Etiologija i učestalost nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD). Deficit glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD) (MIM #305900), naslijeđena sklonost hemolizi, je X-vezan poremećaj antioksidativne homeostaze uzrokovan mutacijama u genu G6PD. U područjima gdje je malarija endemična, nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD) ima prevalenciju od 5-25%; u neendemskim područjima prevalencija je manja od 0,5%.
Poput anemije srpastih stanica, (G6PD) ima visoku učestalost u nekim područjima jer izaziva povećanu otpornost na malariju kod heterozigotnih nositelja, čime im daje selektivnu prednost.
Patogeneza nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD)
Glukoza-6-fosfat dehidrogenaza(G6PD) je prvi enzim u heksoza monofosfatnom šantu, metaboličkom putu ključnom za sintezu NADP. NADP je neophodan za smanjenje oksidiranog glutationa. U crvenim krvnim zrncima, reduciran glutation se koristi za detoksikaciju oksidansa koji nastaju kada hemoglobin i kisik u interakciji s vanjskim faktorima kao što su lijekovi, infekcije ili metabolička acidoza.
Najčešće (G6PD) nastaje zbog mutacija u X-vezanom G6PD genu, koje smanjuju ili katalitičku aktivnost ili stabilnost enzima, ili oboje. Kada je aktivnost glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD) dovoljno niska, nedostatak NADP dovodi do nedovoljne redukcije oksidiranog glutationa tokom oksidativnog stresa. To uzrokuje oksidaciju i akumulaciju intracelularnih proteina (Heinz tijela) i stvaranje krutih crvenih krvnih stanica koje su lako podložne hemolizi.
Najčešći aleli G6PD, što dovodi do nestabilnosti proteina, uzrokuje prerano starenje crvenih krvnih zrnaca. Budući da crvena krvna zrnca nemaju jezgro, nova mRNA glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD) se ne sintetizira; stoga crvena krvna zrnca nisu u stanju zamijeniti glukoza-6-fosfat dehidrogenazu (G6PD) jer se razgrađuju. Posljedično, pod utjecajem oksidacijskih sredstava, hemoliza počinje sa starijim crvenim krvnim zrncima i postepeno zahvaća mlađa crvena krvna zrnca, ovisno o stupnju oksidativnog stresa.
Fenotip i razvoj nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD)
Jer X-vezana bolest, nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD) pretežno i najteže pogađa muškarce. Rijetke žene s kliničkim simptomima imaju pristrasnost inaktivacije X-hromozoma, u kojoj je X kromosom koji nosi alel bolesti nedostatka glukoze-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD) aktivan u prekursorima crvenih krvnih stanica.
Osim spola, ozbiljnost (G6PD) ovisi o specifičnoj mutaciji gena G6PD. Općenito, mutacije koje su uobičajene u mediteranskom bazenu (G6PD B ili mediteranske varijante) dovode do težih oblika od onih pronađenih u Africi (G6PD A varijante). U eritrocitima pacijenata sa mediteranskim varijantama aktivnost glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD) pada na nedovoljan nivo u roku od 5-10 dana nakon pojave u krvotoku, dok u eritrocitima pacijenata sa glukoza-6-fosfat dehidrogenazom (G6PD) A varijanti, aktivnost GbFd opada na nedovoljan nivo tek nakon 50-60 dana.
stoga, pacijenata sa teškim oblicima deficita glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD) mediteranskog tipa, većina crvenih krvnih zrnaca je podložna hemolizi, a kod pacijenata sa glukoza-6-fosfat dehidrogenazom (G6PD) A- varijantama, samo 20-30% .
Najčešće (G6PD) se otkriva ili kao neonatalna žutica ili akutna hemolitička anemija. Maksimalna pojava neonatalne žutice javlja se tokom 2-3 dana života. Ozbiljnost žutice varira od pretkliničke do kernikterusa; udružena anemija rijetko je teška.
Epizode akutna hemolitička anemija obično počinju tijekom oksidativnog stresa i završavaju nakon hemolize crvenih krvnih stanica s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD); stoga je težina anemije povezane s akutnim hemolitičkim krizama direktno proporcionalna stupnju nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD) i ozbiljnosti oksidativnog stresa.
Najčešći okidači mehanizama- virusne i bakterijske infekcije, ali i mnogi lijekovi i toksini mogu dovesti do hemolize. Naziv bolesti, "favizam", dolazi od hemolize uzrokovane konzumacijom graha Vicia fava od strane pacijenata s teškim oblicima nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD), kao što je mediteranski; mahune sadrže b-glikozide, prirodne oksidanse.
Pored novorođenčadi žutica i akutna hemolitička anemija, nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD) ponekad uzrokuje kongenitalnu ili kroničnu nesferocitnu hemolitičku anemiju. Pacijenti s kroničnom ne-sferocitnom hemolitičkom anemijom obično imaju ozbiljan nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD), što uzrokuje kroničnu anemiju i povećanu osjetljivost na infekcije. Predispozicija za infekciju javlja se zato što je opskrba granulocitima NADP-a nedovoljna da podrži oksidativnu reakciju neophodnu za uništavanje fagocitiranih bakterija.
Posebnosti fenotipske manifestacije nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD):
Dob početka: novorođenčad
Hemolitička anemija
Neonatalna žutica
Liječenje nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD).
Nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze(G6PD) treba posumnjati kod pacijenata afričkog, mediteranskog ili azijskog porijekla koji imaju akutnu hemolitičku epizodu ili neonatalnu žuticu. Nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD) dijagnosticira se mjerenjem aktivnosti glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD) u crvenim krvnim zrncima; ovu aktivnost treba mjeriti samo ako pacijent nije imao transfuziju krvi ili akutnu hemolizu (jer se nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD) u početku razvija u starijim crvenim krvnim zrncima, mjerenje aktivnosti glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD) je preferencijalno kod mladih crvenih krvnih zrnaca tokom ili neposredno nakon hemolitičke epizode, često daje lažno negativan rezultat).
Ključ za pomoć nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze(G6PD) - prevencija hemolize brzim liječenjem infekcija i izbjegavanjem lijekova sa oksidativnim djelovanjem (npr. sulfonamidi, sulfoni, nitrofurani) i toksina (npr. naftalen). Iako većini pacijenata nije potrebna medicinska intervencija tokom hemolitičke epizode, teška anemija i hemoliza mogu zahtijevati transfuziju crvenih krvnih zrnaca i intenzivno praćenje. Bolesnici sa neonatalnom žuticom dobro reaguju na istu terapiju kao i za neonatalnu žuticu drugog porijekla (rehidracija, svjetlosna terapija i zamjenske transfuzije).
Rizici od nasljeđivanja nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD)
Svi dječaci su od majke koja nosi mutaciju u genu G6PD, imaju 50% šanse da budu pogođene, a sve kćerke imaju 50% šanse da budu nosioci. Sve ćerke oboljelog oca biće nosioci, ali će sinovi biti zdravi, jer zaraženi otac ne prenosi X hromozom na svoje sinove. Rizik da će djevojčice nositeljice imati klinički značajne simptome je nizak, jer je dovoljna pristranost inaktivacije X-hromozoma relativno rijetka.
