Mehanizmi formiranja rezistencije na lijekove.
~ enzimska inaktivacija antibiotika
~ promjena u strukturi mete za antibiotik
~ hiperprodukcija mete (promjena omjera agent-cilj)
~ aktivno oslobađanje antibiotika iz mikrobne ćelije
~ promjena propusnosti ćelijskog zida
~ omogućavanje "metaboličkog šanta" (metabolički premosnik)
Varijante rezistencije MBT na lijekove.
Monootpor– otpornost na jedan lek protiv tuberkuloze (ATD).
Rezistencija na više lijekova- ovo je rezistencija MBT-a na bilo koja dva ili više anti-TB lijeka bez istovremene rezistencije na izoniazid i rifampicin.
Multirezistencija na lijekove (MDR)– otpornost na djelovanje izoniazida i rifampicina istovremeno, sa ili bez rezistencije na druge lijekove protiv tuberkuloze. Ovim sojevima Mycobacterium tuberculosis posvećuje se posebna pažnja, jer je liječenje pacijenata kod kojih je proces uzrokovan takvim sojevima veoma težak. Dugotrajan je, skup i zahtijeva korištenje pomoćnih lijekova, od kojih su mnogi skupi i mogu uzrokovati ozbiljne nuspojave. Osim toga, sojevi otporni na više lijekova uzrokuju teške, progresivne oblike bolesti, što često dovodi do štetnih ishoda.
Ekstenzivno otporan na lijekove (XDR, XDR, ekstremni DR)- ovo je istovremena rezistencija MBT-a na izoniazid, rifampicin, injekcijske aminoglikozide i fluorokinolone.
Totalna rezistencija na lijekove– otpornost na sve lijekove protiv saobraćaja.
Unakrsna rezistencija na lijekove– ovo je situacija u kojoj rezistencija na jedan protuupalni lijek povlači rezistenciju na druge protuupalne lijekove. Cross-LN se posebno često uočava unutar grupe aminoglikozida.
Metode za određivanje MBT DR.
Utvrđivanje spektra i stepena rezistencije mikobakterija na antituberkulozne lijekove važno je za taktiku kemoterapije bolesnika, praćenje efikasnosti liječenja, utvrđivanje prognoze bolesti i provođenje epidemiološkog praćenja rezistencije mikobakterija na lijekove na određenoj teritoriji, zemlje i svjetske zajednice. Stupanj rezistencije mikobakterija na lijekove određuje se prema utvrđenim kriterijima, koji zavise kako od antituberkulozne aktivnosti lijeka tako i od njegove koncentracije u leziji, maksimalne terapijske doze, farmakokinetike lijeka i mnogih drugih faktora.
Kulturološka metoda omogućava određivanje osjetljivosti i rezistencije MBT na antituberkulozne antibiotike. Najčešća metoda za određivanje rezistencije mikobakterija na lijekove mora se provesti na čvrstom Lowenstein-Jensen hranljivom mediju.
Sve metode za određivanje rezistencije na lijekove podijeljene su u dvije grupe:Trenutno se u međunarodnoj praksi koriste sljedeće metode za određivanje osjetljivosti mikobakterija na lijekove protiv tuberkuloze:
- metoda proporcija na mediju Lowenstein-Jensen ili mediju Middlebrook 7N10
- metoda apsolutnih koncentracija na gustom jajetom mediju Levenstein-Jensen
- metoda koeficijenta otpora
- radiometrijska metoda Bactec 460/960, kao i drugi automatski i poluautomatski sistemi
- molekularne genetičke metode za otkrivanje mutacija (TB biočipovi, GeneXpert)
Metoda apsolutne koncentracije u većini slučajeva koristi se za indirektno određivanje rezistencije na lijekove. Rezultati određivanja rezistencije na lijekove navedenom metodom na Lowenstein-Jensen mediju obično se dobijaju ne ranije od 2 - 2,5 mjeseca nakon inokulacije materijala. Upotreba hranljive podloge „Novaya“ može značajno smanjiti ovo vreme.
Za metodu apsolutne koncentracije, izgled više od 20 CFU mikobakterija na hranljivoj podlozi koja sadrži lek u kritičnoj koncentraciji, ukazuje da ovaj soj mikobakterija ima otpornost na lijekove.
Kultura se smatra osjetljivom na datu koncentraciju lijeka ako u epruveti sa podlogom koja sadrži lijek raste manje od 20 malih kolonija, uz obilan rast u kontrolnoj epruveti.
Kultura se smatra otpornom na koncentraciju lijeka sadržanu u datoj epruveti ako je u epruveti s podlogom naraslo više od 20 kolonija („konfluentni rast“) s obilnim rastom u kontroli.
Metoda proporcija. Metoda se zasniva na poređenju broja mikobakterija iz izolirane kulture koje su rasle u odsustvu lijeka iu njegovoj prisutnosti u kritičnim koncentracijama. Da biste to učinili, pripremljena suspenzija mikobakterija se razrijedi do koncentracije od 10 -4 i 10 -6. Oba razrjeđenja suspenzije se inokuliraju na hranjivu podlogu bez lijeka i na set podloga s različitim lijekovima. Ako kolonije rastu na mediju s lijekom koje su više od 1% od broja uzgojenog na podlozi bez lijeka, kultura se smatra otpornom na ovaj lijek. Ako je broj CFU otpornih na ovaj lijek manji od 1%, kultura se smatra osjetljivom.
Metoda koeficijenta otpora. Ova metoda se zasniva na određivanju omjera minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) određene za dati soj određenog pacijenta prema MIC-u standardnog soja osjetljivog na lijek N 37 Rv testiran u istom eksperimentu. U ovom slučaju, naprezanje N 37 Rv se ne koristi za kontrolu eksperimenta, već za određivanje mogućih varijacija prilikom postavljanja testa. Sa ove tačke gledišta, ova metoda je najpreciznija od tri gore navedene, međutim, zbog potrebe korištenja velikog broja epruveta s hranljivim podlogom, ujedno je i najskuplja. Posljednja okolnost oštro ograničava njegovu upotrebu.
VASTES sistem. Za ovu metodu koriste se apsolutne koncentracije lijekova u pripremljenom tekućem hranljivom mediju. Rezultati se automatski snimaju.
V.Yu. Mishin
Rezistencija na lijekove protiv tuberkuloze je jedna od najznačajnijih manifestacija MBT varijabilnosti.
