Nefrotoksični lijekovi - opći algoritmi, s detaljima po glavnim grupama lijekova. Antibiotska nefropatija, dejstvo antibiotika na bubrege.Otrovi koji imaju nefrotoksično dejstvo nazivaju se

Pričamo o tome nefrotoksični lijekovi, šta ti misliš?

Aristolohična kiselina? Antibiotici? Ciklosporin? Anti-inflamatorni lijekovi?

Ako razmišljate o dva ili tri od ovih, čestitam, vi ste pacijent koji je odgovoran za svoje stanje, ali ipak morate znati: jer većina lijekova treba da prođe kroz bubrege, više od ovih vrsta nefrotoksičnih lijekova može budi više .

Mnogi lijekovi i zdravstveni proizvodi često govore da se može sačuvati, to nije tačno! Lijekovi, sve ima nuspojavu i zato pri odabiru lijekova obavezno birajte lijekove koji imaju malo nuspojava.

U nastavku su neki nefrotoksični lijekovi, na koje liječnik i pacijent mogu obratiti pažnju!

Kod nefrotskog sindroma koriste se nesteroidni protuupalni lijekovi: aspirin, ibuprofen, acetaminofen, naproksen, naftohinon, diklofenak itd. Ovi zapadni lijekovi su nefrotoksični. Stoga, ako trenutno uzimate ove lijekove, obratite se svom ljekaru kako biste utvrdili možete li jesti.

Ako imate pitanja, ispunite obrazac ispod. Nesumnjivo ćete dobiti besplatan medicinski savjet od specijalista u roku od 24 sata.

Ya. F. Zverev, V. M. Bryuhanov

NEFROTOKSIČNO DJELOVANJE SAVREMENIH DIURETIKA

Ya. F. Zverev, V. M. Bryuhanov

NEFROTOKSIČNO DJELOVANJE SAVREMENIH DIURETIKA

Katedra za farmakologiju, Altajski državni medicinski univerzitet, Barnaul, Rusija

Ključne riječi: diuretici, nefrotoksičnost, tubulointersticijska nefropatija, karcinom bubrega.

Ključne riječi: diuretici, nefrotoksičnost, tubolo-intersticijska nefropatija, karcinom bubrega.

Diuretička terapija se široko koristi za različite bolesti bubrega. Dovoljno je navesti nefrotski sindrom, akutno i kronično zatajenje bubrega. Međutim, od 80-ih godina postalo je jasno da većina modernih diuretika može uzrokovati nefrotoksičnost pod određenim uvjetima.

Takvi efekti uključuju manifestaciju bolesti uzrokovane lijekovima, morfološki karakteriziranu razvojem intersticijalnog nefritisa. Bolest je obično prolazna s obnavljanjem bubrežne funkcije ubrzo nakon prestanka uzimanja lijeka, ali u nekim slučajevima može dovesti do razvoja akutnog zatajenja bubrega (ARF). Dakle, primjena furosemida tokom 2-3 sedmice kod pacijenata sa glomerulonefritisom dovela je do akutnog zatajenja bubrega kod 22 od 692 pacijenta. Slične nuspojave furosemida više puta su primijetili drugi autori. Oštećenje bubrega je također primijećeno upotrebom etakrinske kiseline, acetazolamida, ticrinafena, triamterena, hidroklorotiazida i muzolimina. Istovremeno se pokazalo da diuretici mogu pojačati nefrotoksičnost drugih lijekova. Na primjer, tiazidni diuretici, furosemid i etakrinska kiselina povećavaju nefrotoksičnost ceporina, gentamicina, radiokontrasta, kortikosterona i diuretika koji štede kalij.

Prije rasprave o mehanizmima nefrotoksičnosti diuretika, primjereno je, barem ukratko, razmotriti prirodu bubrežne patologije koja se javlja njihovom primjenom. Odavno je poznato da lijekovi različitih grupa (nesteroidni protuupalni lijekovi, brojni antibiotici, sulfonamidi, citostatici itd.) mogu uzrokovati karakteristične lezije.

lezije bubrežne strome sa zahvaćenošću tubula i intersticijalnog tkiva, što morfološki odgovara slici tzv. tubulointersticijalnog nefritisa (TIN). Studija biopsijskih uzoraka 20 pacijenata sa oštećenjem bubrega uzrokovanim lijekovima pokazala je znakove membranoznog glomerulonefritisa, koji je kod 6 pacijenata uzrokovan uzimanjem lijekova zlata, u 4 penicilamina, 3 kaptoprila i 7 diuretika. Istovremeno, glavni patomorfološki znaci koji razlikuju nastali nefritis od primarnog bili su odsustvo totalnog oštećenja glomerula i prisustvo subepitelnih i mezangijalnih naslaga. Opisano oštećenje bubrega može biti akutno ili kronično i karakterizira ga razvoj imunološke upale s destrukcijom tubula kao odgovor na primarno oštećenje bazalne tubularne membrane imunološkim kompleksima. Neki autori uvode širi pojam „tubulointersticijalnih nefropatija“, koji, uz imunoupalne, uključuje i metaboličko i toksično oštećenje bubrega bez jasne upalne komponente. Ishod akutnog nefritisa je, u pravilu, reverzibilno akutno zatajenje bubrega. kronični - razvoj sklerotičnih procesa.

U patogenezi tubulointersticijalnog nefritisa glavnu ulogu igra oštećenje stanica proksimalnih bubrežnih tubula, koje nastaje u procesu reapsorpcije toksičnog proizvoda. Do fiksacije antigenskih supstrata dolazi na bazalnoj membrani s naknadnim razvojem imunološke upale zida tubula. Glomeruli su također uključeni u patološki proces zbog razvoja toksične koagulopatije s formiranjem netopivih naslaga koje sadrže fibrin u kapsuli Shumlyansky-Bowman.

Prelazeći na razmatranje nefrotoksičnog dejstva diuretika, umesno je citirati prof. B. I. Šulutka: „... Nije li neverovatno da je hronično oštećenje bubrega izazvano lekovima ograničeno na krug analgetika, sulfonamida... Čak i na dobro poznatoj listi razloga za nastanak hroničnog interferentnog -sticijalnog nefritisa T.Murray i M.Goldberg (1975) geneza lijekova zahvatila je samo analgetike i činila 20% svih slučajeva ove bolesti...” Analiza literature pokazuje da preostalih „nezasluženo zaboravljenih“ 80% slučajeva uključuje i oštećenje bubrega uzrokovano lijekovima uzrokovano diureticima.

Nefrotoksičnost diuretika pokazuje se uglavnom na klinici, iako postoje i eksperimentalna zapažanja. Kod štakora, na primjer, pokazalo se da su visoke doze furosemida, etakrinske kiseline, piretanida, muzolimina, triamterena i amilorida nefrotoksične.

Vraćajući se na kliniku, ističemo da do oštećenja bubrega najčešće dolazi kao posljedica dugotrajne (od 2 sedmice do 6 mjeseci) upotrebe diuretičkih lijekova. Pacijenti razvijaju znakove akutnog zatajenja bubrega u obliku povećanja koncentracije kreatinina u plazmi, smanjenja njegovog bubrežnog klirensa, oligurije i mioglobinurije. Morfološka slika odgovara dijagnozi intersticijalnog nefritisa i karakterizira je upalni proces u intersticijumu sa stvaranjem granulomatoznog tkiva. Eksperiment je pokazao da se u uslovima pažljivog davanja furosemida aktivira proces formiranja međućelijskih komponenti vezivnog tkiva, što može poslužiti kao jedan od razloga za nastanak skleroze u bubrežnoj papili. Nakon prestanka primjene diuretika, funkcija bubrega prije ili kasnije (tjednima, mjesecima) se vraća u prvobitno stanje, iako u nekim slučajevima možda neće doći do potpunog oporavka.

Važno je napomenuti da su direktni pokušaji da se otkrije prisustvo imunoloških kompleksa u opisanim situacijama, po pravilu, bili neuspješni, što je dovelo do raznih objašnjenja. Dakle, prema nekim autorima, to može biti posljedica istovremene primjene diuretika s imunosupresivnim lijekovima. Drugi smatraju da promjene u ćelijskom imunitetu igraju vodeću ulogu u patogenezi opisane nuspojave. I. E. Tareeva i I. R. Lazovskis slažu se sa tvrdnjom o prevlasti ćelijskih mehanizama, napominjući da se samo 1/3 pacijenata sa akutnom tubulointersticijskom nefropatijom može identifikovati

munoglobulini. Dakle, najvjerovatnije, kada se koriste diuretici, razvija se, prema klasifikaciji V.V. Serov et al. , tubulointersticijski nefritis imunoćelijskog porijekla.

Čini se da je jedan od glavnih razloga nefrotoksičnosti diuretika njihov metabolički učinak, među kojima posebnu pažnju zaslužuje hiperurikemija. Postoji više razloga za takvu izjavu. S jedne strane, poznato je da su poremećaji metabolizma i bubrežnog transporta urata jedan od uzroka kroničnog intersticijalnog nefritisa i nefropatije, a oštećenje bubrega se otkriva kod 75% bolesnika s hiperurikemijom. S druge strane, hiperurikemijski učinak mnogih diuretika je odavno utvrđen. U uslovima hiperurikemije javljaju se 2 vrste promena u bubrezima: okrugloćelijska infiltracija intersticijalnog tkiva sa razvojem fibroze, tubularne atrofije i vaskularne skleroze, kao i nakupljanje kristala soli mokraćne kiseline u intersticijumu, lumenu distalni tubuli i sabirni kanali. Poremećaj bubrežnog transporta urata može dovesti do intratubularnih naslaga kristala urata, opstrukcije uretera, kao i do nefrotoksičnog efekta same hiperurikemije. Tako je utvrđeno da je od 54 bolesnika s hiperurikozurijom, 48 imalo manifestacije uratne nefropatije, a većina renalnih biopsija otkrila je tubulointersticijalne promjene karakteristične za različite vrste glomerulonefritisa. Očigledno je da je nefrotoksičnost urikozuričnog diuretika ticrinafena povezana s povećanjem sadržaja mokraćne kiseline u bubrezima.

