Rješavanje problema rezistencije na antibiotike u bolnicama zahtijeva razvoj strategije za njenu prevenciju i suzbijanje, koja bi obuhvatila nekoliko oblasti. Ključne su: mjere za ograničavanje upotrebe antibiotika, sprovođenje ciljanog epidemiološkog nadzora, poštovanje principa izolacije tokom infekcija, edukacija medicinskog osoblja i sprovođenje programa administrativne kontrole.
Poznate činjenice:
- Rezistencija mikroorganizama na antimikrobne lijekove je globalni problem.
- Sprovođenje efikasne kontrole nad racionalnom upotrebom antibiotika zahtijeva rješavanje brojnih problema.
- Strategije koje strogo kontrolišu upotrebu antibiotika u bolnicama mogu smanjiti učestalost neracionalne upotrebe i ograničiti pojavu i širenje rezistentnih sojeva mikroorganizama.
- Izolacija izvora infekcije i eliminacija potencijalnih rezervoara patogena u bolnici su najvažnije mjere. Takvi izvori uključuju pacijente kolonizirane ili zaražene patogenom, kao i kolonizirano/inficirano medicinsko osoblje i kontaminiranu medicinsku opremu i zalihe. Bolesnici koji dugo borave u bolnici predstavljaju stalni izvor infekcije, posebno ako boluju od kroničnih bolesti koje se javljaju s različitim patološkim iscjedacima, ili imaju ugrađene stalne katetere.
- Osnova epidemiološkog nadzora je kontinuirano praćenje u cilju identifikacije, potvrđivanja i registracije infekcija, njihovih karakteristika, trendova u učestalosti razvoja i utvrđivanja osjetljivosti njihovih uzročnika na antimikrobne lijekove. Za rješavanje problema rezistencije na antibiotike posebno je važan ciljani nadzor u cilju praćenja i prikupljanja informacija o propisivanju antibiotika u bolnici. Jedna od najvažnijih lokacija za takav ciljani nadzor je ICU. Informacije dobijene njegovom implementacijom mogu poslužiti kao osnova za izradu politike upotrebe antibiotika u bolnicama uz podršku uprave.
- Sprovođenje mikrobiološke dijagnostike infekcije i brzo obezbeđivanje njenih rezultata (izolovani patogen i njegova osetljivost na antibiotike) glavni su faktori koji određuju racionalan izbor i propisivanje adekvatne antimikrobne terapije.
Kontroverzna pitanja:
- Mnogi ljudi vjeruju da je otpornost mikroba isključivo rezultat neracionalne upotrebe antibiotika. Međutim, otpornost na antimikrobne lijekove će se razviti čak i kada se pravilno koriste. Zbog činjenice da su antibiotici u savremenoj medicini nezamjenjiva klasa lijekova i da je njihova primjena neophodna, pojava rezistentnih mikroorganizama bit će neizbježna neželjena pojava pri njihovoj upotrebi. Trenutno postoji hitna potreba da se preispitaju mnogi režimi antibakterijske terapije, koji vjerovatno imaju direktan utjecaj na pojavu multirezistentnih sojeva mikroorganizama u bolničkim uvjetima.
- Poznato je da su u većini slučajeva teške infekcije (bakteremija, upala pluća) uzrokovane sojevima bakterija otpornim na antibiotike, praćene većom incidencom smrti nego iste infekcije, ali uzrokovane osjetljivim sojevima mikroorganizama. Uprkos tome, pitanje šta rezultira višom stopom mortaliteta zahtijeva dalje istraživanje.
- Trenutno u mnogim zemljama, posebno u zemljama u razvoju, nedostaje adekvatna mikrobiološka dijagnostika infekcija i dvosmjerna komunikacija između mikrobiologa i kliničara. To značajno otežava racionalan izbor antimikrobnih lijekova i provođenje mjera kontrole infekcije u bolnici.
- Upotreba antibiotika i razvoj rezistencije na njih kod mikroorganizama su međusobno povezane pojave. Mnogi smatraju da nacionalne preporuke i različite strategije za ograničavanje upotrebe ove grupe lijekova nisu opravdane. Uprkos tome, sada postoji neminovna potreba za evaluacijom, revizijom i implementacijom preporuka za racionalan izbor i upotrebu antibiotika, koje treba prilagođavati u zavisnosti od postojeće prakse i uslova u svakoj bolnici.
- Razviti i implementirati mjere administrativne kontrole:
- politika antibiotika i bolnički formulari;
- protokole koji će omogućiti brzu identifikaciju, izolaciju i liječenje pacijenata koloniziranih ili inficiranih sojevima bakterija otpornim na antibiotike, što će zauzvrat pomoći u sprječavanju širenja infekcija u bolnici.
- Razviti sistem koji omogućava praćenje upotrebe antibiotika (izbor lijeka, doza, način primjene, učestalost, broj kurseva), procjenu njegovih rezultata i na osnovu njih kreiranje odgovarajućih preporuka, kao i koncentriranje resursa za te svrhe.
- Razvijati edukativne programe i provoditi obuku u cilju podizanja nivoa znanja relevantnog zdravstvenog osoblja o: posljedicama neracionalne upotrebe antibiotika, važnosti striktnog provođenja mjera kontrole infekcija u slučajevima infekcija uzrokovanih multirezistentnim sojevima bakterija i pridržavanje općih principa kontrole infekcije.
- Koristite multidisciplinarni pristup za strateško rješavanje problema rezistencije na antibiotike.
Na osnovu materijala iz Vodiča za kontrolu infekcija u bolnicama. Per. from English/Ed. R. Wenzel, T. Brever, J.-P. Butzler - Smolensk: MAKMAH, 2003 - 272 str.
Smanjenje efikasnosti antibiotske terapije za gnojnu infekciju posljedica je rezistencije mikroorganizama na lijekove. Otpornost mikroorganizama na antibiotike nastaje zbog: 1) dužine trajanja antibiotske terapije; 2) neracionalna, bez odgovarajućih indikacija, upotreba antibiotika; 3) upotreba leka u malim dozama; 4) kratkotrajni tok antibiotske terapije. Od velikog značaja u povećanju otpornosti mikroorganizama na antibiotike je nekontrolisana upotreba antibiotika od strane pacijenata, posebno tableta.
Istovremeno sa porastom otpornosti na antibiotike, mikrobni pejzaž se mijenja. Glavni uzročnici gnojne hirurške infekcije bili su stafilokoki, Escherichia coli i Proteus. Počele su se često pojavljivati asocijacije mikroba. U liječenju gnojnih procesa uzrokovanih asocijacijama mikroorganizama, primjena antibiotika je danas težak zadatak, jer ako je jedan od sojeva asocijacije otporan na upotrijebljene antibiotike, tada će se tokom liječenja suzbiti mikroorganizmi osjetljivi na njih, a rezistentni sojevi će aktivno umnožiti.
Utvrđeno je da brzina razvoja i jačina rezistencije na antibiotike zavise kako od vrste antibiotika tako i od mikroorganizama. Stoga je prije antibiotske terapije potrebno utvrditi osjetljivost mikroorganizama na antibiotike.
Trenutno, najčešća metoda za određivanje osjetljivosti mikrobne flore na antibiotike je metoda papirni diskovi. Ovu metodu, kao najjednostavniju, koristi većina praktičnih laboratorija. Procjena stepena osjetljivosti mikrobne flore na antibiotike vrši se u područjima inhibicije rasta u skladu sa uputama za određivanje osjetljivosti mikroba na antibiotike, koje je odobrio Komitet za antibiotike 1955. godine.
Međutim, ova metoda ima vrlo ozbiljan nedostatak - obično je potrebno 2-3 dana, pa čak i više dana, prije nego što postane poznata osjetljivost mikroorganizma na antibiotik. To znači da će vrijeme za početak korištenja antibiotske terapije biti propušteno. Zato se u kliničkoj praksi uporno traže načini za rano utvrđivanje osjetljivosti mikroorganizama na antibiotike. Međutim, do danas takva metoda još nije razvijena. Istina, A.B. Chernomyrdik (1980) predložio je indikativnu metodu za brzo propisivanje antibiotika na temelju bakterioskopije iscjetka iz gnojne rane. U tom slučaju, brisovi obojeni po Gramu se pregledavaju pod mikroskopom. Prema posebno razvijenoj tablici, antibakterijski lijek se bira prema mikroorganizmu koji se nalazi u preparatu.
Borba protiv adaptivne sposobnosti mikroorganizama na antibiotike, kao i protiv antibiotske rezistencije sojeva mikroorganizama, prilično je teška i vodi se u tri pravca: 1) upotrebom velikih doza antibiotika; 2) pronalaženje novih antibakterijskih lijekova, uključujući antibiotike; 3) kombinacija antibakterijskih lekova i antibiotika sa različitim mehanizmima delovanja na mikrobnu ćeliju, kao i kombinacija antibiotika sa drugim lekovima koji imaju specifično dejstvo na rezistenciju na antibiotike.
Upotreba velikih doza antibiotika nije uvijek moguća zbog toksičnosti nekih od njih. Osim toga, upotreba velikih doza antibiotika dopuštena je samo ako je mikroorganizam osjetljiv na ovaj antibiotik. U povećanim dozama, ali ne više od 2-3 puta većim od terapijskih doza, mogu se koristiti lijekovi koji imaju minimalnu toksičnost za tijelo pacijenta. Istovremeno, kako svjedoče američki znanstvenici, upotreba visokih doza antibiotika ne sprječava nastanak oblika mikroorganizama otpornih na antibiotike.
U našoj zemlji je borba protiv rezistencije mikroorganizama na antibiotike usmjerena na stvaranje novih antibakterijskih lijekova, uključujući i antibiotike. Osim toga, razvijaju se racionalniji načini primjene antibiotika za stvaranje visokih koncentracija u tijelu pacijenta.
Antibiotska rezistencija mikroorganizama može se prevladati kombinovanom primjenom antibiotika. U ovom slučaju, potrebno je uzeti u obzir prirodu njihove interakcije - neprihvatljivo je koristiti kombinaciju antibiotika koji međusobno uništavaju aktivnost jedni drugih (antagonizam antibiotika). Poznavanje mogućnosti interakcije između antibiotika omogućava povećanje djelotvornosti antibakterijske terapije, izbjegavanje komplikacija i smanjenje manifestacije adaptivnih svojstava mikroorganizama.
Rezistencija na antibiotike :: Strategija SZOGlobalna strategija Svjetske zdravstvene organizacije za suzbijanje otpornosti na antimikrobne lijekove
Svjetska zdravstvena organizacija je 11. septembra 2001. objavila svoju Globalnu strategiju za suzbijanje antimikrobne rezistencije. Ovaj program ima za cilj da osigura efikasnost takvih lijekova koji spašavaju živote kao što su antibiotici ne samo za sadašnju generaciju ljudi, već iu budućnosti. Bez usklađene akcije svih zemalja, mnoga velika otkrića medicinskih naučnika u proteklih 50 godina mogu biti izgubljena zbog širenja rezistencije na antibiotike.
