Η φλεγμονή είναι μια παθολογική διαδικασία που εμφανίζεται ως απόκριση στη δράση καταστροφικών παραγόντων που διεγείρουν το σχηματισμό και την απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών - εικοσανοειδών (προσταγλανδίνες, λευκοτριένια, θρομβοξάνες), βραδυκινίνη, ισταμίνη, σεροτονίνη. Τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα χωρίζονται σε 2 ομάδες:
Στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα - GCS;
Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) είναι μη ναρκωτικά αναλγητικά.
Στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα - ορμόνες του φλοιού των επινεφριδίων, GCS. Έχουν έντονο αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα. Τα GCS περιλαμβάνουν κορτιζόνη, υδροκορτιζόνη, πρεδνιζολόνη, τριαμκινολόνη, ζώνη στόχο dex (βλ. Κεφάλαιο 12).
Μηχανισμός αντιφλεγμονώδους δράσης του GCS:
Καταστολή του ενζύμου φωσφολιπάση Α2, το οποίο σε ένα ορισμένο στάδιο συμμετέχει στο σχηματισμό προσταγλανδινών - φλεγμονωδών μεσολαβητών.
Αναστολή του σχηματισμού άλλων μεσολαβητών ουσιών - βραδυκινίνη, λευκοτριένια, ισταμίνη, σεροτονίνη.
Μειωμένη ευαισθησία των υποδοχέων των ιστών σε φλεγμονώδεις μεσολαβητές.
Εξασθένηση των παραγωγικών και εναλλακτικών φάσεων της φλεγμονής. Ενδείξεις χρήσης:σοβαρές μορφές ρευματισμών, ρευματοειδούς αρθρίτιδας, πολυαρθρίτιδας κ.λπ.
Μηχανισμός αντιφλεγμονώδους δράσης μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων:
Καταστολή του ενζύμου κυκλοοξυγενάση και εξασθενημένη σύνθεση προσταγλανδινών.
Καταστολή της δραστηριότητας άλλων φλεγμονωδών μεσολαβητών (ισταμίνη, σεροτονίνη κ.λπ.).
Μειωμένη παροχή ενέργειας στην περιοχή της φλεγμονής.
Αναστολή κέντρων υποφλοιώδους πόνου.
Ταξινόμηση ΜΣΑΦ
|
παράγωγα ινδόλης |
Παράγωγα οξέος |
Οξειδωτικά |
Παράγωγα πυραζολόνης |
||||
|
Ινδομεθακίνη (μεθινδόλη) |
Νατριούχος δικλοφενάκη (Voltaren, Ortofen, Veral, Naklofen, Diklak, Dicloberl, Olfen, Raptev) Ketorolac (Ketanov, Ketolong) Etodolac Ιβουπροφαίνη (Brufen, Nurofen, Ibuprom, Ibutard, Imet, Irfen, Oedea) Κετοπροφαίνη (κετονάλη, fastum |
πιροξικάμη (Tilcotyl) Μελοξικάμη (δάσος ομιλίας, Μελοξικάμη, Meloxam) Tenoxncam (ρεβοντίνα, |
Analgin (μεταμιζόλη) Butadione (φαινυλοβουταζόνη) |
||||
|
Ναπροξένη (Nalgesin, PROMAX) |
tilcotyl) |
||||||
|
Ακετυλοσαλυκιλικό οξύ |
|||||||
|
(ασπιρίνη) |
|||||||
Ενδείξεις χρήσης:μυαλγία «αρθρίτιδα, ισχιαλγία, θυλακίτιδα, ρευματισμοί, πόνος λόγω τραυματικών κακώσεων κ.λπ. (βλ. Κεφάλαιο 5),
Ινδομεθακίνη(inteban, metndol) - ΜΣΑΦ, τα οποία έχουν επίσης αναλγητική, αντιπυρετική και αντιρευματική δράση.
Ενδείξεις χρήσης:ρευματοειδής αρθρίτιδα, ρευματισμοί, αρθρίτιδα, φλεγμονή και οίδημα σε κατάγματα, εξαρθρήματα, μώλωπες, μετά από εξαγωγή δοντιού, νευρίτιδα, ισχιαλγία, σπονδυλοαρθρίτιδα, ουρική αρθρίτιδα, θυλακίτιδα, αρθρίτιδα, τενοντίτιδα και τα παρόμοια.
Παρενέργειες:πονοκέφαλος, ζάλη, παραισθήσεις, διαταραχές του πεπτικού συστήματος, αλλαγές στον κερατοειδή και στον αμφιβληστροειδή.
Αντενδείξεις:πεπτικό έλκος, ψυχικές διαταραχές, επιληψία, παρκινσονισμός, αρτηριακή υπέρταση, ηλικία έως 10 ετών.
Δικλοφενάκη(Voltaren, Veral, Ortofen, Naklofen, Feloran) - ΜΣΑΦ με έντονη αντιφλεγμονώδη δράση, έχουν επίσης μέτρια αντιπυρετική και αναλγητική δράση. Με παρατεταμένη θεραπεία, διεισδύει εντατικά στην κοιλότητα της άρθρωσης. Μειώνει τον πόνο κατά την ηρεμία και την κίνηση, την πρωινή δυσκαμψία και το πρήξιμο. Ένα διαρκές αποτέλεσμα αναπτύσσεται μετά από 1-2 εβδομάδες. θεραπεία.
Ενδείξεις χρήσης:οστεοαρθρίτιδα, ρευματοειδής αρθρίτιδα και άλλες φλεγμονώδεις ασθένειες των αρθρώσεων και της σπονδυλικής στήλης, μώλωπες και φλεγμονές των μαλακών ιστών και τα παρόμοια.
Παρενέργειες:ναυτία, ανορεξία, πόνος στο στομάχι, μετεωρισμός, δυσκοιλιότητα, διαβρωτικές και ελκώδεις βλάβες του βλεννογόνου του πεπτικού συστήματος με σημάδια αιμορραγίας, κεφαλαλγία, υπνηλία, κατάθλιψη, τοξικές επιδράσεις στα νεφρά και αιμοποίηση, αλλεργικές αντιδράσεις.
Κετορολάκη(ketanov) - ΜΣΑΦ με έντονο αναλγητικό αποτέλεσμα. Η δράση εμφανίζεται μετά από 30 λεπτά, το μέγιστο - μετά από 1 ώρα, η διάρκεια δράσης είναι 4-6 ώρες.
Το φάρμακο έχει επίσης αντιαιμοπεταλιακές ιδιότητες (μειώνει το ιξώδες του αίματος).
Ενδείξεις χρήσης:πόνος στην μετεγχειρητική περίοδο, με εξαρθρήματα, κατάγματα, βλάβη μαλακών ιστών, ογκολογικές ασθένειες. ηπατικό και νεφρικό κολικό, πονόδοντο και παρόμοια.
Παρενέργειες:ξηροστομία, υπνηλία, πονοκέφαλος, ζάλη, εμβοές, οίδημα, στοματίτιδα, διάρροια, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, αύξηση βάρους, αλλεργικές αντιδράσεις.
Αντενδείξεις:πεπτικό έλκος, αιμορραγία, ηλικία έως 16 ετών, εγκυμοσύνη και τοκετός.
Pharmacobezpeka: - Το ακετυσαλικυλικό οξύ δεν μπορεί να συνδυαστεί με άλλα ΜΣΑΦ, καθώς αυτό θα ενισχύσει τη θειελκογόνο δράση (σχηματισμός γαστρικού έλκους)
- Το Butadion δεν είναι συμβατό με το GCS.
- Η ενδομυϊκή χορήγηση analgin είναι επώδυνη.
- Το Ketorolac (ketanov) δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για μεγάλο χρονικό διάστημα (από το στόμα - όχι περισσότερο από 5 ημέρες, παρεντερικά - όχι περισσότερο από 2 ημέρες) και για αναισθησία στη μαιευτική.
- Η ινδομεθακίνη πρέπει να λαμβάνεται με γάλα κατά τη διάρκεια των γευμάτων. Εάν έχετε ιστορικό αλλεργιών, καλύτερα να μην το χρησιμοποιήσετε.
Μέσα μη ειδικής διεγερτικής θεραπείας και αντιφλεγμονώδη φάρμακα
|
Όνομα του φαρμάκου |
Φόρμα έκδοσης |
Τρόπος εφαρμογής |
Υψηλότερες δόσεις και συνθήκες αποθήκευσης |
||||||||
|
Βιογενή διεγερτικά |
|||||||||||
|
Υγρό εκχύλισμα αλόης (Extr. Aloes fluidum) |
Διάλυμα σε αμπούλες του 1 ml |
Υποδόρια, 1 ml |
Υπό κανονικές συνθήκες |
||||||||
|
Apilak (Apilacum) |
Δισκία των 0,001 γρ |
Υπογλώσσιο 1 δισκίο 3 φορές την ημέρα για 10 ημέρες |
Σε ξηρό σκοτεινό μέρος σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 20 ° C |
||||||||
|
FiBS (FIBS) |
Διάλυμα σε αμπούλες |
Υποδόρια 1 ml 1 φορά με τρένο 30 ημέρες |
Σε σκοτεινό μέρος |
||||||||
|
Plazmol (Plasmolum) |
Διάλυμα σε αμπούλες του 1 ml |
Υποδόρια 1 ml μία φορά την ημέρα ή κάθε δεύτερη μέρα, 10 ενέσεις συνολικά |
|||||||||
|
Παρασκευάσματα ενζύμων |
|||||||||||
|
Λιδάζα (Λύδασα) |
Αμπούλες, φιαλίδια των 5 ml που περιέχουν 64 UO σε σκόνη |
Διαλύεται σε 1 ml αλατούχου χλωριούχου νατρίου ή νοβοκαΐνης, ενδομυϊκά 1 ml |
Σε σκοτεινό μέρος σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 15 ° C |
||||||||
|
κρύσταλλο (Tgurvipit crystallisa |
Αμπούλες 0,01 g σκόνης |
Διαλύεται σε 1 ml αλατούχου χλωριούχου νατρίου ή νοβοκαΐνης, βαθιά ενδομυϊκά, ενδοπλευρικά, εισπνοή. για εξωτερική χρήση |
Σε ξηρό σκοτεινό μέρος σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 10 ° C |
||||||||
|
Μέσα που επηρεάζουν τις διαδικασίες του ανοσοποιητικού |
|||||||||||
|
Prodigiosan (Prodihyosapit) |
Διάλυμα 0,005% σε φύσιγγες του 1 ml (0,05 mg/ml) |
0,5-0,6 ml ενδομυϊκά 1 φορά σε 4-6 ημέρες |
Σε σκοτεινό μέρος σε θερμοκρασία 4-8 "C |
||||||||
|
Πυρογόνο (Pyrogenalum) |
Φύσιγγες του 1 ml που περιέχουν 0,001, 0,025, 0,05 και 0,1 σκόνη |
Ενδομυϊκά 1 φορά την ημέρα σε αρχική δόση 25-50 MPD |
VRD-1 χιλιάδες MPD Σε σκοτεινό μέρος σε θερμοκρασία 2-10 ° C |
||||||||
|
Τιμαλίν (Θυμαλίνη) |
Βαθιά ενδομυϊκή ένεση 0,005-0,02 g την ημέρα |
Σε ξηρό σκοτεινό μέρος σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 20 "C |
|||||||||
|
Αζαθειοπρίνη (Asathioprinum) |
Δισκία των 0,05 γρ |
0,005 g / kg 2-3 φορές την ημέρα για 1-2 μήνες. |
Σε σκοτεινό μέρος |
||||||||
|
Αντιαλλεργικά φάρμακα |
|||||||||||
|
Διφαινυδραμίνη (Dimedrolum) |
Σκόνη, δισκία των 0,005,0,01,0,02, 0,03 και 0,05 g υπόθετα των 0,005 και 0,0 g, 1% διάλυμα σε αμπούλες του 1 ml (10 mg / ml) |
