Savremena terapija osteoartritisa. Selektivni antiinflamatorni lekovi: klinička efikasnost, mehanizam delovanja, nuspojave Šta je tsog 1 2

celekoksib (Celecoxib, Celebrex) Celekoksib je nastao 90-ih godina 20. vijeka i iz njega je nastala čitava klasa visoko specifičnih inhibitora COX-2 - "koksibi".

MD: Celekoksib blokira COX-2 selektivno 375 puta u poređenju sa COX-1 izoformom enzima. Vjeruje se da je to zbog prisustva dva dijela u molekuli celekoksiba koja su čvrsto fiksirana pod uglom: polarna sulfonanilidna grupa molekule blokira hidrofilni bočni džep COX-2, a arilpirazolni dio molekule zauzima glavni hidrofobni kanal enzima. Zbog činjenice da molekula COX-1 nema hidrofilni bočni džep, celekoksib nije u stanju da se čvrsto uklopi u aktivni centar enzima i veza lijeka sa COX-1 je prilično krhka. Ostvaruje se tek pri uzimanju visokih doza celekoksiba (blokada COX-2 nastaje već kada se celekoksib prepisuje u dozi od 0,2 mg/kg ili 150-200 mg/dan, dok je za blokadu COX-1 potrebna doza od 200 mg /kg ili oko 14.000 mg/dan).

Tabela 7. Komparativne karakteristike NSAIL

Lijek	Antipiretik	Anti-inflamatorno	Analgetik	Efekat.	COX-1 † TsOG-2
aspirin (ASA)
Diflunisal
Paracetamol
fenilbutazon
Ibuprofen
Naproksen
Indometacin
Sulindak
Diklofenak
Piroksikam
Tenoksikam
Ketorolac
Mefenam. to-ta
Nabumeton
Celecoxib

Bilješka: † – što je manji omjer COX-1/COX-2=-lg[ IC 50 COX-1/IC 50 COX-2], što je agens selektivniji za COX-2.

FK: Celekoksib ima veoma nisku rastvorljivost u vodi, tako da je stvaranje parenteralnog oblika leka izuzetno teško. Kada se uzima oralno, bioraspoloživost celekoksiba je oko 75%; unos hrane može smanjiti brzinu apsorpcije za 20-30%, ali bioraspoloživost postaje potpunija i povećava se za 7-20%. U krvi, celekoksib je 97% vezan za proteine ​​u krvi. Nakon pojedinačne doze od 200 mg, maksimalna koncentracija u krvnom serumu je 1500 ng/ml i 5 puta je veća od minimalne terapijske razine (300 ng/ml). Budući da je poluvrijeme eliminacije lijeka 10-12 sati, do smanjenja koncentracije na minimalni terapijski nivo dolazi u vremenu nešto dužem od 2t ½, tj. Celekoksib se može uzimati jednom dnevno.

Metabolizam celekoksiba se odvija u jetri (>90%) uglavnom zbog izoforme citokroma P 450 2C9. Ovaj citokrom ne sudjeluje u metabolizmu velike većine lijekova (na primjer, aminoglikozida, antikonvulziva i oralnih hipoglikemika), stoga pri liječenju celekoksibom nije potrebno prilagođavanje doze za lijekove koji se uzimaju zajedno s njim.

FE: Celekoksib karakteriziraju izraženi protuupalni i analgetski efekti. Po svojoj djelotvornosti celekoksib u dozi od 100-400 mg/dan nije inferioran u odnosu na ASK, naproksen i diklofenak. Zanimljivo je napomenuti da protuupalni i analgetski efekti lijeka ne ovise o dozi. Kada se koristi u dozi manjoj od 100 mg/dan, nema efekta lijeka, u rasponu doza od 100 do 400 mg/dan dolazi do daljeg povećanja doze sa 400 mg/dan na 1200 mg. /dan praktično ne dovodi do povećanja učinka.

Budući da celekoksib praktično nema efekta na COX-1, on ne mijenja agregaciju trombocita i ne dovodi do razvoja dezagregantnog efekta.

Indikacije za upotrebu i režimi doziranja: Celekoksib se koristi za liječenje hroničnih upalnih lezija mišićno-koštanog sistema:

osteoartritis – 100-400 mg/dan u 1 dozi;

reumatoidni artritis - 200-800 mg/dan u 1-2 doze.

Budući da postoje teorijske premise o mogućem učešću COX-2 u procesima karcinogeneze kolorektalnog područja i razvoju Alchajmerove bolesti, neki autori smatraju celekoksib obećavajućim lijekom za prevenciju ovih bolesti kod osoba starije životne dobi. .

NE: Zbog svoje visoke selektivnosti za COX-2 i očuvanja normalnog funkcionisanja fiziološke izoforme COX-1, celekoksib se smatra sigurnijim NSAIL u poređenju sa neselektivnim inhibitorima COX.

Celekoksib rjeđe uzrokuje stvaranje ulceroznih defekata na gastrointestinalnoj sluznici, ne dovodi do razvoja krvarenja zbog smanjenja agregacije trombocita i nema tokolitički učinak (ne smanjuje tonus miometrija). Kod osoba s arterijskom hipertenzijom njegova upotreba nije praćena destabilizacijom tlaka.

Međutim, početne nade u potpunu sigurnost selektivnih inhibitora COX-2 i samog celekoksiba općenito nisu bile opravdane. Sada je utvrđeno da njegovu upotrebu prate sljedeći neželjeni efekti:

Kao što je ranije spomenuto, celekoksib ne uzrokuje razvoj ulceroznih lezija gastrointestinalne sluznice, ali odgađa proces zacjeljivanja postojećih ulceroznih defekata. Vjeruje se da je to zbog činjenice da kontrolu nad procesima popravke i mitoze gastrointestinalnog epitela provode prostaglandini, koji nastaju pod utjecajem COX-2.

Skupina sulfonanilida celekoksiba može izazvati alergijske reakcije kože i unakrsnu senzibilizaciju na sulfonamidne lijekove i oralne hipoglikemike iz skupine derivata sulfonilureje.

1% ljudi koji su dugo uzimali celekoksib razvilo je akutno zatajenje bubrega.

Za celekoksib, kao i za nimesulid, u studiji CLASS (2000) dokazana je sposobnost izazivanja razvoja tromboze. Vjeruje se da je to zbog činjenice da sintezu tromboksana A 2 kontrolira prvenstveno COX-1, a sintezu prostaciklina COX-2. Stoga, na pozadini blokade COX-2 u tijelu, razina tromboksana može prevladati nad prostaciklinom i agregacija trombocita će se povećati, sve do razvoja nefatalnog infarkta miokarda.

Međutim, treba napomenuti da novije studije sprovedene 2002. godine nisu potvrdile nalaze CLASS studije. Stoga je pitanje učinka celekoksiba na hemostazu ostalo otvoreno do danas.

Uzimanje celekoksiba kod žena dovodi do razvoja reverzibilne neplodnosti (čija je učestalost bila 2 puta veća nego u kontrolnoj populaciji žena koje nisu uzimale COX-2 inhibitore).

FV: kapsule od 100 i 200 mg.

rofekoksib (Rofecoxib, Vioxx) Baš kao i celekoksib, moćan je selektivni inhibitor COX-2. Mehanizam djelovanja rofekoksiba sličan je onom celekoksiba, ali arilfuranozni dio molekule igra ulogu blokatora hidrofobnog glavnog kanala.

F K: Rofecoxib se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, ali kako se doza povećava, njegova se apsorpcija smanjuje. Vjeruje se da je to zbog svojstava rastvaranja lijeka. Za razliku od celekoksiba, slabije se vezuje za proteine ​​(87%), ali je ipak njegovo poluvrijeme duže od poluživota celekoksiba i iznosi oko 17 sati (dakle, rofekoksib se može primijeniti jednom dnevno). Metabolizam rofekoksiba odvija se uz sudjelovanje izoforme citokroma P 450 3A4, koja aktivno oksidira lijek i u jetri i u crijevnom zidu.

FE: Rofecoxib ima izražene analgetičke, antiinflamatorne i antipiretičke efekte. Međutim, kao i drugim selektivnim inhibitorima COX-2, nedostaje mu antitrombocitna aktivnost.

Primjena i doziranje: Rofecoxib se koristi za liječenje osteoartritisa i reumatoidnog artritisa u dozi od 25 mg/dan jednokratno.

NE: Općenito, štetni efekti rofekoksiba su slični onima celekoksiba.

FV: tablete od 12,5 i 25 mg.

Lijekovi koji prvenstveno utiču na put lipoksigenaze

eikozanoidni metabolizam.

klasifikacija:

Inhibitori 5-lipoksigenaze: zileuton;

Antagonisti receptora leukotriena cysLT 1: zafirlukast, montelukast, verlukast, pranlukast, cinalukast, iralukast, pobilukast.

Zileuton (Zileuton, Zyflo) Zileuton je bio prvi lijek koji je utjecao na funkcionisanje lipoksigenaznog puta metabolizma eikosanoida.

M D: U upaljenom tkivu, dio arahidonske kiseline, koji se formira od fosfolipida u ćelijskim membranama, metabolizira se putem lipoksigenaze. U ovom slučaju, enzim 5-LOG oksidira arahidonsku kiselinu prvo u 5-hidroperoksieikozatetraensku kiselinu, a zatim hidrolizuje ovaj proizvod u leukotrien A4 (vidi shemu 3).

Dalji metabolizam LTA 4 može se odvijati na 2 alternativna puta, od kojih izbor svakog zavisi od vrste ćelije u kojoj se odvija hemijska reakcija.

U neutrofilima i monocitima LTB 4 nastaje uz učešće kiseonika i enzima hidrolaze. U eozinofilima, bazofilima i mastocitima, LTA 4 se podvrgava konjugaciji sa SH-glutationom u LTC 4, koji se dalje cijepa na LTD 4 i LTE 4. Najintenzivniji procesi sinteze leukotriena odvijaju se u upaljenim tkivima bronhijalnog stabla. Dakle, kod osoba sa bronhijalnom astmom one su 5-10 puta intenzivnije nego kod zdravih ljudi.

U ciljnim tkivima, leukotrieni djeluju na posebne membranske receptore i izazivaju odgovore (vidi tabelu 8.):

Tabela 8. Efekti leukotriena i vrste leukotrienskih receptora.

Leukotriene	Ciljno tkivo	Receptor: efekat
LTC 4, LTD 4, LTE 4	bronhijalnih mišića	cysLT 1: bronhijalna kontrakcija, proliferacija ćelija
	bronhijalne žlezde	cysLT 1: hipersekrecija sluzi
		cysLT 1: povećana permeabilnost i otok cysLT 2: , zatim  BP, koronarni protok krvi
	eozinofili	cysLT 1: hemotaksa do mjesta upale
	n. vagus	cysLT 1: Oslobađanje bola i razvoj bronhospazma
	neutrofili	LT: hemotaksija do mjesta upale

Dakle, leukotrieni doprinose razvoju bronhospazma i napadu bronhijalne astme. Njihov bronhospastički učinak je 1000 puta jači od histamina (referentnog sredstva za modeliranje astme kod životinja) 20.

Zileuton se reverzibilno vezuje za aktivno mjesto 5-LOG i blokira sintezu svih leukotriena.

FE: Ima antiastmatično dejstvo. Uzimanje zileutona smanjuje sintezu leukotriena i, kao rezultat, smanjuje se vjerojatnost razvoja bronhospazma i oticanja bronhijalne sluznice.

Primjena i doziranje: Zileuton se koristi za prevenciju napada bronhijalne astme (posebno "aspirinskog" oblika astme, koji se pokreće uzimanjem nesteroidnih protuupalnih lijekova koji inhibiraju COX zavisne puteve metabolizma arahidonske kiseline i kompenzatorno povećavaju njegov LOX-ovisni metabolizam). Da bi se zaustavio već razvijeni napad astme, zileuton se ne koristi, pošto je sinteza leukotriena već završena, oni imaju vremena da aktiviraju receptore i pokrenu kontrakciju ćelija. Dakle, zileuton je sredstvo osnovne (dugotrajne) planirane terapije astme.

U pogledu efikasnosti antiastmatičkog delovanja, zileuton je inferioran u odnosu na glukokortikosteroide i 2-adrenergičke agoniste. Upotreba zileutona se obično preporučuje u sljedećim situacijama:

Za blagu perzistentnu bronhijalnu astmu zileuton se koristi kao monoterapija kao jedini osnovni lijek.

Za bronhijalnu astmu umjerene težine koristi se uz osnovnu terapiju glukokortikosteroidima, kao alternativa dugodjelujućim 2-adrenergičkim agonistima (tj. kombinacija „GCS +  2-AM” može se zamijeniti sa „GCS + Zileuton”). Upotreba zileutona ponekad može smanjiti dnevnu dozu steroida za 20%.

U pravilu se zileuton uzima 600 mg 4 puta dnevno.

NE: Najznačajniji neželjeni efekat zileutona je njegova hepatotoksičnost, što značajno ograničava upotrebu leka.

FV: tablete od 600 mg.

zafirlukast (Zafirlukast, Accolate) MD: Zafirlukast se vezuje za receptore leukotriena tipa cysteinyl cysLT 1 i blokira ih. Istovremeno, leukotrieni C 4 , D 4 i E 4 nisu u stanju da aktiviraju ove receptore i izazovu odgovarajuće efekte na glatke mišiće bronha.

FE: Zafirlukast sprečava razvoj napada bronhijalne astme, smanjuje oticanje bronhijalne sluznice. Nažalost, zafirlukast nije u stanju da otkloni već razvijeni napad astme, jer Nakon aktivacije leukotrienskih receptora, intracelularni medijatori pokreću proces bronhijalne kontrakcije, bez obzira da li receptor ostaje povezan sa leukotrienom ili je istisnut lijekom.

U Utvrđeno je da zafirlukast ima slabo protuupalno djelovanje - inhibira sintezu proinflamatornih citokina: IL-4.5 i GM-CSF (vidi tabelu 2) i stoga suzbija procese kronične upale koji se odvijaju u bronhijalnom stablu kod astme.

U pogledu efikasnosti, uzimanje zafirlukasta je uporedivo sa uzimanjem inhalacionih steroida u dozi od 400-500 mcg/dan (u ekvivalentu beklometazona). Stoga, ako je pacijent prethodno uzimao kortikosteroide u dozi do 400 mcg/dan, pri prelasku na zafirlukast se mogu prekinuti, a ako je dnevna doza steroida bila iznad 400 mcg/dan, onda se može smanjiti za 200 mcg/dan. -400 mcg/dan.

FC: Zafirlukast se dobro apsorbira kada se uzima oralno. Istodobna primjena s hranom smanjuje bioraspoloživost zafirlukasta za 40%. Metabolizam lijeka se odvija u jetri uz sudjelovanje citokroma P 450 2C9. Hidroksilovani derivati ​​koji nastaju tokom metabolizma su 90 puta manje aktivni od samog zafirlukasta. Izlučivanje zafirlukasta je 90% putem žuči. Treba imati na umu da je uzimanje zafirlukasta praćeno inhibicijom funkcije citokroma P 450 (ne samo izoforme 2C9, već i 3A4, koja učestvuje u metabolizmu velike većine lijekova).