Antibiotici su jedno od najznačajnijih otkrića 20. veka. Zahvaljujući njima, postalo je moguće liječiti i liječiti bolesti koje su ranije bile smrtonosne (tuberkuloza, meningitis, šarlah, upala pluća). Ako čovječanstvo ne uspije zaštititi ovo najveće dostignuće medicinske nauke, ući će u post-antibiotsku eru.
U proteklih 5 godina, farmaceutska industrija je potrošila više od 17 miliona dolara na istraživanje i razvoj lijekova koji se koriste za liječenje zaraznih bolesti. Ako se otpornost mikroba na lijekove brzo razvije, većina ovih ulaganja može biti izgubljena.
Strategija Svjetske zdravstvene organizacije za suzbijanje otpornosti na antimikrobne lijekove tiče se svih koji su na neki način uključeni u upotrebu ili prepisivanje antibiotika - od pacijenata do ljekara, od bolničkih administratora do ministara zdravlja. Ova strategija je rezultat trogodišnjeg rada stručnjaka SZO i saradničkih organizacija. Cilj mu je promovirati razumnu upotrebu antibiotika kako bi se smanjila rezistencija i omogućila budućim generacijama da koriste efikasne antimikrobne lijekove.
Informisani pacijenti će moći da izbegnu pritisak na lekare da prepišu antibiotike. Edukovani lekari će prepisivati samo one lekove koji su zaista potrebni za lečenje pacijenta. Administratori bolnica će moći da izvrše detaljno praćenje efikasnosti lekova na licu mesta. Ministri zdravlja moći će osigurati da većina lijekova koji su zaista potrebni budu dostupni za upotrebu, dok se nedjelotvorni lijekovi ne koriste.
Rastu rezistencije na antibiotike doprinosi i upotreba antibiotika u prehrambenoj industriji. Danas se 50% svih proizvedenih antibiotika koristi u poljoprivredi, ne samo za liječenje bolesnih životinja, već i kao stimulansi rasta goveda i živine. Otporni mikroorganizmi se mogu prenijeti sa životinja na ljude. Kako bi se ovo spriječilo, SZO preporučuje niz akcija, uključujući obavezne recepte za sve antibiotike koji se koriste za liječenje životinja i postupno ukidanje antibiotika koji se koriste kao promotori rasta.
Otpornost na antibiotike je prirodni biološki proces. Sada živimo u svijetu u kojem se rezistencija na antibiotike brzo širi, a sve veći broj lijekova koji spašavaju živote postaje nedjelotvoran. Trenutno je registrovana rezistencija mikroorganizama na antibiotike koji se koriste za liječenje meningitisa, polno prenosivih bolesti, bolničkih infekcija, pa čak i na novu klasu antiretrovirusnih lijekova koji se koriste za liječenje HIV infekcije. U mnogim zemljama, Mycobacterium tuberculosis je otporna na najmanje dva najefikasnija lijeka koji se koriste za liječenje tuberkuloze.
Ovaj problem podjednako se tiče i visokorazvijenih i industrijski razvijenih zemalja i zemalja u razvoju. Prekomjerna upotreba antibiotika u mnogim razvijenim zemljama, nedovoljno trajanje liječenja kod siromašnih – na kraju stvara istu prijetnju čovječanstvu u cjelini.
Otpornost na antibiotike je globalni problem. Ne postoji zemlja koja si može priuštiti da to ignoriše, niti zemlja koja može sebi priuštiti da ne odgovori na to. Samo istovremene akcije na suzbijanju rasta rezistencije na antibiotike u svakoj pojedinačnoj zemlji će dati pozitivne rezultate u cijelom svijetu.
Strategija SZO za suzbijanje antimikrobne rezistencije (PDF format, 376 Kb)
Posljednje ažuriranje: 02/11/2004
Prema istorijskim izvorima, pre mnogo hiljada godina, naši preci, suočeni sa bolestima izazvanim mikroorganizmima, borili su se s njima dostupnim sredstvima. S vremenom je čovječanstvo počelo shvaćati zašto određeni lijekovi koji su se koristili od davnina mogu utjecati na određene bolesti i naučilo je izmišljati nove lijekove. Sada je količina sredstava koja se koriste za borbu protiv patogenih mikroorganizama dostigla posebno velike razmjere, čak iu skorašnjoj prošlosti. Pogledajmo kako su ljudi kroz istoriju, ponekad i ne znajući, koristili antibiotike i kako ih, kako se znanje gomila, koriste i sada.
Specijalni projekat o borbi čovječanstva protiv patogenih bakterija, pojavi rezistencije na antibiotike i novoj eri u antimikrobnoj terapiji.
Pokrovitelj specijalnog projekta je razvijač novih visoko efikasnih binarnih antimikrobnih lijekova.
Bakterije su se na našoj planeti pojavile, prema različitim procjenama, prije otprilike 3,5-4 milijarde godina, mnogo prije eukariota. Bakterije su, kao i sva živa bića, međusobno djelovale, nadmetale se i borile. Ne možemo sa sigurnošću reći da li su već koristili antibiotike da poraze druge prokariote u borbi za bolju okolinu ili hranljive materije. Ali postoje dokazi o genima koji kodiraju otpornost na beta-laktame, tetracikline i glikopeptidne antibiotike u DNK bakterija koje su bile prisutne u 30.000 godina starom drevnom permafrostu.
Prošlo je nešto manje od stotinu godina od trenutka koji se smatra službenim otkrićem antibiotika, ali problem stvaranja novih antimikrobnih lijekova i upotrebe već poznatih, podložnih brzom nastajanju otpornosti na njih, muči čovječanstvo poslednjih pedeset godina. Nije bez razloga u svom Nobelovom govoru, otkrivač penicilina, Alexander Fleming, upozorio da se upotreba antibiotika mora shvatiti ozbiljno.
Kao što je trenutak otkrića antibiotika od strane čovječanstva odgođen za nekoliko milijardi godina od njihovog prvobitnog pojavljivanja u bakterijama, tako je i povijest ljudske upotrebe antibiotika započela mnogo prije njihovog zvaničnog otkrića. I ne govorimo o prethodnicima Aleksandra Fleminga koji su živeli u 19. veku, već o veoma dalekim vremenima.
Upotreba antibiotika u antičko doba
Čak iu starom Egiptu, buđavi hleb se koristio za dezinfekciju posekotina (video 1). Hleb s gljivama plijesni koristio se u medicinske svrhe u drugim zemljama i, očigledno, općenito u mnogim drevnim civilizacijama. Na primer, u staroj Srbiji, Kini i Indiji primenjivana je na rane da bi se sprečio razvoj infekcija. Navodno su stanovnici ovih zemalja, nezavisno jedni od drugih, došli do zaključka o ljekovitosti plijesni i koristili je za liječenje rana i upalnih procesa na koži. Stari Egipćani nanosili su kore pljesnivog pšeničnog kruha na čireve na tjemenu i vjerovali su da će korištenje ovih lijekova pomoći umiriti duhove ili bogove odgovorne za bolesti i patnju.
Video 1. Uzroci plijesni, njene štete i koristi, kao i upotreba u medicini i izgledi za buduću upotrebu
Stanovnici Starog Egipta koristili su ne samo pljesnivi kruh za liječenje rana, već i sami napravljene masti. Postoji podatak da je oko 1550. godine p.n.e. pripremali su mješavinu od svinjske masti i meda, koju su nanosili na rane i previjali posebnom krpom. Takve masti su imale određeni antibakterijski učinak, uključujući i zbog vodikovog peroksida sadržanog u medu. Egipćani nisu bili pioniri u upotrebi meda - smatra se da je prvi pomen njegove lekovitosti zapis na sumerskoj ploči datira iz 2100-2000. BC, u kojem se navodi da se med može koristiti kao lijek i kao mast. A Aristotel je takođe primetio da je med dobar za lečenje rana.
U procesu proučavanja kostiju mumija starih Nubijaca koji su živjeli na teritoriji modernog Sudana, naučnici su otkrili visoku koncentraciju tetraciklina u njima. Mumije su bile stare otprilike 2.500 godina i vjerovatno je da visoke koncentracije antibiotika u kostima nisu mogle nastati slučajno. Čak iu ostacima četverogodišnjeg djeteta, njegova količina je bila veoma velika. Naučnici nagađaju da su ti Nubijci dugo vremena konzumirali tetraciklin. Najvjerovatnije su mu izvor bile bakterije Streptomyces ili druge aktinomicete pronađene u biljnim žitaricama od kojih su stari Nubijci pravili pivo.
Ljudi širom svijeta također su koristili biljke za borbu protiv infekcija. Kada su neki od njih počeli da se koriste, teško je tačno razumeti zbog nedostatka pisanih ili drugih materijalnih dokaza. Neke biljke su korištene jer su ljudi učili o njihovim protuupalnim svojstvima putem pokušaja i pogrešaka. Druge biljke su korišćene u kulinarstvu, a uz svoj ukus imale su i antimikrobno dejstvo.
To je slučaj sa lukom i belim lukom. Ove biljke se već dugo koriste u kulinarstvu i medicini. Antimikrobna svojstva bijelog luka bila su poznata u Kini i Indiji. I ne tako davno, naučnici su otkrili da tradicionalna medicina koristi bijeli luk s razlogom - njegovi ekstrakti depresivni Bacillus subtilis, Escherichia coli I Klebsiella pneumonia .
U Koreji se od davnina Schisandra chinensis koristila za liječenje gastrointestinalnih infekcija uzrokovanih salmonelom. Schisandra chinensis. Već danas, nakon testiranja djelovanja njenog ekstrakta na ovu bakteriju, pokazalo se da limunska trava zapravo ima antibakterijski učinak. Ili, na primjer, začini koji se široko koriste širom svijeta testirani su na prisutnost antibakterijskih supstanci. Pokazalo se da origano, karanfilić, ruzmarin, celer i žalfija inhibiraju patogene mikroorganizme kao npr. Staphylococcus aureus, Pseudomonas fluorescens I Listeria innocua. Na teritoriji Evroazije, narodi su često beru bobice i, naravno, koristili ih, uključujući i lečenje. Naučna istraživanja su potvrdila da neke bobice imaju antimikrobno djelovanje. Fenoli, posebno elagitanini, sadržani u bobicama i malinama, inhibiraju rast crijevnih patogena.
Bakterije kao oružje
Bolesti uzrokovane patogenim mikroorganizmima od davnina se koriste za nanošenje štete neprijatelju uz minimalne lične troškove.