Μέσα, 0,03-0,05 g 1-3 φορές την ημέρα. από το ορθό 1-2 φορές την ημέρα μετά από έναν καθαριστικό κλύσμα. ενδομυϊκά, 1-5 ml ενδοφλεβίως, 1 ml σε 100 ml αλατούχου διαλύματος χλωριούχου νατρίου |
Μέσα: WFD-0,1, VDC-0,25 g ενδομυϊκά: WFD 0,05 g (5 ml διαλύματος 1%), VDD 0,15 (15 ml) Λίστα B Σε αεροστεγές δοχείο σε σκοτεινό μέρος |
||||||||
|
Suprastin (Suprastinum) |
Δισκία 0,025 g διαλύματος 2% σε αμπούλες του 1 ml (20 mg / ml) |
Μέσα, 1 ταμπλέτα 3 φορές την ημέρα. ενδομυϊκά, ενδοφλέβια, 1-2 ml |
|||||||||
|
Διαζολίνη (διαολίνη) |
Σκόνη, κουφέτα i), 05,0,1 g |
Μέσα, 0,05-0,2 g μετά τα γεύματα 1-3 φορές την ημέρα |
VRD-0,3 g, VDD-0,6 g λίστα B Vσκοτεινό ξηρό μέρος |
||||||||
|
Λοραταδίνη (Loratadinum) |
Δισκία 0,01 g σιρόπι 100 ml |
Στο εσωτερικό, 1 ταμπλέτα ή 2 κουταλάκια του γλυκού σιρόπι 1 φορά την ημέρα |
Υπό κανονικές συνθήκες |
||||||||
|
Φεξοφεναδίνη (Φεξοφενάδι |
Δισκία των 0,03, 0,12 και 0,18 g |
Μέσα, 0,12-0,18 g 1 φορά την ημέρα |
Υπό κανονικές συνθήκες |
||||||||
|
Νατριούχος κρομολίνη (Μαγείρεμα νατρίου) |
Κάψουλες των 0,02 γρ |
Εισπνοή 1 κάψουλα 3-8 φορές την ημέρα |
Υπό κανονικές συνθήκες |
||||||||
|
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα |
|||||||||||
|
Ινδομεθακίνη (Jndometaci-pit) |
Κάψουλες των 0,025 και 0,05 g υπόθετα ED g 10% αλοιφή 40 γρ |
Μέσα, 0,025 g 2-3 φορές την ημέρα ενώ περπατάτε από το ορθό με γάλα, 1 υπόθετο πριν τον ύπνο. στις πληγείσες περιοχές του δέρματος |
|||||||||
|
Δικλοφενάκη (Diclofenac) |
Δισκία 0,025 και 0,05 g κάψουλες 0,025 g διαλύματος 2,5% σε αμπούλες των 3 ml (25 mg / ml). υπόθετα 0,05 και 0,1 g το καθένα 1% gel 30, 50 και 100 g το καθένα, 2% αλοιφή 30 g το καθένα |
Στο εσωτερικό, 0,025-0,05 g 2-3 φορές την ημέρα κατά τη διάρκεια ή μετά τα γεύματα ενδομυϊκά, ενδοφλέβια, 3 ml από το ορθό, 0,1-0,05 g τοπικά στο προσβεβλημένο δέρμα |
VDD-1,5 g Λίστα B |
||||||||
|
Κετορολάκη (κετορολάκη) |
Δισκία των 0,01 g, διάλυμα 3% σε αμπούλες και σύριγγα μιας χρήσης του 1 ml (30 mg / ml) |
Μέσα, 1 ταμπλέτα 3 φορές την ημέρα. βαθειά αργά κατά 0,01-0,06 g |
Κατάλογος Β Σε ξηρό, σκοτεινό μέρος σε θερμοκρασία δωματίου |
||||||||
Οι μορφές απελευθέρωσης άλλων φαρμάκων περιγράφονται στις σχετικές ενότητες.
Τμήμα Κλινικής Φαρμακολογίας, Ιατρική Ακαδημία Βόλγκογκραντ
Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) είναι μια εκτεταμένη και χημικά ποικιλόμορφη ομάδα φαρμάκων που χρησιμοποιούνται ευρέως στην κλινική πράξη. Ιστορικά, αυτή είναι η παλαιότερη ομάδα αντιφλεγμονωδών (αντιφλογιστικών) παραγόντων. Η μελέτη του ξεκίνησε το πρώτο μισό του περασμένου αιώνα. Το 1827 απομονώθηκε ο γλυκοζίτης σαλικίνη από τον φλοιό ιτιάς, η αντιπυρετική δράση του οποίου ήταν γνωστή εδώ και πολύ καιρό. Το 1838, ελήφθη σαλικυλικό οξύ από αυτό και το 1860, πραγματοποιήθηκε μια πλήρης σύνθεση αυτού του οξέος και του άλατος νατρίου του. Το 1869, συντέθηκε ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Επί του παρόντος, υπάρχει ένα μεγάλο οπλοστάσιο ΜΣΑΦ (πάνω από 25 είδη) και στην πρακτική ιατρική, περισσότερα από 1000 φάρμακα που δημιουργήθηκαν στη βάση τους χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία τους. Η μεγάλη «δημοτικότητα» των ΜΣΑΦ οφείλεται στο ότι έχουν αντιφλεγμονώδη, αναλγητική και αντιπυρετική δράση και ανακουφίζουν τους ασθενείς με τα αντίστοιχα συμπτώματα (φλεγμονή, πόνος, πυρετός), που σημειώνονται σε πολλές παθήσεις. Ένα χαρακτηριστικό των σύγχρονων ΜΣΑΦ είναι η ποικιλία των μορφών δοσολογίας, συμπεριλαμβανομένων εκείνων για τοπική χρήση με τη μορφή αλοιφών, πηκτωμάτων, σπρέι, καθώς και υπόθετων και παρασκευασμάτων για παρεντερική χορήγηση. Τα περισσότερα φάρμακα της ομάδας ΜΣΑΦ είναι, σύμφωνα με τη σύγχρονη ορολογία, «όξινα» αντιφλεγμονώδη φάρμακα, που ονομάζονται έτσι επειδή είναι παράγωγα οργανικών οξέων και είναι τα ίδια αδύναμα οξέα με pH 4,0. Ορισμένοι συγγραφείς αποδίδουν μεγάλη σημασία στην καθορισμένη τιμή pH, πιστεύοντας ότι αυτό συμβάλλει στη συσσώρευση αυτών των ενώσεων στο επίκεντρο της φλεγμονής.
Τα τελευταία 30 χρόνια, ο αριθμός των NVPS έχει αυξηθεί σημαντικά και επί του παρόντος αυτή η ομάδα περιλαμβάνει έναν μεγάλο αριθμό φαρμάκων που διαφέρουν ως προς τη χημική δομή, τα χαρακτηριστικά δράσης και την εφαρμογή (Πίνακας 1).
Τραπέζι 1.
Ταξινόμηση των ΜΣΑΦ (ανάλογα με τη χημική δομή και δράση).
Εγώ ομάδα - ΜΣΑΦ με έντονη αντιφλεγμονώδη δράση .
|
Σαλικυλικά |
α) ακετυλιωμένο: Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA) - (ασπιρίνη); Μονοακετυλοσαλικυλική λυσίνη (ασπιζόλη, λασπάλ). β) μη ακετυλιωμένο: σαλικυλικό νάτριο; Σαλικυλική χολίνη (σαχόλη); Σαλικυλαμίδιο; Dolobid (diflunisal); Disalcid; Trilisat. |
|
πυραζολιδίνες |
Αζαπροπαζόνη (Rhymox); Clofezon; Φαινυλβουταζόνη (βουταδιόνη); Υδροξυφαινυλβουταζόνη. |
|
Παράγωγα ινδολεοξικού οξέος |
Ινδομεθακίνη (μεθινδόλη); Sulindak (κλινορίλη); Etodalac (lodin); |
|
Παράγωγα φαινυλοξικού οξέος |
Diclofenac sodium (ortofen, voltaren); Diclofenac potassium (Voltaren - Rapid); Fentiazak (δωρητής); Lonasalac ασβέστιο (ερεθίζει). |
|
Oxycams |
Πιροξικάμη (ροξικάμη); Tenoxicam (τενοκτίνη); Μελοξικάμη (Movalis); Λορνοξικάμη (Xefocam). |
|
Αλκανόνες |
Nabumeton (ρελιφεκ). |
|
Παράγωγα προπιονικού οξέος |
Ιβουπροφαίνη (brufen, nurofen, solpaflex); Ναπροξένη (ναπροσίνη); Ναπροξένη άλας νατρίου (apranax); Κετοπροφαίνη (knavon, profenid, oruvel); Flurbiprofen (flugalin); Fenoprofen (fenoprone); Fenbufen (lederlen); Θειαπροφαινικό οξύ (surgam). |
Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) κατέχουν ηγετική θέση όσον αφορά την κατανάλωση στον κόσμο, γεγονός που εξηγείται, καταρχάς, από την υψηλή αποτελεσματικότητα στο σύνδρομο πόνου φλεγμονώδους προέλευσης.
Η μοναδικότητα των ΜΣΑΦ ως κατηγορίας φαρμάκων οφείλεται στον συνδυασμό αντιφλεγμονωδών, αναλγητικών, αντιπυρετικών και αντιθρομβωτικών επιδράσεων. Με πόνο μέτριας και υψηλής έντασης, η αναλγητική δράση των ΜΣΑΦ είναι ισχυρότερη από αυτή των απλών αναλγητικών (παρακεταμόλη) και σε ορισμένα φάρμακα είναι συγκρίσιμη σε ισχύ με τα οπιούχα.
Λόγω του μεγάλου αριθμού ΜΣΑΦ στην αγορά, ο θεραπευτής και ο νευρολόγος αντιμετωπίζουν αρκετά συχνά το ερώτημα της ορθολογικής επιλογής ενός συγκεκριμένου φαρμάκου σε καταστάσεις που συνοδεύονται από πόνο, ειδικά στην παθολογία των αρθρώσεων και του μυοσκελετικού συστήματος στο σύνολό του.
Η επιλογή του φαρμάκου θα πρέπει να πραγματοποιείται λαμβάνοντας υπόψη τον κίνδυνο επιπλοκών της φαρμακοθεραπείας και να γίνεται υπέρ των φαρμάκων με την πιο ευνοϊκή ανοχή.
Ταξινόμηση και μηχανισμός δράσης των ΜΣΑΦ
Υπάρχουν διάφορες ταξινομήσεις ΜΣΑΦ, η πιο περίπλοκη από τις οποίες είναι η ταξινόμηση κατά χημική δομή, που αντικατοπτρίζει την ετερογένεια στη δομή του μορίου των διαφορετικών ΜΣΑΦ.
Στην κλινική πράξη, θεμελιώδους σημασίας είναι η διαίρεση των ΜΣΑΦ σύμφωνα με την επιλεκτικότητα της επίδρασης στην κυκλοοξυγενάση (COX), η οποία καταλύει ένα από τα στάδια της σύνθεσης προσταγλανδινών και επομένως είναι υπεύθυνη για την ανάπτυξη της φλεγμονώδους αντίδρασης.
Η καταστολή της COX οδηγεί σε αύξηση της χρήσης του αραχιδονικού οξέος κατά μήκος της οδού λιποξυγενάσης, δηλ. σε αυξημένο σχηματισμό λευκοτριενίων, τα οποία συστέλλουν τα αιμοφόρα αγγεία και περιορίζουν την εξίδρωση.
Υπάρχουν δύο υπότυποι (ισοένζυμα) COX στο ανθρώπινο σώμα: COX-1 και COX-2.
Η COX-1 υπάρχει σχεδόν σε όλα τα όργανα και είναι το ισοένζυμο που λειτουργεί όχι μόνο σε συνθήκες φλεγμονής, αλλά και απουσία της και εξασφαλίζει φυσιολογικές φυσιολογικές διεργασίες (σύνθεση προστατευτικής γαστρικής βλέννας, ορισμένα στάδια αιμοποίησης, διήθηση και επαναρρόφηση στα νεφρά). Υπό συνθήκες παθολογίας, η COX-1 εμπλέκεται στην ανάπτυξη φλεγμονής.
