Τα απροσδόκητα αποτελέσματα από το Ερευνητικό Ινστιτούτο Scripps και τη ModGene, LLC ενδέχεται να αλλάξουν εντελώς την κατανόηση των επιστημόνων για τη νόσο του Αλτσχάιμερ - μια από τις πιο κοινές νευροεκφυλιστικές ασθένειες του ανθρώπου - δείχνοντας το ήπαρ αντί για τον εγκέφαλο ως πηγή των αμυλοειδών πεπτιδίων που εναποτίθενται ως εγκεφαλικές πλάκες σε αυτή την καταστροφική ασθένεια. Αυτή η ανακάλυψη προσφέρει μια σχετικά απλή προσέγγιση για τη θεραπεία και την πρόληψη της νόσου του Αλτσχάιμερ.
Για να προσδιορίσουν τα γονίδια που επηρεάζουν την ποσότητα της πρωτεΐνης αμυλοειδούς που συσσωρεύεται στον εγκέφαλο, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν ένα μοντέλο ποντικού της νόσου του Αλτσχάιμερ. Εντόπισαν τρία γονίδια που προστατεύουν από την εναπόθεση και τη συσσώρευση αμυλοειδούς στους εγκεφάλους των ζώων. Ο εγκέφαλος του ποντικού προστατεύτηκε από μια μείωση στην έκφραση καθενός από αυτά τα γονίδια στα ηπατικά κύτταρα. Ένα από αυτά κωδικοποιεί την πρεσενιλίνη, μια πρωτεΐνη της κυτταρικής μεμβράνης που πιστεύεται ότι συμβάλλει στην ανάπτυξη της νόσου του Αλτσχάιμερ.
«Αυτή η απροσδόκητη ανακάλυψη ανοίγει την πόρτα στην ανάπτυξη νέων θεραπειών για τη νόσο του Αλτσχάιμερ», δήλωσε ο επικεφαλής ερευνητής της μελέτης Γκρέγκορ Σάτκλιφ. «Θα μπορούσε να διευκολύνει πολύ την ανάπτυξη μεθόδων για τη θεραπεία και την πρόληψή του».
Υπολογίζεται ότι 5,1 εκατομμύρια Αμερικανοί πάσχουν από αυτή τη νευροεκφυλιστική ασθένεια, συμπεριλαμβανομένων σχεδόν των μισών ατόμων ηλικίας 85 ετών και άνω. Εάν η επιστήμη δεν βρει τρόπο να αποτρέψει την ανάπτυξή της και τις αποτελεσματικές θεραπείες, μέχρι το 2050 ο αριθμός των ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω θα κυμαίνεται από 11 έως 16 εκατομμύρια. Εκτός από τον ανθρώπινο πόνο, αυτό είναι ένα τεράστιο οικονομικό βάρος. Μια νέα έκθεση από την Ένωση Αλτσχάιμερ των ΗΠΑ δείχνει ότι ελλείψει θετικών παρεμβάσεων για τη νόσο, το σωρευτικό κόστος της φροντίδας των ασθενών με Αλτσχάιμερ μεταξύ 2010 και 2050 θα είναι 20 τρισεκατομμύρια δολάρια.
Αναζητώντας μια λύση στο παζλ του Αλτσχάιμερ, ο Σάτκλιφ και οι συνεργάτες του επικεντρώθηκαν τα τελευταία χρόνια στις φυσικές διαφορές στην ευαισθησία σε νευρολογικές ασθένειες σε διαφορετικά στελέχη ποντικών, δημιουργώντας μια τεράστια βάση δεδομένων γονιδιακής δραστηριότητας σε διάφορους ιστούς. Αυτά τα δεδομένα παρέχουν χάρτες έκφρασης χαρακτηριστικών που μπορούν να υπερτεθούν σε χάρτες γονιδίων τροποποιητών ασθένειας.
Όπως συμβαίνει σχεδόν με όλες τις επιστημονικές ανακαλύψεις, η έρευνα του Sutcliffe βασίζεται σε προηγούμενα δεδομένα. Πριν από μερικά χρόνια, ερευνητές στο Πανεπιστήμιο Case Western Reserve χαρτογράφησαν τρία γονίδια που τροποποιούν τη συσσώρευση ανώμαλου βήτα-αμυλοειδούς στους εγκεφάλους διαγονιδιακών ποντικιών Αλτσχάιμερ σε μεγάλες περιοχές χρωμοσωμάτων, καθεμία από τις οποίες περιέχει εκατοντάδες γονίδια. Χρησιμοποιώντας διασταυρώσεις γραμμών ποντικιού Β6 και Δ2, μελέτησαν περισσότερους από 500 απογόνους τους.
Με βάση τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης, ο Sutcliffe εφάρμοσε τις βάσεις δεδομένων γονιδιακής έκφρασης του σε ένα μοντέλο ποντικού της νόσου του Alzheimer, αναζητώντας διαφορές στη γονιδιακή έκφραση που συσχετίζονται με διαφορές στην ευαισθησία στη νόσο μεταξύ των στελεχών B6 και D2. Αυτή η εντατική εργασία περιελάμβανε τη δημιουργία προγραμμάτων υπολογιστή που εντόπιζαν κάθε γενετική διαφορά μεταξύ των γονιδιωμάτων B6 και D2 και την εκτέλεση μιας μαθηματικής ανάλυσης της συσχέτισής τους (γνωστή ως ανάλυση παλινδρόμησης). Έγιναν συσχετισμοί μεταξύ των γονοτυπικών διαφορών (Β6 και D2) και της ποσότητας αγγελιαφόρου RNA που παράγεται από περισσότερα από 25.000 γονίδια σε έναν δεδομένο ιστό σε 40 ανασυνδυασμένα στελέχη ποντικών. Αυτές οι συσχετίσεις υπολογίστηκαν για 10 τύπους ιστών, ένας εκ των οποίων ήταν το ήπαρ.