U početku, Flemingovo otkriće nije korišteno za liječenje pacijenata i nastavilo je svoj život isključivo iza vrata laboratorija. Štaviše, kako su izveštavali Flemingovi savremenici, on nije bio dobar govornik i nije mogao da ubedi javnost u korisnost i važnost penicilina. Drugim rođenjem ovog antibiotika možemo nazvati njegovo ponovno otkriće od strane britanskih naučnika Ernsta Chaina i Howarda Floreya 1940-1941.
SSSR je također koristio penicilin, a dok su u Velikoj Britaniji koristili ne posebno produktivan soj, sovjetska mikrobiologinja Zinaida Ermolyeva otkrila ga je 1942. i čak je uspjela uspostaviti proizvodnju antibiotika tokom rata. Najaktivniji soj je bio Penicillium crustosum, pa se stoga u početku izolovani antibiotik zvao penicilin-krustozin. Korišćen je na jednom od frontova tokom Velikog domovinskog rata za sprečavanje postoperativnih komplikacija i lečenje rana.
Zinaida Ermolyeva napisala je malu brošuru u kojoj je govorila o tome kako je penicilin-krustozin otkriven u SSSR-u i kako se odvijala potraga za drugim antibioticima: „Biološki aktivne supstance“.
U Evropi se penicilin koristio i za liječenje vojske, a nakon što je ovaj antibiotik počeo da se koristi u medicini, ostao je isključiva privilegija vojske. Ali nakon požara 28. novembra 1942. u bostonskom noćnom klubu, penicilin je počeo da se koristi za lečenje civilnih pacijenata. Sve žrtve su imale opekotine različitog stepena složenosti, a u to vrijeme takvi pacijenti su često umirali od bakterijskih infekcija uzrokovanih, na primjer, stafilokokom. Merck & Co. slao penicilin u bolnice u kojima su držane žrtve ovog požara, a uspjeh liječenja doveo je penicilin u žižu javnosti. Do 1946. postao je široko korišten u kliničkoj praksi.
Penicilin je ostao dostupan javnosti do sredine 50-ih godina 20. veka. Naravno, budući da je bio u nekontrolisanom pristupu, ovaj antibiotik se često koristio neadekvatno. Postoje čak i primjeri pacijenata koji su vjerovali da je penicilin čudesan lijek za sve ljudske bolesti, pa su ga čak koristili za “liječenje” nečega što mu po prirodi nije podložno. Ali 1946. godine, jedna američka bolnica je primijetila da je 14% sojeva stafilokoka uzetih od bolesnih pacijenata rezistentno na penicilin. A krajem 1940-ih, ista bolnica je izvijestila da je postotak rezistentnih sojeva porastao na 59%. Zanimljivo je napomenuti da su se prvi dokazi o otpornosti na penicilin pojavili 1940. godine - čak i prije nego što se antibiotik počeo aktivno koristiti.
Prije otkrića penicilina 1928. godine, bilo je, naravno, otkrića i drugih antibiotika. Na prijelazu iz 19. u 20. stoljeće primjećeno je da plavi pigment bakterija Bacillus pyocyaneus sposoban da ubije mnoge patogene bakterije, kao što su Vibrio cholerae, stafilokoke, streptokoke, pneumokoke. Nazvana je piocionaza, ali otkriće nije poslužilo kao osnova za razvoj lijeka jer je supstanca bila toksična i nestabilna.
Prvi komercijalno dostupan antibiotik bio je lijek Prontosil, koji je razvio njemački bakteriolog Gerhard Domagk 1930-ih. Postoje dokumentarni dokazi da je prva izliječena osoba bila njegova kćerka, koja je dugo bolovala od bolesti uzrokovane streptokokom. Kao rezultat tretmana, oporavila se za samo nekoliko dana. Sulfonamidne lijekove, koji uključuju Prontosil, uvelike su koristile zemlje antihitlerovske koalicije tokom Drugog svjetskog rata kako bi spriječile razvoj infekcija.
Ubrzo nakon otkrića penicilina, 1943. godine, Albert Schatz, mladi zaposlenik u laboratoriji Selmana Waksmana, izolovao ga je iz zemljišne bakterije. Streptomyces griseus tvar s antimikrobnim djelovanjem. Ovaj antibiotik, nazvan streptomicin, bio je aktivan protiv mnogih uobičajenih infekcija tog vremena, uključujući tuberkulozu i kugu.
Pa ipak, otprilike do 1970-ih, niko nije ozbiljno razmišljao o razvoju rezistencije na antibiotike. Tada su viđena dva slučaja gonoreje i bakterijskog meningitisa, gdje je bakterija otporna na liječenje penicilinom ili penicilinskim antibioticima uzrokovala smrt pacijenta. Ovi događaji su označili kraj decenija uspešnog lečenja bolesti.
Moramo shvatiti da su bakterije živi sistemi, stoga su promjenjivi i tokom vremena sposobne razviti otpornost na bilo koji antibakterijski lijek (slika 2). Na primjer, bakterije nisu mogle razviti otpornost na linezolid 50 godina, ali su se ipak uspjele prilagoditi i živjeti u njegovoj prisutnosti. Vjerovatnoća razvoja rezistencije na antibiotike kod jedne generacije bakterija je 1:100 miliona. One se na različite načine prilagođavaju djelovanju antibiotika. To bi moglo biti jačanje ćelijskog zida, što se, na primjer, koristi Burkholderia multivorans, što uzrokuje upalu pluća kod osoba s imunodeficijencijama. Neke bakterije kao npr Campylobacter jejuni, koji izaziva enterokolitis, vrlo efikasno „ispumpa“ antibiotike iz ćelija uz pomoć specijalizovanih proteinskih pumpi i samim tim antibiotik nema vremena da deluje.
O metodama i mehanizmima adaptacije mikroorganizama na antibiotike već smo pisali detaljnije: Evolucija u trci, ili zašto antibiotici prestaju djelovati". I na web stranici projekta online edukacije Coursera postoji koristan kurs o rezistenciji na antibiotike Antimikrobna rezistencija - teorija i metode. Detaljno opisuje antibiotike, mehanizme rezistencije na njih i načine na koje se rezistencija širi.
Prvi slučaj meticilin rezistentnog Staphylococcus aureus (MRSA) zabilježen je u Velikoj Britaniji 1961. godine, a u SAD nešto kasnije, 1968. godine. O Staphylococcus aureusu ćemo nešto detaljnije govoriti kasnije, ali u kontekstu brzine kojom razvija rezistenciju, vrijedi napomenuti da se 1958. godine protiv ove bakterije počeo koristiti antibiotik vankomicin. Bio je u stanju da radi sa sojevima koji su bili otporni na meticilin. I sve do kraja 1980-ih vjerovalo se da otpor prema njemu treba duže da se razvije ili da se uopće ne razvije. Međutim, 1979. i 1983. godine, nakon samo nekoliko decenija, zabilježeni su i slučajevi rezistencije na vankomicin u različitim dijelovima svijeta.
Sličan trend je uočen i za druge bakterije, a neke su mogle razviti otpornost u roku od godinu dana. Ali neki su se prilagodili malo sporije, na primjer 1980-ih samo 3-5% S. pneumonia bili otporni na penicilin, a 1998. godine - već 34%.
21. vek - „kriza inovacija“
U proteklih 20 godina, mnoge velike farmaceutske kompanije – kao što su Pfizer, Eli Lilly and Company i Bristol-Myers Squibb – smanjile su broj razvoja ili čak zatvorile projekte za stvaranje novih antibiotika. To se može objasniti ne samo činjenicom da je postalo teže pronaći nove tvari (jer je sve što je bilo lako pronaći već je pronađeno), već i zato što postoje i druga popularna i profitabilnija područja, na primjer, stvaranje lijekova za liječenje raka ili depresije.
Međutim, s vremena na vrijeme, jedna ili druga grupa naučnika ili kompanija objavljuje da su otkrili novi antibiotik i izjavljuju da će “on definitivno poraziti sve bakterije/neke bakterije/određeni soj i spasiti svijet”. Nakon toga se često ništa ne dešava, a takve izjave samo izazivaju skepticizam u javnosti. Zaista, osim testiranja antibiotika na bakterijama u Petrijevoj posudi, potrebno je testirati navodnu supstancu na životinjama, a potom i na ljudima. To traje dosta vremena, ispunjeno je mnogim zamkama, a obično se u jednoj od ovih faza otkriće „čudotvornog antibiotika“ zamijeni zatvaranjem.
Za pronalaženje novih antibiotika koriste se različite metode: kako klasična mikrobiologija, tako i novije - komparativna genomika, molekularna genetika, kombinatorna hemija, strukturna biologija. Neki predlažu da se odmaknemo od ovih „tradicionalnih“ metoda i da se okrenemo znanju akumuliranom tokom ljudske istorije. Na primjer, u jednoj od knjiga Britanske biblioteke, naučnici su primijetili recept za melem za očne infekcije i zapitali su se šta bi on sada mogao učiniti. Recept datira još iz 10. vijeka, pa se postavlja pitanje - hoće li uspjeti ili ne? - bilo je zaista intrigantno. Naučnici su uzeli tačno navedene sastojke, pomiješali ih u pravim proporcijama i testirali ih protiv Staphylococcus aureus otpornog na meticilin (MRSA). Na iznenađenje istraživača, ovaj melem je ubio više od 90% bakterija. No, važno je napomenuti da je ovaj učinak uočen samo kada su svi sastojci korišteni zajedno.
Doista, ponekad antibiotici prirodnog porijekla ne djeluju ništa lošije od modernih, ali njihov sastav je toliko složen i ovisi o mnogim faktorima da je teško biti potpuno siguran u bilo koji konkretan rezultat. Takođe, nemoguće je reći da li se stopa razvoja otpornosti na njih usporava ili ne. Zbog toga se ne preporučuje da se koriste kao zamena za primarnu terapiju, već kao dodatak pod strogim nadzorom lekara.
Problemi otpornosti - primjeri bolesti
Nemoguće je dati potpunu sliku rezistencije mikroorganizama na antibiotike, jer je ova tema višestruka i, uprkos donekle splasnutoj zainteresovanosti farmaceutskih kompanija, aktivno se istražuje. Shodno tome, vrlo brzo se pojavljuju informacije o sve više slučajeva rezistencije na antibiotike. Stoga ćemo se ograničiti na samo nekoliko primjera kako bismo barem površno prikazali sliku onoga što se dešava (sl. 3).
Tuberkuloza: rizik u modernom svijetu
Tuberkuloza je posebno česta u centralnoj Aziji, istočnoj Evropi i Rusiji, a činjenica da tuberkuloza klice ( Mycobacterium tuberculosis) rezistencija koja se javlja ne samo na određene antibiotike, već i na njihove kombinacije, treba da izazove uzbunu.
