supresor)
1. Mala medicinska enciklopedija. - M.: Medicinska enciklopedija. 1991-96 2. Prva pomoć. - M.: Velika ruska enciklopedija. 1994. 3. Enciklopedijski rječnik medicinskih naziva. - M.: Sovjetska enciklopedija. - 1982-1984.
Sinonimi:Pogledajte što je "supresorski gen" u drugim rječnicima:
Imenica, broj sinonima: 2 gen (14) supresor (3) ASIS rječnik sinonima. V.N. Trishin. 2013… Rječnik sinonima
supresorski gen- Gen, u slučaju čije mutacije dolazi do supresije ekspresije drugog gena Biotehnološke teme EN supresorski gen ...
Supresorski gen, supresorski gen... Pravopisni rječnik-priručnik
Supresorski gen Gen koji uzrokuje obnovu normalnog fenotipa (divlji tip), promijenjen kao rezultat mutacije u drugom genu; G. s. može se smatrati oblikom inhibitornog gena
- (sin. supresor) gen koji potiskuje manifestaciju nealelnog mutiranog gena, uslijed čega se fenotip jedinke ne mijenja ... Veliki medicinski rječnik
Supresorski gen- mutacija u kromosomskom lokusu koja potiskuje fenotipsku manifestaciju druge mutacije u istom genu (intragenski supresor), ili u drugom genu (intergenski supresor) ... Fizička antropologija. Ilustrirani rječnik s objašnjenjima.
- (antionkogen) gen koji može spriječiti proliferaciju stanica. Ako dođe do mutacije u ovom genu, osoba može postati osjetljivija na razvoj malignog tumora u tkivu u kojem se mutacija pojavljuje. Izvor: Medicinski... ... Medicinski pojmovi
tumor supresorski gen- Gen koji kontrolira rast stanica, čije oštećenje može dovesti do razvoja raka. Biotehnološke teme EN tumor supresorski gen ... Vodič za tehničke prevoditelje
Zahtjev "Suppressor" preusmjerava se ovdje; vidi i druga značenja. Tumor supresorski gen (antionkogen, tumor supresor) gen čiji produkt osigurava sprječavanje tumorske transformacije stanica. Proteinski produkti gena... ... Wikipedia
selektivni gen- * selekcijski gen * odabrani gen gen koji daje stanici sposobnost preživljavanja u određenom selektivnom okruženju, na primjer, u prisutnosti antibiotika. Selektor gen * selektor gen * selektor gen gen koji kontrolira razvoj pojedinih blokova... ... Genetika. enciklopedijski rječnik
Alelni rječnik ruskih sinonima. gen imenica, broj sinonima: 14 alel (3) kandidat gen... Rječnik sinonima
knjige
- Imunološki problemi apoptoze, A. Yu Baryshnikov, Yu V. Shishkin. Posljednje desetljeće obilježeno je ubrzanim proučavanjem procesa programirane stanične smrti (apoptoze). Otkriveni su receptori na površini stanice i njihovi ligandi koji posreduju...
Uvod.
Karcinogeneza je višefazni proces nakupljanja mutacija i drugih genetskih promjena koje dovode do poremećaja ključnih staničnih funkcija, kao što su regulacija proliferacije i diferencijacije, prirodna stanična smrt (apoptoza), morfogenetske reakcije stanice, a vjerojatno i neučinkovito djelovanje specifičnih i nespecifičnih čimbenika antitumorske imunosti. Samo kombinacija takvih promjena, stečenih, u pravilu, kao rezultat prilično duge evolucije neoplastičnih klonova, tijekom kojih dolazi do odabira stanica s potrebnim karakteristikama, može osigurati razvoj maligne neoplazme. Vjerojatnost da se u jednoj stanici dogodi nekoliko genetskih promjena naglo se povećava kada se poremete sustavi koji kontroliraju cjelovitost genoma. Stoga su mutacije koje dovode do genetske nestabilnosti također sastavni stadij progresije tumora. Štoviše, neke kongenitalne anomalije genetskih kontrolnih sustava faktor su koji unaprijed određuju neizbježnu pojavu neoplazme: one toliko povećavaju vjerojatnost pojave raznih onkogenih mutacija u svakoj stanici tijela da pojedinac, prije ili kasnije, u nekoj od stanice proliferirajućeg klona, pod selekcijskim pritiskom, nužno će akumulirati potrebnu kombinaciju promjena i formirat će se tumor.
Značajan napredak u razumijevanju mehanizama karcinogeneze povezan je s otkrićem najprije onkogena i protonkogena, a zatim - supresori tumora I mutatorski geni. Onkogeni su stanični ili virusni (koje virus unosi u stanicu) geni čija ekspresija može dovesti do razvoja tumora. Protoonkogeni su normalni stanični geni, čije ih poboljšanje ili modifikacija funkcije pretvara u onkogene. Supresori tumora (antionkogeni, recesivni tumorski geni) su stanični geni, čija inaktivacija naglo povećava vjerojatnost tumora, a obnova funkcije, naprotiv, može suzbiti rast tumorskih stanica. Treba napomenuti da su takozvani geni "mutatori" klasificirani kao supresori tumora, tj. geni čija disfunkcija na ovaj ili onaj način povećava stopu pojavljivanja mutacija i/ili drugih genetskih promjena ne moraju utjecati na rast neoplastičnih stanica. Međutim, njihova inaktivacija toliko povećava vjerojatnost raznih onkogenih mutacija da nastanak tumora postaje samo pitanje vremena.
Pripadnost onkogenima ili tumor supresorima određuje nekoliko kriterija: a) prirodna priroda promjena u strukturi i/ili ekspresiji određenog gena u stanicama pojedinih ili različitih neoplazmi; b) pojava u mladoj ili mladoj dobi određenih oblika tumora kod pojedinaca s nasljednim germinalnim (tj. koje se javljaju u zametnim stanicama) mutacijama danog gena; c) naglo povećanje učestalosti tumora u transgenih životinja, bilo da izražavaju aktivirani oblik danog gena - u slučaju onkogena, ili nose inaktivirajuće mutacije ("nokaute") danog gena - u slučaju supresora tumora ; d) sposobnost izazivanja morfološke transformacije i/ili neograničenog rasta (onkogeni) u stanicama uzgojenim in vitro, ili supresije rasta stanica i/ili težine znakova transformacije (supresori tumora).
Posljednja dva desetljeća obilježena su brzim otkrivanjem sve više i više novih onkogena i supresora tumora. Do danas je poznato stotinjak potencijalnih onkogena (staničnih i virusnih) i oko dvadesetak tumorskih supresora. Opisani su genetski događaji koji dovode do aktivacije protoonkogena ili inaktivacije tumorskih supresora. Otkriveno je da je mehanizam djelovanja virusnih onkogena povezan s aktivacijom staničnih protoonkogena (retrovirusa) ili inaktivacijom tumorskih supresora ( DNA virusi) . Utvrđene su promjene u onkogenima i tumor supresorima, karakterističnim za pojedine oblike humanih tumora, uključujući i vrlo specifične anomalije koje se koriste za dijagnozu (tablice 1, 2).
Stol 1.