«Μία από τις βασικές πτυχές αυτής της εργασίας ήταν να μάθουμε πώς να αμφισβητούμε τεράστιες βάσεις δεδομένων για τη συλλογή πληροφοριών σχετικά με την ταυτότητα των κληρονομούμενων γονιδίων τροποποιητών», λέει ο Sutcliffe. «Αυτό ήταν νέο και, κατά μία έννοια, πρωτοποριακή δουλειά: εφευρίσκαμε έναν νέο τρόπο αναγνώρισης γονιδίων τροποποιητών, συνδυάζοντας όλα αυτά τα βήματα και αυτοματοποιώντας τη διαδικασία. Συνειδητοποιήσαμε ότι είναι δυνατό να μάθουμε πώς τροποποιείται το παθογόνο διαγονιδιακό αποτέλεσμα χωρίς να μελετήσουμε τα ίδια τα διαγονιδιακά ποντίκια».
Το κυνήγι γονιδίων βρήκε καλούς υποψηφίους για καθένα από τα τρία τροποποιητικά γονίδια που ανακάλυψαν οι επιστήμονες της Case Western, και ένα από αυτά τα υποψήφια, ένα γονίδιο ποντικού που αντιστοιχεί σε ανθρώπινο γονίδιο, μια παραλλαγή του οποίου προδιαθέτει για πρώιμη έναρξη της νόσου του Αλτσχάιμερ, είχε ιδιαίτερο ενδιαφέρον για τους επιστήμονες.
«Το προϊόν αυτού του γονιδίου, η πρωτεΐνη πρεσενιλίνη 2, είναι μέρος ενός συμπλέγματος ενζύμων που εμπλέκεται στον σχηματισμό του παθογόνου βήτα αμυλοειδούς», εξηγεί ο Σάτκλιφ. «Ξαφνικά, η κληρονομική έκφραση της πρεσενιλίνης 2 βρέθηκε στο ήπαρ και όχι στον εγκέφαλο. Η πιο ενεργή έκφραση της πρεσενιλίνης 2 στο ήπαρ συσχετίστηκε με μεγαλύτερη συσσώρευση βήτα-αμυλοειδούς στον εγκέφαλο και την ανάπτυξη παθολογίας σύμφωνης με τη νόσο του Αλτσχάιμερ.
Αυτή η ανακάλυψη έδειξε ότι σημαντικές συγκεντρώσεις βήτα-αμυλοειδούς θα μπορούσαν να προέρχονται από το ήπαρ, να κυκλοφορούν στο αίμα και να φτάσουν στον εγκέφαλο. Εάν αυτό είναι αλήθεια, η παρεμπόδιση της παραγωγής βήτα-αμυλοειδούς στο ήπαρ θα μπορούσε να προστατεύσει τον εγκέφαλο.
Για να ελέγξουν αυτή την υπόθεση, ο Sutcliffe και οι συνεργάτες του δημιούργησαν ένα πείραμα in vivo χρησιμοποιώντας ποντίκια άγριου τύπου, καθώς αναπαράγουν με μεγαλύτερη ακρίβεια το περιβάλλον στο οποίο συμβαίνει η φυσική σύνθεση βήτα-αμυλοειδούς. «Καταλάβαμε ότι εάν το αμυλοειδές του εγκεφάλου παράγεται στο ήπαρ και μεταφερθεί στον εγκέφαλο με το αίμα, τότε θα μπορούσε να παρατηρηθεί σε όλα τα ποντίκια», λέει ο Sutcliffe, «και προβλέψιμα στους ανθρώπους».
Σε ποντίκια έγινε ένεση με imatinib (εμπορική ονομασία Gleevec, ένα αντικαρκινικό φάρμακο εγκεκριμένο από την FDA), ένα σχετικά νέο φάρμακο που έχει εγκριθεί επί του παρόντος για τη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας και των όγκων του γαστρεντερικού. Το φάρμακο μειώνει απότομα τη σύνθεση του βήτα-αμυλοειδούς σε κύτταρα νευροβλαστώματος που έχουν διαμολυνθεί με πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς (APP), καθώς και σε εκχυλίσματα χωρίς κύτταρα που λαμβάνονται από διαμολυσμένα κύτταρα. Είναι σημαντικό ότι το Gleevec δεν διασχίζει καλά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό τόσο σε ποντίκια όσο και σε ανθρώπους.
«Αυτή η ιδιότητα του φαρμάκου ήταν που καθόρισε την επιλογή μας», εξηγεί ο Sutcliffe. «Επειδή δεν διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, μπορέσαμε να επικεντρωθούμε στη σύνθεση αμυλοειδούς έξω από τον εγκέφαλο και πώς αυτή η σύνθεση μπορεί να συμβάλει στη συσσώρευση αμυλοειδούς στον εγκέφαλο, όπου σχετίζεται με ασθένειες».
Τα ποντίκια έλαβαν ένεση με Gleevec δύο φορές την ημέρα για επτά ημέρες. Στη συνέχεια λήφθηκαν πλάσμα και εγκεφαλικός ιστός και μετρήθηκε η ποσότητα του β-αμυλοειδούς στο αίμα και τον εγκέφαλο. Το αποτέλεσμα: το φάρμακο μείωσε δραστικά την ποσότητα του βήτα-αμυλοειδούς όχι μόνο στο αίμα, αλλά και στον εγκέφαλο, όπου δεν μπορούσε να διεισδύσει. Έτσι, ένα σημαντικό μέρος του αμυλοειδούς του εγκεφάλου πρέπει να έχει συντεθεί εκτός του εγκεφάλου και το imatinib είναι ένα υποψήφιο φάρμακο για την πρόληψη και τη θεραπεία της νόσου του Αλτσχάιμερ.
Όσον αφορά το μέλλον αυτής της έρευνας, ο Sutcliffe ελπίζει να βρει συνεργάτη και επενδυτές για τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών και την ανάπτυξη νέων φαρμάκων.
Αμυλοειδείς πλάκες δίπλα σε καταδικασμένους νευρώνες (εικονογράφηση David Brody / Πανεπιστήμιο Ουάσιγκτον στο Σεντ Λούις).
