta-analiza, zaključeno je da je kombinacija ASK i varfarina poželjnija u bolesnika s mehaničkim umjetnim srčanim zaliscima.
U velikoj meta-analizi F. Andreotti i sur. (2006), koji je uključivao rezultate petogodišnjeg promatranja više od 10 tisuća pacijenata koji su imali ACS, kombinacija ASK i oralnog antikoagulansa (INR 2-3) pomogla je spriječiti 3 ozbiljna kardiovaskularna događaja na 100 pacijenata, ali u isto vrijeme izazvalo 1 ozbiljnu hemoragičnu komplikaciju na 100 bolesnika (u usporedbi s monoterapijom ASK). S tim u vezi, stručnjaci Europskog kardiološkog društva zaključili su da kombinacija ASK i oralnog antikoagulansa može biti razumna strategija kod osoba koje su imale infarkt ST-elevacije i imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja.
ASK + klopidogrel + varfarin
Nažalost, do danas postoji malo dokaza koji uspoređuju dobrobiti i rizike trostruke antiagregacijske terapije s drugim strategijama (monoterapija ASK, klopidogrel ili varfarin, dvostruka antiagregacijska terapija, kombinacija jednog antiagregacijskog lijeka i varfarina itd.). Prema A.J. Hermosillo i S.A. Spinler (2008), koji je napravio sustavni pregled dostupnih dokaza o ovom pitanju (od 1966. do ožujka 2008.), samo je 12 takvih studija objavljeno u Medline bazi podataka, a samo je jedna od njih bila randomizirana (i otvorena). Četiri od tih 12 studija pokazale su dobrobiti trostruke antitrombocitne terapije bez klinički značajnog povećanja rizika od hemoragijskih komplikacija, ali preostalih 8 studija pokazalo je 3- do 6-struko povećanje rizika od krvarenja. U 6 od ovih 12 studija učinak liječenja na ishemijske događaje uopće nije analiziran (proučavana je samo sigurnost).
Na primjer, u velikoj retrospektivnoj kohortnoj studiji, Y. Konstantino i sur. (2006.) primjena trostruke antiagregacijske terapije (ASK + tienopiridin + varfarin) u bolesnika s visokorizičnim ACS-om nije dovela do povećanja mortaliteta (ni do 30. dana nakon ACS-a niti šest mjeseci kasnije) u usporedbi s dvostrukom antiagregacijskom terapijom. (aspirin + tienopiridin), unatoč 4-strukom povećanju rizika od hemoragijskih komplikacija u skupini trostruke kombinacije. Osim toga, u skupini dvojne terapije postojao je trend povećanja potrebe bolesnika za revaskularizacijom u prvih 30 dana nakon ACS-a. Na temelju rezultata studije, autori su zaključili da trostruka antiagregacijska terapija, kada su indicirani i antiagregacijski agens i antikoagulans, može biti opravdana u visokorizičnih pacijenata, s obzirom na nedostatak razlike u mortalitetu.
Slični su zaključci izvedeni iz rezultata istraživanja A. Portera i sur. (2006) za pacijente podvrgnute PCI. Nažalost, ovo istraživanje nije imalo kontrolnu skupinu, ali dostupni podaci omogućili su prosudbu da koristi trostruke antitrombocitne terapije u takvih bolesnika nisu popraćene značajnim povećanjem rizika od hemoragijskih komplikacija.
U studiji M.C. Nguyen i sur. (2007.) dodatak varfarina antitrombocitnim lijekovima (ASA, klopidogrel ili njihova kombinacija) u bolesnika s ACS-om koji su bili podvrgnuti PCI nije doveo do značajnog povećanja hemoragijskih komplikacija tijekom 6-mjesečnog praćenja, a u bolesnika s atrijskim fibrilacije, trostruka antitrombocitna terapija pružila je dodatne prednosti u pogledu prevencije moždanog udara. Ista skupina autora u studiji temeljenoj na post hoc analizi podataka iz ispitivanja EXTRACT-TIMI 25 iste godine pokazala je da trostruka antitrombocitna terapija može biti prilično sigurna u bolesnika koji su bili podvrgnuti ACS-u s elevacijom ST-segmenta, uključujući i nakon PCI. .
Konačno, u nedavnoj studiji J. Ruiz-Nodar i sur. (2008.) pokazali su da je trostruka antitrombocitna terapija poželjnija u bolesnika s fibrilacijom atrija kojima je potrebna PCI, pod uvjetom da je rizik od hemoragijskih komplikacija inicijalno nizak. Dobiveni rezultati pokazuju da dodatak varfarina dvojnoj antiagregacijskoj terapiji (ASA + klopidogrel) u takvih bolesnika značajno smanjuje i incidenciju kombinirane krajnje točke (smrt, srčani udar, potreba za revaskularizacijom) i ukupni mortalitet, dok rizik od ozbiljne hemoragije komplikacije u takvoj trostrukoj kombinaciji nisu značajno porasle. Ovo je najveća studija do danas koja ispituje učinak trostruke antitrombocitne terapije na tromboembolijske događaje i komplikacije krvarenja.
Međutim, u većini studija, dodatak varfarina dvojnoj antitrombocitnoj terapiji (ASA + tienopiridin) bio je povezan sa značajnim povećanjem rizika od komplikacija krvarenja – 3-6 puta. Prednosti takve agresivne antiagregacijske kombinacije u odnosu na dualnu antiagregacijsku terapiju prema različitim studijama su kontradiktorne - ili ih nema ili nisu toliko značajne da se može zanemariti povećani rizik od krvarenja.
Tako je u populacijskom istraživanju K. Buresly i sur. (2005.) analizirali su podatke više od 20 tisuća starijih pacijenata koji su preboljeli infarkt miokarda. U isto vrijeme, autori su usporedili rizik od razvoja hemoragijskih komplikacija kod onih koji su uzimali ASK, varfarin, ASK + tienopiridin, ASK + varfarin ili ASK + tienopiridin + varfarin. Ispostavilo se da se rizik od krvarenja tijekom uzimanja kombinirane terapije malo povećao, ali je sveukupno ostao nizak. Ako je u skupini koja je primala monoterapiju ASK rizik od hemoragijskih komplikacija koje su zahtijevale hospitalizaciju iznosio 0,03 slučaja po pacijent-godini, tada je u skupini koja je primala kombinaciju ASK i tienopiridina dosegla 0,07, u skupini koja je primala kombinaciju ASK i varfarina – 0,08, u skupini koja je primala trostruku antitrombocitnu terapiju – 0,09 (1 od 141 bolesnika).