Neke promjene u protoonkogenima karakteristične za ljudske tumore
| Protoonkogen | Funkcija proteina | Promjene | Neoplazme* |
| ERBB1 (EGF-R) | receptor tirozin kinaze | pojačanje i prekomjerna ekspresija gena | glioblastoma i drugih neurogenih tumora |
| ERBB2 (HER2) | receptor tirozin kinaze | rak dojke | |
| PDGF-Rb | receptor tirozin kinaze | kromosomske translokacije koje tvore kimerne gene TEL/PDGF-Rb, CVE6/PDGF-Rb, koji kodiraju trajno aktivirane receptore | kronična mijelomonocitna leukemija, akutna mijeloblastična leukemija |
| SRC | nereceptorska tirozin kinaza | mutacije u kodonu 531 koje ukidaju negativnu regulaciju aktivnosti kinaze | dio tumora debelog crijeva u kasnim stadijima |
| K-RAS, N-RAS, H-RAS | sudjeluje u prijenosu mitogenih signala i regulaciji morfogenetskih reakcija | mutacije na kodonima 12,13,61 uzrokujući stvaranje trajno aktiviranog GTP vezanog oblika Ras | 60-80% slučajeva raka gušterače; 25-30% raznih solidnih tumora i leukemija |
| PRAD1/ciklinD1 | regulira stanični ciklus | pojačanje gena i/ili prekomjerna ekspresija | rak dojke i žlijezda slinovnica |
| C-MYC | transkripcijski faktor, regulira stanični ciklus i aktivnost telomeraze | a) kromosomske translokacije koje pomiču gen pod kontrolom regulatornih elemenata imunoglobulinskih gena; b) amplifikacija i/ili prekomjerna ekspresija gena; mutacije koje stabiliziraju proteine |
a) Burkittov limfom b) mnogi oblici neoplazmi |
| CTNNB1 (beta-katenin) | a) transkripcijski faktor koji regulira c-MYC i ciklin D1; b) vezanjem za kadherin sudjeluje u stvaranju adhezivnih kontakata |
mutacije koje povećavaju količinu beta-katenina koji nije povezan s E-kadherinom, koji funkcionira kao faktor transkripcije | nasljedna adenomatozna polipoza debelog crijeva; |
| BCL2 | potiskuje apoptozu reguliranjem propusnosti mitohondrijskih i nuklearnih membrana | kromosomske translokacije koje pomiču gen pod kontrolom regulatornih elemenata imunoglobulinskih gena | folikularni limfom |
| ABL | regulira stanični ciklus i apoptozu | kromosomske translokacije koje dovode do stvaranja himernih BCR/ABL gena, čiji produkti stimuliraju staničnu proliferaciju i potiskuju apoptozu | sve kronične mijeloične leukemije, neke akutne limfoblastične leukemije |
| MDM2 | inaktivira p53 i pRb | pojačanje gena i/ili prekomjerna ekspresija | neki osteosarkomi i sarkomi mekih tkiva |
* Kurzivom su označeni nasljedni oblici bolesti koji nastaju mutacijama zametnih stanica. U drugim slučajevima dolazi do mutacija u somatskim stanicama koje stvaraju tumore
Tablica 2.
Oblici ljudskih tumora koji nastaju inaktivacijom određenih tumorskih supresora i mutatorskih gena
| Gen | Funkcija proteina | Neoplazme* |
| p53 | faktor transkripcije; regulira stanični ciklus i apoptozu, kontrolira cjelovitost genoma | Li-Fraumenijev sindrom a većina oblika sporadičnih tumora |
| INK4a-ARF | inhibicija Cdk4**, aktivacija p53** | nasljedni melanomi I |
| Rb | kontrolira ulazak u S fazu reguliranjem aktivnosti transkripcijskog faktora E2F | nasljedniretinoblastom |
| TbR-II | receptor tipa 2 za citokin TGF-b | nasljedni i sporadični karcinom debelog crijeva |
| SMAD2, SMAD 3 | prenose signal od aktiviranih TGF-b receptora do Smad4 | rak debelog crijeva, pluća, gušterače |
| SMAD4/DPC4 | faktor transkripcije; posreduje u djelovanju citokina TGF-b, što dovodi do aktivacije Cdk inhibitora - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b | juvenilna hamartomatozna polipoza želuca i crijeva; razni oblici sporadičnih tumora |
| E-kadherin | sudjeluje u međustaničnim interakcijama; inicira signalizaciju koja aktivira p53, p27KIP1 | nasljedni karcinom želuca te mnogi oblici sporadičnih tumora |
| Oklopni transporter | veže i uništava citoplazmatski beta-katenin, sprječava stvaranje beta-katenin/Tcf transkripcijskih kompleksa | nasljedna adenomatozna polipoza i sporadični tumori debelog crijeva |
| VHL | potiskuje ekspresiju gena VEGF (faktor rasta vaskularnog endotela) i drugih gena aktiviranih tijekom hipoksije | von Hippel-Lindauov sindrom (višestruki hemangiomi); svijetlostanični karcinomi bubrega |
| WT1 | faktor transkripcije; vežući se za p53, modulira ekspresiju gena koji reagiraju na p53 | nasljedni nefroblastomi (Wilmsov tumor) |
| PTEN/MMAC1 | fosfataza; stimulira apoptozu suzbijanjem aktivnosti signalnog puta PI3K-PKB/Akt | Cowdenova bolest (višestruki hamartomi); mnogi sporadični tumori |
| NF1 (neurofibromin) | protein iz obitelji GAP pretvara onkogen ras iz aktivnog u neaktivni oblik | neurofibromatoza tip 1 |
| NF2 (merlin) | sudjeluje u interakcijama između membrane i citoskeleta | neurofibromatoza tipa 2; sporadični meningeomi, mezoteliomi i drugi tumori |
| BRCA1 | povećava aktivnost p53 i drugih faktora transkripcije vezanjem na RAD51 sudjeluje u prepoznavanju i/ili popravku oštećenja DNA | razni oblici sporadičnih tumora |
| BRCA2 | faktor transkripcije s aktivnostima histon acetil transferaze; vezanjem na RAD51 sudjeluje u popravku DNK | nasljedni tumori dojke i jajnika; razni oblici sporadičnih tumora |
| MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 | popravak nesparenih dijelova DNA (popravak mismatch-a) | nepolipozni rak debelog crijeva i jajnika; mnogi sporadični tumori |
*
Kurzivom su označeni nasljedni oblici bolesti koji nastaju mutacijama zametnih stanica.
**
INK4a/ARF lokus kodira dva proteina: p16 INK4a - inhibitor kinaza ovisnih o ciklinu Cdk4/6 i p19 ARF (Alternative Reading Frame) - produkt alternativnog okvira za čitanje koji, vezanjem p53 i Mdm2, blokira njihovu interakciju i sprječava degradaciju p53. Delecije i mnoge točkaste mutacije u INK4a/ARF lokusu istovremeno deaktiviraju supresorske aktivnosti oba ova proteina.
Međutim, dugo se vremena činilo da je znanje o svakom od onkogena ili supresora tumora diskretno, uglavnom nepovezano. Tek se posljednjih godina počela pojavljivati opća slika koja pokazuje da je velika većina poznatih protoonkogena i tumorskih supresora sastavni dio nekoliko zajedničkih signalnih putova koji kontroliraju stanični ciklus, apoptozu, cjelovitost genoma, morfogenetske reakcije i diferencijacija stanica. Očito, promjene u tim signalnim putovima u konačnici dovode do razvoja malignih tumora. pruža informacije o glavnim ciljevima onkogena i supresora tumora.