Drugi metabolički poremećaji koji doprinose oštećenju bubrega uzrokovanom lijekovima uključuju metaboličku acidozu. Ovo može objasniti razvoj akutnog zatajenja bubrega kao rezultat uzimanja inhibitora karboanhidraze. Stoga je primjena acetazolamida pacijentu s glaukomom dovela do brzog početka simptoma akutnog zatajenja bubrega. U drugom slučaju, već 2 sata nakon uzimanja 250 mg acetazolamida, razvila se masivna hematurija kao jedan od prekursora akutnog zatajenja bubrega. Metabolička acidoza se često javlja uz upotrebu inhibitora karboanhidraze. Acidoza je jedan od uzroka tubulointersticijalnog oštećenja bubrega. Smatra se da je mehanizam razvoja nefritisa u stanjima acidoze uzrokovan poremećenom mikrocirkulacijom bubrega, što dovodi do zastoja i hipoksije, što rezultira

povećava se propusnost kapilara i razvija se intersticijski edem.

Međutim, ne treba pretpostaviti da je acidoza jedini uzrok nefrotoksičnosti inhibitora karboanhidraze. U eksperimentima na štakorima, dugotrajna primjena acetazolamida dovela je do pojave niza morfoloških znakova poremećene funkcije bubrega. Ovi znakovi su utvrđeni u bubrežnoj papili i karakterizirani su nakupljanjem gustih sekundarnih lizosoma u epitelu, endotelu i intersticijskim stanicama, što je, prema autorima, uzrokovano nedostatkom kalija koji je nastao kao rezultat djelovanja diuretika. . Zaista, ako je nedostatak elektrolita spriječen dodavanjem kalijevog hlorida u vodu za piće, opisane morfološke promjene su se manifestovale u znatno manjoj mjeri. Važno je napomenuti da je u ovom slučaju glavnu ulogu očito imao intracelularni sadržaj jona, jer nadoknada gubitaka kalija nije dovela do značajnog povećanja sadržaja u plazmi.

Ovdje je potrebno napomenuti još jedan važan faktor koji doprinosi nastanku oštećenja bubrega uzrokovanog lijekovima. Ovaj faktor je disbalans elektrolita, tako karakterističan za upotrebu diuretika. To se prvenstveno odnosi na promjene u sadržaju jona kalcija, kalija i natrijuma u krvnoj plazmi i ćelijama bubrega. Jedan od uzroka tubulointersticijalnih nefropatija je nefrokalcinoza, koja nastaje kao posljedica hiperkalciurije. Važno je napomenuti da taloženje kalcija u lumenu tubula, pored nefropatije, doprinosi stvaranju bubrežnih kamenaca. Prijavljeni su slučajevi nefrokalcinoze i urolitijaze kada su uzimali diuretike petlje i inhibitore karboanhidraze. Kod upotrebe furosemida, na primjer, nefrokalcinoza je uzrokovana poremećenom bubrežnom reapsorpcijom kalcija i razvojem hiperkalciurije, zbog čega se povećava koncentracija ovog elektrolita u tubularnim stanicama. Kod 7 od 11 nedonoščadi tokom liječenja hidrocefalusa furosemidom razvila se nefrokalcinoza sa stvaranjem kamena u bubregu. Sličnu sliku su primijetili i drugi istraživači kada su propisivali furosemid djeci. Ovi klinički podaci potvrđeni su eksperimentima na životinjama. Tako je dugotrajna primjena diuretika novorođenim štenadima pacova omogućila da se već u prve 2 sedmice otkriju znaci nefrokalcinoze, koji nisu potpuno nestali u narednih 12 sedmica uprkos prestanku uzimanja lijeka |14|. Ako, pod sličnim uslovima, rezerve natrijuma nisu iscrpljene posebnom ishranom, onda

nefrokalcinoza se nije razvila. Slične rezultate ranije su dobili i drugi autori, kada je nadoknada ili prevencija gubitka elektrolita omogućila da se izbjegne nefrotoksični učinak diuretika kod eksperimentalnih životinja. Ovi podaci ukazuju na važnu ulogu održavanja ukupne ravnoteže elektrolita u prevenciji oštećenja bubrega.

Uzimanje inhibitora karboanhidraze acetazolamida i metazolamida također je ponekad ispunjeno razvojem nefrokalcinoze. Usput napominjemo da se time povećava rizik od bubrežnih kamenaca zbog acidoze i alkalizacije urina. Zaista, brojne studije su dokumentirale razvoj urolitijaze uz dugotrajnu primjenu inhibitora karboanhidraze za liječenje glaukoma i posthemoragijskog hidrocefalusa kod prijevremeno rođene djece. U jednom zapažanju, dugotrajna upotreba acetazolamida kod pacijenata sa miotonijom i periodičnom paralizom dovela je do stvaranja kamena u bubregu kod 3 od 20 pacijenata, što je zahtijevalo kirurško liječenje i litotripsiju.

Određenu ulogu u nastanku TIN-a može imati hipokalemija, koja se javlja pri uzimanju mnogih diuretika. Postoji mišljenje da u uslovima hipokalijemije dolazi do oštećenja prvenstveno epitela proksimalnih tubula, a ne intersticijuma, odnosno radi se o tubulopatiji nego o tubulointersticijskom nefritisu.

Treba napomenuti da faktori koji doprinose razvoju TIN-a uključuju ne samo nedostatak određenog broja elektrolita u tijelu, već i njihov višak, na primjer, hiperkalemiju. Sasvim je moguće da je nefrotoksičnost diuretika koji štede kalij amilorid, triamteren i spironolakton povezana s razvojem hiperkalijemije.

Brojni kliničari vodeću ulogu u razvoju nefritisa izazvanog lijekovima pripisuju hiponatremiji i hipovolemiji, koje se razvijaju kao rezultat primjene diuretika. Prema navedenim autorima, u ovom slučaju može doći do prerenalnog akutnog zatajenja bubrega, često bez dodatnog oštećenja bubrega, posebno u prvim stadijumima bolesti. ARF je uzrokovan smanjenjem glomerularne filtracije s naknadnim povećanjem nivoa kreatinina u serumu. Ako se diuretici nastave, poremećaji bubrežne hemodinamike dovode do prijelaza prerenalne akutne bubrežne insuficijencije u bubrežno akutno zatajenje bubrega s razvojem ishemijske tubularne nekroze. Ovu pretpostavku podržava i mišljenje o važnoj ulozi smanjenog bubrežnog krvotoka u patogenezi razvoja akutnog zatajenja bubrega. Prema nekima

Prema podacima, tome doprinose sljedeći faktori: starost, teška fizička aktivnost, hipertenzija, kronično zatajenje bubrega, kao i upotreba diuretika i lijekova koji ometaju sintezu prostaglandina (nesteroidni protuupalni lijekovi). Ovi faktori ili njihove kombinacije kod nekih ljudi dovode do smanjenja efektivnog volumena cirkulacije, smanjenja bubrežnog krvotoka i razvoja bubrežne ishemije. Crvena krvna zrnca se nalaze u urinu, a biopsija bubrega pokazuje znakove akutne tubularne nekroze.

Spomenimo na kraju mogućnost na koju je ukazao pregled V.G. Pishulina i dr. . Autori primjećuju nefrotoksičnost tiolnih otrova, koja je uzrokovana interakcijom sa sulfhidrilnim grupama različitih enzima, što dovodi do razvoja nekroze bubrežnih tubula. Uz pomoć takvog mehanizma sasvim je moguće objasniti nefrotoksičnost diuretičke etakrinske kiseline, koja je, kao što je poznato, inhibitor tiolnih enzima, uključujući i bubrege. Ovdje treba napomenuti da postoji još jedan vjerojatni mehanizam nefrotoksičnog djelovanja etakrinske kiseline, koji se dobro uklapa u okvir nedavno izrečene hipoteze E.A. Coeslea! et al. . Prema ovoj hipotezi, nefrotoksičnost jednog broja ksenobiotika je posljedica prisustva dvije kemijske grupe u strukturi lijekova. Jedan od njih, karboksil, osigurava akumulaciju proizvoda u ćelijama proksimalnih tubula u okviru poznatog sistema sekretornog transporta organskih anjona. Drugi dio molekule, akiliranje, određuje proces alkilacije komponenti stanica tubula, što dovodi do njihovog uništenja. Hemijska struktura etakrinske kiseline sugerira da je nefrotoksičnost ovog diuretika posljedica gore navedenog mehanizma.

Završavajući pregled posvećen nefrotoksičnosti diuretika, ne može se ne spomenuti niz novijih publikacija o mogućoj karcinogenosti diuretika. Statističke studije sprovedene u različitim zemljama u prvoj polovini 90-ih na osnovu značajnog činjeničnog materijala pokazale su da se kod osoba koje su dugo uzimale diuretike rizik od karcinoma bubrežnih ćelija značajno povećava [16, 20, 23, 25, 27]. Istovremeno, uočeno je češće oštećenje bubrežnog parenhima, kao i veća učestalost karcinoma kod žena, uporediva po stepenu rizika sa pušenjem i gojaznošću |28|. Prema drugim automobilima

Međutim, identificirana povezanost nije ograničena ni na jednu specifičnu grupu diuretika, ne ovisi o spolu, pušenju ili tjelesnoj težini, a rizik se povećava s povećanjem trajanja upotrebe diuretika [36].