Primjena: Zafirlukast se obično uzima oralno na prazan želudac, 20 mg 2 puta dnevno, po potrebi doza se može povećati na 40 mg 2 puta dnevno.

Zafirlukast se koristi za prevenciju napada astme kod odraslih i djece starije od 12 godina. Za blagu astmu zafirlukast se koristi kao monoterapija, a za umjerenu astmu,

Ovo je obično dodatak inhalacijskim steroidima 21. Treba imati na umu da uzimanje zafirlukasta ne može zaustaviti napad astme koji je već započeo.

NE: Zafirlukast je niskotoksičan lijek. Njegov glavni neželjeni efekat (iako prilično rijedak) je mogućnost razvoja Churg-Straussovog sindroma. Ovaj sindrom je varijanta sistemskog eozinofilnog vaskulitisa – bolesti u kojoj se razvija autoimuna upala žila plućne cirkulacije i javljaju se sljedeći simptomi: pojačani napadi astme, pojava oblakastih infiltrata eozinofila u plućnim tkivima, koji se na rendgenski snimci liče na sliku upale pluća, eozinofilije u perifernoj krvi.

Posljednjih godina utvrđeno je da je najveći rizik od razvoja ovog sindroma kod pacijenata koji su prije početka terapije zafirlukastom uzimali glukokortikosteroide u visokim dozama, a nakon propisivanja zafirlukasta naglo prestali da ih uzimaju. Osnova liječenja Churg-Straussovog sindroma je primjena visokih doza glukokortikosteroida sistemsko (oralno ili intravenozno).

Izuzetno je rijetko da uzimanje zafirlukasta (posebno u dozama većim od 80 mg/dan) može dovesti do razvoja hepatotoksičnosti i biti praćeno naglim povećanjem razine transaminaza u perifernoj krvi.

FV: tablete od 0,02 i 0,04.

Montelukast (Montelukast, Singulair) Montelukast je sličan zafirlukastu po mehanizmu djelovanja i glavnim farmakološkim efektima, ali ima niz pozitivnih osobina:

FV: obložene tablete 10 mg, tablete za žvakanje 5 i 4 mg.

Lijekovi sa prostaglandinskom aktivnošću.

Upotreba prostaglandina koji se prirodno pojavljuje u medicinskoj praksi nije uvijek moguća. To je zbog činjenice da se period njihovog postojanja u tijelu izračunava u minutama (obično ne više od 10-15 minuta), nakon čega se uništavaju i nepovratno gube aktivnost.

Tabela 9 sumira informacije o glavnim lijekovima s prostaglandinskom aktivnošću i njihovim sintetičkim analozima.

Tabela 9. Proizvodi na bazi prostaglandina i njihovih sintetičkih analoga.

Sredstva		Kratak opis
		FE: Utječe na EP receptore u maternici i pojačava njene ritmičke kontrakcije. Efekat se javlja bez obzira na trajanje trudnoće i njeno prisustvo. Aktivira cervikalnu kolagenazu. To dovodi do uništenja kolagenske mreže u grliću maternice, povećavajući sadržaj hidrofilnih glikozaminoglikana i hijaluronske kiseline u njemu. Kao rezultat toga, grlić materice omekšava. FC: metabolizam se odvija u plućnom tkivu. Poluvrijeme eliminacije je 2,5-5,0 minuta. Indikacije: Indukcija porođaja: gel se daje intravaginalno 500 mcg, zatim 500-1000 mcg svakih sat vremena ili intravenska infuzija brzinom od 0,25 mcg/min (ako se nakon 0,5 sati učinak ne razvije, brzina se povećava na 0,5-1,0 mc /min min). Abortus: supozitorije 20 mg svakih 3-5 sati intravaginalno ili intravenozna infuzija sa početnom brzinom od 2,5 mcg/min, nakon 0,5 sati, ako je potrebno, povećati na 5-10 mcg/min. NE: ruptura materice, valovi vrućine, mučnina, povraćanje, dijareja. FV: gel 0,5 mg u špricu od 3,0 g.
Dinoprost		FE: Djeluje slično kao dinoproston, ali je učinak jači i dramatičniji. Indikacije: Koristi se za iste indikacije kao i dinoproston Abortus do 15 sedmica: 250-1000 mg antraamnijalno svakih 1-2 sata. Nakon 15 sedmica trudnoće: 40 mg jednokratno. Za indukciju porođaja: intravenska infuzija brzinom od 5,0-7,5 mcg/min, povećavajući svakih 10-20 minuta za 2,5 mcg/min (maksimalna brzina 25 mcg/min). NE: iz gastrointestinalnog trakta - bol u trbuhu, mučnina, povraćanje, dijareja; iz kardiovaskularnog sistema - tahikardija, fluktuacije krvnog pritiska, bronhospazam. FV: rastvor 0,5% u ampulama od 1 ml.
Alprostadil		FE: Izaziva vazodilataciju i kontrahira glatke mišiće unutrašnjih organa. Kada se unese u penis, to dovodi do povećanja opskrbe krvlju kavernoznih tijela i kontrakcije sfinktera u blizini ušća vena, što doprinosi nastanku i održavanju erekcije. Smanjuje agregaciju i poboljšava dezagregaciju trombocita. FC: Metabolizam se odvija u žilama pluća. Poluvrijeme eliminacije je 0,5-1,0 min. Indikacije: Liječenje erektilne disfunkcije. 125-250 mcg se daje intrauretralno jednom (ne više od 2 puta dnevno). Moguća intrakavernozna primjena (u tkivo kavernoznih tijela penisa). Liječenje obliterirajućih bolesti krvnih žila donjih ekstremiteta (ateroskleroza, endarteritis, tromboangiitis itd.). Dajte 10-40 mg intravenozno kao infuziju tokom 1-3 sata. NE: Bol u penisu, prijapizam (javlja se kod 4% osoba), hematomi sa intrakavernoznom injekcijom, osjećaj vrućine u penisu, fluktuacije krvnog tlaka, aritmije. FV: prah u ampulama od 0,00002; 0,01 i 0,04; pelete za primjenu penisa od 125, 250 i 500 mcg.
Latanoprost		FE: Je prolek. Prednja očna komora je hidrolizirana esterazama u fenilprostanoičnu kiselinu, koja selektivno aktivira FP receptore skleralnih žila, uzrokujući njihovo širenje. To aktivira otjecanje intraokularne tekućine duž uveaskleralnog trakta (žile koje direktno povezuju žilnicu oka i bjeloočnicu), zaobilazeći tradicionalni put kroz kut prednje očne komore i Šlemov kanal. Kao rezultat, intraokularni tlak se smanjuje. Indikacije: Za kontrolu intraokularnog pritiska kod glaukoma otvorenog ugla. Ubrizgajte 1 kap u oko uveče. Efekat se razvija nakon 3-4 sata i traje do 24 sata. NE: Osjećaj stranog tijela u oku, promjena pigmentacije šarenice (potamnjenje), povećanje palpebralne fisure. FV: rastvor 0,005% u bocama od 1 ml.
Misoprostol		FE: Je prolek. Nakon oralne primjene, podvrgava se biotransformaciji u zidu gastrointestinalnog trakta u mizoprostolnu kiselinu, koja selektivno aktivira EP-prostaglandinske receptore parijetalnih i mukoznih stanica želuca. Kao rezultat, smanjuje se bazalna, noćna i hrana stimulirana brzina lučenja želučanog soka i klorovodične kiseline. Povećava se proizvodnja sluzi i bikarbonata. Efekat se razvija nakon 30 minuta i traje 3 sata. Izaziva kontrakciju glatkih mišića crijeva i miometrijuma. FC: Relativno stabilan analog PgE 1. Poluvrijeme eliminacije je 20-40 minuta. Indikacije: Prevencija i liječenje erozivnih i ulceroznih lezija gastrointestinalne sluznice uzrokovanih uzimanjem NSAIL. Uzimajte 200 mcg oralno 2-4 puta dnevno tokom ili neposredno nakon obroka i prije spavanja. NE: bol u trbuhu, mučnina, povraćanje, dijareja; menstrualne nepravilnosti, algodimenoreja. FV: tablete od 0,0002

LIJEKOVI PROTIV GIHTA

Sam pakao je rodio giht i Pauka:

Lafontaine je ovu glasinu proširio svijetom.

Neću ga visiti i mjeriti,

Koliko je to istina, i kako, i zašto;

Štaviše, čini mu se

Ako zatvorite oči, možete vjerovati u bajke.

I u to nije bilo sumnje,

Da su Giht i Pauk rođeni iz pakla.

I.A. Krylov "Giht i pauk".

Lijekovi protiv gihta su lijekovi koji se koriste za ublažavanje napada gihta, kao i za njihovu prevenciju u periodu između napada.

Giht je nasljedna metabolička bolest povezana s poremećenim metabolizmom purina, nakupljanjem mokraćne kiseline u tijelu i koja se manifestira ponovljenim napadima artritisa zbog taloženja urata u zglobovima i hrskavici. Ponekad giht nije nasljedne prirode i može biti povezan s periodom intenzivnog raspada nukleinskih kiselina u tijelu (na primjer, kada se tumor raspadne zbog citostatičke terapije ili radioterapije).

Osteoartritis je multifaktorska kronična progresivna bolest koju karakterizira neravnoteža između anaboličkih i kataboličkih procesa, prvenstveno u hijalinskoj hrskavici. Osim hijalinske hrskavice kod osteoartritisa, patološki proces uključuje sinovijalnu membranu s razvojem različitih stupnjeva rekurentnog sinovitisa, kao i subhondralnu kost, zglobnu kapsulu, intraartikularne ligamente i periartikularne mišiće.

Osteoartritis se javlja u bilo kojoj životnoj dobi, ali najčešće nakon 45-50 godina. U dobi preko 70 godina radiološki znaci osteoartritisa nalaze se kod 90% žena i 80% muškaraca, a kod 20% njih osteoartritis je klinički manifestan. Bol i ograničena pokretljivost zglobova uzrokovani ovom bolešću naglo pogoršavaju kvalitetu života pacijenata i predstavljaju ozbiljan socio-ekonomski problem, jedan od glavnih uzroka invaliditeta.

Cilj terapije lekovima za osteoartritis je smanjenje, pa čak i potpuno zaustavljanje bolova u zglobovima i vraćanje njihovih funkcija, kao i sprečavanje daljeg napredovanja ove bolesti ispravljanjem poremećenog metabolizma u hijalinskoj hrskavici. Režim terapije lijekovima za osteoartritis uključuje dvije glavne klase lijekova:

• simptomatski lijekovi trenutnog djelovanja;
• lijekovi koji strukturno modificiraju hrskavicu.

Lijekovi druge klase usporavaju brzinu progresije bolesti, odnosno imaju hondroprotektivni učinak. Takvi lijekovi prvenstveno uključuju strukturne analoge tkiva hrskavice, odnosno lijek Dona (viartril, arthril, praxis, bioflex), čiji je aktivni sastojak glukozamin sulfat, kao i lijek structum, a to je hondroitin sulfat. Ovi lijekovi moduliraju esencijalne funkcije hondrocita u hrskavici oštećenoj osteoartritisom, stimulirajući sintezu sulfatiranih i nesulfatnih proteoglikana uporedivih s fiziološkim proteoglikanima, uključujući njihovu sposobnost formiranja jakih kompleksa s hijaluronskom kiselinom.

Osim structuma i dona, drugorazredni lijekovi uključuju i rumalon, koji je ekstrakt iz tkiva hrskavice i koštane srži teladi; diacerin - inhibitor interleukina-1; nehidrolizirana jedinjenja iz soje i avokada; preparati hijaluronske kiseline.

Mnogi od sporodjelujućih lijekova imaju ne samo hondroprotektivne, već i direktne protuupalne učinke.

Ali ipak, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) imaju najupečatljiviji protuupalni učinak, bez kojeg je kompleksna terapija osteoartritisa nezamisliva. Njihovo propisivanje opravdano je činjenicom da, iako je osteoartritis degenerativna bolest, manifestacije sekundarnog sinovitisa ili upalnog procesa u periartikularnim mekim tkivima otežavaju njegovo napredovanje. Zbog toga je koncept „osteoartritis“ prihvaćen u inostranstvu. Lijekovi ove skupine su u stanju brzo smanjiti intenzitet boli u zahvaćenim zglobovima, do potpunog ublažavanja, suzbiti eksudativne pojave i vratiti opseg pokreta, odnosno aktivno utjecati na glavne subjektivne i objektivne simptome osteoartritisa. Mnogi pacijenti sa ovom bolešću gotovo stalno uzimaju NSAIL, jer su to jedini lijekovi koji imaju izražen terapeutski učinak i omogućavaju pacijentima da zadrže sposobnost da se sami brinu.

Trenutno je poznato nekoliko grupa NSAIL, farmakokinetika je detaljno proučena, jasno su definirane indikacije za upotrebu, režimi doziranja i raspon mogućih nuspojava.

Glavni predstavnici NSAID-a su derivati ​​arilkarboksilnih kiselina (aspirin, natrijum salicilat, flufenaminska i mefenaminska kiselina), arilalkanske kiseline (diklofenak, ibuprofen, flurbiprofen, naproksen, tolmetin, indometacin, sulindaksilna kiselina, enometacin, sulindaksinokam, sulindakminska kiselina). Glavni mehanizam djelovanja NSAID-a je supresija biosinteze prostaglandina.

Kao što je poznato, prostaglandine karakterizira širok spektar bioloških djelovanja. Oni su posrednici upalnih reakcija i doprinose razvoju edema i eksudacije, senzibiliziraju receptore na medijatore bola (histamini i bradikinin), a također snižavaju prag osjetljivosti na bol, povećavaju osjetljivost hipotalamičkih centara na djelovanje pirogena. Prostaglandini također regulišu veliki broj fizioloških procesa, uključujući pokretljivost crijeva, agregaciju trombocita, vaskularni tonus, funkciju bubrega, lučenje želučanog soka i trofizam želučane sluznice. Time postaje jasno zašto NSAID-i imaju ne samo terapeutsko protuupalno, analgetičko i antipiretičko djelovanje, već i brojne neželjene nuspojave.

Najčešći neželjeni efekti su iz gastrointestinalnog trakta (GIT), koji se manifestuju u obliku želučane ili crijevne dispepsije, stvaranjem erozija i čireva u želucu i dvanaestopalačnom crijevu. Zanimljivo je da je u Sjedinjenim Državama broj smrtnih slučajeva od gastrointestinalnih komplikacija povezanih s tradicionalnim NSAIL veći od smrti od raka grlića materice, bronhijalne astme ili melanoma.