Prema klasifikaciji SZO (1998.) MBT može biti: monorezistentni- na jedan lek protiv tuberkuloze; rezistentan na više lijekova- na dva ili više lijekova protiv tuberkuloze, ali ne na kombinaciju izoniazida i rifampicina (najefikasniji lijekovi koji imaju baktericidno djelovanje na ordinaciju); rezistentan na više lijekova- barem na kombinaciju izoniazida i rifampicina;
Prema kliničkoj klasifikaciji V.Yu. Mishina (2000), pacijenti koji luče MBT podijeljeni su u četiri grupe:
- pacijenti koji luče MBT, osjetljivi na sve lijekove protiv tuberkuloze;
- pacijenti koji luče MBT otporan na jedan lijek protiv tuberkuloze;
- pacijenti koji luče MBT i otporni su na dva ili više antituberkuloznih lijekova, ali ne i na kombinaciju izoniazida i rifampicina;
- pacijenti koji luče multirezistentni MBT najmanje na izoniazid i rifampicin, koji su podijeljeni u dvije podgrupe:
- pacijenti koji luče MBT otporan na izoniazid i rifampicin u kombinaciji s drugim glavnim lijekovima protiv tuberkuloze: pirazinamid, etambutol i/ili streptomicin;
- pacijenti koji luče MBT, rezistentni na izoniazid i rifampicin u kombinaciji s drugim glavnim i rezervnim lijekovima protiv tuberkuloze: kanamicinom, etionamidom, cikloserinom, PAS i/ili fluorokinolonima.
Glavni mehanizmi za razvoj rezistencije MBT na lijekove protiv tuberkuloze su mutacije u genu odgovornim za sintezu ciljnog proteina lijeka, ili prekomjerna proizvodnja metabolita koji inaktiviraju lijek.
U velikoj i aktivno razmnožavajućoj populaciji mikobakterija, uvijek postoji mali broj spontanih mutanata otpornih na lijekove u omjeru: 1 mutantna ćelija na 10 8 rezistentnih na rifampicin; 1 ćelijski mutant za 10 5 - na izoniazid, etambutol, streptomicin, kanamicin, fluorokinolone i PAS; 1 mutant na 10 3 - na pirazinamid, etionamid, katzreomicin i cikloserin.
Uzimajući u obzir činjenicu da je u kavitetu veličina mikobakterijske populacije 10 8 , tu su mutanti na sve antituberkulozne lijekove, dok su u žarištima i encistiranim kazeoznim žarištima - 10 5 . Budući da je većina mutacija specifična za pojedinačne lijekove, spontani mutanti su tipično otporni na samo jedan lijek. Ovaj fenomen se naziva endogena (spontana) rezistencija MBT na lijekove.
Prilikom provođenja pravilne kemoterapije mutanti nemaju praktičan značaj, ali kao rezultat nepravilnog liječenja, kada se pacijentima propisuju neadekvatni režimi i kombinacije antituberkuloznih lijekova i ne daju se optimalne doze pri izračunavanju mg/kg tjelesne težine pacijenta, omjer između broja rezistentnih i osjetljivih MBT promjena.
Postoji prirodna selekcija mutanata rezistentnih na lijekove protiv tuberkuloze zbog neadekvatne kemoterapije, koja uz produženo izlaganje može dovesti do promjena u genomu MTB ćelije bez reverzibilnosti osjetljivosti. U ovim uslovima uglavnom se množe MBT rezistentni na lekove, a ovaj deo populacije bakterija se povećava. Ovaj fenomen se definira kao egzogena (inducirana) rezistencija na lijekove.
Do danas su proučavani gotovo svi MBT geni koji kontroliraju rezistenciju na lijekove protiv tuberkuloze:
Rifampicin utiče na DNK zavisnu RNA polimerazu (groB gen). Rezistencija na rifampicin u velikoj većini slučajeva (više od 95% sojeva) povezana je s mutacijama u relativno malom fragmentu. Veličina ovog fragmenta je 81 bazni par (27 kodona). Mutacije u pojedinačnim kodonima razlikuju se po značaju. Dakle, s mutacijama u kodonima 526 i 531, otkriven je visok nivo rezistencije na rifampicin. Mutacije na kodonima 511, 516, 518 i 522 su povezane sa niskim nivoom rezistencije na rifampicin.
Izoniazid je u suštini prolijek. Da bi pokazao antibakterijsko djelovanje, molekul lijeka mora biti aktiviran unutar mikrobne ćelije, ali kemijska struktura aktivnog oblika izoniazida nije u potpunosti identificirana. Aktivacija se događa pod djelovanjem enzima katalaze/peroksidaze (katG gen). Mutacije u ovom genu (obično na poziciji 315), koje dovode do 50% smanjenja aktivnosti enzima, nalaze se u približno polovini sojeva MBT otpornih na izoniazid.
Drugi mehanizam za razvoj rezistencije MBT na izoniazid je prekomjerna proizvodnja ciljeva djelovanja aktivnih oblika lijeka. Ove mete uključuju proteine uključene u transport prekursora mikolne kiseline i njihovu biosintezu: acetilirani protein nosač (acpM gen), sintetaza (kasA gen) i reduktaza (inhA gen) proteina nosača.
Mikolna kiselina je glavna komponenta MBT ćelijskog zida. Mutacije se obično otkrivaju u promotorskim regijama ovih gena. Nivo rezistencije povezan je sa hiperprodukcijom ciljeva i po pravilu je niži nego kod mutacija gena katalaze-peroksidaze.
Etionamid (protionamid) također uzrokuje mutacije inhA gena. To je zato što izoniazid i etionamil dijele zajednički prekursor, nikotinamid, a otpornost na etionamid se ponekad stiče zajedno s rezistencijom na izoniazid. Etionamid je prolijek i zahtijeva aktivaciju enzima koji još nije identificiran.
pirazinamid, kao i izoniazid, je prolijek, jer je njihov zajednički prekursor također nikotinamid. Nakon pasivne difuzije u mikrobnu ćeliju, pirazinamid se pretvara u pirazinsku kiselinu pod dejstvom enzima pirazinamidaze (pncA gen). Pirazinoična kiselina, zauzvrat, inhibira enzime u biosintezi masnih kiselina. U 70-90% sojeva mikobakterija otpornih na pirazinamid, mutacije se nalaze u strukturnim ili promotorskim regijama pirazinamidaze.
Streptomicin uzrokuje dvije vrste mutacija koje dovode do modifikacije mjesta vezivanja antibiotika s malom podjedinicom (I2S) ribozoma: mutacije u genima koji kodiraju 16S rRNA (rrs) i genima koji kodiraju 12S ribosomalni protein (rspL). Postoji i rjeđa grupa mutacija ribosomskih gena koje povećavaju otpornost MBT na streptomicin do te mjere da se ovi mutanti nazivaju zavisni od streptomicina jer slabo rastu dok se streptomicin ne doda hranljivom mediju.