Primjer nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD).. L.M., ranije zdrav dječak od 5 godina, primljen je u Hitnu pomoć sa temperaturom, bljedilom, tahikardijom, otežanim disanjem i letargijom; njegov klinički pregled inače nije bio upečatljiv. Ujutro prije prijema bio je zdrav, ali je tokom dana dobio bolove u trbuhu, glavobolju i povišenu tjelesnu temperaturu; Uveče je počela otežano disanje i letargija. Nije uzimao nikakve lijekove niti poznate toksine, a rezultati toksikologije urina bili su negativni. Rezultati drugih laboratorijskih pretraga pokazali su ogromnu intravaskularnu hemolizu i hemoglobinuriju.
Nakon reanimacije dijete je prebačeno u odjelu; hemoliza se povukla bez dalje intervencije. Etnička pripadnost pacijenta je Grk; njegovi roditelji nisu znali za porodičnu istoriju hemolize, iako je njegova majka imala nekoliko daljih rođaka u Evropi sa "krvnim problemima". Daljnjim ispitivanjem je utvrđeno da je dijete jutro prije bolesti jelo pasulj u bašti dok je majka radila u dvorištu.
Nedostatak aktivnosti glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G-6-PD) je najčešća nasljedna abnormalnost crvenih krvnih zrnaca koja dovodi do hemolitičkih kriza (pogoršanja kao posljedica intenzivnog uništavanja crvenih krvnih stanica), povezanih s uzimanjem određenog broja droge. Izvan krize (pogoršanja), dobrobit i stanje osobe sa ovom bolešću se u potpunosti nadoknađuje. Poznato je da brojni lijekovi, prvenstveno antimalarici, mogu uzrokovati akutnu hemolitičku anemiju kod nekih osoba. Netolerancija na droge se često uočava među članovima iste porodice. Utvrđeno je da se nakon hemolitičke krize kod ljudi pojavljuju velike inkluzije u njihovim crvenim krvnim zrncima, koje se nazivaju Heinzova tijela. Nakon stavljanja crvenih krvnih zrnaca ljudi koji su pretrpjeli akutnu hemolitičku krizu uzrokovanu uzimanjem lijeka u epruvetu sa supstancom acetilfenilhidrazinom, u crvenim krvnim stanicama se pojavljuju mnoga Heinzova tijela (mnogo više nego kod zdravih ljudi). Prvi opis nedostatka aktivnosti enzima G-6-PD datira iz 1956. godine. Niska aktivnost enzima pronađena je kod osoba koje su uzimale antimalarijski lijek primakin u profilaktičke svrhe. Istovremeno se razvila akutna hemolitička kriza. Nezavisno od ovih studija, drugi naučnik je 1957. otkrio nedostatak istog enzima u crvenim krvnim zrncima mladića iz Irana koji je imao periodične hemolitičke krize bez uzimanja bilo kakvih lijekova.
Nedostatak aktivnosti ovog enzima uvijek se prenosi vezano za X hromozom. Veza mutantnog gena sa spolom rezultira značajnom prevagom muškaraca među osobama s ovom bolešću. Manifestuje se kod muškaraca koji su ovu patologiju naslijedili od majke sa njenim X hromozomom, kod žena koje su naslijedile bolest od oba roditelja i kod nekih žena koje su naslijedile bolest od jednog od roditelja.
Najčešće se nedostatak G-6-PD javlja u evropskim zemljama koje se nalaze na obali Sredozemnog mora - u Grčkoj i Italiji. Nedostatak enzimske aktivnosti rasprostranjen je u nekim zemljama Latinske Amerike i Afrike.
Prva faza metabolizma lijeka u tijelu je njegov prijelaz u aktivni oblik, koji može uzrokovati promjene u strukturi membrane eritrocita. Aktivni oblik lijeka stupa u interakciju s hemoglobinom. Time se proizvodi određena količina vodikovog peroksida. Kod zdravih ljudi akutna hemolitička kriza se razvija kada se primijeni značajna količina lijeka (toksična doza). Do krize može doći kada sistemi za oporavak nisu u stanju da se izbore sa viškom vodonik peroksida koji se proizvodi u crvenim krvnim zrncima. U isto vrijeme, Heinzova tijela se pojavljuju u crvenim krvnim zrncima. Slezena oslobađa crvena krvna zrnca iz ovih tijela, a dio površine crvenih krvnih stanica se gubi, što dovodi do njihove prerane smrti.
Stručnjaci Svjetske zdravstvene organizacije dijele varijante nedostatka enzima G-6-PD u 4 klase u skladu sa pojavnim manifestacijama i nivoom aktivnosti enzima u crvenim krvnim zrncima.
1. klasa- varijante koje su praćene hroničnom hemolitičkom anemijom.
2. klasa- varijante sa nivoom enzimske aktivnosti u eritrocitima od 0-10% od norme, čije nošenje određuje odsustvo hemolitičke anemije van egzacerbacije, a egzacerbacije su povezane sa uzimanjem lekova ili jedenjem faba pasulja.
3. razred- varijante sa nivoom enzimske aktivnosti u crvenim krvnim zrncima od 10-60% normalnog, kod kojih mogu postojati blagi znaci hemolitičke anemije povezane sa uzimanjem lekova.
4. razred- varijante sa normalnim ili blizu normalnog nivoa aktivnosti enzima bez ikakvih manifestacija.
Hemolitička anemija pri rođenju djeteta nastaje sa nedostatkom enzima G-6-PD i 1. i 2. klase. Aktivnost G-6-PD u eritrocitima ne odgovara uvijek težini rezultirajućih manifestacija bolesti. Kod mnogih varijanti 1. klase određuje se 20-30% aktivnosti enzima, a kod nulte aktivnosti neki nosioci ne doživljavaju nikakve manifestacije bolesti. To je zbog, prvo, svojstava samih mutantnih enzima, a drugo, brzine neutralizacije lijeka u jetri.
Najčešće, nedostatak aktivnosti enzima G-6-PD ne daje nikakve manifestacije bez provokacije. U većini slučajeva, hemolitičke krize počinju nakon uzimanja određenih lijekova, prvenstveno sulfonamida (norsulfazol, streptocid, sulfadimetoksin, natrijum albucid, etazol, biseptol), antimalarika (primakin, kinin, kinin), derivata nitrofurana, furazin-5. NOK, negram, nevigramon), lijekovi za liječenje tuberkuloze (tubazid, ftivazid), anthelmintički lijek niridazol (ambilhar). Ako postoji manjak aktivnosti enzima G-6-PD, može se koristiti antimalarijski lijek delagil, a od sulfonamida samo ftalazol. Neki lijekovi u velikim dozama izazivaju hemolitičke krize, au malim dozama mogu se koristiti za nedostatak aktivnosti enzima G-6-PD. Takvi lijekovi uključuju acetilsalicilnu kiselinu (aspirin), amidopirin, fenacetin, hloramfenikol, streptomicin, artan i antidijabetičke sulfonamide.
Manifestacije bolesti mogu se javiti 2-3 dana od početka uzimanja lijeka. U početku se pojavljuje lagana žuta promjena boje očiju, a urin postaje taman. Ako u tom periodu prestanete da uzimate lek, tada se ne razvija teška hemolitička kriza, inače 4. ili 5. dana može doći do hemolitičke krize sa oslobađanjem crne, ponekad smeđe mokraće koja je povezana sa razgradnjom crvene krvnih zrnaca unutar krvnih sudova. Sadržaj hemoglobina tokom ovog perioda može se smanjiti za 20-30 g/l ili više. U teškim slučajevima bolesti raste temperatura, javlja se oštra glavobolja, bolovi u udovima, povraćanje, a ponekad i proljev. Javlja se otežano disanje, snižava se krvni tlak. Često je uvećana slezena, ponekad i jetra.