Zbog smanjenog imuniteta, pacijenti sa HIV-om često doživljavaju oportunističke infekcije uzrokovane mikroorganizmima koji normalno mogu biti prisutni u ljudskom tijelu bez štete. Jedna od njih je tuberkuloza, koja se takođe navodi kao vodeći uzrok smrti kod HIV pozitivnih pacijenata širom sveta. Prevalencija tuberkuloze po regionima sveta može se proceniti iz statistike - pacijenti sa HIV-om koji obole od tuberkuloze ako žive u istočnoj Evropi imaju 4 puta veći rizik od umiranja nego da žive u zapadnoj Evropi ili čak Latinskoj Americi. Naravno, vrijedno je napomenuti da na ovu brojku utiče i obim u kojem je u medicinskoj praksi u regionu uobičajeno da se pacijenti testiraju na osjetljivost na lijekove. Ovo omogućava da se antibiotici koriste samo kada je to neophodno.
SZO takođe prati situaciju sa tuberkulozom. Godine 2017. objavio je izvještaj o preživljavanju i praćenju tuberkuloze u Evropi. Postoji strategija SZO za eliminaciju tuberkuloze i stoga se velika pažnja posvećuje regionima sa visokim rizikom od zaraze ovom bolešću.
Tuberkuloza je odnijela živote prošlih mislilaca kao što su njemački pisac Franc Kafka i norveški matematičar N.H. Abel. Međutim, ova bolest je alarmantna i danas i kada se pokušava zaviriti u budućnost. Stoga je i na javnom i na državnom nivou vrijedno poslušati strategiju SZO i pokušati smanjiti rizike od obolijevanja od tuberkuloze.
U izvještaju SZO se ističe da je od 2000. godine zabilježen manji broj slučajeva zaraze tuberkulozom: između 2006. i 2015. godine broj oboljelih se smanjivao za 5,4% godišnje, a 2015. godine za 3,3%. Međutim, uprkos ovom trendu, SZO poziva da se obrati pažnja na problem rezistencije na antibiotike Mycobacterium tuberculosis, te korištenjem higijenskih praksi i stalnim praćenjem stanovništva smanjiti broj infekcija.
Otporna gonoreja
Opseg rezistencije kod drugih bakterija
Prije otprilike 50 godina počeli su se pojavljivati sojevi Staphylococcus aureus (MRSA) otporni na meticilin. Infekcije uzrokovane Staphylococcus aureusom otpornim na meticilin povezane su s više smrtnih slučajeva nego infekcije uzrokovane Staphylococcus aureusom osjetljivim na meticilin (MSSA). Većina MRSA je otporna i na druge antibiotike. Trenutno su uobičajeni u Evropi, Aziji, Americi i regionu Pacifika. Ove bakterije imaju veću vjerovatnoću od drugih da postanu otporne na antibiotike i ubiju 12 hiljada ljudi godišnje u Sjedinjenim Državama. Čak je i činjenica da u Sjedinjenim Državama MRSA svake godine ubije više ljudi nego HIV/AIDS, Parkinsonova bolest, emfizem i ubojstva zajedno.
Između 2005. i 2011. godine zabilježeno je manje slučajeva MRSA kao bolničke infekcije. To je zbog činjenice da su medicinske ustanove preuzele strogu kontrolu nad poštivanjem higijenskih i sanitarnih standarda. Ali u opštoj populaciji ovaj trend, nažalost, ne postoji.
Veliki problem predstavljaju enterokoke otporne na antibiotik vankomicin. Nisu toliko rasprostranjeni na planeti u odnosu na MRSA, ali se u Sjedinjenim Državama svake godine zabilježi oko 66 hiljada slučajeva infekcije Enterococcus faecium i, rjeđe, E. faecalis. Uzročnici su širokog spektra bolesti, a posebno kod pacijenata u zdravstvenim ustanovama, odnosno uzrok su bolničkih infekcija. Kada se inficira enterokokom, oko trećine slučajeva javlja se kod sojeva otpornih na vankomicin.
Pneumokok Streptococcus pneumoniae je uzrok bakterijske upale pluća i meningitisa. Češće se bolest razvija kod osoba starijih od 65 godina. Pojava rezistencije komplikuje liječenje i na kraju dovodi do 1,2 miliona slučajeva i 7 hiljada smrtnih slučajeva godišnje. Pneumokok je otporan na amoksicilin i azitromicin. Takođe je razvio rezistenciju na manje uobičajene antibiotike, au 30% slučajeva je otporan na jedan ili više lijekova koji se koriste u liječenju. Treba napomenuti da čak i ako postoji mali nivo rezistencije na antibiotik, to ne smanjuje efikasnost liječenja njime. Upotreba lijeka postaje beskorisna ako broj rezistentnih bakterija prelazi određeni prag. Za pneumokokne infekcije stečene u zajednici, ovaj prag je 20-30%. U posljednje vrijeme sve je manje slučajeva pneumokokne infekcije, jer su 2010. godine kreirali novu verziju vakcine PCV13 koja je efikasna protiv 13 sojeva S. pneumoniae.
Putevi širenja otpora
Približan dijagram je prikazan na slici 4.
Posebnu pažnju treba obratiti ne samo na bakterije koje se već razvijaju ili su razvile otpornost, već i na one koje još nisu stekle otpornost. Jer s vremenom se mogu promijeniti i početi izazivati složenije oblike bolesti.
Fokus na nerezistentne bakterije može se objasniti i činjenicom da, čak i ako su lako izlječive, ove bakterije igraju ulogu u razvoju infekcija kod imunokompromitovanih pacijenata - HIV pozitivnih pacijenata na kemoterapiji, nedonoščadi i novorođenčadi nakon termina. i ljudi nakon operacije i transplantacije. A pošto se dogodi dovoljan broj ovih slučajeva -
- U 2014. godini u svijetu je obavljeno oko 120 hiljada transplantacija;
- samo u SAD-u 650 hiljada ljudi godišnje se podvrgne hemoterapiji, ali nemaju svi priliku da koriste lekove za borbu protiv infekcija;
- u SAD-u 1,1 milion ljudi je HIV-pozitivno, u Rusiji - nešto manje, zvanično 1 milion;
Odnosno, postoji šansa da će se s vremenom pojaviti otpor kod onih sojeva koji još ne izazivaju zabrinutost.
Bolničke ili bolničke infekcije danas su sve češće. To su infekcije kojima se ljudi zaraze u bolnicama i drugim medicinskim ustanovama tokom hospitalizacije i jednostavno prilikom posjeta.
U Sjedinjenim Državama 2011. godine više od 700 hiljada bolesti uzrokovanih bakterijama iz roda Klebsiella. To su uglavnom bolničke infekcije koje dovode do prilično širokog spektra bolesti, kao što su upala pluća, sepsa i infekcije rana. Kao što je slučaj sa mnogim drugim bakterijama, od 2001. godine počela je masovna pojava Klebsiele otporne na antibiotike.
U jednom od naučnih radova, naučnici su pokušali da otkriju kako su geni otpornosti na antibiotike raspoređeni među sojevima roda Klebsiella. Otkrili su da 15 prilično udaljenih sojeva eksprimira metalo-beta-laktamazu 1 (NDM-1), koja je sposobna da razgradi gotovo sve beta-laktamske antibiotike. Ove činjenice dobivaju veću snagu ako pojasnimo da su podaci za ove bakterije (1777 genoma) dobiveni između 2011. i 2015. od pacijenata koji su bili u različitim bolnicama s različitim infekcijama klebsielom.
Do razvoja rezistencije na antibiotike može doći ako:
- pacijent uzima antibiotike bez lekarskog recepta;
- pacijent ne poštuje tok lijekova koji mu je propisao ljekar;
- ljekar nije adekvatno kvalifikovan;
- pacijent zanemaruje dodatne preventivne mjere (pranje ruku, pranje hrane);
- pacijent često posjećuje medicinske ustanove gdje postoji povećana vjerojatnost da se zarazi patogenim mikroorganizmima;
- pacijent se podvrgava planiranim i neplaniranim zahvatima ili operacijama, nakon kojih je često potrebno uzimati antibiotike kako bi se izbjegao razvoj infekcija;
- pacijent konzumira mesne proizvode iz regija koje nisu u skladu sa standardima za rezidualni sadržaj antibiotika (na primjer, iz Rusije ili Kine);
- pacijent ima smanjen imunitet zbog bolesti (HIV, kemoterapija za rak);
- pacijent je podvrgnut dugoj terapiji antibioticima, na primjer, za tuberkulozu.
O tome kako pacijenti samostalno smanjuju dozu antibiotika možete pročitati u članku “Pridržavanje uzimanja lijekova i načini povećanja u slučaju bakterijskih infekcija”. Nedavno su britanski naučnici iznijeli prilično kontroverzno mišljenje da nije potrebno proći cijeli tok liječenja antibioticima. Američki doktori su, međutim, na ovo mišljenje reagovali sa velikom skepsom.
Sadašnjost (uticaj na ekonomiju) i budućnost
Problem otpornosti bakterija na antibiotike pokriva nekoliko područja ljudskog života. Prije svega, ovo je, naravno, ekonomija. Prema različitim procjenama, iznos koji vlada troši na liječenje jednog pacijenta sa infekcijom otpornom na antibiotike kreće se od 18 500 do 29 000 dolara. Ova cifra je izračunata za Sjedinjene Države, ali se možda može koristiti kao prosječna smjernica za druge zemlje za razumjeti razmjere fenomena. Ovaj iznos se troši na jednog pacijenta, ali ako ga izračunate za svakoga, ispada da ukupno treba dodati 20.000.000.000 dolara na ukupan račun koji država godišnje potroši za zdravstvo. I ovo je dodatak 35.000.000.000 dolara socijalne potrošnje. U 2006. godini 50.000 ljudi umrlo je od dvije najčešće bolničke infekcije, sepse i upale pluća. Ovo je američki zdravstveni sistem koštalo više od 8.000.000.000 dolara.
Ranije smo pisali o trenutnoj situaciji sa rezistencijom na antibiotike i strategijama za prevenciju: “ Suočavanje s otpornim bakterijama: naši porazi, pobjede i planovi za budućnost » .
Ako antibiotici prve i druge linije ne djeluju, onda morate ili povećati doze u nadi da će djelovati ili koristiti sljedeću liniju antibiotika. U oba slučaja postoji velika vjerovatnoća povećane toksičnosti lijeka i nuspojava. Osim toga, veća doza ili novi lijek vjerovatno će koštati više od prethodnog liječenja. To utiče na iznos koji država i sam pacijent troši na liječenje. A takođe i za dužinu boravka pacijenta u bolnici ili na bolovanju, broj poseta lekaru i ekonomske gubitke od činjenice da zaposleni ne radi. Više dana na bolovanju nisu prazne riječi. Zaista, pacijent sa bolešću uzrokovanom otpornim mikroorganizmom mora se liječiti u prosjeku 12,7 dana, u poređenju sa 6,4 za uobičajenu bolest.