Antionkogeni (ili tumor supresorski geni) su geni koji kodiraju ključne regulatorne proteine, čiji gubitak dovodi do poremećaja kontrole stanične proliferacije. Većina identificiranih antionkogena u normalnim stanicama su regulatori (čimbenici) procesa stanične transkripcije gena, vjerojatno djelujući na poboljšanje programa stanične diferencijacije za razliku od programa proliferacije.
Proteini kodirani skupinom supresorskih gena (p53, KB, C-LR! (p21), p15, p16, itd.) izravno su uključeni u proces stanične diobe, kontrolirajući njihov ulazak u jednu ili drugu fazu staničnog ciklusa. Gubitak Aktivnost takvih gena u konačnici izaziva nereguliranu proliferaciju stanica.
Dakle, uz aktivaciju onkogena, poremećaji u funkcioniranju tumor supresorskih gena odlučujući su u pokretanju tumorogenih procesa, utječu na napredovanje staničnog ciklusa, regulaciju diferencijacije i programirane stanične smrti, tj. prirodni proces njihove smrti, tzv. apoptoza. Ako većina promijenjenih protoonkogena djeluje kao dominantni čimbenik s genetske točke gledišta, tumor supresorski geni obično djeluju recesivno.
Strukturne i funkcionalne promjene kod tumor supresora, kao i kod onkogena, mogu biti rezultat točkastih mutacija u kodirajućim i regulatornim regijama gena, insercija ili delecija koje uzrokuju poremećaje u procesu čitanja proteina, promjena u njihovoj konfiguraciji ili modulacije ekspresije proteina (stvaranje proizvoda tijekom stanične sinteze). Gubitak funkcija anti-^ncogena u tumorskim stanicama javlja se kao
obično kao rezultat inaktivacije oba alela. Pretpostavlja se da gubitak jednog alela kao rezultat delecije stvara mogućnost fatalnih recesivnih mutacija u preostalom (Knudsenova teorija). Ali postoje iznimke od ovog pravila: na primjer, za p53 je pokazano postojanje mutacija s dominantnim svojstvima. Germinalne (nasljedne) recesivne mutacije jednog od dva antionkogena alela mogu biti osnova nasljedne sklonosti za rak.
Eksperimentalne studije su utvrdile da se inaktivacija antionkogena kao rezultat istodobnih poremećaja u odgovarajućim lokusima uparenih kromosoma (mutacije u jednom i delecije u drugom) može eliminirati uvođenjem alela divljeg tipa (tj. strukturno nepromijenjenog, netaknutog) , koji je osnova za znanstvena dostignuća u području genskih _terall_n tumora_.
Uz gubitak funkcije gena kao rezultat mutacije ili brisanja, može doći do inaktivacije α-supresorskog gena zbog hipermetilacije sekvence DNA koja kodira gen. Ovo je karakteristična metoda inaktivacije određenih gena iz skupine inhibitora kinaza koji reguliraju slijed i brzinu faza staničnog ciklusa, primjerice p/6 i p15.
Trenutačno je vrlo raširena potraga za tumor supresorskim genima.
Specifične delecije određenih kromosomskih regija identificirane su u različitim vrstama tumora. Odnos takvih brisanja s razvojem tumora često se naziva "funkcionalni gubitak gena supresora tumora".
Za identifikaciju kromosomskih regija za koje se tvrdi da su potencijalni anti-onkogeni, naširoko se koristi probir heterozigotnih delecija. Delecija jednog od heterozigotnih alela može se otkriti tijekom komparativne analize proizvoda RSC (po!utegave.
cNat geasTtp) ili KET.P (gea^psIop Gga^tep! 1en§Y ro1utogPet) normalne i tumorske DNA tijekom elektroforetskog odvajanja. Gubitak heterozigotnosti (1oz8 o!" be1er21205Yu - bOH) smatra se gubitkom jednog od dva alela u DNK tumora u usporedbi s DNK normalne somatske stanice.
Trenutno je poznato nešto više od deset antionkozena. Poremećaji antionkogena javljaju se u približno 90% ljudskih tumora. Za svaki specifičan tumor, spektar genetskih promjena je individualne prirode, ali ipak se uočavaju određeni obrasci u kršenjima pojedinih gena ili njihovih skupina, što daje razloge za njihovo povezivanje s razvojem ili prirodom progresije određene patologije. Jedan od preduvjeta za rast tumora je poremećaj regulacije diobe stanica. Treba naglasiti da se promjene u složenom lancu kontrole staničnog ciklusa, posredovane sudjelovanjem jednog ili drugog tumorskog supresora, mogu dogoditi u različitim fazama ciklusa i biti povezane s razvojem različitih histoloških tipova tumora.
U ovom poglavlju govori se o trenutno najpoznatijim tumor supresorskim genima, mogućim mehanizmima njihova djelovanja i sudjelovanju u proliferativnim procesima.
Gen p53 jedan je od najproučavanijih predstavnika skupine supresorskih gena koji trenutno igraju važnu ulogu u indukciji i progresiji tumorskog rasta. Multipotentni gen p53 uključen je u niz važnih procesa u životu stanice. Lokaliziran je na kromosomu 17 (17p13) i kodira transkripcijski faktor koji osigurava proizvodnju i funkcioniranje proteina koji kontroliraju diobu stanica. U proteinu p53 mogu se razlikovati tri regije: I-terminalna regija koja sadrži transkripcijsku aktivacijsku domenu, središnja regija koja sadrži specifičnu DNA-veznu domenu i C-terminalna regija koja sadrži multifunkcionalnu domenu [19].
Tijekom rasta i diobe normalnih stanica postoji stalna akumulacija kršenja primarne strukture DNA kao rezultat prirodne mutageneze ili grešaka u procesu njezinog udvostručavanja (replikacija DNA). Poseban sustav za njihovo uklanjanje, uključujući lanac proteina za popravak, djeluje u određenim fazama staničnog ciklusa. Indukcija p53 uzrokuje zaustavljanje staničnog ciklusa nakon čega slijedi popravak oštećenja ili prirodna stanična smrt, čime se sprječava narušavanje integriteta genoma i stjecanje fenotipa tumora.
Protein p53 kontrolira ispravno napredovanje staničnog ciklusa na nizu kontrolnih točaka (slika 3.1). Put koji vodi do kašnjenja staničnog ciklusa u fazi 01, gdje jedna od središnjih uloga pripada genu IUAP1 (p21), više je proučavan. Gen p53 aktivira transkripciju proteina p21 koji je jedan od inhibitora kompleksa ciklinaza kinaze (CKA) - regulatora staničnog ciklusa. U ovom slučaju p53 ne samo da je uključen u regulaciju faze 01, već također sudjeluje u regulaciji faze 02 i same mitoze. Kao odgovor na poremećaje u procesu dupliciranja DNA na kontrolnoj točki ulaska u fazu 02 ili kao odgovor na poremećaje u formiranju mitotskog vretena na kontrolnoj točki mitoze, dolazi do indukcije p53.