Istraživanje provedeno na Nacionalnom institutu za rak (SAD) omogućilo je da se donekle razjasni problem. Pokazalo se da se rizik od razvoja raka bubrega javlja samo u uslovima dugotrajne upotrebe diuretika (kao i drugih antihipertenzivnih lijekova) za liječenje hipertenzije. Postavilo se pitanje: da li je sama hipertenzija predisponirajući faktor u razvoju karcinoma? Na dnevnom redu je težak zadatak: razlikovati moguće faktore rizika, uključujući hipertenziju, diuretike i druge antihipertenzivne lijekove. Još se ne može reći da je problem uspješno riješen i da je jedan (ako postoji) takav faktor identifikovan. Utvrđeno je da sama hipertenzija povećava broj slučajeva za 40-50%, iako kombinacija hipertenzije sa diureticima ili drugim antihipertenzivnim lijekovima u većoj mjeri povećava rizik od razvoja tumora. Reakcija preosjetljivosti može se javiti putem ćelijskih mehanizama (najčešće), što rezultira akutnim tubulointersticijskim nefritisom, ili humoralnim mehanizmima (rjeđe), što rezultira fokalnim glomerulonefritisom. Ova vrsta oštećenja tipična je za peniciline i vrlo je rijetka kod novorođenčadi. Cefalosporini mogu pojačati oštećenja uzrokovana i direktnim i imunološki posredovanim putevima.

Treba napomenuti da je razvoj nefropatije izazvane lijekovima potpuno drugačiji od razvoja idiopatske nefropatije. Zaista, oštećenje bubrega obično nestaje kada se lijek prekine [I]. Međutim, oštećenje bubrežne funkcije može utjecati na farmakokinetiku antibiotika, smanjujući izlučivanje putem bubrega i stvarajući opasan začarani krug. Moguća posljedica može biti zahvaćenost drugih organa, poput organa sluha, i razvoj akutnog zatajenja bubrega.

U trećini slučajeva kod odraslih akutno zatajenje bubrega uzrokovano je uzimanjem antibakterijskih lijekova. U nedostatku sistematskih epidemioloških podataka o pojavi akutnog zatajenja bubrega kod novorođenčadi, incidencija se povećala 8 puta u posljednjih 10 godina kako kod novorođenčadi tako i kod djece svih uzrasta. Uloga antibiotika u nefrotoksičnosti ostaje nejasna jer se antibiotici propisuju novorođenčadi koja su često ozbiljno bolesna i imaju hemodinamske i/ili elektrolitne poremećaje koji su pridruženi faktori u razvoju bubrežnih poremećaja.

Antibakterijski lijekovi se često koriste u neonatalnom periodu. Kod novorođenčadi s vrlo malom porođajnom težinom, upotreba antibiotika je vrlo česta - do 98,8% novorođenčadi - i ova grupa pacijenata može biti jedinstveno podložna razvoju oštećenja bubrega. Dakle, neonatalna dob može biti faktor rizika za razvoj nefrotoksičnosti uzrokovane antibakterijskim lijekovima, a ona postaje značajnija što je veći stupanj nedonoščadi. Mnogi istraživači tvrde da je oštećenje bubrega uzrokovano antibakterijskim lijekovima (posebno aminoglikozidima ili glikopeptidima) rjeđe i manje ozbiljno kod novorođenčadi nego kod odraslih.

Trenutno postoje tri opšte prihvaćene hipoteze: (1) indeks omjera volumena bubrega i volumena tijela je veći kod novorođenčadi; (2) kod novorođenčadi se postiže manje uzimanje antibiotika u proksimalnim tubulima zbog nepotpunog sazrijevanja tubula; (3) nezreli pupoljci su manje osjetljivi na toksični agens. Važno je naglasiti da prilagodbu doze uvijek treba izvršiti kod pacijenata s oštećenjem bubrega prije nego što nakupljanje antibakterijskih lijekova može dovesti do pojačanih renalnih i ekstrarenalnih nuspojava.

Definicija i procjena nefrotoksičnosti

Definicija nefrotoksičnosti je dobro utvrđena za aminoglikozide i može se koristiti za druge antibiotike. Nefrotoksičnost izazvana aminoglikozidima u početku je klinički definirana kao povećanje nivoa kreatinina u serumu više od 20% iznad početne vrijednosti. Nefrotoksičnost je kasnije detaljnije definirana: povećanje serumskog kreatinina od >44,2 mikromola/L (0,5 mg/dL) kod pacijenata s početnim razinama kreatinina<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >88 mikromol/L kod pacijenata sa početnim nivoom kreatinina >265 mikromol/L (3 mg/dL) se smatra indikatorom nefrotoksičnosti propisanog leka.

Međutim, tradicionalni laboratorijski parametri nefrotoksičnosti, kao što su kreatinin u serumu, dušik uree i analiza urina, bili su abnormalni samo u prisustvu značajnog oštećenja bubrega. Nedavno je kod novorođenčadi izolovan novi parametar, cistatin C, koji je marker glomerularne funkcije u odsustvu povećanja kreatinina. Urinarni biomarkeri nefrotoksičnosti (mikroglobulini, proteini i faktori rasta) koriste se u neonatologiji za ranu neinvazivnu identifikaciju oštećenja bubrežnih tubulara nastalih antibiotskom terapijom. Štaviše, pomažu u određivanju obima oštećenja i praćenju vremena tranzita.

Funkcionalno oštećenje tubula. Mikroglobulini u urinu (beta 2 mikroglobulin, alfa 1 mikroglobulin i protein koji vezuje retinol su proteini niske molekularne težine (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

Strukturno oštećenje tubula. Strukturno oštećenje se dijagnostikuje mjerenjem nivoa urinarnih enzima, proksimalnih (kao što je protein koji vezuje adenozin deaminazu) i distalnih tubularnih antigena, te fosfolipida (ukupnog i fosfatidilinozitola).

Najvažniji enzimi su N-acetil-beta-D-glukozaminidaza (EC: 3.2.1.30), prisutna u lizosomima, i alanin aminopeptidaza (EC: 3.4.11.2), koja se nalazi u rubu ćelija tubula. Zbog velike molekularne težine (136.000 i 240.000 D, respektivno), ne filtriraju ih glomerul. U prisustvu netaknute glomerularne funkcije, visoki nivoi aktivnosti alanin aminopeptidaze i H-acetil-beta-D-glukozaminidaze u urinu pojavljuju se isključivo kada je oštećen bubrežni parenhim.

Eliminacija zatajenja bubrega. Eliminaciju bubrežne insuficijencije vrše faktori rasta, koji su polipeptidi ili proteini koji regulišu glavne aspekte ćelijske proliferacije putem autokrinih i/ili parakrinih mehanizama. Posebno je važan epidermalni faktor rasta (molekularna težina - 6045 D), koji proizvode ćelije Henleove petlje i distalnih tubula. Nivoi epidermalnog faktora rasta u urinu su smanjeni u slučajevima akutnog ili kroničnog zatajenja bubrega, a njihovo povećanje nakon ozljede bubrega predskazuje nivo i obim oporavka bubrežne funkcije. Drugi važni faktori su faktor rasta sličan insulinu (IGF)-1 i IGF-2, transformišući faktor rasta (TGF)-alfa i TGF-beta i Tam-Horsfall protein.

Aminoglikozidi

Aminoglikozidi se i dalje koriste uprkos njihovom niskom terapeutskom indeksu. U neonatologiji se kombinacija ampicilina i aminoglikozida sada nudi kao terapija prvog izbora za empirijsko liječenje na početku bakterijske infekcije, a veliki broj novorođenčadi se liječi aminoglikozidima. Na primjer, otprilike 85% svih novorođenčadi primalo je antibiotik netilmicin.

Otprilike 50% slučajeva akutnog zatajenja bubrega koji se javlja u bolnici tokom uzimanja lijekova kod pacijenata svih starosnih dobi uzrokovano je aminoglikozidima. 6-26% pacijenata razvilo je akutno zatajenje bubrega tijekom uzimanja gentamicina. U strukturi akutne bubrežne insuficijencije koja se javlja prilikom uzimanja antibiotika, 80% je posljedica zatajenja do koje dolazi pri uzimanju aminoglikozida (60% kada se liječi jednim lijekom i 20% kada se koristi u kombinaciji sa cefalosporinima).

Povreda glomerula tokom terapije aminoglikozidima javila se kod 3-10% odraslih pacijenata (i do 70% kod visokorizičnih pacijenata) i 0-10% novorođenčadi [1]. Oštećenje tubula uočeno je kod 50-100% odraslih i novorođenčadi koji su primali aminoglikozide, uprkos individualnom terapijskom praćenju lijekova. I nivoi M-acetil-beta-D-glukozaminidaze u urinu su porasli do 20 puta iznad početnih nivoa kod odraslih i do 10 puta kod novorođenčadi.

Aminoglikozidi se gotovo u potpunosti izlučuju glomerularnom filtracijom. U ćelijama proksimalnih tubula, aminoglikozidi stupaju u interakciju s rubom četkice, što uzrokuje poremećaj normalne reapsorpcije proteina u tubulima. Konkretno, aminoglikozidi se vezuju za glikoprotein 330, receptor na ćelijama proksimalnih tubula koji posreduje u ćelijskom preuzimanju i toksičnosti aminoglikozida. Klinički, nefrotoksičnost izazvana aminoglikozidima karakterizira asimptomatski porast serumskog kreatinina koji se javlja nakon 5-10 dana liječenja i vraća se na normalu unutar nekoliko dana nakon prestanka terapije. Pacijenti obično ne doživljavaju oliguriju, iako se rjeđe mogu javiti teže abnormalnosti, posebno kada je povezano oštećenje bubrega. Pojava niskomolekularnih proteina i enzima u urinu je nalaz koji može predvidjeti povećanje nivoa kreatinina u serumu. Posebno se čini da je povećanje nivoa proteina u urinu prvi detektabilni indikator u razvoju zatajenja bubrega uzrokovanog djelovanjem aminoglikozida.

