Angiotenzin 2 uzrokuje sljedeće efekte. Sartani: djelovanje, upotreba, lista lijekova, indikacije i kontraindikacije. Kako djeluju blokatori?

© Korišćenje materijala sajta samo u dogovoru sa administracijom.

Prije nekoliko desetljeća, znanstvenici su pouzdano identificirali sve faktore rizika koji dovode do razvoja patologije srca i krvnih žila. Štaviše, ova patologija igra važnu ulogu kod mladih ljudi. Redoslijed razvoja procesa kod bolesnika s faktorima rizika od trenutka njihovog nastanka do razvoja terminalne srčane insuficijencije naziva se kardiovaskularni kontinuum. U potonjem, pak, od velike je važnosti takozvana “hipertenzivna kaskada” – lanac procesa u tijelu pacijenta koji boluje od hipertenzije, što je faktor rizika za nastanak težih bolesti (moždani udar, srčani udar). napad, zatajenje srca itd.). Među procesima na koje se može uticati su oni koji su regulisani angiotenzinom II, čiji su blokatori lekovi sartani o kojima se govori u nastavku.

Dakle, ako preventivnim mjerama nije bilo moguće spriječiti razvoj srčanih bolesti, razvoj težih srčanih oboljenja treba „odgoditi“ u ranim fazama. Zato pacijenti s hipertenzijom trebaju pažljivo pratiti svoj krvni tlak (uključujući i uzimanje lijekova) kako bi spriječili sistoličku disfunkciju lijeve klijetke i nastale štetne posljedice.

Mehanizam djelovanja sartana - blokatora receptora angiotenzina II

Moguće je prekinuti patološki lanac procesa koji se javljaju u ljudskom tijelu tijekom arterijske hipertenzije utječući na jednu ili drugu kariku u patogenezi. Dakle, odavno je poznato da je uzrok hipertenzije povišen arterijski tonus, jer po svim zakonima hemodinamike tečnost ulazi u uži sud pod većim pritiskom nego u širi. Vodeću ulogu u regulaciji vaskularnog tonusa ima sistem renin-aldosteron-angiotenzin (RAAS). Ne upuštajući se u mehanizme biohemije, dovoljno je spomenuti da enzim koji konvertuje angiotenzin potiče stvaranje angiotenzina II, a potonji, djelujući na receptore u vaskularnom zidu, povećava njegovu napetost, što rezultira arterijskom hipertenzijom.

Na osnovu gore navedenog, postoje dvije važne grupe lijekova koji utiču na RAAS - inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (ACEI) i blokatori receptora angiotenzina II (ARB, ili sartani).

U prvu grupu spadaju lijekovi kao što su enalapril, lizinopril, kaptopril i mnogi drugi.

Do drugog - sartana, lijekovi o kojima se detaljnije govori u nastavku - losartan, valsartan, telmisartan i drugi.

Dakle, sartan lijekovi blokiraju receptore za angiotenzin II, čime se normalizira povećani vaskularni tonus. Kao rezultat toga, smanjuje se opterećenje srčanog mišića, jer je sada srcu mnogo lakše "gurati" krv u krvne žile, a krvni tlak se vraća na normalne razine.

efekat različitih antihipertenzivnih lekova na RAAS

Osim toga, sartani, kao i ACE inhibitori, doprinose obezbjeđivanju organoprotektivno djelovanje, odnosno "štite" mrežnicu očiju, unutrašnji zid krvnih sudova (intima, čiji je integritet izuzetno važan za visok nivo holesterola i aterosklerozu), sam srčani mišić, mozak i bubrege od štetnih efekata. efekti visokog krvnog pritiska.

Uz visok krvni pritisak i aterosklerozu dodajte povećanu viskoznost krvi, dijabetes melitus i nezdrav način života - u velikom procentu slučajeva možete dobiti akutni srčani ili moždani udar u prilično mladoj dobi. Stoga, sartane treba koristiti ne samo za korekciju nivoa krvnog pritiska, već i za prevenciju ovakvih komplikacija, ako je lekar odredio pacijentu indikacije za njihovo uzimanje.

Video: dušo animacija o angiotenzinu II i povišenom krvnom tlaku

Kada treba uzeti sartane?

Na osnovu navedenog, sljedeće bolesti su indikacije za uzimanje blokatora angiotenzinskih receptora:

• , posebno u kombinaciji s hipertrofijom lijeve komore. Izvrstan hipotenzivni učinak sartana je posljedica njihovog djelovanja na patogenetske procese koji se odvijaju u tijelu bolesnika s hipertenzijom. Međutim, pacijenti trebaju uzeti u obzir da se optimalni učinak razvija nakon nekoliko sedmica od početka svakodnevne primjene, ali ipak traje tijekom cijelog perioda liječenja.
• . Prema na početku spomenutom kardiovaskularnom kontinuumu, svi patološki procesi u srcu i krvnim žilama, kao i u neurohumoralnim sistemima koji ih regulišu, prije ili kasnije dovode do toga da srce ne može da se nosi sa povećanim opterećenjem, a srčani mišić se jednostavno istroši. Da bi se patološki mehanizmi zaustavili u ranim fazama, postoje ACE inhibitori i sartani. Osim toga, multicentrične kliničke studije su dokazale da ACE inhibitori, sartani i beta blokatori značajno smanjuju brzinu progresije CHF, a također smanjuju rizik od srčanog i moždanog udara na minimum.
• Nefropatija. Primjena sartana je opravdana kod pacijenata sa patologijom bubrega koja je uzrokovala hipertenziju ili je rezultat potonje.
• Kardiovaskularna patologija kod pacijenata sa tipom 2. Konstantan unos sartana pospješuje bolje iskorištavanje glukoze u tjelesnim tkivima zbog smanjenja inzulinske rezistencije. Ovaj metabolički efekat pomaže u normalizaciji nivoa glukoze u krvi.
• Kardiovaskularna patologija kod pacijenata sa. Ova indikacija je određena činjenicom da sartani normalizuju nivo holesterola u krvi kod pacijenata sa visokim nivoom holesterola, kao i sa neravnotežom između holesterola veoma niske, niske i visoke gustine (VLDL holesterol, LDL holesterol, HDL holesterol). Podsetimo se da se „loš“ holesterol nalazi u lipoproteinima veoma niske i niske gustine, a „dobar“ holesterol u lipoproteinima visoke gustine.

Postoje li neke prednosti za sartane?

Nakon što su dobili sintetičke lijekove koji blokiraju receptore angiotenzina, naučnici su riješili neke probleme koji se javljaju prilikom praktične upotrebe od strane ljekara drugih grupa.

Dakle, posebno ACE inhibitore (Prestarium, Noliprel, Enam, lizinopril, Diroton), koji su prilično učinkoviti i sigurni, štoviše, u nekom smislu, čak i "korisni" lijekovi, pacijenti vrlo često loše podnose zbog izražene strane. efekat u obliku suvog, opsesivnog kašlja. Sartani ne pokazuju takve efekte.

(egilok, metoprolol, concor, coronal, bisoprolol) i (verapamil, diltiazem) značajno utiču na rad srca, smanjujući ga, stoga je poželjno prepisivanje ARB-a pacijentima sa hipertenzijom i poremećajima ritma kao što su bradikardija i/ili bradijaritmija. Potonji ne utječu na provodljivost srca ili otkucaje srca. Osim toga, sartani ne utiču na metabolizam kalijuma u organizmu, što opet ne uzrokuje smetnje provodljivosti u srcu.

Važna prednost sartana je mogućnost propisivanja seksualno aktivnim muškarcima, jer sartani ne izazivaju narušenu potenciju i erektilnu disfunkciju, za razliku od zastarjelih beta blokatora (anaprilin, obzidan), koje pacijenti često uzimaju samostalno jer „pomažu ”.

Uprkos svim naznačenim prednostima savremenih lijekova kao što su ARB, sve indikacije i karakteristike kombinacije lijekova treba odrediti prema samo liječnik, uzimajući u obzir kliničku sliku i rezultate pregleda određenog pacijenta.

Kontraindikacije

Kontraindikacije za primjenu sartana su individualna netolerancija na lijekove ove grupe, trudnoća, djeca do 18 godina, teška disfunkcija jetre i bubrega (zatajenje jetre i bubrega), aldosteronizam, teški poremećaji u elektrolitnom sastavu krvi ( kalijum, natrijum) i stanje nakon transplantacije bubrega. S tim u vezi, uzimanje lijekova treba započeti tek nakon konsultacije sa liječnikom opće prakse ili kardiologom kako bi se izbjegle neželjene posljedice.

Postoje li moguće nuspojave?

Kao i svaki drugi lijek, lijekovi iz ove grupe također mogu uzrokovati nuspojave. Međutim, učestalost njihovog pojavljivanja je zanemarljiva i javlja se sa učestalošću nešto većom ili manjom od 1%. To uključuje:

1. Slabost, vrtoglavica, ortostatska hipotenzija (sa iznenadnim zauzimanjem okomitog položaja tijela), povećan umor i drugi znakovi astenije,
2. Bol u grudima, mišićima i zglobovima udova,
3. Bol u trbuhu, mučnina, žgaravica, zatvor, dispepsija.
4. Alergijske reakcije, oticanje sluzokože nosnih puteva, suhi kašalj, crvenilo kože, svrab.

Ima li boljih lijekova među sartanima?

Prema klasifikaciji antagonista angiotenzinskih receptora, ovi lijekovi su podijeljeni u četiri grupe.

Ovo se zasniva na hemijskoj strukturi molekula zasnovanoj na:

• derivat bifenil tetrazola (losartan, irbesartan, kandesartan),
• Derivat ne-bifenil tetrazola (telmisartan),
• Ne-bifenil netetrazol (eprosartan),
• Neciklično jedinjenje (valsartan).

Unatoč činjenici da su sami lijekovi sartani inovativno rješenje u kardiologiji, među njima možemo izdvojiti i lijekove najnovije (druge) generacije, koji su po brojnim farmakološkim i farmakodinamičkim svojstvima i krajnjim efektima značajno superiorniji od dosadašnjih sartana. Danas je ovaj lijek telmisartan (trgovački naziv u Rusiji – “Mikardis”). Ovaj lijek se s pravom može nazvati najboljim među najboljima.

Spisak lekova sartana, njihove uporedne karakteristike

Aktivna supstanca	Trgovačka imena	Doza aktivne supstance po tableti, mg	Zemlja proizvođača	Cijena, ovisno o dozi i količini po pakiranju, rub
Losartan	Blocktran Presartan Vasotens	12.5; 25;50	Rusija Češka Republika, Slovačka Rusija, Slovenija Switzerland Island	140-355
Irbesartan	Irsar Aprovel	150; 300	Rusija Francuska	684-989
Candesartan	Hyposard Candecor	8; 16; 32	Poljska Slovenija	193-336
Telmisartan	Mikardis	40; 80	Austrija, Njemačka	553-947
Telmisartan+hidroklorotiazid	Mikardis Plus	40+12.5;80+12.5	Austrija, Njemačka	553-947
Azilsartan	Edarbi	40; 80	Japan	520-728
Eprosartan	Teveten	600	Njemačka, Francuska, SAD, Holandija	1011-1767
Valsartan	Valz Valsacor Diovan	40;80;160	Island, Bugarska, Rusija, Slovenija Switzerland	283-600 1564-1942
Valsartan+hidroklorotiazid	Valz N Valsacor N Valsacor ND	40+12.5;	Island, Bugarska, Rusija, Slovenija	283-600

Da li je moguće uzimati sartane sa drugim lekovima?

Često pacijenti sa hipertenzijom imaju i neke druge popratne bolesti koje zahtijevaju propisivanje kombiniranih lijekova. Na primjer, pacijenti s aritmijom mogu istovremeno primati antiaritmike, beta blokatore i inhibitore antagonista angiotenzina, a pacijenti sa anginom pektoris mogu primati i nitrate. Osim toga, svim pacijentima sa srčanom patologijom savjetuje se uzimanje antiagregacijskih lijekova (aspirin-kardio, thromboAss, acekardol, itd.). Stoga pacijenti koji primaju ove i druge lijekove ne treba da se plaše zajedničkog uzimanja, jer Sartani su potpuno kompatibilni s drugim srčanim lijekovima.