Osim toga, sam p53 regulira popravak i replikaciju DNA izravnim vezanjem na niz proteina uključenih u procese DNA. Točan put koji povezuje oštećenje DNK i aktivaciju p53 nije poznat. Pretpostavlja se da uključuje produkte supresorskog gena BKCA1 (Lgeas! kanser azoaaGec! §epe I), kao i ATM protein (a(ax1a 1e1an§]ec:a5]a &epe), koji "prepoznaje" oštećenje u DNA i aktivira p53 (Slika, 3.2).
Druga posljedica aktivacije p53 je prirodna, programirana stanična smrt ili aptoza. Gen p53 može izazvati apoptozu, povezanu ili nepovezanu s aktivacijom transkripcije ciljnih gena. U prvom slučaju p53 aktivira transkripciju gena BAX i sličnih gena koji inhibiraju proteine koji imaju antiapoptotski učinak (primjerice, onkogen BCL-2). Osim toga, p53 aktivira transkripciju gena MBM2, čiji produkt, vezanjem na protein p53, inhibira njegovu sposobnost da aktivira transkripciju drugih ciljnih gena, čime osigurava negativnu samoregulaciju. Pokazalo se da indukcija p53 uzrokuje zaustavljanje staničnog ciklusa na 01 ili apoptozu ovisno o nizu čimbenika od kojih su najvažniji vrsta stanice, koncentracija faktora rasta, razina ekspresije supresorskih gena KB, AIR i (ili) faktor transkripcije E2P, ekspresija niza virusnih proteina, itd. .
Inaktivacija p53 daje stanicama veću selektivnu prednost u proliferaciji. Poremećena funkcija p53 kao rezultat točkastih mutacija, delecija, stvaranja kompleksa s drugim staničnim regulatorom ili promjena unutarstanične lokalizacije dovodi do gubitka supresivnih svojstava i potiče tumorski proces. Proučavajući tumore različite histogeneze, utvrđeno je da su u velikom postotku slučajeva oba p53 alela inaktivirana - jedan kao rezultat točkastih mutacija, drugi kao rezultat delecija.
mutacije p53 najčešći su genetski poremećaj zabilježen kod raznih tumora
| VKSA1 |
| bankomat |
| r27K!R1 |
| Ts1SH1IN [>-Ss1K4/6 Ciklin E-S |
Prvi jasan primjer gena koji kontrolira karcinogenezu bio je ljudski retinoblastom. Gen Rb– najjasniji, genetski determiniran supresorski gen. Kakav je njegov supresijski učinak? Proučavanje molekularnog mehanizma njegova djelovanja pokazalo je da potiskuje, a svojom mutacijom (u homozigotnom stanju) omogućuje stanici ulazak u G1/S fazu, tj. potiče njegovu proliferaciju. Prevladavanje G1/S barijere postaje nekontrolirano, ne zahtijeva specifični signal, a stanica ulazi u autonomni način rada. Osim toga, normalna stanica "inhibira" prolaz ciklusa kroz G1/S barijeru i time obavlja supresorsku funkciju. Mutacija Rb stvara autonomnu proliferaciju epitela – glavne komponente rasta tumora. Sve druge značajke tumora koje su u osnovi progresije mogu (ili ne moraju) nastati kao sekundarne, koje nisu izravno određene genom Rb. S tim u vezi funkcije Rb su prilično jasno ograničeni. Njegova supresija u homozigota tipična je za ljudske tumore.
Drugi, paralelno djelujući i najuniverzalniji supresorski gen je p53 gen. Glavna funkcija p53 gen– uništavanje stanica s oštećenim replikacijskim sustavom DNA. Stanice s oštećenom DNA tvore kompleks p53 protein s DNK, stavljajući stanice na put apoptoze. Druga funkcija p53– inhibicija proliferacije tijekom prolaska G0/G 1 S bloka U ovoj fazi p53 djeluje kao anti-onkogen. Inaktivacija p53 dovodi do preživljavanja tumorskih i pretumorskih stanica, a time i do preživljavanja tumorskog klona.
Značajka sustava p53 je njegova specifična osjetljivost na utjecaje stresa: stres dovodi do sinteze obitelji proteina koji stupaju u interakciju sa stresom modificiranim peptidima i njihove proteolize u proteasomima (ubikvitinacija).
Inhibicija i supresija apoptoze dovodi do masovnog ulaska stanične populacije u krizu i povećanja abnormalnih mitoza, što naglo povećava staničnu heterogenost s naknadnom selekcijom autonomnih varijanti. Dakle, inaktivacija normalne funkcije p53 dovodi do povećane progresije i time stimulacije karcinogeneze.
U ovoj je funkciji p53 djeluje kao antagonist nuklearnog transfaktora – onkogena MYC. Obitelji p53 susjedni proteini koji kontroliraju ulazak stanice u ciklus slični su u funkciji i genetskoj kontroli. Inaktivacija ove obitelji je uobičajena recesivna komponenta humanih epitelnih tumora, približno 5 puta vjerojatnije da uključuje protoonkogene.
Uobičajena inaktivacija tumor supresorskih gena je gubitak genetske heterozigotnosti ili LOH, tj. gubitak dijela kromosoma koji nosi odgovarajući gen koji kontrolira genetske abnormalnosti tijekom patoloških mitoza. Dakle, ovaj sustav, poput Rb, kada je inaktiviran, dovodi do autonomne proliferacije kao glavne komponente i do povećanja genetske heterogenosti kao nužnog uvjeta za kasniju progresiju.
Željeli bismo još jednom istaknuti značajke tumor supresorskih gena i njihovu ulogu u karcinogenezi:
prvo, za ispoljavanje ovih gena, za razliku od ispoljavanja onkogena, potrebna je homozigotnost za obavljanje njihove funkcije. Gubitak gena koji se javlja s LOH ima isti učinak kao i homozigotnost;
drugo, supresorski geni potisnuti u nekim slučajevima, djelovanje onkogena šalje stanicu koja nosi onkogen u apoptozu ili potiskuje proliferaciju uzrokovanu onkogenom;
treće, mutirani supresorski geni karcinogeneze uključeni su u karcinogenezu (epitela) u većem broju slučajeva nego onkogeni;
četvrto, karcinogeneza kod ljudi, u pravilu, uključuje supresiju supresorskih gena;
peto, uloga supresorskih gena u nastanku hemoblastoza znatno je manja od one u karcinomima. Moglo bi se pomisliti da nastaju neke hemoblastoze samo nakon aktivacije onkogena.
Progresija tumora
Prekancer i transformacija dovode do nastanka glavnog elementa malignog rasta - autonomne proliferacije i besmrtnosti stanica. Ali to još nije zloćudni tumor sve dok se tkivo ne proširi izvan vlastitog teritorija ili ne potisne razvoj svojih normalnih gena. Sam malignitet – invazija i metastaze, kao i gubitak diferencijacije – javlja se tijekom evolucije tumora ili njegovog napredovanje. Čini se da se progresija razlikuje za hematološke zloćudne tumore i karcinome.
Hemoblastoze. Progresija u sustavu hemoblastoze dovodi do blastne krize i supresije normalne hematopoeze, čiji su mehanizmi gore razmotreni.