U studiji Z. Khurrama i sur. (2006.) dodatak varfarina dvojnoj antitrombocitnoj terapiji s ASK i klopidogrelom povećao je rizik od hemoragijskih komplikacija u bolesnika podvrgnutih PCI za 5 puta. Još jedna mala studija D. DeEugenio i sur. (2007) u istoj kategoriji bolesnika potvrđeno je da je dodatak varfarina dvojnoj antiagregacijskoj terapiji nezavisan čimbenik rizika za razvoj ozbiljnih hemoragijskih komplikacija, stoga su autori izrazili mišljenje da strategija trostruke antiagregacijske terapije u bolesnika s niskim rizikom od tromboembolijskih događaja, najvjerojatnije nije preporučljivo. U studiji P.P. Karjalainen i sur. (2007) analiziraju razlike između različitih strategija dugotrajne antiagregacijske terapije za bolesnike podvrgnute PCI - monoterapija ASK, klopidogrel ili varfarin, kombinacije ASK + klopidogrel, ASK + varfarin, klopidogrel + varfarin, ASK + klopidogrel + varfarin. Utvrđeno je da dodavanje varfarina nema učinka na primarnu krajnju točku (smrt + infarkt miokarda + potreba za revaskularizacijom + tromboza stenta pri otpustu iz bolnice), ali je povezano s povećanim rizikom od tromboembolijskih događaja nakon godinu dana primjene kombinacije u usporedbi s s režimima liječenja bez varfarina. U isto vrijeme, rizik od ozbiljnih hemoragijskih komplikacija tijekom uporabe kombinacija koje sadrže varfarin povećao se 3 puta. Autori su zaključili da je dugoročna prognoza većine bolesnika koji uzimaju antitrombocitne kombinacije koje sadrže varfarin nakon PCI nepovoljna, bez obzira na prirodu kombinacije.
Jedina randomizirana prospektivna studija koja je uspoređivala dvostruke i trostruke antitrombocitne strategije bila je WAVE (S. Anand i sur., 2007.). Za pacijente s obliterirajućom aterosklerozom arterija donjih ekstremiteta koji su bili podvrgnuti ACS ili PCI, autori također nisu pronašli nikakvu korist od dodavanja varfarina dvojnoj antiagregacijskoj terapiji u smislu učinka na velike tromboembolijske događaje (srčani udar, moždani udar, kardiovaskularna smrt). , teška ishemija perifernih ili koronarnih arterija s potrebom hitne intervencije). Uz to, trostruka antiagregacijska terapija uzrokovala je značajno povećanje rizika od hemoragijskih komplikacija u usporedbi s dvostrukom antiagregacijskom terapijom.
Dakle, danas postoji vrlo malo dokaza o mogućnostima primjene trostruke antiagregacijske terapije; ona je dobivena u heterogenim studijama, od kojih je svaka imala niz ograničenja, pa je stoga vrlo kontradiktorna i ne daje jasan odgovor na pitanje preporučljivost kombinacije dvojne antitrombocitne terapije i varfarina . Na temelju ovih podataka još nije moguće odrediti najprikladniju indikaciju za takvo agresivno antitrombocitno liječenje, ali postoji razlog za vjerovanje da bi se, možda, nakon odgovarajućih randomiziranih ispitivanja moglo utvrditi da je prilično učinkovit i siguran za pacijente na visok rizik od tromboembolijskih komplikacija, poput onih s aritmijom i ACS-om, osobito za one kojima je indicirana PCI. No, čini se da za većinu bolesnika s ACS-om najracionalnija opcija ostaje primjena dvojne antiagregacijske terapije – uz povećanu učinkovitost u prevenciji ishemijskih događaja, takva strategija u visokorizičnih bolesnika ne utječe značajno na incidenciju ozbiljnih hemoragijskih komplikacija, za razliku od kombinacija koje sadrže varfarin.
Trenutno postoje jasne praktične preporuke za korištenje dvojne antitrombocitne terapije. Prema najnovijim ažuriranjima europskih i američkih preporuka za liječenje bolesnika s AKS sa i bez elevacije ST spojnice, kombinacija ASK i klopidogrela najpopularnija je u praksi liječenja kardiovaskularnih bolesnika, indicirana i u konzervativnom liječenju i ACS (sa ili bez trombolize), te u slučaju PCI. Ovisno o kliničkoj situaciji, dvostruka antitrombocitna terapija može se koristiti od 2 tjedna (s visokim rizikom od hemoragijskih komplikacija) do 1 godine; Što se tiče duljih razdoblja, baza dokaza još ne daje jasne odgovore. Primjena ove kombinacije nije indicirana u bolesnika koji su pretrpjeli moždani udar ili TIA u ovoj situaciji, poželjnija je monoterapija ASK ili klopidogrelom ili kombinacijom ASK i dipiridamola s modificiranim otpuštanjem.
Agresivnija antitrombocitna terapija (antiagregacijski lijekovi + oralni antikoagulans) može biti opravdana u bolesnika s visokim rizikom od tromboze i tromboembolijskih događaja. To se prvenstveno odnosi na osobe koje boluju od koronarne bolesti, one kojima je urađena zamjena srčanih zalistaka ili stentiranje koronarnih arterija, kao i oni koji su imali moždani udar ili TIA.