Η COX-2 βρίσκεται σε υψηλές συγκεντρώσεις στον εγκέφαλο, στα οστά, στα όργανα του γυναικείου αναπαραγωγικού συστήματος, στα νεφρά. η σύνθεσή του ενεργοποιείται έντονα υπό συνθήκες φλεγμονής. Πιστεύεται ότι είναι η COX-2 που συμμετέχει στη σύνθεση των προφλεγμονωδών προσταγλανδινών, οι οποίες ενισχύουν τη δραστηριότητα των φλεγμονωδών μεσολαβητών (ισταμίνη, σεροτονίνη, βραδυκινίνη), ερεθίζουν τους υποδοχείς πόνου στο επίκεντρο της φλεγμονής, συμμετέχουν στον έλεγχο της δραστηριότητας του κέντρου θερμικής ρύθμισης και προωθούν τον πολλαπλασιασμό, τη μεταλλαξιογένεση και την καταστροφή των κυττάρων.
Η υψηλή δραστηριότητα της COX-2 βρίσκεται στα επιθηλιακά καρκινικά κύτταρα και στις αθηρωματικές πλάκες, όπου το ένζυμο αναστέλλει τις φυσικές διαδικασίες της απόπτωσης και προάγει την αθηρογένεση.
Η αναστολή της COX-1 και της COX-2 υπό την επίδραση μη εκλεκτικών ΜΣΑΦ συμβάλλει στην ανάπτυξη παρενεργειών που σχετίζονται με την αναστολή του φυσιολογικού ρόλου της COX, κυρίως στη γαστροπάθεια (διαβρώσεις και έλκη στομάχου), η οποία είναι ιδιαίτερα σημαντική εάν είναι απαραίτητη η τακτική και μακροχρόνια χρήση ΜΣΑΦ (συνήθως σε ρευματικά νοσήματα). Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο αναπτύχθηκαν εκλεκτικοί αναστολείς COX-2 - νιμεσουλίδη, celecoxib και άλλοι, που μείωσαν σημαντικά τον κίνδυνο τέτοιων επιπλοκών.
Έτσι, η καταστολή της δραστηριότητας της COX δίνει ένα αντιφλεγμονώδες, αναλγητικό και αντιπυρετικό αποτέλεσμα. Η αντιαιμοπεταλιακή δράση εξηγείται από την ικανότητα των ΜΣΑΦ να αναστέλλουν την COX-1 στα αιμοπετάλια, διαταράσσοντας τον σχηματισμό της θρομβοξάνης Α2. Ως αντιαιμοπεταλιακός παράγοντας στην ιατρική πρακτική, χρησιμοποιείται μόνο ακετυλοσαλικυλικό οξύ.
Ορισμένοι αναστολείς COX-2 (νιμεσουλίδη, μελοξικάμη, σελεκοξίμπη) έχουν αποδειχθεί σε κλινικές δοκιμές ότι έχουν αντικαρκινική δράση κατά της πολυποδίασης του παχέος εντέρου, κάποια αντιαθηροσκληρωτική δράση και ευεργετική θεραπευτική δράση στη νόσο του Αλτσχάιμερ, ωστόσο, αυτές οι ιδιότητες απαιτούν περαιτέρω μελέτη.
Η συντριπτική πλειοψηφία των ΜΣΑΦ είναι αδύναμα οργανικά οξέα, επομένως απορροφώνται στο όξινο περιβάλλον του στομάχου. Ο Πίνακας 3 παραθέτει τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους των πιο δημοφιλών ΜΣΑΦ.
Τα περισσότερα ΜΣΑΦ έχουν μικρό όγκο κατανομής και χρόνο ημιζωής, αλλά η διάρκεια του αποτελέσματος δεν εξαρτάται πάντα από αυτές τις παραμέτρους, καθώς η ικανότητα διείσδυσης και συσσώρευσης στη φλεγμονώδη εστία είναι καίριας σημασίας.
Ο σύντομος χρόνος ημιζωής μειώνει τον κίνδυνο επιπλοκών του φαρμάκου. Η ταχύτητα έναρξης του αποτελέσματος στο σύνολό του εξαρτάται από τον τροπισμό ορισμένων φαρμάκων σε όργανα και ιστούς.
Λόγω του μοναδικού συνδυασμού φαρμακολογικών επιδράσεων, τα ΜΣΑΦ έχουν βρει ευρεία εφαρμογή στην ιατρική, οι κύριες ενδείξεις για συνταγογράφηση συνοψίζονται στον Πίνακα. 4.
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Λόγω της σημαντικής δημοτικότητας των ΜΣΑΦ στην κλινική πράξη, καθώς και λόγω του υψηλού επιπέδου αυτοθεραπείας με αυτήν την ομάδα φαρμάκων, ο κλινικός ιατρός θα πρέπει να γνωρίζει τις πιο συχνές επιπλοκές της θεραπείας με ΜΣΑΦ.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν βλάβη της βλεννογόνου μεμβράνης της γαστρεντερικής οδού (διάβρωση, έλκη), η οποία εμφανίζεται ως αποτέλεσμα της αναστολής της σύνθεσης προστατευτικής βλέννας. Από αυτή την άποψη, ο κίνδυνος βλάβης της βλεννογόνου μεμβράνης από τα πεπτικά υγρά, κυρίως τα γαστρικά υγρά, αυξάνεται.
Τα ΜΣΑΦ μπορούν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη των λεγόμενων «σιωπηλά» έλκη, δηλαδή έλκη που εμφανίζονται χωρίς τυπικό σύνδρομο πόνου λόγω της παρουσίας αναλγητικής δράσης στα φάρμακα. Τέτοια έλκη, μετά από μακρά ασυμπτωματική ύπαρξη, μπορεί να εκδηλωθούν ως γαστρεντερική αιμορραγία.
Ο κίνδυνος ανάπτυξης «σιωπηλών» ελκών είναι υψηλός σε ηλικιωμένους ασθενείς, επομένως, σε αυτή την ομάδα ασθενών με μακροχρόνια χρήση ΜΣΑΦ, είναι απαραίτητη η τακτική ενδοσκοπική παρακολούθηση.
Η επόμενη επιπλοκή είναι "άσθμα ασπιρίνης"(Σύνδρομο Vidal) - συνδυασμός κρίσεων άσθματος με κνίδωση, ρινίτιδα και πολύποδα του ρινικού βλεννογόνου. Δεδομένου ότι η COX αναστέλλεται υπό την επίδραση των ΜΣΑΦ, το αραχιδονικό οξύ χρησιμοποιείται κατά μήκος της οδού σχηματισμού λευκοτριενίων, τα οποία προκαλούν μια τέτοια επιπλοκή.
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι πολλά ΜΣΑΦ (συνήθως μη εκλεκτικοί αναστολείς COX) μπορεί να προκαλέσουν μερική βρογχοσυστολή ή βρογχόσπασμο, επομένως, σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα ή βρογχόσπασμο με ΜΣΑΦ στο ιστορικό, αυτά τα φάρμακα συνταγογραφούνται με μεγάλη προσοχή ή δεν χρησιμοποιούνται καθόλου.
Τα μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ μπλοκάρουν την COX-1 στα νεφρά, η οποία οδηγεί σε εξασθενημένη διήθηση και επαναρρόφηση, προκαλεί κατακράτηση νερού, ηλεκτρολύτες στο σώμα και προκαλεί οίδημα. Κατακράτηση υγρώνεπικίνδυνο σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση και χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, επομένως, όταν χρησιμοποιούν ΜΣΑΦ, χρειάζονται πιο προσεκτική παρακολούθηση των αιμοδυναμικών παραμέτρων και μερικές φορές προσαρμογή της δόσης των καρδιακών φαρμάκων. Ορισμένα ΜΣΑΦ (για παράδειγμα, η δικλοφενάκη) έχουν σοβαρή νεφροτοξικότητα.
Αιμορραγικό σύνδρομοπιο συχνά παρατηρείται όταν χρησιμοποιείται ακετυλοσαλικυλικό οξύ, καθώς το φάρμακο αναστέλλει μη αναστρέψιμα τη συσσώρευση αιμοπεταλίων και έχει αντιπηκτικές ιδιότητες. Ωστόσο, πρέπει να θυμόμαστε ότι με την κοινή χορήγηση ΜΣΑΦ και αντιθρομβωτικών παραγόντων, ο κίνδυνος αιμορραγίας αυξάνεται.
Ηπατοτοξικές αντιδράσεις(από μια ελαφρά αύξηση του επιπέδου των ηπατικών ενζύμων σε πιο σοβαρές μορφές) μπορεί να παρατηρηθεί με τη χρήση φαρμάκων που μεταβολίζονται στο ήπαρ. Παράγοντες κινδύνου είναι η κατάχρηση αλκοόλ, η ηπατική νόσος και η ταυτόχρονη χρήση ηπατοτοξικών φαρμάκων.
Μια σοβαρή επιπλοκή είναι σύνδρομο Reye, που είναι μια οξεία τοξική εγκεφαλοπάθεια με εγκεφαλικό οίδημα και λιπώδη εκφύλιση εσωτερικών οργάνων, κυρίως του ήπατος. Ταυτόχρονα, δεν υπάρχουν ενδείξεις φλεγμονώδους νόσου του εγκεφάλου.
Μια ανεπιθύμητη αντίδραση εμφανίζεται όταν συνταγογραφείται ακετυλοσαλικυλικό οξύ στο πλαίσιο μιας ιογενούς λοίμωξης (γρίπη, ανεμοβλογιά, ιλαρά). Τα συμπτώματα μπορεί να εμφανιστούν σε οποιαδήποτε ηλικία, αλλά στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων υποφέρουν παιδιά κάτω των 15 ετών. Η ασθένεια μπορεί να σταματήσει στο αρχικό στάδιο, αλλά τις περισσότερες φορές επιδεινώνεται σε προ-κώμα ή κώμα.
Ο αριθμός των περιπτώσεων του συνδρόμου Reye στις ανεπτυγμένες χώρες είναι πολύ μικρός λόγω της απαγόρευσης της συνταγογράφησης ακετυλοσαλικυλικού οξέος σε παιδιά με πυρετό που προκαλείται από γρίπη.
Τα ΜΣΑΦ μπορούν να μειώσουν τη γονιμότητα και να έχουν αρνητική επίδραση στο έμβρυο, επομένως η χρήση τους σε έγκυες γυναίκες και σε γυναίκες που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη είναι ανεπιθύμητη.
συμπέρασμα
Τα ΜΣΑΦ έχουν έναν μοναδικό συνδυασμό αντιφλεγμονωδών, αναλγητικών, αντιπυρετικών και αντιθρομβωτικών επιδράσεων, που σας επιτρέπει να ελέγχετε την πορεία πολλών ασθενειών.
Η επιτυχία της φαρμακοθεραπείας εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη γνώση των χαρακτηριστικών της δράσης μεμονωμένων ΜΣΑΦ, η οποία παρέχει μια ατομική προσέγγιση στην επιλογή του φαρμάκου για έναν συγκεκριμένο ασθενή. Αυτά τα χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν κυρίως τον βαθμό διείσδυσης στους ιστούς που πρέπει να επηρεαστούν φαρμακολογικά, καθώς και το προφίλ ανεκτικότητας, το οποίο είναι σημαντικό για την πρόληψη της ανάπτυξης επιπλοκών θεραπείας, ειδικά από το γαστρεντερικό σωλήνα κατά τη μακροχρόνια θεραπεία.