Blastična kriza je jednaka ili gotovo jednaka mutacijskom prijelazu iz kronične faze bolesti u akutna leukemija s gubitkom diferencijacije, nakupljanjem nezrelih oblika u koštanoj srži i u tekućem dijelu krvi, oblika koji brzo proliferiraju i bliski su krvotvornim matičnim stanicama koje imaju membranski antigen CD34. Prijelaz u blastnu krizu posebno je vidljiv u evoluciji CML-a i CLL-a.
Karcinomi. Budući da tumor supresorski geni pripadaju obitelji p53, najtipičniji su za karcinogenezu epitelnih tumora i glavnu funkciju p53– stanice koje eksprimiraju mutirane gene šalju se u apoptozu, tada je nakupljanje genetske heterogenosti najprirodnija značajka karcinoma. Genetska heterogenost temelj je prirodne selekcije za autonomiju i povećanu autonomiju koja se javlja u populaciji tumorskih stanica i stvara dinamiku tumora. Inaktivacija p53 i srodni supresori apoptoze, kao i prolaz tumorske populacije kroz krizu, snažan su izvor citogenetske heterogenosti - neravnoteže kromosoma i raznih kromosomskih aberacija. Ovi faktori su prilično jasno izraženi u tumorima.
Prethodno smo smatrali tumore uzrokovane jednim onkogenom onkornavirusa ili hematološke zloćudne bolesti nevirusnog podrijetla, također inducirane jednim onkogenom, aktivirane ili nastale kromosomskom translokacijom.
Posebnost karcinoma je višekomponentna karcinogeneza, koja uključuje nekoliko različitih onkogena. Čini se da se aktiviraju u različitim razdobljima razvoja tumora i određuju različite stupnjeve progresije tumora (počevši od prekanceroze) ili različite stupnjeve malignosti - polipe, karcinome in situ, invazivni karcinom i metastatski rak. Mnoštvo onkogenih učinaka, kao i uključenost više onkogena, uvjetuje različite putove i različite ishode progresije tumora. Višestruki oblici kolorektalnog karcinoma i karcinoma dojke karakteristični su za ovu raznolikost putova progresije.
Vrlo važan, ako ne i vodeći čimbenik u progresiji je tumorska stroma, koja se sastoji od fibroblasta povezanih s tumorom, vaskularnog endotela, staničnih elemenata upale i glavne bezstrukturne tvari vezivnog tkiva. Fibroblasti proizvode glavnu tvar u kojoj je tumor zatvoren - kolagen tipa IV i laminin bazalne membrane, na kojoj “počivaju” stanice tumorskog epitela i koja odvaja epitel od ostalih tkiva. Bazalna membrana dio je ECM-a i uglavnom određuje polarizaciju epitelnih stanica – najvažniji znak njezine diferencijacije. Normalna epitelna stanica "osjeća" bazalnu membranu uz pomoć posebnih transmembranskih receptora, integrina. Integrini, koristeći svoju izvanstaničnu domenu, stupaju u interakciju s bazalnom membranom i fibronektinom, koji je dio ECM-a, i prenose specifični signal u stanicu. Dok integrini "rade", tumorske stanice zadržavaju svoje epitelno ponašanje i morfologiju. Gubitak integrina tijekom selekcije za autonomiju i uništenje koje se događa u ranim fazama progresije kadherina, genetski blok njegove sinteze ili epigenetski blok promotora, koji dovodi do zaustavljanja sinteze kadherina, ili razaranja metaloproteinazama koje su povezane s tumorom i koje proizvodi njegova stroma, dovode do prekida međustaničnih kontakata. Ovi kontakti stvaraju tkivo. Njihovo uništenje dovodi do dezorganizacije tkiva. Organizirano tkivo inhibira autonomnu proliferaciju tumora, tako da selekcija za autonomiju djeluje protiv organizacije epitelnog tkiva. Epitelna organizacija tkiva održava se kontaktima stanica-matriks - destrukcija takve interakcije bilo zbog inaktivacije integrina, ili zbog destrukcije bezstrukturne supstance ECM-a metaloproteinazama dovodi do gubitka polarizacije tumorske stanice. . Ovo inhibira HNF4– glavni gen koji kontrolira transfaktore jetrene diferencijacije.
Stoga događaji tijekom progresije tumora dovode do razaranja strukture epitelnog tkiva i do gubitka polarne morfologije epitelnih tumorskih stanica.
Vodeći događaj u gubitku fenotipa diferencijacije tumora je, po našem mišljenju, poremećaj interakcije epitelne tumorske stanice s izvanstaničnim matriksom - bazalnom membranom i besstrukturnom međustaničnom supstancom, samim ECM-om.
Evolucija strome tumora uvelike je odgovorna za opisane događaje. Proizvodnja metaloproteinaza u stromi dovodi do razaranja bazalne membrane i kolagenskih komponenti ECM-a. Uništavanje bazalne membrane uz zadržavanje bezstrukturne supstance ECM-a glavni je uvjet za invaziju, u kojoj se tumorske stanice koje održavaju kontakt s glavnom populacijom šire izvan bazalne membrane i napadaju druga tkiva.
Metastaze, s jedne strane, nastavljaju invaziju daleko izvan granica izvornog tkiva, s druge strane, na temelju mikrocirkulacijskog sustava, također uvelike ovise o stromi, a ne samo zbog poremećaja bazalne membrane. Tumor ne može rasti bez opskrbe kisikom i hranjivim tvarima. Hipoksija koja se javlja u području (mikrodistriktu!) razvoja tumora i metastaziranja remeti stvaranje VEGF-a u samom tumorskom tkivu, kao iu stromi (!), vaskularnog faktora rasta koji potiče stvaranje mikrocirkulacijskog sustava. Indukcija proliferacije vaskularnih endotelnih stanica nužan je element u stvaranju krvnih kapilara, a kapilarna mreža rezultat je aktivnosti tumorske strome u većoj mjeri nego samih tumorskih stanica.
Dakle, stroma tumora osigurava postojanje samog tumora i određuje granice njegovog širenja u tijelu, kao i razvoj njegovih udaljenih mikrožarišta. Postoje dokazi, ili dosad hipoteze, da je dinamika dugotrajne perzistencije i ponovnog pokretanja rasta mikrometastaza određena dinamikom mikrocirkulatorne mreže koja opskrbljuje ta tumorska mikrožarišta kisikom i hranjivim tvarima. A to ne ograničava ulogu strome u razvoju tumora. Stvaranje nekroze i razvoj lokalne upale dovodi do nakupljanja limfocita, neutrofila i makrofaga, koji aktivno sintetiziraju upalne medijatore. Ovi medijatori uključuju cijelu obitelj tvari koje pojačavaju samu upalu (sustav komplementa), aktiviraju funkciju makrofaga (faktor nekroze tumora) i čimbenike stimulacije rasta (citokine), koji imaju stimulativni učinak na rast samog tumora. .
Akumulacija čimbenika prirodne otpornosti u tumoru - makrofaga, normalnih stanica ubojica i T-limfocita, koji vrše specifičnu kontrolu rasta tumora, stvara suprotan učinak i pojačava prirodnu selekciju stanica koje nisu osjetljive ili otporne na imunološku kontrolu tumora. rast tumora, te time osigurava daljnju evoluciju (progresiju) sustava.