U rijetkim slučajevima, masivni raspad crvenih krvnih stanica izaziva intravaskularnu koagulaciju s stvaranjem krvnih ugrušaka koji zatvaraju lumen krvnih žila. To, pak, može dovesti do poremećene cirkulacije krvi u bubrezima i razvoja akutnog zatajenja bubrega.
Krvni test otkriva anemiju sa povećanjem broja nezrelih oblika crvenih krvnih zrnaca (retikulocita). Povećava se broj leukocita. Ponekad, posebno kod djece, broj leukocita može postati vrlo visok (100 x 10 9 / L i više). Nivo trombocita se obično ne mijenja. Posebno istraživanje crvenih krvnih zrnaca u periodu teške egzacerbacije bolesti otkriva veliki broj Heinzovih tijela. Kao rezultat izraženog razaranja crvenih krvnih zrnaca, povećava se sadržaj slobodnog hemoglobina u krvnom serumu, a često se povećava i sadržaj bilirubina. Hemoglobin se takođe pojavljuje u urinu.
Teške hemolitičke krize češće su kod djece nego kod odraslih. Uz izražen nedostatak aktivnosti enzima G-6-PD, hemolitičke krize se ponekad javljaju odmah nakon rođenja. Ovo je hemolitička bolest novorođenčadi, koja nije povezana s imunološkim sukobom između njega i majke. Može biti teška kao hemolitička anemija, povezana sa Rh nekompatibilnošću majke i djeteta, i može izazvati tešku žuticu sa teškim oštećenjem centralnog nervnog sistema.
Hemolitičke krize zbog nedostatka aktivnosti enzima G-6-PD ponekad se javljaju tijekom infektivnih bolesti (gripa, salmoneloza, virusni hepatitis), bez obzira na primjenu lijekova, a mogu biti potaknute egzacerbacijom šećerne bolesti ili razvojem zatajenja bubrega.
Mali dio osoba s nedostatkom enzima G6PD ima perzistentnu hemolitičku anemiju uzrokovanu lijekovima. U tim slučajevima dolazi do blagog povećanja slezine, hemoglobin se ne smanjuje toliko, a nivo bilirubina u krvi blago raste. Kod takvih osoba bolest se može pogoršati ili nakon uzimanja navedenih lijekova ili kod zaraznih bolesti.
Neke osobe s nedostatkom G6PD razvijaju hemolitičku anemiju povezanu s favizmom, koja se naziva favizam. Manifestacije favizma sastoje se od znakova brzog uništavanja crvenih krvnih zrnaca, koji se javljaju brže nego nakon uzimanja lijekova, i probavnih poremećaja povezanih s direktnim djelovanjem fava graha na crijeva. Hemolitičke krize nastaju nekoliko sati nakon jedenja pasulja, rjeđe nakon 1-2 dana, njihova težina ovisi o broju pojedenog pasulja. Favizam je često komplikovan zatajenjem bubrega. Smrtnost od favizma je veća nego kod oblika uzrokovanih uzimanjem lijekova. Kada se polen udiše, hemolitičke krize su često blage, ali se javljaju u roku od nekoliko minuta nakon kontakta s polenom.
Opisane su izolirane hemolitičke krize uzrokovane uzimanjem muške paprati i jedenjem borovnica i borovnica.
Osnova za identifikaciju nedostatka enzima G-6-PD je određivanje aktivnosti enzima posebnim istraživačkim metodama.
Tretman nedostatak enzima G-6-PD nužan je samo uz izražene znakove akutnog uništenja crvenih krvnih zrnaca. U slučaju uporne hemolitičke anemije s nedostatkom aktivnosti klase 1 G-6-PD, ponekad se uklanja slezena. U slučaju blage hemolitičke krize sa blagim zatamnjenjem urina, blagom žutilom bjeloočnice i blagim smanjenjem hemoglobina, prekid primjene lijeka koji je izazvao krizu, uzimanje riboflavina 0,015 g 2-3 puta dnevno, ksilitol 5-10 g 3 puta dnevno, a potrebni su i preparati vitamina E.
Uz izražene znakove intravaskularne razgradnje eritrocita, posebno kod favizma, neophodna je prevencija akutnog zatajenja bubrega. Prevencija zatajenja bubrega provodi se samo u bolničkom okruženju ili jedinici intenzivne njege i ovisi o težini stanja.
Crvena krvna zrnca se transfuzuju samo u slučajevima teške anemije.
Prevencija hemolitičke krize svodi se na izbjegavanje uzimanja lijekova koji mogu uzrokovati pogoršanje bolesti. U tom slučaju, takvi lijekovi moraju biti zamijenjeni analozima, što mora učiniti liječnik.
Prognoza. Osobe s nedostatkom G6PD općenito su zdrave i, ako se poduzmu preventivne mjere, mogu ostati zdrave cijeli život. Učinak takvih ljudi ne trpi. Hronična hemolitička anemija povezana s nedostatkom G6PD obično je blaga. U pravilu, performanse su potpuno očuvane. Prognoza za akutne hemolitičke krize zavisi od brzine povlačenja leka koji je izazvao hemolitičku krizu, starosti i stanja kardiovaskularnog sistema. Kod favizma prognoza je lošija, ali preventivne mjere smanjuju smrtnost čak i u slučajevima komplikovanim akutnim zatajenjem bubrega.
Svi simptomi nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze kombinirani su u 5 sindroma (stabilan skup simptoma ujedinjenih jednim razvojem).
Anemična (odnosno iz krvnog sistema):
- slabost, smanjene performanse;
- vrtoglavica;
- stanja nesvjestice;
- zujanje u ušima, bljesak "mušice" pred očima;
- kratak dah (ubrzano disanje) i palpitacije uz malu fizičku aktivnost;
- probadajući bol u grudima.
- promjena boje urina (postaje crvena, smeđa, crna);
- bol u lumbalnoj regiji;
- otok (uglavnom lica).
- bol:
- u kostima;
- u vrhovima prstiju;
- na vrhovima ušiju i nosa.
- Formiranje ulkusa (dubokih defekata) na prednjoj površini nogu.
- povećana tjelesna temperatura;
- jak bol u lumbalnoj regiji;
- potamnjenje urina (postaje tamniji nego inače).
- kula (odnosno izdužena u visinu) lobanja;
- izbočeni zigomatski lukovi;
- uske očne duplje;
- zadebljanje područja rebara na mjestu njihovog pričvršćivanja za prsnu kost (centralna kost prednje površine grudnog koša);
- skraćivanje prstiju;
- zakrivljenost nogu itd.
Forms
Prema stepenu ozbiljnosti, ovisno o sadržaju hemoglobina (posebne tvari crvenih krvnih stanica (crvenih krvnih stanica) koja prenosi kisik) u krvi, razlikuju se:
- blaga anemija (hemoglobin od 90 do 110 g/l, odnosno grama hemoglobina po 1 litru krvi);
- umjerena anemija (hemoglobin od 90 do 70 g/l);
- teška anemija (hemoglobin manji od 70 g/l).