Podsticaj za razvoj novih klasa NSAIL sa manjim spektrom nuspojava i dobrom podnošljivošću bilo je otkriće 1991. godine dva izoforma ciklooksigenaze (COX) - COX-1 i COX-2. Još ranije, J. Vane je otkrio da je protuupalni učinak NSAID-a povezan sa supresijom COX-a, ključnog enzima u biosintezi prostaglandina. Godine 1995. iznesen je koncept da je COX-1 konstitutivni zaštitni enzim koji ima citoprotektivno djelovanje i prirodno je prisutan u mnogim tkivima tijela, dok COX-2 ima proinflamatorno djelovanje i akumulira se u visokim koncentracijama samo u područjima. upale. Istovremeno je postalo jasno da su nuspojave NSAID-a povezane sa inhibicijom COX-1, a njihovo protuupalno djelovanje povezano je sa inhibicijom COX-2. Dakle, efikasnost i sigurnost NSAIL-a su povezani sa selektivnom supresijom COX-2 (b).

Moderna patogenetska klasifikacija NSAID-a zasniva se na njihovom djelovanju na pojedinačne COX izoferme. Dakle, većina doskora korištenih NSAIL (derivati ​​indola, diklofenak natrijum, ibuprofen, piroksikam, itd.) su neselektivni inhibitori COX. Meloksikam i nimesulid su COX-2 selektivni lijekovi. Imaju određeni protuupalni učinak u dozama koje inhibiraju COX-2, a opet uzrokuju značajnu inhibiciju COX-1. Nova klasa specifičnih inhibitora COX-2 uključuje celekoksib (Celebrex) i rofekoksib. Kao što se vidi iz definicije, specifični inhibitori COX-2 djeluju samo na COX-2 i ne djeluju na COX-1.

Celebrex je prihvaćen za kliničku upotrebu tek u decembru 1998. Ovaj lijek je prvi specifični inhibitor COX-2 posebno dizajniran za smanjenje broja nuspojava (u poređenju s drugim NSAIL). Farmakokinetička svojstva Celebrexa su proučavana kod zdravih ljudi. Kada se uzima oralno, njegova maksimalna koncentracija u plazmi se pojavljuje nakon 3 sata. 90% doze lijeka se metabolizira u jetri i izlučuje žučom. Kapacitet vezivanja za proteine ​​ovog NSAID-a dostiže 97%, a poluživot je 10-12 sati. Trajanje djelovanja Celebrexa je 11 sati. Lijek je slabo rastvorljiv u vodi i stoga se koristi samo interno. Antacidi smanjuju bioraspoloživost lijeka, a unos hrane je povećava za 10-20%. Farmakokinetika ne ovisi o dobi, što je posebno važno s obzirom na stariju dob pacijenata s osteoartritisom. Kod liječenja osteoartritisa dnevna doza Celebrexa obično ne prelazi 200-400 mg, ali se češće propisuje 200 mg jednom dnevno ili 100 mg dva puta dnevno. Najbolje je uzimati lijek s hranom, iako preporuke kompanije koja proizvodi Celebrex ukazuju da njegova primjena ne ovisi o unosu hrane.

Placebo kontrolisane i komparativne studije (sa drugim NSAIL) pokazale su visoku terapijsku efikasnost Celebrexa kod pacijenata sa osteoartritisom zglobova kolena i kuka. Pokazalo se da je ovaj lijek u dozi od 200 ili 400 mg dnevno uporediv po svom protuupalnom i analgetskom djelovanju sa 1000 mg naproksena, 150 mg diklofenaka ili 2400 mg ibuprofena. Pozitivno je utjecao na pokazatelje patološkog procesa kao što su jačina bolova u zglobovima, jačina i trajanje jutarnje ukočenosti, opća aktivnost bolesti koju procjenjuju liječnik i pacijent, kao i WOMAC indeks i funkcija oboljelog. zglobova. U isto vrijeme, lijek je pouzdano promijenio njihove vrijednosti. Kod velike većine pacijenata sa sekundarnim sinovitisom uočeno je povlačenje eksudativnih fenomena u zglobovima koljena.

Za razliku od standardnih NSAID-a, koji inhibiraju sintezu proteoglikana u artritičnoj hrskavici i time dodatno doprinose progresivnoj degeneraciji hrskavice, Celebrex ima hondroneutralno djelovanje, a možda čak i sprječava lizu hondrocita i sudjeluje u obnavljanju hrskavice nakon oštećenja. . Iz ovoga proizilazi da se, ako je potrebno, može koristiti duže vrijeme (nekoliko sedmica ili čak mjeseci) bez ikakvog negativnog djelovanja na tkivo zahvaćenog zgloba.

Celebrex, koji ima istu terapijsku efikasnost kao i drugi NSAIL, karakterizira veća podnošljivost i sigurnost upotrebe. Prilikom uzimanja lijeka moguće je razviti takve nuspojave kao što su bol u trbuhu, dijareja, mučnina, glavobolja, vrtoglavica, rinitis, sinusitis. Međutim, incidencija ovih reakcija nije statistički značajna u poređenju sa placebom.

U slučajevima kada je ovaj lijek korišten tjedan dana u visokim i ultravisokim dozama, prema endoskopskom praćenju nije otkrivena gastrointestinalna toksičnost. Incidencija čira na želucu i dvanaestopalačnom crevu sa 200 mg Celebrexa, 1000 mg naproksena i 2400 mg ibuprofena koji se primenjuju kontinuirano tokom tri meseca bila je 7,5%, 36,4% i 23,3%, respektivno.

Upotreba specifičnih inhibitora COX-2 kod pacijenata sa osteoartritisom opravdana je i činjenicom da su kompatibilni sa drugim lekovima. To omogućava adekvatno i pravovremeno liječenje popratnih bolesti, koje se prirodno javljaju kod starijih osoba.

Književnost

1. Nasonov E. L. Specifični inhibitori ciklooksigenaze-2 i upale: izgledi za korištenje lijeka Celebrex // Ruska reumatologija. 1999. br. 4. str. 1-8.
2. Tsvetkova E. S. Moderna farmakoterapija osteoartritisa // Consilium medicum. 1999. 1. C 205-206.
3. Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B., S. Inhibitori ciklooksigenaze-2: sigurnost i učinkovitost // Ann. Farmakoterapija. 1999. 33: 979-988.
4. Informacije o proizvodu. Celebrex (celekoksib kapsule). New York: Gd Searl and Co., 1998.
5. Strand F. Efikasnost COX-2 specifične inhibicije kod mišićno-koštanog bola i upale: kliničko ažuriranje. COX-2 specifična inhibicija. Satelitski simpozijum na 2000 National Scene Mitting ACR. Filadelfija, 2000, 8.
6. Vane J. R., Botting R. M. Budućnost terapije NSAID: selektivni inhibitori COX-2 // Klinička praksa. 2000. 54: 7-9.

Bilješka

• Osteoartritis je multifaktorska hronična progresivna bolest.
• Cilj terapije lijekovima za osteoartritis je smanjenje ili uklanjanje bolova u zglobovima i vraćanje funkcije zglobova.
• Osnova terapije za osteoartritis su lijekovi koji strukturno modificiraju hrskavicu i NSAID
• Efikasnost i sigurnost NSAIL-a povezana je sa selektivnom inhibicijom COX-2.
• Celebrex je prvi specifični inhibitor COX-2.

Selektivni COX-2 inhibitori su glavna klasa lijekova koji se koriste u liječenju reumatskih bolesti. Što se tiče protuupalnog i analgetskog djelovanja, nisu inferiorni ni tradicionalnim ni specifičnim („visoko selektivnim“) inhibitorima COX-2, nadmašujući ih po stupnju sigurnosti upotrebe i najmanjem broju nuspojava. Selektivni inhibitori COX-2 domaćih farmaceutskih proizvođača efikasna su i pristupačna sredstva za liječenje širokog spektra reumatskih bolesti.

U cijelom svijetu incidencija reumatskih bolesti je u stalnom porastu, što je, s jedne strane, uzrokovano starenjem stanovništva, as druge, nepovoljnim uticajem tehnogenih faktora.

Prema ruskim autorima, do 20. godine svaki drugi stanovnik Rusije ima jednu ili drugu reumatsku bolest, a do 65. godine ova brojka dostiže 100%. U Ukrajini samo od osteoartritisa boluje 3,5 miliona (2,2%) ljudi, a od reumatoidnog artritisa 170 hiljada ljudi (0,4%).

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) su glavna klasa lijekova koji se uspješno koriste u liječenju većine pacijenata sa reumatskim oboljenjima. To je prvenstveno zbog njihove kliničke djelotvornosti, direktnog utjecaja na manifestacije glavnog patološkog procesa (bol, oteklina, groznica), brzog pojavljivanja kliničkog učinka, izostanka smanjenja djelotvornosti pri produženoj primjeni i formiranja fenomen zavisnosti. I isto tako važno, NSAID, pored sopstvenog antiinflamatornog i analgetskog dejstva, pomažu u inhibiciji patološkog procesa, smanjujući destrukciju tkiva zglobne hrskavice inhibirajući proliferaciju ćelija.

Najznačajniji problem kod dugotrajne, a ponekad i kratkotrajne primjene NSAIL-a je razvoj gastropatije, koja može značajno pogoršati kvalitetu života pacijenata i natjerati ih da odbiju daljnju upotrebu lijekova. Ponekad gastropatija zaista može ugroziti život pacijenata sa reumatskim oboljenjima.

Kod pacijenata sa reumatskim oboljenjima koji često uzimaju NSAIL, učestalost erozivnih i ulceroznih promjena je gotovo jednaka učestalosti takve patologije kod gastroenteroloških bolesnika. Brojne erozije i čirevi sa visokim rizikom od razvoja teških komplikacija uočeni su u 22,2% slučajeva.

Na osnovu mogućnosti oštećenja sluzokože digestivnog trakta, prilikom propisivanja NSAIL treba voditi računa o mogućim faktorima rizika koji se dijele na nekontrolisane i kontrolisane.

Nekontrolisani (neovisno o postupcima liječnika i pacijenta) faktori rizika za NSAID gastropatiju uključuju:

— starost i pol pacijenta;

— prirodu i težinu osnovne bolesti;

- anamneza peptičkog ulkusa;

- prisustvo pratećih bolesti.

Kontrolirani faktori rizika (oni koje mogu promijeniti liječnik i pacijent) uključuju:

- doza lijeka;

- trajanje lečenja;

- povezanost upotrebe NSAIL i uzimanja hrane;

— oblik lijeka i način primjene;

- istovremena upotreba drugih lijekova;

— klasa lijekova;

- prisustvo infekcije Helicobacter pylori.

Sa izuzetkom infekcije Helicobacter pylori, praćenje efikasnosti se svodi na propisivanje efikasnih i sigurnih lijekova.

Prije otkrića uloge ciklooksigenaze (COX) u nastanku erozivnih i ulcerativnih lezija gastroduodenalne zone, vjerovalo se da je uzrok ovih lezija direktno iritativno djelovanje, pa su identificirani sljedeći načini smanjenja štetnog djelovanja :

- smanjenje doze lijeka;

— upotreba poboljšanih oblika doziranja (obloženi lijekovi, instant oblici);

- promjena načina primjene lijeka (sa oralnog na parenteralni ili rektalni);

- zamjena jednog protuupalnog lijeka drugim.

Upotreba visokih doza NSAIL-a obično je povezana s povećanim rizikom od razvoja NSAID gastropatije. Međutim, kako se pokazalo, pri korištenju NSAIL u dozama iznad i ispod prosječnog terapijskog nivoa, učestalost erozija i čireva nije bila statistički različita, što daje osnovu za vjerovanje da ulcerogenost NSAIL ostaje na približno istom nivou u prilično širok raspon doza.

Rizik od NSAID gastropatije često je povezan i s oblikom lijeka i načinom njegove primjene. Vjerovalo se da bi poboljšanje oblika doziranja (na primjer, stvaranje brzo topljivih oblika acetilsalicilne kiseline (ASA), enteralno obložene ASK) ili promjena načina primjene lijeka pomoglo u smanjenju učestalosti gastrointestinalnih komplikacija.

Međutim, pokazalo se da postoji prilično visok rizik od razvoja NSAID gastropatije i kada se koriste brzo topivi oblici ASA i ASA s enteralnim premazom, i kada se NSAIL daju parenteralno. Lezije probavnog trakta se uočavaju kod 10-40% pacijenata i mogu se javiti pri bilo kojem načinu primjene lijeka.

Pri parenteralnoj primjeni mogu se pojaviti lokalne komplikacije u obliku hematoma, induracije ili potkožnih čvorova. Upotreba NSAID-a kao masti ponekad dovodi do lokalnog eritema, ekcema ili otoka.

Intestinalne lezije kod rektalnog uzimanja NSAIL mogu se manifestovati u obliku nespecifičnog kolitisa (ASA, ibuprofen, naproksen, fenilbutazon, indometacin), terminalnog ileitisa (diklofenak natrijum, ibuprofen, mefenaminska kiselina), ulceracije ili perforacije creva, u crevima.

Budući da promjena načina primjene i upotreba brzo rastvarajućih oblika i oblika sa enteralnim omotačem nisu riješili problem sigurnosti NSAIL, glavni način primjene lijeka ostaje oralni, pod uslovom da se uzimaju lijekovi koji nemaju štetno djelovanje. na mukoznoj membrani gastrointestinalnog trakta.

Mogućnost korištenja ovakvih lijekova pojavila se otkrićem fiziološke uloge COX-a i njegovih izoformi – COX-1 i COX-2. Pokazalo se da velika većina protuupalnih lijekova, istovremeno sa svojim protuupalnim djelovanjem (zbog blokade COX-2), ima niz neželjenih dejstava (zbog blokade COX-1), što prvenstveno dovodi do razvoju NSAID gastropatije zbog inhibicije stvaranja prostaglandina, pružajući gastroprotekciju. Pokazalo se da je štetni učinak NSAID-a na sluzokožu određen ne toliko njihovim direktnim štetnim djelovanjem koliko njihovim sistemskim djelovanjem, koje ne ovisi o načinu primjene lijeka u organizam.

Pojašnjenje značaja COX-a i njegovih izoenzima dovelo je do otkrića nove klase lijekova - COX inhibitora, podijeljenih u 4 grupe:

1) selektivni inhibitori COX-1 (acetilsalicilna kiselina u malim dozama);

2) inhibitori COX-1 i COX-2 (većina klasičnih standardnih NSAIL);

3) pretežno selektivni inhibitori COX-2 - nimesulid, meloksikam;

4) specifični (“visoko selektivni”) inhibitori COX-2 - celekoksib, parekoksib.

Iako bi logično najefikasniji i najsigurniji NSAIL trebali biti specifični inhibitori COX-2, postoji stajalište da su pretežno selektivni inhibitori COX-2 superiorniji od specifičnih. Dokaz ove prednosti je dokaz da nije samo COX-2, već i COX-1 uključen u razvoj upale i bola. S druge strane, ne postoji direktna veza između stepena inhibicije COX-2 i nivoa citoprotekcije, a značajna inhibicija COX-2 negativno utiče na ovulaciju, kao i na stvaranje prostaciklina od strane vaskularnih endotelnih ćelija.