N.V. Sturov, V.I. Κουζνέτσοφ
Αναμφίβολα, ο πιο σημαντικός μηχανισμός δράσης των ΜΣΑΦ είναι η ικανότητα αναστολής της COX - ενός ενζύμου που καταλύει τη μετατροπή των ελεύθερων πολυακόρεστων λιπαρών οξέων (για παράδειγμα, αραχιδονικού) σε προσταγλανδίνες (PG), καθώς και σε άλλα εικοσανοειδή - θρομβοξάνες (TrA2). και προστακυκλίνη (PG-I2) (Εικ. 1). Έχει αποδειχθεί ότι οι προσταγλανδίνες έχουν ευέλικτη βιολογική δράση:
α) είναι μεσολαβητές της φλεγμονώδους απόκρισης: συσσωρεύονται στο επίκεντρο της φλεγμονής και προκαλούν τοπική αγγειοδιαστολή, οίδημα, εξίδρωση, μετανάστευση λευκοκυττάρων και άλλες επιδράσεις (κυρίως PG-E2 και PG-I2).
σι) ευαισθητοποιούν τους υποδοχείςσε μεσολαβητές πόνου (ισταμίνη, βραδυκινίνη) και μηχανικές επιδράσεις, μειώνοντας το όριο ευαισθησίας.
V) αυξάνουν την ευαισθησία των υποθαλαμικών κέντρων θερμορύθμισηςστη δράση των ενδογενών πυρετογόνων (ιντερλευκίνη-1, κ.λπ.) που σχηματίζονται στο σώμα υπό την επίδραση μικροβίων, ιών, τοξινών (κυρίως PG-E2).
ΣΟΛ) παίζουν σημαντικό φυσιολογικό ρόλο στην προστασία της βλεννογόνου μεμβράνης του γαστρεντερικού σωλήνα(αυξημένη έκκριση βλέννας και αλκαλίου· διατήρηση της ακεραιότητας των ενδοθηλιακών κυττάρων μέσα στα μικροαγγεία του βλεννογόνου, συμβάλλοντας στη διατήρηση της ροής του αίματος στον βλεννογόνο· διατήρηση της ακεραιότητας των κοκκιοκυττάρων και, ως εκ τούτου, η διατήρηση της δομικής ακεραιότητας του ο βλεννογόνος);
μι) επηρεάζουν τη λειτουργία των νεφρών:προκαλούν αγγειοδιαστολή, διατηρούν τη νεφρική ροή αίματος και το ρυθμό σπειραματικής διήθησης, αυξάνουν την απελευθέρωση ρενίνης, την απέκκριση νατρίου και νερού, συμμετέχουν στην ομοιόσταση του καλίου.
Εικ.1. "Καταρράκτης" μεταβολικών προϊόντων του αραχιδονικού οξέος και οι κύριες επιδράσεις τους.
Σημείωση: * - LT-S 4 , D 4 , E 4 είναι τα κύρια βιολογικά συστατικά της βραδέως αντιδρώσας ουσίας αναφυλαξίας MPS-A (SRS-A).
Τα τελευταία χρόνια, έχει διαπιστωθεί ότι υπάρχουν τουλάχιστον δύο ισοένζυμα κυκλοοξυγενάσης που αναστέλλονται από τα ΜΣΑΦ. Το πρώτο ισοένζυμο, COX-1, ελέγχει την παραγωγή PGs που ρυθμίζουν την ακεραιότητα του γαστρεντερικού βλεννογόνου, τη λειτουργία των αιμοπεταλίων και τη νεφρική ροή αίματος και το δεύτερο ισοένζυμο, το COX-2, εμπλέκεται στη σύνθεση των PGs κατά τη διάρκεια της φλεγμονής. Επιπλέον, η COX-2 απουσιάζει υπό φυσιολογικές συνθήκες, αλλά σχηματίζεται υπό την επίδραση ορισμένων ιστικών παραγόντων που προκαλούν μια φλεγμονώδη αντίδραση (κυτοκίνες και άλλοι). Από αυτή την άποψη, θεωρείται ότι η αντιφλεγμονώδης δράση των ΜΣΑΦ οφείλεται στην αναστολή της COX-2 και στις ανεπιθύμητες αντιδράσεις τους - αναστολή της COX-1. Η αναλογία της δραστικότητας των ΜΣΑΦ όσον αφορά τον αποκλεισμό των COX-1 / COX-2 καθιστά δυνατή την εκτίμηση της πιθανής τοξικότητάς τους. Όσο μικρότερη είναι αυτή η τιμή, τόσο πιο επιλεκτικό είναι το φάρμακο σε σχέση με την COX-2 και, επομένως, λιγότερο τοξικό. Για παράδειγμα, για τη μελοξικάμη είναι 0,33, η δικλοφενάκη - 2,2, η τενοξικάμη - 15, η πιροξικάμη - 33, η ινδομεθακίνη - 107.
Τα τελευταία δεδομένα υποδεικνύουν ότι τα ΜΣΑΦ όχι μόνο αναστέλλουν το μεταβολισμό της κυκλοοξυγενάσης, αλλά επηρεάζουν επίσης ενεργά τη σύνθεση PG που σχετίζεται με την κινητοποίηση Ca στους λείους μύες. Έτσι, η βουταδιόνη αναστέλλει τη μετατροπή των κυκλικών ενδοϋπεροξειδίων σε προσταγλανδίνες E2 και F2 και οι φαιναμάτες μπορούν επίσης να εμποδίσουν την υποδοχή αυτών των ουσιών στους ιστούς.
Σημαντικό ρόλο στην αντιφλεγμονώδη δράση των ΜΣΑΦ παίζει η επιρροή τους στον μεταβολισμό και τις βιοεπιδράσεις των κινινών. Σε θεραπευτικές δόσεις, η ινδομεθακίνη, η ορθοφένη, η ναπροξένη, η ιβουπροφαίνη, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA) μειώνουν το σχηματισμό βραδυκινίνης κατά 70-80%. Αυτό το αποτέλεσμα βασίζεται στην ικανότητα των ΜΣΑΦ να παρέχουν μη ειδική αναστολή της αλληλεπίδρασης της καλλικρεΐνης με το κινινογόνο υψηλού μοριακού βάρους. Τα ΜΣΑΦ προκαλούν χημική τροποποίηση των συστατικών της αντίδρασης κινινογένεσης, με αποτέλεσμα, λόγω στερικών εμποδίων, να διακόπτεται η συμπληρωματική αλληλεπίδραση των μορίων πρωτεΐνης και να μην λαμβάνει χώρα αποτελεσματική υδρόλυση του υψηλού μοριακού κινινογόνου από την καλλικρεΐνη. Η μείωση του σχηματισμού βραδυκινίνης οδηγεί σε αναστολή της ενεργοποίησης της -φωσφορυλάσης, η οποία οδηγεί σε μείωση της σύνθεσης του αραχιδονικού οξέος και, ως αποτέλεσμα, στην εκδήλωση των επιδράσεων των μεταβολικών προϊόντων του, όπως φαίνεται στο Σχήμα. 1.
Δεν είναι λιγότερο σημαντική η ικανότητα των ΜΣΑΦ να μπλοκάρουν την αλληλεπίδραση της βραδυκινίνης με τους υποδοχείς ιστών, η οποία οδηγεί στην αποκατάσταση της διαταραγμένης μικροκυκλοφορίας, στη μείωση της τριχοειδικής υπερέκτασης, στη μείωση της απελευθέρωσης του υγρού μέρους του πλάσματος, των πρωτεϊνών του, -φλεγμονώδεις παράγοντες και σχηματισμένα στοιχεία, τα οποία επηρεάζουν έμμεσα την ανάπτυξη άλλων φάσεων της φλεγμονώδους διαδικασίας. Δεδομένου ότι το σύστημα καλλικρεΐνης-κινίνης παίζει τον πιο σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη οξέων φλεγμονωδών αντιδράσεων, τα ΜΣΑΦ είναι πιο αποτελεσματικά στα πρώιμα στάδια της φλεγμονής με την παρουσία ενός έντονο εξιδρωματικού συστατικού.
Η αναστολή της απελευθέρωσης ισταμίνης και σεροτονίνης, ο αποκλεισμός των αντιδράσεων των ιστών σε αυτές τις βιογενείς αμίνες, που παίζουν σημαντικό ρόλο στη φλεγμονώδη διαδικασία, έχουν κάποια σημασία στον μηχανισμό της αντιφλεγμονώδους δράσης των ΜΣΑΦ. Η ενδομοριακή απόσταση μεταξύ των κέντρων αντίδρασης στο μόριο των αντιφλογιστικών (ενώσεις τύπου βουταδιόνης) πλησιάζει εκείνα στο μόριο των φλεγμονωδών μεσολαβητών (ισταμίνη, σεροτονίνη). Αυτό υποδηλώνει τη δυνατότητα ανταγωνιστικής αλληλεπίδρασης των αναφερθέντων ΜΣΑΦ με υποδοχείς ή ενζυμικά συστήματα που εμπλέκονται στις διαδικασίες σύνθεσης, απελευθέρωσης και μετασχηματισμού αυτών των ουσιών.
Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, τα ΜΣΑΦ έχουν δράση σταθεροποίησης της μεμβράνης. Με τη σύνδεση με την G-πρωτεΐνη στην κυτταρική μεμβράνη, τα αντιφλογιστικά επηρεάζουν τη μετάδοση σημάτων της μεμβράνης μέσω αυτής, αναστέλλουν τη μεταφορά ανιόντων και επηρεάζουν βιολογικές διεργασίες που εξαρτώνται από τη συνολική κινητικότητα των λιπιδίων της μεμβράνης. Αντιλαμβάνονται τη σταθεροποιητική τους δράση στη μεμβράνη αυξάνοντας το μικροϊξώδες των μεμβρανών. Διεισδύοντας μέσω της κυτταροπλασματικής μεμβράνης στο κύτταρο, τα ΜΣΑΦ επηρεάζουν επίσης τη λειτουργική κατάσταση των μεμβρανών των κυτταρικών δομών, ιδιαίτερα των λυσοσωμάτων, και αποτρέπουν την προφλεγμονώδη δράση των υδρολασών. Λήφθηκαν δεδομένα σχετικά με τα ποσοτικά και ποιοτικά χαρακτηριστικά της συγγένειας μεμονωμένων φαρμάκων για τα πρωτεϊνικά και λιπιδικά συστατικά των βιολογικών μεμβρανών, τα οποία μπορούν να εξηγήσουν την επίδρασή τους στη μεμβράνη.
Ένας από τους μηχανισμούς βλάβης των κυτταρικών μεμβρανών είναι η οξείδωση των ελεύθερων ριζών. Οι ελεύθερες ρίζες που δημιουργούνται κατά την υπεροξείδωση των λιπιδίων παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της φλεγμονής. Ως εκ τούτου, η αναστολή της υπεροξείδωσης των ΜΣΑΦ στις μεμβράνες μπορεί να θεωρηθεί ως εκδήλωση της αντιφλεγμονώδους δράσης τους. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι μία από τις κύριες πηγές δημιουργίας ελεύθερων ριζών είναι ο μεταβολισμός του αραχιδονικού οξέος. Μεμονωμένοι μεταβολίτες του καταρράκτη του προκαλούν τη συσσώρευση πολυμορφοπύρηνων ουδετερόφιλων και μακροφάγων στο επίκεντρο της φλεγμονής, η ενεργοποίηση των οποίων συνοδεύεται επίσης από το σχηματισμό ελεύθερων ριζών. Τα ΜΣΑΦ, δρώντας ως σαρωτές για αυτές τις ενώσεις, προσφέρουν μια νέα προσέγγιση για την πρόληψη και τη θεραπεία της βλάβης των ιστών που προκαλούνται από τις ελεύθερες ρίζες.