Normalno, kod muškaraca, sadržaj hemoglobina u krvi je 130/160 g/l. Situacije u kojima je hemoglobin u krvi od 110 do 130 g/l srednje su između normalne i anemije.
Uzroci
Uzrok Deficit glukoza-6-fosfat dehidrogenaze je nasljedni poremećaj u strukturi gena (nosilaca nasljednih informacija). Defektni geni mogu biti naslijeđeni od jednog ili oba roditelja - u tom slučaju bolest će biti teža.
Faktori rizika za hemolitičke krize (naglo povećanje uništavanja eritrocita - crvenih krvnih zrnaca).
- fizički:
- produženo izlaganje sunčevoj svetlosti;
- hipotermija;
- pregrijavanje.
- Hemijski:
- industrijski (proizvodi za preradu nafte i gasa, lakovi, boje, benzin itd.) - udisanje para ovih supstanci, njihovo dospevanje na kožu ili ulazak u organizam sa hranom i vodom može postati opasno;
- lijekovi (lijekovi protiv bolova, antimikrobna sredstva, vitamin K (neophodan za sintezu faktora koagulacije u jetri) itd. Lijekovi su faktori rizika samo za neke osobe koje imaju strukturne karakteristike organizma (koje su još nepoznate), uključujući i neopravdano uzimanje lijekova .
- Biološki – negativne emocije, infekcije, povrede, operacije, jedenje fava pasulja.
Dijagnostika
- Analiza anamneze i pritužbi (kada se (pre koliko vremena) pojavila opšta slabost, bolovi u kostima i prstima, gubitak apetita, otežano disanje i sl. sa kojima pacijent povezuje pojavu ovih simptoma).
- Analiza istorije života. Da li pacijent ima kronične bolesti, da li postoje nasljedne bolesti (prenose se sa roditelja na djecu), da li pacijent ima loše navike, da li je uzimao lijekove, da li je dolazio u kontakt sa otrovnim (otrovnim) tvarima, da li je pacijent ostao dugo vremena pod direktnim sunčevim zracima, hipotermijom ili pregrijavanjem itd.
- Pregled. Utvrđuje se boja kože (blijedilo je karakteristično za anemiju), pregledava se prednja površina nogu (mogućnost prisutnosti čireva - duboki defekti), puls može biti ubrzan, a krvni tlak može biti snižen.
- Analiza krvi. S nastankom anemije (smanjenje nivoa hemoglobina u krvi – posebne supstance eritrocita – crvenih krvnih zrnaca – koja prenosi kiseonik) utvrđuje se smanjenje broja eritrocita i retikulocita (prekursorskih ćelija eritrocita). povećanje njihove veličine, smanjenje nivoa hemoglobina, smanjenje broja trombocita (krvnih pločica). Oblik i veličina krvnih stanica ostaju normalni. Indikator boje (omjer nivoa hemoglobina pomnožen sa 3 prema prve tri cifre broja crvenih krvnih zrnaca) se ne mijenja: obično je ovaj indikator 0,86-1,05.
- Analiza urina. U urinu, uglavnom za vrijeme hemolitičke krize (naglo povećanje uništavanja crvenih krvnih zrnaca), određuju se slobodni hemoglobin (odnosno izvan crvenih krvnih zrnaca) i hemosiderin (proizvod razgradnje hemoglobina), što inače ne bi trebalo budi prisutan.
- Hemija krvi. Nivo kolesterola (supstanca nalik masti), glukoze (jednostavnog ugljikohidrata), kreatinina (proizvoda razgradnje proteina), mokraćne kiseline (proizvoda razgradnje supstanci iz ćelijskog jezgra) određuje se kako bi se identificirala popratna oštećenja organa, i elektroliti (kalijum, natrijum, kalcijum).
- Određivanje aktivnosti glukoza-6-fosfat dehidrozenaze je precizna metoda dijagnoze.
- Studija koštane srži dobijena punkcijom kosti, najčešće grudne kosti (centralna kost na prednjoj površini grudnog koša za koju su pričvršćena rebra). U koštanoj srži, uz nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, utvrđuje se pojačano stvaranje crvenih krvnih stanica normalne veličine i oblika.
- Elektrokardiografija (EKG). Otkriva se povećanje broja otkucaja srca, poremećaji u ishrani srčanog mišića i, rjeđe, srčane aritmije.
- Genetski pregled (proučavanje nasljednih svojstava tijela) srodnika pacijenta s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, kao i određivanje njihove aktivnosti ovog enzima, omogućava nam da identifikujemo osobe sa smanjenom aktivnošću ovog enzima. enzima i dati im preporuke za prevenciju hemolitičkih kriza (naglo povećanje uništavanja crvenih krvnih stanica).
- Moguća je i konsultacija.
Liječenje nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze
- Uticaj na uzrok Deficit glukoza-6-fosfat dehidrogenaze trenutno je nemoguć. Izvode se genetske studije (tj. studije gena koji nose nasljedne informacije) s ciljem uvođenja u tijelo pacijenta gena koji osiguravaju normalan nivo glukoza-6-fosfat dehidrogenaze.
- Transplantacija koštane srži provodi se u slučajevima teškog nedostatka aktivnosti glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Transplantacija koštane srži omogućava vam da djelimično zamijenite koštanu srž pacijenta s oštećenom strukturom stanica sa zdravom koštanom srži donora. Pojava punopravnih crvenih krvnih zrnaca u krvotoku značajno smanjuje rizik od hemolitičkih kriza.
- Brzo obnavljanje crvenih krvnih zrnaca
(crvena krvna zrnca) - transfuzija crvenih krvnih zrnaca (crvenih krvnih zrnaca izoliranih iz krvi donora) ili (poželjno) ispranih crvenih krvnih stanica (donorskih crvenih krvnih stanica bez potencijalno opasnih donorskih proteina na svojoj površini) iz zdravstvenih razloga (tj. ako je život pacijenta ugrožen). Postoje dva stanja koja ugrožavaju život pacijenta sa anemijom:
- anemična koma (gubitak svijesti s nedostatkom odgovora na vanjske podražaje zbog nedovoljne opskrbe mozga kisikom kao rezultat značajnog ili brzo razvijajućeg smanjenja broja crvenih krvnih stanica);
- teška anemija (to jest, nivo hemoglobina u krvi je ispod 70 g/l).
Komplikacije i posljedice
Komplikacije nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze.
- Anemija (smanjenje nivoa hemoglobina – posebne supstance u crvenim krvnim zrncima – crvenim krvnim zrncima – koja prenosi kiseonik) je glavna komplikacija nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Neki pacijenti to možda nikada neće doživjeti.
- Anemična koma je gubitak svijesti uz nedostatak odgovora na vanjske podražaje zbog nedovoljne opskrbe mozga kisikom kao rezultat značajnog ili brzo razvijajućeg smanjenja broja crvenih krvnih stanica.
- Kronično zatajenje bubrega (oštećenje svih bubrežnih funkcija) nastaje kada su bubrezi oštećeni produktima razgradnje crvenih krvnih stanica.
- Pogoršanje stanja unutrašnjih organa, posebno u prisustvu kroničnih bolesti (na primjer, srca, bubrega, itd.).