Od jasno nepoželjnih kombinacija može se uočiti samo kombinacija sartana i ACE inhibitora, jer je njihov mehanizam djelovanja gotovo isti. Ova kombinacija nije baš kontraindicirana, već prilično besmislena.

U zaključku treba napomenuti da, ma koliko klinički efekti određenog lijeka, uključujući sartane, izgledali privlačni, prvo se trebate posavjetovati sa svojim liječnikom. Opet, liječenje započeto u pogrešno vrijeme ponekad može biti opasno po zdravlje i život, i obrnuto, samoliječenje, zajedno sa samodijagnozom, također može uzrokovati nepopravljivu štetu pacijentu.

Video: predavanja o lijekovima sartana

Godine 1998. navršilo se 100 godina od otkrića renina od strane švedskog fiziologa R. Tigerstedta. Gotovo 50 godina kasnije, 1934. godine, Goldblatt i koautori su, koristeći model renin-zavisne hipertenzije, prvi put dokazali ključnu ulogu ovog hormona u regulaciji nivoa krvnog pritiska. Sinteza angiotenzina II od strane Brown-Menendez (1939) i Page (1940) bila je još jedan korak ka procjeni fiziološke uloge sistema renin-angiotenzin. Razvoj prvih inhibitora renin-angiotenzin sistema 70-ih godina (teprotid, saralazin, a zatim kaptopril, enalapril i dr.) je po prvi put omogućio uticaj na funkcije ovog sistema. Sljedeći razvoj bio je stvaranje spojeva koji selektivno blokiraju receptore angiotenzina II. Njihova selektivna blokada je fundamentalno novi pristup eliminisanju negativnih efekata aktivacije renin-angiotenzin sistema. Stvaranje ovih lijekova otvorilo je nove izglede u liječenju hipertenzije, zatajenja srca i dijabetičke nefropatije.

U skladu sa klasičnim konceptima, glavni efektorski hormon renin-angiotenzin sistema, angiotenzin II, nastaje u sistemskoj cirkulaciji kao rezultat kaskade biohemijskih reakcija. Godine 1954. L. Skeggs i grupa stručnjaka iz Klivlenda ustanovili su da je angiotenzin prisutan u cirkulirajućoj krvi u dva oblika: kao dekapeptid i oktapeptid, kasnije nazvan angiotenzin I i angiotenzin II.

Angiotenzin I nastaje kao rezultat njegovog cijepanja od angiotenzinogena koji proizvode stanice jetre. Reakcija se odvija pod uticajem renina. Nakon toga, ovaj neaktivni dekaptid je izložen ACE i, kroz proces hemijske transformacije, pretvara se u aktivni oktapeptid angiotenzin II, koji je snažan vazokonstriktorni faktor.

Pored angiotenzina II, fiziološke efekte sistema renin-angiotenzin provode još nekoliko biološki aktivnih supstanci. Najvažniji od njih je angiotenzin (1-7), formiran uglavnom iz angiotenzina I, a takođe (u manjoj meri) iz angiotenzina II. Heptapeptid (1-7) ima vazodilatacijski i antiproliferativni efekat. Za razliku od angiotenzina II, ne utiče na lučenje aldosterona.

Pod uticajem proteinaza iz angiotenzina II nastaje još nekoliko aktivnih metabolita - angiotenzin III, ili angiotenzin (2-8) i angiotenzin IV, odnosno angiotenzin (3-8). Angiotenzin III je povezan sa procesima koji doprinose povećanju krvnog pritiska – stimulacijom angiotenzinskih receptora i stvaranjem aldosterona.

Istraživanja u protekle dvije decenije pokazala su da se angiotenzin II ne formira samo u sistemskoj cirkulaciji, već iu različitim tkivima, gdje se nalaze sve komponente renin-angiotenzinskog sistema (angiotenzinogen, renin, ACE, angiotenzinski receptori), a takođe je otkrivena ekspresija gena renina i angiotenzina II. Značaj tkivnog sistema je zbog njegove vodeće uloge u patogenetskim mehanizmima nastanka bolesti kardiovaskularnog sistema na nivou organa.

U skladu sa konceptom dvokomponentne prirode renin-angiotenzin sistema, sistemskoj vezi je dodeljena vodeća uloga u njenim kratkoročnim fiziološkim efektima. Tkivna komponenta renin-angiotenzin sistema pruža dugotrajan efekat na funkciju i strukturu organa. Vazokonstrikcija i oslobađanje aldosterona kao odgovor na stimulaciju angiotenzinom su trenutni odgovori koji se javljaju u roku od nekoliko sekundi, u skladu s njihovom fiziološkom ulogom u podržavanju cirkulacije nakon gubitka krvi, dehidracije ili ortostatskih promjena. Ostali efekti - hipertrofija miokarda, zatajenje srca - razvijaju se tokom dužeg perioda. Za patogenezu hroničnih bolesti kardiovaskularnog sistema važniji su spori odgovori koji se provode na nivou tkiva od brzih koje sprovodi sistemska veza renin-angiotenzin sistema.

Pored ACE-zavisne konverzije angiotenzina I u angiotenzin II, uspostavljeni su alternativni putevi njegovog stvaranja. Utvrđeno je da se akumulacija angiotenzina II nastavlja uprkos gotovo potpunoj blokadi ACE njegovim inhibitorom enalaprilom. Nakon toga je utvrđeno da na nivou tkivne veze renin-angiotenzin sistema dolazi do stvaranja angiotenzina II bez sudjelovanja ACE. Pretvaranje angiotenzina I u angiotenzin II vrši se uz učešće drugih enzima - tonina, himaza i katepsina. Ove specifične proteinaze su sposobne ne samo da pretvore angiotenzin I u angiotenzin II, već i da odcijepe angiotenzin II direktno od angiotenzinogena bez učešća renina. U organima i tkivima vodeće mjesto zauzimaju ACE nezavisni putevi za stvaranje angiotenzina II. Dakle, u ljudskom miokardu oko 80% se formira bez sudjelovanja ACE.

Angiotenzin II receptori

Glavni efekti angiotenzina II se ostvaruju kroz njegovu interakciju sa specifičnim ćelijskim receptorima. Trenutno je identifikovano nekoliko tipova i podtipova angiotenzinskih receptora: AT1, AT2, AT3 i AT4. Kod ljudi se nalaze samo AT1 i AT2 receptori. Prvi tip receptora je podijeljen u dva podtipa - AT1A i AT1B. Ranije se vjerovalo da su podtipovi AT1A i AT2B pronađeni samo kod životinja, ali su sada identificirani i kod ljudi. Funkcije ovih izoforma nisu potpuno jasne. AT1A receptori dominiraju u glatkim mišićnim ćelijama krvnih sudova, srcu, plućima, jajnicima i hipotalamusu. Dominacija AT1A receptora u glatkim mišićima krvnih sudova ukazuje na njihovu ulogu u procesima vazokonstrikcije. Zbog činjenice da AT1B receptori prevladavaju u nadbubrežnim žlijezdama, maternici i prednjoj hipofizi, može se pretpostaviti da su uključeni u procese hormonske regulacije. Pretpostavlja se da prisustvo AT1C, podvrste receptora, postoji kod glodara, ali njihova tačna lokalizacija nije utvrđena.

Poznato je da su svi kardiovaskularni, kao i ekstrakardijalni efekti angiotenzina II posredovani prvenstveno preko AT1 receptora.

Nalaze se u tkivima srca, jetre, mozga, bubrega, nadbubrežnih žlijezda, materice, endotelnih i glatkih mišićnih ćelija, fibroblasta, makrofaga, perifernih simpatičkih nerava i u provodnom sistemu srca.

O AT2 receptorima se zna mnogo manje nego o receptorima tipa AT1. AT2 receptor je prvi put kloniran 1993. godine i utvrđena je njegova lokalizacija na X hromozomu. U tijelu odrasle osobe, AT2 receptori su prisutni u visokim koncentracijama u meduli nadbubrežne žlijezde, maternici i jajnicima; također se nalaze u vaskularnom endotelu, srcu i raznim područjima mozga. U embrionalnim tkivima AT2 receptori su zastupljeni mnogo šire nego kod odraslih i u njima su dominantni. Ubrzo nakon rođenja, AT2 receptor se „isključuje“ i aktivira pod određenim patološkim stanjima, kao što su ishemija miokarda, zatajenje srca i vaskularno oštećenje. Činjenica da su AT2 receptori najšire zastupljeni u tkivima fetusa i da njihova koncentracija naglo opada u prvim sedmicama nakon rođenja ukazuje na njihovu ulogu u procesima povezanim sa rastom, diferencijacijom i razvojem stanica.

Smatra se da AT2 receptori posreduju apoptozu – programiranu smrt ćelije, što je prirodna posledica procesa njene diferencijacije i razvoja. Zbog toga stimulacija AT2 receptora ima antiproliferativni efekat.

AT2 receptori se smatraju fiziološkom protutežom AT1 receptorima. Čini se da oni kontroliraju višak rasta posredovan preko AT1 receptora ili drugih faktora rasta, a također su protivteža vazokonstriktorskom efektu stimulacije AT1 receptora.

Vjeruje se da je glavni mehanizam vazodilatacije nakon stimulacije AT2 receptora stvaranje dušikovog oksida (NO) u vaskularnom endotelu.

Efekti angiotenzina II

Srce

Učinak angiotenzina II na srce je i direktan i indirektan – kroz povećanje simpatičke aktivnosti i koncentracije aldosterona u krvi, povećanje naknadnog opterećenja zbog vazokonstrikcije. Direktan efekat angiotenzina II na srce je inotropni efekat, kao i pojačan rast kardiomiocita i fibroblasta, što potiče hipertrofiju miokarda.

Angiotenzin II je uključen u napredovanje srčane insuficijencije, uzrokujući takve štetne efekte kao što su povećano pre- i naknadno opterećenje na miokard kao rezultat venokonstrikcije i sužavanja arteriola s naknadnim povećanjem venskog povrata krvi u srce i povećanjem sistemskog vaskularnog otpora ; zadržavanje tekućine u tijelu ovisno o aldosteronu, što dovodi do povećanja volumena cirkulirajuće krvi; aktivacija simpatičko-nadbubrežnog sistema i stimulacija procesa proliferacije i fibroelastoze u miokardu.

Plovila

Interakcijom sa AT receptorima u krvnim sudovima, angiotenzin II ima vazokonstriktorski efekat, što dovodi do povećanja krvnog pritiska.

Povećanje perifernog vaskularnog otpora također potiče hipertrofija i hiperplazija glatkih mišićnih ćelija izazvana angiotenzinom II, hiperprodukcija kolagena vaskularnim zidom, stimulacija sinteze endotelina, kao i inaktivacija NO posredovane vaskularne relaksacije.

Vazokonstriktorni efekti angiotenzina II u različitim dijelovima vaskularnog korita nisu isti. Najizraženija vazokonstrikcija zbog svog djelovanja na AT receptore uočena je u žilama peritoneuma, bubrega i kože. Manje značajan vazokonstriktorski učinak očituje se na žilama mozga, pluća, srca i skeletnih mišića.

Bubrezi

Efekti angiotenzina II na bubrege igraju značajnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska. Aktivacija AT1 receptora u bubrezima doprinosi zadržavanju natrijuma i, posljedično, tečnosti u tijelu. Ovaj proces se ostvaruje povećanjem sinteze aldosterona i direktnim djelovanjem angiotenzina II na proksimalni descendentni tubul nefrona.

Bubrežni sudovi, posebno eferentne arteriole, izuzetno su osjetljivi na angiotenzin II. Povećanjem otpora aferentnih bubrežnih žila, angiotenzin II uzrokuje smanjenje bubrežnog protoka plazme i smanjenje brzine glomerularne filtracije, a sužavanje eferentnih arteriola doprinosi povećanju glomerularnog tlaka i pojavi proteinurije.

Lokalno stvaranje angiotenzina II ima odlučujući učinak na regulaciju bubrežne funkcije. Direktno djeluje na bubrežne tubule, povećavajući reapsorpciju Na+, potiče kontrakciju mezangijalnih stanica, što smanjuje ukupnu površinu glomerula.