Τα τελευταία χρόνια, μελέτες για την επίδραση των ΜΣΑΦ στους κυτταρικούς μηχανισμούς της φλεγμονώδους απόκρισης έχουν λάβει σημαντική ανάπτυξη. Τα ΜΣΑΦ μειώνουν τη μετανάστευση των κυττάρων στο σημείο της φλεγμονής και μειώνουν τη φλογογόνο δράση τους και η επίδραση στα πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα συσχετίζεται με την αναστολή της οδού λιποξυγενάσης της οξείδωσης του αραχιδονικού οξέος. Αυτή η εναλλακτική οδός αραχιδονικού οξέος οδηγεί στον σχηματισμό λευκοτριενίων (LT) (Εικ. 1), τα οποία πληρούν όλα τα κριτήρια για φλεγμονώδεις μεσολαβητές. Η βενοξαπροφαίνη έχει την ικανότητα να επηρεάζει το 5-LOG και να εμποδίζει τη σύνθεση του LT.
Λιγότερο μελετημένη είναι η επίδραση των ΜΣΑΦ στα κυτταρικά στοιχεία του όψιμου σταδίου της φλεγμονής - μονοπύρηνα κύτταρα. Ορισμένα ΜΣΑΦ μειώνουν τη μετανάστευση των μονοκυττάρων που παράγουν ελεύθερες ρίζες και προκαλούν καταστροφή ιστού. Αν και ο σημαντικός ρόλος των κυτταρικών στοιχείων στην ανάπτυξη της φλεγμονώδους απόκρισης και η θεραπευτική δράση των αντιφλεγμονωδών παραγόντων είναι αναμφισβήτητος, ο μηχανισμός δράσης των ΜΣΑΦ στη μετανάστευση και τη λειτουργία αυτών των κυττάρων μένει να διευκρινιστεί.
Υπάρχει μια υπόθεση για την απελευθέρωση ΜΣΑΦ φυσικών αντιφλεγμονωδών ουσιών από το σύμπλεγμα με πρωτεΐνες πλάσματος, η οποία προέρχεται από την ικανότητα αυτών των φαρμάκων να εκτοπίζουν τη λυσίνη από τη συσχέτισή της με τη λευκωματίνη.
Για παραπομπή: Nasonov E.L. ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΙΚΑ // Π.Χ. 1999. Νο 8. S. 9
Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) είναι μια κατηγορία φαρμακολογικών παραγόντων των οποίων η θεραπευτική δράση σχετίζεται με την πρόληψη της ανάπτυξης ή τη μείωση της έντασης της φλεγμονής. Επί του παρόντος, υπάρχουν περισσότερες από 50 μορφές δοσολογίας που διαφέρουν ως προς τη χημική δομή και ταξινομούνται ως ΜΣΑΦ, τα οποία με τη σειρά τους χωρίζονται σε πολλές κύριες υποκατηγορίες (πίνακας 1).
H
Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) είναι μια κατηγορία φαρμακολογικών παραγόντων των οποίων η θεραπευτική δράση σχετίζεται με την πρόληψη της ανάπτυξης ή τη μείωση της έντασης της φλεγμονής. Επί του παρόντος, υπάρχουν περισσότερες από 50 μορφές δοσολογίας που διαφέρουν ως προς τη χημική δομή και ταξινομούνται ως ΜΣΑΦ, τα οποία με τη σειρά τους χωρίζονται σε πολλές κύριες υποκατηγορίες ( ).
Πίνακας 1. Ταξινόμηση ΜΣΑΦ
|
Ι. Παράγωγα οξέος |
||
|
1. Αρυλοκαρβοξυλικά οξέα |
||
| Σαλικυλικό οξύ: . ασπιρίνη . diflunisal . τρισαλικυλικό . βενορυλικό . σαλικυλικό νάτριο |
Ανθρανιλικό οξύ (φαιναμικά) . φλουφεναμικό οξύ . μεφαιναμικό οξύ . μεκλοφεναμικό οξύ |
|
|
2. Αρυλαλκανοϊκά οξέα |
||
| Αρυλοξικό οξύ . δικλοφενάκη . φενκλοφενάκη . αλκοφενάκη .fentiazak Ετεροαρυλοξικό οξύ Οξεικά οξέα ινδόλης/ινδενίου |
Αρυλοπροπιονικό οξύ . ιβουπροφαίνη . φλουρβιπροφαίνη . κετοπροφαίνη . ναπροξένη . οξαπροζίνη . φαινοπροφαίνη . fenbufen . Suprofen . ινδοπροφαίνη . θειαπροφαινικό οξύ . βενοξαπροφαίνη . πιρπροφαίνη |
|
|
3. Ενολικό οξύ |
||
| Πυραζολιδινεδιόνες . φαινυλβουταζόνη . υδροξυφαινυλοβουταζόνη . αζαπροπαζόνη . φεπραζόν |
Oxycams . πιροξικάμη . ισοξικάμη . σουδοξάμη . μελοξικάμη |
|
|
II. Μη όξινα παράγωγα |
||
| . προκουαζόν . θειραμίδιο . bufeksamak . επιραζόλη . nabumeton |
. φλουρπροκουαζόνη . flufizone . τινοριδίνη . κολχικίνη |
|
|
III. Συνδυασμένα φάρμακα |
||
| . artrotek (δικλοφενάκη + μισοπροστόλη) | ||
Τα ΜΣΑΦ είναι από τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα φάρμακα στην κλινική πράξη. Συνταγογραφούνται από περίπου το 20% των εσωτερικών ασθενών που πάσχουν από διάφορες ασθένειες των εσωτερικών οργάνων.
Μηχανισμός δράσης
Με εξαίρεση τη ναβουμετόνη (προφάρμακο σε μορφή βάσης), τα ΜΣΑΦ είναι οργανικά οξέα με σχετικά χαμηλό pH. Λόγω αυτού, συνδέονται ενεργά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και συσσωρεύονται στο επίκεντρο της φλεγμονής, στην οποία, σε αντίθεση με τον μη φλεγμονώδη ιστό, παρατηρείται αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας και σχετικά χαμηλό pH. Τα ΜΣΑΦ είναι παρόμοια σε φαρμακολογικές ιδιότητες, βιολογική δραστηριότητα και μηχανισμούς δράσης.
Το 1971, ο J. Vane ανακάλυψε για πρώτη φορά ότι το ακετυλοσαλικυλικό οξύ και η ινδομεθακίνη σε χαμηλές συγκεντρώσεις εμφανίζουν τα αντιφλεγμονώδη, αναλγητικά και αντιπυρετικά τους αποτελέσματα λόγω αναστολή της δραστηριότητας του ενζύμου COXεμπλέκονται στη βιοσύνθεση PG. Έκτοτε, η άποψη ότι οι αντιφλεγμονώδεις και άλλες επιδράσεις των ΜΣΑΦ συνδέονται κυρίως με αναστολή της σύνθεσης PG, είναι γενικά αποδεκτό. Πράγματι, σχεδόν όλα τα επί του παρόντος συντιθέμενα ΜΣΑΦ in vitro μπλοκάρουν την COX ως μέρος του συμπλέγματος συνθετάσης PG-ενδοϋπεροξειδίου, σε μικρότερο βαθμό χωρίς να επηρεάζεται η δραστηριότητα άλλων ενζύμων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος (φωσφολιπάση Α 2 λιποξυγενάση, ισομεράση). Θεωρείται επίσης ότι η καταστολή της σύνθεσης PG, με τη σειρά της, μπορεί να οδηγήσει σε μια ποικιλία δευτερογενών φαρμακολογικών επιδράσεων που ανιχνεύονται σε ασθενείς που λαμβάνουν ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που σχετίζονται με αλλαγές στη λειτουργία των ουδετερόφιλων, των Τ- και Β-λεμφοκυττάρων, της σύνθεσης LT , κ.λπ. Επιπλέον, αντιπροσταγλανδίνη Η δράση των ΜΣΑΦ εξηγεί ορισμένες από τις αγγειακές τους επιδράσεις (μείωση της έντασης του οιδήματος και του ερυθήματος που προκαλείται από PG), την αναλγητική δράση και τα αίτια της ανάπτυξης μεγάλων ανεπιθύμητων ενεργειών (πεπτικό έλκος, δυσλειτουργία αιμοπεταλίων, βρογχόσπασμος, υπέρταση, εξασθενημένη σπειραματική διήθηση).
Πιθανά σημεία εφαρμογής της φαρμακολογικής δράσης του NVP
Σύνθεση .PG
.Synthesis LT
.Σχηματισμός ριζών υπεροξειδίου
.Απελευθέρωση λυσοσωμικών ενζύμων
.Ενεργοποίηση κυτταρικών μεμβρανών:
-ένζυμα
-Οξείδωση NAPDH
-φωσφολιπάσες
-διαμεμβρανική μεταφορά ανιόντων
-σύλληψη προδρόμων PG
.Συσσωμάτωση και προσκόλληση ουδετερόφιλων
.Λειτουργία λεμφοκυττάρων
.Σύνθεση RF
.Σύνθεση κυτοκινών
.Μεταβολισμός χόνδρου
Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια, οι ιδέες σχετικά με τα σημεία εφαρμογής των ΜΣΑΦ στη ρύθμιση της σύνθεσης της PG έχουν επεκταθεί και βελτιωθεί σημαντικά. Παλαιότερα, πιστευόταν ότι το COX είναι το μόνο ένζυμο του οποίου η αναστολή μειώνει τη σύνθεση των PGs που εμπλέκονται στην ανάπτυξη φλεγμονής και των "φυσιολογικών" PGs που ρυθμίζουν τη λειτουργία του στομάχου, των νεφρών και άλλων οργάνων. Ωστόσο, πρόσφατα ανακαλύφθηκαν δύο ισομορφές COX (COX-1 και COX-2) που παίζουν διαφορετικούς ρόλους στη ρύθμιση της σύνθεσης PG. Όπως έχει ήδη σημειωθεί, η COX-2 είναι αυτή που ρυθμίζει τη σύνθεση της PG που προκαλείται από διάφορα προφλεγμονώδη ερεθίσματα, ενώ η δραστηριότητα της COX-1 καθορίζει την παραγωγή της PG που εμπλέκεται σε φυσιολογικές φυσιολογικές κυτταρικές αντιδράσεις που δεν σχετίζονται με την ανάπτυξη φλεγμονής. Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα, που ελήφθησαν μέχρι στιγμής μόνο σε πειράματα in vitro, έδειξαν ότι ορισμένα ΜΣΑΦ αναστέλλουν εξίσου την COX-1 και την COX-2, ενώ άλλα καταστέλλουν την COX-1 κατά 10 έως 30 φορές περισσότερο από την COX-2.