Prevencija nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze
- Prevencija nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze uključuje određivanje aktivnosti ovog enzima kod potencijalnih roditelja. Predlaže se odbijanje trudnoće u slučajevima visokog rizika od rođenja djeteta s teškim nedostatkom aktivnosti glukoza-6-fosfat dehidrogenaze.
- Prevencija hemolitičke krize sastoji se od eliminisanja provocirajućih faktora (na primjer, uzimanje određenih lijekova, konzumacija fava pasulja, pretjerani psihoemocionalni stres, itd.).
Dodatno
- Nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze je najčešći tip hemolitičke (odnosno, povezana s povećanim uništavanjem crvenih krvnih stanica) anemije.
- Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije (WHO), više od 100 miliona ljudi pati od ove bolesti širom svijeta, uglavnom u zemljama s vrućom klimom.
- U Rusiji se smanjenje aktivnosti enzima glukoza-6-fosfat dehidrogenaze otkriva kod otprilike svake pedesete osobe. Svaki od njih može razviti anemiju.
- U periodu između hemolitičkih kriza (naglo povećanje uništavanja crvenih krvnih zrnaca), pacijent možda neće osjetiti nelagodu, a općim testom krvi utvrđuje se normalan nivo crvenih krvnih zrnaca i hemoglobina.
- Muškarci češće obolijevaju od žena.
ETIOLOGIJA. Bolest koja se razvija kao rezultat nedostatka G-6-PD u crvenim krvnim zrncima. Pretpostavlja se da oksidanti, uključujući i medicinske, u takvom eritrocitu smanjuju reducirani glutation, što zauzvrat stvara uslove za oksidativnu denaturaciju enzima, hemoglobina, sastavnih komponenti i membrane eritrocita i povlači intravaskularnu hemolizu ili fagocitozu. Trenutno je identificirano 59 potencijalnih hemolitika za ovu vrstu enzimopatije. U grupu lijekova koji nužno izazivaju hemolizu u slučaju nedostatka G-6-PD spadaju: antimalarici, sulfonamidi, derivati nitrofurana (furadonin, furatsilin, furazolidon), derivati anilina, naftalen i njegovi derivati, metilensko plavo, fenilhidrazin. Vakcine mogu izazvati hemolizu kod pacijenata sa nedostatkom G6PD. Tok bolesti se obično pogoršava pod uticajem interkurentnih infekcija, posebno virusnih. Hemoliza eritrocita sa nedostatkom G-6-PD može biti uzrokovana i endogenim intoksikacijama i nizom biljnih proizvoda.
Strukturni gen i regulator gena koji određuju sintezu G-6-PD nalaze se na X hromozomu, pa je nasljeđivanje nedostatka aktivnosti ovog enzima u eritrocitima vezano za X hromozom. Lokacija lokusa odgovornog za sintezu G-6-PD na X hromozomu je prilično precizno poznata. Nedostatak G6PD nasljeđuje se kao nepotpuno dominantna, spolno vezana osobina.
PATOGENEZA. Poznato je da u eritrocitu G-6-PD katalizuje reakciju: glukoza-6-fosfat + NADP = 6-fosfoglukonat + NADPHBN. Stoga je u eritrocitima sa smanjenom aktivnošću G-6-PD enzima smanjeno stvaranje reduciranog nikotinamid adenin dinukleotid fosfata (NADP) i vezanje kisika, smanjena je i brzina redukcije methemoglobina i otpornost na djelovanje različitih potencijalni oksidansi - askorbinska kiselina, metilensko plavo, itd. - smanjen je.
U mehanizmu uništavanja eritrocita veliki značaj pridaje se smanjenom nivou redukovanog glutationa i NADP-a u ovim ćelijama – supstanci koje su neophodne za život eritrocita. Prema nekim autorima, hemolizatori dovode do stvaranja vodikovih peroksida. Pojava potonjeg nastaje ili kao rezultat direktne oksidacijske reakcije zbog kisika oksihemoglobina (HbO3), ili kao rezultat stvaranja katabolita, tj. međuprodukti razgradnje koji direktno oksidiraju hemoglobin u methemoglobin i reducirani glutation u oksidirani oblik. Na posljednji mehanizam utiču kataboliti acetilsalicilne kiseline, anilina, fenacetina i sulfonamida. Oba mehanizma uključuju hemolizu s acetilfenilhidrazinom, primakvinom i hidrokvinom.
U normalnim stanicama ljekovite tvari aktiviraju reakcije pentozofosfatnog ciklusa, što doprinosi povećanju sadržaja reduciranih oblika glutationa i NADP-a u tim stanicama, koji učestvuju u neutralizaciji oksidansa. U eritrocitima sa nedovoljnom aktivnošću G-6-PD, ovaj mehanizam je odsutan, stoga, kada su izloženi oksidantima i određenim lijekovima, aktivnost tiolnih enzima je potisnuta, dolazi do destruktivnih promjena u hemoglobinu, što dovodi do hemolitičkog procesa.
Čini se da je direktni mehanizam hemolize povećanje permeabilnosti membrane eritrocita u odnosu na jone natrijuma i kalija. Povećanje permeabilnosti membrane eritrocita za ove ione može biti posljedica smanjenja aktivnosti, kao i direktne posljedice kršenja ciklusa glutationa eritrocita. Najstarija crvena krvna zrnca, u kojima je nizak sadržaj G-6-PD, prva se raspadaju.
KLINIČKE MANIFESTACIJE. Bolest se može otkriti kod djeteta bilo koje dobi. Nedostatak G-6-PD uočava se pretežno kod muškaraca, koji, kao što je poznato, imaju jedan X hromozom. Kod žena se kliničke manifestacije uočavaju uglavnom u slučajevima homozigotnosti, tj. u prisustvu dva hromozoma sa nedostatkom G-6-PD.
Postoji pet kliničkih oblika nedostatka G-6-PD u eritrocitima: 1) akutna intravaskularna hemoliza - klasični oblik nedostatka G-6-PD. Nalazi se posvuda, ali češće među predstavnicima kavkaske i mongoloidne rase. Razvija se kao rezultat uzimanja lijekova, vakcinacija, dijabetičke acidoze, zbog virusne infekcije. Manifestacije hemolize obično počinju 3-6. dana nakon uzimanja terapijske doze određenog lijeka; 2) favizam povezan sa jedenjem ili udisanjem polena određenih mahunarki (Vicia fava); 3) hemolitička bolest novorođenčadi, koja nije povezana sa hemoglobinopatijom, sa grupnom ili Rh inkompatibilnošću, ponekad komplikovana kernikterusom; 4) nasledna hronična hemolitička anemija (nesferocitna), uzrokovana nedostatkom G-6-PD u eritrocitima; 5) asimptomatski oblik.
Kod novorođenčadi s nedostatkom G6PD crvenih krvnih zrnaca često se opaža hiperbilirubinemija sa znacima hemolitičke anemije, ali u tim slučajevima obično nema dokaza o serološkom sukobu između majke i djeteta (negativan Coombsov test, nema izoimunih antitijela). Bolest može biti benigna kada hiperbilirubinemija ne dostigne kritični nivo i smanjuje se sa smanjenjem intenziteta hemolitičkog procesa. U težim slučajevima može se razviti bilirubinska encefalopatija.