Kanamycin (amikacin) uzrokuje mutacije koje kodiraju rrs genom kada je adenin zamijenjen gvaninom na poziciji 1400/6S rRNA.
Etambutol utiče na etbB protein (arabinoziltransferazu), koji je uključen u biosintezu komponenti MBT ćelijskog zida. Otpornost na etambutol je u velikoj većini slučajeva zbog tačkaste mutacije kodona 306.
Fluorokinoloni uzrokuju mutacije u genima DNK giraze (gyrA gen).
Stoga je u kliničkoj praksi potrebno proučavati osjetljivost na lijekove i na osnovu rezultata ovih podataka odabrati odgovarajući režim kemoterapije i uporediti njegovu efikasnost sa dinamikom procesa tuberkuloze.
Uz ovo se izdvaja primarna rezistencija na lijekove MBT kao rezistencija definisana kod pacijenata koji nisu uzimali lekove protiv tuberkuloze. U ovom slučaju, pretpostavlja se da je pacijent zaražen upravo ovim sojem MBT.
Primarna rezistencija na više lijekova na MBT karakteriše stanje mikobakterijske populacije koja cirkuliše na datoj teritoriji, a njeni indikatori su važni za procenu stepena intenziteta epidemijske situacije i razvoj standardnih režima hemoterapije. U Rusiji je trenutna učestalost primarne multirezistencije na lijekove u određenim regijama 5-15%.
Sekundarna (stečena) rezistencija na lijekove definira se kao rezistencija na MBT koja se razvija tokom kemoterapije. Stečenu rezistenciju na lijekove treba uzeti u obzir kod onih pacijenata koji su na početku liječenja imali osjetljiv MBT sa razvojem rezistencije nakon 3-6 mjeseci.
Sekundarna multirezistencija na MBT je objektivan klinički kriterij za neučinkovitu kemoterapiju; u Rusiji je 20-40%.
Pravi se razlika između primarne i stečene rezistencije na lijekove. Mikroorganizmi s primarnom rezistencijom uključuju sojeve izolirane od pacijenata koji nisu primali specifičnu terapiju ili lijekove mjesec dana ili manje. Ako je nemoguće razjasniti činjenicu upotrebe lijekova protiv tuberkuloze, koristi se izraz "početna rezistencija".
Primarna rezistencija na lijekove je od velikog kliničkog i epidemiološkog značaja, pa je za njenu pravilnu procjenu neophodno da se novodijagnostikovana tuberkuloza ne daje kemoterapijom do mikrobiološkog pregleda dijagnostičkog materijala. Učestalost primarne rezistencije na lijekove izračunava se kao omjer broja novodijagnostikovanih bolesnika s tuberkulozom sa primarnom rezistencijom prema broju svih novodijagnostikovanih pacijenata koji su podvrgnuti testiranju osjetljivosti na lijekove u toku godine. Ako se rezistentni soj izoluje od pacijenta tokom terapije protiv tuberkuloze koja se sprovodi mesec dana ili duže, rezistencija se smatra stečenom. Učestalost primarne rezistencije na lijekove karakterizira epidemiološko stanje populacije patogena tuberkuloze.
Stečena rezistencija na lijekove kod novodijagnostikovanih pacijenata je rezultat neuspješnog liječenja (nepravilan odabir lijekova, nepridržavanje režima doziranja, smanjene doze lijekova, nedosljedna nabavka i loš kvalitet lijekova). Ovi faktori dovode do smanjenja sistemske koncentracije lijekova u krvi i njihove djelotvornosti, a istovremeno „pokreću“ zaštitne mehanizme u ćelijama mikobakterija.
U epidemiološke svrhe izračunava se incidencija prethodno liječenih slučajeva. U tu svrhu uzimaju se u obzir pacijenti prijavljeni na ponovno liječenje nakon neuspješne kemoterapije ili relapsa. Izračunava se omjer broja rezistentnih kultura Mycobacterium tuberculosis i broja svih sojeva testiranih na prisustvo rezistencije na lijekove u toku godine kod pacijenata ove grupe u trenutku njihove registracije.
Struktura rezistencije Mycobacterium tuberculosis na lijekove dijeli se na:
Unakrsna rezistencija je kada pojava rezistencije na jedan lijek dovodi do rezistencije na druge lijekove. Kod M. tuberculosis, mutacije povezane s rezistencijom općenito nisu u korelaciji. Razvoj unakrsne rezistencije nastaje zbog sličnosti u hemijskoj strukturi nekih lijekova protiv tuberkuloze. Unakrsna rezistencija se posebno često otkriva unutar jedne grupe lijekova, na primjer aminoglikozida (Tabela 5-3). Za predviđanje unakrsne rezistencije neophodne su studije mikobakterijskih kultura na genetskom nivou u kombinaciji sa mikrobiološkim studijama rezistencije.
NAUČNE RECENZIJE
© VOROBYEVA O.A. - 2008
REZISTENCIJA MIKOBAKTERIJE TUBERKULOZE - SAVREMENI POGLED NA PROBLEM
O.A. Vorobyova
(Irkutsk Institut za usavršavanje lekara, rektor - doktor medicinskih nauka, prof. V.V. Shprakh, Odeljenje za tuberkulozu, šef -
Kandidat medicinskih nauka, vanredni profesor E.Yu. Zorkaltseva)
Sažetak. Poznato je da epidemiologija tuberkuloze i tuberkuloze otporne na lijekove ostaje problem u mnogim zemljama svijeta. U Rusiji je česta rezistencija Mycobacterium tuberculosis na streptomicin i izoniazid. U članku se opisuje povijest razvoja tuberkuloze otporne na lijekove i razlika u njenoj pojavi na različitim teritorijama Rusije. Analiziran je utjecaj tuberkuloze rezistentne na lijekove na liječenje i preventivne mjere.
Ključne reči: Mycobacterium tuberculosis, rezistencija na lekove, epidemiološki pokazatelji, rizične grupe, genetske mutacije, efikasnost lečenja.
Ruska Federacija je jedna od zemalja sa visokom incidencom tuberkuloze, iako od 2003. godine postoji određena tendencija stabilizacije epidemijske situacije. Godine 1999., najnepovoljnije područje za tuberkulozu bila je teritorija Zapadnog Sibira, gdje je stopa incidencije bila na prvom mjestu među svim subjektima Rusije. Stalni porast stope incidencije tuberkuloze predstavlja značajnu prijetnju društvu. Međutim, još ozbiljniji za savremenu ftiziologiju je problem rezistencije na lijekove (DR) uzročnika tuberkuloze, budući da je to jedan od faktora koji ograničavaju efikasnost antibakterijske terapije.
Rezistencija na lijekove je prirodna ili stečena sposobnost patogena bolesti da održava vitalnu aktivnost kada je izložen lijekovima.