Pored razloga koji direktno utiču na ekonomiju - trošenje na lijekove, bolovanje i vrijeme provedeno u bolnici - postoje i oni malo prikriveni. To su razlozi koji utječu na kvalitetu života ljudi koji imaju infekcije otporne na antibiotike. Neki pacijenti – školarci ili studenti – ne mogu u potpunosti pohađati nastavu, pa zbog toga mogu doći do kašnjenja u obrazovnom procesu i psihičke demoralizacije. Pacijenti koji su podvrgnuti kursevima jakih antibiotika mogu razviti hronične bolesti zbog nuspojava. Osim samih pacijenata, bolest moralno deprimira i njihovu rodbinu i okolinu, a neke infekcije su toliko opasne da se oboljeli moraju držati u posebnoj prostoriji, gdje često ne mogu komunicirati sa najbližima. Takođe, postojanje bolničkih infekcija i rizik od njih ne dozvoljavaju da se opustite dok ste na liječenju. Prema statistikama, oko 2 miliona Amerikanaca godišnje se zarazi bolničkim infekcijama, koje na kraju odnesu 99 hiljada života. To se najčešće događa zbog infekcije mikroorganizmima koji su otporni na antibiotike. Važno je naglasiti da pored navedenih i nesumnjivo značajnih ekonomskih gubitaka, uvelike trpi i kvalitet života ljudi.
Predviđanja za budućnost se razlikuju (video 2). Neki pesimistički ističu da će do 2030.-2040. kumulativni finansijski gubici iznositi 100 biliona dolara, što je jednako prosječnom godišnjem gubitku od 3 biliona dolara. Poređenja radi, cijeli američki budžet je samo 0,7 triliona veći od ove brojke. Broj smrtnih slučajeva od bolesti uzrokovanih otpornim mikroorganizmima, prema procjenama SZO, približit će se 11-14 miliona do 2030.-2040. i premašiti smrtnost od raka.
Video 2. Predavanje Marina McKenna na TED-2015 - Šta da radimo kada antibiotici više ne deluju?
Izgledi za korištenje antibiotika u stočnoj hrani za farme su također razočaravajući (video 3). U studiji objavljenoj u časopisu PNAS, procijenio je da je više od 63.000 tona antibiotika dodano u hranu širom svijeta u 2010. A ovo je samo konzervativna procjena. Očekuje se da će se ova brojka povećati za 67% do 2030. godine, ali što je najzabrinjavajuće, udvostručiće se u Brazilu, Indiji, Kini, Južnoj Africi i Rusiji. Jasno je da će, budući da se povećavaju količine dodatih antibiotika, povećati i trošak sredstava za njih. Postoji mišljenje da svrha njihovog dodavanja u hranu uopće nije poboljšanje zdravlja životinja, već ubrzavanje rasta. Ovo vam omogućava da brzo uzgajate životinje, profitirate od prodaje i ponovo uzgajate nove. Ali sa povećanjem rezistencije na antibiotike, biće potrebno dodati ili veće količine antibiotika ili kreirati njihove kombinacije. U svakom od ovih slučajeva, troškovi ovih lijekova za poljoprivrednike i država, koja ih često subvencionira, će porasti. Istovremeno, prodaja poljoprivrednih proizvoda može čak i opasti zbog smrtnosti životinja uzrokovanih nedostatkom efikasnog antibiotika ili nuspojavama novog antibiotika. A i zbog straha kod stanovništva, koje ne želi da konzumira proizvode sa ovim „pojačanim“ lijekom. Smanjenje prodaje ili povećanje cijena proizvoda može učiniti poljoprivrednike ovisnijima o subvencijama države, koja je zainteresirana da stanovništvo obezbijedi osnovnim proizvodima, koje poljoprivrednik obezbjeđuje. Takođe, mnogi poljoprivredni proizvođači, zbog gore navedenih razloga, mogu se naći na ivici bankrota, a to će dovesti do toga da će na tržištu ostati samo velika poljoprivredna preduzeća. I, kao rezultat toga, nastat će monopol velikih gigantskih kompanija. Ovakvi procesi će negativno uticati na socio-ekonomsku situaciju svake države.
Video 3. BBC govori o tome koliko opasan može biti razvoj rezistencije na antibiotike kod domaćih životinja
Širom svijeta aktivno se razvijaju područja nauke koja se odnose na utvrđivanje uzroka genetskih bolesti i njihovo liječenje, sa zanimanjem pratimo šta se dešava s metodama koje će pomoći čovječanstvu da se „oslobodi štetnih mutacija i postane zdravo“, kažu obožavatelji. Od prenatalnih metoda skrininga treba spomenuti CRISPR-Cas9 i metodu genetske modifikacije embrija koja se tek počinje razvijati. Ali sve to može biti uzaludno ako se ne možemo oduprijeti bolestima uzrokovanim otpornim mikroorganizmima. Potreban je razvoj koji će prevazići problem otpora, inače će cijeli svijet biti u nevolji.
Moguće promjene u svakodnevnom životu ljudi u narednim godinama:
- prodaja antibiotika samo na recept (isključivo za liječenje bolesti opasnih po život, a ne za prevenciju banalnih „prehlada“);
- brzi testovi na stepen otpornosti mikroorganizama na antibiotike;
- preporuke za liječenje potvrđene drugim mišljenjem ili umjetnom inteligencijom;
- dijagnozu i liječenje na daljinu bez posjećivanja mjesta na kojima se okupljaju bolesnici (uključujući mjesta gdje se prodaju lijekovi);
- testiranje na prisutnost bakterija otpornih na antibiotike prije operacije;
- zabrana izvođenja kozmetičkih postupaka bez odgovarajućeg testiranja;
- smanjenje potrošnje mesa i povećanje njegove cijene zbog povećanih troškova uzgoja bez uobičajenih antibiotika;
- povećana smrtnost rizičnih osoba;
- povećanje mortaliteta od tuberkuloze u rizičnim zemljama (Rusija, Indija, Kina);
- ograničena distribucija najnovije generacije antibiotika širom svijeta kako bi se usporio razvoj rezistencije na njih;
- diskriminacija u pristupu takvim antibioticima na osnovu materijalnog statusa i mjesta stanovanja.
Zaključak
Prošlo je manje od jednog veka od početka masovne upotrebe antibiotika. Istovremeno, trebalo nam je manje od jednog veka da rezultat dosegne grandiozne razmere. Prijetnja rezistencije na antibiotike dostigla je globalni nivo i bilo bi glupo poricati da smo sami sebi stvorili takvog neprijatelja. Danas svako od nas osjeća posljedice već nastale rezistencije i rezistencije u procesu razvoja kada dobije od ljekara propisane antibiotike koji ne spadaju u prvu, već u drugu ili čak posljednju liniju. Sada postoje opcije za rješavanje ovog problema, ali sami problemi nisu ništa manji. Naši napori u borbi protiv brzo rezistentnih bakterija su poput utrke. Šta će biti sledeće - vreme će pokazati.
Nikolaj Durmanov, bivši šef RUSADA-e, govori o ovom problemu u predavanju „Kriza medicine i biološke pretnje“.
A vrijeme, zaista, stavlja sve na svoje mjesto. Počinju se pojavljivati sredstva za poboljšanje učinka postojećih antibiotika; naučne grupe naučnika (za sada naučnici, ali će se iznenada ovaj trend vratiti farmaceutskim kompanijama) neumorno rade na stvaranju i testiranju novih antibiotika. O svemu tome i oživiti duh možete pročitati u drugom članku serije.
Superbug Solutions je sponzor specijalnog projekta o rezistenciji na antibiotike
Kompanija Superbug Solutions UK Ltd. ("Superbug Solutions", UK) jedna je od vodećih kompanija koja se bavi jedinstvenim istraživanjem i razvojem rješenja u oblasti stvaranja visoko efikasnih binarnih antimikrobnih lijekova nove generacije. U junu 2017. godine, Superbug Solutions je dobio sertifikat najvećeg istraživačkog i inovacijskog programa u istoriji Evropske unije, Horizon 2020, koji potvrđuje da su tehnologije i razvoj kompanije proboj u istoriji razvoja istraživanja za proširenje upotrebe antibiotika. .
Antibiotici su jedno od najvećih dostignuća medicinske nauke, spašavajući živote desetinama i stotinama hiljada ljudi svake godine. Međutim, kako narodna mudrost kaže, čak i starica može da se zezne. Ono što je prije ubijalo patogene više ne funkcionira kao prije. Dakle, koji je razlog: jesu li se antimikrobni lijekovi pogoršali ili je za to kriva otpornost na antibiotike?
Određivanje rezistencije na antibiotike
Antimikrobni lijekovi (AMD), koji se obično nazivaju antibiotici, izvorno su stvoreni za borbu protiv bakterijskih infekcija. A zbog činjenice da razne bolesti mogu biti uzrokovane ne jednom, već nekoliko vrsta bakterija kombiniranih u grupe, u početku je proveden razvoj lijekova učinkovitih protiv određene grupe infektivnih patogena.
Ali bakterije, iako najjednostavnije, aktivno se razvijaju, s vremenom stječu sve više novih svojstava. Instinkt samoodržanja i sposobnost prilagođavanja različitim životnim uvjetima čine patogene mikroorganizme jačima. Kao odgovor na prijetnju životu, oni počinju razvijati sposobnost otpora, izlučujući tajnu koja slabi ili potpuno neutralizira djelovanje aktivne tvari antimikrobnih lijekova.
Ispostavilo se da jednom efikasni antibiotici jednostavno prestaju obavljati svoju funkciju. U ovom slučaju govore o razvoju rezistencije na antibiotike na lijek. A poenta ovdje uopće nije u djelotvornosti aktivne tvari AMP, već u mehanizmima za poboljšanje patogena, zahvaljujući kojima bakterije postaju neosjetljive na antibiotike dizajnirane za borbu protiv njih.
Dakle, otpornost na antibiotike nije ništa drugo do smanjenje osjetljivosti bakterija na antimikrobne lijekove koji su stvoreni da ih unište. Upravo iz tog razloga liječenje naizgled pravilno odabranim lijekovima ne daje očekivane rezultate.
Problem rezistencije na antibiotike
Nedostatak efekta antibiotske terapije, povezan sa rezistencijom na antibiotike, dovodi do toga da bolest nastavlja da napreduje i postaje teža, čije liječenje postaje još teže. Posebnu opasnost predstavljaju slučajevi kada bakterijska infekcija zahvati vitalne organe: srce, pluća, mozak, bubrege itd., jer je u ovom slučaju slično odgađanje smrti.