Od svog otkrića i uvođenja u kliničku praksu, selektivni COX-2 inhibitori su dokazali svoju efikasnost i sigurnost u poređenju sa drugim NSAIL.

Nimesulide sintetiziran 1985. godine i jedan je od prvih selektivnih inhibitora COX-2 sa originalnom strukturom, tokom čijeg istraživanja je uočena njegova veća selektivnost za COX-2 nego za COX-1. Po hemijskoj strukturi nimesulid spada u derivate sulfonamida i po svojim kliničkim efektima podseća na specifične COX-2 inhibitore (posebno celekoksib).

Prema podacima dobijenim u nekoliko velikih otvorenih kliničkih ispitivanja (22.239 pacijenata sa osteoartritisom koji su uzimali nimesulid u dnevnoj dozi od 100-400 mg tokom 5-21 dana), ukupna incidencija nuspojava, uglavnom iz gastrointestinalnog trakta, iznosila je na 8,2%. Istovremeno, razvoj nuspojava je postao osnova za prekid liječenja u samo 0,2% slučajeva (498 pacijenata), a nisu registrovane ozbiljne anafilaktičke reakcije ili komplikacije iz gastrointestinalnog trakta (čirevi, krvarenje). Prema drugoj multicentričnoj studiji, koja je obuhvatila 12.607 pacijenata sa različitim reumatskim i ortopedskim oboljenjima, tokom liječenja nimezulidom incidencija nuspojava bila je još niža (6,8%). U posebnoj analizi rezultata liječenja 8.354 pacijenata starijih od 60 godina, učestalost nuspojava iznosila je 8,9% i nije se razlikovala od one u općoj populaciji pacijenata.

Visoka sigurnost nimesulida dokazana je u dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji koja je uključivala 4.945 pacijenata. Pokazalo se i da nimesulid rjeđe uzrokuje želučanu eroziju od indometacina kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, te ima manje ulcerogeno djelovanje u odnosu na diklofenak, a da nije inferioran u odnosu na njega u djelotvornosti.

Terapijska efikasnost nimesulida određena je brojnim mehanizmima koji nisu povezani sa regulacijom sinteze prostaglandina (Tabela 1).

Posljednjih godina nimesulid je počeo da se široko koristi kao protuupalni i analgetički agens za reumatoidni artritis i osteoartritis. U pogledu efikasnosti, nimesulid nije inferioran u odnosu na tako poznate i široko korištene NSAIL kao što su naproksen, ibuprofen i piroksikam. Prema rezultatima multicentrične otvorene studije, koja je uključivala pregled i liječenje 23.000 pacijenata sa osteoartritisom, nimesulid je bio efikasan u 80% slučajeva. Slični rezultati su dobijeni u drugoj dvostruko slijepoj studiji, koja je upoređivala kliničke efekte nimesulida s placebom, piroksikamom i ketoprofenom. Istraživanja provedena u Rusiji i Ukrajini također su potvrdila visoku efikasnost nimesulida u liječenju pacijenata sa osteoartritisom, što je prvenstveno osigurano njegovim protuupalnim i analgetskim djelovanjem.

Domaće iskustvo s primjenom nimesulida u obliku tableta i gela dokazalo je visoku učinkovitost njihove kombinirane primjene, što vam omogućava da smanjite oralne doze bez smanjenja terapijskog učinka.

Meloksikam Koristi se u kliničkoj praksi od 1995. Efikasnost i sigurnost meloksikama su utvrđene u skladu sa svim savremenim zahtjevima medicine zasnovane na dokazima u više od 230 kliničkih studija u trajanju do 1,5 godine. Rezultati kliničkih studija potvrđeni su podacima o primjeni lijeka u kliničkoj praksi.

Od svih lijekova koji selektivno inhibiraju COX-2, jedino se meloksikam preporučuje za liječenje osteoartritisa, reumatoidnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa, a sada se meloksikamom liječi preko 100 miliona pacijenata u većini zemalja svijeta.

Klinička efikasnost meloksikama je ubedljivo dokazana u multicentričnoj, dvostruko slepoj studiji Meloxicam Large International Study Safety Assessment (MELISSA), sprovedenoj u 27 zemalja u kojoj je učestvovalo 9.323 pacijenta. Rezultati su pokazali relativno identičan terapeutski učinak meloksikama i takozvanog „zlatnog standarda“ protuupalne terapije, diklofenaka. Međutim, incidencija gastroenteroloških komplikacija bila je značajno veća kod diklofenaka (19%) nego kod meloksikama (13%). U poređenju s meloksikamom, potreba za prekidom liječenja zbog komplikacija bila je dvostruko češća kod pacijenata koji su uzimali diklofenak. Važno je i to da su se peptički ulkusi želuca i dvanaestopalačnog crijeva javljali 3 puta rjeđe pri uzimanju meloksikama nego pri liječenju diklofenakom, te potreba za hospitalizacijom zbog razvoja stanja koja prijete organizmu - perforacije ili gastrointestinalnog krvarenja (u 0,09%) bilo je mnogo manje vjerovatno kada je uzimao meloksikam i 0,23% kada je uzimao diklofenak).

Odnosno, početkom 21. veka pojavilo se dovoljno dokaza o preporučljivosti propisivanja meloksikama kao efikasnog i bezbednog leka u poređenju sa drugim NSAIL, koji po kliničkoj efikasnosti nije inferioran diklofenaku, piroksikamu, naproksenu i gastrointestinalnoj podnošljivosti. a sigurnost je u korelaciji sa celekoksibom i parekoksibom.

Na godišnjem Evropskom kongresu reumatologije (Prag, 2001.) predmet stručne rasprave bile su prednosti selektivnih inhibitora COX-2 (meloksikam, celekoksib) u odnosu na „standardne“ NSAIL. Zaključeno je da ovi lijekovi nisu inferiorni u antiinflamatornoj djelotvornosti u odnosu na tradicionalne, ali su praćeni manjim brojem štetnih efekata iz probavnog trakta.

Domaće iskustvo u proučavanju efikasnosti meloksikama omogućilo nam je da izvučemo zaključke o visokoj efikasnosti i sigurnosti meloksikama u liječenju pacijenata sa osteoartritisom i reumatoidnim artritisom. Za razliku od standardnih NSAIL, koji su doveli do razvoja oštećenja sluznice želuca i crijeva, meloksikam je samo uz produženu primjenu (preko 6 mjeseci) u malom broju slučajeva izazvao egzacerbacije postojećeg kroničnog gastritisa i peptičkih ulkusa, dok je standardni NSAIL izazvalo gastropatiju čak i uz uslov kratkotrajne upotrebe. Autori studije zaključuju da ukoliko je neophodna dugotrajna upotreba NSAIL kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom i osteoartritisom, prednost treba dati selektivnim inhibitorima COX-2.

U Ukrajini, proizvodnju selektivnih inhibitora COX-2 provodi jedan od lidera nacionalnog farmaceutskog tržišta - JSC Farmak. To su nimesulid pod trgovačkim nazivom REMESULID® i meloksikam pod trgovačkim nazivom REUMOXICAM®.

Naše studije su potvrdile kliničku efikasnost i sigurnost upotrebe domaćih selektivnih inhibitora COX-2 REMESULIDE® i REUMOXICAM®.

Nedavno je procijenjen 121 slučaj neželjenih reakcija uzrokovanih NSAIL. Autor donosi samo preliminarne zaključke koji ukazuju da se u uporednoj analizi najveći broj slučajeva sistemskih manifestacija nuspojava javlja kod diklofenaka, a najmanji kod meloksikama. Istini za volju, treba napomenuti da je vjerovatno da je značajno više pacijenata uzimalo diklofenak nego nimesulid ili meloksikam, pa pri analizi incidence ozljeda treba uzeti u obzir ukupan broj pacijenata koji su učestvovali u istraživanju. Slučajevi nuspojava analizirani su pomoću kartica s porukama koje su primljene od ljekara i regionalnih filijala Državnog finansijskog centra Ministarstva zdravlja Ukrajine iz brojnih regija. Međutim, nažalost, liječnici i pacijenti često primjećuju samo manifestacije koje pogoršavaju kvalitetu života. Temeljnim ciljanim pregledom pacijenata endoskopskim pregledima i morfološkim pregledom biopsija želučane sluznice, gastropatija se nalazi kod više od polovine pacijenata koji uzimaju standardne NSAIL.

Vjerovatno je također preporučljivo prilikom proučavanja nuspojava utvrditi ne samo koja je aktivna supstanca ili lijek izazvao nuspojavu, već i proizvođača.

U našoj komparativnoj analizi diklofenaka i meloksikama (REUMOXICAM ® proizvođača JSC Farmak) utvrđeno je da je kod pacijenata sa osteoartritisom učinak liječenja REUMOXICAM ® prema rezultatima Lee testa, Stanfordovog upitnika (glavna i dodatna skala) ), Ritchie indeks, a jutarnja ukočenost zglobova nije bila inferiorna od efikasnosti diklofenaka. Međutim, učestalost nuspojava pri uzimanju diklofenaka bila je značajno veća (52,4%) nego kod uzimanja REUMOXICAM®-a (do 20%). Prilično visok procenat nuspojava je zbog temeljitosti pregleda i uključivanja kliničkih manifestacija u nuspojave - žgaravica, suha usta, kruljenje u trbuhu, osjećaj punoće u želucu, bol u epigastričnoj regiji, kao i rezultate endoskopskog pregleda obavljenog na kraju tretmana sa morfološkom analizom biopsijskih uzoraka.

Analiza daje sve razloge za vjerovanje da su selektivni inhibitori COX-2 efikasna i perspektivna klasa terapeutskih sredstava u liječenju reumatskih bolesti, a lijekovi domaće farmakološke industrije REMESULID® i REUMOXICAM® danas se mogu smatrati „zlatnom sredinom ” u smislu sigurnosti među NSAIL. A po efikasnosti, nisu inferiorni u odnosu na lijekove koji su definirani kao „zlatni standard“ antireumatske terapije.

Bibliografija

1. Dmitriev M.T. // Novi lijekovi. - 1987. - br. 5. — P. 17-19.

2. Ždan V.M., Katerenčuk I.P., Jarmola T.I. Dijagnoza, prevencija i liječenje NSAID gastropatije. - Poltava, 2005. - 135 str.

3. Zupanets I.A., Kovalenko V.M., Dzyak G.V. ta in. Racionalna primena nesteroidnih antiinflamatornih lekova tokom lečenja bolesti zglobova: Metod. preporuke. - Kijev; Harkov, 2002. - 23 str.

4. IMPROVE studija: pacijenti navode veće zadovoljstvo meloksikamom u odnosu na druge NSAIL // Medicina svijeta. - 2001. - T. 11, dio 3. - Str. 1-4.

5. Karataev A.E., Nasonova V.A. Prevalencija, struktura i faktori rizika za razvoj gastropatije izazvane nesteroidnim protuupalnim lijekovima // Russian. časopis gastroenterologija, hepatologija, koloproktologija. - 2000. - br. 4. — P. 34-39.

6. Katerenchuk I., Tkachenko L., Yarmola T., Starodubtsev G. Efikasnost i sigurnost meloksikama u liječenju pacijenata sa osteoartritisom // Lica Ukrajine. - 2005. - br. 4. — str. 115-117.

7. Kashuba O. Procjena nuspojava drugih protuupalnih lijekova // Lica Ukrajine. - 2005. - br. 12. — P. 101-105.

8. Kovalenko V., Ivanitska L., Shuba N. i in. Priliv drastične stagnacije određenih nesteroidnih protuupalnih lijekova na razvoj i pogoršanje gastropatije kod reumatoloških bolesnika // Lica Ukrajine. - 2004. - br. 1. - str. 87-88.

9. Kovalenko V.N., Šolohova L.B. Učinkovitost selektivnih inhibitora COX-2 u liječenju pacijenata s osteoartritisom // Ukr. reumatol. časopis - 2000. - br. 1. — P. 37-40.

10. Nasonov E.L., Cvetkova E.S., Balabanova R.M. i dr. Novi aspekti protuupalne terapije reumatskih bolesti: terapijski preduvjeti i klinička primjena meloksikama // Klin. med. - 1996. - br. 4. — P. 1-5.

11. Trinus F.P., Klebanov B.M., Ganja I.M., Seifulla R.D. Farmakološka regulacija upale. - Kijev, 1987. - 212 str.

12. Cvetkova E.S., Panasyuk E.Yu., Ionichenko N.G., Rubcov O.V. Izgledi za primjenu inhibitora ciklooksigenaze-2 u osteoartritisu // Consilium melicum. - 2004. - br. 6.

13. Šuba N.M. Rezultati multicentričnih studija, klinička učinkovitost novih protuupalnih lijekova // Materijali Ukrajinske reumatološke škole. - Kijev: Četverta Khvilja, 2002. - P. 154-165.

14. Distel M., Mueller C., Bluhmki E. Fries J. Sigurnost moksikama: globalna analiza kliničkih ispitivanja // Br. J. Phum. - 1996. - V. 35 (Suppl. 1). — P. 68-77.

15. Ferrari E., Pratesi C., Scaricabarossi I. Poređenje nimesulida i placeba u liječenju manjih traumatskih lezija mekih tkiva u djece // Arthritis Rheum. - 1993. - V. 28. - P. 197-199.

16. Dreiser R.L. Otvorena dugotrajna studija na 133 pacijenata s osteoartritisom // Drugs. - V. 46 (dodatak 1). — P. 195-197.

17. Pochbratsky M.G. et al. Postmarketinške ankete nimezulidenina u kratkoročnom liječenju osteoartritisa // Drugs Exper. Clin. Res. - 1991. - V. 1. - P. 197-204.

18. Ramella G., Cotagli V., Vetere M. et al. Usporedba nimesulida i diklofenaka u prevenciji i liječenju bolnih inflamatornih postoperativnih komplikacija opće kirurgije // Lijekovi. - 1993. - V. 46, br. 1. — P. 159-161.

19. Silverstein F.E. Poboljšanje gastrointestinalne sigurnosti NSAIL. Razvoj misoprostola - od hipoteze do kliničke prakse // Dig. Dis. Sci. - 1998. - V. 43. - P. 447-458.

20. Steil D. Istraživanje veze između gastrointestinalnih komplikacija i analgetike bez recepta: trenutna pitanja i razmatranja // Amer.Y. Ther. - 2000. - V. 7. - P. 91-98.

DA POMOGNE praktičaru

© KARATEEV A.E., 2014 UDK 615.276.036.06

SELEKTIVNI INHIBITORI CIKLOOKSIGENAZE-2 I "ZAŠTIĆENI" NESTEROIDNI PROTUUPALNI LIJEKOVI: DVA METODA ZA PREVENCIJU KOMPLIKACIJA LIJEKOVA

Karateev A.E.