Stručnjaci su zaključili da se oprezna primjena kombinirane antiagregacijske terapije (varfarin s ASK, klopidogrel ili kombinacija oba) može preporučiti kada postoji visok rizik od tromboembolije i postoje indikacije i za antiagregacijske lijekove i za oralne antikoagulanse (npr. fibrilacija atrija). i/ili prisutnost tromba u šupljinama lijevog srca u osoba koje su bile podvrgnute ACS ili PCI u bolesnika s mehaničkim umjetnim srčanim zaliscima, osobito s povećanim rizikom od tromboembolije, itd.). Ali mora se naznačiti da je takva terapija povezana s povećanim rizikom od hemoragijskih komplikacija. Liječnik mora pažljivo odvagnuti dobrobiti i rizike takvog liječenja prije donošenja odluke. Kod takvih bolesnika međunarodni normalizirani omjer treba strogo održavati na 2,0-2,5 (pretežno), 2,0-3,0 ili 2,5-3,5 ovisno o kliničkoj situaciji, a doze korištenih lijekova trebaju biti minimalne. Slične preporuke dane su u smjernicama ACC/AHA za liječenje bolesnika s AKS s elevacijom ST-segmenta (2007.) i bez elevacije ST-segmenta (2007.), smjernicama ACC/AHA/SCAI za PCI (2007.), ESC smjernice za liječenje bolesnika s ACS ST bez elevacije ST segmenta (2007.) i drugi savjetodavni dokumenti međunarodnog značaja. Posebne mjere opreza potrebno je poduzeti u odnosu na starije bolesnike i osobe s čimbenicima rizika za hemoragijske komplikacije.
Konkretno, smjernice Europskog kardiološkog društva za liječenje bolesnika s infarktom miokarda s elevacijom ST spojnice (2008.) napominju da je zbog nedostatka dokaza dobivenih u prospektivnim randomiziranim ispitivanjima trenutno nemoguće dati jasne preporuke o indikacijama za primjena trostruke antiagregacijske terapije, ali vjeruju da njezinu izvedivost treba razmotriti u bolesnika koji su bili podvrgnuti stentiranju koronarne arterije zbog MI s elevacijom ST, a istodobno imaju indikacije za oralnu antikoagulaciju (primjerice, fibrilacija atrija). Ako je rizik od hemoragijskih komplikacija u takvih bolesnika visok, poželjno je koristiti samo oralni antikoagulans uz kratki tijek antitrombocitne terapije samo klopidogrelom.
Osim toga, mnogi stručnjaci napominju da razina hemoragijskih komplikacija tijekom uzimanja varfarina (u kombinaciji sa ili bez antiagregacijskih lijekova) uvelike ovisi o učinkovitosti sustava nadzora pacijenata koji dugotrajno uzimaju ovaj antikoagulans, a minimalna je kod dobro utvrđenih antikoagulantne klinike uz pažljivo praćenje stanja hemostaze. Stoga bi buduće studije koje se bave ovim problemom također trebale uzeti u obzir intenzitet takvog praćenja i ozbiljnost hemostatske kontrole u pacijenata koji uzimaju varfarin uz antitrombocitne lijekove.
Književnost:
1. Hermosillo A.J., Spinler S.A. Aspirin, klopidogrel i varfarin: je li kombinacija prikladna i učinkovita ili neprikladna i preopasna? Ann Pharmacother 2008; 42 (6): 790-805.
2. Johnson S.G. Poznati poznati i poznati nepoznati: rizici povezani s kombiniranom antitrombotičkom terapijom. Thromb Res 2008; 29.
3. Johnson S.G., Witt D.M., Eddy T.R., Delate T. Upotreba kombinacije varfarina i antiagregacijskih lijekova među komercijalno osiguranim pacijentima koji su uključeni u službu upravljanja antikoagulacijom. Škrinja 2007.; 131(5):1500-7.
4. Johnson S.G., Rogers K., Delate T., Witt D.M. Ishodi povezani s kombiniranom antitrombocitnom i antikoagulantnom terapijom. Škrinja 2008.; 133(4):948-954.
5. Buresly K., Eisenberg M.J., Zhang X., Pilote L. Komplikacije krvarenja povezane s kombinacijama aspirina, derivata tienopiridina i varfarina u starijih bolesnika nakon akutnog infarkta miokarda. Arch Intern Med 2005; jedanaest; 165 (7): 784-9.
6. Jennings L.K., Saucedo J.F. Antiagregacijski i antikoagulacijski lijekovi: ključne razlike u mehanizmima djelovanja, klinička primjena i terapijska korist u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST segmenta. Curr Opin Cardiol 2008; 23 (4): 302-8.
7. Arjomand H., Cohen M., Ezekowitz M.D. Kombinirana antitrombotička terapija s antiagregacijskim lijekovima i antikoagulansima za bolesnike s aterosklerotičnom bolesti srca. J Invasive Cardiol 2004; 16 (5): 271-8.
8. Larson R.J., Fisher E.S. Treba li nastaviti uzimati aspirin kod pacijenata koji su počeli uzimati varfarin? Sustavni pregled i meta-analiza. J Gen Intern Med 2004; 19 (8): 879-886.
9. Van de Werf F., Bax J., Betriu A. et al. Liječenje akutnog infarkta miokarda u bolesnika s perzistentnom elevacijom ST-segmenta: Radna skupina Europskog kardiološkog društva za liječenje akutnog infarkta miokarda s elevacijom ST-segmenta. Eur Heart J 2008; 29: 2909-2945.
Znanstveni i praktični medicinski časopis.
1. Opća razmatranja
- Intenziviranje antiagregacijske terapije uz dodatak inhibitora P2Y12 aspirinu, kao i produljenje dualne antiagregacijske terapije (DAPT), prirodno dovodi do temeljne kontradikcije između smanjenja incidencije ishemijskih komplikacija i povećanja rizika od krvarenja. Odluka o propisivanju DAPT-a i njegovo trajanje treba uzeti u obzir omjer rizika i koristi; treba uzeti u obzir mišljenje bolesnika.
- Općenito, kraći tijek DAPT-a indiciran je za bolesnike s nižim rizikom od ishemijskih događaja i većom vjerojatnošću krvarenja, a produženi tijek DAPT-a indiciran je za bolesnike s visokim rizikom od trombotičkih komplikacija i niskim rizikom od hemoragijskih komplikacija. .
- Prethodne preporuke o trajanju DAPT-a u bolesnika nakon ugradnje stentova koji oslobađaju lijek (DES) temeljile su se na podacima dobivenim u bolesnika sa stentovima prve generacije koji se više ne koriste u kliničkoj praksi. Nova generacija stentova ima bolji sigurnosni profil; nakon njihove ugradnje manja je vjerojatnost razvoja tromboze stenta.