U stanicama proksimalnih tubula, aminoglikozidi se akumuliraju u lizosomima, gdje se vezuju za fosfolipide. Lizosomalni fosfolipidi se oslobađaju kada lizozom pukne, disanje mitohondrija je poremećeno, sinteza proteina endoplazmatskim retikulumom je poremećena i natrijum-kalijumska pumpa je inhibirana. Naknadno oštećenje strukture može dovesti do nekroze ćelije, što se može vidjeti svjetlom (agregacija višeslojnih membranskih struktura: mijeloidna tijela) ili elektronskim mikroskopom.

Aminoglikozidi takođe inhibiraju procese obnavljanja ćelija kada su oštećeni. Smanjeni nivoi epidermalnog faktora rasta pronađeni su kod novorođenčadi koja su primala tobramicin u odsustvu terapijskog praćenja lijeka.

Pretpostavlja se da bubreg novorođenčeta ima nisku osjetljivost na razvoj nefrotoksičnosti uzrokovane aminoglikozidima. Međutim, transplacentalni efekti gentamicina na bubrežne proksimalne tubularne ćelije kod štakora kod kojih je gentamicin primijenjen intrauterino (20% smanjenje konačnog broja nefrona, odloženo sazrijevanje barijere glomerularne filtracije i proteinurija) ukazuju na to da je potreban oprez pri primjeni aminoglikozidi kojima su izloženi nezreli nefroni bubrezi, posebno u prvim danima života.

Faktori rizika povezani sa aminoglikozidima.

Stepen toksičnosti. Aminoglikozidi se mogu klasificirati sljedećim redoslijedom prema njihovoj tendenciji da izazovu glomerularnu toksičnost: gentamicin > tobramicin > amikacin > netilmicin. Visoka bubrežna tubularna tolerancija na netilmicin kod odraslih je također uočena kod novorođenčadi kada je stepen strukturnog oštećenja bubrega mjeren nivoom proteina u urinu, ali ne i kada su urinarni fosfolipidi korišteni kao indikator. Međutim, nije utvrđeno da nijedan od aminoglikozida nije manje nefrotoksičan od ostalih.

Režimi doziranja lijekova. Iako se aminoglikozidi obično propisuju u dvije ili tri doze dnevno, niz podataka ukazuje na to da primjena lijeka jednom dnevno u većoj dozi daje prednosti u smislu djelotvornosti, sigurnosti za cijelo tijelo i bubrega. Eksperimentalno, režimi primjene aminoglikozida (kontinuirana ili intermitentna infuzija) utiču na kinetiku akumulacije aminoglikozida, uprkos njihovoj nefrotoksičnosti. Gentamicin i netilmicin se mogu akumulirati u bubrezima. Akumulacija gentamicina i netilmicina u bubrežnoj meduli je značajno manja ako se doza daje u velikim intervalima, najbolje jednom dnevno. Prins et al. u populacijskoj studiji od 1250 pacijenata pokazalo je da postoji 5-struka razlika u nefrotoksičnosti gentamicina između režima doziranja jednom dnevno i tri puta dnevno (5% pacijenata je primilo cijelu dozu u jednoj dozi dnevno, a 24 % pacijenata nekoliko puta dnevno). U drugih 12 studija na 1.250 pacijenata koji su primali različite aminoglikozide, nije uočena statistički značajna razlika, iako se pojavio trend smanjene nefrotoksičnosti pri doziranju jednom dnevno.

Tobramicin se, naprotiv, ne akumulira u bubrezima. Kinetika akumulacije amikacina u bubrezima je mješovita, akumulira se pri niskim koncentracijama u serumu, a ne akumulira se pri visokim koncentracijama u serumu, što je potvrđeno kliničkim studijama. Nasuprot tome, kod 105 donošenih i nedonoščadi u prva 3 mjeseca života koji su primali gentamicin kontinuiranom ili intermitentnom infuzijom, nisu nađene značajne razlike u enzimuriji (alanin aminopeptidaza i N-acetil-beta-D-glukozaminidaza) pri istoj dnevnoj dozi. . Štaviše, nisu nađene značajne razlike za izlučivanje alanin aminopeptidaze u urinu kod 20 donošenih novorođenčadi (u prva 3 mjeseca života) koja su primala istu dozu aminoglikozida u režimu doziranja dva puta dnevno ili jednom dnevno.

Kod odraslih, nedavna serija meta-analiza upoređujući doziranje jednom dnevno u odnosu na višednevno doziranje pokazalo je da je prvi režim također bio efikasan i potencijalno manje toksičan od drugog. Nasuprot tome, nedavni pregled doziranja aminoglikozida jednom dnevno kod odraslih otkrio je da ovaj režim doziranja nije učinkovitiji ili manje toksičan. Prema mišljenju autora ovog pregleda, važnost jednokratne dnevne primjene aminoglikozida za smanjenje toksičnih efekata ovih lijekova u neonatalnom periodu zahtijeva dalje proučavanje.

Visoke rezidualne i vršne koncentracije. Trenutno se raspravlja o mogućnosti smanjenja nefrotoksičnosti kroz terapijsko praćenje lijekova. Pojava povišenih najnižih koncentracija u serumu tokom dužeg perioda (postignutih režimom doziranja višestruko dnevno) vjerojatnije će uzrokovati nefrotoksičnost (i ototoksičnost) nego pojava prolaznih, visokih vršnih koncentracija postignutih režimom doziranja jednom dnevno. Iako se čini da visoke vršne i najniže koncentracije koreliraju s toksičnošću, one i dalje mogu biti loši prediktori nefrotoksičnosti kod mnogih pacijenata. Mnogi istraživači pripisuju nefrotoksičnost visokim rezidualnim koncentracijama (mjerenim odmah nakon prethodne doze aminoglikozida).

Produžena terapija. U studijama odraslih, incidencija nefrotoksičnosti izazvane aminoglikozidima može varirati od samo 2-4% do približno 55% pacijenata, ovisno o trajanju liječenja. Povećanje rizika od nefrotoksičnosti zabilježeno je s povećanjem trajanja liječenja (više od 10 dana).

Faktori rizika povezani s komorbiditetima

Klinička stanja koja se najčešće primećuju kod novorođenčadi mogu pojačati nefrotoksičnost izazvanu aminoglikozidima. Hipoksija novorođenčadi uzrokuje bubrežni distres kod 50% novorođenčadi. Kod novorođenčadi sa asfiksijom, nivo proteina koji vezuje retinol u urinu je indikator koji predviđa razvoj akutnog zatajenja bubrega. Studije sa beta 2-mikroglobulinom pokazuju da neonatalna anoksija i upotreba aminoglikozida imaju uzajamno potencirajući efekat.

Respiratorni distres i mehanička ventilacija imaju dobro poznate negativne efekte na bubrege. Ovi efekti su pojačani upotrebom aminoglikozida. Kod novorođenčadi s hiperbilirubinemijom, bilirubin i njegovi fotoderivati, kao i primjena aminoglikozida, dovode do pojačanog štetnog djelovanja na bubrege (s fokusom na fermenturiju). Ovi štetni efekti su očekivani kao rezultat uticaja svakog faktora posebno, verovatno kroz uticaj na same ciljne ćelije (oksidativna fosforilacija).

Sepsa uzrokovana Gram-negativnim bakterijama povezana je s oštećenjem bubrega uzrokovanom aminoglikozidima, posebno u uvjetima bubrežne hipoperfuzije, groznice i endotoksemije.

Poremećaji elektrolita (hiperkalcemija ili nedostatak kalija i magnezija) kod novorođenčadi mogu predstavljati dodatni rizik za nefrotoksičnost uzrokovanu aminoglikozidima. S druge strane, terapija aminoglikozidima kod nedonoščadi može pokrenuti začarani krug, uzrokujući povećanje izlučivanja natrijuma i magnezijuma.

Ostaje nejasno da li osnovno oštećenje bubrega zapravo predisponira nefrotoksičnosti izazvanoj aminoglikozidima ili samo olakšava njeno otkrivanje. Gornja hipoteza nije potvrđena.

Farmakološki faktori rizika

Nefrotoksičnost koja je rezultat kombinovane upotrebe aminoglikozida i cefalosporina je naširoko prijavljena u literaturi, ali nije donesen konačan zaključak.

Upotreba indometacina mogla bi povećati nefrotoksičnost izazvanu aminoglikozidima na dva načina: (1) povećanjem vršne i najniže koncentracije aminoglikozida, (2) blokiranjem sinteze prostaglandina E2 u urinu, i (3) blokiranjem vazodilatatorske supstance koja se normalno proizvodi razvoj nefrotoksičnosti izazvane aminoglikozidima. Kod pacova tretiranih aminoglikozidima, nivo M-acetil-beta-D-glukoza deaminaze u urinu bio je obrnuto proporcionalan nivou PGE 2 u urinu.

Furosemid, najčešće korišteni diuretik u neonatalnom periodu, pojačava nefrotoksičnost uzrokovanu aminoglikozidima, posebno u slučajevima smanjenog volumena krvi. Ostali nefrotoksini uključuju amfotericin i radiokontrastna sredstva. Obe grupe treba izbegavati tokom terapije aminoglikozidima.