Druga opasnost je da neke bolesti, ako je antibiotska terapija nedovoljna, mogu postati kronične. Osoba postaje nosilac poboljšanih mikroorganizama koji su otporni na antibiotike određene grupe. Sada je izvor zaraze i postaje besmisleno boriti se s njim starim metodama.
Sve ovo gura farmaceutsku nauku da izume nove, efikasnije proizvode sa drugim aktivnim sastojcima. Ali proces opet ide u krug s razvojem rezistencije na antibiotike na nove lijekove iz kategorije antimikrobnih agenasa.
Ako neko misli da se problem rezistencije na antibiotike pojavio tek nedavno, jako se vara. Ovaj problem je star koliko i vrijeme. Pa, možda i ne toliko, a ipak ima već 70-75 godina. Prema opšteprihvaćenoj teoriji, pojavio se zajedno sa uvođenjem prvih antibiotika u medicinsku praksu negde 40-ih godina dvadesetog veka.
Iako postoji koncept ranije pojave problema mikrobne rezistencije. Prije pojave antibiotika, ovaj problem se nije posebno bavio. Uostalom, toliko je prirodno da su se bakterije, kao i druga živa bića, pokušavale prilagoditi nepovoljnim uvjetima okoline i to na svoj način.
Problem rezistencije patogenih bakterija izašao je na vidjelo kada su se pojavili prvi antibiotici. Istina, tada pitanje još nije bilo tako hitno. U tom periodu aktivno su se razvijale različite grupe antibakterijskih sredstava, što je na neki način bilo posljedica nepovoljne političke situacije u svijetu, vojnih operacija, kada su vojnici umirali od rana i sepse samo zato što nisu mogli dobiti efikasnu pomoć zbog nedostatak neophodnih lekova. Ovi lijekovi jednostavno još nisu postojali.
Najveći broj radova izveden je 50-60-ih godina dvadesetog vijeka, a u naredne 2 decenije su unapređivani. Napredak se tu nije završio, ali od 80-ih godina razvoj u vezi sa antibakterijskim agensima je postao primjetno manji. Bilo da je to zbog visoke cijene ovog poduzeća (razvoj i puštanje u promet novog lijeka u naše vrijeme dostiže granicu od 800 miliona dolara) ili banalnog nedostatka novih ideja u vezi s aktivnim supstancama za inovativne lijekove „militantno nastrojenih“, ali u tom pogledu problem rezistencije na antibiotike izlazi na novi zastrašujući nivo.
Razvijanjem obećavajućih AMP-ova i stvaranjem novih grupa takvih lijekova, naučnici su se nadali da će pobijediti više vrsta bakterijskih infekcija. No, sve se pokazalo ne tako jednostavno "zahvaljujući" rezistenciji na antibiotike, koja se prilično brzo razvija kod određenih sojeva bakterija. Entuzijazam postupno presušuje, ali problem ostaje neriješen dugo vremena.
Ostaje nejasno kako mikroorganizmi mogu razviti otpornost na lijekove koji bi ih trebali ubiti? Ovdje morate shvatiti da se "ubijanje" bakterija događa samo kada se lijek koristi kako je predviđeno. Ali šta mi zapravo imamo?
Uzroci rezistencije na antibiotike
Ovdje dolazimo do glavnog pitanja: ko je kriv što bakterije, izložene antibakterijskim agensima, ne umiru, već se zapravo ponovo rađaju, stječući nova svojstva koja su daleko od korisnih za čovječanstvo? Šta izaziva takve promjene koje se dešavaju kod mikroorganizama koji su uzročnici brojnih bolesti s kojima se čovječanstvo bori decenijama?
Jasno je da je pravi razlog za razvoj rezistencije na antibiotike sposobnost živih organizama da prežive u različitim uslovima, prilagođavajući im se na različite načine. Ali bakterije nemaju priliku da izbjegnu smrtonosni projektil u obliku antibiotika, koji bi im u teoriji trebao donijeti smrt. Pa kako to da oni ne samo da opstaju, već se i usavršavaju paralelno sa unapređenjem farmaceutskih tehnologija?
Morate shvatiti da ako postoji problem (u našem slučaju, razvoj otpornosti na antibiotike kod patogenih mikroorganizama), onda postoje provocirajući faktori koji stvaraju uvjete za to. Upravo ovo pitanje sada ćemo pokušati razumjeti.
Faktori razvoja rezistencije na antibiotike
Kada osoba dođe kod doktora sa zdravstvenim tegobama, očekuje kvalificiranu pomoć specijaliste. Kada je reč o infekcijama respiratornog trakta ili drugim bakterijskim infekcijama, zadatak lekara je da prepiše efikasan antibiotik koji će sprečiti napredovanje bolesti i odrediti dozu potrebnu za tu svrhu.
Izbor lijekova liječnika je prilično velik, ali kako točno odrediti lijek koji će zaista pomoći u suočavanju s infekcijom? S jedne strane, da bi se opravdalo propisivanje antimikrobnog lijeka, potrebno je prvo saznati vrstu uzročnika bolesti, prema etiotropnom konceptu izbora lijeka, koji se smatra najispravnijim. No, s druge strane, to može potrajati i do 3 i više dana, dok se pravovremena terapija u ranoj fazi bolesti smatra najvažnijim uvjetom za uspješan oporavak.
Doktoru ne preostaje ništa drugo nego da prvih dana djeluje gotovo nasumično, kako bi nekako usporio bolest i spriječio njeno širenje na druge organe (empirijski pristup). Prilikom propisivanja ambulantnog liječenja, praktičar pretpostavlja da uzročnik određene bolesti mogu biti određene vrste bakterija. To je razlog prvog izbora lijeka. Recept se može promijeniti ovisno o rezultatima analize patogena.
I dobro je ako je lekarski recept potvrđen rezultatima testova. U suprotnom, neće biti izgubljeno samo vrijeme. Činjenica je da za uspješno liječenje postoji još jedan neophodan uvjet - potpuna deaktivacija (u medicinskoj terminologiji postoji koncept "zračenja") patogenih mikroorganizama. Ako se to ne dogodi, preživjeli mikrobi će se jednostavno "razboljeti", te će razviti svojevrsni imunitet na aktivnu tvar antimikrobnog lijeka koji je izazvao njihovu "bolest". To je prirodno kao i proizvodnja antitijela u ljudskom tijelu.
Ispostavilo se da ako je antibiotik odabran pogrešno ili su režim doziranja i primjena lijeka nedjelotvorni, patogeni mikroorganizmi možda neće umrijeti, već će promijeniti ili steći sposobnosti koje su im ranije bile nepoznate. Umnožavanjem takve bakterije formiraju čitave populacije sojeva koji su otporni na antibiotike određene grupe, tj. bakterije otporne na antibiotike.
Drugi faktor koji negativno utječe na osjetljivost patogenih mikroorganizama na antibakterijske lijekove je primjena AMP-a u stočarstvu i veterini. Upotreba antibiotika u ovim područjima nije uvijek opravdana. Osim toga, utvrđivanje uzročnika bolesti u većini slučajeva se ne provodi ili se provodi sa zakašnjenjem, jer se antibiotici uglavnom koriste za liječenje životinja koje su u prilično teškom stanju, kada je vrijeme sve, a nije moguće čekati rezultate testa. Ali na selu, veterinar nema uvijek ni takvu priliku, pa se ponaša “na slijepo”.
Ali to ne bi bilo ništa, samo postoji još jedan veliki problem - ljudski mentalitet, kada je svako svoj doktor. Štoviše, razvoj informatičke tehnologije i mogućnost kupovine većine antibiotika bez liječničkog recepta samo pogoršavaju ovaj problem. A ako uzmemo u obzir da imamo više nekvalificiranih samoukih ljekara od onih koji se striktno pridržavaju liječničkih propisa i preporuka, problem poprima globalne razmjere.
Mehanizmi rezistencije na antibiotike
U posljednje vrijeme, otpornost na antibiotike postala je problem broj jedan u farmaceutskoj industriji uključenoj u razvoj antimikrobnih lijekova. Stvar je u tome što je karakterističan za gotovo sve poznate vrste bakterija, pa je stoga antibiotska terapija sve manje efikasna. Takvi uobičajeni patogeni mikroorganizmi kao što su stafilokoki, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa i Proteus imaju otporne sojeve koji su češći nego njihovi preci koji su bili izloženi antibioticima.
Rezistencija na različite grupe antibiotika, pa čak i na pojedinačne lijekove, razvija se različito. Stari dobri penicilini i tetraciklini, kao i noviji razvoj u obliku cefalosporina i aminoglikozida, odlikuju se sporim razvojem rezistencije na antibiotike, a paralelno s tim opada i njihov terapijski učinak. Isto se ne može reći za takve lijekove čiji su aktivni sastojci streptomicin, eritromicin, rifampicin i linkomicin. Rezistencija na ove lijekove se razvija velikom brzinom, pa se recept mora mijenjati čak i tokom liječenja, bez čekanja da se završi. Isto važi i za lekove oleandomicin i fusidin.
Sve ovo sugerira da se mehanizmi razvoja rezistencije na antibiotike na različite lijekove značajno razlikuju. Pokušajmo otkriti koja svojstva bakterija (prirodna ili stečena) ne dopuštaju antibioticima da ih eliminiraju, kako je prvobitno zamišljeno.
Za početak, utvrdimo da otpor u bakteriji može biti prirodan (zaštitne funkcije koje su joj inicijalno dodijeljene) i stečena, o čemu smo gore govorili. Do sada smo uglavnom govorili o pravoj rezistenciji na antibiotike, koja je povezana sa karakteristikama mikroorganizma, a ne sa pogrešnim izborom ili propisivanjem leka (u ovom slučaju govorimo o lažnoj rezistenciji na antibiotike).
Svako živo biće, uključujući protozoe, ima svoju jedinstvenu strukturu i neka svojstva koja mu omogućavaju da preživi. Sve je to genetski uvjetovano i prenosi se s generacije na generaciju. Prirodna otpornost na specifične aktivne sastojke antibiotika također je genetski određena. Štoviše, kod različitih vrsta bakterija otpornost je usmjerena na određenu vrstu lijeka, zbog čega je povezan razvoj različitih grupa antibiotika koji djeluju na određenu vrstu bakterija.
Faktori koji određuju prirodnu otpornost mogu biti različiti. Na primjer, struktura proteinske ljuske mikroorganizma može biti takva da se antibiotik ne može nositi s njom. Ali antibiotici mogu utjecati samo na proteinski molekul, uništavajući ga i uzrokujući smrt mikroorganizma. Razvoj učinkovitih antibiotika uključuje uzimanje u obzir strukture bakterijskih proteina protiv kojih je lijek usmjeren.