Prema klasifikaciji SZO (1998), Mycobacterium tuberculosis (MBT) može biti:
Monorezistentni - otporni na jedan lijek protiv tuberkuloze;
Multirezistentni - na dva ili više antituberkuloznih lijekova (ATD);
Multirezistentna na lijekove - otporna barem na kombinaciju izoniazida i rifampicina, bez obzira na prisustvo ili odsustvo rezistencije na druge lijekove protiv tuberkuloze.
U međunarodnoj praksi razlikuju se koncepti primarne i sekundarne rezistencije na lijekove (DR). U prvom slučaju radi se o rezistenciji uzrokovanoj infekcijom sojem mikobakterija izoliranih od pacijenata sa stečenom rezistencijom. U drugom
Otpornost kao rezultat iracionalne kemoterapije. Razlikuju se i koncepti „tačno“, „netačno“, „skriveno“ i „puno“ LU. Prava rezistencija se češće otkriva kod trajnih izlučivača bakterija. Uz pravi DR, jedan MBT je otporan na nekoliko antibakterijskih lijekova (ABP). Lažna rezistencija se češće uočava kada su neki MBT otporni na jedan lijek, dok su drugi
Za druge. Pitanje skrivenih limfnih čvorova zahtijeva dalje proučavanje. Pouzdana identifikacija ove vrste lijeka moguća je samo mikrobiološkim istraživanjem.
istraživačke pećine, jer bakteriološki pregled sputuma kod ovih pacijenata otkriva MBT osjetljiv na lijekove. Potonji tip rezistencije na lijekove je prilično rijedak. Trenutno, kada se mnogi novi rezervni lijekovi koriste za liječenje, potrebno je zapamtiti prisutnost križnog LN.
Pojava prvih sojeva Mycobacterium tuberculosis (MBT) otpornih na antibiotike povezana je sa otkrićem 1943. i širokom upotrebom streptomicina kao efikasnog lijeka protiv tuberkuloze.
Prvi sistemski podaci o prevalenci primarne rezistencije na izoniazid i streptomicin dobijeni su u inostranstvu 50-ih godina tokom epidemioloških studija. Identifikovane su zemlje sa visokim nivoom DR za ova dva leka, do 9,4% (Japan i Indija) i niskim, od 0,6 do 2,8% (SAD i UK). Istovremeno, stope rezistencije na streptomicin bile su nešto veće od rezistencije na izoniazid.
U Rusiji su slične studije za proučavanje nivoa rezistencije na streptomicin, PAS i lijekove iz GINK grupe počele da se provode sredinom 50-ih godina. Centralni istraživački institut za tuberkulozu. Podaci dobijeni u periodu od šest godina (1956-1963) ukazuju na promjenu strukture rezistencije na lijekove u tom periodu u pravcu smanjenja MBT sojeva otpornih na streptomicin i povećanja udjela rezistencije na lijekove GINK grupe, kao i na 2 i 3 lijeka u isto vrijeme.
Otkriće i uvođenje u praksu novih lijekova protiv tuberkuloze (50-ih godina - lijekovi grupe GINK, pirazinamid, cikloserin, etionamid, kanamicin i kapriomicin; 60-ih godina - rifampicin i etambutol; 80-ih godina - fluorokinolo grupa) , kao i Primjena režima kemoterapije, uključujući istovremenu primjenu 4-5 lijekova protiv tuberkuloze, omogućila je barem privremeno rješavanje problema rezistencije na lijekove. To je možda razlog zašto su do kraja 80-ih ukupni pokazatelji rezistencije na lijekove u Rusiji ostali na relativno niskom nivou, a njegove fluktuacije bile su neznatne.
Studija trenda razvoja velikih razmjera
DR u Rusiji u periodu od 20 godina (1979-1998) na PTP je pokazao da je najviši nivo DR tokom ovih godina registrovan za streptomicin (37%) i izoniazid (34%). Stope rezistencije na rifampicin (21%), kanamicin (19%), etionamid i etambutol (16%) bile su nešto niže. Najniži nivo rezistencije na lek je zabeležen za PAS (8%). Podaci iz ove studije su u skladu s činjenicom da su lijekovi streptomicin i izoniazid, koji imaju najveću stopu rezistencije na lijekove, imali najdužu povijest upotrebe, a PAS
Nije uključeno u standardne režime kemoterapije. Jedan od posljednjih sintetiziranih, etambutol je ostao "najpouzdaniji" lijek, na koji je otpornost patogena držana na relativno niskom nivou. Analiza podataka o rezistentnosti na streptomicin, izoniazid, rifampicin i etambutol (1991-2001), obavljena na sjeverozapadu Rusije, pokazala je da se nivo rezistencije na potonje u ovom periodu povećao više od 2 puta, iako se nastavlja. ostati niži u odnosu na druge lijekove. Nivo rezistencije na rifampicin je samo neznatno inferioran u odnosu na izoniazid, a česta povezanost rezistencije na lijekove između ova dva lijeka čini rifampicin markerom rezistencije na više lijekova (MDR).
Kao jedan od glavnih lijekova koji djeluju na aktivno reproducirajuću frakciju MTB-a, rifampicin je uključen u sve režime kemoterapije koji se koriste za liječenje novodijagnostikovanih pacijenata sa aktivnom tuberkulozom, što problem rezistencije na više lijekova čini posebno relevantnim.
Razmatraju se alarmantni podaci o izbijanju multirezistentne tuberkuloze u bliskim grupama. Porast MDR-a povezan je s povećanjem mortaliteta od tuberkuloze u svijetu. Uz to, postoje dokazi da su pacijenti koji luče mikobakterije rezistentne na izoniazid i rifampicin manje infektivni od ostalih pacijenata.
Povećanje ukupne učestalosti DR, uočeno u svim lokalizacijama tuberkuloze, praćeno je značajnim povećanjem njegove strukture zbog smanjenja monorezistencije i povećanja broja multirezistentnih oblika. Pokazatelji DR MBT su neravnomjerno raspoređeni u cijeloj Rusiji i variraju u prilično širokom rasponu. Od kraja 90-ih došlo je do jasnog povećanja udjela primarnog indikatora LU sa 18 na 61% u različitim regionima Rusije, dok sekundarni indikatori LU gotovo svuda prelaze 50-70, dosežući u nekim regionima i do 80-86%. MBT rezistencija na glavne lijekove je tipičnija za novodijagnostikovane pacijente s ograničenom prevalencijom procesa. Razvoj rezistencije MBT na kombinaciju primarnih i rezervnih lijekova - za relapse i kronični tok plućne tuberkuloze.