Αυτά τα αποτελέσματα, αν και προκαταρκτικά, έχουν μεγάλη σημασία, καθώς μας επιτρέπουν να εξηγήσουμε τα χαρακτηριστικά της φαρμακολογικής δράσης των ΜΣΑΦ και τους λόγους για την ανάπτυξη ορισμένων παρενεργειών που είναι πιο χαρακτηριστικές των ισχυρών αναστολέων COX. Πράγματι, είναι γνωστό ότι η PGE 2 και η PGI 2 έχουν προστατευτική δράση στον γαστρικό βλεννογόνο, η οποία σχετίζεται με την ικανότητά τους να μειώνουν την γαστρική έκκριση υδροχλωρικού οξέος και να αυξάνουν τη σύνθεση κυτταροπροστατευτικών ουσιών. Υποτίθεται ότι οι γαστρεντερικές επιπλοκές των ΜΣΑΦ σχετίζονται με την καταστολή της COX-1. Ένα άλλο προϊόν κυκλοοξυγενάσης είναι θρομβοξάνη Α
2
, η αναστολή της σύνθεσης των οποίων τα ΜΣΑΦ διαταράσσουν τη συσσώρευση αιμοπεταλίων και προάγουν την αιμορραγία. Επιπλέον, τα PG παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της σπειραματικής διήθησης, στην έκκριση ρενίνης και στη διατήρηση της ισορροπίας υγρών και ηλεκτρολυτών. Προφανώς, η αναστολή της PG μπορεί να οδηγήσει σε μια ποικιλία νεφρικής δυσλειτουργίας, ειδικά σε ασθενείς με συνοδό νεφρική παθολογία. Πιστεύεται ότι είναι η ικανότητα του ΗΑ να αναστέλλει εκλεκτικά την COX-2 που προκαλεί σημαντικά χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης γαστρικού έλκους κατά τη θεραπεία με αυτά τα φάρμακα σε σύγκριση με τα ΜΣΑΦ, η απουσία επίδρασης στην πήξη του αίματος και στη λειτουργία των νεφρών. Τέλος, η αναστολή της δραστηριότητας της κυκλοοξυγενάσης θα μπορούσε ενδεχομένως να προάγει μια αλλαγή στο μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος.οξέα στο μονοπάτι της λιποξυγενάσης, προκαλώντας υπερπαραγωγή LT. Αυτό εξηγεί την ανάπτυξη σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν ΜΣΑΦ, βρογχόσπασμο και άλλες αντιδράσεις άμεσης υπερευαισθησίας. Πιστεύεται ότι η υπερπαραγωγή του LTV4 στο στομάχι μπορεί να είναι ένας από τους λόγους για την ανάπτυξη του αγγειακού φλεγμονώδους συστατικού των ελκωτικών βλαβών του γαστρεντερικού σωλήνα. Το LTV4 είναι γνωστό ότι προκαλεί ενεργοποίηση και υπερέκκριση του μορίου προσκόλλησης λευκοκυττάρων CD11b/CD18. Ταυτόχρονα, τα αντισώματα κατά του CD11b/CD18 είναι σε θέση να αποτρέψουν την ανάπτυξη γαστρικού έλκους που προκαλείται από ΜΣΑΦ. Από αυτές τις θέσεις, μπορούμε κάλλιστα να εξηγήσουμε την ισχυρή προληπτική δράση των συνθετικών PGs της σειράς E1 στη γαστροπάθεια που προκαλείται από ΜΣΑΦ. Είναι γνωστό ότι τα PGE1 έχουν την ικανότητα να καταστέλλουν την ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων, να αποτρέπουν την προσκόλληση των ουδετερόφιλων στο EC που διεγείρεται από τα ΜΣΑΦ και να αναστέλλουν τη σύνθεση του LTV4 από τα ουδετερόφιλα.
Γενικά, όλα αυτά τα αποτελέσματα δημιουργούν μια θεωρητική βάση για τη στοχευμένη ανάπτυξη νέων χημικών ενώσεων ικανών να αναστέλλουν επιλεκτικά την COX-2, κάτι που θα μας επιτρέψει να προσεγγίσουμε τη δημιουργία φαρμάκων με υψηλότερη αντιφλεγμονώδη δράση και χαμηλή τοξικότητα.
Πίνακας 2. Συνιστώμενες δόσεις ΜΣΑΦ σε ρευματικά νοσήματα
|
Ένα φάρμακο |
Εύρος δόσης (mg/ημέρα) |
Συχνότητα υποδοχής κατά τη διάρκεια της ημέρας |
| Ακετυλοσαλυκιλικό οξύ: | ||
| ασπιρίνη |
1000 - 6000 |
2 - 4 |
| σαλικυλικό μαγνήσιο χολίνη |
1500 - 4000 |
2 - 4 |
| salsalat |
1500 - 5000 |
2 - 4 |
| diflunisal |
500 - 1500 |
|
| νατριούχος μεκλοφεναμάτη |
200 - 400 |
|
| Αρυλαλκανοϊκό οξύ: | ||
| ιβουπροφαίνη |
1200 - 3200 |
3 - 6 |
| φαινοπροφαίνη |
1200 - 3200 |
3 - 4 |
| κετοπροφαίνη |
100 - 400 |
3 - 4 |
| δικλοφενάκη |
75 - 150 |
2 - 3 |
| φλουρβιπροφαίνη |
100 - 300 |
2 - 3 |
| ναπροξένη |
250 - 1500 |
|
| Ινδόλη/ινδενοξικό οξύ: | ||
| ινδομεθακίνη |
50 - 200 |
2 - 4 |
| σουλιντάκ |
300 - 400 |
|
| etodolak |
600 - 120 |
3 - 4 |
| Ετεροαρυλοξικό οξύ: | ||
| τολμετίνη |
800 - 1600 |
4 - 6 |
| κετορολάκη |
15 - 150 |
|
| Ενολικό οξύ: | ||
| φαινυλβουταζόνη |
200 - 800 |
1 - 4 |
| πιροξικάμη |
20 - 40 |
|
| Ναφθυλαλκανόνες: | ||
| nabumeton |
1000 - 2000 |
1 - 2 |
| Οξαζολπροπιονικό οξύ: | ||
| οξαπροζίνη |
600 - 1200 |
|
Ένα από τα πρώτα ΜΣΑΦ με υψηλότερη εκλεκτικότητα για την COX-2 είναι η νιμεσουλίδη (μεσουλίδη). Σχεδόν όλοι οι νέοι εκλεκτικοί αναστολείς COX-2 που αναπτύσσονται επί του παρόντος (NS-398, CGP-28238 ή flusulide, FK-3311, L-745337, MK-966 και T-614) είναι χημικά ανάλογα της νιμεσουλίδης. Η νιμεσουλίδη έχει περίπου 1,3 - 2,512 φορές υψηλότερη δράση έναντι της COX-2 από την COX-1. Αυτό το φάρμακο έχει την ικανότητα να αναστέλλει χρονικά εξαρτώμενη τη δραστηριότητα της COX-2 με το σχηματισμό ενός δευτερεύοντος βραδέως διαχωριζόμενου συμπλέγματος ενζύμου-αναστολέα, ενώ σε σχέση με την COX-1 παρουσιάζει τη δραστηριότητα ενός ανταγωνιστικού αναστρέψιμου αναστολέας της COX. Αυτό το μοναδικό χαρακτηριστικό της νιμεσουλίδης είναι τελικά ένας σημαντικός παράγοντας που καθορίζει την υψηλότερη εκλεκτικότητα του φαρμάκου για την COX-2 από την COX-1.
Η βέλτιστη δόση του φαρμάκου σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα, καθώς και βλάβες μαλακών ιστών είναι 100 mg 2 φορές την ημέρα, τόσο αποτελεσματική όσο η πιροξικάμη (20 mg / ημέρα), η ναπροξένη (500 - 10 00 mg/ημέρα), δικλοφενάκη (150 mg/ημέρα), ετοντολάκη (600 mg/ημέρα).
Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών της νιμεσουλίδης είναι 8,87%, ενώ σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με άλλα ΜΣΑΦ φτάνει το 16,7%.
Έτσι, στην ανάλυση 22.939 ασθενών με οστεοαρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με νιμεσουλίδη σε δόση 100-400 mg / ημέρα για 5-21 ημέρες (μέσος όρος 12 ημέρες), η συνολική συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών, κυρίως από το γαστρεντερικό σωλήνα, παρατηρήθηκε μόνο στο 8,2% των περιπτώσεων. Ταυτόχρονα, η ανάπτυξη παρενεργειών αποτέλεσε τη βάση για διακοπή της θεραπείας μόνο σε ποσοστό 0,2% και δεν υπήρξαν σοβαρές αναφυλακτικές αντιδράσεις ή επιπλοκές από το γαστρεντερικό σωλήνα (έλκη, αιμορραγία). Είναι αξιοσημείωτο ότι η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών δεν διέφερε από αυτή του γενικού πληθυσμού των ασθενών. Κατά την ανάλυση των αποτελεσμάτων 151 κλινικών δοκιμών νιμεσουλίδης, η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 7,1% και δεν διέφερε από αυτή στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Το φάρμακο σπάνια προκαλεί αυξημένο βρογχόσπασμο σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα κατά του άσθματος. Γενικά, η νιμεσουλίδη είναι πολύ καλά ανεκτή από ασθενείς με βρογχικό άσθμα και υπερευαισθησία στην ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ.
Πίνακας 3. Μέσος χρόνος ημιζωής διαφόρων ΜΣΑΦ
|
Ένα φάρμακο |
Χρόνος ημιζωής, h |
| Μικρή διάρκεια: | |
| ασπιρίνη |
0,25 (0,03) |
| δικλοφενάκη |
1,1 (0,2) |
| etodolak |
3,0; 6,5 (0,3)* |
| φαινοπροφαίνη |
2,5 (0,5) |
| φλουφεναμικό οξύ |
1,4; 9,0 |
| φλουρβιπροφαίνη |
3,8 (1,2) |
| ιβουπροφαίνη |
2,1 (0,3) |
| ινδομεθακίνη |
4,6 (0,7) |
| κετοπροφαίνη |
1,8 (0,4) |
| πιρπροφαίνη |
3,8; 6,8 |
| θειαπροφαινικό οξύ |
3,0 (0,2) |
| τολμετίνη |
1,0 (0,3); 5,8 (1,5)* |
| Μακρόβιο: | |
| Αζαπροπαζόν |
15 (4) |
| Diflunisal |
13 (2) |
| Fenbufen |
11,0 |
| Nabumeton |
26 (5) |
| Ναπροξένη |
14 (2) |
| Οξαπροζίνη |
58 (10) |
| Φαινυλβουταζόνη |
68 (25) |
| πιροξικάμη |
57 (22) |
| Σουλιντάκ |
14 (8) |
| Tenoxicam |
60 (11) |
| Σαλικυλικά |
2 - 15** |
| Σημείωση. Η τυπική απόκλιση δίνεται σε παρενθέσεις. ένας αστερίσκος - διφασική εξάλειψη. δύο αστερίσκοι - η αποβολή εξαρτάται από τη δόση. | |
Τα τελευταία χρόνια, έχει γίνει προφανές ότι η υπόθεση της προσταγλανδίνης ταιριάζει ικανοποιητικά με τα θεραπευτικά αποτελέσματα μόνο χαμηλών δόσεων ΜΣΑΦ, αλλά δεν μπορεί να εξηγήσει πλήρως τους μηχανισμούς δράσης των υψηλών δόσεων φαρμάκων. Αποδείχθηκε ότι η αντιφλεγμονώδης και αναλγητική δράση των ΜΣΑΦ συχνά δεν συσχετίζεται με την ικανότητά τους να καταστέλλουν τη σύνθεση PG. Για παράδειγμα, η «αντιφλεγμονώδης» δόση της ασπιρίνης είναι σημαντικά υψηλότερη από αυτή που απαιτείται για την καταστολή της σύνθεσης PG και το σαλικυλικό νάτριο και άλλα μη ακετυλιωμένα σαλικυλικά, τα οποία αναστέλλουν πολύ ασθενώς τη δραστηριότητα της COX, δεν είναι κατώτερα σε αντιφλεγμονώδη δράση από τα ΜΣΑΦ. , οι οποίοι είναι ισχυροί αναστολείς της σύνθεσης PG (ομάδα μελέτης σύγκρισης σαλικιλατεασπιρίνης Multicenter, 1989). Πιστεύεται ότι αυτά τα χαρακτηριστικά καθορίζουν τη χαμηλότερη τοξικότητα των μη ακετυλιωμένων σαλικυλικών σε σχέση με τη γαστρεντερική οδό, την έλλειψη δράσης στα αιμοπετάλια και την καλή ανεκτικότητα αυτών των φαρμάκων, ακόμη και σε ασθενείς με υπερευαισθησία στην ασπιρίνη. Ορισμένες τοξικές αντιδράσεις, όπως ηπατίτιδα, νευρολογικές διαταραχές (εμβοές, κατάθλιψη, μηνιγγίτιδα, αποπροσανατολισμός), διάμεση νεφρίτιδα, επίσης πιθανώς δεν σχετίζονται με εξαρτώμενους από την PG μηχανισμούς δράσης των ΜΣΑΦ.
Οι επιδράσεις των ΜΣΑΦ που δεν πιστεύεται ότι σχετίζονται άμεσα με τη δράση τους κατά των προσταγλανδινών περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:
1) καταστολή της σύνθεσης πρωτεογλυκάνης από κύτταρα αρθρικού χόνδρου.
2) καταστολή της περιφερικής φλεγμονής λόγω κεντρικών μηχανισμών.