Kada se raspravlja o ovom pitanju, prvo se mora razmotriti osnova za upotrebu aminoglikozida. Na primjer, nizak nefrotoksični potencijal cefalosporina treće generacije i aztreonama značajan je argument za širu primjenu ovih lijekova od, na primjer, aminoglikozida kod većine djece s ozbiljnim infekcijama. Posebno treba izbjegavati upotrebu aminoglikozida kod pacijenata s potencijalnim rizikom od razvoja faktora kao što su hipovolemija, smanjena bubrežna perfuzija ili oštećena bubrežna funkcija. Sa praktične tačke gledišta, prisustvo visokog izlučivanja N-acetil-beta-D-glukoze deaminaze u urinu pre tretmana (više od 99°: >2 U/dan u prve 2 nedelje života) može ukazivati na potrebu za alternativnu antibiotsku terapiju za empirijsko liječenje infekcije. Isto tako, značajno povećanje N-acetil-beta-D-glukoza deaminaze tokom liječenja sugerira da terapiju aminoglikozidima treba nastaviti s oprezom.

Ako je donesena odluka o liječenju aminoglikozidima, tada treba koristiti manje nefrotoksične supstance (netilmicin, amikacin).

U svakom slučaju, empirijska početna doza treba biti sljedeća: 2,5 mg/kg svakih 12 sati za gentamicin, tobramicin i netilmicin u 1 sedmici života, zatim svakih 8 sati ili svakih 18 sati za novorođenčad s vrlo malom porođajnom težinom tokom prvog mjeseca života i 7,5 mg/kg svakih 12 sati kada se koristi amikadin u prvoj sedmici života (ili pri vrlo maloj porođajnoj težini), zatim 7,5 do 10 mg/kg svakih 8 do 12 sati nakon toga.

Neophodno je terapijsko praćenje lijeka: vršne i najniže koncentracije treba mjeriti nakon 5. doze aminoglikozida ako se lijek koristi dva puta dnevno.

Svaki drugi dan liječenja obavezno je određivanje plazmatskog kreatinina i nivoa elektrolita, a poremećaji elektrolita se moraju korigovati. Ako se nivo kreatinina u plazmi poveća na >44,2 mmol/L (0,5 mg/dL), terapiju aminoglikozidima treba prekinuti, čak i ako je koncentracija subtoksična i nije pronađen drugi izvor oštećenja bubrega. Ako je postignuta toksična rezidualna koncentracija, potrebno je prilagoditi dozu i/ili interval doziranja.

Glikopeptidi

Upotreba glikopeptida, posebno vankomicina, kod novorođenčadi je danas vrlo raširena. Zapravo, vankomicin je trenutno antibakterijski lijek izbora za liječenje teških stafilokoknih infekcija. Štaviše, kombinacija vankomicina i ceftazidima može se preporučiti za empirijski tretman neonatalne sepse sa kasnim početkom, posebno u jedinicama intenzivne njege novorođenčadi gdje je prisutna značajna rezistencija koagulaza negativnih stafilokoka na meticilin. U nekim jedinicama intenzivne njege novorođenčadi, otpornost na meticilin može biti i do 70%. Međutim, primjena vankomicina je vrlo često praćena pojavom anafilaktoidnih reakcija i toksičnim djelovanjem na organ sluha i bubrege. Upotreba teikoplanina implicira prednosti u režimu liječenja i povezana je s manje nuspojava.

Vankomicin. Trenutno ne postoji potpuno razumijevanje mehanizma nefrotoksičnosti vankomicina. Međutim, veliki broj eksperimentalnih i kliničkih studija rasvijetlio je neke aspekte ovog problema:

Akumulacija vankomicina u lizosomima ćelija proksimalnih tubula nije slična onoj kod aminoglikozida;

Aminoglikozidi su povezani sa većom incidencom nefrotoksičnosti nego glikopeptidi. Utvrđeno je da je tobramicin znatno toksičniji od vankomicina, a upotreba kombinacije dva lijeka bila je mnogo toksičnija od upotrebe jednog lijeka. Isti rezultati su dobijeni za vankomicin i gentamicin;

Toksičnost, koja se javlja neko vrijeme nakon primjene vankomicina, procjenjuje se na osnovu stanja četkice i lizozomalnih enzima. Štaviše, jutarnje doze lijeka su povezane s manje nuspojava nego večernje doze;

Iz perspektive farmakodinamike, nefrotoksičnost vankomicina povezana je sa kombinovanim učinkom velike površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme i trajanjem terapije;

U većini slučajeva, nefrotoksičnost povezana s vankomicinom je reverzibilna čak i nakon primjene velikih doza lijeka;

Primarni mehanizam nefrotoksičnosti vankomicina uključuje dva različita procesa: (1) energetski ovisan tubularni transport glikopeptida iz krvi u tubularne stanice preko bazolateralne membrane, kao što se događa sa zasićenjem nekih aminoglikozida ovim transportom, koji se događa pri određenoj koncentraciji. ; (2) tubularna reapsorpcija, iako je ovaj mehanizam vjerovatno uključen. Međutim, čini se da to nije tako snažno povezano s pojavom nefrotoksičnosti.

Rezultati kliničkih studija objavljenih o nefrotoksičnosti vankomicina su oprečni. Zapravo, rezultati ovih studija značajno variraju ovisno o sljedećim faktorima: period praćenja, liječena populacija, korišteni režim doziranja, trajanje terapije, definicija nefrotoksičnosti, osjetljivost metoda korištenih za određivanje oštećenja bubrega, vrsta liječene infekcije, i prisustvo pratećih bolesti i/ili lijekova.

Nefrotoksičnost tokom liječenja vankomicinom procjenjuje se kao umjerena i javlja se kod manje od 5% pacijenata u svim starosnim grupama; međutim, neke studije sugeriraju veću incidencu kada se daju zajedno s aminoglikozidima. Što je lijek više pročišćen, to se rjeđe javljaju nuspojave. Incidencija glomerularne toksičnosti kod 460 odraslih pacijenata koji su primali vankomicin kao samostalnu terapiju bila je 8,2%. Nasuprot tome, vrijednosti biomarkera u urinu ostale su stabilne kod zdravih dobrovoljaca liječenih vankomicinom 3 dana.

Iako je tema kontroverzna, bubrezi novorođenčadi su općenito manje osjetljivi na toksičnost vankomicina od bubrega odraslih, što je podržano velikim brojem eksperimentalnih zapažanja. Nezrelost ćelija proksimalnih tubula može odrediti niži unos vankomicina u poređenju sa drugim pedijatrijskim uzrastima. Incidencija nefrotoksičnosti bila je 11% kod djece koja su primala sam vankomicin. Druga studija je pokazala da se vankomicin dobro podnosi bez abnormalnosti u testovima funkcije bubrega kod novorođenčadi i male djece liječene vankomicinom. Međutim, nivo BUN-a i kreatinina u serumu treba mjeriti 2 ili 3 puta sedmično ili sedmično kod novorođenčadi koja primaju terapiju vankomicinom.

Faktori rizika povezani sa vankomicinom. Još uvijek postoje kontroverze u pogledu potrebe za terapijskim praćenjem vankomicina. Dok je farmakokinetika vankomicina u novorođenčadi vrlo varijabilna, terapijsko praćenje lijeka se snažno preporučuje kako bi se održale adekvatne koncentracije i izbjegli neželjeni efekti. Situacija ostaje nejasna jer u različitim studijama vrijeme uzorkovanja nakon infuzije varira od 15 minuta do 3 sata ili više. Koncentracije u plazmi treba mjeriti 30 minuta prije i 30 minuta nakon infuzije, posebno nakon treće doze vankomicina. Takođe ne postoji konsenzus o tome koliko često takve definicije treba ponavljati: to zavisi od prisustva različitih faktora rizika.

Visoke rezidualne vrijednosti. Rezidualne koncentracije vankomicina veće od 10 mg/L povezane su sa 7,9 puta povećanjem rizika od nefrotoksičnosti. Štoviše, visoke rezidualne koncentracije lijeka mogu ukazivati na abnormalni farmakodinamički profil s povećanim rizikom od nefrotoksičnosti i ototoksičnosti. Ako terapijsko praćenje lijeka nije dio prakse, predloženu dozu treba izračunati na 1 sedmici života na osnovu gestacijske dobi i statusa bubrežne funkcije nakon 1 sedmice života. Tabela daje smjernice za doziranje vankomicina.

78% pacijenata liječenih prema ovim smjernicama imalo je optimalne i vršne i najniže koncentracije vankomicina. Primjena lijeka kontinuiranom infuzijom također je ocijenjena kao dobro podnošljiva od strane bubrega.

Visoke rezidualne koncentracije. Ne postoje dokumentovani dokazi da su prolazne visoke rezidualne koncentracije (>40 mg/l) povezane sa toksičnošću. Stoga neki autori smatraju da kontinuirano praćenje lijeka može osigurati da su sve potrebne informacije dostupne.

Produžena terapija. Pacijenti koji su liječeni duže od 3 sedmice i stoga su primali veću ukupnu dozu imali su veći rizik od razvoja nefrotoksičnosti. U neonatalnom periodu terapija se izuzetno retko produžava za više od 2 nedelje.

Table

Doziranje vankomicina kod novorođenčadi

Faktori rizika povezani s komorbiditetima Visok početni nivo kreatinina u serumu i prisustvo bolesti jetre, neutropenije i peritonitisa smatraju se značajnim faktorima rizika za razvoj nefrotoksičnosti.