Πυκνές πρωτεϊνικές πλάκες και μπερδεμένα νευροϊνιδικά κουβάρια καταβροχθίζουν τον ανθρώπινο εγκέφαλο από μέσα στην αργή εξέλιξη της νόσου του Αλτσχάιμερ. Ποιος ευθύνεται για αυτό που συμβαίνει;
Η εξωκυτταρική πρωτεΐνη βήτα-αμυλοειδές σχηματίζει τις ίδιες πλάκες (ένοχο!) και η υπερβολική φωσφορυλίωση της ενδοκυτταρικής πρωτεΐνης ταυ οδηγεί στο σχηματισμό χαλαρών κουβάρι (ένοχο!). Αλλά πώς μπορούν αυτές οι εξωκυτταρικές αμυλοειδείς πλάκες να είναι θανατηφόρες για τους νευρώνες και πώς σχετίζονται όλα αυτά με τη φωσφορυλίωση ταυ; Μέχρι τώρα, κανείς δεν έχει δώσει μια πραγματικά σαφή απάντηση σε τόσο σημαντικά ερωτήματα. Ευτυχώς, επιστήμονες από το Πανεπιστήμιο της Βιρτζίνια (ΗΠΑ) ανέλαβαν το πρόβλημα: η δουλειά τους βρίσκεται στην αρχή, αλλά υπάρχουν ήδη ενδιαφέροντα αποτελέσματα.
Όπως αποδείχθηκε, οι νευρώνες πεθαίνουν όχι λόγω κάποιας ακατανόητης άμεσης δηλητηρίασης, αλλά επειδή η παρουσία βήτα-αμυλοειδών οδηγεί σε εσφαλμένη ροή της πιο σημαντικής κυτταρικής διαδικασίας: τα αμυλοειδή αναγκάζουν τους νευρώνες να ξεκινήσουν τον κυτταρικό κύκλο, τον οποίο δεν μπορούν να ολοκληρώσουν με κανέναν τρόπο και πεθαίνουν χωρίς να ολοκληρώσουν τη διαίρεση.
Οι επιστήμονες έχουν ήδη καταφέρει να ανακαλύψουν αρκετούς πιθανούς βιοδείκτες που επιτρέπουν την έγκαιρη διάγνωση αυτής της νόσου (πολύ πριν από την εμφάνιση οποιωνδήποτε συμπτωμάτων), καθώς και να προσφέρουν νέες ιδέες για τη δημιουργία αποτελεσματικής θεραπείας.
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των άμεσων παρατηρήσεων, μέσα σε 24 ώρες από τη στιγμή που βρίσκονται κοντά σε αμυλοειδείς, οι συνηθισμένοι νευρώνες αρχίζουν να προετοιμάζονται για κυτταρική διαίρεση διπλασιάζοντας το μόριο του DNA. Από την άλλη πλευρά, οι απενεργοποιημένοι από ταυ νευρώνες δεν ανταποκρίνονται με κανέναν τρόπο στην παρουσία αμυλοειδών πλακών. Αν δεν υπεισέλθετε σε λεπτομέρειες, τότε η γενική εξήγηση υποδηλώνεται: ένας συγκεκριμένος καταρράκτης κυτταρικής σηματοδότησης εμπλέκεται στη διαδικασία, που συνδέει το κοντινό βήτα-αμυλοειδές και την ενδοκυτταρική πρωτεΐνη ταυ. Απομένει να φτάσουμε στο κάτω μέρος των λεπτομερειών - σε εκείνες τις πρωτεΐνες και τα μόρια σήματος που οργανώνουν τον καταρράκτη. Έτσι, οι ερευνητές εντόπισαν πολλά ένζυμα κινάσης που εμπλέκονται στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου ή στην τροποποίηση tau.
Κάθε μία από τις τρεις κινάσες - fyn, CAMKII και PKA - πρέπει να ενεργοποιηθεί προκειμένου ένας νευρώνας να εισέλθει στον κυτταρικό κύκλο και η καθεμία τροποποιεί την πρωτεΐνη ταυ σε συγκεκριμένες θέσεις. Εάν μεταλλαχθεί σε οποιαδήποτε από αυτές τις θέσεις, το αμυλοειδές-βήτα χάνει την ικανότητά του να ωθεί τους νευρώνες να εισέλθουν στον κυτταρικό κύκλο.
Σε πειράματα σε ποντίκια, αποδείχθηκε ότι στην περίπτωση που η έκφραση της πρωτεΐνης tau στα νευρωνικά κύτταρα καταστέλλεται, ο σχηματισμός αμυλοειδών πλακών δεν επηρεάζει αρνητικά τον εγκέφαλο και τις ικανότητες του ζώου (μάθηση και μνήμη). Αυτή η ενδιαφέρουσα παρατήρηση επιβεβαιώθηκε από τα δεδομένα της αυτοψίας: ο εγκέφαλος του ζώου παρέμεινε εντελώς άθικτος ακόμη και παρουσία πολύ μεγάλων ποσοτήτων πολλαπλασιαζόμενων εναποθέσεων αμυλοειδούς.
Προσαρμογή από το Nature News.
- μια γενική, συστηματική ασθένεια του σώματος, κατά την οποία υπάρχει εναπόθεση ειδικής γλυκοπρωτεΐνης (αμυλοειδούς) σε όργανα και ιστούς με διαταραχή της λειτουργίας των τελευταίων. Με την αμυλοείδωση, τα νεφρά (νεφρωσικό σύνδρομο, οιδηματώδες σύνδρομο), η καρδιά (καρδιακή ανεπάρκεια, αρρυθμίες), η γαστρεντερική οδός, το μυοσκελετικό σύστημα και το δέρμα μπορεί να επηρεαστούν. Ίσως η ανάπτυξη πολυσεροσίτιδας, αιμορραγικού συνδρόμου, ψυχικών διαταραχών. Η αξιόπιστη διάγνωση της αμυλοείδωσης διευκολύνεται από την ανίχνευση αμυλοειδούς σε δείγματα βιοψίας προσβεβλημένων ιστών. Για τη θεραπεία της αμυλοείδωσης, πραγματοποιείται ανοσοκατασταλτική και συμπτωματική θεραπεία. σύμφωνα με ενδείξεις - περιτοναϊκή κάθαρση, μεταμόσχευση νεφρού και ήπατος.