3) ενίσχυση του πολλαπλασιασμού των Τ-κυττάρων και της σύνθεσης της IL-2 από τα λεμφοκύτταρα.
4) καταστολή της ενεργοποίησης των ουδετερόφιλων.
5) παραβίαση των συγκολλητικών ιδιοτήτων των ουδετερόφιλων με τη μεσολάβηση CD11b/CD 18.
Συγκεκριμένα, έχει αποδειχθεί ότι το ακετυλοσαλικυλικό οξύ και το σαλικυλικό νάτριο (αλλά όχι η ινδομεθακίνη) καταστέλλουν την ανάπτυξη φλεγμονώδους οιδήματος των άκρων όταν τα φάρμακα εγχέονται στην πλάγια κοιλία του εγκεφάλου. Αυτό δεν οφείλεται σε συστηματικά αποτελέσματα αντιπροσταγλανδινών, καθώς παρόμοιες δόσεις σαλικυλικών και ινδομεθακίνης στην κυκλοφορία του αίματος δεν είχαν αντιφλεγμονώδη δράση. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα σαλικυλικά μπορούν καταστέλλουν νευρογενείς (κεντρικούς) μηχανισμούς ανάπτυξης περιφερικής φλεγμονής. Σύμφωνα με τον Κ.Κ. Οι Wu et al. (1991), τα σαλικυλικά καταστέλλουν την επαγόμενη από IL-1 έκφραση γονιδίου COX σε καλλιέργεια EC. Επιπλέον, υπό ορισμένες πειραματικές συνθήκες, ορισμένα ΜΣΑΦ έχουν την ικανότητα να ενισχύουν την πολλαπλασιαστική δραστηριότητα των Τ-λεμφοκυττάρων και τη σύνθεση της IL-2, η οποία συνδυάζεται με αύξηση του επιπέδου του ενδοκυτταρικού ασβεστίου και επίσης να αναστέλλουν τη χημειοταξία και τη συσσώρευση Τα ουδετερόφιλα, ο σχηματισμός ριζών υποχλωρικού οξέος και υπεροξειδίου από τα λευκοκύτταρα, αναστέλλουν τη δραστηριότητα της φωσφολιπάσης C και τη σύνθεση της IL-1 από τα μονοκύτταρα. Ταυτόχρονα, το σταθερό ανάλογο της μισοπροστόλης PGE1 ενισχύει την ανασταλτική δράση των ΜΣΑΦ στην ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων.
Οι μοριακοί μηχανισμοί που καθορίζουν αυτές τις φαρμακολογικές επιδράσεις των ΜΣΑΦ δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Υποτίθεται ότι, όντας ανιονικός λιπόφιλα μόρια, τα ΜΣΑΦ μπορούν να διεισδύσουν στη διπλοστοιβάδα των φωσφολιπιδίων και να αλλάξουν το ιξώδες των βιομεμβρανών. Αυτό, με τη σειρά του, οδηγεί σε διακοπή των φυσιολογικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ των πρωτεϊνών της μεμβράνης και των φωσφολιπιδίων και αποτρέπει την κυτταρική ενεργοποίηση των λευκοκυττάρων.στα αρχικά στάδια της φλεγμονής. Αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να πραγματοποιηθεί μέσω διακοπή της σηματοδότησης ενεργοποίησης στο επίπεδο της πρωτεΐνης που δεσμεύει την τριφωσφορική γουανοσίνη(G πρωτεΐνη). Είναι γνωστό ότι η G-πρωτεΐνη παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της διαδικασίας ενεργοποίησης των λευκοκυττάρων υπό την επίδραση της αναφυλοτοξίνης (C5a) και του χημειοτακτικού πεπτιδίου φορμυλ-μεθειονίνη-λευκίνη-φαινυλαλανίνη (FMLF). Η δέσμευση αυτών των προσδεμάτων σε συγκεκριμένους μεμβρανικούς υποδοχείς λευκοκυττάρων οδηγεί σε αλλαγή στη διαμόρφωσή τους. Η διαμορφωτική αναδιάταξη μεταδίδεται μέσω της μεμβράνης στην G-πρωτεΐνη, ως αποτέλεσμα της οποίας αποκτά την ικανότητα να δεσμεύει την ενδοκυτταρική τριφωσφορική γουανοσίνη. Αυτό οδηγεί σε τέτοιες αλλαγές στη διαμόρφωση της G-πρωτεΐνης που επάγουν την ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης Α 2 και C και τη δημιουργία δεύτερων αγγελιοφόρων (διακυλογλυκερόλη, αραχιδονικό οξύ, τριφωσφορική ινοσιτόλη) απαραίτητων για την υλοποίηση της λειτουργικής δραστηριότητας των λευκοκυττάρων. Πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα ΜΣΑΦ είναι ικανά να εμποδίσουν τη δέσμευση της τριφωσφορικής γουανοσίνης με την G-πρωτεΐνη, η οποία οδηγεί στην κατάργηση των χημειοτακτικών επιδράσεων του C5a και του FMLF και στην καταστολή της κυτταρικής ενεργοποίησης. Με τη σειρά του, το αραχιδονικό οξύ, που απελευθερώνεται από τα φωσφολιπίδια της μεμβράνης κατά τη διάρκεια της κυτταρικής ενεργοποίησης, ενισχύει τη δέσμευση της τριφωσφορικής γουανοσίνης με την G-πρωτεΐνη, δηλαδή δίνει ένα αποτέλεσμα αντίθετο από αυτό των ΜΣΑΦ.
Έτσι, λαμβάνοντας υπόψη τα δεδομένα που παρουσιάστηκαν παραπάνω, μπορεί να υποτεθεί ότι η αντιφλεγμονώδης δράση των ΜΣΑΦ διαμεσολαβείται από δύο ανεξάρτητους μηχανισμούς: χαμηλές συγκεντρώσεις ΜΣΑΦ, αλληλεπίδραση με το σύμπλεγμα αραχιδονικού-COX, αποτρέπουν το σχηματισμό σταθερών PG και σε υψηλές (αντιφλεγμονώδεις) συγκεντρώσεις - εμποδίζουν τη σύνδεση του αραχιδονικού με την G-πρωτεΐνη και, επομένως, καταστέλλουν την κυτταρική ενεργοποίηση.
Πιο πρόσφατα, οι E. Kopp και S. Ghosh (1994) ανακάλυψαν έναν νέο μοριακό μηχανισμό δράσης των ΜΣΑΦ, ο οποίος μπορεί να είναι ο πιο σημαντικός στην εφαρμογή της αντιφλεγμονώδους και ανοσοτροποποιητικής δράσης αυτών των φαρμάκων. Αποδείχθηκε ότι το σαλικυλικό οξύ και η ασπιρίνη σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις καταστέλλουν την ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα(NF-kB) σε Τ-λεμφοκύτταρα. Είναι γνωστό ότι ο NF-kB είναι ένας επαγώγιμος μεταγραφικός παράγοντας που υπάρχει στο κυτταρόπλασμα των ευκαρυωτικών κυττάρων, ο οποίος ενεργοποιείται υπό την επίδραση διαφόρων προφλεγμονωδών ερεθισμάτων (βακτηριακός λιποπολυσακχαρίτης, IL-1, TNF, κ.λπ.). Αυτά τα σήματα ενεργοποίησης έχουν ως αποτέλεσμα τη μετατόπιση του NF-kB από το κυτταρόπλασμα στον πυρήνα, όπου το NF-kB συνδέεται με το DNA και ρυθμίζει τη μεταγραφή πολλών γονιδίων, τα περισσότερα από τα οποία κωδικοποιούν τη σύνθεση μορίων που εμπλέκονται στη φλεγμονή και τις ανοσολογικές αποκρίσεις. κυτοκίνες (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) και μόρια κυτταρικής προσκόλλησης (μόριο διακυτταρικής προσκόλλησης 1 (ICAM-1), μόριο προσκόλλησης ενδοθηλίου-λευκοκυττάρου-1, μόριο αγγειακής προσκόλλησης-1 (VCAM-1) Είναι αξιοσημείωτο ότι τα HA και CsA έχουν παρόμοιους μηχανισμούς δράσης, γεγονός που μας επιτρέπει να επαναξιολογήσουμε τις θεραπευτικές δυνατότητες χρήσης ΜΣΑΦ.
Σχεδόν όλα τα ΜΣΑΦ έχουν την ικανότητα να μειώνουν τον πόνο σε συγκέντρωση χαμηλότερη από την απαραίτητη για την καταστολή της φλεγμονής. Παλαιότερα πιστευόταν,ότι, δεδομένου ότι τα PG αυξάνουν την απόκριση στον πόνο που προκαλείται από τη βραδυκινίνη, η καταστολή της σύνθεσής τους είναι ένας από τους κύριους μηχανισμούς των αναλγητικών επιδράσεων των ΜΣΑΦ. Από την άλλη πλευρά, υπάρχουν στοιχεία για την επίδραση των ΜΣΑΦ στους κεντρικούς μηχανισμούς του πόνου, που δεν σχετίζονται με αναστολή της σύνθεσης PG. Για παράδειγμα, η ακετομενοφένη έχει πολύ υψηλή αναλγητική δράση, παρά την έλλειψη ικανότητας αναστολής της δραστηριότητας της COX.
Τα ΜΣΑΦ καταστέλλουν αποτελεσματικά τον πυρετό σε ανθρώπους και πειραματόζωα. Είναι γνωστό ότι πολλές κυτοκίνες, συμπεριλαμβανομένων των IL-1 a/b, TNF-α/β , IL-6, φλεγμονώδης πρωτεΐνη μακροφάγου 1 και IF-έχουν ενδογενή πυρετογόνο δράση και η IL-2 και η IF-g μπορούν να προκαλέσουν πυρετό αυξάνοντας τη σύνθεση μιας ή περισσότερων από τις παραπάνω κυτοκίνες. Δεδομένου ότι η ανάπτυξη πυρετού σχετίζεται με τη σύνθεση PG που προκαλείται από προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, θεωρείται ότι Η αντιπυρετική δράση των ΜΣΑΦ οφείλεται στην αντικυτοκινική και αντιπροσταγλανδινική τους δράση..
Υπό την επίδραση της ασπιρίνης και, σε πολύ μικρότερο βαθμό, άλλων ΜΣΑΦ, η απόκριση συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων σε διάφορα θρομβογόνα ερεθίσματα, συμπεριλαμβανομένου του κολλαγόνου, της νορεπινεφρίνης, της ADP και του αραχιδονικού, εξασθενεί. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η ασπιρίνη εμποδίζει τη σύνθεση της θρομβοξάνης Α2 στα αιμοπετάλια. , που έχει αγγειοσυσπαστική δράση και προάγει τη συσσώρευση αιμοπεταλίων. Ο μηχανισμός δράσης της ασπιρίνης στη σύνθεση της θρομβοξάνης Α 2 προσδιορίζεται από τη μη αναστρέψιμη ακετυλίωση των υπολειμμάτων σερίνης (Ser 529) και την καταστολή της δραστηριότητας της COX και του υδροϋπεροξειδίου, που είναι απαραίτητα για τη σύνθεση της θρομβοξάνης Α 2 . Πιστεύεται ότι, εκτός από την αντισυσσωματωτική δράση, η ασπιρίνη μπορεί να έχει και άλλα σημεία εφαρμογής στους μηχανισμούς πήξης του αίματος: καταστολή της σύνθεσης των εξαρτώμενων από τη βιταμίνη Κ παραγόντων πήξης, διέγερση της ινωδόλυσης και καταστολή της οδού λιποξυγενάσης της αραχιδονικής μεταβολισμό σε αιμοπετάλια και λευκοκύτταρα. Έχει διαπιστωθεί ότι τα αιμοπετάλια είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στην ασπιρίνη: μια εφάπαξ δόση 100 mg ασπιρίνης οδηγεί σε μείωση της συγκέντρωσης στον ορό της θρομβοξάνης Β2 (προϊόν υδρόλυσης της θρομβοξάνης Α 2)98% μέσα σε 1 ώρα και μόνο 30 mg την ημέρα αναστέλλουν αποτελεσματικά τη σύνθεση της θρομβοξάνης. Ταυτόχρονα, η αντιθρομβογόνο δράση της ασπιρίνης περιορίζεται από την ικανότητα να καταστέλλει την παραγωγή προστακυκλίνης (PGI2), η οποία έχει επίδραση στον αγγειακό τόνο και την κατάσταση των αιμοπεταλίων, αντίθετη από αυτή της θρομβοξάνης Α. 2 . Ωστόσο, σε αντίθεση με τα αιμοπετάλια, η σύνθεση της EC προστακυκλίνης ανακάμπτει πολύ γρήγορα μετά τη λήψη ασπιρίνης. Όλα αυτά μαζί δημιούργησαν τις προϋποθέσεις για τη χρήση ασπιρίνης για την πρόληψη θρομβωτικών διαταραχών σε διάφορες ασθένειες.