FSBI Istraživački institut za reumatologiju nazvan po. V.A. Nasonova" RAMS, Moskva

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) su nezamjenjiv alat za kontrolu akutne i kronične boli. Široko se koriste kod oboljenja mišićno-koštanog sistema, kao i za ublažavanje bolova nakon povreda i hirurških intervencija. Nažalost, NSAIL mogu uzrokovati niz nuspojava specifičnih za klasu, prvenstveno utječući na gastrointestinalni trakt (GIT) i kardiovaskularni sistem (CVS). Najpoznatija komplikacija je NSAID gastropatija, koja se manifestuje razvojem čira na želucu i/ili dvanaestopalačnom crevu, krvarenjem, perforacijom i opstrukcijom gastrointestinalnog trakta. Prevencija NSAID gastropatije zasniva se na 2 glavne metode: prelazak na nove, sigurnije lijekove ili propisivanje snažnih lijekova protiv čira zajedno s NSAIL.

Upotreba koksiba kao metode prevencije gastrointestinalnih komplikacija. Glavna prednost "koksiba" (od engleske skraćenice COX) - inhibitora aktivnosti ciklooksigenaze (COX) - je selektivnost djelovanja na različite oblike COX: u terapijskim dozama nemaju praktički nikakav učinak na fiziološki enzim COX-1. , potiskujući samo njegovu inducibilnu varijantu COX-2 . Time se smanjuje negativan utjecaj NSAID-a na zaštitni potencijal gastrointestinalne sluznice i smanjuje vjerojatnost njenog oštećenja.

U Rusiji porodicu koksiba predstavljaju dva lijeka - celekoksib i etorikoksib, koji su prošli ozbiljna ispitivanja kako bi dokazali svoju superiornost u odnosu na neselektivne inhibitore COX-2 (n-NSAID).

Sigurnost celekoksiba potvrđena je u 2 velika randomizirana kontrolirana ispitivanja (RCT) - CLASS i SUCCESS-1. U prvom od njih, celekoksib (800 mg/dan), kao i komparatori - diklofenak (150 mg/dan) i ibuprofen (2400 mg/dan), propisivani su tokom 6 meseci za oko 8000 pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA). i osteoartritis (OA). Prema indikacijama, mogle su se prepisati niske doze aspirina - LDA (325 mg/dan ili manje), koji je na kraju primilo oko 20% učesnika. Ukupno se-

Ozbiljne gastrointestinalne komplikacije javile su se kod 0,76% pacijenata koji su primali celekoksib i kod 1,45% pacijenata u aktivnoj kontrolnoj grupi. Pokazalo se da je ova razlika statistički beznačajna, ali je bila značajna kod osoba koje nisu primile NDA: 0,44% naspram 1,27% (p< 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

Nizak rizik od gastrointestinalnih komplikacija pri primjeni celekoksiba potvrđuje meta-analiza 31 RCT-a (ukupno 39.605 pacijenata): opasne gastrointestinalne komplikacije tijekom uzimanja ovog lijeka javljale su se više od 2 puta rjeđe nego u kontrolnoj skupini (0,4% i 0,9). % odnosno).

Prednosti celekoksiba su pokazala 2 RCT-a (3 i 6 mjeseci, n = 1059), koji su proučavali dinamiku endoskopske slike gornjeg gastrointestinalnog trakta pri uzimanju ovog lijeka (400 mg), naproksena (1000 mg) i diklofenaka ( 150 mg/dan). Kao rezultat toga, čir na želucu/duodenumu pojavio se u 4 i 25% (p = 0,001) i 4 i 15% (p = 0,001), respektivno.

U posljednje vrijeme, prilikom procjene negativnog utjecaja NSAID-a na gastrointestinalni trakt, sve se više pažnje posvećuje riziku od razvoja patologije tankog crijeva s povećanjem njegove propusnosti i kronične upale povezane s prodiranjem bakterija ili njihovih komponenti sadržanih u himus u crevni zid (NSAID enteropatija). Ova komplikacija se može pokazati teškim krvarenjem, perforacijom i strikturama; međutim, njegov najkarakterističniji simptom je subklinički gubitak krvi, što dovodi do razvoja kronične anemije uzrokovane nedostatkom željeza (IDA). Ovo posljednje značajno pogoršava stanje pacijenata, smanjujući kapacitet krvi za kisik i otpornost na stres, što u konačnici određuje povećan rizik od kardiovaskularnih nezgoda.

G. Singh et al., koristili su sveobuhvatan pristup procjeni gastrointestinalnih komplikacija.

koji je sproveo meta-analizu 52 RCT-a (n = 51,048) upoređujući celekoksib sa placebom i n-NSAIL. Ukupna incidencija gastrointestinalnog krvarenja, perforacije, čira na želucu i dvanaestopalačnom crevu i IDA bila je 1,8% za vreme uzimanja celekoksiba. Ova stopa nije bila značajno viša nego kod placeba (1,2%), ali mnogo niža nego kod n-NSAIL (5,3%, p< 0,0001) .

U CONDOR RCT izvršena je sažeta procjena učinka NSAIL-a na gastrointestinalni trakt. U ovoj studiji, 4481 pacijent sa RA ili OA sa visokim rizikom od NSAID gastropatije, koji nisu inficirani Helicobacter pylori, uzimao je celekoksib (400 mg) ili diklofenak (150 mg/dan) i omeprazol (20 mg/dan) tokom 6 meseci. Broj ozbiljnih gastrointestinalnih komplikacija pri korišćenju kombinacije diklofenaka i omeprazola pokazao se znatno višim nego kod primene celekoksiba: čir na želucu/duodenusu pojavio se kod 20 i 5 pacijenata, IDA - kod 77 i 15, a prestanak lečenja zbog komplikacija bio je potreban kod 8% i 6% pacijenata, respektivno (str< 0,001) .

Daljnja potvrda relativne sigurnosti celekoksiba za stanje tankog crijeva bio je rad J. Goldsteina i sar. , baziran na korištenju tehnika endoskopije video kapsule. U ovom ispitivanju, 356 dobrovoljaca je primalo celekoksib (400 mg), naproksen (1000 mg) plus omeprazol (20 mg) ili placebo tokom 2 sedmice. Nije bilo razlika u učinku na stanje gornjeg gastrointestinalnog trakta između grupa, ali u pogledu oštećenja tankog crijeva situacija je bila drugačija. U grupi koja je primala celekoksib, broj pacijenata sa oštećenjem sluznice tankog creva bio je značajno manji nego u grupi na naproksenu (16 i 55%, p< 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

Nova potvrda prednosti celekoksiba bila je studija GI-REASONS, tokom koje je procijenjena sigurnost ovog lijeka kod 4035 pacijenata sa OA koji su ga primali 6 mjeseci. Kontrolnu grupu činilo je 4032 bolesnika sa OA, kojima su propisani različiti

Celekoksib H. pylori -

Rice. 1. Učestalost ozbiljnih gastrointestinalnih komplikacija, uključujući smanjenje nivoa hemoglobina za više od 20 g/L, tokom 6 mjeseci uzimanja celekoksiba i tradicionalnih NSAIL, u zavisnosti od infekcije H. pylori: RCT GI-RAZLOGA (n = 8067).

lični n-NSAID. Karakteristike ovog rada uključivale su uzimanje u obzir infekcije H. pylori (ovaj mikroorganizam je otkriven kod približno 33,6% učesnika), dozvolu za upotrebu inhibitora protonske pumpe (PPI) i blokatora H2 receptora (primilo ih je 22,4% i 23,8% pacijenata) i isključenje uzimanja NDA. Glavni sigurnosni ishod bila je incidencija gastrointestinalnih komplikacija, uključujući epizode pada nivoa hemoglobina za više od 2 g/dL, što bi moglo biti povezano s oštećenjem gastrointestinalne sluznice. Klinički značajne gastrointestinalne komplikacije javljale su se značajno rjeđe pri primjeni celekoksiba (1,3% odnosno 2,4%, p< 0,001) (рис. 1).

Studija GI-REASONS, poput CONDOR-a, jasno podržava superiornu sigurnost celekoksiba u usporedbi s tradicionalnim NSAIL, uključujući situacije koje simuliraju kliničku praksu u stvarnom svijetu.

Etorikoksib, kao i celekoksib, razvijen je da poboljša sigurnost terapije NSAIL. To je sada postala krajnja tačka za razvoj koncepta selektivnih inhibitora COX-2: omjer inhibitornih koncentracija COX-1/COX-2 za etorikoksib je oko 100, dok je za celekoksib samo oko 6.

Prve studije jasno su potvrdile visok nivo sigurnosti etorikoksiba. Dakle, meta-analiza RCT-a završena do 2003. godine, koja je upoređivala etorikoksib i n-NSAIL (n = 5441), pokazala je značajno nižu incidencu opasnih gastrointestinalnih komplikacija pri korištenju novog lijeka. Ukupna incidencija krvarenja, perforacije i klinički značajnih čireva pri uzimanju etorikoksiba (60-120 mg) iznosila je 1,24%, pri korištenju komparatora (diklofenak, naproksen, ibuprofen) - 2,48% (p< 0,001) .

Ozbiljne dokaze o većoj sigurnosti etorikoksiba pružila su 2 velika 12-nedjeljna RCT istraživanja (n = 742 i n = 680), u kojima je procijenjena incidenca endoskopskih ulkusa gornjeg gastrointestinalnog trakta kod pacijenata sa RA i OA koji su uzimali etorikoksib ( 120 mg), ibuprofen (2400 mg), naproksen (1000 mg) ili placebo. Ova komplikacija pri uzimanju etorikoksiba uočena je kod 8,1 i 7,4% pacijenata, odnosno više od 2 puta rjeđe nego kod uzimanja n-NSAIL (17 i 25,3%, p< 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

Jasna linija dokaza za dobrobit etori-koksiba, međutim, poremećena je objavljivanjem rezultata MEDAL-a, najvećeg RCT-a za NSAID do sada. Eksplicitni cilj ove studije bio je dokazati da etorikoksib nije ništa opasniji za kardiovaskularne bolesti od tradicionalnih NSAIL. Učesnici MEDAL-a uključivali su 34.701 pacijenta sa OA i RA koji su primali etorikoksib (60 ili 90 mg) ili diklofenak (150 mg/dan) najmanje 1,5 godine. U isto vrijeme, pacijenti, ako je to indicirano, mogu koristiti PPI i LDA. u ito-

Postignut je glavni rezultat: broj kardiovaskularnih nesreća (uključujući i smrt) pri korištenju etorikoksiba i diklofenaka pokazao se gotovo istim.

Međutim, podaci o učestalosti ozbiljnih gastrointestinalnih komplikacija bili su neugodno iznenađenje za organizatore MIDAL-a. Iako je njihova ukupna učestalost pri upotrebi etorikoksiba bila značajno niža nego kod upotrebe diklofenaka (1 i 1,4%, p< 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальных отделах ЖКТ (таких, как кишечное кровотечение) при приеме эторикоксиба и ди-клофенака практически не различалась - 0,32 и 0,38 эпизода на 100 пациентов в год .

Ipak, ne može se reći da rezultati MEDAL-a u potpunosti brišu podatke prethodnih studija, ali nas navode na pomisao da ne poznajemo sve aspekte razvoja gastrointestinalnih komplikacija povezanih s primjenom NSAIL-a, te da su uz njihovu dugotrajnost. dugotrajnu upotrebu, patogenetski faktori mogu početi da deluju, nisu značajni za njihovu relativno kratkotrajnu upotrebu.

Dakle, postoje dobri dokazi koji ukazuju na značajno smanjenje rizika od ozbiljnih gastrointestinalnih komplikacija i bolju podnošljivost koksiba (celekoksiba i etorikoksiba) u poređenju sa n-NSAIL. Dokazi za dobrobit celekoksiba su jasniji; lijek se pokazao sigurnijim u odnosu na komplikacije ne samo u gornjim, već iu donjim dijelovima gastrointestinalnog trakta.

Nizak rizik od gastrointestinalnih komplikacija pri primjeni celekoksiba potvrđuju podaci iz populacijskih studija. Krajem 2012. godine objavljena je meta-analiza 28 epidemioloških studija (od 1980. do 2011. godine) u kojima se procjenjuje razvoj gastrointestinalnih komplikacija primjenom različitih NSAIL. Celekoksib je pokazao minimalni relativni rizik (RR) za gastrointestinalne komplikacije od 1,45; opasnost je bila jasno veća kod ibuprofena (1,84), diklofenaka (3,34), meloksikama (3,47), nimezulida (3,83), ketoprofena (3,92), naproksena (4,1) i indometacina (4,14). Autori ove studije su identifikovali isti nizak rizik od gastrointestinalnih komplikacija kao kod celekoksiba za jedan od predstavnika tradicionalnih NSAIL, aceklofenak (1,43).

Celekoksib je, uz sve svoje prednosti, međutim, daleko od idealnog. U okruženjima visokog rizika (posebno kod pacijenata koji su imali komplicirane čireve ili uzimaju NDA), može uzrokovati ozbiljne gastrointestinalne komplikacije. U tom pogledu, veoma

Podaci F. Chen et al. su indikativni. . Ova studija je uključila 441 pacijenta sa reumatskim oboljenjima koji su u anamnezi imali ozbiljno krvarenje iz čireva gornjeg gastrointestinalnog trakta usled upotrebe NSAIL. Nakon uspješnog zacjeljivanja ulkusa i eradikacije H. pylori, svi pacijenti su primali celekoksib (400 mg/dan) ili bez dodatne profilakse ili u kombinaciji sa esomeprazolom (20 mg) tokom 12 mjeseci. Tokom perioda posmatranja, ponovno krvarenje se dogodilo kod 8,9% pacijenata koji su primali samo celekoksib i nijednog od pacijenata koji su primali celekoksib sa esomeprazolom.

Glavni nedostatak celekoksiba i etorikoksiba je to što pripadaju visoko selektivnim inhibitorima COX-2 - toj vrsti NSAID-a, zahvaljujući čemu je svjetska medicinska zajednica saznala da NSAIL mogu uzrokovati kardiovaskularne komplikacije.

Dakle, rezultati MEDAL studije, iako nisu pokazali povećanje broja kardiovaskularnih nezgoda upotrebom etorikoksiba, ipak su otkrili njegov definitivno negativan učinak na progresiju arterijske hipertenzije. Osim toga, populacijske studije i meta-analize RCT-a ukazuju na značajan kardiovaskularni rizik povezan s upotrebom ovog lijeka.

Treba napomenuti da mnogi stručnjaci smatraju celekoksib, za razliku od drugih koksiba, prilično sigurnim za kardiovaskularne bolesti. Ovu činjenicu potvrđuje niz studija zasnovanih na populaciji koje su pregledali u poznatom sistematskom pregledu (uključujući meta-analizu) P. McGettigan i D. Henry. Autori su procijenili podatke iz 30 studija slučaj-kontrola, uključujući 184.946 pacijenata sa kardiovaskularnim komplikacijama, i 21 kohortne studije (sa ukupno više od 2,7 miliona pacijenata) sprovedenih do 2011. Ukupan rizik od kardiovaskularnih komplikacija (RR) pri upotrebi celekoksiba je bio 1,17 (1,08-1,27); ovo je bilo nešto više nego kod naproksena - 1,09 (1,02-1,16) i jednako kao kod ibuprofena - 1,18 (1,11-1,25). Kada se koriste drugi NSAID, ova brojka je bila lošija - 1,20 (1,07-1,33) za meloksikam, 1,30 (1,19-1,41) za indometacin, 1,40 (1,27-1,55 ) za diklofenak i 2,05 (1,45-2,8b) za 2,85-2,8b za diklofenak.