Farmakološki faktori rizika. Kada se vankomicin kombinira s drugim nefrotoksičnim lijekovima kao što su aminoglikozidi, amfotericin ili furosemid, rizik od nefrotoksičnosti može biti vrlo visok, sa incidencom do 43%. Vjeruje se da kombinacija aminoglikozida s vankomicinom povećava rizik od nefrotoksičnosti za 7 puta; kod pedijatrijskih pacijenata, incidencija nefrotoksičnosti bila je 22%. Nasuprot tome, pažljivo terapijsko praćenje i glikopeptida i aminoglikozida minimiziralo je nefrotoksičnost kod 60 djece i 30 novorođenčadi. Štaviše, nije utvrđeno da vankomicin pojačava tubularnu nefrotoksičnost izazvanu amikacinom kod djece s leukemijom, groznicom i neutropenijom. Međutim, kombinaciju aminoglikozida i vankomicina treba koristiti s oprezom u odnosu na alternativnu kombinaciju kada terapijsko praćenje oba lijeka nije izvodljivo i kod novorođenčadi s vrlo malom porođajnom težinom.

Upotreba indometacina u kombinaciji sa vankomicinom bila je povezana sa dvostrukim povećanjem poluživota glikopeptida. Slični rezultati su opisani kod pacijenata liječenih vankomicinom i ekstrakorporalnom membranskom oksigenacijom.

Teicoplanin. U meta-analizi 11 komparativnih studija na odraslih, ukupna incidencija nuspojava bila je značajno niža kod pacijenata koji su primali teikoplanin umjesto vankomicina (14 prema 22%). Štaviše, nefrotoksičnost sa teikoplaninom se rjeđe javljala (4,8%) kada je lijek davan u kombinaciji s aminoglikozidom nego kada je vankomicin u kombinaciji s aminoglikozidom (10,7%).

U velikoj populacijskoj studiji od 3377 hospitaliziranih odraslih liječenih teikoplaninom, incidencija nefrotoksičnosti (u ovom slučaju određena prolaznim povećanjem serumskog kreatinina) iznosila je 0,6%. U pedijatrijskih pacijenata, incidencija nefrotoksičnosti bila je slična ili niža.

Objavljeni su rezultati i pregledi 7 studija o ovom pitanju kod novorođenčadi, a nijedan od 187 učesnika studije koji su primali teikoplanin nije doživio prolazno povećanje nivoa kreatinina u serumu. Učesnici studije primili su dozu od 8-10 mg/kg nakon režima opterećenja od 15-20 mg/kg/dan. U istoj grupi pacijenata, dvije studije upoređivale su incidencu nefrotoksičnosti s vankomicinom i teikoplaninom. U prvoj studiji, koja je uključivala 63 neutropenične djece, nije bilo povećanja serumskog kreatinina kod 11,4% pacijenata liječenih vankomicinom i 3,6% pacijenata liječenih teikoplaninom. Druga studija na 36 novorođenčadi sa vrlo malom porođajnom težinom (21 liječeno teikoplaninom, 15 vankomicinom) prijavila je značajnu razliku između srednjih nivoa kreatinina u serumu u grupama koje su primale teikoplanin i vankomicin (60,5 i 84,4 cmol/L, respektivno). međutim, obje vrijednosti su bile u granicama normale.

Dobra ukupna i bubrežna sigurnost dokazana je za teikoplanin kod nedonoščadi sa kasnom stafilokoknom sepsom i kada je lijek korišten za profilaksu kod novorođenčadi s vrlo malom porođajnom težinom. Pokazalo se da bubrezi dobro podnose teikoplanin čak i kada je doza prekoračena kod novorođenčadi; Vrijednosti kreatinina u serumu, cistatina C, BUN i biomarkera u urinu ostale su konstantno u granicama normale.

Cefalosporini

Cefalosporini i drugi antibiotici treće generacije se vrlo često koriste u hitnoj pomoći u neonatologiji. Niska nefrotoksičnost je glavni argument za njihovu češću primjenu, umjesto aminoglikozida, kod djece sa teškim zaraznim bolestima. Kombinacija ampicilina + cefotaksima koristi se kao zamjena za ampicilin + gentamicin kao tretman izbora za neonatalnu sepsu i meningitis, posebno kada terapijsko praćenje lijekova nije moguće.

Nefrotoksičnost cefalosporina, koja je opsežno proučavana, uglavnom zavisi od dva faktora:

1) intrakortikalna koncentracija lijeka i

2) unutrašnja reaktivacija lijeka.

Intrakortikalna koncentracija. Apsolutno je potvrđen značaj transporta organskih kiselina. U stvari, nefrotoksičnost uzrokovana cefalosporinima (uglavnom (3-laktama)) je ograničena na komponente koje se transportuju izvan ovog sistema. Štaviše, prevencija nefrotoksičnosti je moguća inhibiranjem ili supresijom ovog transporta. Na kraju, povećanje intracelularnog unosa cefalosporina povećava toksičnost.

Unutrašnja reaktivnost. Intrinzična reaktivnost cefalosporina podijeljena je na tri nivoa na osnovu njihove potencijalne negativne interakcije sa ćelijskim ciljevima: lipidna peroksidacija, acetilacija i inaktivacija ćelijskih proteina i kompetitivna inhibicija mitohondrijalnog disanja. Lipidna peroksidacija igra glavnu ulogu u patogenezi oštećenja izazvanih cefaloridinom. Kompetitivna inhibicija mitohondrijalnog disanja može biti uobičajen patološki put u proširenju oštećenja u slučaju kombinovane terapije aminoglikozidima i cefalosporinima. Cefaloridin i cefaloglicin u terapijskim dozama jedini su cefalosporini koji mogu uzrokovati oštećenja u djetetovom tijelu na nivou destrukcije mitohondrija.

U opadajućem redoslijedu nefrotoksičnosti za cefalosporine, distribucija je sljedeća: cefaloglicin > cefaloridin > cefaklor > cefazolin > cefalotin > cefaleksin > ceftazidim. Cefaleksin i ceftazidim su povezani sa vrlo malom nefrotoksičnošću u poređenju sa drugim lekovima. Smatra se da je ceftazidim minimalno toksičan u izazivanju oštećenja bubrega kada se daje na adekvatan način.

Cefalosporini treće generacije. Prisustvo ciljane nefrološke toksičnosti (ovisno o značajnom porastu nivoa kreatinina u krvi) povezane s primjenom cefalosporina treće generacije uočeno je kod manje od 2% promatranih pacijenata, s izuzetkom cephaperazona, kod kojeg je ova brojka iznosila 5 %.

Prilikom mjerenja nivoa kreatinina u krvi, cefalosporini mogu promijeniti tok Jaffe reakcije, koja se obično koristi u laboratorijskim testovima nivoa kreatinina u krvi i urinu.

Cefalotaksim. Neobično je da cefalotaksim uzrokuje značajno oštećenje bubrega. Ne pokazuje povećanje nivoa u urinu enzima alanin aminopeptidaze i N-acetil-beta-D-glukozaminidaze koje obično izazivaju aminoglikozidi i furosemid.

Slični rezultati su pronađeni s razinama urinarnih enzima kod pacijenata s teškim infekcijama ili kod pacijenata koji su podvrgnuti složenoj operaciji. Cefalotaksim se aktivno koristi u pedijatriji i novorođenčad ga dobro podnose, čak i ako se propisuje s netilmicinom.

Još jedna zanimljiva karakteristika cefalotaksima je nizak sadržaj natrijuma (oko 20 i 25% natrijuma u cefazidimu i ceftriaksonu, respektivno), što je optimalno za pacijente sa hipernatremijom i/ili visokim sadržajem tečnosti.

Ceftriakson. Renalna tolerancija na ceftriakson je pronađena i kod sve djece (promjene u nivou kreatinina u krvi uočene su kod samo 3 od 4743 pacijenata koji su primali ceftriakson) i kod novorođenčadi, čak i u kombinaciji sa gentamicinom. Ceftriakson je atraktivan jer se propisuje jednom dnevno. Osim toga, može se prepisivati novorođenčadi, posebno tokom 1. sedmice života i/ili novorođenčadi male porođajne težine iz dva razloga:

uz oslobađanje bilirubina i albumina uz dijareju, uočeno kod 24 - 40% liječene djece. Također je potrebno zapamtiti da je sadržaj natrijuma u lijeku 3,2 mmol. Doza imipenema za novorođenčad je 20 mg/kg svakih 12 sati.

Meropenem je imao manji potencijal epileptogene aktivnosti i nefrotoksičnosti u svim životnim dobima. Međutim, ovi podaci zahtijevaju daljnju potvrdu.

Monobactams

Aztreonam je prvi iz klase monobaktama. Nisu dokazani dokazi nefrotoksičnosti za ovaj lijek kod odraslih (2388 pacijenata) ili djece (665 pacijenata). U 5 međunarodnih studija na 283 liječene novorođenčadi, nivoi serumskog kreatinina su se povećali u samo dva slučaja (0,7%), a vrijednosti fermenturije su ostale u granicama normale čak i kod dojenčadi niske porođajne težine. Stoga je aztreonam razumna alternativa terapiji aminoglikozidima kod novorođenčadi s gram-negativnim infekcijama kako bi se izbjegla nefrotoksičnost i ototoksičnost, ili kada terapijsko praćenje aminoglikozida nije moguće. U prvoj nedelji života, sledeći režim doziranja je najprikladniji: 30 mg/kg svakih 12 sati, zatim se ista doza daje svakih 8 sati.

zaključci

Antibakterije su vodeći uzrok bolesti bubrega uzrokovanih lijekovima u svim starosnim grupama. Do nastanka oštećenja dolazi kroz dva mehanizma, a to su toksično i imunološko oštećenje. Kada se govori o nefrotoksičnosti kod novorođenčadi, prvenstveno se uzima u obzir toksična ozljeda. Nefrotoksičnost je općenito reverzibilna kada se terapija prekine. Međutim, može doći do akutnog zatajenja bubrega i sve je veća uloga lijekova u izazivanju oštećenja bubrega, posebno kod novorođenčadi na odjelu intenzivne njege. Sprečavanjem nastanka ozljeda smanjit će se mortalitet i smanjiti dužina i troškovi boravka u bolnici.
Kod novorođenčadi, posebno novorođenčadi s vrlo malom porođajnom težinom, osjetljivost na antibiotike može biti široko rasprostranjena. Aminoglikozidi (u kombinaciji sa ampicilinom) i vankomicin (u kombinaciji sa ceftazidimom) se široko nude kao empirijski tretmani ranih i kasnih infekcija kod novorođenčadi.
Aminoglikozidi su najnefrotoksičniji antibiotici, a vankomicin može biti povezan sa značajnom renalnom toksičnošću. Gore navedeno djelimično vrijedi za visokorizične pacijente. Drugi antibiotici, kao što su penicilini, cefalosporini i monobaktami, manje su nefrotoksični.