ICD-10
Ε85
Γενικές πληροφορίες
Η αμυλοείδωση είναι μια ασθένεια από την ομάδα των συστηματικών δυσπρωτεϊνώσεων που εμφανίζεται με το σχηματισμό και τη συσσώρευση στους ιστούς μιας σύνθετης ένωσης πρωτεΐνης-πολυσακχαρίτη - αμυλοειδούς. Ο επιπολασμός της αμυλοείδωσης στον κόσμο καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό γεωγραφικά: για παράδειγμα, η περιοδική ασθένεια είναι πιο συχνή στις χώρες της λεκάνης της Μεσογείου. πολυνευροπάθεια αμυλοειδούς - στην Ιαπωνία, την Ιταλία, τη Σουηδία, την Πορτογαλία κ.λπ. Η μέση συχνότητα της αμυλοείδωσης στον πληθυσμό είναι 1 περίπτωση ανά 50 χιλιάδες πληθυσμού. Η νόσος αναπτύσσεται συνήθως σε άτομα ηλικίας άνω των 50-60 ετών. Δεδομένου του γεγονότος ότι σχεδόν όλα τα συστήματα οργάνων επηρεάζονται στην αμυλοείδωση, η ασθένεια μελετάται από διάφορους ιατρικούς κλάδους: ρευματολογία, ουρολογία, καρδιολογία, γαστρεντερολογία, νευρολογία κ.λπ.
Αιτίες αμυλοείδωσης
Η αιτιολογία της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης δεν είναι πλήρως κατανοητή. Ταυτόχρονα, είναι γνωστό ότι η δευτερογενής αμυλοείδωση συνδέεται συνήθως με χρόνιες λοιμώδεις (φυματίωση, σύφιλη, ακτινομύκωση) και πυώδεις-φλεγμονώδεις ασθένειες (οστεομυελίτιδα, βρογχεκτασίες, βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα κ. Η αντιδραστική αμυλοείδωση μπορεί να αναπτυχθεί σε ασθενείς με αθηροσκλήρωση, ψωρίαση, ρευματολογία (ρευματοειδής αρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα), χρόνια φλεγμονή (ελκώδης κολίτιδα, νόσος του Crohn), πολυσυστηματικές βλάβες (νόσος Whipple, σαρκοείδωση). Μεταξύ των παραγόντων που συμβάλλουν στην ανάπτυξη της αμυλοείδωσης, η υπερσφαιριναιμία, η εξασθενημένη λειτουργία της κυτταρικής ανοσίας, η γενετική προδιάθεση κ.λπ. είναι υψίστης σημασίας.
Παθογένεση
Μεταξύ των πολυάριθμων εκδοχών της αμυλοειδογένεσης, η θεωρία της δυσπρωτεΐνωσης, η τοπική κυτταρική γένεση, οι ανοσολογικές και οι θεωρίες μεταλλάξεων έχουν τον μεγαλύτερο αριθμό υποστηρικτών. Η θεωρία της τοπικής κυτταρικής γένεσης εξετάζει μόνο διεργασίες που συμβαίνουν σε κυτταρικό επίπεδο (ο σχηματισμός προδρόμων ινωδών αμυλοειδών από το σύστημα των μακροφάγων), ενώ ο σχηματισμός και η συσσώρευση αμυλοειδούς συμβαίνει έξω από το κύτταρο. Επομένως, η θεωρία της τοπικής κυτταρικής γένεσης δεν μπορεί να θεωρηθεί εξαντλητική.
Σύμφωνα με τη θεωρία της δυσπρωτεΐνωσης, το αμυλοειδές είναι προϊόν μη φυσιολογικού μεταβολισμού πρωτεϊνών. Οι κύριοι σύνδεσμοι στην παθογένεση της αμυλοείδωσης - η δυσπρωτεϊναιμία και η υπερινωδογοναιμία συμβάλλουν στη συσσώρευση χονδροειδών πρωτεϊνών και κλασμάτων παραπρωτεϊνών στο πλάσμα. Η ανοσολογική θεωρία της προέλευσης της αμυλοείδωσης συνδέει τον σχηματισμό αμυλοειδούς με μια αντίδραση αντιγόνου-αντισώματος, στην οποία ξένες πρωτεΐνες ή προϊόντα αποσύνθεσης των δικών μας ιστών δρουν ως αντιγόνα. Σε αυτή την περίπτωση, η εναπόθεση αμυλοειδούς συμβαίνει κυρίως στους χώρους σχηματισμού αντισωμάτων και περίσσειας αντιγόνων. Η πιο καθολική είναι η θεωρία μετάλλαξης της αμυλοείδωσης, η οποία λαμβάνει υπόψη την τεράστια ποικιλία μεταλλαξιογόνων παραγόντων που μπορούν να προκαλέσουν ανώμαλη πρωτεϊνοσύνθεση.
Το αμυλοειδές είναι μια σύνθετη γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από ινώδεις και σφαιρικές πρωτεΐνες που συνδέονται στενά με πολυσακχαρίτες. Οι εναποθέσεις αμυλοειδούς συσσωρεύονται στον έσω χιτώνα και την κοιλότητα των αιμοφόρων αγγείων, στο στρώμα των παρεγχυματικών οργάνων, στις αδενικές δομές κ.λπ. Με ελαφρές εναποθέσεις αμυλοειδούς, οι αλλαγές ανιχνεύονται μόνο σε μικροσκοπικό επίπεδο και δεν οδηγούν σε λειτουργικές διαταραχές. Η έντονη συσσώρευση αμυλοειδούς συνοδεύεται από μακροσκοπικές αλλαγές στο προσβεβλημένο όργανο (αύξηση όγκου, λιπαρή ή κηρώδης εμφάνιση). Ως αποτέλεσμα της αμυλοείδωσης, της στρωματικής σκλήρυνσης και της ατροφίας του παρεγχύματος των οργάνων, αναπτύσσεται η κλινικά σημαντική λειτουργική τους ανεπάρκεια.