- Trajanje DAPT-a jednako je u bolesnika sa svim tipovima akutnog koronarnog sindroma (AKS).
- U većini kliničkih situacija, preporuke klase I ("treba se pridržavati") dane su za DAPT u trajanju od 6-12 mjeseci; Preporuke klase IIb ("može se propisati") formulirane su za DAPT produljen nakon 6-12 mjeseci.
- Studije koje su ispitivale produljenje DAPT-a nakon implantacije DES-a ili infarkta miokarda (MI) trajale su samo nekoliko godina. Sukladno tome, optimalno trajanje DAPT-a u bolesnika čiji je omjer rizika i koristi takav da bi teoretski imali koristi od produljenog DAPT-a nije točno poznato.
- Trajanje DAPT odnosi se na upotrebu inhibitora P2Y12. Bolesnici s koronarnom bolešću trebaju kontinuirano uzimati aspirin.
- Niže doze aspirina tijekom DAPT-a povezane su s nižim stopama krvarenja i sličnim stopama ishemijskih događaja. Stoga je u sklopu DAPT-a preporučena doza aspirina 81 mg (75-100 mg).
2. Čimbenici povezani s povećanim rizikom od ishemijskih i hemoragijskih komplikacija
*- u 3 ili više koronarnih arterija postoji stenoza ≥70% (op. prevoditelja).
3. SkalaDAPT za procjenu rizika/koristi produljenja DAPT
Vrijednost indeksa ≥2 ukazuje na moguću korist od proširenja DAT-a. Vrijednost indeksa< 2 говорит о нецелесообразности продления ДАТ.
- Specifični inhibitoriP2Y12
- U bolesnika s bilo kojom vrstom ACS-a liječenih PCI-om, kao i ACS-a bez elevacije ST-segmenta koji se liječe medicinski, tikagrelor je poželjniji inhibitor P2Y12 za DAPT u odnosu na klopidogrel (preporuka stupnja IIa).
- U bolesnika s bilo kojim tipom ACS-a koji se podvrgavaju PCI bez visokog rizika od krvarenja i povijesti moždanog udara/TIA, prasugrel je preferirani inhibitor P2Y12 tijekom DAPT-a umjesto klopidogrela (klasa IIa).
- Prasugrel se ne smije davati bolesnicima koji su imali moždani udar/TIA (klasa III).
5. Testovi funkcionalne aktivnosti trombocita, genetski testovi
- Trenutačno nije indicirana rutinska uporaba ovih testova za optimizaciju terapije inhibitorom P2Y12 (preporuka stupnja III).
6. Inhibitori protonske pumpe i DAT
- IPP se trebaju propisati pacijentima koji primaju DAPT ako u anamnezi postoje gastrointestinalno krvarenje (GIB) (klasa I).
- Propisivanje PPI opravdano je u bolesnika koji primaju DAPT i visokog rizika od krvarenja zbog starije dobi, istodobne primjene steroida, NSAID-a i antikoagulansa (klasa IIa).
- Rutinska primjena IPP-a u bolesnika koji primaju DAPT s niskim rizikom od gastrointestinalnog krvarenja nije indicirana (klasa III).
7. Trojna terapija: aspirin, inhibitorP2Y12, oralni antikoagulans
Sažetak trenutačnih preporuka u tom pogledu:
- Potrebno je procijeniti rizik od ishemijskih i hemoragijskih komplikacija pomoću validiranih ljestvica (CHA2DS2-VASc, HAS-BLED).
- Skratite trajanje trojne terapije što je više moguće; U nekih bolesnika moguće je primijeniti dvojnu terapiju (varfarin + klopidogrel)
- Ciljani INR 2-2,5 (ako se koristi varfarin)
- Među inhibitorima P2Y12 treba odabrati klopidogrel
- Koristite niske doze aspirina (≤100 mg)
- IPP bi se trebali koristiti u bolesnika s poviješću infekcija gastrointestinalnog trakta; njihova je primjena također opravdana u bolesnika s visokim rizikom od infekcija gastrointestinalnog trakta.
8. Perkutane koronarne intervencije (PCI)
Preporuke za trajanje DAPT nakon PCI u bolesnika sa stabilnom CAD:
- Nakon implantacije golog metalnog stenta (BMS), trajanje terapije inhibitorima P2Y12 (klopidogrel) trebalo bi biti najmanje 1 mjesec (klasa I).
- Nakon implantacije DES-a, trajanje terapije inhibitorima P2Y12 (klopidogrel) treba biti najmanje 6 mjeseci (klasa I).
- U bolesnika sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću koji primaju DAPT nakon implantacije BMS-a ili DES-a, koji dobro podnose DAPT bez razvoja komplikacija krvarenja i koji nemaju povećani rizik od krvarenja (na primjer, s poviješću krvarenja tijekom DAPT-a, s koagulopatija, uzimanje antikoagulansa), može biti opravdano produljenje DAPT (klopidogrel + aspirin) više od 1 mjeseca u slučaju HMS-a i više od 6 mjeseci u slučaju DES-a (klasa IIb).
- U bolesnika sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću kojima je ugrađen DES, ako se razvije visok rizik od krvarenja (npr. zbog primjene OAC), visok rizik od ozbiljnih komplikacija krvarenja bilo koje intervencije (npr. velike neurokirurgije), ili ako je došlo do značajnog očitog krvarenja, može biti primjeren prekid P2Y12 nakon 3 mjeseca (klasa IIb).
- U bolesnika s ACS-om (sa ili bez elevacije ST-segmenta), trajanje terapije inhibitorima P2Y12 (klopidogrel, prasugrel ili ticagrelor), neovisno o vrsti stenta, treba biti najmanje 12 mjeseci (klasa I).
- Za DAPT, preporučena doza aspirina je 81 mg (75-100 mg) (klasa I).
- U bolesnika sa svim tipovima ACS, prednost se daje tikagreloru u odnosu na klopidogrel nakon implantacije stenta (klasa IIa).