Incidencija MDR-a kod novoidentifikovanih pacijenata je niska (2-10%), pa ne može imati ozbiljan uticaj na glavne epidemiološke indikatore za tuberkulozu. Sekundarna rezistencija je od većeg epidemiološkog značaja. Utjecaj antituberkuloze
upotreba lijekova prije ili kasnije dovodi do stvaranja populacije visoko rezistentnih bakterija. Postoji prilično velika vjerovatnoća da masovno izlaganje lijekovima ne dovodi do potpunog eliminacije patogena iz ljudskog tijela, već je dodatni faktor u njegovoj usmjerenoj evoluciji.
Razlozi za nastanak rezistencije na lijekove su različiti. U industrijalizovanim zemljama, ovo može biti posledica medicinskih grešaka u razvoju režima lečenja; u nerazvijenim zemljama – sa nedostatkom sredstava i upotrebom manje efikasnih, jeftinijih lijekova. Rizične grupe za nastanak tuberkuloze rezistentne na lijekove su pacijenti koji krše režim liječenja i prekidaju glavni tok liječenja bez dozvole, ili zbog alergijskih ili toksičnih komplikacija; ovisnici o alkoholu i drogama; osobe u kontaktu sa pacijentom sa tuberkulozom koji luče MBT otporan na lijekove.
Rezistencija na lijekove nastaje kao rezultat jedne ili više spontanih mutacija nezavisnih MBT gena, koje se javljaju uglavnom pri korištenju neadekvatnih režima kemoterapije. Empirijsko propisivanje standardne kombinacije kemoterapijskih lijekova u prisustvu primarne rezistencije na lijekove, praćeno njihovom zamjenom, kao i povremeni tokovi terapije dovode do akumulacije mutacija i glavni su uzrok razvoja multirezistencije.
Takve mutacije se mogu javiti u populaciji mikobakterija čak i prije nego što MBT dođe u kontakt s lijekovima protiv tuberkuloze. Učestalost spontanih mutacija u prirodnim sojevima MBT, koje dovode do razvoja rezistencije na lijekove na antibakterijske lijekove, je promjenjiva. Za etambutol i pirazinamid je 10-4, izoniazid i streptomicin - 10"6-10"7, za rifampicin - 10-8. Za fluorokinolone - do 10-12, a vjerovatnoća istovremene mutacije na dva lijeka - od 10-10 do 10-24, tj. gotovo iznad broja bakterija koje se obično nalaze u šupljini. U literaturi se opisuje fenomen unakrsne rezistencije - stanje u kojem se uočava rezistencija na lijekove, genetski uvjetovana na više lijekova u isto vrijeme. Unakrsna rezistencija je tipična za izoniazid i etionamid, rifampicin i njegove derivate, kao i za streptomicin, kanamicin, amikacin.
Brzi razvoj molekularne genetike uočen posljednjih godina otvorio je mogućnosti za proučavanje MBT gena koji kontroliraju limfne čvorove i mehanizme njihovog razvoja. Najpotpunije su proučavani geni i mehanizmi formiranja receptora za lijekove prve linije.
Rezistenciju na izoniazid kodira nekoliko gena: ka! G - kontroliše aktivnost ćelijske katalaze-peroksidaze; mb A - kontrola sinteze mikolitičkih kiselina; ka8 A - kontrola proteinskih interakcija. Rezistencija na rifampicin je povezana sa jednim genom, gro B, koji kontroliše proces transkripcije (sinteza RNK). Rp8 L i rge - geni koji kodiraju procese translacije i vezivanja
povezan sa sintezom ćelijskih proteina. Mutacije u ovim genima su ključne u formiranju rezistencije na streptomicin i kanamicin. Otpornost na etambutol kodira emb B gen, koji kontroliše proces normalne izgradnje ćelijskog zida tokom konverzije glukoze u monosaharide. pcn A gen
Odgovoran je za rad enzima enzimpirazimidaze, koji pretvara pirazinamid u aktivni kompleks (pirazinodonska kiselina).
Jednom u tijelu, lijek ili njegovi metaboliti ometaju radni ciklus ćelije mikobakterije, remeteći njeno normalno funkcioniranje. Kao rezultat toga što stanica dobiva gene rezistencije na lijekove, metaboliti lijeka postaju neaktivni prema svojim ciljevima, što dovodi do razvoja tuberkuloze otporne na lijekove.
Neosporan je utjecaj prirode rezistencije na lijekove na tok i ishod bolesti. Akutni oblici plućne tuberkuloze u većini slučajeva razvijaju se u pozadini rezistencije na više lijekova i praćeni su visokom prevalencom specifičnih i nespecifičnih upala u plućnom tkivu, zaostajanjem u brzini popravljanja lezija i značajnim poremećajima imunološkog statusa. Prisutnost rezistencije na 1-2 lijeka praktički se ne odražava
žali se na rezultate liječenja. Otpornost na 3 ili više lijekova, a posebno na MDR, komplikuje proces liječenja i smanjuje njegovu učinkovitost. To se izražava u usporavanju brzine nenegativnog sputuma, resorpciji infiltrativnog i otklanjanju destruktivnih promjena, te je stoga veća potreba za hirurškim liječenjem.
Problem povećanja efikasnosti preventivnih mjera za prevenciju infekcije tuberkulozom rezistentnom na lijekove je od velikog interesa.
Incidencija tuberkuloze kod kontakt osoba u porodicama pacijenata koji izoluju sojeve MBT otporne na lekove je 2 puta veća u poređenju sa incidencom kontakta u porodicama bakterija koje izlučuju sojeve MBT osetljive na lekove.
Nastoji se unaprijediti preventivne i terapijske mjere. Potvrđena je podudarnost spektra tuberkuloze rezistentne na lijekove kod djece i odraslih koji su došli u kontakt sa izvorom infekcije. Pokušava se razviti model pacijenta sa plućnom tuberkulozom otpornom na lijekove. Dobiven je trend linearnosti između starosti i otpornosti. Dalje proučavanje problema rezistencije na lijekove stvara obećavajuće mogućnosti za ograničavanje RTI.
TUBERKULOZNE MIKOBAKTERIJE REZISTENTNOST NA LIJEKOVE - SADAŠNJI POGLED NA
O.A. Vorobjeva (Državni institut za napredne medicinske studije, Irkutsk)
Napominje se da epidemiologija tuberkuloze i tuberkuloze rezistentne na lijekove i dalje ostaje problem u mnogim zemljama. U Rusiji se susreće otpornost na streptomicin i izoniazid. Članak prikazuje istorijske trenutke epidemiologije rezistentne na lijekove i njenu varijabilnost na različitim teritorijama Rusije. Analizirano je da rezistencija na lijekove utiče na liječenje i profilaktičke mjere.