Ταξινόμηση
Ανάλογα με τα αίτια διακρίνονται η πρωτοπαθής (ιδιοπαθής), η δευτεροπαθής (αντιδραστική, επίκτητη), η κληρονομική (οικογενής, γενετική) και η γεροντική αμυλοείδωση. Υπάρχουν διάφορες μορφές κληρονομικής αμυλοείδωσης: μεσογειακός πυρετός ή περιοδικές ασθένειες (υψηλά επεισόδια, κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα, διάρροια, πλευρίτιδα, αρθρίτιδα, δερματικά εξανθήματα), πορτογαλική νευροπαθητική αμυλοείδωση (περιφερική πολυνευροπάθεια, ανικανότητα, καρδιακή νευροπάθεια (διαταραχές φινλανδικής αγωγιμότητας) υλοείδωση) και πλ. οι υπολοιποι
Ανάλογα με την κυρίαρχη βλάβη σε όργανα και συστήματα, διακρίνονται οι νεφροπαθείς (αμυλοείδωση των νεφρών), οι καρδιοπαθείς (αμυλοείδωση της καρδιάς), οι νευροπαθητικές (αμυλοείδωση του νευρικού συστήματος), οι ηπατοπαθητικές (αμυλοείδωση του ήπατος), οι επινεφροπαθητικές (αμυλοείδωση των επινεφριδίων και οι δερματικές αμυλοείδωση τύπου APUD). Επιπλέον, στη διεθνή πρακτική συνηθίζεται να γίνεται διάκριση μεταξύ τοπικής και γενικευμένης (συστηματικής) αμυλοείδωσης. Οι εντοπισμένες μορφές, που συνήθως αναπτύσσονται σε ηλικιωμένους, περιλαμβάνουν την αμυλοείδωση στη νόσο του Αλτσχάιμερ, τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, τους ενδοκρινικούς όγκους, τους όγκους του δέρματος, της ουροδόχου κύστης κ.λπ. Ανάλογα με τη βιοχημική σύσταση των αμυλοειδών ινιδίων, διακρίνονται οι ακόλουθοι τύποι συστηματικών μορφών αμυλοείδωσης:
- AL- ως μέρος των ινιδίων, ελαφριές αλυσίδες Ig (με νόσο Waldenström, πολλαπλό μυέλωμα, κακοήθη λεμφώματα).
- AA- ως μέρος των ινιδίων, α-σφαιρίνη ορού οξείας φάσης, παρόμοια στα χαρακτηριστικά της με την C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (για όγκους και ρευματικές παθήσεις, περιοδικές ασθένειες κ.λπ.)
- Αβ2Μ- ως μέρος της β2-μικροσφαιρίνης των ινιδίων (σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση).
- ATTR- στη σύνθεση των ινιδίων, η πρωτεΐνη μεταφοράς τρανσθυρετίνη (σε οικογενείς κληρονομικές και γεροντικές μορφές αμυλοείδωσης).
Συμπτώματα αμυλοείδωσης
Οι κλινικές εκδηλώσεις της αμυλοείδωσης είναι ποικίλες και εξαρτώνται από τη σοβαρότητα και τον εντοπισμό των εναποθέσεων αμυλοειδούς, τη βιοχημική σύνθεση του αμυλοειδούς, την «εμπειρία» της νόσου και τον βαθμό δυσλειτουργίας των οργάνων. Στο λανθάνον στάδιο της αμυλοείδωσης, όταν οι εναποθέσεις αμυλοειδούς μπορούν να ανιχνευθούν μόνο μικροσκοπικά, δεν υπάρχουν συμπτώματα. Καθώς αναπτύσσεται και εξελίσσεται η λειτουργική ανεπάρκεια του ενός ή του άλλου οργάνου, τα κλινικά σημεία της νόσου αυξάνονται.
Με την αμυλοείδωση των νεφρών, το μακροχρόνιο τρέχον στάδιο της μέτριας πρωτεϊνουρίας αντικαθίσταται από την ανάπτυξη νεφρωσικού συνδρόμου. Η μετάβαση στο προχωρημένο στάδιο μπορεί να σχετίζεται με παροδική λοίμωξη, εμβολιασμό, υποθερμία, έξαρση της υποκείμενης νόσου. Το οίδημα αυξάνεται σταδιακά (πρώτα στα πόδια και μετά σε ολόκληρο το σώμα), αναπτύσσεται νεφρογόνος αρτηριακή υπέρταση και νεφρική ανεπάρκεια. Μπορεί να εμφανιστεί θρόμβωση νεφρικής φλέβας. Η μαζική απώλεια πρωτεΐνης συνοδεύεται από υποπρωτεϊναιμία, υπερινωδογοναιμία, υπερλιπιδαιμία και αζωθαιμία. Στα ούρα, εντοπίζονται μικρο-, μερικές φορές μακροαιματουρία, λευκοκυτταριουρία. Γενικά, κατά την αμυλοείδωση των νεφρών, διακρίνεται ένα πρώιμο μη οιδηματώδες στάδιο, ένα οιδηματώδες στάδιο και ένα ουραιμικό (καχεκτικό).
Η αμυλοείδωση της καρδιάς προχωρά σύμφωνα με τον τύπο της περιοριστικής μυοκαρδιοπάθειας με τυπικά κλινικά σημεία - καρδιομεγαλία, αρρυθμία, προοδευτική καρδιακή ανεπάρκεια. Οι ασθενείς παραπονιούνται για δύσπνοια, οίδημα, αδυναμία που εμφανίζεται με μικρή σωματική καταπόνηση. Λιγότερο συχνά, με αμυλοείδωση της καρδιάς, αναπτύσσεται πολυσεροίτιδα (ασκίτης, εξιδρωματική πλευρίτιδα και περικαρδίτιδα).
Η ήττα του γαστρεντερικού σωλήνα στην αμυλοείδωση χαρακτηρίζεται από διήθηση αμυλοειδούς της γλώσσας (μακρογλασία), του οισοφάγου (ακαμψία και διαταραχή της περισταλτικής), του στομάχου (καούρα, ναυτία), των εντέρων (δυσκοιλιότητα, διάρροια, σύνδρομο δυσαπορρόφησης, δυσαπορρόφηση, δυσαπορρόφηση). Γαστρεντερική αιμορραγία μπορεί να εμφανιστεί σε διάφορα επίπεδα. Με τη διήθηση αμυλοειδούς του ήπατος, αναπτύσσεται ηπατομεγαλία, χολόσταση και πυλαία υπέρταση. Η συμμετοχή του παγκρέατος στην αμυλοείδωση συνήθως μεταμφιέζεται σε χρόνια παγκρεατίτιδα.