Međutim, ne može se zanemariti niz ozbiljnih studija koje ukazuju da celekoksib može povećati rizik od kardiovaskularnih nesreća. Tako su 2011. S. Trelle et al. objavio rezultate meta-analize 31 RCT-a (ukupno 116.429 pacijenata), koji su proučavali sigurnost celekoksiba, etorokoksiba, lumirokoksiba i rofekoksiba; Različiti n-NSAIL i placebo služili su kao kontrole. Kriterijum za procjenu bio je rizik od razvoja infarkta miokarda, moždanog udara i smrti zbog kardiovaskularnih komplikacija. Prema dobivenim podacima, rizik od razvoja infarkta miokarda u pozadini

celekoksib je bio veći od etorikoksiba (OR 1,35 i 0,75), kao i komparatora diklofenaka (0,82) i naproksena (0,82), ali niži od ibuprofena (1,61). Što je najvažnije, celekoksib je bio povezan sa povećanim rizikom od smrti (2,07), posebno u poređenju sa naproksenom (0,98). Istina, bio je nešto niži nego kod upotrebe ibuprofena (2,39) i značajno niži nego kod upotrebe diklofenaka (3,98) i etorikoksiba (4,07).

Nešto veća incidencija tromboembolijskih komplikacija tijekom uzimanja celekoksiba prikazana je u nekim RCT-ovima. Tako je u gore navedenoj studiji SUCCESS-1 zabilježeno 10 slučajeva infarkta miokarda kod pacijenata koji su primali celekoksib (0,55 na 100 pacijenata/god.), a kod onih koji su primali naproksen ili diklofenak – samo 1 (0,11 na 100 pacijenata/god.) ; razlika nije značajna (p = 0,11). U studiji GI-REASONS, incidencija kardiovaskularnih komplikacija pri uzimanju celekoksiba i n-NSAIL nije se razlikovala: 0,4 i 0,3%, međutim, samo kod onih koji su primali celekoksib bile su epizode smrti od kardiovaskularnih komplikacija (3 slučaja) i egzacerbacije koronarne bolesti srca koje zahtijevaju revaskularizaciju (4 slučaja).

Još jedan dokaz mogućeg negativnog efekta celekoksiba na kardiovaskularni sistem bila je opsežna populaciona studija G. Gislason et al. . Autori su proučavali vezu između uzimanja NSAIL i rizika od smrti kod pacijenata koji su imali infarkt miokarda. Studijsku grupu činilo je 58.432 pacijenta koji su uspješno liječeni nakon prvog infarkta miokarda u periodu od 1995. do 2002. godine. Potom je 9.773 pacijenata pretrpjelo drugi infarkt miokarda, a umrlo je 16.573 pacijenata. Kako je analiza pokazala, uzimanje bilo kojeg NSAIL-a bilo je povezano sa značajnim rizikom od smrti pacijenata. Kod upotrebe celekoksiba najveća opasnost je bila (sa izuzetkom rofekoksiba) - HR 2,57; za diklofenak ova brojka je bila 2,40, a za ibuprofen - 1,50.

Dakle, očigledno je da je celekoksib danas priznati zlatni standard za gastrointestinalnu podnošljivost. Ipak, primjena celekoksiba se, naravno, ne može smatrati rješenjem problema bezbedne upotrebe NSAIL.

Fiksna kombinacija neselektivnih nesteroidnih protuupalnih lijekova i lijekova protiv čira. Drugi način prevencije NSAID gastropatije je upotreba gastroprotektora dizajniranih da zaštite gastrointestinalni trakt od negativnih posljedica uzimanja NSAIL. Prvi od njih bio je sintetički analog PGE2, misoprostol, koji je eliminirao štetne efekte blokade COX-1, te stoga spriječio razvoj gastrointestinalnih komplikacija povezanih s uzimanjem NSAIL. Glavni dokaz njegove efikasnosti bio je 12-mjesečni RCT MUCOSA, koji je uključivao 8843 pacijenata sa RA koji su primali NSAIL u kombinaciji sa mi-

zoprostol (200 mcg 4 puta dnevno) ili placebo. Mizoprostol je značajno smanjio rizik od gastrointestinalnih komplikacija: na primjer, krvarenje i perforacija su se javili kod 0,76% pacijenata u aktivnoj terapijskoj grupi i kod 1,5% u kontrolnoj grupi (p< 0,05) .

Nakon toga, na bazi ovog gastroprotektora, stvoreni su “zaštićeni” NSAIL, kao što je artro-tek, koji sadrži 50 mg diklofenak natrijuma i 200 mcg misoprostola.

Nažalost, misoprostol se loše podnosi i često uzrokuje dispepsiju i dijareju. Nuspojave i nezgodna primjena značajno su ograničili njegovu primjenu u stvarnoj praksi, posebno nakon pojave selektivnih inhibitora COX-2 i široke upotrebe PPI.

IPP su brzo stekli popularnost kao efikasni i praktični gastroprotektori. Niz velikih RCT studija jasno je potvrdio svoju efikasnost u liječenju i prevenciji NSAID gastropatije, ali ipak, problem NSAID gastropatije nije u potpunosti riješen, a jedan od glavnih razloga za to je nedostatak pridržavanja pacijenata. terapija.

Nažalost, značajan dio pacijenata koji imaju ozbiljne faktore rizika za gastrointestinalne komplikacije i redovno koriste NSAIL ne uzimaju gastroprotektivne lijekove koji su im propisani. To može biti zbog određene neugodnosti za pacijente („uzmi dvije tablete umjesto jedne“), povećanja cijene liječenja, kao i nedostatka motivacije u slučaju kada uzimanje NSAIL nije praćeno bilo kakvim neugodnim simptomima ( “Zašto uzimati gastroprotektor?”, ako me stomak ne boli?”). Osim toga, stariji pacijenti mogu jednostavno zaboraviti i preskočiti uzimanje preventivnih lijekova.

Ovaj problem je dobro ilustrovan radom američkih naučnika J. Goldstein et al. koji su procijenili pridržavanje gastroprotektivne terapije u kohorti od 144.203 pacijenata s reumatskim oboljenjima koji su uzimali NSAIL. IPP ili H2-blokatori su snažno preporučeni kod 1,8% pacijenata zbog ozbiljnog rizika od gastrointestinalnih komplikacija, ali gotovo trećina (32%) pacijenata je koristila gastroprotektore neredovno ili uopće ne koristi. A to je dovelo do najneugodnijih posljedica: rizik od gastrointestinalnog krvarenja kod ljudi koji se nisu pridržavali gastroprotektivne terapije bio je 2,5 puta veći nego kod pacijenata koji su pažljivo slijedili liječnički recept.

Ključ za rješavanje problema povećanja privrženosti pacijenata može biti upotreba kombiniranih lijekova koji sadrže NSAIL i sredstvo protiv čira. Oživljavanje ideje o “zaštićenom NSAID-u” dogodilo se 20 godina nakon stvaranja Arthro-Tek-a, a glavni razlog za to je pad interesa za selektivne COX-2 inhibitore nakon “Coxib krize”.

Danas mnogi stručnjaci glavnim faktorom koji ograničava upotrebu NSAID-a ne smatraju patologiju gastrointestinalnog trakta, već opasnost od kardiovaskularnih nesreća. Na kraju krajeva, efikasna metoda za prevenciju kardiovaskularnih komplikacija povezanih s NSAIL, nažalost, još uvijek nije razvijena. jedina efikasna metoda za prevenciju tromboembolijskih komplikacija je propisivanje antitrombotičkih lijekova, kao što je NDA, što naglo povećava vjerovatnoću gastrointestinalnih komplikacija.

Iako je negativan učinak na kardiovaskularni sistem jedna od nuspojava nesteroidnih protuupalnih lijekova specifičnih za klasu, među njima postoje lijekovi kod kojih je rizik od razvoja ove komplikacije prilično nizak. Riječ je o tradicionalnim (neselektivnim) nesteroidnim protuupalnim lijekovima, a među njima, prema brojnim populacijskim i kliničkim studijama, priznati lider je naproksen. Nakon ovog lijeka slijede ibuprofen i ketoprofen, čija je upotreba također povezana s prilično niskom incidencom kardiovaskularnih komplikacija.

Upravo ove lijekove je najpoželjnije koristiti za stvaranje kombiniranih proizvoda. IPP su najprihvatljiviji kao gastroprotektori: efikasni su, laki za upotrebu i dobro se podnose. Istina, IPP mogu imati svoje nuspojave, kao što su određeni porast učestalosti crijevnih infekcija, pneumonije stečene u zajednici, promjene u metabolizmu klopidagrela i metotreksata. Osim toga, posljednjih godina se raspravlja o mogućem negativnom utjecaju dugotrajne primjene IPP na progresiju postmenopauzalne osteoporoze i povećan rizik od osteoporetskih prijeloma. Istovremeno, njihova visoka efikasnost u prevenciji opasnih gastrointestinalnih komplikacija u potpunosti kompenzira relativno nizak rizik od mogućih nuspojava uzrokovanih samim PPI.

Ideja o kombinovanoj upotrebi “kardiosafe” n-NSAID i PPI, koja bi eliminisala negativne posledice uzimanja prvog leka na gastrointestinalni trakt, implementirana je pri stvaranju fiksne kombinacije naproksena i esomeprazola (FCNE, Vimovo™).

Kako bi se potvrdilo smanjenje incidencije gastrointestinalnih komplikacija primjenom novog lijeka, obavljena su 2 obimna 6-mjesečna RCT (n = 854). Ove studije su upoređivale FKNE i konvencionalni enterički naproksen. Prema dobijenim rezultatima, incidencija čira na želucu i dvanaestopalačnom crevu koji su se javili tokom uzimanja FKNE bila je 4,6% u prvoj studiji, a 8,1% u drugoj. Kod pacijenata koji su primali samo naproksen, čirevi su otkriveni nekoliko puta češće (28,2 odnosno 30%, p< 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

Ukupna podnošljivost novog lijeka, koja je u velikoj mjeri određena razvojem dispepsije, također se pokazala značajno boljom. Broj odustajanja zbog štetnih gastrointestinalnih efekata kod pacijenata koji su uzimali FKNE bio je 3,2 i 4,8%, kod onih koji su primali samo naproksen - 12% i 11,9% (p< 0,001) .

Druga faza proučavanja prednosti FCNE-a bilo je njegovo poređenje sa celekoksibom, lijekom koji se, kao što je gore navedeno, s pravom smatra najsigurnijim među svim NSAIL-ima s obzirom na rizik od razvoja nuspojava na gastrointestinalni trakt.

Poređenje FCNE i celekoksiba sprovedeno je u dva identično dizajnirana 12-nedeljna RCT (n = 619 i n = 610). Studijske grupe su se sastojale od pacijenata sa OA kojima je prepisan FKNE (1 tableta 2 puta dnevno), celekoksib (200 mg/dan) ili placebo. Novi lijek nije bio inferioran u djelotvornosti od lijeka za poređenje. Što se tiče podnošljivosti, bila je bolja (neznačajna) pri korištenju kombiniranog lijeka. Tako je broj odustajanja zbog gastrointestinalnih komplikacija pri uzimanju FKNE-a, celekoksiba i placeba bio 1,2, 1,6 i 2,4% u prvoj studiji, a 0,8, 3,7 i 2 u drugoj studiji 5%.

Istovremeno sa FKNE-om, pušten je još jedan kombinovani lijek koji sadrži ketoprofen (u dozi od 100, 150 i 200 mg) u kombinaciji s omeprazolom. Generalno, ovaj projekat se može ocijeniti obećavajućim, uzimajući u obzir činjenicu da je ketoprofen efikasan analgetik, a uspješan oblik doziranja sa sporim oslobađanjem aktivne tvari omogućava da se uzima jednom dnevno; međutim, ozbiljne kliničke studije što bi pokazalo sigurnost novog lijeka još uvijek nije provedeno, tako da je još uvijek teško procijeniti njegove vrijednosti.

Jedina alternativa PPI kao gastroprotektorima može biti blokator H2 receptora famotidin. Dokazi o njegovoj efikasnosti došli su iz šestomjesečnog RCT-a u kojem je 285 pacijenata koji su uzimali NSAIL primalo famotidin (80 mg, 40 mg) ili placebo. Do kraja posmatranog perioda, broj čira na želucu/duodenuma iznosio je 10, 17 i 33%, respektivno. Ova razlika se, međutim, pokazala značajnom samo za famotidin u dozi od 80 mg (^< 0,05) .

Čini se da ne postoji veliki RCT koji bi direktno upoređivao famotidin i PPI za prevenciju NSAID gastropatije. Ipak, njihova efikasnost se može uporediti na osnovu rezultata studije E.N. et al. . Studijsku grupu činilo je 311 pacijenata sa koronarnom bolešću srca kojima je propisana kombinacija NDA i klopid-Grela; Osim toga, tokom razvoja akutnog koronarnog sindroma, primijenjen je kurs enoksiparina ili trombolize. Kako bi se spriječile gastrointestinalne komplikacije tijekom cijelog trajanja antiagregacijske terapije (od 4 do 52 sedmice), pacijentima je propisan famotidin (40 mg/dan) ili esomeprazol (20 mg/dan). Kao rezultat, stomak

u kombinaciji naproksena u kombinaciji ibuprofena sa esomeprazolom i famotidinom

Rice. 2. Rezultati 6-mjesečnih kliničkih ispitivanja fiksnih kombinacija NSAIL i gastroprotektora: naproksen 500 mg u kombinaciji sa esomeprazolom 20 mg 2 puta dnevno (n = 854) i ibuprofen 800 mg u kombinaciji sa famotidinom 26,6 mg 3 puta dnevno ( n = 1382) .

crijevno krvarenje se razvilo kod 9 pacijenata koji su primali famotidin (6,1%) i samo kod 1 (0,6%) pacijenta koji je primao esomeprazol^< 0,001) .

Dakle, famotidin je očito inferioran u odnosu na PPI u smislu preventivnog učinka protiv komplikacija povezanih s uzimanjem LDA. Što se tiče NSAID gastropatije, situacija nije sasvim jasna, ali malo je vjerovatno da će famotidin imati koristi u ovom slučaju. Istovremeno, brojni stručnjaci smatraju važnom prednost famotidina odsustvo komplikacija svojstvenih IPP-u, i što je najvažnije, negativan utjecaj na metabolizam klopidagrela, najvažnije komponente kompleksne antiagregacijske terapije.