Nervni sistem

Efekti izazvani uticajem angiotenzina II na centralni nervni sistem manifestuju se centralnim i perifernim reakcijama. Utjecaj angiotenzina na centralne strukture uzrokuje povećanje krvnog tlaka i stimulira oslobađanje vazopresina i adrenokortikotropnog hormona. Aktivacija angiotenzinskih receptora u perifernom nervnom sistemu dovodi do povećane simpatičke neurotransmisije i inhibicije ponovnog preuzimanja norepinefrina u nervnim završecima.

Ostali vitalni efekti angiotenzina II su stimulacija sinteze i oslobađanja aldosterona u zoni glomeruloze nadbubrežne žlijezde, učešće u procesima upale, aterogeneze i regeneracije. Sve ove reakcije igraju važnu ulogu u patogenezi bolesti kardiovaskularnog sistema.

Lijekovi koji blokiraju receptore angiotenzina II

Pokušaji da se postigne blokada renin-angiotenzinskog sistema na nivou receptora vršeni su dugo vremena. Godine 1972. sintetiziran je peptid antagonist angiotenzina II saralazin, ali nije našao terapeutsku primjenu zbog kratkog poluživota, djelomične agonističke aktivnosti i potrebe za intravenskom primjenom. Osnova za stvaranje prvog nepeptidnog blokatora angiotenzinskih receptora bila su istraživanja japanskih naučnika, koji su 1982. godine dobili podatke o sposobnosti derivata imidazola da blokiraju AT1 receptore. Godine 1988. grupa istraživača pod vodstvom R. Timmermansa sintetizirala je nepeptidni antagonist angiotenzina II losartan, koji je postao prototip nove grupe antihipertenzivnih lijekova. U ordinaciji se koristi od 1994. godine.

Nakon toga je sintetiziran određeni broj blokatora AT1 receptora, ali trenutno je samo nekoliko lijekova našlo kliničku primjenu. Razlikuju se po bioraspoloživosti, nivou apsorpcije, distribuciji u tkivima, brzini eliminacije i prisutnosti ili odsustvu aktivnih metabolita.

Glavni efekti blokatora AT1 receptora

Efekti antagonista angiotenzina II su zbog njihove sposobnosti da se vežu za specifične receptore potonjeg. Posedujući visoku specifičnost i sprečavajući delovanje angiotenzina II na nivou tkiva, ovi lekovi obezbeđuju potpuniju blokadu renin-angiotenzin sistema u odnosu na ACE inhibitore. Prednost blokatora AT1 receptora u odnosu na ACE inhibitore je i odsustvo povećanja nivoa kinina kada se koriste. Time se izbjegavaju neželjene nuspojave uzrokovane akumulacijom bradikinina, kao što su kašalj i angioedem.

Blokada AT1 receptora antagonistima angiotenzina II dovodi do supresije njegovih glavnih fizioloških efekata:

• vazokonstrikcija
• sinteza aldosterona
• oslobađanje kateholamina iz nadbubrežnih žlijezda i presinaptičkih membrana
• oslobađanje vazopresina
• usporavanje procesa hipertrofije i proliferacije u vaskularnom zidu i miokardu

Hemodinamski efekti

Glavni hemodinamski učinak blokatora AT1 receptora je vazodilatacija i, posljedično, smanjenje krvnog tlaka.

Antihipertenzivna efikasnost lekova zavisi od početne aktivnosti renin-angiotenzin sistema: kod pacijenata sa visokom aktivnošću renina oni deluju jače.

Mehanizmi putem kojih antagonisti angiotenzina II smanjuju vaskularni otpor su sljedeći:

• supresija vazokonstrikcije i hipertrofije vaskularnog zida uzrokovane angiotenzinom II
• smanjena reapsorpcija Na+ zbog direktnog djelovanja angiotenzina II na bubrežne tubule i kroz smanjeno oslobađanje aldosterona
• eliminacija simpatičke stimulacije zbog angiotenzina II
• regulacija baroreceptorskih refleksa zbog inhibicije struktura renin-angiotenzin sistema u moždanom tkivu
• povećanje sadržaja angiotenzina, koji stimulira sintezu vazodilatacijskih prostaglandina
• smanjeno oslobađanje vazopresina
• modulirajući efekat na vaskularni endotel
• povećana proizvodnja dušikovog oksida u endotelu zbog aktivacije AT2 receptora i bradikininskih receptora povećanjem nivoa cirkulirajućeg angiotenzina II

Svi blokatori AT1 receptora imaju dugotrajno antihipertenzivno dejstvo koje traje 24 sata, manifestuje se nakon 2-4 nedelje terapije i dostiže maksimum do 6-8 nedelje lečenja. Većina lijekova ima smanjenje krvnog tlaka ovisno o dozi. Ne remete njegov normalan dnevni ritam. Dostupna klinička zapažanja pokazuju da se dugotrajnom primjenom blokatora angiotenzinskih receptora (2 godine ili više) ne razvija otpornost na njihovo djelovanje. Otkazivanje terapije ne dovodi do povratnog povećanja krvnog pritiska. Blokatori AT1 receptora ne smanjuju krvni pritisak ako je u granicama normale.

U poređenju s antihipertenzivnim lijekovima drugih klasa, uočeno je da blokatori AT1 receptora, iako pružaju sličan antihipertenzivni učinak, izazivaju manje nuspojava i pacijenti ih bolje podnose.

Djelovanje na miokard

Smanjenje krvnog tlaka pri korištenju blokatora AT1 receptora nije praćeno povećanjem broja otkucaja srca. To može biti zbog smanjenja periferne simpatičke aktivnosti i centralnog djelovanja lijekova zbog inhibicije aktivnosti tkivne jedinice renin-angiotenzin sistema na nivou moždanih struktura.

Posebno je važna blokada aktivnosti ovog sistema direktno u miokardu i vaskularnom zidu, što doprinosi regresiji hipertrofije miokarda i vaskularnog zida. Blokatori AT1 receptora ne samo da inhibiraju faktore rasta čije je djelovanje posredovano aktivacijom AT1 receptora, već djeluju i na AT2 receptore. Supresija AT1 receptora potiče povećanu stimulaciju AT2 receptora zbog povećanja sadržaja angiotenzina II u krvnoj plazmi. Stimulacija AT2 receptora usporava procese rasta i hiperplazije glatkih mišića krvnih sudova i endotelnih ćelija, a takođe suzbija sintezu kolagena fibroblastima.

Učinak blokatora AT1 receptora na procese hipertrofije i remodeliranja miokarda je od terapijskog značaja u liječenju ishemijske i hipertenzivne kardiomiopatije, kao i kardioskleroze kod pacijenata sa koronarnom bolešću. Eksperimentalne studije su pokazale da lijekovi ove klase povećavaju koronarnu rezervu. To je zbog činjenice da fluktuacije u koronarnom protoku krvi zavise od tonusa koronarnih žila, dijastoličkog perfuzijskog tlaka, faktora krajnjeg dijastoličkog tlaka LV moduliranog antagonistima angiotenzina II. Blokatori AT1 receptora takođe neutrališu učešće angiotenzina II u procesima aterogeneze, smanjujući aterosklerotsko oštećenje srčanih sudova.

Uticaj na bubrege

Bubrezi su ciljni organ za hipertenziju, na čiju funkciju značajno utiču blokatori AT1 receptora. Blokada AT1 receptora u bubrezima smanjuje tonus eferentnih arteriola i povećava protok bubrežne plazme. Istovremeno, brzina glomerularne filtracije se ne mijenja ili povećava.

Blokatori AT1 receptora, koji potiču dilataciju eferentnih bubrežnih arteriola i smanjuju intraglomerularni pritisak, kao i suzbijanje renalnih efekata angiotenzina II (povećana reapsorpcija natrijuma, disfunkcija mezangijalnih ćelija, aktivacija glomerularne skleroze), sprečavaju progresiju bubrežne insuficijencije. Selektivnim smanjenjem tonusa eferentnih arteriola i, posljedično, smanjenjem intraglomerularnog tlaka, lijekovi smanjuju proteinuriju u bolesnika s hipertenzivnom i dijabetičkom nefropatijom.

Međutim, mora se imati na umu da kod pacijenata sa jednostranom stenozom bubrežne arterije, blokatori AT1 receptora mogu uzrokovati povećanje nivoa kreatinina u plazmi i akutno zatajenje bubrega.

Blokada AT receptora ima umjereno natriuretsko djelovanje kroz direktnu supresiju reapsorpcije natrijuma u proksimalnom tubulu, kao i zbog inhibicije sinteze i oslobađanja aldosterona. Smanjenje reapsorpcije natrijuma posredovane aldosteronom u distalnom tubulu doprinosi dijelu diuretičkog efekta.

Losartan, jedini blokator AT1 receptora, ima urikozurični efekat koji zavisi od doze. Ovaj efekat je nezavisan od aktivnosti renin-angiotenzin sistema i upotrebe kuhinjske soli. Njegov mehanizam još nije potpuno jasan.

Nervni sistem

Blokatori AT-receptora usporavaju neurotransmisiju inhibiranjem periferne simpatičke aktivnosti kroz blokadu presinaptičkih adrenergičkih receptora. Tokom eksperimentalne intracerebralne primjene lijekova, centralni simpatički odgovori su potisnuti na nivou paraventrikularnih jezgara. Kao rezultat djelovanja na centralni nervni sistem, smanjeno je oslobađanje vazopresina i smanjen je osjećaj žeđi.

Indikacije za upotrebu blokatora AT1 receptora i nuspojave

Trenutno, jedina indikacija za upotrebu blokatora AT1 receptora je hipertenzija. Izvodljivost njihove upotrebe kod pacijenata sa LVH, hroničnom srčanom insuficijencijom i dijabetičkom nefropatijom razjašnjava se tokom kliničkih ispitivanja.

Posebnost nove klase antihipertenziva je dobra podnošljivost, uporediva sa placebom. Nuspojave pri njihovoj upotrebi uočavaju se mnogo rjeđe nego kada se koriste. Za razliku od potonjeg, primjena antagonista angiotenzina II nije praćena akumulacijom bradikinina i pojavom nastalog kašlja. Angioedem se također uočava mnogo rjeđe.

Kao i ACE inhibitori, ovi lijekovi mogu uzrokovati prilično brzo smanjenje krvnog tlaka kod oblika hipertenzije zavisnih od renina. Kod pacijenata sa bilateralnim suženjem bubrežnih arterija bubrega može doći do pogoršanja bubrežne funkcije. Pacijenti s kroničnom bubrežnom insuficijencijom izloženi su riziku od razvoja hiperkalemije zbog inhibicije oslobađanja aldosterona tokom liječenja.

Upotreba blokatora AT1 receptora u trudnoći je kontraindikovana zbog mogućnosti poremećaja u razvoju fetusa i smrti.

Uprkos gore navedenim nuspojavama, blokatori AT1 receptora su grupa antihipertenzivnih lijekova koju pacijenti s najmanjom incidencom neželjenih reakcija najbolje podnose.

Antagonisti AT1 receptora dobro se kombiniraju sa gotovo svim grupama antihipertenzivnih lijekova. Posebno je efikasna njihova kombinacija sa.

Losartan

To je prvi nepeptidni blokator AT1 receptora, koji je postao prototip ove klase antihipertenzivnih lijekova. To je derivat benzilimidazola i nema agonističku aktivnost na AT1 receptore, koje blokira 30.000 puta aktivnije od AT2 receptora. Poluživot losartana je kratak - 1,5-2,5 sata.Tokom prvog prolaska kroz jetru, losartan se metabolizira u aktivni metabolit EPX3174, koji je 15-30 puta aktivniji od losartana i ima duži poluvijek - od 6 do 9 sati Glavni biološki efekti losartana su zbog ovog metabolita. Kao i losartan, karakteriše ga visoka selektivnost za AT1 receptore i odsustvo agonističke aktivnosti.

Bioraspoloživost losartana kada se uzima oralno iznosi samo 33%. Njegovo izlučivanje se vrši žučom (65%) i urinom (35%). Oštećena bubrežna funkcija ima mali utjecaj na farmakokinetiku lijeka, dok se kod disfunkcije jetre smanjuje klirens oba djelatna sredstva i povećava njihova koncentracija u krvi.