Η αμυλοείδωση του δέρματος εμφανίζεται με την εμφάνιση πολλαπλών κηρωδών πλακών (βλατίδες, οζίδια) στο πρόσωπο, το λαιμό, τις φυσικές πτυχές του δέρματος. Εξωτερικά, οι δερματικές βλάβες μπορεί να μοιάζουν με σκληρόδερμα, νευροδερματίτιδα ή ομαλό λειχήνα. Για τις αμυλοειδείς βλάβες του μυοσκελετικού συστήματος, είναι χαρακτηριστική η ανάπτυξη συμμετρικής πολυαρθρίτιδας, συνδρόμου καρπιαίου σωλήνα, βραχιονιοσκελετικής περιαρθρίτιδας και μυοπάθειας. Ξεχωριστές μορφές αμυλοείδωσης, που εμφανίζονται με τη συμμετοχή του νευρικού συστήματος, μπορεί να συνοδεύονται από πολυνευροπάθεια, παράλυση των κάτω άκρων, πονοκεφάλους, ζάλη, ορθοστατική υπόταση, εφίδρωση, άνοια κ.λπ.
Διαγνωστικά
), ενδοσκοπικές μελέτες (EGDS, σιγμοειδοσκόπηση). Η αμυλοείδωση θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν συνδυάζεται πρωτεϊνουρία, λευκοκυτταρουρία, κυλινδρουρία με υποπρωτεϊναιμία, υπερλιπιδαιμία (αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης, λιποπρωτεΐνες, τριγλυκερίδια στο αίμα), υπονατριαιμία και υπασβεστιαιμία, αναιμία και μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Η ηλεκτροφόρηση ορού αίματος και ούρων σας επιτρέπει να προσδιορίσετε την παρουσία παραπρωτεϊνών.Η τελική διάγνωση της αμυλοείδωσης είναι δυνατή μετά την ανίχνευση αμυλοειδών ινιδίων στους προσβεβλημένους ιστούς. Για το σκοπό αυτό μπορεί να γίνει βιοψία νεφρού, λεμφαδένων, ούλων, γαστρικού βλεννογόνου, ορθού. Η διαπίστωση της κληρονομικής φύσης της αμυλοείδωσης συμβάλλει σε μια ενδελεχή ιατρική γενετική ανάλυση της γενεαλογίας.
Θεραπεία αμυλοείδωσης
Η έλλειψη πληρότητας της γνώσης σχετικά με την αιτιολογία και την παθογένεια της νόσου προκαλεί δυσκολίες που σχετίζονται με τη θεραπεία της αμυλοείδωσης. Στη δευτερογενή αμυλοείδωση, η ενεργός θεραπεία της υποκείμενης νόσου είναι σημαντική. Οι διατροφικές συστάσεις προτείνουν τον περιορισμό της πρόσληψης αλατιού και πρωτεΐνης, συμπεριλαμβανομένου του ακατέργαστου συκωτιού στη διατροφή. Η συμπτωματική θεραπεία για την αμυλοείδωση εξαρτάται από την παρουσία και τη σοβαρότητα ορισμένων κλινικών εκδηλώσεων. Ως παθογενετική θεραπεία, μπορούν να συνταγογραφηθούν φάρμακα της σειράς 4-αμινοκινολίνης (χλωροκίνη), διμεθυλοσουλφοξείδιο, unitiol, κολχικίνη. Για τη θεραπεία της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης χρησιμοποιούνται θεραπευτικά σχήματα με κυτταροστατικά και ορμόνες (μελφολάνη + πρεδνιζολόνη, βινκριστίνη + δοξορουβικίνη + δεξαμεθαζόνη). Με την ανάπτυξη χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας, ενδείκνυται η αιμοκάθαρση ή η περιτοναϊκή κάθαρση. Σε ορισμένες περιπτώσεις, τίθεται το ζήτημα της μεταμόσχευσης νεφρού ή ήπατος.
Πρόβλεψη
Η πορεία της αμυλοείδωσης είναι προοδευτική, σχεδόν μη αναστρέψιμη. Η ασθένεια μπορεί να επιδεινωθεί από αμυλοειδές έλκη του οισοφάγου και του στομάχου, αιμορραγία, ηπατική ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη κ.λπ. Με την ανάπτυξη χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας, το μέσο προσδόκιμο ζωής των ασθενών είναι περίπου 1 έτος. με την ανάπτυξη καρδιακής ανεπάρκειας - περίπου 4 μήνες. Η πρόγνωση της δευτεροπαθούς αμυλοείδωσης καθορίζεται από τη δυνατότητα θεραπείας της υποκείμενης νόσου. Σε ηλικιωμένους ασθενείς παρατηρείται πιο σοβαρή πορεία αμυλοείδωσης.
Μετά την ηλικία των 65 ετών, ο κίνδυνος εμφάνισης της νόσου του Αλτσχάιμερ διπλασιάζεται κάθε 5 χρόνια. Τώρα, μια νέα μελέτη διαπίστωσε ότι η ικανότητα του εγκεφάλου να καθαρίζει θραύσματα τοξικών πρωτεϊνών που σχετίζονται με ασθένειες μειώνεται σημαντικά στους ηλικιωμένους.
Μετά την ηλικία των 65 ετών, ο κίνδυνος εμφάνισης της νόσου του Αλτσχάιμερ διπλασιάζεται κάθε 5 χρόνια.
Στο Annals of Neurology, ερευνητές στο Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον στο Σεντ Λούις του Μιζούρι, περιέγραψαν πώς ανακάλυψαν ότι ο εγκέφαλος των ηλικιωμένων χρειάζεται πολύ περισσότερο χρόνο για να καθαρίσει το βήτα-αμυλοειδές 42, το κύριο συστατικό των πρωτεϊνικών πλακών που συσσωρεύονται στον εγκέφαλο στη νόσο του Αλτσχάιμερ.