LITERATURA
1. Aksenova V.A., Luginova E.F. Tuberkuloza otporna na lijekove kod djece i adolescenata // Probl. tuberkuloza. - 2003. - br. 1. - S.25-28.
2. Aksenova K.I., Baronova O.D., Semenova E.A. Karakteristike žarišta tuberkuloze kod odraslih // Tuberkuloza danas: materijali VII ruskog kongresa ftizijatara. - M.: Binom, 2003. - S.5-6.
3. Buinova L.N., Strelis A.K., Yanova G.V. i dr. Kliničke i laboratorijske karakteristike plućne tuberkuloze sa multirezistentnim MBT-om // Problemi tuberkuloze i savremeni načini njihovog rješavanja. - Tomsk, 2004. - P.81-82.
4. Vasiljeva I.A., Andreevskaya S.N., Smirnova T.G. i dr. Učinkovitost kemoterapije za tuberkulozu u bolesnika koji izoliraju sojeve M. Tuberculosis otporne na lijekove s različitim genotipovima // Probl. tuberkuloza. - 2004. - br. 8. - P.25-27.
5. Vishnevsky B.I., Vishnevskaya E.B. Otpornost na lijekove Mycobacterium tuberculosis na sjeverozapadu Rusije // Probl. tuberkuloza. - 2003. - br. 5. - P.42-45.
6. Dorozhkova I.R., Popov S.A., Medvedeva I.M. Praćenje rezistencije na lijekove uzročnika tuberkuloze u Rusiji za 1979-1998. // Problem tuberkuloza.
2000. - br. 5. - P.19-22.
7. Egorov A.M., Sazykin Yu.O. Hemoterapija za tuberkulozu. O tradicionalnim i novim pristupima stvaranju antibakterijskih lijekova // Antibiotici i kemoterapija. - 2002. - br. 6. - P.3-6.
8. Erokhin V.V., Gedymin L.E., Lepekha L.N. i dr. Značajke morfologije tuberkuloze otporne na lijekove // Tuberkuloza danas: materijali VII ruskog kongresa ftizijatara. - M.: Binom, 2003. - Str.66.
9. Žukova M.P., Punga V.V., Vološina E.P. Opasnost od epidemije tuberkuloze, otpornih na lijekove i osjetljivih sojeva Mycobacterium tuberculosis koji izoliraju bakterije // IV (XIV) Kongres
naučno i medicinsko udruženje ftizijatara: apstrakt. izvještaj - M.-Yoshkar-Ola, 1999. - P.18.
10. Kibrik B.S., Čelnokova O.G. Neke karakteristike rezistencije Mycobacterium tuberculosis na lijekove u bolesnika s akutno progresivnim destruktivnim oblicima plućne tuberkuloze // Probl. tuberkuloza
iza. - 2003. - br. 8. - P.3-5.
11. Maryandyshev A.O., Tugngusova O.S., Kaugan D., Sandven P. Rezistencija Mycobacterium tuberculosis na lijekove u Barentsovom regionu Rusije i Norveške // Probl. tuberkuloza. - 2002. - br. 2. -P.41-43.
12. Mishin V.Yu. Aktuelna problematika respiratorne tuberkuloze. - M.. 2003. - 87 str.
13. Mishin V.Yu. Kazeozna pneumonija: savremeni aspekti patogeneze, kliničke slike i liječenja // IV (XIV) Kongres Znanstveno-liječničkog društva ftiziologa: sažetak. izvještaj - M.-Yoshkar-Ola, 1999. - P.71.
14. Mishin V.Yu., Chukanov V.I., Vasilyeva I.A. Učinkovitost liječenja plućne tuberkuloze uzrokovane mikobakterijama rezistentnim na više lijekova // Probl. tuberkuloza. - 2002. - br. 12. - S.18-22.
15. Nechaeva O.B., Skachkova E.I. Višestruka rezistencija na lijekove Mycobacterium tuberculosis u Sverdlovskoj regiji kod pacijenata s plućnom tuberkulozom koji su prethodno bili u zatvoru // Tuberkuloza - stari problem u novom mileniju: materijali međunarodnog. konf. - M., 2002. - P.133-134.
16. Nechaeva O.B., Skachkova E.I. Uzroci i faktori formiranja rezistencije na lijekove kod plućne tuberkuloze // Problemi tuberkuloze i plućnih bolesti. - 2003. - br. 9. - P.6-9.
17. Nechaeva O.B., Skachkova E.I. Razlozi za formiranje višestruke rezistencije na lijekove mikobakterije tuberkuloze u regiji Sverdlovsk // Health TF. - 2003. - br. 3. - P.33-35.
18. Novožilova I.A. Značaj određivanja rezistencije Mycobacterium tuberculosis na lijekove za uspješno liječenje plućne tuberkuloze // Probl. gomolja-
kuleza - 2004. - br. 4. - P.29-31.
19. Norkina O.V., Filipenko M.L., Nikonova A.A. et al. Molekularne genetičke karakteristike izolata Mycobacterium tuberculosis otpornih na rifampicin izolovanih u Novosibirsku // Probl. tuberkuloza. - 2003. - br. 12. - P.22-25.
20. Paltsev M.A. Značaj biomedicinskih fundamentalnih istraživanja za ftiziologiju // Problemi tuberkuloze. - 2004. - br. 2. - P.3-7.
21. Popov S.A., Dorozhkova I.R., Medvedeva I.M. Komponente praćenja rezistencije patogena tuberkuloze na lijekove za procjenu učinkovitosti nacionalnog programa antituberkulozne zaštite stanovništva // Probl. tuberkuloza. - 2001. - br. 2. - P.18-20.
22. Reshetnyak V.I., Sokolova G.B. Uloga fluorokinolona u liječenju tuberkuloze // Antibiotici i kemoterapija. -2003. - T.48, br. 3/1. - P.5-11.
23. Samoilova A.G., Maryandyshev A.O. Rezistencija Mycobacterium tuberculosis na lijekove - hitan problem u ftiziologiji: pregled literature // Probl. tuberkuloza. - 2005. - br. 7. - P.3-8.
24. Sevastjanova E.V., Shulgina M.V., Puzanov V.A. i dr. Analiza rezistencije Mycobacterium tuberculosis na lijekove u eksperimentalnim regijama Rusije u provedbi programa za borbu protiv tuberkuloze // Probl. tuberkuloza. - 2002. - br. 12. - S.G1-14.
25. Toman K. Tuberkuloza: otkrivanje i kemoterapija. Pitanja i odgovori. - Ženeva, 1980. - P.114-132.
26. Tungusova O. S., Maryandyshev A. O. Molekularni mehanizmi formiranja rezistencije na lijekove u mikobakterija: pregled literature // Probl. tuberkuloza. - 2001. - br. 6. - P.48-49.