Konačno, karcinom se razvija izvan kontrole epitelne strukture, ovisno o svojstvima epitela kao što je prisutnost bazalne membrane. Gubitak karakterističnih značajki epitela (struktura tkiva, međustanične interakcije, kontrola specifičnim čimbenicima rasta, stjecanje pokretljivosti i morfologije fibroblasta) je tzv. EMT, epitelno-mezenhimalna transformacija .
EMT je karakterističan za normalni epitel tijekom razvoja, osobito rano, na primjer tijekom gastrulacije, kada epitel stječe pokretljivost i aktivno prodire u temeljne slojeve. EMT nastaje kada je tkivo privremeno oštećeno, a epitelne stanice izgube polaritet, zaustave sintezu kadherina, formiraju vimentin i fibronektin, te istovremeno postižu pokretljivost. Oni zaustavljaju sintezu staničnih nuklearnih transfaktora i stvaranje antigena karakterističnih za epitelna tkiva. Epitelne stanice postaju tipični fibroblasti. Čini se da je EMT u pozadini invazije i metastaza: epitelne tumorske stanice postaju pokretne i stječu sposobnost širenja na različita područja tijela. Vrlo je važno da se stanice podvrgnu fiziološki, ali ne genetski transformacija, od EMT reverzibilan. Metastaze koje proizlaze iz EMT-a mogu dobiti morfologiju izvornog tumora, a epitel u rubnim područjima rane može dobiti fibroblastična svojstva. Do indukcije EMT dolazi kada tumori koji eksprimiraju onkogen interaguju Ras i TGFp. Ali na ovaj ili onaj način, EMT izgleda kao završni stadij progresije epitelnog tumora, kada tumor gubi epitelne karakteristike (polaritet stanica, specifične stanične kontakte, karakterističnu morfologiju i tkivno specifičnu antigensku strukturu) i istovremeno poprima karakteristike fibroblasta. (izraženost vimentina, pokretljivost, neovisnost o teritoriju rasta).
Moglo bi se pomisliti da će razumijevanje ovog procesa i čimbenika uključenih u njega stvoriti osnovu za racionalnu terapiju invazije i metastaza - glavnih svojstava malignosti. Pritom je nejasno što će se dalje dogoditi. Uostalom, napredovanje bi trebalo biti beskrajno, a EMT ga, takoreći, dovršava.
Značajke tumora o kojima se raspravlja u ovom članku omogućuju zamisliti opće konture događaja kroz različite oblike prekanceroza, formiranje onkornavirusa koji nose onkogene i aktivnost onkogena koja stvaraju tumore.
Nakon toga slijedi aktivacija onkogena putem translokacije protoonkogena ispod aktivnog gena - zajedničkog mehanizma za nastanak hemoblastoza, spajajući ih s tumorima uzrokovanim onkornavirusima. Hemoblastoza je prijelazni oblik od tumora miševa i ptica do tumora čovjeka. U nastanku karcinoma nužno sudjeluju tumor supresorski geni i u pravilu se multikomponentna karcinogeneza odvija na temelju nekoliko aktivirani onkogeni koji su sekvencijalno uključeni u ovaj proces.
Konačno, moguć je novi, širi pogled na progresiju tumora, uključujući kao početak prekancerozni stadij i konačno epitelno-mezenhimalni prijelaz, osnovu invazije i metastaze. To postavlja niz novih istraživačkih problema, poput utvrđivanja mehanizama transformacije mezenhimalnih tumora (sarkoma) i njihovog mjesta među tumorima uzrokovanim virusnim onkogenima, hemoblastozama i ljudskim karcinomima. Koja je uloga supresorskih gena u ovim tumorima?
U nastanku humanih karcinoma nužno sudjeluju tumor supresorski geni, kao i geni koji sudjeluju u pojavi prekanceroma. Pojava karcinoma neodvojiva je od progresije koja počinje aktivacijom prekanceroznih čimbenika, primjerice proliferacijom stanica prekursora tumora ili genetskih promjena karakterističnih za tumor, koje nužno uključuju inaktivaciju supresorskih gena, posebice LOH, i aktivacija najmanje dva protoonkogena. Inaktivacija supresorskih gena, prvo, uklanja blokadu kontrole proliferacije i, drugo, potiskivanjem apoptoze potiče nakupljanje mutanata, tj. povećava genetsku heterogenost tumora - obvezni materijal za progresiju prema malignosti.
Naravno, postoje velike praznine u temeljnoj slici karcinogeneze. To uključuje: mehanizam normalizacije tumorskih stanica normalnim mikrookruženjem; Dostupnost privremeni interval između unošenja onkogena u stanice i njegovog učinka.
Ovo je samo nekoliko pitanja za buduća istraživanja karcinogeneze.
Iskreno zahvaljujemo O.A. Salnikovu za brižljiv rad na rukopisu.
Rad je izveden uz financijsku potporu granta “Vodeće znanstvene škole” (NSh-5177.2008.4) i Ruske zaklade za osnovna istraživanja (grantovi 05-04-49714a i 08-04-00400a).
Bibliografija
1. Weinberg, R. (2006.) Biolog raka, Garland Science, str. 1–796 (prikaz, stručni).
2. Šabad L.M. (1967) Prekancer u eksperimentalnom i morfološkom aspektu, Medicina, Moskva, str. 1–384 (prikaz, stručni).
3. IARC monografije o procjenama kancerogenih rizika za ljude(1995), sv. 53, IARC Lion, Francuska.
4. Studijska grupa EUROGAST (1993.) Lanceta, 341 , 1359–1362.
5. Abelev G.I. (1979) U knj. Rast tumora kao problem razvojne biologije(priredio V.I. Gelshtein), Science, Moskva, str. 148–173 (prikaz, stručni).
6. Tenen, D.G. (2003) Nat. vlč. Rak, 3 , 89–101.
7. Huntly, B. J. P. i Gilliland, G. (2005.) Nat. vlč., 5 , 311–321.
8. Moore, K.A., i Lemischka, I.R. (2006) Znanost, 311 , 1880–1885.
9. Weinberg, R. (2006.) Biolog raka, Ch. 16. Racionalno liječenje raka, Garland Science, str. 725–795 (prikaz, ostalo).
10. Dean, M., Fojo T. i Bates, S. (2005.) Nat. vlč. Rak, 5 , 275–284.
11. Abelev G.I. (2007) U knj. Klinička onkohematologija(priredila Volkova M.A.), 2. izdanje, str. 167–176 (prikaz, stručni).
12. Daser, A. i Rabbitts, T. (2004.) Genes Dev., 18 , 965–974.
13. Tenen, D.G., Hromas, R., Licht, J.D., i Zany, D.-E. (1997) Krv, 90 , 489–519.
14. Olovnikov A.M. (1971) DAN SSSR, 201 , 1496–1499.
15. Weinberg, R. (2006.) Biolog raka, Ch. 10. Vječni život: besmrtnost stanica, Garland Science, str. 357–398 (prikaz, stručni).
16. Duesberg, P., Fabarius, A., i Hehlmann, R. (2004.) Život, 56 , 65–81.
17. Laconi, S., Pillai, S., Porcu, P. P., Shafritz, D. A., Pani, P., i Laconi, E. (2001.) Am. J. Pathol., 158 , 771–777.
18. Laconi, S., Pani, P., Pillai, S., Pasciu, D., Sarma, D.S.R., i Laconi, E. (2001.) Proc. Natl. Akad. Sci. SAD, 98 , 7807–7811.