- U bolesnika sa svim tipovima ACS-a bez visokog rizika od krvarenja i bez povijesti moždanog udara/TIA-e nakon implantacije stenta kao dijela DAPT-a, prednost se daje prasugrelu u odnosu na klopidogrel (klasa IIa).
- U bolesnika s ACS-om (bilo kojeg oblika) nakon implantacije stenta, koji dobro podnose DAPT bez razvoja komplikacija krvarenja i nemaju povećani rizik od krvarenja (na primjer, s poviješću krvarenja tijekom DAPT-a, s koagulopatijom, uzimanjem antikoagulansa), produljenje DAPT može biti opravdano (klopidogrel, prasugrel ili tikagrelor) na više od 12 mjeseci (klasa IIb).
- U bolesnika s ACS-om kojima je ugrađen DES, ako postoji visok rizik od krvarenja (na primjer, zbog primjene oralnih antikoagulansa (OAC)), visok je rizik od ozbiljnih komplikacija krvarenja bilo koje intervencije (npr. veliki neurokirurgijski zahvat) ili u slučaju značajnog očitog krvarenja, prekid P2Y12 nakon 6 mjeseci može biti prikladan (klasa IIb).
- Prasugrel se ne smije davati bolesnicima s moždanim udarom ili TIA-om u anamnezi (klasa III).
Slika 1. Algoritam za odabir trajanja uzimanja inhibitoraP2 Y12 kod bolesnika koji su bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji.
9. Premosnica koronarne arterije (CABG)
- Ako pacijenti koji primaju DAPT nakon PCI budu podvrgnuti CABG-u, DAPT treba ponovno započeti nakon operacije i nastaviti tijekom izvorno planiranog vremena (klasa I).
- Ako se pacijenti s ACS-om koji primaju DAPT podvrgnu CABG-u, DAPT treba ponovno započeti nakon operacije i nastaviti do 12 mjeseci (klasa I).
- U bolesnika sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću može biti preporučljivo primijeniti DAPT (klopidogrel) u ranom postoperativnom razdoblju kako bi se poboljšala prohodnost venskih presatka (klasa IIb).
10. Stabilna ishemijska bolest srca.
- U bolesnika sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću koji su primili DAPT za MI prije 1-3 godine, koji dobro podnose DAPT bez komplikacija krvarenja i koji nisu pod visokim rizikom od krvarenja, produljenje DAPT-a može biti prikladno (klasa IIb).
- Primjena DAPT-a u bolesnika sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću bez prethodne epizode ACS-a koji nisu bili podvrgnuti PCI i nisu bili podvrgnuti CABG-u u prethodnih 12 mjeseci nije prikladna (klasa III).
- Trajanje DAPT-a (koristeći klopidogrel ili ticagrelor) mora biti najmanje 12 mjeseci (klasa I).
- Preferirani lijek je ticagrelor, a ne klopidogrel (klasa IIa).
- Za bolesnike koji primaju DAPT istodobno s trombolizom, P2Y12 inhibitore (klopidogrel) treba nastaviti najmanje 14 dana; idealno najmanje 12 mjeseci (klasa I).
- U bolesnika koji dobro podnose DAPT bez krvarenja i nemaju visok rizik od krvarenja, DAPT se može nastaviti primjenjivati dulje od 12 mjeseci (klasa IIb).
12. Vrijeme planiranih kirurških zahvata u bolesnika koji su nakon PCI primali DAPT.
- Elektivne kirurške zahvate treba odgoditi za jedan mjesec nakon implantacije BMS i za 6 mjeseci nakon implantacije DES (klasa I).
- Ako pacijent mora primiti DAPT za PCI, ali zahtijeva operaciju, inhibitor P2Y12 treba prekinuti, ako je moguće nastaviti s primjenom aspirina, a liječenje inhibitorom P2Y12 treba ponovno započeti što je prije moguće (klasa I).
- Ako je kod bolesnika koji prima inhibitor P2Y12 potreban nekardijalni kirurški zahvat, svi uključeni stručnjaci moraju donijeti kompromisnu odluku o riziku od operacije, prekida ili nastavka terapije inhibitorom P2Y12 (klasa IIa).
- Nakon implantacije DES-a, kirurško liječenje s povlačenjem inhibitora P2Y12 može se provesti nakon 3 mjeseca, pod uvjetom da je rizik od daljnjeg odgađanja veći od rizika od tromboze stenta (klasa IIb).
- Izborni kirurški zahvat koji zahtijeva prekid DAPT-a ne može se izvesti manje od 30 dana nakon implantacije BMS-a i manje od 3 mjeseca nakon implantacije DES-a (klasa III).
Po
materijala
:
Levine GN, Bates ER, Bittl JA, Brindis RG, Fihn SD, Fleisher LA, Granger CB, Lange RA, Mack MJ, Mauri L, Mehran R, Mukherjee D, Newby LK, O'Gara PT, Sabatine MS, Smith PK, Smith SC Jr. Ažuriranje smjernica ACC/AHA iz 2016. usmjereno na trajanje dualne antitrombocitne terapije u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću: izvješće Radne skupine Američkog koledža za kardiologiju/Američkog udruženja za srce o smjernicama kliničke prakse: ažuriranje smjernica ACCF/AHA/SCAI iz 2011. za perkutanu koronarnu intervenciju, 2011. ACCF/AHA smjernice za operaciju presatka koronarne arterije, 2012. ACC/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS smjernice za dijagnozu i liječenje pacijenata sa stabilnom ishemijskom bolešću srca, 2013. ACCF/AHA smjernice za liječenje infarkta miokarda sa ST-elevacijom, ACC/AHA smjernice iz 2014. za liječenje bolesnika s akutnim koronarnim sindromom bez ST-elevacije i ACC/AHA smjernice iz 2014. o perioperativnoj kardiovaskularnoj procjeni i liječenju bolesnika koji se podvrgavaju nekardijalnoj kirurgiji. Cirkulacija. 2016;133:000-000. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000404
http://circ.ahajournals.org/content/early/2016/03/28/CIR.0000000000000404
Materijal pripremila dr. sc. Shakhmatova O.O. (laboratorij za kliničku problematiku aterotromboze RKNPK)
Kombinacija klopidogrela s acetilsalicilnom kiselinom (ASK) - dvojna antitrombocitna terapija (DAT) - naširoko se koristi u bolesnika s aterosklerozom za prevenciju arterijske tromboze nakon ugradnje intravaskularnih endoproteza (stentova) iu postinfarktnom razdoblju. Preporučeno jednogodišnje trajanje preventivnog tečaja liječenja antiagregacijskim lijekovima određuje se na temelju statističkih podataka o preživljenju bolesnika i učestalosti komplikacija nakon ugradnje stenta ili u postinfarktnom razdoblju. Trajanje liječenja može ostaviti traga na kvaliteti provedbe medicinskih preporuka zbog smanjene pozornosti na pridržavanje uputa ili su moguće promjene u zdravstvenom stanju pacijenta tijekom tog razdoblja. Teškoća procjene rezultata liječenja antitrombocitnim lijekovima leži u nedostatku bilo kakvih smjernica za određivanje učinka terapije, stoga je do danas procjena učinkovitosti provedena pomoću krutih krajnjih točaka. Laboratorijska ispitivanja i dalje nisu općenito prihvaćena.