Ο Randall J. Bateman, ανώτερος συγγραφέας και καθηγητής νευροεπιστήμης, δήλωσε: «Διαπιστώσαμε ότι συνήθως χρειάζονται περίπου 4 ώρες για τα άτομα στα 30 τους για να καθαρίσουν το μισό του αμυλοειδούς βήτα 42 από τον εγκέφαλο. Σε αυτή τη νέα μελέτη, δείξαμε ότι στην ηλικία των 80 ετών, αυτή η διαδικασία διαρκεί περισσότερες από 10 ώρες».
Εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία, υπάρχει μεγαλύτερη πιθανότητα το βήτα-αμυλοειδές 42, ένα θραύσμα πρωτεΐνης που είναι φυσικό υποπροϊόν της εγκεφαλικής δραστηριότητας, να πήξει σε πλάκες που παρεμβαίνουν στις λειτουργίες του εγκεφάλου, όπως η επικοινωνία από κύτταρο σε κύτταρο.
Οι επιστήμονες υποψιάζονταν εδώ και καιρό ότι αυτές οι πλάκες είναι ένας από τους κύριους παράγοντες που συμβάλλουν στη νόσο του Αλτσχάιμερ, μια μορφή άνοιας (άνοια).
Η άνοια είναι μια προοδευτική ασθένεια κατά την οποία η μνήμη, η σκέψη και η συμπεριφορά επιδεινώνονται έως ότου ο ασθενής δεν είναι πλέον σε θέση να μιλήσει και να φροντίσει τον εαυτό του. Αν και αυτή η ασθένεια επηρεάζει κυρίως τους ηλικιωμένους, δεν αποτελεί φυσιολογικό μέρος της γήρανσης.
Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, περίπου 48 εκατομμύρια άνθρωποι στον κόσμο πάσχουν από άνοια, και ο αριθμός αυτός αυξάνεται κατά σχεδόν 8 εκατομμύρια κάθε χρόνο. Η νόσος του Αλτσχάιμερ ευθύνεται για περίπου τα δύο τρίτα αυτών των περιπτώσεων.
Χαμηλότερες τιμές κάθαρσης για το αμυλοειδές βήτα 42 σε άτομα με συμπτώματα Αλτσχάιμερ
Στη μελέτη τους, ο καθηγητής Bateman και οι συνεργάτες του εξέτασαν 100 εθελοντές ηλικίας 60 έως 87 ετών. Οι μισοί από αυτούς τους συμμετέχοντες είχαν κλινικά σημεία της νόσου του Αλτσχάιμερ, όπως προβλήματα μνήμης, και 62 συμμετέχοντες είχαν σχηματισμό πλάκας στον εγκέφαλο.
Οι ερευνητές εντόπισαν την παρουσία αυτών των σημείων και συμπτωμάτων κατά τη διάρκεια μιας λεπτομερούς ψυχικής και σωματικής εξέτασης στην οποία υποβλήθηκαν οι συμμετέχοντες. Εκτός από τις σαρώσεις εγκεφάλου για να ελέγξουν για πλάκες, οι επιστήμονες εξέτασαν το εγκεφαλονωτιαίο υγρό των συμμετεχόντων χρησιμοποιώντας τεχνολογία που είχαν αναπτύξει εσωτερικά.
Με αυτήν την τεχνολογία - που ονομάζεται SILK (stable isotope-linked kinetics - stable isotope-linked kinetics) - οι ερευνητές μπόρεσαν να παρατηρήσουν τι συμβαίνει με το βήτα-αμυλοειδές 42 και άλλες πρωτεΐνες.
Σε συμμετέχοντες που έδειξαν στοιχεία πλάκας, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το βήτα-αμυλοειδές 42 ήταν πιο πιθανό να αφήσει το υγρό γύρω από τον εγκέφαλο και να συσσωρευτεί στην πλάκα.
Επιπλέον, χαμηλότερα ποσοστά κάθαρσης του βήτα-αμυλοειδούς 42 - όπως αυτά που είδαν οι ερευνητές σε μεγαλύτερους συμμετέχοντες - έχουν συσχετιστεί με συμπτώματα της νόσου του Αλτσχάιμερ, συμπεριλαμβανομένης της εξασθένησης της μνήμης, των αλλαγών της προσωπικότητας και της άνοιας.
Ο καθηγητής Bateman λέει ότι οι επιστήμονες πιστεύουν ότι ο εγκέφαλος έχει τέσσερις τρόπους να χρησιμοποιήσει το βήτα-αμυλοειδές: να το μετακινήσει στον νωτιαίο μυελό, να το μετακινήσει κατά μήκος του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, να διαλύεται ή να προσλαμβάνεται με άλλες πρωτεΐνες και να εναποτίθεται ως πλάκα. Ο ίδιος καταλήγει:
«Με πρόσθετες μελέτες όπως αυτή, ελπίζουμε να προσδιορίσουμε ποιος από τους τρεις πρώτους τρόπους που η χρήση του αμυλοειδούς-βήτα επιβραδύνεται με τη γήρανση του εγκεφάλου. Αυτό μπορεί να μας βοηθήσει στις προσπάθειές μας να αναπτύξουμε νέες θεραπείες».
22 Ιουλίου 2016Διαφανής εγκέφαλος και τρισδιάστατος άτλας αμυλοειδών πλακών
Ερευνητές από το Πανεπιστήμιο Ροκφέλερ (ΗΠΑ) χρησιμοποίησαν μια πρόσφατα αναπτυγμένη τεχνική απεικόνισης που κάνει διαφανή τον εγκεφαλικό ιστό. Αυτό τους επέτρεψε να δουν μια τρισδιάστατη εικόνα της θέσης των συσσωρεύσεων παθολογικής πρωτεΐνης, βήτα-αμυλοειδών πλακών, στους εγκεφάλους νεκρών ατόμων που έπασχαν από τη νόσο του Αλτσχάιμερ.