19. Sell, S., Hunt, J.M., Knoll, B.J., i Dunsford, H.A. (1987) Adv. Res. raka, 48 , str. 37–111 (prikaz, stručni).
20. Greenberg, A.K., Yee, H., i Rom, W.N. (2002) Respirator. Rez., 3 , 20–30.
21. Cozzio, A., Passegue, E., Ayton, P.M., Karsunky, H., Cleary, M.L., i Weissman, I.L. (2003) Genes Dev., 17 , 3029–3035.
22. Weinberg, R. (2006.) Biolog raka, Ch. 8. Rb i kontrola sata staničnog ciklusa, Garland Science, str. 255–306 (prikaz, stručni).
23. Knudson, A.G. (1971) Proc. Natl. Akad. znanost, 68 , 820–823.
24. Calderon-Margalit, R. i Paltiel, O. (2004.) Int. J. Rak, 112 , 357–364.
25. Vogelstein, B., Fearon, E.R., Hamilton, S.R., Kern, S.E., Preisinger, A.C., Leppert, M., Nakamura, Y., White, R., Smits, A.M., i Bos, J.L.N. (1988) engl. J. Med., 319 , 525 – 532.
26. Daley, G.Q., van Etten, R.A., i Baltimore, D. (1990.) Znanost, 247 , 824–830.
27. Weinberg, R. (2006.) Biologija raka, Ch. 9. P53 i apoptoza: glavni čuvar i egzekutor, Znanost o vijencu, 307–356.
28. Kern, S.E. (1993) J. Natl. Institut za rak, 85 , 1020–1021.
29. Bhowmick, N.A., i Moses, H.L. (2005) Trenutno mišljenje o genetici i razvoju, 15 , 97–101.
30. Hussain, S.P., i Harris, C.C. (2007) Int. J. Rak, 121 , 2373–2380.
31. Mueller, M. M. i Fusenig, N. E. (2004) Nat. vlč. Rak 4 , 839–849.
32. Federico, A., Morgillo, F., Tuccillo, C. Ciardiello, F., i Loguercio, C. (2007.) Int. J. Rak,121 , 2381–2386.
33. Nedospasov S.A., Kuprash D.V. (2004) U knj. Karcinogeneza(priredio Zaridze D.G.), Medicina, Moskva, str. 158–168 (prikaz, stručni).
34. Li, Q., Withoff, S., i Verma, I.M. (2005) Trendovi Imunol., 26 , 318–325.
35. Zaridze D.G. (2004) U knjizi: Karcinogeneza(priredio Zaridze D.G.), Medicina, Moskva, str. 29–85 (prikaz, stručni).
36. Karamysheva A.F. (2004) U knj. Karcinogeneza(priredio Zaridze D.G.), Medicina, Moskva, str. 429–447 (prikaz, stručni).
37. Weinberg, R. (2006.) Biolog raka, Ch. 13. Dijalog zamjenjuje monolog: heterotipske interakcije i biologija angiogeneze, Garland Science, str. 527–587 (prikaz, stručni).
38. Stetler-Stevenson, W. i Yu, A.E. (2001) Semin. Biol. raka, 11 , 143–152.
39. Zilber L.A., Irlin I.S., Kiselev F.L. (1975) Evolucija virogenetske teorije razvoja tumora. CH. 8 Endogeni virusi i “normalna” terapija, Nauka, Moskva, str. 242–310 (prikaz, stručni).
40. Weinberg, R. (2006.) Biolog raka, Ch. 3. Tumorski virusi, Garland Science, str. 57–90 (prikaz, stručni).
41. Altshtein A.D. (1973) Časopis svesavezni kem. o-va im. Mendeljejev, 18 , 631–636.
42. Weiss, R., Teich, N., Varmus, H., i Coffin, J. (ur.) (1982.) RNA tumorski virusi, Cold Spring Harbor, N.Y., str. 1–396 (prikaz, stručni).
43. Bentvelzen, P. (1968) u Genetske kontrole vertikalnog prijenosa Muhlbock virusa tumora dojke u soju miševa GR., Hollandia Publ. Co., Amsterdam, str. 1.
44. Tatosyan A.G. (2004) U knj. Karcinogeneza(uredio Zaridze D.G.), Medicina, Moskva, str. 103–124.
45. Weinberg, R. (2006.) Biologija raka, Ch. 4. Stanična onkogeneza, Garland Science, str. 91–118 (prikaz, stručni).
46. Weinberg, R. (2006.) Biolog raka, Ch. 7. Geni supresori tumora Garland Science, str. 209–254 (prikaz, stručni).
47. Altshtein A.D. (2004) U knjizi: Karcinogeneza(priredio Zaridze D.G.), Medicina, Moskva, str. 251–274 (prikaz, stručni).
48. Fleishman E.V. (2007) U knj. Klinička onkohematologija(uredila Volkova M.A.), 2. izdanje, Moskva, Medicina, str. 370–408 (prikaz, stručni).
49. Hanahan, D. i Weinberg, R.A. (2000) mobitel, 100 , 57–70.
50. Hallek, M., Bergsagel, P.L., and Anderson, K.C. (1998) Krv, 91 , 3–21.
51. Kuppers, R. (2005.) Nat. vlč. Rak, 5 , 251–262.
52. Kopnin B.P. (2004) U knj. Enciklopedija kliničke onkologije(priredio M.I. Davydov), RLS-Press, Moskva, str. 34–53 (prikaz, stručni).
53. Schwartz, M.A. (1997) J. Cell Biol., 139 , 575–578.
54. Ruoslahti, E. (1999.) Adv. Cancer Res., 76 , 1–20.
55. Schmeichel, K.L., i Bissell, M.J. (2003). J Cell Sci., 116 , 2377–2388.
56. Bissell, M.J., Radisky, D.C., Rizki, A., Weaver, V.M., i Petersen, O.W. (2002) Diferencijacija, 70 , 537–546.
57. Radisky, D. i Bissel, M.J. (2004) Znanost, 303 , 775–777.
58. Abelev, G. I. i Lazarevich, N. L. (2006.) Adv. Cancer Res., 95 , 61–113.
59. Thiery, J.P. (2002) Nat. vlč. Rak, 2 , 442–454.
60. Javaherian, A., Vaccariello, M., Fusenig, N.F., i Garlick, J.A. (1998) Cancer Res., 58 , 2200–2208.
Povezane informacije.
Biokemijska funkcija protoonkogena i skraćenica naziva tumor supresorskih gena
protoonkogeni
i supresorskih gena
rast tumora
Faktori rasta int-2, hst-1, hst-2, bcl-1
Receptori faktora rasta
GTP-vezujući proteini ros, met, kit, sea, ret, eph, eck, neu, erb B-2, erb A
Citoplazmatska serin kinaza mos, raf-1, raf-2, pim-1, cdc
Citoplazmatska tirozin kinaza
membrane srk, da-1, da-2, lck, fgr, hck, fyn, lyn, abl, fps
PKC tvar c-srk
crk modifikator tirozin kinaze
Citoplazmatski transmiteri
signali R-ras, H-ras, R-ras, N-ras, rho-1, rho-2, rho-3,
ral-1, ral-2, ral-3, ral-4, rap/rev-1
myb, ets-1, ets-2, rel, ski, sno-N, erg, evi-1
Supresorski geni rb-1, p53, WT-1, NF-1, APC-1, DCC
Nije instaliran dbl, put-1, gli, fit, mel
Kao što se može vidjeti iz tablice 3-6, svi onkoproteini kodirani odgovarajućim onkogenima i supresorskim genima mogu se podijeliti u 6 skupina:
onkoproteini homolozi faktora rasta;
receptori faktora rasta;
citoplazmatske signalne molekule koje prenose signale koji potiču rast;
DNA-vezujući nuklearni regulatorni onkoproteini;
geni supresori tumora;
6) neidentificirani onkoproteini.