Kod starije djece, nedostatak G6PD može se manifestirati u obliku kronične (nesferocitne) hemolitičke anemije, koja se obično pogoršava pod utjecajem interkurentnih infekcija i nakon uzimanja lijekova. Češći oblik manifestacije ovog nasljednog defekta su hemolitičke krize nakon uzimanja lijekova kod naizgled zdrave djece. Akutna hemoliza koja se javlja nakon uzimanja lijekova dovodi do teške anemije, a hemoglobinurija je rjeđa. Unatoč relativno povoljnom toku u većini slučajeva, kod nekih pacijenata se javljaju teške komplikacije u vidu anurije i hipovolemijskog šoka. U tipičnim slučajevima, opšte stanje deteta je teško, koža je žute boje. Primjećuje se visoka temperatura, jaka glavobolja i opšta slabost. Može se javiti ponavljano povraćanje pomiješano sa žuči i rijetka, intenzivno obojena stolica. Može doći do povećanja jetre, a rjeđe i slezine. U perifernoj krvi izražena je anemija s retikulocitozom i leukocitoza s pomakom na mijelocite. Primjećuje se anizo-, poikilocitoza, vidljivi su fragmenti eritrocita (šizociti), polihromazija, bazofilna punktacija eritrocita.
Karakterističan znak intravaskularne hemolize je hiperhemoglobinemija; kada stojite, krvni serum postaje smeđi zbog stvaranja methemoglobina. Istovremeno se opaža i hiperbilirubinemija. Povećava se sadržaj žučnih pigmenata u duodenalnom sadržaju i u fecesu, urin može biti boje crnog piva ili jake otopine kalijum permanganata, što je posljedica oslobađanja hemoglobina, methemoglobina, kao i hemosiderina i urobilina. U vrlo teškim slučajevima anurija se razvija kao posljedica začepljenja bubrežnih tubula krvlju i proteinskim ugrušcima ("hemolitički bubreg"), a ponekad i mikroopstrukcije nefrona s uremijom, uočava se razvoj sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije i smrt. Nepovoljan ishod može nastupiti i od kome, kada se zbog brzog razgradnje crvenih krvnih zrnaca razvija povraćanje žuči i kolabirano stanje. Hemolitička kriza odmah nakon rođenja može biti praćena kernikterusom sa teškim neurološkim simptomima.
Među karakterističnim laboratorijskim znakovima svojstvenim enzimopenijskoj hemolitičkoj anemiji potrebno je istaknuti smanjenje hematokrita, hemoglobina i crvenih krvnih stanica, povećanje koncentracije bilirubina u krvi zbog nekonjugiranog bilirubina, hiperhemoglobinemiju, hipohaptoglobinemiju.
U koštanoj srži, kao i kod drugih hemolitičkih anemija, otkriva se reaktivna hiperplazija eritrocitne linije, čije ćelije u težim slučajevima čine 50-70% ukupnog broja mijelokariocita.
Poseban oblik ispoljavanja enzimskog deficita eritrocita je favizam, kod kojeg se hemolitičke krize javljaju kod pacijenata pri jedenju graha Vicia fava ili čak pri udisanju polena ovih biljaka. Utvrđeno je da su neki slučajevi favizma uzrokovani i nasljednim nedostatkom G-6-PD. Kao rezultat kliničkih i eksperimentalnih zapažanja, utvrđeno je da se vremenski interval između kontakta sa zrnom faba i pojave simptoma bolesti kreće od nekoliko sati do nekoliko dana. Nasuprot tome, interval između uzimanja lijeka i hemolize kod osoba s nedostatkom G-6-PD je 2-3 dana.
Favizam se može javiti pri prvom kontaktu sa pasuljem ili se uočava kod osoba koje su ranije konzumirale ovaj pasulj, ali nisu imale nikakve manifestacije bolesti. Recidivi favizma nisu neuobičajeni; prijavljene su porodične bolesti ove vrste hemolitičke anemije.
Priroda supstanci sadržanih u grahu koje izazivaju hemolitičku krizu kod osoba s nedostatkom G-6-PD još nije u potpunosti otkrivena. Pretpostavlja se da hemolizu izazivaju biljni pirimidini - vicin, konvicin, devicin, koji ulaskom u organizam doprinose katastrofalnom padu koncentracije redukovanih glutationa i sulfhidrilnih grupa u crvenim krvnim zrncima. Favizam uglavnom pogađa djecu od 1 do 14 godina, a proces je posebno izražen kod male djece, koja čine otprilike polovicu svih pacijenata. Odnos dečaka i devojčica sa favizmom je 7:1, što se objašnjava posebnostima naslednog prenosa G-6-PD deficita eritrocita sa polnim (X) hromozomom.
Klinička slika favizma je vrlo varijabilna - od simptoma blage hemolize do hiperakutne teške hemoglobinurične krize. Nastanku krize mogu prethoditi prodromalni fenomeni u vidu slabosti, zimice, groznice, glavobolje, pospanosti, bolova u donjem delu leđa, bolova u stomaku, mučnine i povraćanja.
Akutnu hemolitičku krizu karakteriziraju bljedilo, žutica i hemoglobinurija. Objektivnim pregledom uočava se povećana jetra, slezena, pomicanje granica srca i pojava anemičnih šumova.
Kod hospitaliziranih pacijenata dolazi do oštrog smanjenja broja crvenih krvnih zrnaca u perifernoj krvi, u većini slučajeva ta brojka iznosi 1-2 10 / l. Pacijenti sa favizmom često pokazuju patološke promjene u urinu. Hemoglobinurija se otkriva u roku od 1-3 dana, duže hemoglobinurija se obično ne javlja. Ponekad se pronađu velike količine oksihemoglobina i methemoglobina, zbog čega urin postaje tamno smeđi, crven ili čak crn. Kod teško bolesnih pacijenata može se javiti oligurija ili čak anurija s pratećom azotemijom. Zatajenje bubrega može biti fatalno.
Dijagnoza nedostatka G6PD u eritrocitima treba se zasnivati na direktnom određivanju aktivnosti enzima, koje je trenutno dostupno mnogim laboratorijama. Kao preliminarna studija, posebno u masovnim analizama, polukvantitativno proučavanje enzima različitim metodama zasnovano na promjeni boje podloge kao rezultat enzimske reakcije (Motulsky i Campbell, Bernstein, Fairbanks i Beutlerov test, itd.) je dozvoljeno. U posebnim slučajevima preporučljivo je koristiti i druge metode – testove za redukciju methemoglobina, za stabilnost redukovanog glutationa u eritrocitima, za formiranje Heinzovih tijela, enzimsku elektroforezu itd. Za potvrdu nasljedne prirode bolesti potrebno je proučavanje aktivnosti G-6-PD takođe treba sprovesti kod rođaka pacijenta.
Diferencijalna dijagnoza enzimopenične hemolitičke anemije provodi se prvenstveno s virusnim hepatitisom, zatim s nasljednom mikrosferocitozom i imunološkim oblicima hemolitičke anemije. U drugoj fazi se razjašnjava vrsta enzima koji nedostaje ili je smanjena u svojoj aktivnosti.
LIJEČENJE. Terapija hemolitičke anemije kod djece počinje čim se otkrije povećana hemoliza. Liječenje akutne hemolitičke krize zbog nedostatka G-6-PD uključuje prestanak uzimanja lijeka koji je izazvao hemolizu.