27. Tungusova O.S., Maryandyshev A.O. Molekularna genetika Mycobacterium tuberculosis // Probl. tuberkuloza.
2003. - br. 2. - P.43-45.
28. Faktori koji predviđaju rezistenciju na antituberkulozne lijekove. Faktori predviđanja, preliminarni
rezultati // Medicina: ref. časopis / VINITI. -
004. - br. 10-12. - Ref. Čl.: Prediktori faktora rezistencije na antituberkulozne lijekove: Apsstr. 30. IUATLD svjetska konf. zdravlje pluća, Madrid, 14-18. septembar 1999. III. Prediktorski faktori, preliminarni rezultati/ Penna M.L.F., Natal S./Toledo A., Valente J.// Int. J. Tuberc. i plućne bolesti.- 1999.-
3, br. 9, Suppl. 1.- str. 124-125.
29. Firsova ff.A, Rusakova L.I., Grigorieva Z.P. i dr. Pristupi kompleksnoj terapiji plućne tuberkuloze u adolescenata koji luče Mycobacterium tuberculosis otporne na kemoterapiju // Probl. tuberkuloza. -2001. - Ne. I. - C28-30.
30. Firsova V.A., Rusakova L.I., Poluektova F.G. i dr. Tok plućne tuberkuloze u adolescenata ovisno o različitim stupnjevima rezistencije na lijekove // Probl. tuberkuloza. - 2002. - br. 12. - P.23-25.
31. Kheifets L.B. Biološki aspekti identifikacije pacijenata s tuberkulozom otpornom na lijekove // Probl. tuberkuloza - 2004. - Br. 5. - P.3-6.
32. Khodashova M.L., Yuditsky M.V., Semenova O.V. Dugoročni rezultati liječenja plućne tuberkuloze otporne na lijekove u socijalno prilagođenih bolesnika // Probl. tuberkuloza. - 2004. - br. 3. - P.26-28.
33. Khomenko A.G. Tuberkuloza jučer, danas, sutra // Probl. tuberkuloza. - 1997. - br. 6. - P.9-11.
34. Khomenko A.G., Chukanov V.I., Korneev A.A. Učinkovitost kemoterapije za plućnu tuberkulozu s mikobakterijama otpornim na lijekove // Probl. tuberkuloza -1996. - br. 6. - P.42-44.
35. Čukanov V.I., Kuzmina N.V. Stanje imuniteta u bolesnika s plućnom tuberkulozom koji luče Mycobacterium tuberculosis otpornu na lijekove // Probl. tuberkuloza. - 1996. - br. 1. - P.17-19.
36. Chukanov V.I., Mishin V.Yu., Vasilyeva I.A. Polirezistentna tuberkuloza - karakteristike otkrivanja i liječenja // Tuberkuloza RS. - 2001. - br. 6. - P.1-5.
37. Šilova M.V. Tuberkuloza u Rusiji 2000. - Sankt Peterburg, 2001.
38. Šilova M.V. Tuberkuloza u Rusiji 2001. - M., 2002. -
39. Šilova M.V. Tuberkuloza u Rusiji 2003. - M., 2004. -104 str.
40. Clark-Curtiss Josephine E, HaydelShelley E. Molekularna genetika patogeneze Mycobacterium tuberculosis // Annual Review of Microbiology. - 2003. - R.5G7-543.
41. Dolin P.J., Raviglione M.C., Kochi A. Globalna incidencija i smrtnost od tuberkuloze tokom 1990-2000 // Bull WHO. -1994. - Vol. 72. - P.213-220.
42. Evans Jon. Strukturne razlike donose nadu u nove lijekove protiv tuberkuloze // Chem. Svijet. - 2004. - Vol. 1, br. 2. -P.10.
43. Enarson D.A. Kada je loša vijest dobra vijest. Tuberkuloza na Filipinima // Int. J. Tuberc. Bolest pluća. -2000. -Vol. 4, br. 1. - P2-3.
44. Fiorani C.M., Tiberi R. Tuberkuloza danas: Evolucija bolesti // Eur. Rev. Med. i Pharmacol. Sci. - 1998. - Vol. 2, br. 1. - P.3-9.
45. FortesAy DalcolmoM., SeiscentoM, et al. Ishodi liječenja 187 pacijenata sa multirezistentnom plućnom tuberkulozom u Brazilu // Sažetak. 30. IUATLD svjetska konf. zdravlje pluća, Madrid, 14-18. rujna 1999. // Int. J. Tuberc. Bolest pluća. - 1999. - Vol. 3, br. 9, Suppl. 1. - P.84.
46. Garcia-Martos P., Mira J., Puerto J.L., et al. Bolnička epidemija multirezistentne tuberkuloze // Abstr. 30. IUATLD>Svjetska konf. zdravlje pluća, Madrid, 14.-18. rujna 1999. // Int. J. Tuberc. Bolest pluća. - 1999. - Vol. 3, br. 9, dodatak 1. - P.170.
47. Gninafon M. Formation du personal dans le cadre du Program National Contre la Tuberculosis // Abstr. 30. IUATLD svjetska konf. zdravlje pluća, Madrid, 14.-18. rujna 1999. // Int. J. Tuberc. Bolest pluća. - 1999. - Vol. 3, br. 9, Suppl. 1. - P.11-12.
48. Jseman V.D., Starke J. Imigranti i kontrola tuberkuloze // Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332. - P.1094-1095.
49. Kenyon T.A., Ridzon R., Luskin-Hawk R., et al. Nozokomijalna epidemija multirezistentne tuberkuloze // Abstr. APIC 25. godišnja obrazovna konferencija i međunarodni sastanak, San Diego, Kalifornija, 10-14. svibnja 1998. // Amer. J. Infect. Kontr. - 1998. - Vol. 26, br. 2. - P.190.
50. Kewley C. Prevalencija tuberkuloze otporne na lijekove u južnoj skrbi // Abstr. 30. IUATLD svjetska konf. zdravlje pluća, Madrid, 14.-18. rujna 1999. // Int. J. Tuberc. i plućna bolest. - 1999. - Vol. 3, br. 9, dodatak 1. - P.118.
51. Kim Jim Yong, Mukherjee Joia S., Rich MichaelL, et al. Od tuberkuloze rezistentne na više lijekova do širenja DOTS-a i dalje: maksimalno iskoristiti promjenu paradigme // Tuberkuloza. - 2003. - Vol. 83, broj 1-3. - P.59-65.
52. Lourenco Maria Cristina da Silva, da Silva Marlei Gomes, Fonseca Leila de Souza. Multirezistentna tuberkuloza među muškim zatvorenicima u Rio de Janeiru, Brazil // Braz. J. Microbiol. - 2000. - Vol. 31 br. 1. - P.17-19.