Neki autori smatraju da povećanje doze lijeka na više od 50 mg dnevno ne daje dodatni antihipertenzivni učinak, dok su drugi primijetili značajnije smanjenje krvnog tlaka kada se doza povećala na 100 mg/dan. Daljnje povećanje doze ne dovodi do povećanja efikasnosti lijeka.

Velike nade polagale su se na primjenu losartana kod pacijenata s kroničnom srčanom insuficijencijom. Osnova su bili podaci iz studije ELITE (1997.), u kojoj je terapija losartanom (50 mg/dan) tokom 48 sedmica pomogla da se smanji rizik od smrti za 46% kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom u poređenju sa kaptoprilom prepisanim 50 mg 3 puta dnevno. dan. Pošto je ova studija sprovedena na relativno maloj kohorti (722) pacijenata, preduzeta je veća studija, ELITE II (1992), koja je obuhvatila 3152 pacijenta. Cilj je bio ispitati učinak losartana na prognozu bolesnika s kroničnom srčanom insuficijencijom. Međutim, rezultati ove studije nisu potvrdili optimističnu prognozu - smrtnost pacijenata tokom liječenja kaptoprilom i losartanom bila je gotovo ista.

Irbesartan

Irbesartan je visokospecifičan blokator AT1 receptora. Po svojoj hemijskoj strukturi spada u derivate imidazola. Ima visok afinitet za AT1 receptore i 10 puta je selektivniji od losartana.

Upoređujući antihipertenzivni učinak irbesartana u dozi od 150-300 mg/dan i losartana u dozi od 50-100 mg/dan, uočeno je da 24 sata nakon primjene irbesartan značajno smanjuje DBP od losartana. Nakon 4 sedmice terapije, povećajte dozu kako biste postigli ciljni nivo DBP (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

Brojne studije su pokazale da blokada aktivnosti renin-angiotenzin sistema ima zaštitni učinak na bubrege kod pacijenata sa hipertenzijom, dijabetičkom nefropatijom i proteinurijom. Ovaj efekat se zasniva na inaktivirajućem dejstvu lekova na intrarenalno i sistemsko delovanje angiotenzina II. Uz sistemsko smanjenje krvnog pritiska, koje samo po sebi ima zaštitni efekat, neutralizacija dejstva angiotenzina II na nivou organa pomaže u smanjenju otpora eferentnih arteriola. To dovodi do smanjenja intraglomerularnog tlaka s naknadnim smanjenjem proteinurije. Može se očekivati ​​da renoprotektivni efekat blokatora AT1 receptora može biti značajniji od dejstva ACE inhibitora. Blokatori AT1 receptora selektivno deluju na nivou AT1 receptora i potpunije blokiraju sistem renin-angiotenzin u tkivu bubrega, jer ometaju efekte angiotenzina II bilo kog porekla.

Nekoliko studija je ispitivalo renoprotektivni efekat irbesartana kod pacijenata sa hipertenzijom i dijabetes melitusom tipa II sa proteinurijom. Lijek je smanjio proteinuriju i usporio procese glomeruloskleroze.

Trenutno se provode kliničke studije za proučavanje renoprotektivnog efekta irbesartana kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom i hipertenzijom. Jedna od njih, IDNT, proučava komparativnu efikasnost irbesartana i amlodipina kod pacijenata sa hipertenzijom usled dijabetičke nefropatije.

Telmisartan

Telmisartan ima inhibitorni efekat na AT1 receptore, 6 puta veći od losartana. To je lipofilni lijek, zbog čega dobro prodire u tkiva.

Poređenje antihipertenzivne efikasnosti telmisartana s drugim modernim lijekovima pokazuje da nije inferioran ni jednom od njih.

Učinak telmisartana ovisi o dozi. Povećanje dnevne doze sa 20 mg na 80 mg je praćeno dvostrukim povećanjem učinka na SBP, kao i značajnijim smanjenjem DBP-a. Povećanje doze na više od 80 mg dnevno ne dovodi do dodatnog smanjenja krvnog pritiska.

Valsartan

Trajno smanjenje SBP i DBP javlja se nakon 2-4 sedmice redovne upotrebe, kao i drugi blokatori AT1 receptora. Povećanje učinka se opaža nakon 8 sedmica. Dnevno praćenje krvnog pritiska pokazuje da valsartan ne remeti normalni cirkadijalni ritam, a T/P indikator je, prema različitim izvorima, 60-68%. Efikasnost ne zavisi od pola, starosti ili rase. Valsartan nije inferioran u antihipertenzivnoj efikasnosti od amlodipina, hidroklorotiazida i lizinoprila, nadmašujući ih u podnošljivosti.

U studiji VALUE, koja je započela 1999. godine i uključivala je 14.400 pacijenata sa hipertenzijom iz 31 zemlje, komparativna procjena efikasnosti uticaja valsartana i amlodipina na krajnje tačke pomoći će da se riješi pitanje da li oni, kao relativno novi lijekovi, imaju prednosti u utjecanju na rizik od razvoja komplikacija kod pacijenata s hipertenzijom u usporedbi s diureticima i.

Antagonisti receptora angiotenzina II: novi izgledi za kliničku upotrebu

I. G. Bereznjakov
Harkovska medicinska akademija poslijediplomskog obrazovanja

Antagonisti receptora angiotenzina II (ARA II) uvedeni su u kliničku praksu početkom 90-ih godina prošlog vijeka. Već 1997. godine u SAD-u su uvršteni na listu glavnih antihipertenzivnih lijekova. Nakon 2 godine, Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) i Međunarodno društvo za proučavanje hipertenzije (ISH) pridružili su se mišljenju američkih stručnjaka. Lista indikacija za upotrebu ARA II nastavlja da se širi. Godine 2001., FDA (Američka uprava za hranu i lijekove) je odobrila upotrebu losartana za usporavanje početka završnog stadijuma kronične bubrežne insuficijencije i valsartana kod pacijenata sa kroničnom srčanom insuficijencijom (u slučaju netolerancije na inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima). U Ukrajini su registrirana 4 lijeka ove grupe, a to, očigledno, nije granica. Dakle, postoje svi razlozi da ih bolje pogledamo.

Renin-angiotenzin sistem (RAS)

RAS aktivno učestvuje u regulaciji krvnog pritiska (BP). Ključni element ovog sistema je angiotenzin II (A II), koji nastaje od neaktivnog angiotenzina I ili čak angiotenzinogena pod dejstvom različitih enzima (šema). Glavni efekti A II su usmjereni na povećanje krvnog tlaka. Ima direktan vazokonstriktorski efekat, stimuliše aktivnost simpatičko-nadbubrežnog sistema, povećava osetljivost vaskularnih glatkih mišićnih ćelija na cirkulišuće ​​kateholamine, stimuliše proizvodnju aldosterona (najmoćnijeg mineralokortikoida) i podstiče zadržavanje jona natrijuma u tijelo. Otkriće angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE), pod čijim uticajem nastaje A II u krvnoj plazmi iz neaktivnog angiotenzina I, omogućilo je identifikaciju nove mete farmakološkog delovanja. Tako su se pojavili ACE inhibitori, koji su označili značajan napredak u liječenju ne samo arterijske hipertenzije, već i kronične srčane insuficijencije, dijabetičke i nedijabetičke nefropatije i mnogih drugih bolesti. Upotreba ACE inhibitora, međutim, nije omogućila postizanje potpune blokade stvaranja A II u tijelu. Ubrzo je postalo jasno da nastaje ne samo u krvi pod uticajem ACE, već iu tkivima, pod uticajem drugih enzima. U toku proučavanja efekata A II, bilo je moguće utvrditi da se u organima i tkivima vezuje za specifične receptore, a svi glavni presorski (povećavanje krvnog pritiska) efekti se ostvaruju kroz vezivanje za receptore tipa 1 (AT1).

Trenutno su opisana još 3 tipa receptora, ali njihove funkcije tek treba proučiti. Posebno, stimulacija receptora tipa 2 (AT2) uzrokuje niz efekata koji su suprotni onima koji se razvijaju pri stimulaciji receptora tipa 1. Dakle, stvaranje lijekova koji blokiraju AT1 receptore predstavlja atraktivnu alternativu ACE inhibitorima, jer omogućava suzbijanje štetnih efekata A II, bez obzira da li se formira u krvi ili u tkivima. Dodatne mogućnosti otvaraju se uz istovremenu stimulaciju AT2 receptora. Osim toga, ACE inhibitori produžavaju cirkulaciju bradikinina u krvi, što je povezano s nekim nuspojavama pri korištenju ovih lijekova, posebno suhim kašljem. Specifična blokada AT1 receptora ne utiče na metabolizam bradikinina u organizmu, što omogućava da se predvidi bolja podnošljivost takvih lekova. Prethodno je poslužilo kao teorijska osnova za razvoj i implementaciju specifičnog ARA II u kliničku praksu.

ARA II: komparativne karakteristike

Na osnovu svoje hemijske strukture razlikuju se sledeće ARA II:

• bifeniltetrazoli (losartan, irbesartan, kandesartan);
• ne-bifenil tetrazole (telmisartan, eprosartan);
• nehetorociklična jedinjenja (valsartan).

Losartan (cozaar) i kandesartan su prolijekovi (odnosno, pretvaraju se u aktivne spojeve direktno u ljudskom tijelu). Tokom metabolizma oba lijeka nastaju tvari s farmakološkim djelovanjem. Za razliku od losartana i kandesartana, valsartan (Diovan) u početku ima farmakološku aktivnost i nema aktivne metabolite. Osim toga, valsartan je nekonkurentni (nepremostivi) antagonist A II i ima najveći afinitet za AT1 receptore. To znači da visoke koncentracije A II nisu u stanju da istisnu valsartan sa mesta vezivanja za AT1 receptore, a stimulacija deblokiranih AT2 receptora cirkulišućim A II može izazvati dodatne pozitivne efekte.

Upotreba ARA II za arterijsku hipertenziju

Epidemiološke studije pokazuju da je arterijska hipertenzija (AH) registrovana kod 15-30% odrasle populacije planete. Postoje određene geografske razlike u prevalenciji ove bolesti. Tako se u nekim afričkim zemljama povišen krvni pritisak detektuje kod 6% odrasle populacije, dok je u skandinavskim zemljama ta brojka 5-6 puta veća. U Ukrajini je 2000. godine registrovano 7.645.306 pacijenata sa hipertenzijom, što je oko 18,8% odrasle populacije. Istovremeno, prevalencija hipertenzije u Ukrajini porasla je za 40% u odnosu na 1997. i za 18% u odnosu na 1999. godinu.

U preporukama Stručnog komiteta SZO i Međunarodnog instituta za higijenu (1999.) o dijagnostici i liječenju hipertenzije, 6 klasa antihipertenzivnih lijekova je navedeno kao lijekovi prve linije: diuretici, β-blokatori, antagonisti kalcija, ACE inhibitori, α-blokatori i ARB II. Pretpostavljalo se da svi imaju jednaku sposobnost snižavanja krvnog tlaka i sprječavanja nastanka kardiovaskularnih komplikacija hipertenzije. Tada završene kliničke studije pokazale su da ni antagonisti kalcija ni ACE inhibitori nisu inferiorni diureticima i β-blokatorima (ali nisu superiorniji od njih) u svojoj sposobnosti da smanje rizik od smrti od kardiovaskularnih uzroka i pojave teških kardiovaskularnih bolesti u pacijenti sa hipertenzijom, vaskularnim bolestima (kao što su infarkt miokarda i moždani udar). Diuretici i β-blokatori su odabrani kao komparatori jer su njihove prednosti kod hipertenzije uvjerljivo dokazane u velikim, dobro osmišljenim kliničkim ispitivanjima.