Posljednjih godina prikupljeno je dovoljno dokaza o nepovoljnoj prognostičkoj ulozi povećane agregacije trombocita, koja traje tijekom liječenja klopidogrelom i ASK. Glavni preduvjet za stvaranje tromba kod ateroskleroze je izloženost subendotelnih slojeva stijenke, koji sadrže kolagena vlakna i strukture bogate tkivnim faktorima, kada plak puca. To pomaže u održavanju zaštitnog fiziološkog mehanizma aktivacije trombocita kod bolesnika s aterosklerozom, koji je dizajniran da pokrije sve nedostatke u endotelu kada je oštećen, tj. stvoriti krvni ugrušak. Pojava kasne tromboze stenta (STT) nakon endovaskularne zamjene koronarne žile često dovodi do razvoja infarkta miokarda (IM) s visokim mortalitetom. Razlozi za nedovoljan antitrombocitni učinak DAPT-a, koji se naziva i rezistencija na klopidogrel, različitog su podrijetla. Razlozi tome leže u nepotpunom pridržavanju liječničkih preporuka, u suboptimalnoj dozi lijeka (određenoj u laboratoriju), u genetski uvjetovanim varijacijama u brzini metabolizma klopidogrela, u tijeku upale karakteristične za aterosklerozu, u popratnoj patologiji. Starija dob, dijabetes melitus (DM), prekomjerna tjelesna težina i uzimanje lijekova koji se natječu za metabolizam smatraju se čimbenicima koji pridonose održavanju visoke rezidualne agregacije trombocita. Prisutnost visoke rezidualne agregacije trombocita ukazuje na trajni rizik od trombotičkih komplikacija, osobito ako se djelovanje antitrombocitnih lijekova naglo prekine. O broju takvih pacijenata u realnoj praksi može se grubo suditi prema učestalosti identificiranja pacijenata rezistentnih na terapiju.
Osim toga, utvrđen je utjecaj niza čimbenika koji djeluju na staničnoj razini. Koje su praktične implikacije ovog neuhvatljivog fenomena?
Liječenje antitrombocitnim lijekovima izgleda jednostavno i nije teško za liječnika koji promatra pacijenta ambulantno: doza lijeka ostaje stabilna dugo vremena, suvremene preporuke ne zahtijevaju laboratorijsko praćenje terapije, liječenje je preventivne prirode i čini ne utječu na dobrobit pacijenta, trajanje terapije uvelike je određeno vrstom terapije koja se koristi stentom. Ni liječnik u pritužbama pacijenta, ni pacijent u svojim osjećajima nemaju informacije o učinkovitosti liječenja, osim u slučajevima nuspojava. Učinci antitrombocitne terapije u nedostatku laboratorijske kontrole ostaju neopipljivi i spekulativni.
Nedovoljna pozornost na ovo pitanje dovodi do činjenice da pacijenti s visokom rezidualnom agregacijom trombocita često prestaju uzimati antitrombocitne agense.
U literaturi posljednjih godina skupili su se dokazi koji ukazuju na opasnost od neopravdanog prekida ili nenastavka DAPT-a. Dugotrajnost antiagregacijske terapije stvara uvjete u kojima se takvo liječenje može neopravdano prekinuti iz niza razloga, a do prekida može doći i na inicijativu bolesnika i liječnika (Tablica 1).
Nepoštivanje uputa liječnika od strane pacijenta i, posljedično, prekid DAPT-a nakon uspješne angioplastike povezan je s nedovoljnim razumijevanjem suštine bolesti i njezinog liječenja, što je povezano s nedovoljnom općom razinom obrazovanja, starim dob, polifarmacija zbog popratne patologije, češće promatrana među usamljenim ljudima, s depresijom; ponekad može biti uzrokovan nedostacima liječnika, koji je posvetio nedovoljno vremena pacijentu i nije ga u potpunosti motivirao za liječenje. Problem cijene liječenja kao razloga njegovog prestanka postoji u svim zemljama i djelomično je riješen prisutnošću visokokvalitetnih generičkih lijekova na tržištu.
Dakle, korištenje generičkog klopidogrela u usporedbi s originalnim lijekom može značajno smanjiti troškove liječenja. Primjer takvog generičkog lijeka je Plagril kojeg proizvodi Dr. Reddy's Laboratories Ltd. (Dr. Reddy's Laboratories Ltd). Na Odjelu za kardiologiju Državne proračunske obrazovne ustanove za daljnje stručno obrazovanje Ruske medicinske akademije za poslijediplomsko obrazovanje u Moskvi, u jednoj slijepoj studiji, učinak dvaju klopidogrela - Plagril (Dr. Reddy's) i Plavix (Sanofi) ) na agregaciju trombocita je uspoređivana. Usporedbom dobivenih rezultata nisu dobivene značajne razlike u stupnju supresije agregacije trombocita ovim lijekovima, 45±23%, odnosno 41±18%, p>0,05. Supresija agregacije pri uzimanju antitrombocitnih lijekova do razine koja ne prelazi 46% početne vrijednosti je učinkovita i sprječava razvoj kardiovaskularnih komplikacija. Ta je razina postignuta tijekom terapije i originalnim lijekom i njegovim generikom Plagrilom.