U slučaju blage hemolitičke krize sa blagim padom hemoglobina, blage žutice i hiperbilirubinemije, propisuju se antioksidansi (Revit, preparati vitamina E). Koriste se lijekovi koji pomažu u povećanju reduciranog glutationa u eritrocitima, čija se količina smanjuje tijekom hemolitičke krize, ksilitol 0,25-0,5 g 3 puta dnevno sa riboflavinom - 0,6-1,5 mg dnevno uz 3 oralne doze. Istovremeno, fenobarbital (ili ziksorin) se daje u dnevnoj dozi, ovisno o uzrastu djece, 0,005-0,01 g tokom 10 dana. Fenobarbital, koji ima efekat konjugiranja bilirubina, inducira sistem glukuroniltransferaze u jetri.
U teškim hemolitičkim krizama sa izraženim znacima intravaskularne hemolize neophodna je prevencija akutnog zatajenja bubrega. U zavisnosti od starosti, intravenozno se daje 1-4% rastvor natrijum bikarbonata brzinom od 5 ml na 1 kg telesne težine dnevno, što sprečava razvoj metaboličke acidoze i deluje kao slab diuretik koji pospešuje eliminaciju produkata hemolize. . Kao slab diuretik i antiagregacijski agens koji poboljšava funkciju bubrega, 2,4% otopina aminofilina primjenjuje se intravenozno u količini od 4-6 mg na 1 kg dnevno u 250-500 ml izotonične otopine natrijevog klorida. Forsirana diureza je podržana 10% otopinom manitola (1 g na 1 kg tjelesne težine). U slučaju opasnosti od DIC sindroma, heparinizirana krioplazma se propisuje od 5 do 10 ml na 1 kg tjelesne težine dnevno. Heparinizacija se provodi unošenjem heparina u posudu sa odmrznutom plazmom u količini od 1 jedinice za svaki mililitar ubrizgane plazme.
Transfuzije crvenih krvnih zrnaca koriste se samo u slučajevima teške anemije. U slučajevima produžene anurije indicirana je primjena ekstrakorporalne dijalize. U neonatalnom periodu, kod hiperbilirubinemije, potrebno je izvršiti zamjensku transfuziju krvi kako bi se spriječio kernikterus.
Klinički pregled pacijenata sa hemolitičkom anemijom kao rezultatom nedostatka G-6-PD treba obaviti u hematološkim centrima. Prevencija manifestacija nasljednog G-6-PD defekta uključuje njegovo pravovremeno prepoznavanje, što omogućava prevenciju propisivanja potencijalno opasnih lijekova. Zabranjeno je jesti fava pasulj. Potrebno je zaštititi dijete od interkurentnih infekcija.
Nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze
E.A. Skornyakova, A.Yu. Shcherbina, A.P. Prodeus,
A.G. Rumjancev
Federalna državna ustanova Federalni istraživački centar za pedijatrijsku hematologiju, onkologiju i imunologiju Roszdrava,
RGMU, Moskva
Neka stanja primarne imunodeficijencije su na raskrsnici nekoliko specijalnosti, a često pacijente s jednim ili drugim defektom ne promatra samo imunolog, već i hematolog. Na primjer, grupa defekata fagocitoze uključuje urođeni nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD). Ovaj najčešći enzimski nedostatak je uzrok širokog spektra sindroma, uključujući neonatalnu hiperbilirubinemiju, hemolitičku anemiju i ponovljene infekcije karakteristične za patologiju fagocita. Kod pojedinih pacijenata ovi sindromi mogu biti izraženi u različitom stepenu.
Epidemiologija
Nedostatak G6PD najčešće se javlja kod ljudi koji žive u Africi, Aziji, Mediteranu i Bliskom istoku. Široko rasprostranjena prevalencija nedostatka G6PD korelira s geografskom distribucijom malarije, što dovodi do teorije da nošenje nedostatka G6PD pruža djelomičnu zaštitu od infekcije malarije.
Patofiziologija
G6PD katalizuje konverziju nikotinamid adenin dinukleotid fosfata (NADP) u njegov redukovani oblik (NADPH) u pentozofosfatnom putu oksidacije glukoze (vidi sliku). NADPH štiti ćelije od oštećenja slobodnim kiseonikom. Pošto crvena krvna zrnca ne sintetiziraju NADPH na bilo koji drugi način, ona su najosjetljivija na agresivno djelovanje kisika.
Zbog činjenice da se zbog nedostatka G6PD najveće promjene događaju u crvenim krvnim zrncima, ove promjene su najbolje proučavane. Međutim, abnormalni odgovor kao odgovor na određene infekcije (na primjer, rikecioza) u takvim par-
Crtanje. Dijagram pentozofosfatnog puta za oksidaciju glukoze
heksokinaza
Glukoza-6 fosfat
Oksidirani glutation
Smanjeni glutation
Navodi pacijente da razmišljaju o poremećajima u ćelijama imunog sistema.
Genetika
Gen koji kodira glukozo-6-fosfat dehidrogenazu nalazi se u distalnom dijelu dugog kraka X hromozoma. Otkriveno je više od 400 mutacija, a većina mutacija se javlja sporadično.
Dijagnostika
Dijagnoza nedostatka G6PD vrši se kvantitativnom spektrofotometrijskom analizom ili, češće, brzim fluorescentnim spot testom koji detektuje totalitet reduciranog oblika (NADPH) u odnosu na NADP.
Kod pacijenata sa akutnom hemolizom, testovi na nedostatak G6PD mogu biti lažno negativni jer su starije crvene ćelije sa nižim nivoom enzima podvrgnute hemolizi. Mlada crvena krvna zrnca i retikulociti imaju normalne ili subnormalne razine enzimske aktivnosti.
Nedostatak G6PD spada u grupu kongenitalnih hemolitičkih anemija i njegovu dijagnozu treba razmotriti kod djece sa porodičnom anamnezom žutice, anemije, splenomegalije ili holelitijaze, posebno mediteranskog ili afričkog porijekla. Testiranje treba razmotriti kod djece i odraslih (posebno muškaraca, mediteranskog, afričkog ili azijskog porijekla) s akutnom hemolitičkom reakcijom koja je posljedica infekcije, upotrebe oksidativnih lijekova, gutanja mahunarki ili izlaganja naftalin.
U zemljama u kojima je nedostatak G6PD čest, radi se skrining novorođenčadi. SZO preporučuje skrining novorođenčadi u svim populacijama s incidencom od 3-5% ili više u muškoj populaciji.
Hiperbilirubinemija novorođenčadi
Hiperbilirubinemija novorođenčadi se javlja u dvostruko većem prosjeku populacije kod dječaka s nedostatkom G6PD i kod homozigotnih djevojčica. Vrlo rijetko se hiperbilirubinemija uočava kod heterozigotnih djevojčica. Mehanizam razvoja neonatalne hiperbilirubinemije kod takvih pacijenata nije dovoljno jasan.
U nekim populacijama, nedostatak G6PD je drugi najčešći uzrok kernikterusa i neonatalne smrti, dok je u drugim populacijama bolest gotovo nepoznata, što odražava različitu težinu mutacija specifičnih za različite etničke grupe.