Generalizirana patogeneza rasta tumora
U patogenezi tumorskog rasta skreće se pozornost na činjenicu da karcinogeni različite prirode (fizičke, kemijske, biološke) u konačnici uzrokuju prijelaz normalne stanice u tumorsku stanicu, što upućuje na jedan konačni mehanizam transformacije. Takav jedinstveni mehanizam, odnosno završna karika karcinogeneze, je stvaranje aktivnog c-onkogena (ili onkogena), pod čijim utjecajem dolazi do transformacije zdrave stanice u kancerogenu.
Tablica 3-7
Genetski poremećaji povezani s određenim oblicima tumora
Poremećaji Tip tumora Promjene na kromosomu br.
Translokacije Rak bubrega 3; 8
Rak dojke 1
Rak jajnika 6
Melanom 1; 6; 7
Delecije Rak bubrega 3
Rak dojke 1; 3; jedanaest; 13; 17; 18
Retinoblastom 13
Rak mjehura 1; monosomija 9
Williamsov tumor 11
Rak debelog crijeva 17; 18
Adenomatozna polipoza
crijeva 6
Preuređivanja
(A) Burkittov limfom 8; 14
(B) Akutna T-limfocitna leukemija 8; 14
(C) Kronična B-limfocitna leukemija 8; 12
Kronična mijeloična leukemija 9; 22
Neki limfomi 11
Množenje
Rak dojke 8; jedanaest; 17
Rak jednjaka 11; 17
Akutna leukemija 6
Rak malih stanica pluća 8
Pojavi aktivnog c-onkogena prethodi djelovanje jednog ili drugog karcinogena (obično višestruko, rjeđe pojedinačno). Na primjer, s obzirom na djelovanje egzogenih kemijskih karcinogena, predviđeno je dvostupanjski shema karcinogeneze. U prvoj fazi tzv inicijacija, dolazi do interakcije genotoksičnog karcinogena s genomom stanice, uslijed čega dolazi do djelomične transformacije. U drugoj fazi - promaknuća, djelomično transformirana stanica transformira se u tumorsku stanicu ili potpuno transformirana stanica proliferira u tumor. Poznati su određeni obrasci inicijacije-promocije: kombinacija inicijator-promotor učinkovita je samo naznačenim redoslijedom, a ne obrnutim redoslijedom; inicijacija je ireverzibilna, ali je napredovanje reverzibilno (iako u određenoj točki); inicijator može djelovati jednom, ali promotor mora djelovati dugo vremena.
Prema genetskoj teoriji, konačni kemijski karcinogeni koji nastaju tijekom interakcije sa staničnim enzimskim sustavom monooksigenaze sposobni su se nepovratno vezati na nukleinske kiseline stanice. Ionizirajuće zračenje djeluje štetno na nukleinske kiseline izravno ili neizravno aktivnim radikalima, peroksidima i sekundarnim radiotoksinima. Virusna karcinogeneza temelji se na kršenju genoma somatske stanice zbog integracije nukleinskih kiselina virusa i stanice uz stvaranje kompleksa koji se sastoji od genetskog materijala stanice i virusa. Kada su u kontaktu sa stanicom, onkovirusi koji sadrže DNA i RNA prodiru u jezgru stanice; Nukleotidi virusa integriraju se s genomom stanice, mijenjajući njezin genetski program, nakon čega započinje proces transformacije tumora.
Rezimirajmo neke rezultate. Gore prikazani podaci omogućuju nam identificiranje sljedećih najčešćih faza karcinogeneze:
ja. Transformacije;II.Proliferacija; III. Progresija.
Pozornica transformacija. Tijekom početnog razdoblja ove faze protoonkogeni se pretvaraju u aktivne stanične onkogene pod utjecajem jednog od gore opisanih mehanizama (prebacivanje promotora, amplifikacija, translokacija, insercija, transdukcija i točkasta mutacija). Sljedeći stupanj transformacije je ekspresija aktivnih staničnih onkogena, koji kodiraju sintezu pravih onkoproteina ili onkoproteina u abnormalno visokim koncentracijama. Budući da su onkoproteini čimbenici rasta, ili receptori za čimbenike rasta, ili glasnici signala rasta, ili suzbijaju osjetljivost staničnih receptora na produkte gena supresora rasta, inicijalno transformirana pojedinačna stanica dobiva signal za kontinuirani proces proliferacije i postaje izvor tumora. Dakle, tumor raste sam od sebe. U ranom stadiju dolazi do imortalizacije, odnosno stanične besmrtnosti, a u završnom stadiju sposobnosti stanica za presađivanje.
II. Pozornica proliferacija, odnosno reprodukcija. Suština ovog stadija je povećanje broja stanica raka, koje su u odnosu na izvornu transformiranu stanicu stanice kćeri. Budući da se genom transformirane stanice mijenja u smjeru nekontrolirane hiperplazije, masa tumorskih stanica u početku formira primarni tumorski čvor, a zatim se transformira u tumor i tumorsku bolest. Osim toga, zbog gubitka svojstava kontaktne inhibicije od strane tumorskih stanica, njihova daljnja proliferacija nadilazi kontrolu inhibicijskih signala normalnih nepromijenjenih stanica. Pojava takve situacije je olakšana kada se postigne određeni kritični broj tumorskih stanica, nakon čega proces proliferacije postaje nepovratan. Takvom “kritičnom masom” smatra se tumor koji sadrži otprilike 10 milijardi tumorskih stanica.
III. Daljnji rast i progresija tumora Progresija. - ovo je povećanje različitih znakova malignosti tumora koji se pojavljuju kako tumor raste. U određenom stadiju razvoja počinju se pojačavati znakovi malignosti tumora, što se može povezati s poremećajima i nestabilnošću genoma stanice raka u tumorskom tkivu te pojavom novih klonova sa svojstvima drugačijim od matičnih stanica. Stvaranje novih, zloćudnijih klonova povezano je ne samo s mogućim kontinuiranim izlaganjem karcinogenima, već i s reakcijom tjelesnog imunološkog sustava na tumor-specifične antigene, što rezultira proizvodnjom specifičnih protutijela i T-citotoksičnih limfocita u tijelo (vidi dolje). Kako se tumor suočava s imunološkim sustavom, manje održive stanice raka uništavaju se kao rezultat prirodne selekcije, a one koje su uspjele “pobjeći” od utjecaja tjelesnih obrana poprimaju sve veću neovisnost, a istovremeno i agresivnost. Dakle, progresija nije samo i ne toliko kvantitativni rast tumora, već povećanje njegove malignosti, evolucija od lošeg prema gorem.