Jedan od važnih čimbenika rizika za PTS su nedostaci u antiagregacijskoj terapiji. Analiza slučajeva PTS-a u bolesnika s ugrađenim stentom te podaci o učestalosti recidiva MI i smrti bolesnika nakon prekida liječenja klopidogrelom pokazuju da se komplikacije najčešće javljaju u prvom mjesecu nakon endovaskularne intervencije, zatim do šest mjeseci postoji smanjenje frekvencije PTS-a s naknadnim prijelazom na ravnu krivulju.
Autori su u radu saželi opise 161 slučaja PTS-a pronađenog u svjetskoj literaturi i pokazali da je istovremeni prekid uzimanja ASK i klopidogrela posebno opasan. U tim slučajevima, do 75% vaskularnih nesreća događa se unutar sljedećih 10 dana. Kad je samo klopidogrel prekinut, a ASK nastavljena, također su se pojavili slučajevi PTS-a, ali je samo 6% pacijenata razvilo komplikacije tijekom tog razdoblja.
Prekid liječenja klopidogrelom od strane liječnika može biti opravdan, na primjer, u slučaju odluke da se izvrši presađivanje koronarne arterije (CABG) u bolesnika koji prima DAPT ili zbog zabrinutosti o razvoju blagih nuspojava u bolesnika koji je podvrgnut endovaskularnoj liječenje.
1. Planirano ukidanje klopidogrela zbog isteka perioda profilaktičke primjene nakon ugradnje koronarnog stenta. U većini slučajeva, nakon ugradnje stenta u koronarne arterije, preporučuje se uzimanje DAPT-a tijekom 1 godine kako bi se spriječila tromboza stenta. To se razdoblje smatra dostatnim za dovršetak endotelizacije stenta obloženog antiproliferativnim materijalom u većine pacijenata (stent koji oslobađa lijek - DES). Slučajevi PTS-a kasnije su mogući, ali se javljaju samo sporadično. Kod korištenja golog metalnog stenta (BMS), koji ima antiproliferativnu prevlaku, trajanje DAPT-a može biti 3 mjeseca, ali je preporučljivo nastaviti do 12 mjeseci nakon intervencije. Treba imati na umu da su dugoročni ishodi kod primjene DBS-a nešto lošiji. Ako postoji očita opasnost od krvarenja, u nekim slučajevima može biti moguć rani prekid DAPT-a, ali minimalno razdoblje njegove primjene mora biti najmanje 1 mjesec. Indikacije za rani prekid terapije tijekom tih razdoblja moraju biti jasno formulirane. Povezanost između prekida uzimanja tienopiridina unutar 1 mjeseca od akutnog koronarnog sindroma (ACS) i mortaliteta unutar 1 godine istaknuta je u studiji PREMIER registra. Među pacijentima s MI u skupini koji su prekinuli liječenje klopidogrelom unutar 1 mjeseca nakon implantacije DES-a, umrlo je 7,5% naspram 0,7% među pacijentima koji su nastavili liječenje, p<0,0001, относительный риск (ОР)=9,02 (1,3-60,6). Планируемая отмена клопидогрела в более отдаленном периоде также имеет свои особенности. Нужно избегать отмены ДАТ больным с известным исходно трехсосудистым поражением с вовлечением ствола и проксимальных отделов коронарных артерий. Такие больные подлежат хирургической реваскуляризации. В ряде случаев, например, при аллергии на АСК, терапию клопидогрелом следует продолжить, так как нельзя оставлять больного с ишемической болезнью сердца (ИБС) без терапии антиагрегантами. При эндартерэктомии сонных артерий длительность ДАТ должна составлять не менее 1 мес, желательно дольше . После нейрохирургических операций с применением сосудистых эндопротезов срок комбинированной терапии составляет 3 мес.
2. Planirano ukidanje klopidogrela zbog isteka perioda profilaktičke primjene nakon AKS (bez ugradnje koronarnog stenta). Kao što je poznato, nakon ACS sa ili bez elevacije ST segmenta, klopidogrel se propisuje u dozi održavanja od 75 mg/dan najmanje 1 mjesec (po mogućnosti do 1 godine). Prekid uzimanja klopidogrela nakon MI nosi rizik od ponovnog srčanog udara ili smrti bolesnika tijekom 1. godine koji je 1,8 puta veći nego kod onih koji su ga nastavili uzimati, RR 2,62 naspram 1,45. Prekid klopidogrela u slučaju angiografski potvrđene teške koronarne patologije (proksimalna subtotalna stenoza triju arterija, lijeva glavna koronarna arterija) nije indiciran. Takvi bolesnici podliježu revaskularizaciji. Bolesnici s koronarnom bolešću koji su bili podvrgnuti ACS-u i kojima je u akutnom razdoblju ugrađen koronarni stent dobivaju terapiju prema preporukama za vođenje bolesnika s ugrađenim stentom. U slučaju netolerancije na ASK ili komplikacija iz probavnog trakta, terapija nakon ACS-a provodi se dugotrajno s klopidogrelom; pitanje prekida je u drugom planu.
3. Prekinite terapiju ako se razviju ozbiljne nuspojave. Rani prekid uzimanja klopidogrela u bolesnika s rizikom od krvarenja u većine bolesnika podrazumijeva zadržavanje drugog antitrombocitnog lijeka i nastavak terapije u nekim slučajevima. U slučaju krvarenja iz gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta, bolesnika treba istovremeno liječiti endoskopist i kardiolog. Prekid terapije u slučaju krvarenja i njegovo nenastavljanje glavni su razlog nepridržavanja tijeka DAPT nakon MI. Potrebno je dodatno pojašnjenje taktike liječenja bolesnika u takvim interdisciplinarnim slučajevima. Adekvatno laboratorijsko praćenje učinka antitrombocitnih lijekova može biti korisno.