53. Migliori G.B., Raviglione M.C., Schaberg T., et al. Upravljanje tuberkulozom u Europi // Eur. Respira. J. - 1999. - Vol. 14. - P978-992.
54. Murray J.F. Tuberculosis multiresistans // Rev. Pneumol. Clin. - 1994. - Vol. 50. - P.260-267.
55. Minemura S, Aritake S, Shinohara T, et al. Slučaj izbijanja MDR-TB u zajednici // Sažetak. 30. IUATLD svjetska konf. zdravlje pluća, Madrid, 14.-18. rujna 1998. // Int. J. Tuberc. Bolest pluća. - 1999. - Vol. 3, br. 9, Suppl. 1. - P97.
56. Pritchard A.J., Hayward A.C., Monk P.N., Neal K.R. Faktori rizika za tuberkulozu rezistentnu na lijekove u Leistershireu - loše pridržavanje liječenja ostaje važan uzrok rezistencije // Epidemiol. i Inficirati. - 2003. - Vol. 130, br.
57. Schluger N. W. Utjecaj rezistencije na lijekove na globalnu epidemiju tuberkuloze // Pap. 4th Annu. Upoznajte. Int. Unija protiv tuberkuloze pluća. N. Amer. Reg. “TB and HIV, Applying Adv.”, Chicago, III., 25-27. februar 1999. // Int. J. Tuberkulozna bolest pluća. - 2000. - Vol. 4, br. 2, Suppl. 1. -P.71-75.
58. WHO/IUATLD globalna radna grupa za nadzor rezistencije na lijekove protiv tuberkuloze // Int. J. Tuberc. Bolest pluća.
1998. - Vol. 2, br. 1. - P.72-89.
© NOVITSKAYA N.N., YAKUBOVICH A.I. - 2008
KVALITET ŽIVOTA I PSORIJAZA: PSIHOLOŠKI ASPEKTI
N.N. Novickaya, A.I. Yakubovich
(Irkutsk državni medicinski univerzitet, rektor - doktor medicinskih nauka, prof. I.V. Malov, odeljenje za dermatovenerologiju, šef - doktor medicinskih nauka, prof. nauke,
prof. I O. Malova)
Sažetak. Pregledom literature daju se savremeni podaci o kvalitetu života (definicija pojma „kvaliteta života“, koncept istraživanja kvaliteta života). Pokazan je uticaj psorijaze na različite komponente kvaliteta
Uz koncepte “osjetljivosti” i “otpornosti” MBT na lijekove protiv tuberkuloze, koriste se i termini koji definiraju kvantitativne i kvalitativne aspekte rezistencije na lijekove. Kada je otporan na dva ili više lijekova, soj mikobakterija se naziva multirezistentnim. Posebno mjesto među multirezistentnim zauzimaju mikobakterije koje su otporne na dva glavna antituberkulozna lijeka - izoniazid i rifampicin. Ova vrsta rezistencije, bez obzira na prisustvo ili odsutnost na druge lijekove, naziva se multirezistentna rezistencija (“tuberkuloza otporna na više lijekova”). Tuberkuloza rezistentna na više lijekova posvećuje se posebna pažnja zbog opasnosti od epidemije i poteškoća u liječenju.Pravi se razlika između rezistencije mikobakterija na lijekove kod novodijagnostikovanih pacijenata sa tuberkulozom koji prethodno nisu bili liječeni kemoterapijom i rezistencije kod prethodno liječenih pacijenata. Rezultat liječenja pacijenata oboljelih od tuberkuloze u velikoj mjeri ovisi o djelotvornosti antituberkuloznih lijekova u ordinaciji.
S tim u vezi, pri sastavljanju režima kemoterapije posebna se pažnja poklanja osjetljivosti MBT-a na kemoterapijske lijekove i mogućnosti utjecaja na sojeve tuberkuloznog patogena rezistentne na lijekove. U kliničkim uvjetima, izolacija sojeva MBT otpornih na lijekove često je povezana s kasnim otkrivanjem tuberkuloze, masivnim izlučivanjem bakterija, visokom prevalencijom tuberkuloznih lezija i stvaranjem višestrukih karijesa, prisustvom komplikacija, prerano prekinutim ili neadekvatnim liječenjem.
Podjela mikobakterija na osjetljive i rezistentne vrši se na osnovu kriterija utvrđenih kliničkim i laboratorijskim studijama. Mjera ili kriterij osjetljivosti je minimalna koncentracija lijeka koja inhibira rast MBT u standardnim uvjetima. Mikobakterije se smatraju rezistentnim ako zadrže sposobnost rasta pri određenim standardnim koncentracijama lijekova protiv tuberkuloze u hranjivom mediju. MBT može razviti otpornost na bilo koji lijek protiv tuberkuloze. Međutim, za neke od njih to se događa brzo, za druge - relativno sporo. Brzina razvoja rezistencije na lijekove uvelike ovisi o režimu kemoterapije. Posljednjih godina utvrđen je porast broja oboljelih od plućne tuberkuloze sa mikobakterijama rezistentnim na dva glavna antituberkulozna lijeka - izoniazid i rifampicin.
Kada se identifikuje MBT otporan na bilo koji lek protiv tuberkuloze, njihova kombinacija se obično menja uzimajući u obzir osetljivost mikobakterija. Izuzetak je izoniazid, jer nije utvrđena jasna veza između rezistencije MBT na izoniazid u laboratorijskim uslovima i njegove kliničke efikasnosti. U tom smislu, izoniazid se često nastavlja koristiti bez obzira na rezultate laboratorijskog praćenja osjetljivosti mikobakterija. Kemoterapija tuberkuloze otporne na lijekove često predstavlja značajne izazove. Provodi se u bolničkom okruženju, uzimajući u obzir povećanu epidemiološku opasnost takvih pacijenata. Njihovo liječenje zahtijeva pravilnu medikamentoznost, kliničko, laboratorijsko i radiološko praćenje, čestu individualizaciju taktike liječenja i konsultacije sa srodnim specijalistima. Kompleksno liječenje bazira se na primjeni najmanje 5 rezervnih anti-TB lijekova u intenzivnoj fazi tokom 6 mjeseci. Faza nastavka liječenja je najmanje 12 mjeseci, tokom kojih se koriste 3-4 rezervna lijeka. Fluorokinoloni su veoma efikasni - ofloksacin, levofloksacin, moksifloksacin. Tokom liječenja važno je fleksibilno individualizirati terapiju, spriječiti i eliminirati nuspojave, te pravovremeno donijeti odluku o potrebi terapije kolapsa ili, ako je indicirano, kirurškom intervencijom.