Nedavno se na američkom farmakološkom tržištu pojavio originalni lijek Duexis® koji sadrži 800 mg ibuprofena i 26,6 mg famotidina. Lijek treba uzimati 3 puta dnevno, odnosno treba koristiti maksimalnu dnevnu dozu ibuprofena - 2400 mg, u kombinaciji sa vrlo visokom dozom famotidina - 80 mg / dan.

Nedavno objavljeni podaci iz 6-mjesečnih RCT studija REDUCE-1 i 2 (ukupno 1382 pacijenta), koji potvrđuju prednosti ovog lijeka. Treba napomenuti da su, u poređenju sa studijama FCNE, pacijenti u ovim studijama u početku imali nešto manji rizik od gastrointestinalnih komplikacija: srednja starost 55 godina, anamneza čira 6,2%, upotreba NDA 15%. Prema dobijenim podacima, broj čira na želucu na pozadini kombinovanog leka iznosio je 12,5%, u kontroli - 20,7%, čira na dvanaestopalačnom crevu - 1,1% i 5,1%.

Iako je razlika u incidenciji čireva očigledna, oni su se češće javljali kada se koristi kombinacija ibuprofena i famotidina nego kada se koristi FKNE (slika 2). Iako ovakvo poređenje nije u potpunosti validno, ono se ipak jasno nameće, budući da su ovi radovi imali sličnu strukturu, broj i karakteristike pacijenata.

Važan nedostatak Duexisa može biti uključivanje ibuprofena u njegov sastav. Postoje jaki dokazi

što ukazuje da smanjuje antitrombotički učinak NDA, čija je primjena indicirana za mnoge pacijente s visokim kardiovaskularnim rizikom. Negativna interakcija s NDA može značajno ograničiti primjenu kombinacije ibuprofena i famotidina kod starijih pacijenata, jer većina njih ima kardiovaskularne bolesti i zahtijevaju antitrombotičku terapiju.

Općenito, iako je koncept kombiniranih lijekova vrlo zanimljiv, on ima određene nedostatke. Stoga su ovi lijekovi nezgodni za upotrebu u kratkim kursevima ili na zahtjev. Na primjer, enterički naproksen u FKNE počinje djelovati tek 3 sata nakon primjene, što znači da je ovaj lijek pogodan za kontrolu kronične boli, ali ne i za njeno hitno ublažavanje.

Drugi problem je što PPI i famotidin pružaju zaštitu samo u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta, bez utjecaja na razvoj NSAID enteropatije. A ova patologija, kao što je gore prikazano, može imati vrlo ozbiljan klinički značaj.

Prevalencija ove patologije je dokazana rezultatima rada M. Doherty et al. . Autori su procijenili efikasnost ibuprofena i paracetamola (u monoterapiji ili u kombinaciji) kod 892 bolesnika sa OA. Učesnike studije činile su 4 grupe: u 1. grupi je propisan paracetamol (1 g), u 2. grupi - ibuprofen (400 mg), u 3. grupi - paracetamol (0,5 g) i ibuprofen (200 mg), u 4. - paracetamol (1 g) i ibuprofen (400 mg); Pacijenti su uzimali sve lijekove 3 puta dnevno. U pozadini takvog liječenja, nakon 3 mjeseca, zabilježeno je smanjenje nivoa hemoglobina za 1 g/l kod 20,3, 19,6, 28,1 i 38,4% pacijenata.

Može se vidjeti da je čak i pri korištenju ibuprofena u dozi od samo 1200 mg/dan svaki peti pacijent imao subklinički gubitak krvi u crijevima. A upotreba Duexisa uključuje dugotrajnu upotrebu 2400 mg ibuprofena!

Isti problemi se vjerovatno mogu javiti prilikom uzimanja naproksena: uostalom, kao što je gore citirana studija J. Goldsteina et al. Većina dobrovoljaca koji su primali naproksen sa omeprazolom tokom 2 nedelje imala je erozivne promene na sluznici tankog creva.

Istovremeno, samo stvarno kliničko iskustvo omogućava procjenu značaja određenog medicinskog problema. S tim u vezi, zanimljivo je napomenuti da J. Goldstein i sar. , koji su proučavali učinak NSAIL-a na stanje tankog crijeva i bili među organizatorima 6-mjesečnog RCT-a (n = 854) koji je upoređivao sigurnost FKNE-a i konvencionalnog naproksena. Međutim, ne spominje se razvoj anemije među učesnicima ovih studija. Slično, nije bilo značajnih problema sa patologijom tankog crijeva kod pacijenata liječenih FCNE u poređenju sa celekoksibom. Dakle, ukupno, u dva RCT-a (n = 1229) na pozadini 3 mjeseca uzimanja kombinacije naproksena i esomeprazola, smanjenje nivoa hemoglobina bilo je više od

Prednosti i nedostaci koksiba i fiksne kombinacije n-NSAIL i gastroprotektora kao sredstva za prevenciju NSAID gastropatije

Indeks

koksibi (celekoksib, etorikoksib)

n-NSAID + gastroprotektor (Vimovo™, Duexis®, Axorid®)*

Prednosti

Nedostaci

Ciljna grupa pacijenata

Brza akcija

Smanjenje rizika od razvoja patologije distalnog gastrointestinalnog trakta, uključujući kronični gubitak krvi povezan s NSAID enteropatijom (dokazano za celekoksib)

Veći rizik od kardiovaskularnih komplikacija u odnosu na n-NSAIL (barem naproksen i ibuprofen) Kombinacija sa NDA povećava rizik od gastrointestinalnih komplikacija

Relativno mladi pacijenti sa akutnim i hroničnim bolom, koji imaju faktore rizika za razvoj gastrointestinalnih komplikacija, bez prateće kardiovaskularne patologije

Niska učestalost komplikacija gornjeg gastrointestinalnog trakta

Niska učestalost čira na želucu u kombinaciji s aspirinom

Bolja podnošljivost u odnosu na tradicionalne NSAIL

n-NSAIL uključeni u kombinovane lijekove smatraju se najmanje opasnim u smislu razvoja kardiovaskularnih nezgoda (posebno naproksen)

Nije pogodno za ublažavanje akutnog bola (Vimovo™)

Ne smanjuje rizik od razvoja patologije distalnog gastrointestinalnog trakta

Mogućnost razvoja nuspojava povezanih s gastroprotektivnim lijekom** Može smanjiti antitrombotički učinak aspirina (ibuprofena)

Stariji pacijenti s kroničnim bolom povezanim s reumatskim bolestima s umjerenim rizikom od razvoja gastrointestinalnih i kardiovaskularnih komplikacija

Bilješka. * - Lekovi Duexis® i Axorid® nisu registrovani u Rusiji; ** - IPP mogu povećati rizik od razvoja crijevnih infekcija, upale pluća, smanjiti efikasnost klopidogrela, a uz dugotrajnu (višegodišnju) primjenu, povećati rizik od progresije postmenopauzalne osteoporoze.

za 20 g/l uočeno je samo kod 3 pacijenta (među onima koji su uzimali celekoksib - kod jednog). U REDUCE-1 i 2 zabilježene su samo 2 epizode smanjenja nivoa hemoglobina za više od 20 g/l - obje kod pacijenata koji su primali kombinirani lijek.

U zaključku, treba napomenuti da prevencija ozbiljnih gastrointestinalnih komplikacija kod pacijenata kojima je potrebna upotreba NSAIL nije lak zadatak i zahtijeva individualizirani pristup i pažljivu procjenu najvažnijih faktora rizika. Trenutno u arsenalu ruskog doktora

Karateev Andrey Evgenievich - Dr. med. nauke, glava lab. [email protected]

LITERATURA (REFERENCE)

1. Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. itd. Upotreba nesteroidnih antiinflamatornih lekova. Kliničke preporuke. M.: IMA-PRESS; 2009.

2. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. et al. Gastrointestinalna toksičnost celekoksiba u odnosu na nesteroidne protuupalne lijekove za osteoartritis i reumatoidni artritis: CLASS studija: randomizirano kontrolirano ispitivanje. Dugoročna studija sigurnosti od artritisa Celecoxid. J.A.M.A. 2000; 84: 1247-55.

3. Singh G., Fort J., Goldstein J. et al. Celekoksib naspram naproksena i diklofenaka kod pacijenata sa osteoartritisom: USPJEH-1 studija. Am. J. Med. 2006; 119: 255-66.

4. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Podnošljivost i neželjeni događaji u kliničkim ispitivanjima celekoksiba u osteoartritisu i reumatoidnom artritisu: sistematski pregled i meta-analiza informacija iz kliničkih izvještaja kompanije. Arthr. Res. Ther. 2005; 7: 644-65.

5. Simon L., Weaver A., ​​Graham D. Anti-inflamatorni i gornji gastrointestinalni efekti celekoksiba kod reumatoidnog artritisa: randomizirana kontrolna studija. J.A.M.A. 1999; 282; 1921-8.

6. Emery P., Zeidler H., Kvien T. et al. Celekoksib naspram diklofenaka u dugoročnom liječenju reumatoidnog artritisa: randomizirano dvostruko slijepo poređenje. Lancet. 1999; 354:2106-11.

Postoje 2 efikasna alata za poboljšanje sigurnosti terapije NSAIL: selektivni inhibitori COX-2 (koksibi) i fiksna kombinacija naproksena i esomeprazola. Ovi lijekovi imaju određene prednosti i nedostatke (vidi tabelu), čija analiza nam omogućava da identifikujemo ciljne grupe pacijenata kod kojih bi njihova primjena bila najprikladnija. Ne treba ih posmatrati kao konkurente; radije, koksibi i Vimovo™ će se međusobno nadopunjavati, proširujući mogućnosti liječenja kronične boli.

7. Sands G., Shell B., Zhang R. Neželjeni događaji kod pacijenata sa gubitkom krvi: objedinjena analiza 51 kliničke studije iz baze podataka kliničkih ispitivanja celekoksiba. Otvorite Rheumatol. J. 2012; 6:44-9.

8. Singh G., Agrawal N., Makinson G. et al. Sigurnost bez granica: gornja i donja gastrointestinalna sigurnost celekoksiba u objedinjenoj analizi 52 prospektivna, randomizirana, dvostruko slijepa, paralelna klinička ispitivanja. EULAR-2010 THU0437.

9. Chan F., Lanas A., Scheiman J. et al. Celekoksib naspram omeprazola i diklofenaka kod pacijenata sa osteoartritisom i reumatoidnim artritisom (CONDOR): randomizirano ispitivanje. Lancet. 2010; 376: 173-9.

10. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. et al. Video endoskopija kapsule za prospektivnu procjenu ozljede tankog crijeva s celekoksibom, naproksenom plus omeprazolom i placebom. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005: 3-13.

11. Cryer B., Li C., Simon L. et al. GI-RAZLOZI: Novo šestomjesečno, prospektivno, randomizirano, otvoreno, slijepo ispitivanje krajnje tačke (PROBE). Am. J. Gastroenterol. 2012; 108 (3): 392-400.

12. Schwartz J., Dallob A., Larson P. et al. Komparativna inhibitorna aktivnost etorikoksiba, celekoksiba i diklofenaka na COX-2 u odnosu na COX-1 kod zdravih osoba. J. Clin. Pharmacol. 2008, 48 (6): 745-54.

13. Ramey D., Watson D., Yu C. et al. Incidencija nuspojava gornjeg gastrointestinalnog trakta u kliničkim ispitivanjima etorikoksiba naspram. nije odabrano

gastroenterološki problemi kod reumatskih bolesti; e-mail:

tivni NSAIL: ažurirana kombinovana analiza. Curr. Med. Res. Opin. 2005, 21(5): 715-22.

14. Hunt R., Harper S., Watson D. et al. Gastrointestinalna sigurnost COX-2 selektivnog inhibitora etorikoksiba procijenjena i endoskopijom i analizom događaja u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta. Am. J. Gastroenterol. 2003, 98(8): 1725-33.

15. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. et al. Kardiovaskularni ishodi sa etorikoksibom i diklofenakom kod pacijenata sa osteoartritisom i reumatoidnim artritisom u multinacionalnom programu za dugoročni etorikoksib i diklofenak (MEDAL): randomizirano poređenje. Lancet. 2006; 368(9549): 1771-81.

16. Laine L., Curtis S.P., Cryer B. et al. Procjena sigurnosti etorikoksiba i diklofenaka u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta kod pacijenata s osteoartritisom i reumatoidnim artritisom u multinacionalnom programu dugotrajnog etorikoksiba i diklofenaka (MEDAL): randomizirano poređenje. Lancet. 2007; 369: 465-73.

17. Laine L., Curtis S., Langman M. et al. Događaji u donjem dijelu gastrointestinalnog trakta u dvostruko slijepom ispitivanju selektivnog inhibitora ciklooksigenaze-2 etorikoksiba i tradicionalnog nesteroidnog protuupalnog lijeka diklofenaka. Gastroenterologija. 2008; 135 (5): 1517-25.

18. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Pojedinačni NSAIL i komplikacije gornjeg gastrointestinalnog trakta: sistematski pregled i meta-analiza opservacijskih studija (SOS projekat). Lijek. Saf. 2012; 35 (12): 1127-46.

19. Chan F., Wong V., Suen B. et al. Kombinacija inhibitora ciklooksigenaze-2 i inhibitora protonske pumpe za prevenciju rekurentnog krvarenja iz čira kod pacijenata s vrlo visokim rizikom: dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje. Lancet. 2007; 369: 1621-6.

20. McGettigan P., Henry D. Kardiovaskularni rizik sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima: sistematski pregled kontrolisanih opservacijskih studija zasnovanih na populaciji. PLoSMed. 2011; 8(9):e1001098.

21. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Kardiovaskularna sigurnost nesteroidnih protuupalnih lijekova: mrežna meta-analiza. Br. Med. J. 2011; 342: 70-86.

22. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. et al. Rizik od smrti ili reinfarkta povezan sa upotrebom selektivnih inhibitora ciklooksigenaze-2 i neselektivnih nesteroidnih antiinflamatornih lekova nakon akutnog infarkta miokarda. Cirkulacija. 2006; 113 (25): 2906-13.

23. Silverstein F., Graham D., Senior J. et al. Mizoprostol smanjuje ozbiljne gastrointestinalne komplikacije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji primaju nesteroidne antiinflamatorne lekove. Nasumično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje. Ann. Intern. Med. 1995; 123: 241-9.

24. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. et al. Profili podnošljivosti rofekoksiba (Vioxx) i Arthroteca. Poređenje šestonedeljnog tretmana kod pacijenata sa osteoartritisom. Scand. J. Rheumatol. 2001; 30: 19-24.

25. Saccar C. Farmakologija esomeprazola i njegova uloga u bolestima uzrokovanim želučanom kiselinom. Exp. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2009; 5 (9): 1113-24.

26. Lanas A., Polo-Tomás M., Roncales P. et al. Propisivanje i pridržavanje nesteroidnih protuupalnih lijekova i gastroprotektivnih sredstava kod rizičnih gastrointestinalnih pacijenata. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107 (5): 707-14.