Κλινική Εφαρμογή
Στη ρευματολογία, τα ΜΣΑΦ χρησιμοποιούνται συχνότερα για τα ακόλουθα μαρτυρία:
Επιπλέον, τα ΜΣΑΦ χρησιμοποιούνται συχνά για τη μείωση της σοβαρότητας των κράμπες της περιόδου. συμβάλλουν σε ένα πιο γρήγορο κλείσιμο του αρτηριακού πόρου. Τα ΜΣΑΦ έχουν βρει χρήση σε φλεγμονώδεις οφθαλμικές παθήσεις, σοκ, περιοδοντίτιδα, αθλητικούς τραυματισμούς και στη θεραπεία επιπλοκών της χημειοθεραπείας του καρκίνου. Υπάρχουν αναφορές για την αντιπολλαπλασιαστική δράση της ασπιρίνης και των ΜΣΑΦ στον εντερικό βλεννογόνο, γεγονός που κατέστησε δυνατή τη συζήτηση της δυνατότητας χρήσης τους σε ασθενείς με κακοήθη νεοπλάσματα του παχέος εντέρου. Σύμφωνα με τον F.M. Οι Giardello et al. (1993), το sulindac αναστέλλει την ανάπτυξη αδενωματώδους εντερικής πολύποδας. Πρόσφατα ανακαλύφθηκε η κλινική αποτελεσματικότητα της ινδομεθακίνης στη νόσο του Αλτσχάιμερ. Τα ΜΣΑΦ χρησιμοποιούνται ιδιαίτερα ευρέως στη θεραπεία της ημικρανίας. Πιστεύεται ότι είναι το φάρμακο εκλογής σε ασθενείς με μέτριες ή σοβαρές κρίσεις ημικρανίας. Για παράδειγμα, σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη δοκιμή, η ναπροξένη αποδείχθηκε ότι μειώνει σημαντικά τη σοβαρότητα και τη διάρκεια των πονοκεφάλων και της φωτοφοβίας και ότι είναι πιο αποτελεσματική από την εργοταμίνη από αυτή την άποψη. Η ασπιρίνη και άλλα ΜΣΑΦ έχουν παρόμοια δράση. Για να επιτευχθεί πιο έντονη επίδραση στη ναυτία και τον έμετο, συνιστάται ο συνδυασμός ΜΣΑΦ με μετοκλοπραμίδη, που επιταχύνει την απορρόφηση των φαρμάκων. Για γρήγορη ανακούφιση από κρίσεις ημικρανίας, συνιστάται η χρήση κετορολάκης, η οποία μπορεί να χορηγηθεί παρεντερικά. Θεωρείται ότι η αποτελεσματικότητα των ΜΣΑΦ στην ημικρανία σχετίζεται με την ικανότητά τους, καταστέλλοντας τη σύνθεση της PG, να μειώνουν την ένταση της νευρογενούς φλεγμονής ή, παρεμβαίνοντας στη σεροτονίνη, να μειώνουν τη σοβαρότητα του αγγειακού σπασμού.
Παρά την ομοιότητα των χημικών ιδιοτήτων και των κύριων φαρμακολογικών επιδράσεων των διαφόρων ΜΣΑΦ, σε μεμονωμένους ασθενείς με μία ασθένεια (για παράδειγμα, ΡΑ) ή με διαφορετικές ρευματικές παθήσεις, υπάρχουν σημαντικές διακυμάνσεις στην "απόκριση" σε ένα συγκεκριμένο φάρμακο. Πράγματι, σε επίπεδο πληθυσμού, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ της ασπιρίνης και άλλων ΜΣΑΦ στη ΡΑ, αλλάγίνονται εμφανείς κατά την ανάλυση της αποτελεσματικότητας διαφόρων ΜΣΑΦ σε μεμονωμένους ασθενείς. Αυτό υπαγορεύει την ανάγκη ατομική επιλογήΜΣΑΦ για κάθε ασθενή.
Η επιλογή των ΜΣΑΦ είναι συνήθως εμπειρική και βασίζεται σε μεγάλο βαθμό στην προσωπική εμπειρία του ιατρού και στην προηγούμενη εμπειρία του ασθενούς. Υπάρχει μια άποψη για τη σκοπιμότητα χρήσης των λιγότερο τοξικών φαρμάκων στην αρχή της θεραπείας, τα οποία περιλαμβάνουν κυρίως παράγωγα προπιονικού οξέος. Ανάγκη σταδιακά βρίσκω την πυκνότητα υγρούΤα ΜΣΑΦ να είναι αποτελεσματικά, αλλά να μην υπερβαίνουν το μέγιστο επιτρεπόμενο, εντός 1-2 εβδομάδων, και αν δεν υπάρχει αποτέλεσμα, προσπαθήστε να χρησιμοποιήσετε άλλο ή άλλο φάρμακο. Ο διορισμός απλών αναλγητικών (παρακεταμόλη) μπορεί να μειώσει την ανάγκη για ΜΣΑΦ. Οι συνιστώμενες δόσεις των πιο ευρέως χρησιμοποιούμενων ΜΣΑΦ στην κλινική πράξη παρουσιάζονται στο .
Ιδιαίτερα σαφώς οι διαφορές μεταξύ των ΜΣΑΦ φαίνονται κατά τη σύγκριση της κλινικής τους αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με διάφορες ρευματικές παθήσεις. Για παράδειγμα, στην ουρική αρθρίτιδα, όλα τα ΜΣΑΦ είναι πιο αποτελεσματικά από την τολμετίνη και στην αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, η ινδομεθακίνη και άλλα ΜΣΑΦ είναι πιο αποτελεσματικά από την ασπριίνη.
Πιθανοί λόγοι για τη διαφορετική κλινική αποτελεσματικότητα των ΜΣΑΦ και το φάσμα των τοξικών αντιδράσεων σε μεμονωμένους ασθενείς με διάφορες ρευματικές παθήσεις, καθώς και πρακτικές συστάσεις για τη χρήση των ΜΣΑΦ, συνοψίστηκαν πρόσφατα σε ανασκοπήσεις από την D.E. Furst (1994) και P.M. Brooks (1993).
Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό των ΜΣΑΦ είναι χρόνος ημιζωής στο πλάσμα ( ).
Ανάλογα με τον χρόνο ημιζωής, τα ΜΣΑΦ χωρίζονται σε δύο κύριες κατηγορίες: βραχύβια, με χρόνο ημιζωής που δεν υπερβαίνει τις 4 ώρες και μακράς διάρκειας, στην οποία ο αριθμός αυτός είναι 12 ώρες ή περισσότερο. Ωστόσο, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι οι κινητικές παράμετροι των ΜΣΑΦ στο αρθρικό υγρό και στον ιστό μπορεί να διαφέρουν σημαντικά από εκείνες στον ορό, και σε αυτή την περίπτωση, οι διαφορές μεταξύ των ΜΣΑΦ όσον αφορά τον χρόνο ημιζωής στον αρθρικό υμένα γίνονται λιγότερο σημαντικές από στην κυκλοφορία του αίματος. Ταυτόχρονα, η αρθρική συγκέντρωση των μακρόβιων φαρμάκων συσχετίζεται με το επίπεδο του ορού και όταν λαμβάνονται φάρμακα βραχείας διάρκειας είναι αρχικά χαμηλή, αλλά στη συνέχεια αυξάνεται σημαντικά και μπορεί να υπερβεί τη συγκέντρωση στον ορό. Αυτό εξηγεί τη μακροπρόθεσμη κλινική αποτελεσματικότητα των βραχύβιων φαρμάκων. Για παράδειγμα, υπάρχουν ενδείξεις ότι η ιβουπροφαίνη δύο φορές την ημέρα είναι εξίσου αποτελεσματική με τέσσερις φορές την ημέρα στη ΡΑ, παρά τον πολύ σύντομο χρόνο ημιζωής της ιβουπροφαίνης στο πλάσμα.
Λήφθηκαν δεδομένα στις διάφορες φαρμακολογικές ιδιότητες των αριστερόστροφων (S) και δεξιοστροφικών (R) ισομερών των ΜΣΑΦ. Για παράδειγμα, η ιβουπροφαίνη είναι ένα ρεκειμικό μείγμα αριστερόστροφων και δεξιόστροφων ισομερών, με το ισομερές R να καθορίζει κυρίως το αναλγητικό δυναμικό του φαρμάκου. Η μορφή S της φλουρμπιπροφαίνης παρουσιάζει ισχυρή αναλγητική δράση, αλλά αναστέλλει ασθενώς τη σύνθεση PG, ενώ το ισομερές R, αντίθετα, έχει υψηλότερη αντιφλεγμονώδη δράση. Αυτά τα δεδομένα στο μέλλον μπορεί να αποτελέσουν ερέθισμα για τη δημιουργία πιο ισχυρών και εκλεκτικών ΜΣΑΦ, ωστόσο, προς το παρόν, η κλινική σημασία της ύπαρξης διαφόρων εναντιομερών μορφών ΜΣΑΦ δεν είναι ξεκάθαρη.
Μεγαλύτερης σημασίας ικανότητα δέσμευσης πρωτεΐνηςΜΣΑΦ. Είναι γνωστό ότι όλα τα ΜΣΑΦ (εκτός από την πιροξικάμη και τα σαλικυλικά) δεσμεύονται περισσότερο από 98% στη λευκωματίνη. Η κλινική σημασία αυτής της ιδιότητας των ΜΣΑΦ είναι ότι η ανάπτυξη υπολευκωματιναιμίας, ηπατικής ή νεφρικής ανεπάρκειας υπαγορεύει την ανάγκη συνταγογράφησης μικρότερων δόσεων φαρμάκων.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη καθημερινές διακυμάνσειςτη σοβαρότητα των κλινικών συμπτωμάτων και τη φλεγμονώδη δραστηριότητα της νόσου. Για παράδειγμα, στη ΡΑ, η μέγιστη ένταση δυσκαμψίας, πόνος στις αρθρώσεις και μείωση της δύναμης λαβής του χεριού παρατηρείται τις πρωινές ώρες, ενώ στην οστεοαρθρίτιδα τα συμπτώματα αυξάνονται το βράδυ. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η φλουρμπιπροφαίνη τη νύχτα παρέχει ισχυρότερη αναλγητική δράση στη ΡΑ από ό,τι το πρωί, την ημέρα ή το απόγευμα και το βράδυ. Σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα, στους οποίους η ένταση του πόνου είναι μέγιστη το βράδυ και νωρίς το πρωί, είναι προτιμότερο να συνταγογραφείται παρατεταμένη ινδομεθακίνη πριν τον ύπνο. Είναι αξιοσημείωτο ότι ένας τέτοιος ρυθμός χορήγησης οδήγησε σε σημαντική μείωση της συχνότητας των παρενεργειών. Έτσι, ο συγχρονισμός της συνταγογράφησης των ΜΣΑΦ με τον ρυθμό της κλινικής δραστηριότητας καθιστά δυνατή την αύξηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας, ειδικά με φάρμακα με σύντομο χρόνο ημιζωής.