4. Otkazivanje terapije ako je nužna hitna ekstrakardijalna operacija. Povećani rizik od krvarenja s DAPT u usporedbi s monoterapijom ASK odavno je utvrđen. Kod površnog rada s pacijentom, DAT se može prekinuti prema uputama liječnika druge specijalnosti - stomatologa, kirurga ili specijaliste druge struke. Ambulantne intervencije u odsutnosti opasnosti od velikog krvarenja u većini slučajeva ne zahtijevaju prekid DAPT-a; potrebno je zadržati barem jedan od antiagregacijskih lijekova, obično ASK.
1. Jakovou I, Schmidt T, Bonnizoni E et al. Učestalost, prediktori i ishodi tromboze nakon uspješne implantacije stenta s lijekom. JAMA 2005.; 293: 2126-30.
2. Airoldi F, Colombo A, Morici N et al. Učestalost i prediktori tromboze stenta izlučenog lijekom tijekom i nakon prekida liječenja tienopiridinom. Naklada 2007.; 116: 745-54.
3. Grines CL, Bonow RO, Casey Jr DE i sur. Prevencija prijevremenog prekida dvojne antitrombocitne terapije u bolesnika sa stentovima koronarnih arterija. Znanstveno savjetovanje Američke udruge za srce, Američkog koledža kardiologije, Društva za kardiovaskularnu angiografiju i intervencije, Američkog koledža kirurga i Američkog stomatološkog udruženja, uz predstavnike Američkog koledža liječnika. Naklada 2007.; 115: 813–8.
4. Ho PM, Petersen ED, Wang L i sur. Učestalost smrti i akutnog infarkta miokarda povezana s prestankom uzimanja klopidogrela nakon akutnog koronarnog sindroma. JAMA 2008.; 299(5):532–9.
5. Schulz S, Schuster T, Mehili J et al. Tromboza stenta nakon implantacije stenta s lijekom: učestalost, vrijeme i odnos s prekidom terapije klopidogrelom tijekom 4-godišnjeg razdoblja. Eur Heart J 2009; 30 (22): 2714–21.
6. Eisenberg MJ, Richard PR, Libersan D, Filion KB. Sigurnost kratkotrajnog prekida antitrombocitne terapije u pacijenata sa stentovima koji izlučuju lijek. Naklada 2009.; 119: 1634–42.
7. Gilyarevsky S.P., Larin A.G., Lopotovsky P.Yu. i dr. Rani prekid dvokomponentne antiagregacijske terapije nakon akutnog koronarnog sindroma: kliničke posljedice i suvremeni pristupi rješavanju problema. Protiv Med. 2011.; 13 (10): 71–6.
8. van Verkum JW, Heestermans AA, Zomer AC et al. Prediktori tromboze koronarnog stenta. Nizozemski registar tromboze stenta. JACC 2009; 53(16):1399–409.
9. Spertus JA, Kettelkamp R, Vance C i sur. Prevalencija, prediktori i ishodi prijevremenog prekida terapije tienopiridinom nakon postavljanja stenta koji izlučuje lijek: rezultati iz registra PREMIER. Naklada 2006.; 113: 2803-9.
10. Brott TG, Halrerin JL et Writing Committee Members, 2011 ASA/ACCF/ AHA/AANN/ANNS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS Smjernice o liječenju pacijenata s ekstrakranijalnom karotidnom i Bolest vertebralne arterije. JACC 2011.; 57 (20): 1–79.
11. Boggon R, van Staa T, Timmis A et al. Prekid uzimanja klopidogrela nakon akutnih koronarnih sindroma: učestalost, prediktori i povezanost sa smrću i infarktom miokarda – bolnički registar – kohorta povezana s primarnom zdravstvenom zaštitom (MINAP-GPRD). Eur Heart J 2011.; 32: 2376-86.
12. Riddell JW, Chiche L, Plaud B, Martial H. Koronarni stentovi i nekardijalna kirurgija, Circulation 2007; 116:e378-e382.
13. Wiegand UK, Lejeune D, Bogouschevski A et al. Džepni hematom nakon operacije pacemakera ili implantabilnog kardioverter defibrilatora: utjecaj morbiditeta bolesnika, strategija operacije i perioperativna antitrombocitna/antikoagulacijska terapija. Škrinja 2004.; 126:1177-86.
14. Nijjer SS, Watson G, Athanaiou T, Malik IS. Sigurnost klopidogrela koja se nastavlja do vremena presađivanja koronarne arterije u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom: meta-analiza 34 studije. Eur Heart J 2011.; 32(23):2970–88.
15. Quadros AS, Welter DI, Camozzatto FO et al. Identificiranje pacijenata s rizikom od prijevremenog prekida liječenja tienopiridinom nakon implantacije koronarnog stenta. Am J Cardiol 2011; 107(5):685–9.
16. Sumarokov A.B., Buryachkovskaya L.I., Učitelj I.A. Primjena klopidogrela u svjetlu suvremenih ideja o funkcionalnoj aktivnosti trombocita. Bolesti srca i krvnih žila. 2010.; 4:22–30.
17. Ferreira-Gonzalez I, Marsal JP, Ribera A et al. Pozadina, učestalost i prediktori prekida antitrombocitne terapije tijekom prve godine nakon implantacije stenta s lijekom. Naklada 2010.; 122:1017-25.
18. Roy P, Bonello L, Torguson R i sur. Vremenski odnos između prekida uzimanja klopidogrela i tromboze stenta nakon implantacije stenta s lijekom. Am J Cardiol 2009; 103: 801–5.
19. Collet JP, Montalescot G, Blanchet B i sur. Utjecaj prethodne uporabe ili nedavnog povlačenja oralnih antitrombocitnih sredstava na akutne koronarne sindrome, Circulation 2004; 110: 2361-7.
20. Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Ginzburg M.L. i dr. Antitrombocitna terapija u bolesnika s visokim rizikom od razvoja trombotičkih komplikacija: problem učinkovitosti, sigurnosti i adherencije. Kliničar. 2011.; 2:72–9.
21. Lomonosova A.A., Zolozova E.A. i dr. Suvremene ideje o dezagregacijskoj terapiji bolesnika s kardiovaskularnim bolestima. Kardiosomatika. 2012.; 4:73–7.