Načini da se spriječi pojava nefrotoksičnosti su sljedeći.

Smanjite upotrebu dokazanih nefrotoksina. Cefalosporini treće generacije (kao što je cefotaksim) ili monobaktami (kao što je aztreonam) mogu se koristiti umjesto aminoglikozida za empirijsko liječenje ranih infekcija kod visokorizičnih pacijenata ili kada terapijsko praćenje lijekova s aminoglikozidima nije moguće. U takvim okolnostima, teikoplanin može biti alternativa vankomicinu u liječenju kasnih infekcija.
Minimiziranje nefrotoksičnog potencijala antibiotika može se postići pravilnim propisivanjem: naime, terapijskim praćenjem lijekova i održavanjem rezidualnih koncentracija u normalnim granicama, izbjegavanjem nepotrebnog trajanja liječenja i, ako je moguće, primjenom istodobnih nefrotoksina.
Rano otkrivanje nefrotoksičnosti, posebno akutne bubrežne insuficijencije, nakon čega slijedi brzo ukidanje štetnog agensa. Povećano izlučivanje proteina niske molekularne težine i enzima u urinu može prethoditi povećanju nivoa kreatinina u serumu. Konkretno, brzo i značajno povećanje (>99° percentila) u urinu N-acetil-beta-D-glukozaminidaze može ukazivati na potrebu za ponovnom procjenom ili čak prekidom terapije.

Dakle, s obzirom na ekstremnu upotrebu antibiotika u neonatologiji i mnoštvo potencijalnih nefrotoksičnih faktora za novorođenčad, poznavanje tačaka obuhvaćenih ovim člankom posebno je važno za prevenciju jatrogenih efekata.

Abstract

Antibakterijski lijekovi su čest uzrok nefrotoksičnosti uzrokovane lijekovima. Najviše nefrotoksični antibiotici su aminoglikozidi i vankomicin. Ostali antibakterijski lijekovi, poput b-laktama, manje su toksični za bubrege. Postoji nekoliko načina za prevazilaženje nefrotoksičnosti izazvane lijekovima:

1. Minimiziranje upotrebe lijekova sa sigurno dokazanim nafrotoksičnim svojstvima.

2. Racionalna upotreba antibakterijskih lijekova mogla bi minimizirati potencijalno oštećenje bubrega.

3. Otkrivanje nefrotoksičnosti u ranim fazama lečenja, posebno akutne bubrežne insuficijencije, omogućava prekid aktuelne šeme lečenja.