Η παρουσία και η κατανομή στον εγκέφαλο των συσσωρεύσεων της παθολογικής πρωτεΐνης βήτα-αμυλοειδούς, η οποία θεωρείται «έναρξη» για μια αλυσίδα γεγονότων που οδηγούν σε νευρωνικό θάνατο, μέχρι πρόσφατα είχε προσδιοριστεί με ανάλυση εγκεφαλικών τομών. Η κοπή σε φέτες είναι χρονοβόρα, η επακόλουθη 3D ανακατασκευή απαιτεί εργασία και μπορεί να μην είναι ακριβής. Σε κάθε περίπτωση, η αναπαράσταση που θα προκύψει θα είναι περιορισμένη, επειδή ο εγκέφαλος είναι μια σύνθετη τρισδιάστατη δομή, με πολλά αλληλένδετα στοιχεία, η οποία είναι δύσκολο να ανακατασκευαστεί πλήρως από τα δεδομένα της φέτας. Χρειαζόμασταν έναν τρόπο για να δούμε τη μεγάλη εικόνα.
Τέτοιες μέθοδοι απεικόνισης του χώρου του εγκεφάλου όπως η εκπομπή ποζιτρονίων και η λειτουργική απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού δείχνουν τη δραστηριότητα διαφόρων περιοχών του εγκεφάλου, αλλά είναι ακατάλληλες για τη μελέτη της κατανομής του β-αμυλοειδούς. Αλλά ακριβώς ήρθε η πρόσφατα αναπτυγμένη μέθοδος που ονομάζεται iDISCO (τρισδιάστατη απεικόνιση οργάνων που έχουν καθαριστεί με διαλύτη με δυνατότητα ανοσοσήμανσης).
Ο εγκεφαλικός ιστός είναι περίπου 60% λίπος. Αν αφαιρεθούν, ο εγκέφαλος γίνεται, σύμφωνα με τους επιστήμονες, σκληρός και διαφανής, σχεδόν «σαν γυαλί». Στο iDISCO, ο εγκέφαλος είναι εμποτισμένος σε μια ένωση που δίνει στο λίπος ηλεκτρικό φορτίο και στη συνέχεια εκτίθεται σε ένα ηλεκτρικό πεδίο με το αντίθετο φορτίο. Αποδεικνύεται ένας «μαγνήτης» που «τραβάει» το λίπος από τον εγκέφαλο.
Οι ίδιες οι πλάκες χρωματίστηκαν χρησιμοποιώντας ανοσολογικές μεθόδους, μετά τις οποίες έγιναν ορατές σε όγκο - σε ολόκληρο το ημισφαίριο του εγκεφάλου του ποντικιού και σε μικρά θραύσματα του ανθρώπινου εγκεφάλου. Αποδείχθηκε ότι σε μοντέλα ποντικών της νόσου Αλτσχάιμερ, οι πλάκες είναι αρκετά μικρές, ομοιόμορφες σε μέγεθος και σχήμα και δεν ομαδοποιούνται, σε αντίθεση με τον εγκέφαλο ενός άρρωστου ατόμου, όπου η ετερογένεια είναι ορατή, οι πλάκες είναι μεγαλύτερες και παρατηρούνται πολύπλοκες τρισδιάστατες δομές αμυλοειδούς.
Οι ομάδες βήτα-αμυλοειδούς έχουν μοβ χρώμα.
Οι επιστήμονες ελπίζουν ότι συγκρίνοντας τα συμπτώματα ενός ασθενούς και το μεταθανάτιο πρότυπο κατανομής του βήτα-αμυλοειδούς στον εγκέφαλό του, θα μπορέσουν να μάθουν να διακρίνουν τους τύπους της νόσου του Αλτσχάιμερ, που μπορεί να αποδειχθεί ότι δεν είναι μία, αλλά πολλές καταστάσεις, επειδή ο αριθμός των αμυλοειδών πλακών δεν αντιστοιχεί πάντα στη σοβαρότητα της νόσου. Μερικές φορές υπάρχουν πολλές πλάκες, αλλά δεν εμφανίζεται άνοια, και μερικές φορές φαίνεται να μην υπάρχουν πλάκες, αλλά υπάρχουν συμπτώματα της νόσου. Ίσως για αυτόν τον λόγο, οι κλινικές δοκιμές των ανεπτυγμένων φαρμάκων αποτυγχάνουν: επειδή έχουν διαφορετική αποτελεσματικότητα σε διαφορετικούς τύπους της νόσου. Μέχρι στιγμής, δεν υπάρχει τρόπος να γίνει διάκριση μεταξύ αυτών των παραλλαγών και η τρισδιάστατη απεικόνιση των πλακών, η θέση τους, η ανάλυση των δομών που σχηματίζουν, μπορεί να βοηθήσει στην εκμάθηση αυτού.
16 Σεπτεμβρίου 2014Ο εγκέφαλος είναι σε θέση να αντισταθμίσει τις βλαβερές συνέπειες των αμυλοειδών πλακών
Στα αρχικά στάδια της νόσου του Αλτσχάιμερ, ο εγκέφαλος ενός ατόμου μπορεί να αναδιοργανωθεί με έναν ειδικό τρόπο που καθυστερεί την εμφάνιση των συμπτωμάτων της νόσου.
διαβάστηκε 22 Αυγούστου 2014Νόσος Αλτσχάιμερ: πόσο κοντά είμαστε στην επίλυση του προβλήματος;
Είναι πολύ λίγες οι μέρες που δεν υπάρχει ούτε μία αναφορά για τη μελέτη του Αλτσχάιμερ στα ιατρικά δελτία ειδήσεων. Ωστόσο, σε ποιο στάδιο ανάπτυξης βρίσκεται αυτή η ερευνητική κατεύθυνση;
διαβάστηκε 25 Μαρτίου 2014Ένα άλλο αντιδιαβητικό φάρμακο θα βοηθήσει στη νόσο του Αλτσχάιμερ;
Το αντιδιαβητικό φάρμακο pramlintide μειώνει τις βήτα-αμυλοειδείς πλάκες στον εγκεφαλικό ιστό και βελτιώνει τη μάθηση και τη μνήμη σε δύο πειραματικά μοντέλα της νόσου του Αλτσχάιμερ.
διαβάστηκε 26 Δεκεμβρίου 2012Η καταστολή της ανοσολογικής απόκρισης θα βοηθήσει τη νόσο του Αλτσχάιμερ;
Η αδρανοποίηση του ανοσοποιητικού συμπλέγματος, που πυροδοτεί φλεγμονώδεις αντιδράσεις στον εγκεφαλικό ιστό, καταστέλλει την πορεία της νόσου του Αλτσχάιμερ.