Na primjer, antibiotska rezistencija stafilokoka na aminoglikozide nastaje zbog činjenice da potonji ne mogu prodrijeti kroz mikrobnu membranu.
Cijela površina mikroba prekrivena je receptorima, za koje se određene vrste vežu AMP. Mali broj odgovarajućih receptora ili njihovo potpuno odsustvo dovodi do toga da ne dolazi do vezivanja, pa samim tim nema antibakterijskog efekta.
Među ostalim receptorima, postoje i oni koji služe kao neka vrsta svjetionika za antibiotik, signalizirajući lokaciju bakterije. Odsustvo takvih receptora omogućava mikroorganizmu da se sakrije od opasnosti u obliku AMP-a, koji je svojevrsna kamuflaža.
Neki mikroorganizmi imaju prirodnu sposobnost da aktivno uklanjaju AMP iz ćelije. Ova sposobnost se naziva efluks i karakteriše otpornost Pseudomonas aeruginosa na karbapeneme.
Biohemijski mehanizam rezistencije na antibiotike
Pored gore navedenih prirodnih mehanizama za razvoj rezistencije na antibiotike, postoji još jedan koji se ne odnosi na strukturu bakterijske ćelije, već na njenu funkcionalnost.
Činjenica je da bakterije u tijelu mogu proizvoditi enzime koji mogu negativno utjecati na molekule aktivne tvari AMP i smanjiti njegovu učinkovitost. Bakterije također pate u interakciji s takvim antibiotikom, njihovo djelovanje je osjetno oslabljeno, što stvara privid lijeka za infekciju. Međutim, pacijent ostaje nosilac bakterijske infekcije još neko vrijeme nakon takozvanog „oporavka“.
U ovom slučaju radi se o modifikaciji antibiotika, zbog čega on postaje neaktivan protiv ove vrste bakterija. Enzimi koje proizvode različite vrste bakterija mogu se razlikovati. Stafilokoke karakterizira sinteza beta-laktamaze, koja izaziva rupturu laktemskog prstena penicilinskih antibiotika. Proizvodnja acetiltransferaze može objasniti rezistenciju gram-negativnih bakterija na hloramfenikol itd.
Stečena rezistencija na antibiotike
Bakterije, kao i drugi organizmi, nisu stranci u evoluciji. Kao odgovor na "vojne" akcije protiv njih, mikroorganizmi mogu promijeniti svoju strukturu ili početi sintetizirati takvu količinu enzimske tvari koja ne samo da može smanjiti učinkovitost lijeka, već ga i potpuno uništiti. Na primjer, aktivna proizvodnja alanin transferaze čini cikloserin nedjelotvornim protiv bakterija koje ga proizvode u velikim količinama.
Otpornost na antibiotike može se razviti i kao rezultat modifikacije u strukturi ćelijskog proteina, koji je ujedno i njen receptor, s kojim se AMP mora vezati. One. ovaj tip proteina može biti odsutan u bakterijskom hromozomu ili može promijeniti njegova svojstva, zbog čega je veza između bakterije i antibiotika nemoguća. Na primjer, gubitak ili modifikacija proteina koji veže penicilin uzrokuje neosjetljivost na peniciline i cefalosporine.
Kao rezultat razvoja i aktiviranja zaštitnih funkcija kod bakterija koje su prethodno bile izložene destruktivnom djelovanju određene vrste antibiotika, mijenja se propusnost stanične membrane. To se može postići smanjenjem kanala kroz koje aktivne tvari AMP-a mogu prodrijeti u ćeliju. Upravo ta svojstva određuju neosjetljivost streptokoka na beta-laktamske antibiotike.
Antibiotici mogu utjecati na ćelijski metabolizam bakterija. Kao odgovor na to, neki mikroorganizmi su naučili da se snalaze bez hemijskih reakcija na koje antibiotik utiče, što je takođe poseban mehanizam za razvoj rezistencije na antibiotike koji zahteva stalno praćenje.
Ponekad bakterije koriste određeni trik. Vezivanjem na gustu supstancu, oni formiraju zajednice koje se nazivaju biofilmovi. Unutar zajednice, oni su manje osjetljivi na antibiotike i lako podnose doze koje su smrtonosne za pojedinačnu bakteriju koja živi izvan „kolektive“.
Druga mogućnost je grupiranje mikroorganizama u grupe na površini polutečnog medija. Čak i nakon diobe ćelije, dio bakterijske “porodice” ostaje unutar “grupe”, na koju antibiotici ne djeluju.
Geni otpornosti na antibiotike
Postoje koncepti genetske i negenetske rezistencije na lijekove. Potonjim se bavimo kada uzmemo u obzir bakterije s neaktivnim metabolizmom, koje nisu sklone razmnožavanju u normalnim uvjetima. Takve bakterije mogu razviti otpornost na antibiotike na određene vrste lijekova, međutim, ta sposobnost se ne prenosi na njihovo potomstvo, jer nije genetski određena.
Ovo je karakteristično za patogene mikroorganizme koji uzrokuju tuberkulozu. Osoba se može zaraziti i ne posumnjati na bolest dugi niz godina sve dok mu imunitet iz nekog razloga ne padne. To je poticaj za proliferaciju mikobakterija i progresiju bolesti. Ali isti lijekovi se koriste za liječenje tuberkuloze, iako su potomci bakterija i dalje osjetljivi na njih.
Potpuno ista situacija je i sa gubitkom proteina u ćelijskom zidu mikroorganizama. Podsjetimo se još jednom o bakterijama osjetljivim na penicilin. Penicilini inhibiraju sintezu proteina koji služe za izgradnju ćelijske membrane. Pod uticajem AMP-a penicilinskog tipa, mikroorganizmi mogu izgubiti ćelijski zid, čiji je građevinski materijal protein koji vezuje penicilin. Takve bakterije postaju otporne na peniciline i cefalosporine, koji se sada nemaju za šta vezati. Ovaj fenomen je privremen, nije povezan s mutacijom gena i nasljeđivanjem modificiranog gena. Pojavom stanične stijenke karakteristične za prethodne populacije, rezistencija na antibiotike kod takvih bakterija nestaje.
Kaže se da se genetska rezistencija na antibiotike javlja kada se promjene u ćelijama i metabolizmu unutar njih javljaju na nivou gena. Mutacije gena mogu uzrokovati promjene u strukturi stanične membrane, izazvati proizvodnju enzima koji štite bakterije od antibiotika, a također mogu promijeniti broj i svojstva receptora bakterijskih stanica.
Ovdje postoje 2 načina razvoja događaja: hromozomski i ekstrahromozomski. Ako dođe do mutacije gena na dijelu hromozoma koji je odgovoran za osjetljivost na antibiotike, govorimo o kromosomskoj rezistenciji na antibiotike. Sama takva mutacija se javlja izuzetno rijetko, obično je uzrokovana djelovanjem lijekova, ali opet ne uvijek. Veoma je teško kontrolisati ovaj proces.
Kromosomske mutacije se mogu prenositi s generacije na generaciju, postupno formirajući određene sojeve (varijetete) bakterija otpornih na određeni antibiotik.
Ekstrahromozomska rezistencija na antibiotike uzrokovana je genetskim elementima koji postoje izvan hromozoma i nazivaju se plazmidi. Upravo ti elementi sadrže gene odgovorne za proizvodnju enzima i propusnost bakterijskog zida.
Otpornost na antibiotike najčešće je rezultat horizontalnog transfera gena, gdje neke bakterije prenose neke gene na druge koji nisu njihovi potomci. Ali ponekad se mogu uočiti nepovezane tačkaste mutacije u genomu patogena (veličina 1 prema 108 po procesu kopiranja DNK matične ćelije, što se uočava tokom replikacije hromozoma).
Tako su u jesen 2015. naučnici iz Kine opisali gen MCR-1 koji se nalazi u svinjskom mesu i crijevima svinja. Posebnost ovog gena je mogućnost njegovog prijenosa na druge organizme. Nakon nekog vremena, isti gen je pronađen ne samo u Kini, već iu drugim zemljama (SAD, Engleska, Malezija, evropske zemlje).
Geni otpornosti na antibiotike mogu stimulirati proizvodnju enzima koji se prethodno nisu proizvodili u tijelu bakterija. Na primjer, enzim NDM-1 (metalo-beta-laktamaza 1), otkriven u bakteriji Klebsiella pneumoniae 2008. godine. Prvi put je otkriven u bakterijama porijeklom iz Indije. Ali u narednim godinama, enzim koji osigurava otpornost na antibiotike većini AMP-ova identificiran je u mikroorganizmima u drugim zemljama (Velika Britanija, Pakistan, SAD, Japan, Kanada).
Patogeni mikroorganizmi mogu pokazati rezistenciju kako na određene lijekove ili grupe antibiotika, tako i na različite grupe lijekova. Postoji takva stvar kao što je unakrsna rezistencija na antibiotike, kada mikroorganizmi postanu neosjetljivi na lijekove slične kemijske strukture ili mehanizma djelovanja na bakterije.
Otpornost stafilokoka na antibiotike
Stafilokokna infekcija se smatra jednom od najčešćih infekcija stečenih u zajednici. Međutim, čak iu bolničkom okruženju, oko 45 različitih sojeva stafilokoka može se naći na površinama različitih predmeta. To sugerira da je borba protiv ove infekcije gotovo primarni zadatak zdravstvenih radnika.
Poteškoća u obavljanju ovog zadatka je što je većina sojeva najpatogenijih stafilokoka, Staphylococcus epidermidis i Staphylococcus aureus, otporna na mnoge vrste antibiotika. A broj takvih sojeva raste svake godine.
Sposobnost stafilokoka da se podvrgnu višestrukim genetskim mutacijama u zavisnosti od životnih uslova čini ih praktično neranjivim. Mutacije se prenose na potomke i za kratko vrijeme se pojavljuju čitave generacije infektivnih patogena iz roda Staphylococcus, otpornih na antimikrobne lijekove.
Najveći problem su sojevi otporni na meticilin, koji su otporni ne samo na beta-laktame (beta-laktamske antibiotike: određene podgrupe penicilina, cefalosporina, karbapenema i monobaktama), već i na druge vrste AMP: tetracikline, makrolide, linkozamide, aminoglikozidi, fluorokinoloni, hloramfenikol.
Dugo je vremena bilo moguće uništiti infekciju samo uz pomoć glikopeptida. Trenutno se problem rezistencije na antibiotike ovakvih stafilokoknih sojeva rješava kroz novu vrstu AMP-oksazolidinona, čiji je istaknuti predstavnik linezolid.
Metode za određivanje rezistencije na antibiotike
Prilikom kreiranja novih antibakterijskih lijekova vrlo je važno jasno definirati njihova svojstva: kako djeluju i protiv kojih bakterija su učinkoviti. To se može utvrditi samo laboratorijskim testovima.