LITERATURA

Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P. Nefropatije izazvane lijekovima. Rev Prat 1992; (17):2210-6.
Khoory B.J., Fanos V., Dall"Agnola A., et al. Aminoglikozidi, faktori rizika i neonatalni bubrezi. Med Surg Ped 1996; 18: 495-9.
3. Pospishil Y.0., Antonovich M.A. Nefropatija povezana sa antibiotikom. Pol J Pathol 1996; 47 (1):13-7.
4. Fanos V., Benini D., Vinco S., et al. Glikopeptidi i neonatalni bubreg. Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
5. Fanos V., Cataldi L. Nefrotoksičnost izazvana aminoglikozidima u novorođenčeta. U: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, urednici. Neonatalna nefrologija u toku. Lecce: Agora, 1996; 1 S2-81.
6. Montini G., Barbieri P., Zaramella P., et al. Epidemiologija akutnog zatajenja bubrega u neonatalnom periodu. Ital J Pediatr 1995: 129-40.
Simeoni V., Matis J., MesserJ. Kliničke implikacije nezrelosti bubrega kod male, nedonoščadi. U: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, urednici. Neonatalna nefrologija u toku. Lecce: Agora, 1996:129-40.
8. Verlato G., Fanos V., Tato I., et al. Smrtnost od bubrežnih bolesti u italijanskoj populaciji starosti od 20 godina u periodu 1979-99. Med Surg Ped 1997; 19 (5); 365-8.
Sereni F., Assael B.M., Mely M.L. Lijekovi, bubrezi, razvoj. UP 1998; 14: 463-73.
10. Plebani M., Mussap M., Bertelli L., et al. Procjena nivoa cistatina C u serumu kod zdravih trudnica i njihovih novorođenčadi, odnosno Med Surg Ped 1997; 19 (5): 325-30.
11. Mussap M., Plebani M., Fanos V., et al. Serumski cistatin C u zdrave donošene novorođenčadi: preliminarne referentne vrijednosti za obećavajući endogeni marker brzine glomerularne filtracije. Prenat Neonat Med 1997; 2: 338-42.
Fanos V., Padovani E.M. Značaj evaluacije urinarnih enzima i mikroglobulina u neonatalnom periodu UP 1995; 6: 775-83.
Weber M.H., Verwiebe R. Alfa 1 mikroglobulin (protein HC): karakteristike obećavajućeg indikatora proksimalne tubularne disfunkcije. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30: 683-91.
Neonatalna tubularna proteinurija: normalne vrijednosti alfa-1 mikroglobulina u urinu. I J P 1992; 3 (18): 323-5.
Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M., et al. Urinarni alfa 1 mikroglobulin kao indeks proksimalne tubularne funkcije u ranom dojenčadi. Pediatr Nephrol 1993; 7: 199-201.
Smith G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M., et al. Procjena izlučivanja proteina koji se vezuje za retinol kod normalne djece. Pediatr Nephrol 1994; 8: 148-50.
Padovani E.M., Fanos V., Mussap M., et al. Sadržaj enzima i tubularnih proteina u amnionskoj tečnosti. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55: 129-33.
Mussap M., Fanos V., Piccoli A., et al. Proteini niske molekularne mase i urinarni enzimi u amnionskoj tečnosti zdrave trudnice u progresivnim fazama gestacije. Clin Biochem 1996, 1: 1-8.
Donaldson M.D.C., Chambers R.E., Woolridge W. Stabilnost alfa-1 mikroglobulina, beta-2 mikroglobulina i proteina koji vezuje retinol u urinu. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
Gordjani N., Burghard R., Muller L., et al. Izlučivanje proteina koji vezuje adenozin desaminazu u urinu kod novorođenčadi liječenih tobramicinom. Pediatr Nephrol 1995; 9: 419-22.
Cijena G. Uloga NAG (N-acetil-Beta-D-glukozaminidaze) u dijagnozi bolesti bubrega uključujući praćenje nefrotoksičnosti. Clin Nephrol 1992; 36 (1 Suppl.): 14S-19S.
Mondorf A. W., Folkenberg F. W., Lindner A. Tolerancija bubrega na vankomicin: ažuriranje upotrebe glikopeptida u liječenju gram pozitivnih infekcija. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
Tairu T., Yoshimura A., Lizuka K., et al. Nivoi epidermalnog faktora rasta u urinu kod pacijenata sa akutnim zatajenjem bubrega. Am J Kidney Dis 1993; 22 (5): 656-61.
Saez-Llorens X., McCracken G.H. Klinička farmakologija antibakterijskih sredstava. U: Remington JS, Klein JO, urednici. Infektivne bolesti fetusa, novorođenčadi i dojenčadi. Philadelphia: W.B. Saunders, 1995: 1287-336.
Mussap M., Fanos V., Ruzzante N.. et al. Izlučivanje N-acetil-b-D-glukozaminidaze (NAG) i alfa 1 mikroglobulina u urinu kao indeks bubrežne tubularne disfunkcije u novorođenčeta. Eur J Lab Med 1997; 5 (H): 1-4.
Borderon J.C., Longer J., Ramponi N., et al. Pregled antibiotske terapije u pedijatrijskim jedinicama intenzivne nege. Ann Pediatr 1992; 39; 27-36.
Marra F., Partovi N., Jewerson P. Primjena aminoglikozida kao pojedinačna dnevna doza: poboljšanje trenutne prakse ili ponavljanje prethodnih grešaka? Drugs 1996; 52(H): 344-70
Moestrup S., Cm S., Varum C., et al. Dokazi da epitelni glikoprotein 330/megalin posreduje u preuzimanju polibaznih lijekova. J Clin Invest 1995; 96: 1404-13.
Hock R., Anderson R.J. Prevencija nefrotoksičnosti izazvane lijekovima u jedinici intenzivne njege. J Crit Care 1995; 10 (I): 33-43.
Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie J.P., et al. Transplacentalni efekti gentamicina na endocitozu u proksimalnim tubularnim stanicama bubrega pacova. Pediatr Nephron 1994; 8 (4): 447-50.
Ibrahim S., Langhendries J.P., Bernard A. Izlučivanje fosfolipida u urinu kod novorođenčadi liječenih amikacinom. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14: 149-56.
Prins J.M., Buller H.R., Kuijper E.J., et al. Gentamicin jednom u odnosu na tri puta dnevno kod pacijenata sa ozbiljnom infekcijom. Lancet 1993; 341:335-9.
Colding H., Brygge K., Brendstrup L., et al. Enzimurija kod novorođenčadi koja primaju kontinuiranu intravensku infuziju gentamicina. APMIS 1992; 100: 119-24.
Skopnik H., Wallraf R., Nies V., et al. Farmakokinetika i antibakterijska aktivnost dnevnog gentamicina. Arch Dis Child 1992; 76: 57-61.
Sprintage J.E. Toksične nefropatije. Curr Opin Pediatr 1997; 9: 166-9.
Deamer R., Dial L. Evolucija terapije aminoglikozidima: jedna dnevna doza. Ann Fam Phys 1996; 53:1782-6.
Hatala R., Dinh R., Cook D. Doziranje aminoglikozida jednom dnevno kod imunokompetentnih odraslih osoba: meta-analiza. Ann Intern Med 1996; 124: 717-24.
Lehly D. J., Braun B. I., Tholl D. A., et al. Može li farmakokinetičko doziranje smanjiti nefrotoksičnost povezanu s terapijom aminoglikozidima? J Am Soc Nephrol 1993; 4 (I): 81-90.
Roberts D. S., Haycock G. B., Da/ton R. N., et al. Predviđanje akutnog zatajenja bubrega nakon poroda asfiksije. Arch Dis Child 199; 65: 1021-8.
Zager R.A. Endotoksemija, hipoperfuzija bubrega i groznica: interaktivni faktori rizika za akutno zatajenje bubrega povezanog sa aminoglikozidima i sepsom. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
Giapros V.I., Andronikou S., Cholesas V.I., et al. Funkcija bubrega u nedonoščadi tokom terapije aminoglikozidima. Pediatr Nephrol 1995; 9 (2): 163-6.
Suzuki T., Togari H. Utjecaj hipoksije na proizvodnju bubrežnih prostaglandina E2 kod novorođenčadi ljudi i pacova. Bio Neonate 1992; 62: 127-35.
Gouyon J.B., Guignard J.P. Rein et diuretiques. Progress Neonat 1998; 8: 224-57.
Fanos V., Khoory B.J., Benini D., et al. Antibiotska nefropatija u neonatalnoj dobi. Doctor Pediatr 1997; 12(b): 5-14.
Aujard Y. Neonatalne infekcije - poseban slučaj? Res Clin Forums 1997; 19: 67-77.
Odio S. Sepsa kod djece - terapijski pristup. Res Clin Forums 1997; 19; 31-40.
Rodvold K.A., Gentry S.A., Plank G.S., et al. Bayesovo predviđanje serumskih koncentracija vankomicina u novorođenčadi i dojenčadi. Ther Drug Monit 1995; 17: 239-46.
Fanos V., Verlato G., Dal Moro A., et al. Izolacija Staphylococcus epidermidis i rezistencija na antibiotike na odjelu intenzivne njege novorođenčadi. J Chemother 1995; 7:26-9.
Fanos V., Kacet N.. Mosconi G. Pregled tikoplanina u liječenju ozbiljnih neonatalnih infekcija. Eur J Pediatr 1997; 156: 423-7.
Rodvold K.A., Everett J.A., Pruka R.D., et al. Farmakokinetički i režimi primjene vankomicina kod novorođenčadi, dojenčadi i djece. Clin Pharmacokinet 1997; 33: 32-51.
Boussemart T., Cardona J., Berthier M., et al. Srčani zastoj povezan s vankomicinom u novorođenčeta. Arch Dis Child 1995; 73 (F Suppl.): 123S.
Beauchamp D., Gourge P., Simard M., et al. Subcelularna lokalizacija tobramicina i vankomicina koji se daju sami iu kombinaciji u proksimalnim tubularnim ćelijama, određena označavanjem imunogolda. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36 (10): 2204-10.
Fauconneau V., de Lemos E., Pariat S. Krononefrotoksičnost kombinacije vankomicina i gentamicina kod štakora. Pharmacol Toxicol 1992; 71:31-6.
Chow A. W., Azar R. W. Glikopeptidi i nefrotoksičnost Intenzivna njega Med 1994; 20: 523-9.
Philips G., Golledge C. Vankomicin i teikoplanin: nešto staro, nešto novo. Med J Aust 1992; 156: 53-7.
Cantu T.G., Yamanaka S., Yuen N.A., et al. Koncentracije vankomicina u serumu: reapprisa; njihove kliničke vrednosti. Clin Infect Dis 1994; 18: 533-43.
Rybak M.J., Albrecht L.S., Boike S.C., et al. Nefrotoksičnost vankomicina, samog i sa aminoglikozidom. Antimicrob Chemother 1990; 25: 679-S7.
Borderon J.C., Laugier J., Chamboux C., et al. Kontinuirana infuzija vankomicina kod novorođenčadi. Pathol Biol 1994; 42 (5); 525-9.
Saunders N.J. Zašto pratiti vršne koncentracije vankomicina? Lancet 1995; 345: 645-6.
Ashbury W.H., Daisey E.H., Rose W.B., et al. Farmakokinetika vankomicina u novorođenčadi i dojenčadi: retrospektivna procjena. Ann Pharmacother 1993; 27: 490-8.
Wood Mj. Efikasnost i sigurnost teikoplanina i vankomicina. J Antimicrob Chemother 1996; 37: 209-22.
Contra T. Teikoplanin/vankomicin: komparativne studije kod pacijenata sa neutropenijom Can J Infect 1995; 6: 309C.
Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I., et al. Proteinurija kod novorođenčadi sa vrlo malom porođajnom težinom tokom profilakse infekcije teikoplaninom i vankomicinom. Pediatr Nephrol 1995; 9:54C.
Degraeuwe P. L., Beuman G. H., van Triel F. H., et al. Upotreba teikoplanina kod nedonoščadi sa stafilokoknom kasnom neonatalnom sepsom. Biol Neonate 1998; 75(H): 287-95.
Moller J.C., Nelskamp I., Jensen R., et al. Farmakologija teikoplanina u profilaksi koagulazno-negativne stafilokokne sepse dojenčadi s vrlo malom porođajnom težinom. Acta Pediatr 1996; 85: 638-40.
Fanos V., Mussap M., Khoory B.J., et al. Renal; tolerancija teikoplanina u slučaju neonatalnog predoziranja. J Chemother 1998; 10 (5): 381-4.
Fekkety F.R. Sigurnost roditeljskih cefalosporina treće generacije. Am J Med 1990; 14: 616-52.
Cunha B.A. Cepohalosporini treće generacije: pregled. Clin Ther 1992; 14: 616-52.
Tipe V.M. Bubrežni tubularni transport i nefrotoksičnost beta-laktamskog antibiotika: odnos struktura-aktivnost. Miner Electrolyte Metab 1994; 20: 221-31.
Tipe V.M. Nefrotoksičnost bet-laktamskih antibiotika: mehanizam i strategije prevencije. Pediatr Nephrol 1997; 11: 768-72.
Kaloyanides G.J. Nefrotoksičnost povezana s antibiotikom. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 (4 Suppl.): 130S-4S.
Kasama R., Sorbello A. Bubrežne i elektrolitne komplikacije povezane s antibiotskom terapijom. Am Fam Physician 1996; 53 ;(1 Suppl.): 227S-32S.
Puthicheary S.D., Goldsworhty P.J. Ceftazidim i cefotaksim: izbor kliničara Clin Ther 1984; 11 (2): 186-204.
Bradley J.S., Ching D.L.K., Wilson T.A., et al. Ceftriakson jednom dnevno za završetak terapije nekomplikovane streptokokne infekcije grupe B u novorođenčadi / Clin Pediatr 1992. maj, 274-8.
Dajani A.S. Cefotaksim-sigurnost, spektar i budući izgledi. Res Clin forumi 1997; 19: 57-64.
Fanos V., Fostini R., Panebianco A. Ceftazidim u uobičajenim pedijatrijskim infekcijama: iskustvo na 262 slučaja Clin Ther 1991; 13: 327-32.
Fanos V. Cefalosporini i neonatalni bubrezi. Zbornik radova 8. međunarodne radionice o neonatalnoj nefrologiji Fanos V, Fostini R. Cataldi L, Fanos V, urednici. 14. april 1998.; Rim. II Pediatra XX; 8: 39-42.
Edwards M.S. Antimikrobna terapija u trudnoći i novorođenčadi. Clin Perinatol 1997; 24 (I): 91-105.
Fried T. Akutni intersticijski nefritis: zašto bubrezi otkazuju? Postgrad Med 1993; 5: 105-20.
Kuigh M. Neželjene reakcije na lijekove kod novorođenčadi. J Clin Pharmacol 1994; 34 (2): 128-35.
Arrietta A. Upotreba meropenema u liječenju ozbiljnih infekcija kod djece: pregled trenutne literature. Clin Infect Dis 1997; 24 Suppl. 2: 207S-12S.
Bradley J.S. Meropenem: novi beta-laktamski antibiotik izuzetno širokog spektra za ozbiljne infekcije u pedijatriji. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 263-8.
Lebel M.H., McCrackien G.H. Aztreonam: pregled kliničkog iskustva i potencijalne upotrebe u pedijatriji. Pediatr Infect Dis J 1998; 7: 133-9.
Bosso J.A., Crni P.G. Upotreba aztreonama kod pedijatrijskih pacijenata: pregled. Pharmacotherapy 1991; 11:20-5.
Cuzzolin L., Fanos V., Zambreri D., et al. Farmakokinetika i bubrežna tolerancija aztreonama u nedonoščadi. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 1726-8.

ime:
Dob:
Zemlja:
Email:
Telefonski broj:
skype:
WhatsApp:
Opis bolesti:
vrijeme:
url: