Koncept serorezistencije
U međunarodnoj praksi, efikasnost liječenja sifilisa se procjenjuje na osnovu rezultata seroloških reakcija, a ne analizira se sam titar, već dinamika smanjenja titra. Ova metoda procjene naziva se semi-kvantitativnom, odnosno provodi se ne u apsolutnim brojevima, već u kategorijama “više-manje”, “malo-mnogo”.
Liječenje se smatra bezuvjetno učinkovitim ako se u roku od godinu dana nakon završetka liječenja titar antitijela u reakciji mikroprecipitacije (MPR) smanji 4 puta ili više. U tom slučaju se zaustavlja promatranje pacijenta.
Specifična terapija koja se provodi reguliranim metodama ne osigurava uvijek negaciju seroloških reakcija. U nekim slučajevima uočen je fenomen serorezistencije (SR) - pozitivne serološke reakcije kod pacijenata liječenih od sifilisa.
Serorezistencija(serum + resistentia; „serumska rezistencija“) je određeno stanje organizma u kojem se održava trajna pozitivnost kompleksa seroreakcija CSR (RSC sa treponemskim antigenom + RMP sa kardiolipinskim antigenom) ili titri reagina (antikardiolipinska antitela) ) u RMP se ne smanjuju za 4 puta ili više u roku od 1 godine nakon završetka potpunog specifičnog liječenja ranih stadijuma sifilisa (rani stadiji sifilisa su kada bolest traje manje od dvije godine). Pitanje SR nakon liječenja kasnih oblika sifilisa se trenutno ne postavlja.
Ranije se koristio termin „serorezistentni sifilis“, što se ne može smatrati ispravnim. Prihvatljivija definicija bila bi “serorezistencija nakon liječenja sifilisa”.
Serorezistencija nije nezavisna bolest. Odražava stanje odnosa između patogena i specifičnog organizma pacijenta. Serorezistencija se smatra laboratorijskim znakom nepotpune mikrobiološke sanacije, odnosno stanjem kada patogen ostaje u organizmu u neaktivnom stanju bez kliničkih manifestacija nakon sveobuhvatnog, sveobuhvatnog liječenja ranog sifilisa. U SR, laboratorijski testovi (LTC) kod odraslih ostaju trajno pozitivni nakon 1 godine ili više.
Osim toga, definiran je koncept odgođena negativnost seroloških reakcija(ZSNR). U slučajevima kada u roku od godinu dana nakon završetka liječenja rezultati testa (TSR) ostaju trajno pozitivni, bez tendencije smanjenja titra reagina, treba govoriti o serorezistentnosti. Ako dođe do smanjenja titra reagina za 4 puta ili više, ali ne dođe do potpune negativnosti CSR-a, takve slučajeve treba smatrati odgođenom negativnošću seroloških reakcija.
Izostanak ili usporavanje negativnih seroloških reakcija kod nekih pacijenata nakon adekvatne terapije nije ništa novo. Sifilidolozi se decenijama suočavaju sa ovim problemom, koristeći razne lekove. Serorezistencija je uočena već u prepenicilinskoj eri, u prvim godinama nakon uvođenja seroreakcija u dijagnostiku sifilisa.
Trenutno se sve češće uočava serorezistencija i odložena negativnost seroreakcija. Ovo se objašnjava, prvo, neuobičajeno visokom incidencom tokom epidemije kasnog dvadesetog veka, i drugo, široko rasprostranjenom upotrebom 90-ih godina prošlog veka metoda za lečenje sifilisa trajnim penicilinskim lekovima, kao i skraćivanjem trajanje tretmana. Prema različitim autorima, SR se trenutno javlja sa učestalošću od 1,5 do 20%. Posljednjih godina sve su češći neuspjesi u liječenju pacijenata sa sifilisom, što dovodi do porasta slučajeva serorezistencije.
Problem serorezistencije kod sifilisa je veoma značajan. To je akutno i za venereologe i za naučnike koji bezuspješno pokušavaju pronaći načine da ga riješe, a također predlažu modifikacije metoda liječenja. Ovaj fenomen je hitan problem ne samo savremene sifilidologije, već i imunologije. Do danas ne postoji jedinstvena teorija o pojavi serorezistencije kod sifilisa.
Razlozi za razvoj serorezistencije se aktivno proučavaju. Istraživači pokušavaju otkriti zašto se kod sifilisa javlja serorezistencija, ali među njima nema konsenzusa o ovom problemu. Pitanje uzroka serorezistencije nakon liječenja sifilisa ostaje jedno od najtežih kako u praktičnoj tako i u teorijskoj medicini. Dokazano je, međutim, da što se kasnije započne liječenje, to se češće razvija serorezistencija.
Sifilis nije samo medicinski, već i društveni problem koji predstavlja prijetnju zdravlju nacije. Osim toga, dijagnoza i ponovno liječenje pacijenata sa serorezistentnošću kod sifilisa zahtijeva dodatne materijalne troškove. Zbog toga je neophodno razviti efikasnije metode lečenja sifilisa koje bi smanjile rizik od razvoja serorezistencije, kao i sprovesti odgovarajuće epidemiološke i terapijske mere.
Istorija pojma i proučavanje serorezistencije
Koncept serološke rezistencije prvi je u venerologiju uveo Milian G., koji je 1912. godine skrenuo pažnju na mogućnost odsustva negativnosti Wassermannove reakcije na kardiolipin antigen kod nekih pacijenata koji su bili dovoljno liječeni od sifilisa.
Mnogi domaći istraživači proučavaju fenomen serorezistencije. Njihova naučna i primijenjena istraživanja ticala su se kako dijagnostike, tako i razvoja novih patogenetski zasnovanih pristupa liječenju sifilisa. Istraživanja po ovom pitanju su veoma teška zbog nemogućnosti uzgoja Treponema pallidum in vitro.
Milićeva klasifikacija
Zanimljiva je klasifikacija serološke rezistencije koju je predložio M.V. Milich. 1987. Milich je predložio podelu serorezistencije na pravu, relativnu i pseudoserorezistentnost. Ova podjela podrazumijeva različit pristup terapijskim i epidemiološkim mjerama za različite kategorije pacijenata. Granice između tipova nisu jasno definirane zbog dvosmislenosti ideja o njihovim uzrocima i nedostatka pouzdanih dijagnostičkih kriterija. Ovo su, prije, teorijska razmišljanja koja proširuju naše razumijevanje serorezistencije kod sifilisa.
Prava serorezistencija razvija se kod pacijenata nakon terapije s kratkim trajanjem prisustva treponema u tijelu (trajanje infekcije nije duže od 6 mjeseci). Javlja se nakon dovoljnog liječenja kod pacijenata sa svježim oblicima sifilisa - ranog, sekundarnog rekurentnog ili latentnog sifilisa sa trajanjem bolesti do 6 mjeseci. Kod ovih pacijenata uočene su fluktuacije titra antitijela tokom liječenja, ali ne dolazi do potpune negativnosti seroreakcija.
Glavni faktori za razvoj prave serorezistencije su:
nedovoljna specifična terapija koju pacijenti primaju iz različitih razloga,
hronična intoksikacija alkoholom i
somatsko opterećenje.
Prava serorezistencija se razvija kod osoba s kliničkim izlječenjem i posljedica je postojanosti Treponema pallidum u tijelu, koja nije izgubila svoja antigena svojstva. Pozitivni rezultati visokoosjetljivih treponemskih testova (RIF-abs-IgM, ELISA - abs) ukazuju na pravu serorezistentnost, što zahtijeva dodatni pregled i specifičan tretman pacijenata.
Prava serorezistencija se poklapa sa progradijentnim tokom sifilitičke infekcije, kada bolest napreduje sa povećanjem simptoma. Temeljnim pregledom otkrivaju se specifične promjene unutrašnjih organa i nervnog sistema (neophodna je studija likvora). Prava serorezistencija ukazuje na potrebu za dodatnim specifičnim tretmanom. Bolesnici su podvrgnuti etiotropnoj i imunokorektivnoj terapiji.
Za liječenje prave serorezistencije, antibiotici se dodatno koriste prema režimima liječenja sekundarnog rekurentnog sifilisa. Osim toga, indicirani su imunomodulatori i biogeni stimulansi. Period posmatranja prave serorezistencije je 5 godina.
Relativna serorezistencija razvija se kod osoba koje su započele liječenje latentnog ranog sifilisa (rjeđe sekundarno rekurentnog) šest ili više mjeseci nakon infekcije. O relativnoj serorezistentnosti možemo govoriti u slučajevima kada su bolesnici sa ranim oblicima sifilisa primali adekvatnu terapiju nakon infekcije duže od 6 mjeseci, ali nije došlo do smanjenja titara u serološkim testovima. Dodatni tretman ne mijenja stopu seroreakcija.
Glavni razlog relativne serorezistencije je dugotrajan (obično latentni) tok sifilisa. Pojavu relativne serorezistencije objašnjavaju različite teorije. Jedan od njih sugerira da se relativna serorezistencija održava prisustvom nisko- i avirulentnih cista i L-forma u tijelu.
Druga teorija sugerira imunološke mehanizme za stvaranje serorezistencije kod sifilisa. Teorija se odnosi na koncept antiidiotipskih antitijela (sekundarnih), nastalih kao odgovor na pojavu anti-treponemskih antitijela.
Pretpostavlja se da se tokom latentnog toka sifilisa mogu razviti različite imunološke reakcije, uključujući i sintezu antiidiotipskih antitijela. Jedno od najvažnijih svojstava takvih antitijela je sposobnost reprodukcije strukturnih i nekih funkcionalnih svojstava antigena treponema pallidum i izazivanja specifičnog imunološkog odgovora, zabilježenog treponemskim testovima (KSR, RIF, IgM-RIF-abs, ELISA-abs, RIBT) nakon dugotrajnog tretmana. Ova antitijela perzistiraju nakon što infektivni faktor nestane („imuno pamćenje“) i ne reagiraju na terapiju antibioticima. Naučnici su prijavili prisustvo antiidiotipskih antitela u brojnim publikacijama (T.M. Bakhmetyeva et al., 1988; S.I. Danilov, 1996).
Štaviše, pošto je antigen (T. pallidum) odsutan u organizmu, nema potrebe za dodatnim tretmanom. Uz ovakvo razumijevanje relativne serorezistencije, nema potrebe za dodatnom specifičnom terapijom, već je dovoljna samo imunokorekcija pacijenata. Do danas, izolacija i identifikacija antiidiotipskih antitijela je teška, a objašnjenje serorezistencije njihovim prisustvom ostaje pod sumnjom.
Pseudo-otpor- ovo je potpuno odsustvo patogena u organizmu sa upornim pozitivnim seroreakcijama uzrokovanim poremećajima u imunološkom sistemu. Ovi poremećaji dovode do stalne aktivacije imunokompetentnih stanica, zbog čega se nastavljaju proizvoditi antitijela koja se određuju pri izvođenju različitih seroloških reakcija („serološki ožiljak“).
Kod pseudoserorezistencije, treponemi su odsutni u ljudskom tijelu, a rezultati testa se mogu smatrati biološkim lažno pozitivnim reakcijama. Koncept pseudorezistencije je mnogo manje rasprostranjen od druga dva pojma. Suština pseudorezistencije ostaje da se prouči, jer nije jasno kako ga razlikovati od pravog otpora.
Jedan primjer je trudnoća, u kojoj su mogući ne samo lažno pozitivni rezultati DCS-a, već u nekim slučajevima i pozitivnost visoko osjetljivih seroloških reakcija (RIF i RIBT), što doprinosi preteranoj dijagnozi sifilisa.
Metode ispitivanja
M. V. Milich (1987) je napisao: „Pitanje će biti značajno pojednostavljeno kada se razvije reakcija (test), koja će u slučaju pozitivnih seroloških reakcija omogućiti pouzdano suđenje o prirodi ove pozitivnosti.”
Uprkos dugogodišnjim naporima domaćih i stranih naučnika, programera i proizvođača dijagnostičkih sistema, još uvijek nije bilo moguće stvoriti pouzdane metodologije koje bi omogućile dijagnosticiranje prisustva (odsustva) treponema u ljudskom tijelu nakon adekvatne i potpune terapije.
Tehnički je gotovo nemoguće dokazati potpuno odsustvo treponema u prisustvu antitijela, jer Gotovo sve indirektne tehnike koje se koriste zasnivaju se na odgovoru antitijela. Negativan rezultat direktnih testova ne dokazuje odsustvo Treponema pallidum u organizmu, bez obzira na prisustvo specifičnih ili reaginskih antitijela. Osim toga, pri testiranju se javljaju problemi s biološkim lažno pozitivnim reakcijama, efektom „prozona“ (negativni rezultati testa zbog prisustva velikog broja antitijela), „ukrštanjem“ s borelijom i nepatogenim spirohetama, kao i kao problemi sa reakcijom brzih testova na druge treponematoze (zavijanje, pinta i bežel).
Rezultati seroloških reakcija ne mogu imati nezavisnu dijagnostičku vrijednost, oni samo omogućavaju, u kombinaciji s klinikom, da se pravilno kreće u dijagnozi i ispravno procijeni kvalitet liječenja za određenog pacijenta. “Serološko ogledalo” je jedan od najvažnijih kriterijuma za izlečenje kod osoba koje su imale sifilis.
Diferencijacija tipova serorezistencije se po pravilu zasniva na anamnestičkim i serološkim podacima. Uspostavljanje serorezistencije zasniva se na rezultatima kompleksa seroreakcija (DSR, RIBT i RIF).
Veliki značaj pridaje se registraciji specifičnih IgM-ELISA antitela u reakcijama Ig M -SPHA, 19S - Ig I - RIF-abs. i Ig M ELISA (Lyakhov V.R., Borisenko K.K. et al.. 1990; Rasskazov N.H. et al.. 1990; Holzmann N.R.. 1987; Cschnait F.. 1989). Međutim, radni intenzitet ovih metoda i nedostatak odgovarajuće materijalno-tehničke baze u mnogim medicinskim ustanovama ne dopuštaju njihovu široku primjenu u praktičnoj venerologiji.
Procjena rezultata seroreakcija ukazuje da je jedan od najranijih znakova primarnog perioda sifilisa pojava antitijela protiv Treponema pallidum, utvrđenih RIF-om, dok CSR ostaje negativan. Nakon toga, 6 sedmica nakon infekcije, kako se sifilitička infekcija razvija, preostale reakcije (CSR, RIBT) postepeno postaju pozitivne. Ako kod klinički izraženih oblika aktivnog sifilisa seroreakcije omogućavaju potvrđivanje i razjašnjavanje dijagnoze, onda su u latentnim oblicima oni glavni, a često i jedini kriterij.
Dinamika seroreakcija tijekom liječenja, koja se očituje u smanjenju titra reagina u CSR-u, te naknadnoj negativnosti reakcija, ukazuje na povoljan ishod liječenja. Stopa negativnosti CSC je vrlo varijabilna kod različitih pacijenata. Kod većine pacijenata sa svježim oblicima sifilisa standardne seroreakcije postaju negativne u prvih 4-6 mjeseci nakon terapije penicilinom: u primarnom seropozitivnom periodu sifilisa kod 1/3 pacijenata - nakon 2-3 mjeseca, u svježem sekundarnom - nakon 7 - 8 mjeseci, u sekundarnim recidivnim ranim latentnim - nakon 10-12 mjeseci i kasnije. RIF i RIBT negativni su mnogo sporije (nakon 3-4 godine).
Na kraju liječenja bolesnika s kasnim oblicima sifilisa (kasni latentni, visceralni, neurosifilis, kasni kongenitalni sifilis), CSR, a posebno RIF i RIBT mogu ostati pozitivni tijekom cijelog života. U slučajevima kada, nakon potpunog tretmana, pozitivne RIBT reakcije perzistiraju kada se pojavi negativnost CSR-a, prema nekim autorima, nastaje takozvana reakcija u tragovima ili „serološki ožiljak“. Negira se prisustvo infektivnog procesa.
Dijagnozom "sero-rezistentnog sifilisa" mi na taj način tvrdimo da pacijent ima infektivni proces, a to nije uvijek tačno, kaže N.I. Ilyin et al. (1984), smatrajući u nekim slučajevima pozitivne serološke reakcije na sifilis kao tragove.
Brojna zapažanja ukazuju na moguće kašnjenje ili prisustvo perzistentno pozitivnih seroreakcija čak i kod pacijenata koji su bili intenzivno liječeni od ranih oblika sifilisa (primarni seropozitivni, sekundarni i latentni sifilis). Broj takvih slučajeva raste kako se produžava trajanje bolesti, odnosno period od trenutka infekcije do početka specifične terapije. Ova okolnost otvara izuzetno važan problem u pogledu razvoja serorezistencije sifilisa, čije je tumačenje vrlo kontroverzno.
Lažno pozitivni rezultati testa
Problem serorezistencije usko je vezan za dijagnostiku latentnih oblika sifilisa i perzistentnih „kroničnih“ lažno pozitivnih reakcija kod zdravih osoba ili pacijenata sa drugim bolestima (maligne neoplazme, leukemija, bolesti vezivnog tkiva, ciroza jetre, guba, malarija itd. .).
Prilikom postavljanja dijagnoze SR potrebno je prije svega isključiti mogućnost nespecifičnih (lažno pozitivnih) seroreakcija. Lažno pozitivni rezultati mogu biti povezani sa nekim pratećim bolestima, kao što su hepatitis, tuberkuloza, masivna žarišta upale i regeneracije, neoplazme, kolagenoze itd. Ove bolesti dovode do poliklonalne aktivacije limfoidnih ćelija i kao posljedicu stvaranja antikardiolipina antitijela (reagina) koja stupaju u interakciju sa kardiolipinskim antigenom.
Pogrešna interpretacija rezultata seroreakcija često dovodi do velikih dijagnostičkih grešaka, što dovodi do dramatičnih, pa čak i tragičnih situacija. U tom smislu, pravovremen, temeljit i sveobuhvatan pregled prije liječenja igra važnu ulogu kako bi se izbjegla uobičajena hiperdijagnoza (posebno nepoznati sifilis, lues ignorata). Sve greške i nepreciznosti mogu se otkloniti bliskim kontaktom između kliničara i laboratorijskih tehničara.
Diferencijalno dijagnostički značaj seroloških reakcija posebno se jasno otkriva kada se titriraju krvni serumi koji se proučavaju. Povišeni titri reagina i antitijela više su karakteristični za sifilitičku infekciju, dok su titri lažno pozitivnih reakcija često niski (1:40) i nestabilni, iako u 3-5% mogu biti i viši (od 1:160 do 1:640 ).
Razlozi za nastanak serorezistencije kod pacijenata
Unatoč brojnim studijama serorezistentnog sifilisa, uzroci i mehanizmi razvoja ovog stanja ostaju nejasni. Ne postoji jedinstvena teorija za razvoj serorezistencije. Još uvijek nema jasnog odgovora na pitanje: zašto neki pacijenti razvijaju serorezistentnost, a drugi ne.
Proučavanje epidemioloških karakteristika, prateće patologije i karakteristika seroloških reakcija kod pacijenata sa serološkom rezistencijom nakon liječenja sifilisa ostaje relevantno. Sa praktične tačke gledišta, važno je odrediti kriterijume koji omogućavaju predviđanje razvoja serorezistencije i, ako je moguće, prevenciju.
Postoje različiti literaturni podaci o uzrocima serorezistencije. Moderna nauka ne daje jasan odgovor na pitanje o uzrocima ovog stanja. Serorezistencija sa jednakom vjerovatnoćom može biti rezultat perzistiranja u tijelu L- i cističnih oblika Treponema pallidum (nedostupnih antibioticima i zadržavajući vitalnost zbog nepotpune fagocitoze), ili kao rezultat imunopatoloških promjena nakon sifilisa. Ovi faktori mogu imati različita značenja za svakog pojedinačnog pacijenta i javljaju se u različitim kombinacijama. Trenutno je važno proučavati faktore razvoja serorezistencije i procijeniti doprinos jednog ili drugog od njih u formiranju serorezistencije.
Dio razloga je vezan za činjenicu da ne dolazi do potpunog uništenja treponema (tzv. perzistentnost blijedih treponema u tijelu). Ovo
kasno započeto specifično liječenje (u kasnijim fazama sifilisa)
neadekvatan, nedovoljno kvalitetan tretman
prekinut tretman
pogrešno odabrani režimi liječenja,
liječenje trajnim lijekovima;
povećana otpornost treponema na lijekove penicilina
česta upotreba antibiotika za prateće bolesti
istovremene infekcije i patologije, teške somatske bolesti unutrašnjih organa i nervnog sistema (Buharovich N.N.. 1971: Vinokurov I.N. et al.. 1985).
kombinacija sifilisa s drugim spolno prenosivim infekcijama,
transformacija treponema u L-oblike, ciste ili očuvanje treponema zatvorenih u polimembranskim fagozomima iu stanju koegzistencije s organizmom domaćina. Radovi N.M. Ovchinnikova i V.V. Delekatorsky (1976) dokazali su mogućnost biološke transformacije Treponema pallidum sa stvaranjem cista i L-forma uzročnika bolesti uz njihovo očuvanje do kraja liječenja u netaknutom stanju u endotela kapilara, što nam omogućava da objasnimo razloge neuspjeha liječenja i usporavanja negativnosti seroloških reakcija.
Promjena (smanjenje) reaktivnosti pacijentovog tijela:
profesionalna trovanja i druge kronične intoksikacije,
loši životni uslovi, hrana,
hronična intoksikacija alkoholom,
HIV infekcija,
hepatitis,
zloupotreba supstanci,
upotreba droga;
pozadinska imunosupresija - oslabljen imunitet pod utjecajem vanjskih ili genetskih faktora
Moderna serološka dijagnostika sifilisa ne otkriva specifičan razlog za pozitivnost specifičnih i nespecifičnih seroloških reakcija u nedostatku kliničkih podataka. Prema I.P. Masetkina i dr. , kada se provodi specifično etiotropno liječenje sifilisa, kao i drugih zaraznih bolesti, patogen (antigen) u početku nestaje iz tijela pacijenta, dok promjene u tijelu uzrokovane bolešću (uključujući i antitijela) nestaju znatno kasnije (perzistencija antitijela) ili ne nestaju uopšte. Proučeni spektar imunoglobulina ne daje potpune informacije o tome šta je u osnovi stvaranja antitijela: prisutnost antigena treponema pallidum u tijelu (tj. prisutnost aktivnog ili latentnog infektivnog procesa) ili „unutrašnja slika” antigena.
Prema drugom konceptu, usporavanje negativnosti seroloških reakcija povezano je s patološkim promjenama u imunološkom stanju makroorganizma. Brojni istraživači ukazuju na autoimunu, alergijsku prirodu serorezistencije (Budanova N.V., 1982: Glavinskaya T.A. et al., 1984: Maksudov F.M.. 1984, Glozman V.N. et al. 1991, Sokolovsky E.V.19). Imunološke promjene u tijelu tokom serorezistencije važne su ne samo za proučavanje njegove patogeneze, već i za razvoj racionalnih metoda terapije. Poslednjih godina dokazana je velika važnost imunoregulatornih poremećaja u formiranju SR i MNSR.
Uzrok serorezistencije mogu biti autoimuni procesi u tijelu. Na primjer, serorezistencija može biti povezana, između ostalog, s antifosfolipidnim sindromom - razvojem autoimune reakcije i pojavom antitijela na široko rasprostranjene determinante fosfolipida prisutne na membranama trombocita, endotelnim stanicama i nervnom tkivu.
Fenomen serorezistencije može biti povezan s više razloga:
1) početak liječenja u kasnim stadijumima sifilisa. Budući da se s dugotrajnim postojanjem treponema u tijelu pacijenta usporava njegova podjela, što smanjuje učinkovitost terapije penicilinom. (Sokolovsky E.V., 1995, Chimitova I.A. sažetak);
3) prisustvo pratećih infekcija i somatskih bolesti, postojanost hronične infekcije u organizmu - tuberkuloza, guba, malarija, leptospiroza (Glozman V.N. 1991, Ovchinnikov N.M. 1987)); Dakle, sistemske bolesti, masivna žarišta upale i regeneracije, rast tumora mogu dovesti do poliklonske aktivacije limfoidnih stanica i, kao posljedica, stvaranja reagina koji stupaju u interakciju s kardiolipinskim antigenom (Nesterenko V.G., Akovbyan V.A., 2005.).
4) hronična intoksikacija alkoholom (Sokolovsky E.V., 1995, Zavyalov A.I. 2001, Vislobokov A.V. 2005);
5) upotreba droga (Zavyalov A.I. 2001);
6) „pozadinska“ imunosupresija - oslabljen imunitet pod uticajem spoljašnjih ili genetskih faktora, kao i tokom HIV infekcije (Sokolovsky E.V., 1995);
7) Možda je stanje serorezistencije kod sifilisa uzrokovano genetskom predispozicijom, jer je kod ovih pacijenata otkriven porast učestalosti antigena HLA B8, DR3, B18.
8) Akutni i hronični hepatitisi različite etiologije, praćeni, po pravilu, citolitičkim sindromom, koji se javljaju sa poremećenim metabolizmom globulina i lipida. (Virusni hepatitis 1998, Ivaškin V.T., Bueverov A.O. 2001., SherlockSh, Dooley J. 1999.)
Indikatori citolitičkog sindroma kada su hepatociti oštećeni, prvenstveno njihova citoplazma i organele, su serumski enzimi, prvenstveno AST i ALT. ALT se uglavnom određuje u mitohondrijima i u maloj mjeri u citoplazmi hepatocita. Najveća hiperenzimemija uočena je kod akutnog hepatitisa, u manjoj mjeri kod hroničnog hepatitisa različite etiologije i ciroze. (Sherlock Sh, Dooley J. 1999.)
U radu Afonin A.V et al. u studiji na 486 bolesnika s različitim oblicima virusnog hepatitisa i 91 bolesnika sa serorezistentnošću nakon kompletne terapije sifilisa, došlo se do sljedećih zaključaka: u 5,1% slučajeva utvrđene su biološke lažno pozitivne reakcije na sifilis, a u 7,7% slučajeva. pacijenata sa sifilisom, rezultati serološke studije su ostali pozitivni, što, između ostalog, može biti posljedica prisutnosti hepatitisa različite etiologije, uključujući virusne.
Osim toga, sljedeći uslovi pogoduju razvoju serorezistencije kod sifilisa:
1. prisustvo prateće mikroflore koja proizvodi penicilinazu, koja neutrališe penicilin unet u organizam (Chebotarev V.V., Gaevskaya O.V. 2001);
2. transformacija blijede treponeme u L-oblike, ciste koje se teško liječe penicilinom; (Danilov S.I., Nazarov P.G.2000, Kubanova A.A., Frigo N.V., Kitaeva N.V., Rotanov S.V., 2006.)
3. prisustvo treponema u polimembranskim fagosomima telesnih ćelija, nepristupačnim antibioticima; (Danilov S.I., Nazarov P.G.2000)
4. opći metabolički poremećaj (promjene u metabolizmu globulina i lipida (Frigo N.V. 2001);
5. prisustvo treponema u inkapsuliranim lezijama;
6. smanjena osjetljivost Treponema pallidum na antibiotike (tako Nesterenko V.G., Akovbyan V.A. 2005. govore o soju Treponema pallidum slabo osjetljivom na eritromicin)
N.M. Ovčinnikov i dr. Vjeruje se da sljedeća stanja pogoduju serorezistencije:
prisustvo prateće flore koja proizvodi penicilinazu, neutrališući penicilin unet u organizam;
prelazak blijede treponema u L-oblike, ciste, granule, teško reagiraju na penicilin;
prisutnost treponema u multimembranskim fagosomima tjelesnih stanica koje su nepristupačne antibioticima;
metabolička bolest;
prisustvo treponema u inkapsuliranim lezijama.
Razlog za nastanak serorezistencije je i dalje neistražen, ali je dokazano da što se kasnije započne liječenje, to se češće razvija serorezistencija. Kod ovih pacijenata je utvrđeno povećanje nivoa INF-γ, što odražava dominaciju imunoregulacije Th-1 tipa.
Odgođena negativnost seroloških reakcija
Ako godinu dana nakon potpunog liječenja ranih stadijuma sifilisa ne dođe do negativnosti RSC ili RMP, ali dođe do smanjenja titra reagina (najmanje 4 puta) ili smanjenja stepena pozitivnosti RSC od jako pozitivno do slabo pozitivno, ovo stanje je označeno imenom: odložena negativna reakcija seroloških reakcija (DSNR). Prema različitim autorima, ZNSR nakon liječenja sifilisa različitim tehnikama kreće se od 15% do 30%.
Pitanje usporavanja negativnosti seroloških reakcija nakon potpunog liječenja sifilisa ostaje jedno od važnih u sifilidologiji, kao i problem serorezistencije. Odgođena negativnost seroreakcija se često pogrešno smatra SR, jer Vremenski okvir za ovaj fenomen je prilično zamagljen. Neslaganja su dijelom posljedica činjenice da se procjenjuje stepen pozitivnosti seroreakcija (od + do 4+), tj. Sama metoda procjene je prilično subjektivna.
Smatra se da su uzroci ZNSD-a isti kao i kod SR-a - perzistentnost Trenonema pallidum u organizmu i imunološki poremećaji.
Problem proučavanja uzroka NSOR-a i dalje je aktuelan, privlačeći pažnju mnogih istraživača. Informacije o mehanizmima MNSR-a nakon liječenja ranih oblika sifilisa često su kontradiktorne i zahtijevaju dodatno proučavanje.
Očuvanje Treponema pallidum u organizmu kao uzrok serorezistencije
Treponema pallidum ima posebna svojstva koja joj omogućavaju da izbjegne ljudski imuni sistem i efekte antibiotika. Proučavanje morfologije Treponema pallidum pomoću elektronskog mikroskopa omogućilo je utvrđivanje do sada nepoznatih veza u patogenezi bolesti, mogućnosti njene transformacije u L-oblike, ciste, granule koje je teško liječiti penicilinom, prisustvo spirale. oblici Treponema u polimembranskim fagosomima, u inkapsuliranim žarištima tjelesnih ćelija nepristupačnih antibioticima.
Mnogi naučnici smatraju da je prisustvo skrivenih žarišta Treponema pallidum, zatvorenih duboko u tkivima, gdje su nedostupni utjecaju lijekova, faktor u nastanku rezistencije na sumpor. Ova pozicija je prilično uvjerljivo prikazana u radovima Collarta P. et al. Eksperimentalne studije P. Collarta et al. pokazalo je da kasno liječenje, čak ni visokokvalitetno liječenje, nije u stanju u potpunosti eliminirati u tijelu pacijenta sve Treponema pallidum, koje perzistiraju u encistiranim lezijama u obliku niskovirulentnih ili nevirulentnih oblika. Ovi istraživači su uspjeli stvoriti eksperimentalni sifilis kod zečeva inficiranih materijalom uzetim iz limfnih čvorova pacijenata sa serorezistentnim sifilisom, koji je nastao nakon kasnog liječenja sekundarnog rekurentnog sifilisa (od 6 mjeseci do 2 godine).
Dokazano je da Treponema pallidum u stanju serološke rezistencije prodire u slabo vaskularizirana tkiva (tkiva s malim brojem krvnih sudova i kapilara), koja su nedostupna imunokompetentnim stanicama i antibioticima. Treponema pallidum DNK je pronađena u limfnim čvorovima, tetivama i kostima kod osoba s pozitivnim serološkim testovima krvi. Treponema pallidums u tijelu koegzistiraju s organizmom domaćina, transformišući se u L-oblike, ciste ili su zatvorene u polimembranske fagozome, istovremeno pružajući antigenu stimulaciju. Prisustvo Treponema pallidum u tkivima podržava humoralni imuni odgovor, koji se manifestuje pozitivnim serološkim reakcijama krvi na sifilis.
Dakle, formiranje serorezistencije nakon liječenja sifilisa može biti povezano s perzistencijom Treponema pallidum u tijelu pacijenta. Pod ovom pretpostavkom, postojanost patogena u tijelu objašnjava se kao rezultat poremećaja u regulaciji funkcioniranja makrofagne komponente imuniteta, koji se razvija pod utjecajem infektivnog agensa i/ili povezan s genetskom predispozicijom.
L-oblici i cistični oblici Treponema pallidum kao mogući razlog za nastanak serorezistencije
Brojni istraživači povezuju razvoj SR sa pojavom u organizmu osobe zaražene sifilisom cističnog oblika održivog preživljavanja i reprodukcije Treponema pallidum sa njenom perzistencijom tokom latentnog toka sifilisa. Opisani su L-oblici T. pallidum, koji su sferne ili okrugle tvorevine različitih veličina i elektronske gustine, koje su evolutivni oblici uzročnika sifilisa sa smanjenom antigenošću, koji osiguravaju njegovo očuvanje u nepovoljnim uslovima preživljavanja, a razvoj takozvane tahifilakse (otpornost patogena na ponovljene kurseve specifičnog tretmana), a jedan od faktora za nastanak ovakvih oblika preživljavanja je pružanje neadekvatnog lečenja.
Davne 1951. godine E. Klieneberger-Nobel, osnivač doktrine o L-formama mikroorganizama, na osnovu literarnih podataka, sugerirao je da su granularni oblici uzročnika sifilisa najstabilniji regenerativni oblici i jedna od faza L-oblika mikroorganizama. Treponema pallidum, odgovorna za period latencije infekcije. V.D. Timakov je također pridao primarni značaj L-formama u patogenezi infekcija koje se javljaju kronično, latentno i imaju rekurentnu prirodu (tuberkuloza, sifilis, bruceloza). Opšte je prihvaćeno da L-oblici predstavljaju adaptivnu varijabilnost mikroba pod uticajem nepovoljnih faktora sredine (V.D. Timakov, V.Ya. Kagan, 1961, 1967, 1973).
L.M. Ustimenko (1964-1983) je prvi razvio metodu za dobijanje L-oblika Treponema pallidum i detaljno proučavao njihova svojstva i karakteristike kako u kulturi tako iu eksperimentima na životinjama. Glavne tačke njenog istraživanja su sljedeće. L-oblici uzročnika sifilisa imaju 4 faze razvoja, od kojih su prva granularni oblici, najotporniji na vanjske utjecaje, posebno na penicilin. Utvrđeno je da su L-oblici treponema i kulture revertantni, više od 20 puta otporniji na penicilin od originalnih spiralnih oblika. Utvrđena je sposobnost Treponema pallidum da se transformiše u L-oblike u zavisnosti od faze rasta populacije i koncentracije penicilina. L.M. Ustimenko je prvi u eksperimentu na zečevima ustanovio da treponema pallidum u latentnom periodu bolesti prelazi u zrnaste i L-oblike i perzistira u organizmu životinja, kao određena karika u prirodnom ciklusu razvoja treponema u tijelo. L.M.-ovo zapažanje ima važan teorijski i praktični značaj. Ustimenko o L-transformirajućem dejstvu odgovarajućih imunoloških seruma na uzročnika sifilisa, posebno ako, pored antitijela, krvni serum sadrži penicilin, a samo doze penicilina deset puta veće od doza uzetih za uvijene oblike imaju štetan uticaj na L-forme.
Bednova V.N. (1956) proučavali su antigena svojstva granularnih oblika kultivisane Treponema pallidum imunizacijom zečeva i zamoraca sa njima, praćeno ispitivanjem krvi u reakcijama lize i aglutinacije; imunizacija laboratorijskih životinja sa uvijenim oblicima Treponema pallidum služila je kao kontrola. Dobijeni rezultati su pokazali da granularni i uvijeni oblici imaju slična antigena svojstva, ali su slabiji u granularnim oblicima. Zanimljiva su i zapažanja V. N. Bednove, dobijena 60-ih godina prošlog stoljeća prilikom proučavanja krvnih seruma pacijenata sa istorijom sifilisa na RIF-u. Štaviše, u nizu slučajeva, sa negativnim rezultatima svih seroloških reakcija, uključujući RIF, u nesvetlećim senkama treponema otkrivena su svetla (4+) zrna - granule, što je ukazivalo na prisustvo u krvi ovih pacijenata veliki broj antitela samo na granularne oblike treponema sa jakim specifičnim antigenskim svojstvima.
Latentni sifilis kao uzrok serorezistencije
Brojni podaci ukazuju na dominantan razvoj CP od latentnih oblika sifilisa. Porast broja oboljelih od latentnog sifilisa je svjetski problem. Latentni tok sifilitičke infekcije može se smatrati predisponirajućim faktorom za razvoj CP i odgođene negativnosti seroloških reakcija.
Genetski uzroci serorezistencije
Prema nekim istraživačima, genetski određene karakteristike odgovora imunog sistema pojedinih pacijenata na uvođenje Treponema pallidum mogu igrati ulogu u formiranju serorezistencije i odgođene negativnosti seroreakcija.
Sada je utvrđeno da su različite vrste i individualna osjetljivost na infekcije uglavnom posljedica nasljednih mehanizama. Osim toga, poznato je da je visina imunološkog odgovora također genetski određena. Utvrđeno je da su geni koji kontrolišu snagu imunog odgovora u bliskoj vezi sa glavnim kompleksom histokompatibilnosti.
Moguće je da je razvoj serorezistencije povezan s genetskim defektom makrofaga, jer postoji korelacija između distribucije histokompatibilnosti u različitim grupama pacijenata sa sifilisom, posebno kod pacijenata sa serorezistentnim sifilisom, povećanjem učestalosti primećeno je nošenje antigena HLA-B8, DR-3, B-18.
Nedovoljno, nepravilno ili kasno liječenje kao faktor za nastanak serorezistencije
Moderna antibiotska terapija konačno je riješila pitanje izlječivosti sifilisa. Međutim, metode specifičnog liječenja sifilisa ne osiguravaju uvijek negaciju standardnih seroloških reakcija (CSR, RIBT i RIF) i mogu dovesti do stvaranja serorezistencije kod sifilisa. Do početka 2000-ih, serorezistencija na sifilis kada se liječi različitim metodama, prema različitim autorima, iznosila je 15-30%.
Stručnjaci objašnjavaju povećanje procenta razvoja serorezistencije kod pacijenata nakon potpunog specifičnog liječenja sifilisa visokom incidencom sifilisa tokom epidemije 90-ih godina, širokom primjenom trajnih penicilinskih lijekova, skraćivanjem trajanja liječenja, i neslaganje između trajanja primarnog i dodatnog tretmana prema prihvaćenim režimima. Sve ovo se mora uzeti u obzir pri odlučivanju o uzrocima serorezistencije nakon tretmana.
1. Neadekvatno ili kasno liječenje je jedan od glavnih razloga za razvoj serorezistencije.
2. Poznata je pojava rezistentnih oblika patogena na makrolide. Izvještaji o slučajevima rezistencije kliničkih manifestacija sifilisa na tradicionalne antibakterijske lijekove (penicilin i makrolide) izazivaju ozbiljnu zabrinutost među specijalistima.
Makrolidi su grupa lijekova, uglavnom antibiotika (proizvode se uglavnom u obliku tableta) složene ciklične strukture, što je najsigurnija grupa antimikrobnih sredstava.
3. Upotreba trajnih penicilinskih lijekova
Od 1993. dugodjelujući penicilinski preparati se koriste u Rusiji za liječenje sifilisa, uključujući njegove latentne i kasne oblike. Penicilinski preparati dugog djelovanja kao što su ekstenzilin i retarpen (aktivni sastojak benzatin-benzilpenicilin G) naširoko se koriste za liječenje ranih oblika sifilisa. Široko uvođenje ovih lijekova praćeno je povećanjem broja neuspjeha u liječenju sifilisa – serološke rezistencije, odgođene negativnosti seroloških reakcija, pa čak i kliničkih relapsa – što ukazuje na nedovoljnu efikasnost trajnih penicilinskih lijekova u nekim oblicima bolesti. . Tokom godina upotrebe ovih lijekova po zapadnom modelu, koji podrazumijeva stvaranje i održavanje određene koncentracije antibiotika u krvi i tkivima samo kroz nekoliko injekcija dugodjelujućih penicilinskih preparata, povećan je broj slučajeva razvoja SR nakon liječenja. sekundarnog svježeg sifilisa se značajno povećao. Kopiranje stranih režima liječenja od 1995. godine i nedostatak vlastitih studija koje opravdavaju njihovu izvodljivost sa stanovišta medicine zasnovane na dokazima doveli su do pojave pacijenata sa serorezistentnošću (20-30%), uglavnom liječenih benzatin-benzilpenicilinom.
Prema različitim autorima, incidencija SR nakon liječenja benzatin benzilpenicilinom za sekundarni rekurentni i rani latentni sifilis s trajanjem bolesti dužim od 6 mjeseci dostiže 25-35% ili čak i više. Ove brojke, u prošlosti nemoguće, u eri naravno i kronično povremenog liječenja penicilinom rastvorljivim u vodi, neosporno ukazuju na pad kvalitete liječenja bolesnika sa sifilisom, kada se bolest ne izliječi, već se prenosi u latentnu formu. Ne može se zanemariti značajan porast broja slučajeva SR (2,3 - 2,8 puta), registrovan nakon širokog uvođenja benzatin benzilpenicilina u praksu, jer ovo stanje najvjerovatnije skriva perzistenciju aktivnih treponema u organizmu.
U ranije sprovedenim studijama na bazi Gradske kliničke bolnice br. 14 i Centralnog naučno-istraživačkog instituta medicinskih nauka (V.S. Myskin, O.K. Loseva, G.L. Katunin, 2003), dokazano je da je najveći rizik od razvoja serorezistencije uočen kod pacijenata. liječenih za rane oblike sifilisa sa penicilinskim preparatima kao što su bicilin-1, -3, -5, ekstenzilin, retarpen. I također prema shemi upotrebe topljivih oblika penicilina u početnim fazama, koji daju visoku koncentraciju antibiotika u krvi i tkivima pacijenata, s naknadnim prelaskom na trajne peniciline, što dovodi do naglog smanjenja distribucije antibiotika u organizmu. Iste studije su pokazale da je najneefikasniji rezervni lijek sumamed (rizik od serorezistencije je 25%).
Primjena velikih doza penicilina i njegovih dugotrajnih pripravaka značajno utječe na smanjenje imuniteta pacijenata, štoviše, trajni lijekovi (retarpen, ekstenzilin i dr.) u terapijskim dozama ne prodiru kroz krvno-moždanu barijeru. Upotreba trajnih penicilinskih preparata ne omogućava postizanje adekvatne koncentracije antibiotika u svim tkivima organizma, a posebno u nervnom tkivu. Ovi lijekovi možda neće biti dovoljno efikasni u liječenju pacijenata sa znacima oštećenja nervnog sistema, čak i u ranim fazama sifilisa.
Poznati su slučajevi razvoja manifestnog neurosifilisa nekoliko mjeseci nakon završetka specifične terapije sekundarnog svježeg sifilisa dugodjelujućim penicilinskim preparatima prema preporučenim metodama. Publikacije često daju opise slučajeva razvoja neurosifilisa, posebno kod pacijenata liječenih ekstencilinom i retarpenom zbog ranog latentnog i sekundarnog rekurentnog sifilisa, češće u liječenju kasnih relapsa. Prilikom pregleda likvora pacijenata sa SR, patološke promjene u likvoru otkrivaju se u 23-27% i čak 47,7% slučajeva. Tako se iza stanja SR često krije sifilis nervnog sistema, ne samo asimptomatski, već i manifestan, neblagovremeno dijagnostikovan zbog odbijanja pacijenata da se podvrgne lumbalnoj punkciji i neadekvatno lečen zbog dugotrajne upotrebe. lijekovi koji slabo prodiru kroz krvno-moždanu barijeru.
Kao što dokazuje iskustvo stečeno tokom ovog vremena u upotrebi ovih lijekova, učestalost serorezistencije nakon liječenja pacijenata sa ranim oblicima sifilisa ekstencilinom varira od 1,7 do 10%, kod retarpena - od 2 do 5%. Oba ova lijeka su se pokazala prilično učinkovita u liječenju primarnog i sekundarnog svježeg sifilisa. Serorezistencija nakon njihove upotrebe primećena je izuzetno retko (1,5%) ili je izostala.
Liječenje sekundarnog rekurentnog sifilisa ekstencilinom rezultiralo je formiranjem serorezistencije u 49,2% slučajeva, a latentnog ranog sifilisa – u (42,3 – 57,4)% slučajeva. Negativne serološke reakcije kod pacijenata liječenih ekstencilinom zbog sekundarnog rekurentnog i ranog latentnog sifilisa pojavile su se u samo 70% i 77% nakon 1,5 odnosno 2,5 godine.
Zapažanja posljednjih godina pokazuju da se ovi lijekovi trebaju koristiti za liječenje samo primarnog i sekundarnog sifilisa s trajanjem bolesti ne dužem od 6 mjeseci. Kod liječenja pacijenata sa sekundarnim rekurentnim i latentnim ranim sifilisom dugodjelujućim lijekovima, učestalost slučajeva serološke rezistencije dostiže 32-38%, a gotovo uvijek se opaža odgođena negativnost, što čini primjenu ovih lijekova neprikladnom.
Ako pri liječenju bolesnika natrijevom soli benzilpenicilina nije došlo do četverostrukog smanjenja titara netreponemskih testova šest mjeseci nakon završetka terapije, a do godine reakcija mikroprecipitacije ostane pozitivna, tada se serorezistencija treba utvrditi nakon 1 godine. . Ako se titar netreponemskih testova smanji četiri puta za 6 mjeseci, ali nema negativnog odgovora na kompleks seroloških reakcija u budućnosti, serorezistencija se mora utvrditi do 1,5 godine.
Nastavlja se potraga za novim tretmanima koji koriste i specifične i nespecifične lijekove kod pacijenata sa serorezistentnošću nakon liječenja sifilisa. Istovremeno, lijekovi srednjeg trajanja imaju niz prednosti u odnosu na benzatin benzilpenicilin i mogu se preporučiti za širu primjenu u ambulantnoj praksi.
ZNSR i dodatni tretman
Ako godinu dana nakon potpunog liječenja nije došlo do negativnosti netreponemskih testova (NTT), ali je došlo do smanjenja titra reagina (najmanje 4 puta) ili smanjenja stepena pozitivnosti od jako pozitivnog do slabo pozitivnog, onda se ovi slučajevi smatraju odloženom negativnošću Serološke reakcije i opservacija se nastavlja još 6 mjeseci. Ako se za to vrijeme nastavi smanjenje stepena NTT pozitivnosti, onda se promatranje može nastaviti još 6 mjeseci. U nedostatku daljeg smanjenja stepena NTT pozitivnosti, provodi se dodatni tretman. U tim slučajevima propisuje se dodatno liječenje.
Mješovite infekcije kao uzrok serorezistencije
Mješovita infekcija igra važnu ulogu u formiranju serološke rezistencije. Sifilis i uretrogene spolno prenosive infekcije (SPI) - klamidija, mikoplazmoza, trihomonijaza, herpes itd., imaju zajedničke socijalne i bihevioralne faktore rizika i stoga su često prisutni u istoj populaciji. Uretrogene SPI se otkrivaju kod 60-70% pacijenata sa ranim oblicima sifilisa.
Sifilis se javlja u kombinaciji ne samo sa drugim SPI, već i sa virusnim hepatitisom i tuberkulozom, što može značajno uticati na tok lečenja sifilisa, jer Tijelo pacijenata s koinfekcijom potpuno drugačije reagira na antibiotike. Kao rezultat mješovite infekcije, ne samo da se mijenja mehanizam infektivnog procesa, već se može javiti i otpornost na liječenje.
Posebnu ulogu ima chlamydia C. trachomatis, jedinstvena bakterija sa intracelularnim razvojnim ciklusom koja ne utiče samo na epitelne ćelije genitourinarnih organa, već i na imuni sistem, posebno limfocite i makrofage.
Stoga se može pretpostaviti da povezanost sifilisa s drugim spolno prenosivim infekcijama i prije svega s urogenitalnom klamidijom može biti važan faktor u nastanku serorezistencije, a da su uzroci potonje posljedica imunoloških poremećaja koji postoje kod ovih pacijenata.
Druge somatske bolesti i njihova uloga u formiranju serorezistencije
U literaturi je opisana reakcija egzacerbacije (opijanje, pojačana upala u zahvaćenom tkivu, toksični šok), koja se razvija na početku specifične terapije za bolesnike sa sifilisom, uz naknadno formiranje serološke rezistencije. Pokazalo se da ni reakcija egzacerbacije ni stepen njene težine nemaju prognostički značaj u pogledu formiranja serorezistencije.
Istovremeno se uočava važnost faktora kao što su prethodne i popratne somatske bolesti, kronična intoksikacija alkoholom i trajanje sifilitičke infekcije. Istovremeno, u literaturi postoji mišljenje da prisustvo različitih somatskih bolesti kod bolesnika sa sifilisom u sadašnjem stadijumu nije značajan faktor koji utiče na razvoj serorezistencije, a nastanak ovog stanja je uslovljen vremenom od od trenutka infekcije do početka specifičnog liječenja, kao i nedovoljno liječenja, propisano bez uzimanja u obzir trajanja infektivnog procesa.
Opasnost od serorezistencije kao preteče neurosifilisa
Serorezistencija ima opasne posljedice. Prema domaćoj literaturi, među pacijentima sa serorezistentnošću visok je udio osoba sa patologijom likvora (do 30%), što služi kao osnova za formiranje manifestnih oblika neurosifilisa u budućnosti. Kod izvođenja spinalne punkcije osoba sa SR, promjene u likvoru (pozitivne serološke reakcije, povećan sadržaj proteina, citoza), u kombinaciji sa neurološkim simptomima, omogućavaju dijagnozu neurosifilisa kod približno polovine pacijenata.
Psihološki problemi serorezistencije
Poslednjih godina hiljade ljudi koji su imali sifilis postali su seropozitivni. Vrlo je važno razumjeti da li su pozitivni rezultati seroloških testova povezani sa odgođenom negativnošću ili sa razvojem stabilne seropozitivnosti, tj. serorezistencija.
Očuvanje nakon dodatnog liječenja, serorezistencija je uzrok moralne nelagode kod pacijenata kada se pregledaju u slučajevima zapošljavanja, periodičnih ljekarskih pregleda, trudnoće, hospitalizacije itd. otkriveni su pozitivni rezultati testa na sifilis. Osim psiho-emocionalne traume povezane s potrebom priznavanja infekcije i stalnih objašnjenja razloga pozitivnih reakcija, ovim osobama može biti potrebno dodatno ili preventivno liječenje.
Imuni sistem sa serorezistentnošću
Tok i ishod infekcije u velikoj mjeri zavise od imunološkog stanja makroorganizma. Serorezistencija nije uvijek pokazatelj nepotpunog liječenja, ali ukazuje na trajne imunobiološke promjene u organizmu bolesnika koji je oboljeo od sifilisa. Razumijevanje imunoloških promjena u tijelu tokom serorezistencije važno je ne samo za proučavanje patogeneze ovog stanja, već i prije svega za razvoj optimalnih metoda liječenja pacijenata sa serorezistentnošću kod sifilisa.
Uprkos višegodišnjim naporima kako domaćih tako i stranih naučnika, trenutno ne postoji konsenzus o stanju imunoloških reakcija kod serorezistentnog sifilisa, a prikazani rezultati istraživanja su veoma dvosmisleni. Podaci istraživanja su kontradiktorni i nedovoljni za formiranje potpune slike o imunoregulatornim karakteristikama kod pacijenata sa CP i MNSR. Samo sveobuhvatna procjena imunološkog statusa korištenjem savremenih metoda imunološkog istraživanja i analize anamnestičkih podataka u kombinaciji sa somatskim pregledom može dovesti do formiranja jedinstvenog koncepta razvoja CP i MNSD.
Istraživanja su pokazala da kod serorezistencije u tijelu pacijenata postoje znakovi nepotpune eliminacije treponemskog antigena. To je uglavnom zbog neravnoteže i disfunkcije ćelija imunološkog sistema. Značajnije promjene su pronađene kod osoba liječenih od rekurentnog i ranog latentnog sifilisa. Ove promene u imunitetu karakteriše povećanje nivoa IgG i specifičnih IgM, kao i povećanje proizvodnje IL-1 i IL-2, što ukazuje na prisustvo specifične antigenske stimulacije. U nekim slučajevima, funkcija T-ćelijske komponente imuniteta je poremećena zbog aktivacije T-supresora i smanjenja pomoćne funkcije.
******** ili kada se pruži dovoljno uvjerljiv, ali ipak indirektan dokaz, na primjer, detekcija IgM specifičnog za Treponema.
Sokolovsky E.V. i koautori su dokazali da nivoi specifičnog Ig M u krvnom serumu kod serorezistentnog sifilisa odgovaraju onima u manifestnim oblicima sifilisa. Osim toga, povećanje proizvodnje specifičnog Ig G, kao i povećana fagocitoza neutrofila kod pacijenata sa serorezistentnim sifilisom, povezana je s prisustvom infektivnog agensa u tijelu.
Poremećaji imuniteta sa serorezistentnošću
Serorezistencija se javlja u pozadini značajnih poremećaja imunološkog sistema, čija se uloga u sifilisu aktivno proučava. Istraživanja su pokazala da se kod serorezistencije u tijelu pacijenata uočava neravnoteža i disfunkcija ćelija imunog sistema. U cilju poboljšanja režima liječenja i utvrđivanja imunogeneze CP i MNSR, mnogi autori, kako u našoj zemlji tako i u inostranstvu, nastoje proučavati i interpretirati pojedinačne imunološke promjene kod pacijenata sa CP i MNSR, dajući prednost dubinskoj analizi dinamiku pojedinih indikatora ili komponenti imuniteta.
Serorezistencija je praćena poremećajima ćelijskog i humoralnog imuniteta. Podaci iz prethodnih studija pokazuju da bolesnici sa ranim oblicima sifilisa sa uporno pozitivnim serološkim reakcijama nakon tretmana, u poređenju sa pacijentima sa pravovremenim negativnim serološkim reakcijama, u početku imaju dublje narušavanje ćelijskog imuniteta i prirodnih faktora rezistencije (značajno smanjenje broja T -pomoćne subpopulacije limfocita, nizak indeks imunoregulacije, viši nivo aktiviranih T-limfocita, smanjen broj prirodnih ćelija ubica).
Ove promjene mogu imati kompenzatornu vrijednost i ukazivati na prisustvo antigenske stimulacije, što dovodi do intenzivnije proizvodnje antitreponemskih antitijela. Smanjenje broja prirodnih ćelija ubica kod pacijenata ove grupe može biti dokaz hronične infekcije i niske funkcionalne aktivnosti T-pomoćnih limfocita (posebno Th-1, koji proizvode interferon gama).
Naprotiv, kod pacijenata sa pravovremenim negativnim serološkim reakcijama, postoji niži nivo aktiviranih T-limfocita (čak i njihovo značajno smanjenje) i značajno povećanje broja prirodnih ćelija ubica.
Kod serorezistentnog sifilisa imunogram ima sljedeće karakteristike: povećanu aktivnost citolitičkih T stanica i prirodnih stanica ubojica, što je tipično za kronični tok infekcije. Istovremeno, postoje znaci dekompenzacije imunološke odbrane. Citolitički potencijal NK je smanjen zbog smanjenja sadržaja CD16+NK ćelija, koje imaju najveću citolitičku aktivnost među NK ćelijama [Batkaev E.A., Shaparenko M.V., Shcherbakov M.A., 2000., Shcherbakov M.A., 2001.]. Broj monocita je značajno veći od normalnog. Apsolutni i relativni sadržaj neutrofila u krvi bolesnika sa sekundarnim sifilisom je također povećan. Ovo je vjerovatno rezultat kompenzacijske reakcije zbog izrazitog smanjenja funkcije ovih stanica. Unatoč činjenici da intenzitet i aktivnost fagocitoze odgovara nivou normalnih vrijednosti, postoji smanjenje indeksa induciranog NBT testa i nizak nivo fagocitnog broja. Sve ove promjene, u kombinaciji sa značajnim smanjenjem funkcionalne rezerve neutrofila kod pacijenata, ukazuju na iscrpljivanje baktericidnih mehanizama ovisnih o kisiku i pokazuju da sistem fagocitoze radi na granici svojih mogućnosti. (Brzi, 2006.)
Prilikom proučavanja humoralne komponente imuniteta otkrivene su sljedeće karakteristike: povećanje sadržaja β-globulina i α-globulina, počevši od stadijuma sekundarnog sifilisa. U ranim fazama infekcije značajno raste samo količina IgM, a kasnije se povećava i nivo IgG. Istovremeno, povećana sinteza imunoglobulina u ranim oblicima sifilisa kombinira se sa smanjenjem hemolitičke aktivnosti seruma.
Promjene nivoa citokina kod pacijenata sa serorezistentnošću su višesmjerne. U početku dolazi do smanjenja koncentracije IL-2, IL-10 i γ-IFN, blagog povećanja IL-lβ, IL-4, IL-6 i TNFα. Povećanje nivoa IL-4 kod pacijenata sa serorezistentnošću kod sifilisa može ukazivati na dominaciju humoralnih imunoloških reakcija, koje, za razliku od reakcija posredovanih ćelijama, ne dovode do eliminacije treponema, već do dugotrajne perzistencije patogena. u makroorganizmu.
Poremećaji imuniteta kao faktor razvoja serorezistencije
Važnu ulogu u formiranju serorezistencije imaju imunološki poremećaji kod sifilisa, stanje reaktivnosti makroorganizma. Brojni autori smatraju da je kod pacijenata sa sifilisom otpornim na sumpor broj T-limfocita smanjen za 50%, a B-limfociti 20% niži od normalnog, a pod uticajem terapije penicilinom ovi pokazatelji se normalizuju.
Istovremeno, drugi autori primjećuju blagu razliku u sadržaju T-limfocita od prosječnog nivoa kod pacijenata sa serorezistentnim sifilisom, a značajno je povećan broj B-limfocita, što je u korelaciji sa povećanim sadržajem Ig G. i Ig M u krvi pacijenata.
Utvrđene su pouzdane imunološke abnormalnosti kod pacijenata sa serorezistentnim sifilisom:
smanjenje T-supresora,
smanjenje broja B limfocita,
povećanje sadržaja Ig A i Ig G,
smanjenje proliferativne aktivnosti limfocita periferne krvi
nedostatak obnavljanja proliferativnog odgovora egzogenim interleukinom-2 limfocita tretiranih ciklosporinom A.
Serorezistencija se može javiti u odsustvu znakova imunodeficijencije, ali je njena učestalost najveća kod pacijenata sa imunosupresijom. To se najjasnije očituje kod HIV inficiranih pacijenata sa sifilisom, kod kojih imunodeficijencija uzrokovana HIV infekcijom dovodi do promjena u kliničkim manifestacijama sifilisa i negativno utiče na efikasnost liječenja.
U radu Semenukhe K.V. (1996) su pokazali da bolesti gastrointestinalnog trakta, jetre i loše navike (alkoholizam, narkomanija) igraju važnu ulogu u formiranju serološke rezistencije. Autor je utvrdio i sljedeće imunološke poremećaje - izraženu kvantitativnu i kvalitativnu inhibiciju T i B komponenti imuniteta, nespecifične zaštitne faktore (fagocitna aktivnost leukocita, titar komplementa), poremećaj bioenergetskog metabolizma u imunokompetentnim stanicama, koji se sastoji u smanjenju sadržaj adenil nukleotida, gubitak energije - serija, kreatinin fosfat.
Imunogenetski uzroci serorezistencije
Imunogenetski mehanizmi igraju važnu ulogu u osjetljivosti na sifilis, kao iu razvoju serorezistencije. Konkretno, prisustvo antigena glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC).
Glavni kompleks histokompatibilnosti je kompleks blisko povezanih genetskih lokusa i molekula koje oni kodiraju, odgovornih za razvoj i regulaciju imunološkog odgovora i kompatibilnosti tkiva. Ovo je glavni faktor koji određuje imunološku individualnost. Takav sistem postoji u svakoj vrsti sisara. Sinonim za ljudski MHC je HLA (humani leukocitni antigeni) sistem.
Ljudski MHC antigeni se nazivaju humani leukocitni antigeni (HLA). HLA antigeni igraju ključnu ulogu u regulaciji imunološkog odgovora na strane antigene i sami su snažni antigeni. Do danas, ovi antigeni su pronađeni u gotovo svim ćelijama koje imaju jezgro. HLA sistem karakteriše izuzetno visok nivo polimorfizma, odnosno sadrži gene koji se pojavljuju u više od jednog fenotipskog oblika i nasleđuju se u vezi sa Mendelovim zakonima. Ovaj polimorfizam rezultira postojanjem neobično složenog sistema prezentacije antigena. Kod ljudi, MHC geni se nalaze na kratkom kraku hromozoma 6.
HLA antigeni se dijele u dvije grupe: antigeni klase I i klase II. Antigeni klase I formiraju komplekse antigena koji se nalaze u tri susedna lokusa (HLA-A, HLA-B, HLA-C). HLA-D antigeni su organizovani u komplekse koji sadrže HLA-DR (D-povezane), HLA-DQ i HLA-DP antigene. Unutar HLA kompleksa postoje i drugi važni geni koji kodiraju, na primjer, TNF-α i TNF-β, i srodni limfotoksin LTB. Prije nego što CD4+ T ćelija specifična za antigen može prepoznati egzogene antigene, uključujući strane molekule ili mikroorganizme, oni moraju biti internalizirani, rascijepljeni na peptidne fragmente (putem endocitoze posredovane receptorom ili fagocitozom) i povezani s rascjepom MHC molekula koji se vezuje za peptid. . MHC molekule mogu aktivirati CD4+ T ćelije, inducirati njihovu proliferaciju i lučenje različitih citokina. Faktor nekroze tumora alfa, koji luče ćelije koje predstavljaju antigen, igra važnu ulogu u ovom procesu. To dovodi do stvaranja kisikovih radikala koji mogu uništiti unutarćelijske mikroorganizme. Štaviše, aktivirane CD4+ T ćelije mogu stimulirati proizvodnju antitijela od strane B stanica. Oba mehanizma imaju za cilj uništavanje ekstracelularnih patogena, uključujući Treponema pallidum. (Burmester G.-R., Pezutto A. 2007.)
Tako su, kao rezultat HLA tipizacije kod pacijenata sa različitim oblicima sifilisa, različiti autori utvrdili smanjenje učestalosti antigena HLA-A9 i HLA-CW4 i povećanje antigena HLA-B grupe. Dakle, prema Mazhnikov A.T., HLA-B7 antigen kod ranog sifilisa je češći nego kod zdravih osoba, a kod kasnog sifilisa, HLA-B18 antigen je povećan kod svih vrsta sifilisa (rani, kasni oblici), a sa serorezistentnošću njegov nivo je znatno veći nego kod drugih vrsta sifilisa. Prilikom tipizacije limfocita pacijenata sa sifilisom prema HLA-DR lokusu, veća je vjerovatnoća da će imati HLA-DR2 antigen je češći nego kod zdravih ljudi. Pacijenti sa serorezistentnim sifilisom imali su povećanu učestalost HLA-DR3 antigena u odnosu na pacijente sa drugim oblicima sifilisa i zdrave osobe. Niska imunoreaktivnost T-ćelija povezana je sa HLA-B7 i HLA-DR2 antigenima, uz očuvanu aktivnost imuniteta B-ćelija. (Mazhnikov A.T., 1993.)
Prema Obuhovu A.P. svi bolesnici sa sifilisom imaju povećanu učestalost pojave antigena HLA-A1, HLA-B17, HLA-B40. istovremeno, učestalost pojave HLA-B5 antigena kod pacijenata je manja u odnosu na zdrave donore. (Obukhova A.P., 2007.) Prema Vyazmini E.S. et al., kod pacijenata sa serorezistentnošću kod sifilisa, nivo sHLA-I je smanjen u poređenju sa nivoom ovog antigena kod zdravih ljudi. Nivo rastvorljivog sCD50 antigena (sCD50 - adhezioni antigen) u krvnom serumu pacijenata sa serorezistentnošću je takođe značajno niži od nivoa sCD50 u grupi zdravih donora. Mehanizam povezanosti HLA alela sa predispozicijom za bolesti i nivoom imunoreaktivnosti nije u potpunosti razjašnjen i još uvijek je predmet brojnih istraživanja.
Hipoteza o postojanju HLAIr gena uključenih u sistem, alela koji su u neravnoteži veza sa alelima drugih HLA lokusa (najvjerovatnije B-D), trenutno je najvjerovatnija prema M.M. Averbakhu. i drugi (1985). Postoje studije koje potvrđuju vezu između HLA i snage imunološkog odgovora čovjeka na antigene brojnih uzročnika zaraznih bolesti (Sochnev A.M., et al., 1967.)
Antiidiotipska antitijela i njihova uloga u formiranju serorezistencije
Prema nekim istraživačima, antiidiotipska antitijela i genetski određene karakteristike odgovora imunog sistema pojedinih pacijenata na uvođenje Treponema pallidum mogu igrati ulogu u formiranju serorezistencije i odgođene negativnosti seroreakcija.
Vrijedan pažnje je rad S.I.Danilova koji pokazuje da su jedan od razloga relativne serorezistencije mrežni idiotipski odnosi u imunološkom sistemu sa proizvodnjom antiidiotipskih autoantitijela usmjerenih na antitijela na Treponema pallidum. Sposobni su izazvati specifičan imunološki odgovor i perzistiraju nakon nestanka infektivnog agensa. Takođe, autor je predložio određivanje stepena aktivnosti procesa pomoću RIF-abs Ig M i ELISA Ig M, IgG testova, koji omogućavaju diferencijalnu dijagnozu prave serološke rezistencije u odnosu na druge njegove varijante.
Ioffe V.I. (1974), Kunkel i gubitak (1975), Danilov S.I. et al. (2000) su pokušali da objasne nastanak relativne serorezistencije prisustvom imunoglobulina idiotipa. Napisali su da je idiotip jedinstvena karakteristika antitijela određene specifičnosti, kao i klona. Proizvodnja ovih antitela. Pojavu antitijela nove specifičnosti u tijelu prati pojava novog idiotipa. Koje, pak, imunološki sistem smatra antigenom, što uzrokuje stvaranje antiidiotipskih antitijela.
Poznata su antiidiotipska antitijela alfa i beta tipa, usmjerena na determinante unakrsno reaktivnih idiotipa i idiotipa povezanih s mjestom (povezanih s aktivnim centrom antitijela). Anti-idiotipska beta-tip antitijela, zauzvrat, indukuju stvaranje antitijela sličnih po specifičnosti antitijelima na antigen koji je pokrenuo primarni imunološki odgovor, u odsustvu ovog antigena. (Erne N.K. 1985) Dakle, vanjski antigen izaziva kaskadu uzastopnih imunoloških reakcija, koje se sastoje od stvaranja antitijela, anti-antitijela, anti-anti-antitijela, koje mogu trajati neograničeno (Paul W.E. 1984) i čine tzv. idiotipska mreža.
Faktori predispozicije za stvaranje antiidiotipskih antitijela mogu biti dugotrajni latentni tok sifilisa u odsustvu specifične terapije i individualnih, genetski uvjetovanih karakteristika imunološkog odgovora.
Dug tok infektivnog procesa predisponira prirodni razvoj čitavog spektra imunoloških reakcija, uključujući stvaranje antiidiotipskih antitijela koja su sposobna reproducirati strukturna i funkcionalna svojstva nominalnog antigena. Poznato je da je prisustvo antigena u organizmu glavni uslov ne samo za inicijaciju, već i za održavanje imunog odgovora. Eliminacija antigena prekida imunološki odgovor, sprečava njegov razvoj i dovodi do ukidanja formiranja svih njegovih narednih faza, uključujući imunološku memoriju. (Gray D., Matzinger P. 1991.)
Može se pretpostaviti da pri manifestnom početku sifilitičkog procesa propisivanje antibiotika prekida kako razvoj infekcije, tako i razvoj cjelokupne kaskade imunoloških reakcija, što, kao što je poznato, u konačnici dovodi do oporavka pacijenta. i negativnost seroloških reakcija. Nasuprot tome, kod pacijenata sa dugotrajnim latentnim tokom infekcije stvaraju se uslovi za napredovanje u kasnije faze imunološkog odgovora sa formiranjem idiotip-antiidiotipskih mrežnih reakcija, koje se, po svemu sudeći, razlikuju od imunoloških reakcija početnom periodu manjom zavisnošću od patogenog mikroorganizma, a samim tim i relativnom osetljivošću na terapijske efekte (upotreba antibiotika).
Kombinacija ovih faktora kod takvih bolesnika stvara uslove za aktiviranje mrežnih idiotip-antiidiotipskih interakcija, što dovodi do stvaranja i dugotrajnog opstanka relativno zatvorenog imunološkog ciklusa koji ne reagira na liječenje ni nakon nestanka infektivnog. početak. Funkcioniranje takvog “sterilnog” imunološkog ciklusa očitovat će se dugotrajnim održavanjem proizvodnje antitijela na antigene treponema pallidum zbog inducirajućeg djelovanja antiidiotipskih antitijela na odgovarajuće idiotip pozitivne T i B stanice koje čine ćelijska banka imunološke memorije.
Serorezistencija zadovoljava ove uslove i može se formirati na osnovu opisanih patogenetskih mehanizama.
Danilov S.I., Nazarov P.G. 2000. godine, u svom radu na 30 seruma pacijenata sa serorezistentnim sifilisom, pokazali su da su antiidiotipska antitijela otkrivena u 60%, što ukazuje na postojanje mehanizma mrežnih antiidiotipskih interakcija, a ne na prisustvo Treponema pallidum antigena. U radu Mažnikova A.T. Predlaže se identificiranje uzroka serorezistencije testiranjem limfocita različitim antigenima.
Dakle, ako dođe do pozitivnog odgovora na stimulaciju limfocita treponemskim antigenom i mitogenom, onda se to smatra individualnom sposobnošću tijela da odgovori na stimulanse. Takvi pacijenti, prema autoru, ne zahtijevaju dodatno liječenje. Naprotiv, kod pacijenata sa pozitivnom reakcijom mikroprecipitacije koja daje visok nivo transformacije limfoblasta samo treponemskom antigenu, ali ne i mitogenu, potrebno je ne samo posmatrati, već i sprovesti dodatno lečenje. Dakle, prema Mazhnikovu A.T., jedan od mogućih mehanizama za razvoj serorezistencije kod sifilisa, pod svim ostalim jednakim uvjetima (oblik bolesti, kvaliteta liječenja), je genetski determinirana visoka razina humoralnog imunološkog odgovora.
Antifosfolipidni sindrom (APS) kao uzrok serorezistencije
Serorezistencija može biti povezana s različitim uzrocima, uključujući antifosfolipidni sindrom. Antifosfolipidni sindrom (APS) također može biti jedan od razloga za razvoj lažno pozitivnih reakcija na sifilis. APS je kompleks simptoma koji se zasniva na razvoju autoimune reakcije i pojavi antitijela na široko rasprostranjene fosfolipidne determinante prisutne na membranama trombocita, endotelnim stanicama i nervnom tkivu.
Postoji nekoliko klasa membranskih fosfolipida, koji se razlikuju po strukturi i imunogenosti. Najčešći "neutralni" fosfolipidi u tijelu su fosfatidiletanolamin i fosfatidilholin. “Negativno nabijeni” (anionski) fosfolipidi - fosfatidilserin, fosfatidilinozitol i kardiolipin (difosfatidilglicerol) lokalizirani su na unutrašnjoj površini biomembrana i izloženi tijekom ćelijske aktivacije.
Antitijela na fosfolipide su heterogena populacija antitijela koja reagiraju s negativno nabijenim, rjeđe, neutralnim fosfolipidima. Antifosfolipidna antitijela uključuju različite vrste antitijela, uključujući: antitijela na kardiolipin – imunološki heterogenu populaciju antitijela koja reagiraju sa imobiliziranim negativno nabijenim fosfolipidom – kardiolipinom, koji je glavni antigen Wassermannove reakcije; antitela na kardiolipin mogu pripadati različitim izotipovima imunoglobulina IgG, IgM, IgA; antitijela koja reaguju sa mješavinom kardiolipina, kolesterola, fosfatidilholina, određena reakcijom aglutinacije (lažno pozitivna Wassermanova reakcija). Postoji genetska predispozicija za hiperprodukciju antifosfolipida (aPL), koja je povezana sa nošenjem HLA antigena DR7, DQBj, DR4, kao i nulti alela Cf.
Razlozi za stvaranje autoantitijela nisu precizno utvrđeni. Vjeruje se da je većina ljudskih virusa tropska za vaskularni endotel. Perzistirajući u njima, virusi izazivaju morfološke i funkcionalne promjene u stanicama; nastalo uništavanje glavne membrane vaskularnih zidova, uzrokovano oštećenjem endotela, dovodi do aktivacije Hageman faktora XII koagulacionog sistema krvi i razvoja hiperkoagulacije, kao i proizvodnje autoantitijela. Autoantitijela blokiraju proteine endotelne membrane (protein C, S, aneksini, trombomodulin) koji sprječavaju stvaranje tromba, potiskuju aktivaciju komponenti kaskade koagulacije, inhibiraju proizvodnju antitrombina III i prostaciklina i imaju direktan štetni učinak na vaskularne endotelne stanice. . Interakcija antitijela sa fosfolipidima staničnih membrana dovodi do konformacijskih i metaboličkih promjena u membranama, poremećaja funkcije stanice, zastoja krvi u kapilarima i venulama i tromboze.
Prisustvo antitijela na fosfolipide u krvi jedan je od razloga za dobijanje lažno pozitivnih rezultata testa na sifilis u reakcijama mikroprecipitacije sa kardiolipin antigenom (VDRL test - Laboratorija za istraživanje veneričnih bolesti). VDRL test mjeri aglutinaciju (sljepljivanje) lipidnih čestica koje sadrže kolesterol i kardiolipin, negativno nabijeni fosfolipid. Antitijela na fosfolipide vežu se za kardiolipin ovih čestica i uzrokuju njihovu aglutinaciju. Slična reakcija se uočava i kod pacijenata sa sifilisom, kod kojih se lažno pozitivna priroda VDRL testa mora dokazati negativnim rezultatima specifičnih metoda testiranja na sifilis, kojima se direktno otkrivaju antitijela na antigene treponeme. Odnos različitih tipova antifosfolipidnih antitela otkrivenih antikardiolipinskim testom, lupus antikoagulansnim testom i lažno pozitivnim VDRL testom. (Hughes GRV, 1993, Duhaut P., Berruyer M., Pinede L., 1998, Ufimtseva M.A., Gerasimova N.M., Surganova V.I. 2003, Makatsaria A.D. 2004; Ufimtseva M.A. ., M Geras i dr.
MEDICINSKI CENTAR"Na Samotechnaya"
Prijem po dogovoru! Subota nedelja.
Gotovo 60 godina penicilin je lijek izbora za liječenje sifilisa. U istoriji hemoterapije za zarazne bolesti, ovaj fenomen je na svoj način jedinstven, jer je u tom periodu značajno ažuriran asortiman lekova koji se koriste za lečenje drugih polno prenosivih infekcija (SPI). Uz penicilin, za liječenje sifilisa povremeno se koriste i drugi antibiotici: tetraciklini, makrolidi, cefalosporini, koji čine grupu rezervnih lijekova.
Osim evolucije kliničkih manifestacija, glavni kriterij djelotvornosti liječenja su serološke reakcije – fiksacija komplementa (CF) i mikroprecipitacija (PM). Pod uticajem specifične terapije, Treponema pallidum se eliminiše iz organizma pacijenta, što dovodi do kliničkog oporavka i, shodno tome, negativnog odgovora antitela, tj. negativnost kompleksa seroloških reakcija (RSK+RM). Međutim, bez obzira na metode liječenja sifilisa, uvijek ostaje određeni dio pacijenata (prema različitim izvorima, 2-10%) kod kojih se ne javljaju potpune negativne serološke reakcije.
Zašto neki pacijenti, uprkos kompletnom tretmanu, ne doživljavaju potpunu negativnost CSR-a? Da li su epidemijski opasni? Koliko je vjerovatno da će se bolest ponoviti? Da li je u ovim slučajevima potrebno dodatno liječenje? Nažalost, još uvijek nema odgovora na ova pitanja. To se dešava iz više razloga, ali glavni je, očigledno, taj što sam predmet rasprave nije dovoljno jasno formulisan. Postojanost seropozitivnosti kod pacijenata nakon liječenja od sifilisa naziva se serorezistencija, ali ne postoji konsenzus o vremenskom okviru za ovaj fenomen. Nepodudarnosti u pogledu formalizacije koncepta serorezistencije dijelom su posljedica činjenice da je ona procjenjivana stepenom pozitivnosti seroreakcija (od + do 4+), tj. na prilično subjektivan način. U međunarodnoj praksi, za procjenu efikasnosti liječenja, usvojena je polukvantitativna metoda za procjenu negativnosti seroreakcija: ako se u roku od godinu dana nakon završetka liječenja titar antitijela u RM smanji za 4 ili više puta, tada se tretman smatra bezuslovno efikasnim i praćenje pacijenta se prekida.
Nedavno je ponovo počelo da raste interesovanje za ovo pitanje, što se objašnjava nizom okolnosti. Najprije počinje analiza rezultata liječenja bolesnika sa sifilisom durantnim lijekovima benzatin penicilin, koji se u Rusiji počeo primjenjivati od 1993. Vrlo je važno da ovu procjenu vrše istraživači sa istih pozicija, inače poređenje dobijenih rezultata postaje nemoguće. Kako medicina zasnovana na dokazima još nije dovoljno razvijena u našoj zemlji, uloga ovakvih multicentričnih studija je velika, na osnovu kojih se razvijaju budući režimi liječenja sifilisa.
S druge strane, tokom godina epidemije, stotine hiljada ljudi koji su imali sifilis postali su seropozitivni. Vrlo je važno razumjeti da li su pozitivni rezultati seroloških testova povezani sa odgođenom negativnošću ili sa razvojem stabilne seropozitivnosti, tj. serorezistencija? Pored psiho-emocionalne traume povezane s potrebom priznanja infekcije i stalnih objašnjenja razloga pozitivnih reakcija, ovim osobama može biti potrebno dodatno ili preventivno liječenje.
Trenutno, za označavanje pozitivnih seroloških reakcija koje perzistiraju kod pacijenata nakon potpunog liječenja (što znači samo reakcije standardnog kompleksa), koriste se dvije definicije: serorezistentni sifilis i serorezistencija kod sifilisa. Da li obje ove definicije odgovaraju prirodi opisanih pojava i nisu li sinonimi?
Prema vodećim stručnjacima (N.M. Ovchinnikov, T.V. Vasiliev, I.I. Ilyin, itd.), definicija "sero-rezistentnog sifilisa" je netačna, jer pretpostavlja da pacijent ima sifilis sa pozitivnim CSR-om. Ispravnije bi bilo govoriti o serološkoj rezistenciji kod pacijenata liječenih od sifilisa ili, preciznije, o “trajno pozitivnim serološkim reakcijama kod pacijenata liječenih od sifilisa”. U suštini, dijagnosticiranjem serorezistentnog sifilisa kod osoba s pozitivnim CSR-om, slažemo se da se infektivni proces uzrokovan Treponema pallidum nastavlja, iako to nije uvijek tačno.
Koncept "serorezistentnog sifilisa" je u velikoj mjeri nozološki i pretpostavlja samostalno postojanje posebnog oblika bolesti sa konstantno pozitivnim serološkim reakcijama. Razvijajući ovu poziciju, treba dalje prepoznati postojanje posebnih sojeva Treponema pallidum koji su otporni na terapiju, čija perzistencija uzrokuje sličan serološki oblik bolesti. U ovom slučaju, ista serorezistencija bi se uočila i kod drugih seksualnih partnera, što se gotovo nikada ne dešava.
Istraživanja varijabilnosti treponema pallidum su veoma teška zbog nemogućnosti njenog uzgoja. Kliničko iskustvo ukazuje na potrebu povećanja primijenjenih doza penicilina, što dokazuje postupno povećanje rezistencije Treponema pallidum na penicilin. Ako u dijagramima
Godine 1955. davan je vodeni rastvor penicilina za sve oblike sifilisa u dozi od 50.000 jedinica svaka 3 sata (dnevna doza 400.000 jedinica), zatim 50 godina kasnije penicilin je davan brzinom od 1.000.000 jedinica svakih 4.000.000 jedinica). Trenutno je moguće otkriti soj Treponema pallidum koji nije osjetljiv na eritromicin, dok se serorezistencija uočava bez obzira na vrstu liječenja.
Serorezistencija nije samostalna bolest (nozologija), ona odražava stanje odnosa između patogena i specifičnog organizma pacijenta, pa je ispravnije ovu pojavu okarakterisati kao serorezistencija nakon tretmana. Naučne studije su pokazale da ponekad, iz različitih razloga (kasno liječenje, primjena niskih doza lijekova, prekid liječenja), ne dolazi do potpunog uništenja treponema, a neki od njih prelaze u posebne oblike, tzv. ciste ili L-oblike. . Posjedujući otpornost na djelovanje antibiotika, u stanju su da opstanu u tijelu pacijenta neograničeno dugo. Kao slab antigenski iritans, modifikovani oblici treponema doprinose stvaranju i održavanju nestabilnih, fluktuirajućih pozitivnih seroloških reakcija.
M.V. Milich je predložio razliku između prave, relativnog i pseudo-otpora. Relativna serorezistencija se razvija kod pacijenata koji su podvrgnuti specifičnom liječenju, u čijim tijelima Treponema pallidum nastavlja da perzistira u obliku avirulentnih oblika ciste ili polimembranskih fagosoma. Najčešće se relativna serorezistencija razvija nakon liječenja kasnog latentnog, kasnog kongenitalnog, sekundarno rekurentnog i ranog latentnog sifilisa (stariji od 6 mjeseci), tj. u slučajevima kada Treponema pallidum ostaje u tijelu pacijenta duže vrijeme bez liječenja. Propisivanje dodatnog liječenja u ovim slučajevima nema efekta.
Prava serorezistencija je definisana kao rezultat progresivnog toka sifilisa, kada iz nekog razloga nakon tretmana nije došlo do mikrobiološke sterilizacije organizma. Prava serorezistencija se obično razvija kod primarnog, sekundarnog i ranog latentnog (ne duže od 5-6 mjeseci) sifilisa. U slučaju prave serorezistencije, primjena dodatnog liječenja obično dovodi do negacije seroreakcija.
Predloženo je da se pseudorezistencija smatra stanjem kada, uprkos pozitivnim serološkim reakcijama nakon tretmana, patogen više nije prisutan u tijelu. Koncept pseudorezistencije nije široko korišten zbog činjenice da ga je gotovo nemoguće razlikovati od pravog otpora.
Koncepti relativne i prave serorezistencije nisu našli široku primjenu i širenje u praktičnom radu, jer oba pojma označavaju prisustvo patogena u tijelu u nepoznatom obliku postojanja.
Do danas su uspostavljena dva gledišta o imunološkoj osnovi serorezistencije. Općenito prihvaćena ideja je da, iz različitih razloga, Treponema pallidum nastavlja opstajati u tijelu pacijenta nakon tretmana. Ova pozicija je fundamentalna, a sam oblik postojanja treponema nije bitan (M.P. Frishman, 1984; N.M. Ovchinnikov et al., 1987; E.V. Sokolovsky, 1995; Luger a. Petzoldt, 1979).
Prema drugim autorima, serorezistencija kod sifilisa je povezana sa stvaranjem takozvanih antiidiotipskih antitijela, tj. sekundarna antitijela nastala kao odgovor na pojavu antitreponemskih antitijela (T.M. Bakhmetyeva et al., 1988; S.I. Danilov, 1996). Kod ove vrste serorezistencije, infektivni agens je odsutan u tijelu, stoga dodatno liječenje nema smisla.
Stoga je utvrđivanje uzroka serorezistencije prilično složen zadatak, koji je od praktične važnosti pri odlučivanju da li se propisati dodatni tretman. Njegova primjena ovisi o identifikaciji specifičnih markera perzistentne infekcije. Jedan od njih je antitreponemski imunoglobulin M (IgM). Već 10-14 dana nakon infekcije, IgM za glavne vrste specifičnih proteinskih antigena treponema pojavljuje se u krvi pacijenta. Antitreponemski IgG se pojavljuje ne ranije od 4. sedmice nakon infekcije i nakon toga može ostati u krvi decenijama. Nakon potpunog liječenja rano stečenog sifilisa, antitreponemski IgM nestaje nakon 3-12 mjeseci, a nakon liječenja kasnog sifilisa - nakon 12-24 mjeseca. Detekcija antitreponemskog IgM kod osoba sa uporno pozitivnim serološkim reakcijama je vrlo vrijedna, jer omogućava da se utvrdi aktivnost infektivnog procesa i odredi daljnja taktika liječenja. U jednom od zapažanja (T.V. Vasiliev, 1984), IgM je proučavan u reakciji RIF-abs kod 100 pacijenata sa serorezistentnošću. Kod njih 90 reakcija je bila pozitivna sa titrom od najmanje 1:100, što ukazuje na nepotpunu eliminaciju Treponema pallidum iz organizma pacijenata. Nakon dodatnog specifičnog tretmana, IgM-RIF-abs su bili negativni kod 50% pacijenata, dok je kod preostalih pacijenata titar antitijela smanjen na 1:13.
U našim studijama (I.A. Chimitova, V.A. Akovbyan et al., 1999.), pozitivni rezultati na IgM su otkriveni enzimskim imunosorbentnim testom (ELISA) kod 42,9% pacijenata sa serorezistentnošću, a upitni rezultati su se javili kod još 9,5%. Nakon dodatnog tretmana, 66% ovih pacijenata pokazalo je negativne rezultate na IgM ELISA testom.
Dakle, prisustvo antitreponemskog IgM kod nekih pacijenata sa serorezistentnošću je pokazatelj prisustva patogena u organizmu, ukazuje na aktivnost infektivnog procesa i može poslužiti kao indikacija za dodatni specifični tretman.
Dodatni specifični tretman serorezistencije preporučuje se penicilinom rastvorljivim u vodi u visokim dozama. U posljednje vrijeme sve više se koristi cefalosporin ceftriakson 3. generacije. Posedujući visoku treponemocidnu aktivnost i sposobnost prodiranja, ceftriakson se pokazao efikasnim protiv serorezistencije: potpuna negacija reakcija standardnog kompleksa desila se kod 45,7% pacijenata u periodu od 6 do 24 meseca (I. A. Chimitova, 2000).
Šta treba shvatiti pod definicijom „serorezistencije“?
Nakon tretmana, sifilis je određeno stanje organizma koje karakterizira izostanak smanjenja titra reagina u RM za 4 puta ili više u roku od godinu dana nakon završetka specifičnog liječenja ili očuvanje pozitivnih (slabo pozitivnih) rezultati više od 2 godine u ranim i 3 godine u kasnim oblicima sifilisa. U slučaju smanjenja titara za više od 4 puta u toku 1 godine, daljnja perzistencija pozitivnih ili slabo pozitivnih rezultata mikroreakcije tijekom 2 godine može se ocijeniti kao odgođena negativna seroreakcija. Otkrivanje antitreponemskog IgM u krvi pacijenata sa serorezistentnošću indikacija je za dodatnu terapiju čiji je ishod najčešće uspješan. Odsustvo IgM dovodi u sumnju uspjeh dodatne terapije; ako je tim pacijentima već ranije dat dodatni tretman, onda su ponovljeni kursevi neprikladni.
Može li se reći da dugotrajno očuvanje pozitivnih seroloških reakcija nakon liječenja od sifilisa ima negativan utjecaj na zdravstveno stanje općenito? Govorimo o uticaju onih razloga koji su u osnovi serorezistencije. Istraživanja pokazatelja zdravlja osoba sa pozitivnim reakcijama standardnog serološkog kompleksa 15-20 godina nakon završetka specifičnog lečenja su pokazala da pored poremećaja u psihoemocionalnoj sferi u uporedivim starosnim grupama, kod osoba sa serološkom rezistentnošću, učestalost lezija kardiovaskularnog i nervnog sistema značajno je veća nego kod onih koji su se oporavili od sifilisa i postigli potpunu negaciju CSR-a (K.A. Yuldashev, 1966). U ovom radu analiziraju se rezultati liječenja pacijenata primjenom preparata teških metala, što ne isključuje mogućnost njihovog štetnog djelovanja na parenhimske organe i nervni sistem. Očigledno, ovo pitanje zahtijeva dalje proučavanje, uzimajući u obzir postojeće režime liječenja pacijenata sa sifilisom, kao i nove mogućnosti serološke dijagnoze.
Za dalje proučavanje fenomena serorezistencije kod sifilisa potrebno je provesti retrospektivne i prospektivne multicentrične studije kako bi se dobili pouzdani podaci o djelotvornosti najčešćih metoda liječenja. Neophodno je nastaviti naučnoistraživački rad kako bi se u budućnosti koristile mogućnosti molekularno bioloških metoda za identifikaciju treponema pallidum, kao i test sistema za određivanje antitreponemskih imunoglobulina različitih klasa u svakodnevnom praktičnom radu.
U članku se razmatraju pitanja vezana za mehanizam nastanka serorezistencije, njegovu dijagnozu i taktiku liječnika uz održavanje pozitivnih reakcija nakon liječenja.
Trenutni specifični tretmani za sifilis ne dovode uvijek do negativnih seroloških testova. Serorezistencija je uzrokovana mnogim razlozima. Rad se bavi pitanjima koja se odnose na mehanizam odgovoran za nastanak serorezistencije, njenu dijagnozu i upravljanje kada se zadrže pozitivni testovi nakon tretmana.
S.I. Dovzhansky - prof., doktor medicine. sci., konsultant dermatovenerolog, Saratovski medicinski centar „Zdravlje“ RAO „Gazprom“
S.I.Dovzhanski - prof., dr med., konsultant dermatovenerolog, Saratovski medicinski centar "Zdorovye", rusko akcionarsko društvo Gazprom
IN
Zbog značajnog porasta incidencije sifilisa, pažnja na dijagnostiku i liječenje bolesti trenutno je sve veća ne samo među venerolozima, već i među specijalistima mnogih grana medicine (neurolozi, terapeuti, pedijatri, oftalmolozi itd.).
Sifilis je vrlo raznolik, karakterizira ga bogata paleta manifestnih i latentnih oblika, polisindromnih lezija, čije se prepoznavanje temelji na sveobuhvatnom kliničkom i laboratorijskom pregledu pacijenta. Istovremeno, serološke studije koje daju objektivne informacije dobijaju posebnu važnost, osiguravajući pravovremenu i kvalitetnu dijagnozu bolesti. U našoj zemlji je serodijagnostika sifilisa jedinstvena i obavezna prilikom postavljanja etiološke dijagnoze, dinamike bolesti, planiranja mjera liječenja i praćenja kvaliteta liječenja.
Istorijska referenca.
Godine 1906. A. Wasserman et al. Po prvi put je za dijagnosticiranje sifilisa korišten test fiksacije komplementa (CFT). Autori su kao antigen koristili vodeni ekstrakt iz jetre fetusa zahvaćenog sifilističkom infekcijom. Trenutno se za CSC koriste kardilipinski i treponemski antigeni. Godine 1949. R. Nelson i M. Mayer su predložili reakciju imobilizacije treponemes pallidum (RIBT), koja se zasniva na fenomenu zaustavljanja pokretljivosti treponema kada se pomiješa sa serumom pacijenta. Reakcija imunofluorescencije (IF) je prvi put korištena za otkrivanje antitreponemskih antitijela od strane W. Deacon et al. 1957. godine. Naknadno su predložene modifikacije (RIF-200, RIF-abs), za detekciju antigena i antitela - enzimski imunosorbentni test (ELISA), reakcija pasivne hemaglutinacije (RPHA), reakcija mikroprecipitacije (RMR). Sedimentne reakcije (kana i citoholne) nisu izgubile na značaju.
U praksi se za dijagnozu sifilisa i serokontrolu tokom i na kraju lečenja koristi standardni set seroloških reakcija (SSR): SSR sa treponemskim i kardiolipinskim antigenima i reakcija mikroprecipitacije sa kardiolipinskim antigenom. Osim toga, za pojašnjenje dijagnoze, identifikaciju lažno pozitivnih rezultata, prilikom uspostavljanja izlječenja i prilikom odjave koriste se i RIBT i RIF.
Treba napomenuti da rezultati seroloških reakcija ne mogu imati samostalnu dijagnostičku vrijednost, oni samo omogućuju, u kombinaciji s klinikom, da se ispravno kreće u dijagnozi i ispravno procijeni kvalitet liječenja za određenog pacijenta. “Serološko ogledalo” je jedan od najvažnijih kriterijuma za izlečenje kod osoba koje su imale sifilis.
Procjena rezultata seroreakcija ukazuje da je jedan od najranijih znakova primarnog perioda sifilisa pojava antitijela protiv Treponema pallidum, utvrđenih RIF-om, dok CSR ostaje negativan. Nakon toga, 6 sedmica nakon infekcije, kako se sifilitička infekcija razvija, preostale reakcije (CSR, RIBT) postepeno postaju pozitivne. Ako kod klinički izraženih oblika aktivnog sifilisa seroreakcije omogućavaju potvrđivanje i razjašnjavanje dijagnoze, onda su u latentnim oblicima oni glavni, a često i jedini kriterij. Dinamika seroreakcija tijekom liječenja, koja se očituje u smanjenju titra reagina u CSR-u, te naknadnoj negativnosti reakcija, ukazuje na povoljan ishod liječenja. Stopa negativnosti CSC je vrlo varijabilna kod različitih pacijenata. Kod većine pacijenata sa svježim oblicima sifilisa standardne seroreakcije postaju negativne u prvih 4-6 mjeseci nakon terapije penicilinom: sa primarnim seropozitivnim periodom sifilisa kod 1/3 pacijenata - nakon 2-3 mjeseca, sa svježim sekundarnim - nakon 7 - 8 mjeseci, sa sekundarnim recidivom rano latentno - nakon 10 - 12 mjeseci i kasnije. RIF i RIBT negativni su mnogo sporije (nakon 3 - 4 godine).
Na kraju liječenja bolesnika s kasnim oblicima sifilisa (kasni latentni, visceralni, neurosifilis, kasni kongenitalni sifilis), CSR, a posebno RIF i RIBT mogu ostati pozitivni tijekom cijelog života.
Brojna zapažanja ukazuju na moguće kašnjenje ili prisustvo perzistentno pozitivnih seroreakcija čak i kod pacijenata koji su bili intenzivno liječeni od ranih oblika sifilisa (primarni seropozitivni, sekundarni i latentni sifilis). Broj takvih slučajeva raste kako se produžava trajanje bolesti, odnosno period od trenutka infekcije do početka specifične terapije. Ova okolnost otvara izuzetno važan problem u pogledu razvoja serorezistencije sifilisa, čije je tumačenje vrlo kontroverzno.
Serorezistencija ukazuje na trajne imunobiološke promjene u organizmu bolesnika koji je bolovao od sifilisa i nije uvijek pokazatelj nepotpunog liječenja. Stoga se dijagnoza „serorezistentnog sifilisa“ ne može smatrati ispravnom. Pridružujemo se mišljenju drugih autora koji smatraju prihvatljivijom definicijom „serorezistencija nakon liječenja sifilisa“.
Serorezistencija je uočena već u prvim godinama nakon uvođenja seroreakcija u dijagnostiku sifilisa u prepenicilinskoj eri i trenutno se javlja sa učestalošću od 1,5 do 20% (prema različitim autorima). Utvrđivanje serorezistencije zasniva se na rezultatima cjelokupnog kompleksa seroreakcija (DSR, RIBT i RIF). U slučajevima kada, nakon potpunog tretmana, pozitivne RIBT reakcije perzistiraju kada se pojavi negativnost CSR-a, prema nekim autorima, nastaje takozvana reakcija u tragovima ili „serološki ožiljak“. Negira se prisustvo infektivnog procesa. U međuvremenu, eksperimentalne studije P. Collarta et al. pokazalo je da kasno liječenje, čak ni visokokvalitetno liječenje, nije u stanju u potpunosti eliminirati u tijelu pacijenta sve Treponema pallidum, koje perzistiraju u encistiranim lezijama u obliku niskovirulentnih ili nevirulentnih oblika. Međutim, postoji stajalište prema kojem serorezistencija može biti uzrokovana autoimunim procesima u tijelu. Prema I.P. Masetkina i dr. , kada se provodi specifično etiotropno liječenje sifilisa, kao i drugih zaraznih bolesti, patogen (antigen) u početku nestaje iz tijela pacijenta, dok promjene u tijelu uzrokovane bolešću (uključujući antitijela) nestaju mnogo kasnije ( postojanost antitijela) ili uopće ne nestanu.
Među razlozima serorezistencije su: 1) početak lečenja u kasnim stadijumima sifilisa; 2) neadekvatno lečenje (nedovoljne dnevne i kursne doze antisifilitika; 3) prisustvo pratećih infekcija i somatskih oboljenja; 4) hronična intoksikacija alkoholom; 5) upotreba droga; 6) „pozadinska“ imunosupresija – oslabljen imunitet pod uticajem spoljašnjih ili genetskih faktora.
N.M. Ovčinnikov i dr. Veruje se da sledeća stanja pogoduju serorezistencije: prisustvo prateće flore koja proizvodi penicilinazu, neutrališući penicilin unet u organizam; prelazak blijede treponema u L-oblike, ciste, granule, teško reagiraju na penicilin; prisutnost treponema u multimembranskim fagosomima tjelesnih stanica koje su nepristupačne antibioticima; metabolička bolest; prisustvo treponema u inkapsuliranim lezijama. Shodno tome, nema razloga vjerovati da je serorezistencija neka vrsta „kozmetičkog defekta“ krvi; javlja se u pozadini značajnih poremećaja imunološkog sistema. Istraživanja su pokazala da kod serorezistencije u tijelu pacijenata postoje znakovi nepotpune eliminacije treponemskog antigena. To je uglavnom zbog neravnoteže i disfunkcije ćelija imunološkog sistema. Značajnije promjene su pronađene kod osoba liječenih od rekurentnog i ranog latentnog sifilisa. Ove imunološke promjene karakterizira povećanje nivoa IgG i specifičnih IgM, kao i povećanje proizvodnje IL-1 i IL-2, što ukazuje na prisustvo specifične antigenske stimulacije. U nekim slučajevima, funkcija T-ćelijske komponente imuniteta je poremećena zbog aktivacije T-supresora i smanjenja pomoćne funkcije.
Prema uputama, serorezistencija se utvrđuje ako SCR ostaju pozitivni 12 mjeseci ili više nakon tretmana.
Analiza brojnih podataka omogućila je da se identifikuju tri tipa serorezistencije nakon tretmana: prava, relativna i pseudorezistencija. Pravi otpor
obično se javlja kod pacijenata liječenih od svježih oblika sifilisa, uglavnom sekundarnog rekurentnog i latentnog sifilisa (trajanje bolesti do 6 mjeseci). Kod ovih pacijenata uočene su fluktuacije titra antitijela tokom liječenja, ali ne dolazi do potpune negativnosti seroreakcija. Temeljnim pregledom otkrivaju se specifične promjene unutrašnjih organa i nervnog sistema (neophodna je studija likvora). Njihova serorezistencija je posljedica perzistentnosti Treponema pallidum, koja ima antigena svojstva, u tijelu. U ovom slučaju postoji progresivni tok sifilitičke infekcije. Takvi pacijenti podliježu etiotropnoj i imunokorektivnoj terapiji. Za liječenje prave serorezistencije, antibiotici se dodatno koriste prema režimima liječenja sekundarnog rekurentnog sifilisa. Osim toga, indicirani su imunomodulatori (dekaris, metiluracil, piroksan, T-aktivin i dr.), pirogeni lijekovi (pirogenal, prodigiosan), vitamini, biogeni stimulansi (aloe, staklasto tijelo). Prema klinikama u Sankt Peterburgu, liječenje velikim dozama penicilina primijenjenim intravenozno je efikasno. Period posmatranja prave serorezistencije je 5 godina.
Relativna serorezistencija
utvrđeno kod liječenih pacijenata sa sekundarnim rekurentnim i ranim latentnim sifilisom (trajanje bolesti duže od 6 mjeseci). Vjeruje se da je ova varijanta serorezistencije povezana s prisustvom nisko- i avirulentnih cista i L-forma u tijelu. Dodatni tretman ne mijenja stopu seroreakcija. Ako seropozitivnost perzistira nakon liječenja bolesnika s kasnim latentnim ili kasnim kongenitalnim sifilisom, onda se to često može smatrati znakom relativne serorezistencije, za koju je indicirana samo imunokorektivna terapija.
konačno, pseudorezistencija
karakterizira potpuna odsutnost patogena u tijelu. Ostaje da se prouči njegova suština. U tom smislu, rad S.I. zaslužuje pažnju. Danilova, koji pokazuje značaj imunoloških mehanizama u formiranju serorezistencije kod sifilisa. Autor je predložio da se stepen aktivnosti procesa odredi pomoću IgM-RIF-abs i ELISA-abs testova, što omogućava razlikovanje prave serorezistencije od drugih njegovih varijanti. Pokazalo se da su jedan od razloga relativne serorezistencije mrežni idiotipski odnosi u imunom sistemu sa proizvodnjom autoantiidiotipskih antitela usmerenih na antitela na Treponema pallidum, koja ne reaguju na terapiju antibioticima. Sposobni su izazvati specifičan imunološki odgovor i perzistiraju nakon nestanka infektivnog faktora („imuno pamćenje“).
Problem serorezistencije usko je vezan za dijagnostiku latentnih oblika sifilisa i perzistentnih „kroničnih“ lažno pozitivnih reakcija kod zdravih osoba ili pacijenata sa drugim bolestima (maligne neoplazme, leukemija, bolesti vezivnog tkiva, ciroza jetre, guba, malarija itd. .). Pogrešna interpretacija rezultata seroreakcija često dovodi do velikih dijagnostičkih grešaka, što dovodi do dramatičnih, pa čak i tragičnih situacija. U tom smislu, pravovremen, temeljit i sveobuhvatan pregled prije liječenja igra važnu ulogu kako bi se izbjegla uobičajena hiperdijagnoza (posebno nepoznati sifilis, lues ignorata). Sve greške i nepreciznosti mogu se otkloniti bliskim kontaktom između kliničara i laboratorijskih tehničara. U ovom slučaju, diferencijalno-dijagnostički značaj seroloških reakcija posebno se jasno otkriva pri titriranju ispitivanog krvnog seruma. Povišeni titri reagina i antitijela više su karakteristični za sifilitičku infekciju, dok su titri lažno pozitivnih reakcija često niski (1:40) i nestabilni, iako u 3-5% mogu biti i viši (od 1:160 do 1:640 ).
Zaključno, smatramo potrebnim napomenuti da je moderna antibiotska terapija konačno riješila pitanje izlječivosti sifilisa. U međuvremenu, upotreba velikih doza penicilina i njegovih dugotrajnih pripravaka značajno utječe na smanjenje imuniteta pacijenata, štoviše, trajni lijekovi (retarpen, ekstenzilin itd.) u terapijskim dozama ne prodiru kroz krvno-moždanu barijeru. Možda nisu dovoljno efikasni u liječenju pacijenata sa znacima oštećenja nervnog sistema, čak i u ranim fazama sifilisa. Osim toga, poznata je pojava rezistentnih oblika patogena na makrolide. Sve ovo se mora uzeti u obzir pri odlučivanju o uzrocima serorezistencije nakon tretmana.
književnost:
1. Frishman M.P. O serološkoj rezistenciji nakon liječenja bolesnika sa sifilisom. Vestn. dermatol. 1984. - 7. - P. 32-4.
2. Ilyin I.I., Yarovinsky B.G., Galeeva A.S. Taktika liječnika u održavanju pozitivnih seroreakcija nakon liječenja ranih oblika sifilisa. Vestn. dermatol. - 1984. - II. - str. 57-61.
3. Collart P, Borel L, Durel P. Značaj spiralnih organizama pronađenih nakon tretmana u latentnom humanom i eksperimentalnom sifilisu. Brit J Vener Dis 1964;40(2):81 - 9.
4. Sokolovsky E.V. Serološka rezistencija nakon liječenja sifilisa (uzroci i razvojni faktori, prevencija i liječenje). Autorski sažetak. dis. ...Dr. med. Sci. Sankt Peterburg. - 1995. - Str. 40.
5. Masetkin I.P., Reznikova L.S., Luchnikova T.A., Elkin V.D. Serodijagnostika sifilisa. permski. - 1977. - Str. 195.
6. Ovčinnikov N.M., Bednova V.N., Delectorsky V.V. Laboratorijska dijagnostika polno prenosivih bolesti. M., Medicina. - 1987. - P. 303.
7. Milič M.V. Serološka rezistencija kod sifilisa. Moskva. - 1984. - Str. 48.
8. Milič M.V. Evolucija sifilisa. M., Medicina. - 1987. - Str. 158.
9. Dovzhansky S.I. sifilis. Saratov. - 1993. - Str. 68.
10. Danilov S.I. Dijagnostički kriteriji, imunokorekcija i rehabilitacija bolesnika sa serorezistentnošću nakon liječenja sifilisa. Autorski sažetak. dis. ...Dr. med. Sci. Sankt Peterburg. - 1996. - Str. 38.
Trenutno se pod serorezistentnošću nakon potpunog liječenja sifilisa podrazumijeva određeno stanje organizma, koje karakterizira izostanak smanjenja titara reagina u PM (precipitacijske mikroreakcije) za 4 puta ili više u roku od godinu dana nakon završetka specifične liječenje ili očuvanje pozitivnih (slabo pozitivnih) rezultata duže od 2 godine kod ranih i 3 godine kod kasnih oblika sifilisa.
Jednostavnije rečeno, to su trajne pozitivne seroreakcije (netreponemski testovi) na sifilis nakon adekvatnog i potpunog liječenja.
Ako je u toku godine došlo do smanjenja titra reagina (najmanje 4 puta) ili smanjenja stepena pozitivnosti RSC od jako pozitivnog do slabo pozitivnog, onda se ovi slučajevi smatraju odloženom negativnošću seroreakcija. .
Ovo je službeno stajalište Ministarstva zdravlja Ruske Federacije (Uputstva za prevenciju i liječenje sifilisa, 1999., Metodološki materijali za dijagnozu i liječenje najčešćih spolno prenosivih infekcija (SPI) i kožnih bolesti, 2000. )
Dakle, prešavši na svjetske standarde za liječenje sifilisa durantnim penicilinima, ruska medicina nije napustila norme kliničke i serološke kontrole nakon liječenja usvojene u sovjetskoj venerologiji.
Koji su razlozi za razvoj serorezistencije?
Budući da se o pitanjima serorezistencije nakon potpunog liječenja sifilisa ne raspravlja u svjetskoj medicinskoj praksi, razmotrimo glavne točke gledišta o mehanizmima razvoja serorezistencije u Rusiji.
Perzistentnost Treponema pallidum
Najvjerovatniji uzrok serorezistencije je perzistencija (dugotrajno očuvanje) Treponema pallidum u tijelu.Među mogućim uzrocima su:
- kasno liječenje
- primjena niskih doza lijekova
- prekinut tretman
- povećana otpornost treponema na lijekove penicilina
U ovom slučaju, neke od treponema se transformišu u posebne oblike, tzv. ciste, L-oblike, ili se čuvaju u obliku polimembranskih fagosoma. Posjedujući otpornost na djelovanje antibiotika, oni su u stanju da opstanu u tijelu pacijenta neograničeno dugo vremena, izazivajući imunološki odgovor u obliku proizvodnje specifičnih antitijela.
Druga tačka gledišta je prodiranje spiroheta kroz krvno-moždanu barijeru, a zbog činjenice da trajni penicilinski lijekovi koji se koriste za liječenje nemaju sposobnost prodiranja kroz nju, dolazi do perzistencije treponema u strukturama mozga i kičmena moždina.
Nedavno su se pojavile teorije da Treponema pallidum može biti nosilac virusa hepatitisa, koji promjenom strukturnih i funkcionalnih karakteristika Treponema mijenjaju njegovu osjetljivost na terapijske metode.
Prisutnost perzistentnih treponema u organizmu i imunološki odgovor koji izazivaju u vidu pozitivnih seroreakcija nakon liječenja u domaćoj literaturi naziva se istinska serorezistencija.
Ovo je još jedno mišljenje, u kojem se serorezistencija kod sifilisa povezuje sa stvaranjem takozvanih antiidiotipskih antitijela, tj. sekundarna antitijela nastala kao odgovor na pojavu antitreponemskih lijekova. Kod ove varijante serorezistencije, infektivni agens je odsutan u tijelu.
Razmotrimo ovaj mehanizam na primjeru klasične imunološke reakcije:
Kada patogen (strani antigen) uđe, napadaju ga različite klase T-limfocita, od kojih neki uništavaju patogen (ubice), drugi (pomagači) „proučavaju“ njegovu strukturu i prenose informacije do B-limfocita, koji započinju proces. proizvodnju specifičnih antitela (imunoglobulina), na početku klase A i M (rano), a zatim klase G (kasno).Nakon eliminacije patogena (od samog organizma ili uz pomoć terapijskih efekata) tijelo, preko T-limfocita - supresora, prestaje proizvoditi nepotrebna antitijela, međutim, ostavljajući dio (IgG) u tijelu na neodređeno vrijeme - tzv. organizam pri višekratnom kontaktu sa patogenom.Kod niza infekcija tijelo proizvodi ova antitijela konstantno – ovo stanje se naziva stečeni imunitet (nastaje nakon bolesti), kod drugih infekcija proizvodnja antitijela je privremene prirode (nekoliko mjeseci – godina ).U takve infekcije spada i sifilis (kao što je poznato, ne izaziva stečeni imunitet).Pod uticajem još nepoznatih faktora, organizam ne prestaje da proizvodi antitela (iako se to može posmatrati i kao pozitivna tačka – u prisustvu ne dolazi do njihove reinfekcije (ponovljene infekcije).
Moguće su i druge varijante izopačenog imunološkog odgovora. Gore navedeni T-pomagači, koji prepoznaju patogen, prenose primljene informacije svojim potomcima - tzv. duža potreba za gubljenjem vremena na identifikaciju patogena i B-limfociti odmah počinju da proizvode specifična antitela.Pod uticajem još uvek nepoznatih faktora, T-pomoćne ćelije neadekvatno prepoznaju novog patogena (antigen) (tj. pogrešno ga menjaju za treponemu) i dati komandu za proizvodnju anti-treponema, a ne specifičnih antitela.Ovim se mogu objasniti serooscilacije kod pacijenata koji su decenijama unazad imali bolest sifilis sa streptokoknom upalom grla, trudnoća (fetus je takođe delimično antigen).
Kako se dijagnostikuje serorezistencija?
Na osnovu navedenog, izuzetno je važno utvrditi da li postoji izmijenjena treponema u organizmu, odnosno da li su seroreakcije povezane sa izopačenim imunološkim odgovorom, jer će u prvom slučaju propisani dodatni tretman imati pozitivan učinak – negacija će nastaju, u drugom slučaju, to će biti nepotrebno, jer ga nema u tijelu patogena.
Iako, uglavnom, prisustvo perzistentne treponeme u većini slučajeva ne nanosi štetu ljudskom zdravlju, u epidemiološkom smislu nije opasno (seksualni partneri se ne zaraze sifilisom), žene rađaju zdravu djecu. je sa naglim smanjenjem otpornosti organizma (na primjer, HIV infekcija, tuberkuloza) može doći do aktivacije izmijenjenih treponema i bolest će postati aktivna.
Za utvrđivanje prisutnosti upornih treponema trenutno se uglavnom koriste 2 metode:
- Određivanje imunoglobulina klase A. Detekcija antitreponemskog IgA kod osoba sa uporno pozitivnim serološkim reakcijama je veoma vrijedna, jer omogućava utvrđivanje aktivnosti infektivnog procesa
- Detekcija sekcija DNK Treponema u krvi pacijenta pomoću PCR-a
Nažalost, ove metode nisu uvijek informativne (npr. često se Ig M više ne otkriva u krvi čak ni kod pacijenata s manifestnim oblicima sekundarnog sifilisa, a budući da je treponema limfotropni patogen, otkriva se u krvi samo u dovoljnoj koncentraciji kod pacijenata sa aktivnim procesom.)
Indirektno, prisustvo perzistentnih treponema može se utvrditi poređenjem titara reagina u krvnoj plazmi i likvoru, ali i to ima relativnu vrijednost jer imunoglobulini lako prolaze kroz krvno-moždanu barijeru.