Ispitivanje rezistencije na antibiotike može se provesti različitim metodama, od kojih su najpopularnije:
- Disk metoda, ili difuzija AMP u agar prema Kirby-Bayer-u
- Metoda serijskog razrjeđivanja
- Genetska identifikacija mutacija koje uzrokuju rezistenciju na lijekove.
Prva metoda se danas smatra najčešćom zbog niske cijene i lakoće implementacije. Suština disk metode je da se sojevi bakterija izolovani kao rezultat istraživanja stavljaju u hranjivi medij dovoljne gustoće i prekrivaju papirnim diskovima natopljenim otopinom AMP. Koncentracija antibiotika na diskovima je različita, pa kada lijek difundira u bakterijsko okruženje, može se uočiti gradijent koncentracije. Na osnovu veličine zone odsustva rasta mikroorganizama može se suditi o aktivnosti lijeka i izračunati efektivnu dozu.
Varijanta disk metode je E-test. U ovom slučaju umjesto diskova koriste se polimerne ploče na koje se nanosi određena koncentracija antibiotika.
Nedostaci ovih metoda su nepreciznost proračuna vezana za ovisnost gradijenta koncentracije o različitim uvjetima (srednja gustina, temperatura, kiselost, sadržaj kalcija i magnezija, itd.).
Metoda serijskog razrjeđivanja temelji se na stvaranju nekoliko verzija tekućeg ili čvrstog medija koji sadrži različite koncentracije lijeka koji se proučava. Svaka od opcija je popunjena određenom količinom bakterijskog materijala koji se proučava. Na kraju perioda inkubacije procjenjuje se rast bakterija ili njegov nedostatak. Ova metoda vam omogućava da odredite minimalnu efektivnu dozu lijeka.
Metoda se može pojednostaviti uzimanjem samo 2 medija kao uzorka, čija će koncentracija biti što bliža minimumu potrebnom za inaktivaciju bakterija.
Metoda serijskog razrjeđivanja s pravom se smatra zlatnim standardom za određivanje rezistencije na antibiotike. Ali zbog visoke cijene i radne snage, nije uvijek primjenjiv u domaćoj farmakologiji.
Metoda identifikacije mutacije daje informacije o prisutnosti modificiranih gena u određenom soju bakterija koji doprinose razvoju rezistencije na antibiotike na određene lijekove, te u tom smislu sistematiziraju novonastale situacije uzimajući u obzir sličnost fenotipskih manifestacija.
Ovu metodu karakterizira visoka cijena test sistema za njenu implementaciju, međutim, njena vrijednost za predviđanje genetskih mutacija u bakterijama je neosporna.
Koliko god da su gore navedene metode za proučavanje rezistencije na antibiotike efikasne, one ne mogu u potpunosti odraziti sliku koja će se razviti u živom organizmu. A ako uzmemo u obzir i činjenicu da je tijelo svake osobe individualno, da se procesi distribucije i metabolizma lijekova u njemu mogu odvijati različito, eksperimentalna slika može biti vrlo daleko od stvarne.
Načini za prevazilaženje rezistencije na antibiotike
Koliko god dobar bio ovaj ili onaj lijek, s obzirom na naš trenutni odnos prema liječenju, ne možemo isključiti činjenicu da se u jednom trenutku može promijeniti osjetljivost patogenih mikroorganizama na njega. Stvaranje novih lijekova s istim aktivnim sastojcima također ne rješava problem rezistencije na antibiotike. A osjetljivost mikroorganizama na nove generacije lijekova postupno slabi zbog čestih neopravdanih ili pogrešnih propisivanja.
Proboj u tom pogledu smatra se pronalazak kombinovanih lijekova, koji se nazivaju zaštićeni lijekovi. Njihova upotreba je opravdana protiv bakterija koje proizvode enzime koji su destruktivni za konvencionalne antibiotike. Popularni antibiotici su zaštićeni uključivanjem posebnih agenasa u novi lijek (na primjer, inhibitora enzima koji su opasni za određenu vrstu AMP), koji zaustavljaju proizvodnju ovih enzima od strane bakterija i sprječavaju uklanjanje lijeka iz stanice putem membranska pumpa.
Klavulanska kiselina ili sulbaktam se obično koriste kao inhibitori beta-laktamaze. Dodaju se beta-laktamskim antibioticima, čime se povećava efikasnost ovih potonjih.
Trenutno se razvijaju lijekovi koji mogu djelovati ne samo na pojedinačne bakterije, već i na one koje su formirale grupe. Bakterije unutar biofilma mogu se boriti tek nakon što su uništene i organizmi koji su prethodno bili povezani putem hemijskih signala oslobođeni. U pogledu mogućnosti uništavanja biofilma, naučnici razmatraju vrstu lijeka kao što su bakteriofagi.
Borba protiv drugih bakterijskih "grupa" provodi se prenošenjem u tečni medij, gdje mikroorganizmi počinju postojati odvojeno, a sada se protiv njih može boriti konvencionalnim lijekovima.
Suočeni sa fenomenom rezistencije tokom terapije lekovima, lekari rešavaju problem propisivanjem različitih lekova koji su efikasni protiv izolovanih bakterija, ali sa različitim mehanizmima delovanja na patogenu mikrofloru. Na primjer, istovremeno koriste lijekove s baktericidnim i bakteriostatskim djelovanjem ili zamjenjuju jedan lijek drugim iz druge grupe.
Prevencija rezistencije na antibiotike
Glavni cilj antibiotske terapije je potpuno uništavanje populacije patogenih bakterija u tijelu. Ovaj problem se može riješiti samo propisivanjem efikasnih antimikrobnih lijekova.
Efikasnost lijeka je u skladu s tim određena spektrom njegove aktivnosti (da li je identificirani patogen uključen u ovaj spektar), sposobnošću prevladavanja mehanizama rezistencije na antibiotike, te optimalno odabranim režimom doziranja koji uzrokuje odumiranje patogene mikroflore. . Osim toga, prilikom propisivanja lijeka, mora se uzeti u obzir vjerovatnoća nuspojava i dostupnost liječenja za svakog pojedinačnog pacijenta.
U empirijskom pristupu liječenju bakterijskih infekcija nije moguće uzeti u obzir sve ove točke. Potreban je visok profesionalizam doktora i stalno praćenje informacija o infekcijama i efikasnim lekovima za suzbijanje istih kako se recept ne bi pokazao neopravdanim i ne bi doveo do razvoja rezistencije na antibiotike.
Stvaranje medicinskih centara opremljenih visokotehnološkom opremom omogućava praktikovanje etiotropnog liječenja, kada se patogen prvo identificira u kraćem vremenu, a zatim se propisuje efikasan lijek.
Otpornost na antibiotike može se spriječiti i kontrolom propisivanja lijekova. Na primjer, u slučaju ARVI-a, propisivanje antibiotika nije ni na koji način opravdano, ali doprinosi razvoju antibiotske rezistencije mikroorganizama koji su za sada u „uspavanom“ stanju. Činjenica je da antibiotici mogu izazvati slabljenje imunološkog sistema, što će zauzvrat uzrokovati proliferaciju bakterijske infekcije koja je zakopana u tijelu ili u njega ulazi izvana.
Vrlo je važno da propisani lijekovi odgovaraju cilju koji treba postići. Čak i lijek propisan u preventivne svrhe mora imati sva svojstva potrebna za uništavanje patogene mikroflore. Nasumični odabir lijeka ne samo da neće dati očekivani učinak, već i pogoršati situaciju razvojem otpornosti određene vrste bakterija na lijek.
Posebnu pažnju treba obratiti na dozu. Male doze koje su neučinkovite u borbi protiv infekcije opet dovode do razvoja otpornosti na antibiotike kod patogena. Ali ne treba ni pretjerivati, jer uz terapiju antibioticima postoji velika vjerojatnost razvoja toksičnih efekata i anafilaktičkih reakcija koje su opasne po život pacijenta. Osim toga, ako se liječenje provodi ambulantno u nedostatku nadzora medicinskog osoblja.
Kroz medije je potrebno prenijeti ljudima opasnost od samoliječenja antibioticima, kao i nepotpunog liječenja, kada bakterije ne umiru, već samo postaju manje aktivne uz razvijen mehanizam rezistencije na antibiotike. Isti učinak imaju i jeftini nelicencirani lijekovi, koje ilegalne farmaceutske kompanije pozicioniraju kao jeftine analoge postojećih lijekova.
Visoko efikasnom mjerom prevencije rezistencije na antibiotike smatra se stalno praćenje postojećih infektivnih patogena i razvoja rezistencije na antibiotike kod njih, ne samo na nivou okruga ili regiona, već iu cijeloj zemlji (pa i cijelom svijetu) . Avaj, o ovome se može samo sanjati.
U Ukrajini ne postoji sistem kontrole infekcije kao takav. Usvojene su samo određene odredbe, od kojih jedna (još 2007.!), koja se tiče akušerskih bolnica, predviđa uvođenje različitih metoda praćenja bolničkih infekcija. Ali sve se opet svodi na finansije, a takve studije se uglavnom ne rade lokalno, a da ne govorimo o doktorima iz drugih grana medicine.
U Ruskoj Federaciji problem rezistencije na antibiotike tretira se sa većom odgovornošću, a dokaz tome je projekat „Mapa antimikrobne rezistencije u Rusiji“. Istraživanja u ovoj oblasti, prikupljanje informacija i njihovu sistematizaciju za popunjavanje mape rezistencije na antibiotike sprovele su velike organizacije kao što su Istraživački institut za antimikrobnu hemoterapiju, Međuregionalno udruženje mikrobiologije i antimikrobne hemoterapije, kao i Naučno-metodološki Centar za praćenje rezistencije na antibiotike, nastao na inicijativu Federalne agencije za zdravstvenu zaštitu i socijalni razvoj.
Informacije pružene u okviru projekta se stalno ažuriraju i dostupne su svim korisnicima kojima su potrebne informacije o rezistenciji na antibiotike i efikasnom liječenju zaraznih bolesti.
Razumijevanje koliko je pitanje smanjenja osjetljivosti patogenih mikroorganizama aktuelno i pronalaženje rješenja za ovaj problem danas dolazi postepeno. Ali ovo je već prvi korak ka efikasnoj borbi protiv problema zvanog „otpornost na antibiotike“. I ovaj korak je izuzetno važan.
Važno je znati!
Prirodni antibiotici ne samo da ne slabe odbranu organizma, već je jačaju. Antibiotici prirodnog porijekla dugo su pomagali u borbi protiv raznih bolesti. Sa otkrićem antibiotika u 20. veku i velikom proizvodnjom sintetičkih antibakterijskih lekova, medicina je naučila da se nosi sa teškim i neizlečivim bolestima.