Godine 2000. pojavile su se prve sumnje u „jednakost“ svih šest klasa glavnih antihipertenziva. Velika studija ALLHAT (njegov naziv u prevodu znači studija o antihipertenzivima i tretmanima za snižavanje lipida za prevenciju srčanih udara) uključila je 42 hiljade pacijenata sa hipertenzijom sa visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti. Primarni cilj ove studije bio je da se utvrdi da li antagonisti kalcijuma (amlodipin), ACE inhibitori (lizinopril) i α1-blokatori (doksazosin) smanjuju kardiovaskularni morbiditet i mortalitet u poređenju sa diuretikom (hlortalidonom). 2000. godine studija je rano prekinuta u grupi pacijenata koji su primali doksazosin. Tada je u ovoj grupi pod opservacijom bilo 9067 pacijenata. Upoređivanjem rezultata liječenja, hipertenzije kod pacijenata koji su primali doksazosin i kod pacijenata koji su primali hlortalidon (15.268 osoba), utvrđena je jednaka antihipertenzivna efikasnost oba lijeka. Konkretno, sistolni krvni pritisak se smanjio na 137 i 134 mmHg, respektivno. Art. (razlike nisu statistički značajne). Međutim, u grupi pacijenata koji su primali doksazosin, kardiovaskularni morbiditet i mortalitet su bili 25% veći (p< 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.

U martu ove godine objavljeni su rezultati studije LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension Study) koja će, po svemu sudeći, izazvati ozbiljnu reviziju modernih ideja o ulozi različitih klasa antihipertenzivnih lijekova u liječenju hipertenzija. Ova studija je bila prva koja je pokazala da je ARB II (losartan) superiorniji od β-blokatora (atenolola) u svojoj sposobnosti da spriječi kardiovaskularni morbiditet i mortalitet kod pacijenata sa hipertenzijom. Do danas ne postoje dokazi ove vrste za bilo koju klasu antihipertenzivnih lijekova.

Studija LIFE uključila je 9193 hipertenzivna pacijenta starosti 55-80 godina sa sjedećim krvnim tlakom 160-200/95-115 mmHg. Art. Obavezni uslov za uključivanje bilo je prisustvo znakova hipertrofije lijeve komore na EKG-u, odnosno svi pacijenti su bili pod povećanim rizikom od neželjenih ishoda. Losartan je propisan u dozi od 50-100 mg/dan. i, ako je potrebno, u kombinaciji sa hidroklorotiazidom u dozi od 12,5-25 mg/dan. Uporedni lijek, atenolol, također je korišten u dozi od 50-100 mg/dan. Po potrebi mu je dodat hidroklorotiazid u dozi od 12,5-25 mg/dan. Svi lijekovi su prepisivani jednom dnevno. Trajanje praćenja bilo je u prosjeku 4,8 ± 0,9 godina.

Cilj istraživanja bio je uporediti kardiovaskularni morbiditet i mortalitet (smrt od kardiovaskularnih uzroka + infarkt miokarda + moždani udar) u grupama pacijenata koji su primali losartan i atenolol.

U grupi pacijenata koji su primali losartan, utvrđeno je značajno smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u poređenju sa grupom pacijenata koji su primali atenolol. Ovo smanjenje je postignuto uglavnom zbog smanjenja broja moždanih udara. Osim toga, incidencija novodijagnostikovanog dijabetesa melitusa u grupi koja je primala losartan bila je 25% niža, a podnošljivost losartana bila je značajno bolja od atenolola.

Ako se dobijeni rezultati potvrde u drugim uporednim studijama ARA II sa antihipertenzivima drugih klasa, strategija i taktika liječenja hipertenzije će biti radikalno revidirana. Jedna takva studija posebno je VALUE, koja je upoređivala valsartan sa amlodipinom na 15.320 visokorizičnih hipertenzivnih pacijenata. Završetak ove studije očekuje se 2004. godine.

Još jedna prednost APA II je njegov povoljan učinak na seksualnu funkciju. Do danas je uvjerljivo dokazano da je prevalencija seksualnih problema kod muškaraca s neliječenom hipertenzijom značajno veća nego kod muškaraca s normalnim vrijednostima krvnog tlaka. Štoviše, povećava se rizik od seksualne disfunkcije tijekom liječenja diureticima, centralnim simpatoliticima (metildopa, klonidin) i beta-blokatorima (posebno neselektivnim). Uporedne studije valsartana i losartana sa β-blokatorima pokazale su da ARA II ne izaziva pogoršanje seksualne funkcije, za razliku od lijekova za upoređivanje, te da razlike dostižu statističku značajnost. Štaviše, valsartan se ne razlikuje od placeba po svojoj sposobnosti da utiče na seksualnu funkciju.

Upotreba ARA II kod dijabetes melitusa

Dijabetes melitus se s pravom može smatrati kardiovaskularnom bolešću. Prisustvo dijabetes melitusa tipa II povećava rizik od koronarne bolesti za 2-3 puta kod muškaraca i 4-5 puta kod žena. Dijabetes melitus povećava rizik od neželjenih ishoda (smrt, infarkt miokarda, ponovni prijem u roku od 1 godine) kod akutnog koronarnog sindroma za skoro 5 puta. Rizik od smrti kod dijabetičara koji nisu imali infarkt miokarda ne razlikuje se od onog kod pacijenata koji su imali infarkt miokarda, ali nemaju dijabetes. Udio makrovaskularnih komplikacija (prvenstveno infarkta miokarda i moždanog udara) u strukturi mortaliteta kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa II dostiže 65%.

Jedna od teških i stalno napredujućih komplikacija dijabetes melitusa je dijabetička nefropatija. Istraživanja provedena proteklih godina uvjerljivo su pokazala sposobnost ACE inhibitora da uspore nastanak završnog stadijuma hronične bubrežne insuficijencije kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom. Godine 2001. objavljeni su rezultati RENAAL studije, koja je uključivala 1513 pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa II u dobi od 31-70 godina koji su imali albuminuriju (urinarni gubitak više od 300 mg/dan proteina) i oštećenu funkciju bubrega. 751 osoba je primala losartan 50-100 mg/dan, 762 pacijenta su primala placebo. Prosječno trajanje praćenja bilo je 3,5 godine.Za to vrijeme, incidencija završnog stadijuma hronične bubrežne insuficijencije u aktivnoj grupi bila je manja za 28%. Očigledno, sposobnost da se uspori početak završnog stadijuma hronične bubrežne insuficijencije je svojstvo svojstveno svim ARA II, budući da su rezultati bliski onima postignutim u RENAAL-u takođe dobijeni u studijama MARVAL (sa valsartanom), IDNT (sa irbesartanom) i drugi.

Upotreba ARA II kod hronične srčane insuficijencije

Hronična srčana insuficijencija (CHF) je veoma ozbiljan klinički problem, prvenstveno zbog izuzetno loše prognoze. Dakle, mortalitet u roku od 5 godina u prisustvu CHF iznosi 26-75%, a 34% pacijenata sa CHF umire zbog moždanog udara ili infarkta miokarda.

Studije ARA II kod CHF sprovedene prije prošle godine bile su relativno neuspješne. Konkretno, studija ELITE II, osmišljena da dokaže superiornost losartana nad ACE inhibitorom kaptoprilom, nije uspjela potvrditi ovu hipotezu. Studija RESOLVD, koja je poredila kandesartan sa enalaprilom, takođe je rano prekinuta zbog većeg mortaliteta u grupama pacijenata koji su primali kandesartan, a posebno kombinaciju ovog leka sa enalaprilom.

U tom smislu, posebnu pažnju zaslužuje Val-HeFT studija, koja je obuhvatila 5010 pacijenata sa CHF funkcionalnom klasom II–IV prema klasifikaciji New York Heart Association. Svi pacijenti su primili modernu i efikasnu terapiju za CHF (ACE inhibitori - više od 90% pacijenata, β-blokatori - oko trećine). Dodavanje valsartana ovoj terapiji u odnosu na placebo dovelo je do smanjenja broja hospitalizacija zbog pogoršanja CHF, poboljšanja kvalitete života i objektivnih simptoma (otežano disanje, piskanje u plućima itd.). Posebno značajan učinak postignut je kod onih pacijenata koji su primali ili ACE inhibitor, β-blokator ili nisu uzimali nijedan od ovih lijekova. Istovremeno, dodavanje valsartana pacijentima koji su uzimali i ACE inhibitor i β-blokator dovelo je do pogoršanja bolesti. Dobijeni rezultati su omogućili FDA da odobri primjenu valsartana kod pacijenata sa CHF koji ne primaju ACE inhibitore (na primjer, zbog nuspojava - kašlja, angioedema itd.).

Zaključak

Do sada prikupljeni dokazi sugeriraju da antagonisti receptora angiotenzina II nisu samo sigurna alternativa ACE inhibitorima u liječenju arterijske hipertenzije. ARA II se može uspješno koristiti umjesto ACE inhibitora (ili zajedno s njima) u liječenju kronične srčane insuficijencije (valsartan), da uspori nastanak završnog stadijuma kroničnog zatajenja bubrega (losartan), a kod hipertenzije su možda i glavni najefikasnija klasa antihipertenzivnih lijekova za smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Književnost

1. Sirenko Yu. M. Arterijska hipertenzija 2002.- Kijev: Morion, 2002.
2. Dahlhf B. et al. Kardiovaskularni morbiditet i mortalitet u losartan intervenciji za smanjenje krajnje tačke u studiji hipertenzije (LIFE): randomizirana studija protiv atenolola. Lancet 2002; 359:995-1003.
3. Fogari R., Zoppi A., Poletti L., Marasi G., Mugellini A., Corradi L. Seksualna aktivnost kod hipertenzivnih muškaraca liječenih valsartanom ili karvedilolom: unakrsna studija. Am. J. Hypertens. 2001; 14(1):27–31
4. Američko udruženje za dijabetes. Diabetes 1996 Vital Statistics. Čikago: Am. Diab. Ass., 1996, 29.
5. Cohn J.N., Tognoni G. Nasumično ispitivanje blokatora angiotenzin-receptora valsartana u hroničnoj srčanoj insuficijenciji. N.Engl. J. Med. 2001; 345(23):1667–75.

Antagonisti receptora angiotenzina II (ARA) su trenutno jedna od glavnih klasa lijekova koji se koriste u kardiologiji. Predstavnici ove klase uključuju losartan, eprosartan, kandesartan, valsartan, irbesartan, telmisartan.

Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamički efekti

Angiotenzin II (ATII) ispoljava svoje dejstvo preko posebnih receptora koji se nalaze, posebno u zidu krvnih sudova, u nervnim završecima itd. Postoje dva glavna tipa AT receptora - AT 1 (tip 1) i AT 2 (tip 2)

Fiziološki efekti ATII, koji se realizuju na nivou receptora tipa 1, izazivaju vazokonstrikciju i povećanje krvnog pritiska (BP), reapsorpciju natrijuma u bubrežnim tubulima i crevima, oslobađanje aldosterona, remodeliranje vaskularnog zida i miokarda, aktivaciju simpatoadrenalni sistem (centralni na presinaptičkom nivou i periferni na presinaptičkom nivou). nadbubrežne žlezde), povećana osetljivost baroreceptora, zadržavanje vode u telu, oslobađanje renina itd. Svi ovi efekti ATII su uključeni u regulaciju krvnog pritiska , a također su uključeni u njegovo održavanje na visokom nivou kod arterijske hipertenzije (AH). Selektivna blokada AT1 receptora omogućava ne samo uklanjanje patološki povišenog tonusa vaskularnog zida kod hipertenzije i sprečavanje patološkog remodeliranja vaskularnog zida i miokarda, već i osiguranje regresije hipertrofije miokarda i poboljšanje njegove dijastoličke funkcije (procesi opuštanja srca). ).

Uloga ATII tip 2 receptora kod ljudi još nije u potpunosti utvrđena. AT2 receptori prisutni su u moždanom tkivu, miokardu, meduli nadbubrežne žlijezde, bubrezima, materici i jajnicima, te su uključeni u razvoj vazodilatacijskog efekta, inhibiciju rasta stanica, regulaciju apoptoze i neke druge procese.

APA klasifikacija

U kliničkoj praksi se koriste selektivni blokatori AT1 receptora. To su visoko selektivna nepeptidna jedinjenja koja selektivno blokiraju AT1 receptore. Na osnovu njihove hemijske strukture, ARA se mogu podeliti u sledeće glavne grupe:

1) derivati ​​bifenil tetrazola (losartan, irbesartan, kandesartan);

2) ne-bifenil ne-tetrazolna jedinjenja (eprosartan);

3) bifenil ne-tetrazol jedinjenja (telmisartan);

4) neheterociklična jedinjenja (valsartan).

Prema farmakokinetičkim svojstvima, ARA se dijele u dvije grupe - aktivne ljekovite supstance i prolijekovi (tablice 1 i 2). AT1 blokatori se također mogu klasificirati ovisno o prisutnosti aktivnih metabolita. AT1 blokatori i njihovi aktivni metaboliti također se razlikuju ovisno o prirodi njihove interakcije s AT1 receptorima. Dakle, losartan i eprosartan se reverzibilno vezuju za AT1 receptore, tj. su kompetitivni blokatori AT receptora. Valsartan, kandesartan, irbesartan, telmisartan, aktivni metabolit losartana EXP-3174, djeluju kao nekompetitivni blokatori. Karakteristike farmakokinetike ARA su predstavljene u tabeli. 1 i 2.

Indikacije za upotrebu i režim doziranja

Indikacija za propisivanje lijekova ove klase je hipertenzija. Osim toga, koriste se za liječenje srčane insuficijencije (i umjesto inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima - ACEI u slučaju intolerancije i zajedno sa ACEI). ARA, kao i ACEI, posebno su indicirani za kombinaciju hipertenzije sa dijabetičkom nefropatijom (dijabetes melitus [DM] tip II), proteinurijom i hipertrofijom miokarda lijeve komore (LVMH).

Nuspojave i kontraindikacije za upotrebu

Karakteristika ARA je izuzetno niska učestalost nuspojava, uporediva sa placebom, što ih razlikuje od antihipertenzivnih lijekova drugih grupa. Sve dole navedene nuspojave javljaju se u izolovanim slučajevima.

ARA su kontraindicirane tokom trudnoće, hiperkalijemije i individualne netolerancije na lijekove ove grupe. Telmisartan je također kontraindiciran kod pacijenata sa bilijarnom opstrukcijom. Prije početka terapije ARA i sistematski tokom liječenja potrebno je pratiti sadržaj elektrolita, uree i kreatinina u krvi.

Interakcija

Nije bilo interakcije lijekova u ovoj grupi sa indometacinom, varfarinom, furosemidom, digoksinom (osim irbesartana), atenololom, hidroklorotiazidom, amlodipinom, oralnim hipoglikemicima, cimetidinom, ranitidinom, ketokonazolom, flukonazolom.

Odlična podnošljivost APA lijekova postavila ih je u prvi plan liječničkog arsenala od 1990-ih, budući da se učestalost nuspojava ovih lijekova ne razlikuje od one kod placeba. To, naravno, povećava privrženost pacijenata liječenju, a tu lijekovima klase APA nema premca. Sada postoje dokazi iz brojnih velikih kliničkih ispitivanja koji ukazuju da ARA poboljšavaju preživljavanje takozvanih visokorizičnih pacijenata. Koncept identifikacije grupe visokorizičnih pacijenata formuliran je posljednjih godina. To znači da kod ovakvih osoba postoji povećan rizik od neželjenih kardiovaskularnih događaja – infarkta miokarda (IM), moždanog udara, kao i mortaliteta i stoga kod njih treba posebno aktivno provoditi preventivne i terapijske mjere. Grupu visokog rizika čine pacijenti sa hipertenzijom i dodatnim faktorima rizika, kao što su oštećenje ciljnog organa, metabolički sindrom, različiti oblici koronarne bolesti srca (CHD), hronična srčana insuficijencija (CHF), dijabetes, oštećenje bubrega, cerebralne komplikacije (moždani udar , prethodni tranzitorni ishemijski napadi).

Smanjenje kardiovaskularnog rizika kod pacijenata sa hipertenzijom tokom liječenja ARA je pokazano u brojnim studijama velikih razmjera, kao što su LIFE (hipertenzija i LVMH), RENAAL (hipertenzija, dijabetes tipa 2, oštećenje bubrega), IRMA-2 ( hipertenzija, dijabetes tipa 2, oštećenje bubrega). bubrezi), VALUE (hipertenzija i visoki rizik) itd. Tako je u studiji VALUE antihipertenzivna efikasnost predstavnika valsartana klase ARA sa trećom generacijom dihidropiridin kalcijum antagonista amlodipina bila u poređenju sa dugotrajnom upotrebom, njihov učinak na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet kod pacijenata sa visokorizičnom hipertenzijom. Prilikom primjene ARA zabilježeno je značajno smanjenje incidencije novih slučajeva dijabetesa, čak iu poređenju sa metabolički neutralnim amlodipinom (!), što potvrđuje pozitivan učinak ARA na metabolizam glukoze. Ovi podaci su od velike praktične važnosti, jer je poznato da dijabetes višestruko povećava kardiovaskularni rizik. Studija ELITE (stariji pacijenti sa CHF) pokazala je prednost ARA (losartana) nad kaptoprilom, RENAAL i IDNT studije su otkrile prednosti ARA, uključujući antagoniste kalcijuma, kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom, a Val He-FT, CHARM i VALIANT studije - efikasnost ARA kod pacijenata sa CHF.

Kao što je poznato, prisustvo LVMH kod pacijenata sa hipertenzijom nekoliko puta povećava rizik od IM, moždanog udara i CHF. Otkriveno je da se tijekom liječenja ARA, sa istim hipotenzivnim učinkom, rizik od moždanog udara smanjuje u značajno većoj mjeri u odnosu na terapiju

 -blokator atenolol (LIFE studija, losartan naspram atenolola). Ovo se u velikoj meri objašnjava činjenicom da ARA imaju kardioprotektivni efekat, uzrokujući regresiju LVMH, dok atenolol nema takav efekat. Zahvaljujući rezultatima ove studije, ARA su bile prve od svih klasa antihipertenzivnih lijekova koje su preporučene za LVH (preporuke EOAG/EOC 2007, RMOAG/VNOK 2004).

Jedan od najznačajnijih kliničkih markera povećanog rizika od kardiovaskularnih komplikacija i bubrežne disfunkcije kod pacijenata sa hipertenzijom i/ili dijabetesom je mikroalbuminurija. Pojavljuje se u prosjeku nakon 15 godina kod dijabetesa tipa 1 i nakon 9 godina kod dijabetesa tipa 2. Međutim, čak i kod pacijenata s novodijagnostikovanim dijabetesom mikroalbuminurija je prisutna u 40% slučajeva.

Lijekovi prvog izbora za liječenje pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom su ARB i ACEI. U brojnim studijama, uključujući velike randomizirane multicentrične, ove dvije klase antihipertenzivnih lijekova su pokazale svoj nefroprotektivni učinak. Istovremeno, otkrivene su prednosti ARA u odnosu na predstavnike drugih klasa antihipertenzivnih lijekova (na primjer, irbesartan u odnosu na amlodipin - IDNT).

To je zbog činjenice da ATII igra ključnu ulogu u nastanku oštećenja organa kod hipertenzije, posebno oštećenja bubrega i kroničnog zatajenja bubrega (CRF). ATII ima stimulativni učinak na aktivnost simpatičkog nervnog sistema, što podrazumijeva povećanje proizvodnje ATII u bubrezima i aktivaciju renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema, izazivajući kaskadu neurohumoralnih i strukturno-funkcionalnih promjena koje dovode do razvoja proteinurija, proliferacija ćelija, nakupljanje matriksa i na kraju - do razvoja glomeruloskleroze.

Blokatori ATII receptora (ARB) su najperspektivnija grupa lijekova za liječenje pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom. Ova izjava je zasnovana na podacima iz brojnih velikih randomiziranih studija (Tabela 3).

Sve studije pokazuju značajan nefroprotektivni efekat ARA, kao i značajne razlike u odnosu na druge klase antihipertenzivnih lekova (antagonista kalcijuma).

Trenutno se telmisartan smatra jednim od najproučavanijih lijekova iz ARA grupe s obzirom na mogućnosti nefroprotekcije kod hipertenzije i dijabetesa, budući da je njegova efikasnost ispitana u brojnim studijama kod pacijenata sa gotovo svim, uključujući i najranije, stadijume bolesti. dijabetička nefropatija.

Tako je u jednoj od prvih randomiziranih studija, DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan and EnalaprIL), sposobnost telmisartana (40 mg/dan uz titraciju nakon 4 sedmice do 80 mg/dan) i enalaprila (10 mg 1 put dnevno sa titracija nakon 4 sedmice) upoređivana je do 20 mg/dan) kako bi se spriječio razvoj dijabetičke nefropatije kod pacijenata sa hipertenzijom (blaga i umjerena), dijabetesom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom, što je procijenjeno direktnim mjerenjem brzine glomerularne filtracije. Period posmatranja je bio 5 godina. Utvrđen je izražen nefroprotektivni učinak telmisartana, koji nije bio inferioran u odnosu na enalapril, međutim telmisartan ima značajne prednosti u odnosu na enalapril u pogledu podnošljivosti, jer je manja vjerovatnoća da će uzrokovati kašalj i druge nuspojave.

Studija TRENDY (Telmisartan naspram ramiprila kod bubrežne endotelne disfunkcije) upoređivala je učinak telmisartana i drugog ACEI - ramiprila, koji ima vrlo visok afinitet za tkivnu ACE vezu, na funkciju endotela i razvoj proteinurije kod pacijenata sa dijabetesom i blagim/ umjerena hipertenzija s izostankom proteina u testovima urina ili mikroalbuminurijom. Poznato je da sposobnost ACE inhibitora da blokiraju aktivnost tkivne komponente ACE daje predstavnicima ove klase lijekova visoko organoprotektivno djelovanje, uključujući i nefroprotektivno djelovanje. Štaviše, ramipril je jedan od četiri ACEI-a čiji je afinitet prema tkivnoj ACE komponenti veći od ostalih predstavnika ove klase. Pacijenti su primali ili telmisartan tokom 9 sedmica uz titraciju doze u 3. sedmici sa 40 na 80 mg/dan, ili ramipril sa titracijom doze od 5 do 10 mg/dan. Uzimanje oba lijeka dovelo je do značajnog povećanja proizvodnje NO u endotelu bubrega, što je izraženije u grupi koja je primala telmisartan. Istovremeno, smanjenje izlučivanja albumina tokom relativno kratkog perioda posmatranja kod pacijenata koji su uzimali telmisartan bilo je značajno, dok u grupi koja je primala ramipril nisu zabeležene značajne promene ovog pokazatelja.

Studija INNOVATION (INcipieNtto OVErt: blokator receptora angiotenzina II, Telmisartan, Istraga o dijabetičkoj nefropatiji tipa 2) pokazala je da telmisartan u dozi od 40 mg/dan kod pacijenata sa dijabetesom može spriječiti progresiju mikroalbuminurije u proteinuriju. Tako je kod 21,2 i 12,8% pacijenata koji su uzimali telmisartan u dozama od 80 i 40 mg/dan, regresirala mikroalbuminurija. Štaviše, renoprotektivni efekat se takođe javlja kod pacijenata sa prvobitno normalnim nivoom krvnog pritiska. Ova činjenica još jednom dokazuje dodatne nefroprotektivne mehanizme telmisartana, koji nisu direktno povezani sa njegovim hipotenzivnim dejstvom.

Dvije studije su upoređivale nefroprotektivni učinak telmisartana s drugim članovima ARA klase. Tako je u VIVALDI studiji (Istraživanje efikasnosti telmIsartana naspram VALsartana kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom tipa 2 sa izraženom nefropatijom) proučavana sposobnost telmisartana i valsartana da smanje proteinuriju kod pacijenata sa dijabetesom. Oba lijeka su skoro podjednako smanjila izlučivanje proteina kod ispitivanih pacijenata, međutim, u skupini koja je primala valsartan, značajno je češće bio potreban dodatak terapiji drugog antihipertenzivnog lijeka zbog nedovoljnog smanjenja krvnog tlaka. Prema rezultatima studije AMADEO (Poređenje telMisartana u odnosu na losArtan kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom tipa 2 sa otvorenom nefropatijom), gdje je primarna krajnja tačka bila promjena u odnosu albumin/kreatinin u 24-satnom urinu, telmisartan je bio značajno efikasniji. nego losartan u sprječavanju progresije proteinurije.

Rezultati ovih i drugih velikih studija ogledaju se u najnovijim evropskim preporukama za lečenje hipertenzije (2007) i, naravno, u ruskim preporukama (2004, 2008), gde su ARB i ACE inhibitori prioritetne klase lekova za liječenje pacijenata sa hipertenzijom i SD.

Na osnovu navedenog postaje očito zašto su lijekovi klase ARA dobili indikacije za preferencijalnu upotrebu u nizu kliničkih situacija kod pacijenata sa hipertenzijom (RMOAG/VNOK, 2008):

Post-MI;

Dijabetička nefropatija;

Proteinurija/mikroalbuminurija;

atrijalna fibrilacija;

Kašalj kada uzimate ACE inhibitore.

Posljednjih godina došlo je do značajne revizije stavova o receptu sartana. To se tiče mogućnosti njihove primjene kod visokorizičnih pacijenata bez zatajenja srca. Do ove revizije indikacija došlo je nakon što su primljeni rezultati velike studije ONTARGET (The Ongoing Telmisartan Alone i u kombinaciji sa Ramipril Global Endpoint Trial). Ovo istraživanje ispitivalo je uticaj telmisartana, ramiprila i njihove kombinacije na incidenciju kardiovaskularnih događaja i klinički tok kardiovaskularnih bolesti kod pacijenata sa koronarnom bolešću, kliničke manifestacije ateroskleroze perifernih arterija, onih koji su pretrpeli moždani udar, sa prisutnost dijabetesa i oštećenja organa. Prisustvo kliničkih manifestacija srčane insuficijencije bio je kriterijum isključenja. Ukupno je u studiji učestvovalo više od 25 hiljada (!) pacijenata, a period praćenja je u prosjeku bio 56 mjeseci, tj. skoro 5 godina. Nakon randomizacije na dvostruko slijepi način, 8576 pacijenata je primilo ramipril u dozi od 10 mg, 8542 pacijenta je primilo telmisartan u dozi od 80 mg, a 8502 pacijenta su primala oba lijeka u naznačenim dozama uz prethodnu terapiju. Primarna krajnja tačka bila je kombinacija sljedećih neželjenih događaja: smrt od kardiovaskularnih uzroka, infarkt miokarda, moždani udar i hospitalizacija zbog zatajenja srca.

Kao rezultat studije, pojava jednog od navedenih nuspojava (tj. primarne krajnje tačke) zabilježena je u grupi koja je primala telmisartan u 16,7%, u grupi ramipril u 16,5% slučajeva, nisu zabilježene značajne razlike između grupe. Stoga je telmisartan pokazao visoku efikasnost u liječenju visokorizičnih pacijenata. Štaviše, u poređenju sa ramiprilom, pacijenti liječeni telmisartanom imali su nižu učestalost kašlja (1,1% naspram 4,2%; p<0,001) и ангионевротического отека (0,1% против 0,3%; р=0,01), хотя частота развития симптоматической гипотензии была выше (2,7% против 1,7%; р<0,001). Следует подчеркнуть, что в этом исследовании участвовали не только пациенты с АГ, но и лица с нормальным исходным АД, поэтому этот, казалось бы, отрицательный для телмисартана момент, напротив, свидетельствует о его высокой антигипертензивной эффективности.

Međutim, treba napomenuti da je u grupi koja je primala kombinovanu terapiju, sa istom incidencom kardiovaskularnih komplikacija u odnosu na grupu koja je primala ramipril (bez značajnih razlika), podnošljivost bila lošija: povećan rizik od razvoja hipotenzije sa kliničkim simptomima, pa čak i sinkope. Stoga, dugo razmatrana potencijalna efikasnost kombinovane upotrebe ACEI sa ARA, posebno za jačanje pozitivnih organoprotektivnih mehanizama nezavisno od smanjenja krvnog pritiska, ne samo da nije potvrđena, već se pokazala i najopasnijom u smislu razvoja neželjeni događaji.

Studija TRANSCEND (Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE intolerant Subjects with kardiovaskularne bolesti) dio je globalnog ONTARGET programa i posebno je organizirana za proučavanje efikasnosti telmisartana kod visokorizičnih pacijenata koji ne mogu uzimati ACEI zbog netolerancije. Studijom je obuhvaćeno skoro 6 hiljada pacijenata sa prethodno utvrđenom netolerancijom na ACE inhibitore, koji su primali modernu dokazanu terapiju, koji su randomizirani u dve grupe - telmisartan 80 mg (n=2954) i placebo (n=2972). Primarni krajnji cilj u ovoj studiji također je bio kombinacija smrti od kardiovaskularnih uzroka, infarkta miokarda, moždanog udara i hospitalizacije zbog zatajenja srca. Prosječno trajanje studije bilo je isto kao u ONTARGET studiji. Rezultati pokazuju da je stopa nuspojava primarnog ishoda bila 15,7% u grupi koja je primala telmisartan naspram 17,0% u placebo grupi. Međutim, treba naglasiti da su placebo grupa uključivala pacijente koji su primali modernu dokazanu terapiju. Istovremeno, učestalost postizanja jedne od sekundarnih krajnjih tačaka – zbira smrtnih slučajeva od kardiovaskularnih uzroka, IM i moždanog udara – bila je značajno niža (13,0%) kod pacijenata koji su primali telmisartan nego kod pacijenata koji su primali placebo (14,8%). Pored toga, pacijenti koji su primali telmisartan imali su značajno manje šanse (za 8%; p=0,025) da budu hospitalizovani zbog kardiovaskularnih razloga. Naravno, telmisartan je pokazao dobru toleranciju kod pacijenata sa intolerancijom na ACE inhibitore.

U 2009. godini predstavljeni su novi rezultati ONTARGET/TRANSCEND studije u vezi sa proučavanjem efikasnosti telmisartana u kontroli nivoa krvnog pritiska tokom dana, te mogućnosti kardio- i nefroprotekcije. Podaci o analizi antihipertenzivne efikasnosti korišćenjem 24-satnog praćenja krvnog pritiska na početku i nakon 24 meseca lečenja telmisartanom i ramiprilom u odgovarajućim grupama pacijenata u ONTARGET studiji ukazuju da ovi lekovi imaju isti antihipertenzivni efekat tokom dana, a noću i u ranim jutarnjim satima telmisartan je bio efikasniji od ramiprila (slika 1).

Kao što je gore navedeno, povećana masa lijeve komore, ili LVVM, je utvrđeni faktor rizika za kardiovaskularne komplikacije. Stoga je vrlo važno da lijek ima kardioprotektivni učinak – sposobnost da izazove regresiju ili spriječi razvoj LVMH kod pacijenata s hipertenzijom. Studija TRANSCEND otkrila je da je nakon 5 godina praćenja telmisartan bio značajno bolji (37%) u smanjenju vjerovatnoće razvoja LVMH od placeba (prilikom uzimanja placeba, LVMH je registrovan u 7,8% slučajeva, kada je uzimao telmisartan - u 4,9 %, str<0,001; рис. 2). Здесь также необходимо подчеркнуть, что пациенты в группе плацебо получали стандартную антигипертензивную терапию - диуретики и антагонисты кальция. Полученные результаты подтверждают целесообразность использования АРА не только у больных с АГ и ГМЛЖ для регресса массы миокарда левого желудочка, но и для профилактики ГМЛЖ у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

Konačno, značajno mjesto u ONTARGET/TRANSCEND studiji bilo je posvećeno proučavanju nefroprotektivnih efekata telmisartana. Kod pacijenata s visokim rizikom od razvoja kardiovaskularnih komplikacija, učinak telmisartana na bubrežni ishod nije bio inferioran u odnosu na ramipril. Istovremeno, telmisartan je, u poređenju sa placebom, pokazao značajno smanjenje rizika od razvoja velikih štetnih markera oštećenja bubrega, uključujući usporavanje razvoja mikro- i makroalbuminurije (Tabela 4).

Telmisartan - nova indikacija za upotrebu

Na osnovu rezultata ONTARGET/TRANSCEND studije, američka FDA je u oktobru 2009. odobrila upotrebu telmisartana za smanjenje rizika od IM, moždanog udara i smrti od kardiovaskularnih uzroka kod pacijenata starijih od 55 godina sa visokim kardiovaskularnim rizikom koji su ne mogu uzimati ACE inhibitore. U novembru 2009. godine, Evropska komisija (EMEA) registrovala je novu indikaciju za telmisartan. Telmisartan se preporučuje za smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta kod pacijenata sa kliničkim manifestacijama aterotrombotičkih bolesti (koronarna bolest srca, moždani udar, bolest perifernih arterija) i dijabetesa tipa 2 sa dokumentovanim oštećenjem organa.

Stoga su ARA trenutno jedna od glavnih klasa lijekova za liječenje hipertenzije, CHF i ishemijske bolesti srca. Poslednjih godina dokazana je efikasnost predstavnika ove klase, telmisartana, za lečenje pacijenata sa visokim kardiovaskularnim rizikom. Telmisartan je postao prvi lijek iz ARA klase koji je dobio službenu indikaciju - smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta kod pacijenata starijih od 55 godina s visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti.

Književnost

1. Rusko medicinsko društvo za arterijsku hipertenziju (RMAS), Sverusko naučno društvo kardiologa (VNOK). Dijagnoza i liječenje arterijske hipertenzije. Ruske preporuke (3. revizija). Cardiovasc. ter. i prof. 2008; 6, App. 2.

2. Radna grupa za liječenje arterijske hipertenzije Evropskog društva za hipertenziju i Evropskog kardiološkog društva. 2007 Smjernice za liječenje arterijske hipertenzije. J Hypertens 2007; 25: 1105-87.

3. ONTARGET istražitelji. Telmisartan, ramipril ili oboje kod pacijenata sa visokim rizikom za vaskularne događaje. N Engl J Med 2008; 358:1547-59.

4. TRANSCEND istražitelji. Učinci blokatora angiotenzin-receptora telmisartana na kardiovaskularne događaje kod visokorizičnih pacijenata koji ne podnose inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima: randomizirana kontrolirana studija. Lancet 2008, 372: 1174-83.

5. Kintscher U. ONTARGET, TRANSCEND i PROFESS: novonastali dijabetes, atrijalna fibrilacija i hipertrofija lijeve komore. J Hypertens 2009; 27 (suppl. 2): 36-9.

6. Mann J, Schmieder R, McQueen M et al. Bubrežni ishodi sa telmisartanom, ramiprilom ili oboje, kod ljudi s visokim vaskularnim rizikom (ONTARGET studija): multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje. Lancet 2008; 372:547-53.

7. Chatzikyrkou C, Menne J, Haller H. Kako postići zaštitu bubrega u svjetlu ONTARGET-a

 J Hypertens 2009; 27 (suppl. 2): 15-7.

8. Barnett AH, Bain SC, Bouter P et al. Dijabetičari izloženi telmisartanu i enalaprilu u studijskoj grupi. Blokada angiotenzinskih receptora naspram inhibicije konvertujućeg enzima kod dijabetesa tipa 2 i nefropatije. N Engl J Med 2004; 351(19): 1952-61.

9. Schmieder R, Delles C, Mimran A et al. Utjecaj telmisartana u odnosu na ramipril na funkciju endotela bubrega kod pacijenata s hipertenzijom i dijabetesom tipa 2. Diabetes Care 2007; 30: 1351-6.

10. Makino H, Haneda M, Babazono T et al. Renoprotektivna studija telmisartana od početne nefropatije do otvorene nefropatije - obrazloženje, dizajn studije, plan liječenja i osnovne karakteristike incipijenta do očite: blokator receptora angiotenzina ii, telmisartan, istraživanje o dijabetičkoj nefropatiji tipa 2 (INOVACIJA). J Int Med Res 2005; 33: 677-86.

11. Galle J, Schwedhelm E, Pinnetti S et al. VIVALDI istražitelji. Antiproteinurički efekti blokatora angiotenzinskih receptora: telmisartan naspram valsartana kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i izraženom nefropatijom. Nephrol Dial Transplant 2008; 23 (10): 3174-83.

12. Prasad B, Ravi N, Asma K i dr. Blokatori receptora angiotenzina za smanjenje proteinurije kod dijabetičara sa izraženom nefropatijom: rezultati studije AMADEO. Vasc Health Risk Manag 2009; 5: 129-40.

Tangiotenzin je hormon koji proizvode bubrezi, njegovo djelovanje je usmjereno na sužavanje krvnih sudova. Uz povećane koncentracije, krvni tlak može porasti. U tom slučaju djelotvorni će biti lijekovi koji blokiraju djelovanje hormona.

Opće informacije

Blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) su nova klasa lijekova koji reguliraju i normaliziraju krvni tlak. Po djelotvornosti nisu inferiorni lijekovima sličnog spektra djelovanja, ali za razliku od njih imaju jednu neospornu prednost - praktički nemaju nuspojava.

Među pozitivnim svojstvima lijekova također se može istaknuti da imaju blagotvoran učinak na prognozu pacijenata koji boluju od hipertenzije, te su u stanju zaštititi mozak, bubrege i srce od oštećenja.

Najčešće grupe lijekova:

• sartani;
• antagonisti receptora angiotenzina;
• blokatori angiotenzinskih receptora.

Istraživanja o ovim lijekovima trenutno su tek u ranoj fazi i nastavit će se još najmanje 4 godine. Postoje određene kontraindikacije za upotrebu blokatora angiotenzin 2 receptora.

Primjena lijekova je neprihvatljiva u trudnoći i dojenju, sa hiperkalemijom, kao i kod pacijenata sa teškim zatajenjem bubrega i obostranom stenozom bubrežne arterije. Ove lekove ne bi trebalo da koriste deca.

Klasifikacija lijekova

Blokatori angiotenzinskih receptora mogu se podijeliti u 4 grupe na osnovu njihovih hemijskih komponenti:

• Telmisartan. Derivat ne-bifinil tetrazola.
• Eprosartan. Ne-bifenil netetrazol.
• Valsartan. Neciklična veza.
• Losartan, Candesartan, Irbesartan. Ova grupa pripada derivatima bifenil tetrazola.

Postoji mnogo trgovačkih naziva za sartane. Neki od njih su prikazani u tabeli:

Kako djeluju blokatori?

Kako krvni tlak počinje opadati u bubrezima, renin se proizvodi u pozadini hipoksije (nedostatak kisika). Utječe na neaktivni angiotenzinogen koji se pretvara u angiotenzin 1. Na njega djeluje enzim koji konvertuje angiotenzin, koji se pretvara u oblik angiotenzina 2.

Interakcijom sa receptorima, angiotenzin 2 naglo povećava krvni pritisak. ARA djeluju na ove receptore, zbog čega se krvni tlak smanjuje.

Blokatori angiotenzinskih receptora ne samo da se bore protiv hipertenzije, već imaju i sljedeće efekte:

• smanjenje hipertrofije lijeve komore;
• smanjenje ventrikularne aritmije;
• smanjenje insulinske rezistencije;
• poboljšanje dijastoličke funkcije;
• smanjenje mikroalbuminurije (izlučivanje proteina urinom);
• poboljšanje funkcije bubrega kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom;
• poboljšanje cirkulacije krvi (za hroničnu srčanu insuficijenciju).

Sartani se mogu koristiti za prevenciju strukturnih promjena u tkivima bubrega i srca, kao i aterosklerozu.

Osim toga, ARA mogu sadržavati aktivne metabolite. U nekim lijekovima aktivni metaboliti traju duže od samih lijekova.

Indikacije za upotrebu

Upotreba blokatora receptora angiotenzina 2 preporučuje se pacijentima sa sljedećim patologijama:

• Arterijska hipertenzija. Hipertenzija je glavna indikacija za upotrebu sartana. Antagoniste angiotenzinskih receptora pacijenti dobro podnose i efekat se može uporediti sa placebom. Praktično ne izazivaju nekontrolisanu hipotenziju. Također, ovi lijekovi, za razliku od beta blokatora, ne utiču na metaboličke procese ili seksualnu funkciju, a nema aritmogenog efekta. U poređenju sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, ARA praktično ne izazivaju kašalj i angioedem i ne povećavaju koncentraciju kalijuma u krvi. Blokatori angiotenzinskih receptora rijetko uzrokuju toleranciju na lijekove kod pacijenata. Maksimalni i trajni efekat uzimanja leka primećuje se nakon dve do četiri nedelje.
• Oštećenje bubrega (nefropatija). Ova patologija je komplikacija hipertenzije i/ili dijabetesa. Na poboljšanje prognoze utiče smanjenje izlučenog proteina u urinu, što usporava razvoj zatajenja bubrega. Nedavna istraživanja sugeriraju da ARA smanjuju proteinuriju (izlučivanje proteina u urinu) istovremeno štiteći bubrege, ali ovi rezultati još uvijek nisu u potpunosti dokazani.
• Otkazivanje Srca. Razvoj ove patologije je posljedica aktivnosti. Na samom početku bolesti, to poboljšava aktivnost srca, obavljajući kompenzatornu funkciju. Kako bolest napreduje, dolazi do remodeliranja miokarda, što na kraju dovodi do njegove disfunkcije. Tretman blokatorima angiotenzinskih receptora za srčanu insuficijenciju je zbog činjenice da su oni u stanju selektivno suzbiti aktivnost renin-angiotenzin-aldosteron sistema.

Osim toga, među indikacijama za upotrebu blokatora angiotenzinskih receptora su sljedeće bolesti:

• infarkt miokarda;
• dijabetička nefropatija;
• metabolički sindrom;
• atrijalna fibrilacija;
• netolerancija na ACE inhibitore.

Dodatni efekti

Među efektima blokatora receptora angiotenzina 2, postoji i smanjen nivo holesterola lipoproteina niske gustine i ukupnog holesterola, poboljšavajući metabolizam lipida. Ovi lijekovi također smanjuju razinu mokraćne kiseline u krvi.

Sartani imaju sljedeća dodatna klinička dejstva:

• aritmički efekat;
• zaštita ćelija nervnog sistema;
• metabolički efekti.

Nuspojave od uzimanja blokatora

Pacijenti dobro podnose blokatore receptora angiotenzina 2. U principu, ovi lijekovi nemaju specifične nuspojave, za razliku od drugih grupa lijekova sa sličnim djelovanjem, ali mogu izazvati alergijske reakcije, kao i svaki drugi lijek.

Neke od nekoliko nuspojava uključuju:

• vrtoglavica;
• glavobolja;
• nesanica;
• abdominalni bol;
• mučnina;
• povraćati;
• zatvor.

U rijetkim slučajevima, pacijent može osjetiti sljedeće poremećaje:

• bol u mišićima;
• bol u zglobovima;
• povećana tjelesna temperatura;
• manifestacija simptoma ARVI (curenje iz nosa, kašalj, grlobolja).

Ponekad postoje nuspojave iz genitourinarnog i kardiovaskularnog sistema.

Karakteristike primjene

U pravilu se lijekovi koji blokiraju angiotenzinske receptore proizvode u obliku tableta, koje se mogu uzimati bez obzira na unos hrane. Maksimalna stabilna koncentracija lijeka postiže se nakon dvije sedmice redovne upotrebe. Period eliminacije iz organizma je najmanje 9 sati.

Blokatori angiotenzina 2 mogu se razlikovati po spektru djelovanja.

Karakteristike uzimanja Losartana

Tok liječenja hipertenzije je 3 sedmice ili više, ovisno o individualnim karakteristikama.

Osim toga, ovaj lijek smanjuje koncentraciju mokraćne kiseline u krvi i uklanja natrij iz tijela. Dozu prilagođava ljekar na osnovu sljedećih pokazatelja:

• Kombinirano liječenje, uključujući korištenje ovog lijeka s diureticima, uključuje upotrebu ne više od 25 mg. po danu.
• Ako se pojave nuspojave, poput glavobolje, vrtoglavice, sniženog krvnog tlaka, dozu lijeka se mora smanjiti.
• Kod pacijenata sa zatajenjem jetre i bubrega, lijek se propisuje s oprezom iu malim dozama.

Kontraindikacije za uzimanje Valsartana

Lijek djeluje samo na AT-1 receptore, blokirajući ih. Efekat jedne doze se postiže nakon 2 sata. Propisuje ga samo ljekar, jer postoji rizik da lijek može uzrokovati štetu.

Pacijenti koji imaju sljedeće patologije trebaju pristupiti primjeni lijeka s oprezom:

• Opstrukcija žučnih kanala. Lijek se izlučuje iz tijela žuči, pa se pacijentima koji imaju smetnje u radu ovog organa ne preporučuje upotreba valsartana.
• Renovaskularna hipertenzija. Kod pacijenata sa ovom dijagnozom potrebno je pratiti nivo uree u serumu, kao i kreatinin.
• Neravnoteža metabolizma vode i soli. U ovom slučaju, ispravljanje ove povrede je obavezno.

Bitan! Kada se koristi Valsartan, pacijent može osjetiti simptome kao što su kašalj, oteklina, proljev, nesanica i smanjena seksualna funkcija. Prilikom uzimanja lijeka postoji rizik od razvoja raznih virusnih infekcija.

Lijek treba uzimati s oprezom pri obavljanju poslova koji zahtijevaju maksimalnu koncentraciju.

Svrha Ibersartana

Djelovanje lijeka je usmjereno na:

• smanjenje opterećenja srca;
• eliminacija vazokonstriktornog efekta angiotenzina 2;
• smanjenje .

Efekat uzimanja ovog lijeka postiže se nakon 3 sata. Nakon završetka kursa uzimanja Ibersartana, krvni pritisak se postepeno vraća na prvobitnu vrednost.

Ibersartan ne sprečava razvoj ateroskleroze, za razliku od većine antagonista angiotenzinskih receptora, jer ne utiče na metabolizam lipida.

Bitan! Lijek se uzima svakodnevno u isto vrijeme. Ako propustite dozu, udvostručenje doze se strogo ne preporučuje.

Neželjene reakcije prilikom uzimanja Ibersartana:

• glavobolja;
• mučnina;
• vrtoglavica;
• slabost.

Efikasnost Eprosartana

U liječenju hipertenzije djeluje blago i trajno tokom cijelog dana. Kada prestanete da ga uzimate, nema naglog povećanja pritiska. Eprosartan se propisuje čak i za dijabetes melitus, jer ne utiče na nivo šećera u krvi. Lijek mogu uzimati i pacijenti sa zatajenjem bubrega.

Eprosartan ima sljedeća neželjena dejstva:

• kašalj;
• curenje iz nosa;
• vrtoglavica;
• glavobolja;
• dijareja;
• bol u prsima;
• dispneja.

Nuspojave su, u pravilu, kratkotrajne i ne zahtijevaju prilagođavanje doze ili potpuni prekid uzimanja lijeka.

Karakteristike uzimanja Telmisartana

Najmoćnija droga među sartanima. Pomiče angiotenzin 2 iz njegove veze sa AT-1 receptorima. Može se prepisivati ​​pacijentima s oštećenom funkcijom bubrega, ali se doza ne mijenja. Međutim, u nekim slučajevima može uzrokovati hipotenziju čak i u malim dozama.

Telmisartan je kontraindiciran kod pacijenata sa sljedećim poremećajima:

• primarni aldosteronizam;
• teška disfunkcija jetre i bubrega.

Lijek se ne propisuje u trudnoći i dojenju, kao ni djeci i adolescentima.

Među nuspojavama upotrebe Telmisartana su:

• dispepsija;
• dijareja;
• angioedem;
• bol u donjem dijelu leđa;
• bol u mišićima;
• razvoj zaraznih bolesti.

Telmisartan spada u grupu lekova koji deluju akumulacijom. Maksimalni efekat upotrebe može se postići nakon mesec dana redovne upotrebe leka. Stoga je važno da ne prilagođavate dozu sami u prvim nedeljama upotrebe.

Unatoč činjenici da lijekovi koji blokiraju angiotenzinske receptore imaju minimalne kontraindikacije i nuspojave, treba ih uzimati s oprezom zbog činjenice da su ovi lijekovi još uvijek u fazi istraživanja. Ispravnu dozu za liječenje visokog krvnog tlaka kod pacijenta može propisati isključivo liječnik, jer samoliječenje može dovesti do neželjenih posljedica.