Akutna hemoliza
Akutna hemoliza kod pacijenata sa nedostatkom G6PD uzrokovana je infekcijom, konzumacijom mahunarki i unosom oksidativnih lijekova. Klinički, akutna hemoliza se manifestuje jakom slabošću, bolom u trbušnoj šupljini ili leđima, moguće povećanjem tjelesne temperature do febrilnih nivoa, žuticom koja nastaje zbog povećanja nivoa indirektnog bilirubina i zatamnjenjem urina. Opisani su slučajevi akutnog zatajenja bubrega kod odraslih pacijenata.
Lijekovi koji izazivaju akutnu hemolitičku reakciju kod pacijenata s nedostatkom G6PD napadaju antioksidativnu odbranu crvenih krvnih zrnaca, što dovodi do njihovog razgradnje (vidi tabelu).
Hemoliza obično traje 24-72 sata i završava se za 4-7 dana. Posebnu pažnju treba obratiti na davanje oksidativnih lijekova dojiljama, budući da
Table. Lijekovi koje treba izbjegavati kod nedostatka G6PD
Naziv lijeka Područje primjene
Flutamid antiandrogen, za rak prostate
Metilensko plavo Antidot za jatrogenu methemoglobinemiju
Antibiotik nalidiksična kiselina
Nitrofurani Antibakterijski agensi
Fenazopiramidni analgetik
Primaquine antimalarijski lijek
Sulfanilamid i njegovi derivati Antibakterijski agensi
Mnogo drugih
izlučene u mlijeko, mogu izazvati hemolizu kod djeteta sa nedostatkom G6PD.
Iako se na nedostatak G6PD može posumnjati kod pacijenata koji imaju istoriju hemolize nakon jela mahunarke, neće svi razviti takvu reakciju u budućnosti.
Infekcija je najčešći uzrok akutne hemolize kod pacijenata sa nedostatkom G6PD, iako je tačan mehanizam nejasan. Pretpostavlja se da leukociti mogu oslobađati slobodne radikale kisika iz fagolizosoma, što uzrokuje oksidativni stres za crvena krvna zrnca. Najčešći uzroci hemolize su salmoneloza, rikecijalne infekcije, beta-hemolitički streptokok, Escherichia coli, virusni hepatitis i virus influence tipa A.
Hronična hemoliza
Kod kronične hemolitičke anemije, koja je obično uzrokovana sporadičnim mutacijama, hemoliza se javlja tijekom metabolizma crvenih krvnih stanica. Međutim, u uvjetima oksidativnog stresa može se razviti akutna hemoliza.
Imunodeficijencija
Glukoza-6-fosfat dehidrogenaza je enzim koji se nalazi u svim aerobnim stanicama. Nedostatak enzima je najizraženiji u eritrocitima, međutim, kod pacijenata sa nedostatkom G6PD nisu pogođene samo funkcije eritrocita. Neutrofili koriste reaktivne vrste kiseonika za intra- i ekstracelularno ubijanje infektivnih agenasa. Stoga je za normalno funkcioniranje neutrofila neophodna dovoljna količina NaDPN-a kako bi se aktivirala stanica osigurala antioksidantnom zaštitom. S nedostatkom NADPH, uočava se rana apoptoza neutrofila, što zauzvrat dovodi do neadekvatnog odgovora na neke infekcije. Na primjer, rikecioza se kod takvih pacijenata javlja u fulminantnom obliku, s razvojem DIC sindroma i visokom incidencom smrti. Prema literaturi, u in vitro studijama, indukcija apoptoze u ćelijama sa nedostatkom G6PD je značajno veća u poređenju sa kontrolama. Postoji korelacija između povećane apoptoze i broja
krhka" kada se DNK "udvostruči". Međutim, slabo su proučavani poremećaji koji nastaju kada nema dovoljne antioksidativne zaštite u granulocitima i limfocitima.
Liječenje pacijenata sa nedostatkom G6PD treba se zasnivati na principu izbjegavanja mogućih okidačkih faktora kako bi se spriječio razvoj akutne hemolize.
Hiperbilirubinemija kod novorođenčadi, u pravilu, ne zahtijeva poseban pristup terapiji. U pravilu, imenovanje fototerapije daje brz pozitivan učinak. Međutim, kod pacijenata sa nedostatkom G6PD, potrebno je praćenje nivoa bilirubina u serumu. Ako se nivo poveća na 300 mmol/l, indikovana je izmjenjiva transfuzija kako bi se spriječio razvoj kernikterusa i nastanak ireverzibilnih poremećaja centralnog nervnog sistema.
Terapija akutne hemolize kod pacijenata sa nedostatkom G6PD ne razlikuje se od terapije hemolize drugog porekla. U slučaju masovnog raspada crvenih krvnih zrnaca, može biti indicirana transfuzija krvi kako bi se normalizirala izmjena plinova u tkivima
Vrlo je važno izbjegavati propisivanje oksidativnih lijekova koji mogu izazvati akutnu hemolizu i dovesti do pogoršanja stanja. Prilikom dijagnosticiranja mutacije kod heterozigotne žene, preporučljivo je provesti prenatalnu dijagnostiku kod muškog fetusa.
1. Ruwende C., Hill A. Deficit glukoze-6-fosfat dehidrogenaze i malarija // J Mol Med 1998;76:581-8.
2. Nedostatak glukoza 6 fosfat dehidrogenaze. Pristupljeno 20. jula 2005. na: http://www.malariasite.com/malaria/g6pd.htm.
3. Beutler E. G6PD nedostatak // Blood 1994;84:3613-36.
4. Iwai K., Matsuoka H., Kawamoto F., Arai M., Yoshida S., Hirai M., et al. Brza metoda skrininga u jednom koraku za nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze u terenskim primjenama // Japanese Journal of Tropical Medicine and Hygiene 2003;31:93-7.
5. Reclos G.J., Hatzidakis C.J., Schulpis K.H. Neonatalni skrining deficita glukoze-6-fosfat dehidrogenaze: preliminarni dokazi da je veliki postotak djelimično deficitarnih novorođenčadi propušten tokom rutinskog skrininga // J Med Screen 2000;7:46-51.
6. Kaplan M., Hammerman C., Vreman H.J., Stevenson D.K., Beutler E. Akutna hemoliza i teška neonatalna hiperbilirubinemija kod heterozigota s manjkom glukoze-6-fosfat dehidrogenaze // J Pediatr 2001;139:137-40
7. Corchia C., Balata A, Meloni G.F., Meloni T. Favizam u ženskog novorođenčeta čija je majka progutala fava grah prije porođaja // J Pediatr 1995;127:807-8.
8. Kaplan M., AbramovA. Neonatalna hiperbilirubinemija povezana s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze u novorođenčadi sefardsko-židovskih: učestalost, ozbiljnost i učinak fototerapije // Pediatrics 1992;90:401-5.
9. Spolarics Z., Siddiqi M., Siegel J.H., Garcia Z.C., Stein D.S., Ong H., et al. Povećana incidencija sepse i promijenjenih funkcija monocita kod teško ozlijeđenih A-glukoza-6-fosfat dehidrogenaze deficijentnih afroameričkih pacijenata sa traumom // Crit Care Med 2001;29:728-36.
10. Vulliamy T.J., Beutler E., Luzzatto L. Varijante glukoza 6-fosfat dehidrogenaze nastaju zbog missens mutacija koje se šire kroz kodirajuću regiju gena // Hum Mutat 1993; 2.159-67.