27. Goldstein J., Howard K., Walton S. et al. Utjecaj pridržavanja istodobne gastroprotektivne terapije na komplikacije gastro-duodenalnog ulkusa povezane s nesteroidnim lijekovima. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4 (11): 1337-45.

28. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. et al. Odgovarajuća primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova kod reumatskih bolesti: mišljenje

joni multidisciplinarnog evropskog ekspertskog panela. Ann. Rheum. Dis. 2011, 70 (5): 818-22.

29. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. Sistematski pregled rizika od enteričke infekcije kod pacijenata koji uzimaju supresiju kiseline. Am. J. Gastroenterol. 2007; 102(9):2047-56.

30. Giuliano C., Wilhelm S., Kale-Pradhan P. Da li su inhibitori protonske pumpe povezani sa razvojem pneumonije stečene u zajednici? Meta-analiza. Exp. Rev. Clin. Pharmacol. 2012; 5 (3): 337-44.

31. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Klopidogrel i inhibitori protonske pumpe - gdje smo u 2012? Svijet J. Gastroenterol. 2012; 18 (18): 2161-71.

32. Bezabeh S., Mackey A., Kluetz P. et al. Akumulirajući dokazi o interakciji lijek-lijek između metotreksata i inhibitora protonske pumpe. Onkolog. 2012; 17 (4): 550-4.

33. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S. et al. Inhibitori protonske pumpe i rizik od frakture: sistematski pregled i meta-analiza opservacijskih studija. Am. J. Gastroenterol. 2011; 106 (7): 1209-18.

34. Roberts D., Miner P. Sigurnosni aspekti i racionalna upotreba kombinacije naproksena + esomeprazola u liječenju reumatoidnih bolesti. Lijek. Health Patient Saf. 2011; 3:1-8.

35. Goldstein J., Hochberg M., Fort J. et al. Kliničko ispitivanje: učestalost endoskopskih ulkusa želuca povezanih s NSAIL-om kod pacijenata liječenih PN 400 (naproksen plus esomeprazol magnezij) u odnosu na samo naproksen obložen enteričkim slojem. Aliment. Pharmacol. Ther. 2010, 32(3):401-13.

36. Hochberg M., Fort J., Svensson O. et al. Kombinacija fiksne doze enterično obloženog naproksena i esomeprazola s trenutnim oslobađanjem ima uporedivu efikasnost sa celekoksibom za osteoartritis koljena: dvije randomizirane studije. Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27 (6): 1243-53.

37. Gigante A., Tagarro I. Nesteroidni antiinflamatorni lekovi i gastroprotekcija sa inhibitorima protonske pumpe: fokus na ketoprofen/omeprazol. Clin. Drug Invest. 2012; 32 (4): 221-33.

38. Taha A., Hudon N., Hawkey C. et al. Famotidin za prevenciju čira na želucu i dvanaestopalačnom crijevu uzrokovanih nesteroidnim protuupalnim lijekovima. N.Engl. J. Med. 1996; 334:1435-9.

39. Ng F., Tunggal P., Chu W. et al. Esomeprazol u usporedbi s fa-motidinom u prevenciji krvarenja iz gornjeg gastrointestinalnog trakta kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom ili infarktom miokarda Am. J. Gastroenterol. 2012; 107 (3): 389-96.

40. Humphries T. Famotidin: primjetan nedostatak interakcija lijekova. Scand. J. Gastroenterol. 1987; 22 (Suppl. 134): 55-60.

41. Bello A. Duexis® (ibuprofen 800 mg, famotidin 26,6 mg): novi pristup gastroprotekciji za pacijente s kroničnim bolom i upalom kojima je potrebno liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekom. Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. 2012; 4 (5): 327-39.

42. Laine L., Kivitz A., Belo A. et al. Dvostruko slijepa randomizirana ispitivanja pojedinačne tablete ibuprofena/visoke doze famotidina vs. Ibuprofen sam za smanjenje čira na želucu i dvanaestopalačnom crijevu. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107: 379-86.

43. Patel T., Goldberg K. Upotreba aspirina i ibuprofena u poređenju sa samim aspirinom i rizikom od infarkta miokarda. Arch. Intern. Med. 2004; 164:852-6.

44. Singh G., Graham D., Wang H. et al. Istodobna primjena aspirina smanjuje rizik od akutnog infarkta miokarda kod korisnika ciklooksigenaze-2 selektivnih i nekih neselektivnih nesteroidnih protuupalnih lijekova. Ann. Rheum. Dis. 2006; 65 (Dodatak II): 61 (0P0024).

45. Doherty M., Hawkey C., Goulder M. et al. Randomizirano kontrolirano ispitivanje ibuprofena, paracetamola ili kombinacije tableta ibuprofena/paracetamola kod ljudi iz zajednice s bolom u koljenu Ann. Rheum. Dis. 2011; 70 (9): 1534-41.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) imaju široku primjenu u kliničkoj praksi i među najefikasnijim simptomatskim i patogenetskim lijekovima za ublažavanje bolova, upalnih procesa različitog porijekla i povišene temperature. Zbog svoje prihvatljive toksičnosti, mnogi od njih (ibuprofen, naproksen, ketoprofen, acetilsalicilna kiselina) u malim dozama odobreni su za upotrebu kao lijekovi bez recepta. Evo podataka najnovije istraživanje o povezanosti sa selektivni i neselektivni inhibitori COX i kardiovaskularni rizik.

Glavni potrošači NSAIL su stariji i senilni pacijenti, što je zbog raširene prevalencije hroničnih upalnih i degenerativnih bolesti mišićno-koštanog sistema među starijim osobama. Štoviše, u ovoj kategoriji pacijenata, u pravilu, postoji mnogo popratnih bolesti, posebno kardiološkog i gastroenterološkog porijekla. Stoga, provođenje terapije NSAID-om zahtijeva od liječnika ne samo da zna o mehanizmu djelovanja ovih lijekova, već io mogućim nuspojavama, uključujući kardiovaskularne faktore rizika i načine njihove korekcije.

Protuupalni učinak nesteroidnih protuupalnih lijekova temelji se na inhibiciji aktivnosti enzima ciklooksigenaze (COX). U ljudskom tijelu postoje dvije izoforme ovog enzima. COX-1 stimuliše proizvodnju zaštitnih faktora za mukoznu membranu gastrointestinalnog trakta, reguliše izlučnu funkciju bubrega i sposobnost agregacije trombocita. Izoenzim COX-2 stimuliše proizvodnju prostaglandina i leukotriena, koji su faktori koji stimulišu upalne i alergijske reakcije. Protuupalni učinak NSAID-a povezan je s direktnom inhibicijom COX-2. Tako se blokira sinteza prostaglandina i smanjuju se manifestacije upale: bol, oteklina, hiperemija, groznica, disfunkcija.

Moderni nesteroidni protuupalni lijekovi učinkovito obavljaju svoj glavni zadatak - imaju protuupalni učinak. S obzirom na istu efikasnost NSAIL-a, sljedeći kriterij za odabir lijeka je njegova sigurnost za pacijenta. To je ono što razlikuje molekule sintetizirane u posljednjih 30 godina. Za razliku od tradicionalnih nesteroidnih protuupalnih lijekova, koji podjednako inhibiraju i COX-1 i COX-2 i mogu uzrokovati gastrointestinalno krvarenje, disfunkciju bubrega, edeme, pogoršati tok arterijske hipertenzije, zatajenje srca i poremetiti aktivnost zgrušavanja krvi sistema, savremeni selektivni NSAIL imaju manje takvih komplikacija. S druge strane, velike studije, kao što je VIGOR, CLASS, dovele su do zabrane upotrebe nekih savremenih lekova ili ograničenja njihove upotrebe na osnovu starosti, trajanja terapije i pratećih bolesti zbog sve većeg rizika od tromboembolijske komplikacije.

Problem srčane sigurnosti NSAIL-a. međunarodne studije

Prema savremenim shvatanjima, pozitivni terapijski efekti nesteroidnih antiinflamatornih lekova povezani su sa njihovom sposobnošću da inhibiraju COX-2, dok su najčešće nuspojave (oštećenje gastrointestinalnog trakta, bubrega, poremećena agregacija trombocita, itd.) povezani su sa supresijom aktivnosti COX-2. Trenutno postojeći NSAID-ovi imaju različit tropizam za dva tipa COX. Na osnovu njihove selektivnosti prema COX-1 i COX-2, NSAIL se dijele u sljedeće grupe:

Selektivni inhibitori COX-1 (acetilsalicilna kiselina u malim dozama);

Neselektivni inhibitori COX-1 i COX-2 (indometacin, ibuprofen, diklofenak, itd.);

Dominantni inhibitori COX-2 (meloksikam, nimesulid, etodolak);

Selektivni inhibitori COX-2 (celekoksib, rofekoksib, valdekoksib, parekoksib, etorikoksib, itd.).

U posljednje vrijeme, velika pažnja je privučena problemima srčane sigurnosti NSAIL. Materijali iz eksperimentalnih i epidemioloških studija ukazuju na učešće COX-2 u onkogenezi i implementaciji inflamatorne komponente patogeneze Alchajmerove bolesti. Stoga je još početkom 2000. godine pokrenuto nekoliko dugoročnih kontrolisanih ispitivanja kako bi se procenila efikasnost COX-2 inhibitora za prevenciju relapsa tumora debelog creva i progresije Alchajmerove bolesti. Osim toga, završena je serija velikih kontroliranih studija o efikasnosti i sigurnosti inhibitora COX-2 kod reumatoidnog artritisa (RA) i osteoartritisa.

Međutim, krajem septembra 2004. farmaceutska kompanija Merck and Co. dobrovoljno obustavio oslobađanje lijeka rofecoxib. Formalna osnova za ovo bili su privremeni rezultati studije APPROVe (Prevencija adenomatoznih polipa na Vioxxu). Cilj ovog istraživanja bio je procijeniti preventivni učinak rofekoksiba protiv relapsa adenomatozne polipoze coli. Analiza trogodišnjih rezultata pokazala je da je u grupi koja je primala rofekoksib došlo do značajnog povećanja incidencije nefatalnih kardiovaskularnih komplikacija - 45 epizoda (6 na 400 pacijenata godišnje), dok je u placebo grupi bilo 25 epizoda ( 3 na 400 pacijenata godišnje).

Incidencija smrti bila je slična kod pacijenata koji su primali rofekoksib i placebo. U grupi koja je primala rofekoksib, 5 pacijenata je umrlo, jedan od infarkta miokarda (IM), 4 su imala iznenadnu smrt (aritmija), 1 smrt nije bila povezana sa studijom. Bilo je i 5 smrtnih slučajeva u placebo grupi: 3 od IM, 1 iznenadna smrt i 1 nepovezan sa studijom. Iako nije zabilježen nijedan smrtni slučaj od moždanog udara, incidencija cerebrovaskularnih nezgoda kod pacijenata koji su uzimali rofekoksib bila je dvostruko veća nego kod onih koji su uzimali placebo. Posebno je iznenađujuća bila činjenica da je porast kardiovaskularnih komplikacija počeo da se otkriva tek nakon 18 mjeseci od početka studije.
Ubrzo je, iz istih razloga, obustavljena studija APC (Adenom Prevention with Celecoxib), slična APPROVe studiji, koja je otkrila dozno-zavisno povećanje incidencije kardiovaskularnih komplikacija kod pacijenata koji su primali celekoksib (2,5 puta - 400 mg/ dan i 3,4 puta – 800 mg/dan), u poređenju sa placebom. Konačno, analiza rezultata kliničkih ispitivanja novih koksiba, valdekoksiba i lumirakoksiba, također je otkrila umjereno povećanje rizika od kardiovaskularnih komplikacija tokom liječenja ovim lijekovima.

Ovi podaci su privukli ogromnu pažnju medicinske zajednice na kardiovaskularnu sigurnost ne samo koksiba, već i čitave klase NSAIL. Rofekoksib, iako je registrovan, u Rusiji nikada nije korišćen, ali druge inhibitore COX-2 (celekoksib, meloksikam i nimesulid) uzimaju mnogi pacijenti u našoj zemlji. Posebno treba naglasiti da su potencijalni kardiovaskularni efekti koksiba privukli veliku pažnju praktično od razvoja ovih lijekova, što se ogleda u velikom broju eksperimentalnih, kliničkih i epidemioloških studija. Na osnovu teoretskih pretpostavki, čini se da su vaskularni efekti COX-2 inhibitora suprotni dejstvu niskih doza acetilsalicilne kiseline, naime, smanjenje COX-2 zavisne sinteze prostaciklina (PGI2) od strane vaskularnih endotelnih ćelija, u odsustvu uticaja na COX-1 zavisnu sintezu tromboksana (TXA2) trombocita. To, kako vjeruju znanstvenici, može dovesti do neravnoteže između sinteze PGI2 i TXA2 prema potonjem, što potencijalno predstavlja prijetnju za razvoj trombotičkih komplikacija.

Prvi alarmantni “signali” o mogućnosti povećanja incidencije tromboze kod pacijenata sa RA tokom terapije rofekoksibom pojavili su se tokom VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) studije, čiji su rezultati objavljeni 2000. godine. Prema protokolu studije, doza rofekoksiba bila je dvostruko veća od preporučene doze (50 mg/dan), a niske doze acetilsalicilne kiseline nisu bile dozvoljene. Štaviše, za razliku od rezultata APPROVe studije, određena tendencija ka „akumulaciji“ kardiovaskularnih komplikacija u grupi pacijenata koji su primali rofekoksib počela je da se otkriva već mesec dana od početka ispitivanja. Međutim, u paralelnoj studiji, CLASS (Celecoxib Longterm Arthritis Safety Study), nije bilo povećanja incidencije kardiovaskularnih komplikacija kod pacijenata koji su uzimali celekoksib. U ovoj studiji, doza celekoksiba je takođe bila dvostruko veća od preporučene doze (800 mg/dan), ali su bile dozvoljene niske doze acetilsalicilne kiseline (ako su bile dostupne odgovarajuće indikacije), a ne naproksen, već su diklofenak i ibuprofen korišćeni kao „komparatori .”
Ubrzo nakon objavljivanja rezultata VIGOR i CLASS studija, grupa poznatih američkih kardiologa iz Klivlenda, nakon što je izvršila sopstvenu meta-analizu rezultata kliničkih ispitivanja rofekoksiba i celekoksiba, sugerisala je da su kardiovaskularne komplikacije „klasa” specifičan” neželjeni efekat inhibitora COX-2. Međutim, rezultati ove meta-analize su ozbiljno kritikovani jer nisu uzeli u obzir visok bazalni kardiovaskularni rizik karakterističan za pacijente sa RA. Naknadne meta-analize kliničkih ispitivanja rofekoksiba i celekoksiba nisu otkrile povećanje rizika od tromboze kod pacijenata koji uzimaju ove lijekove u usporedbi s nesteroidnim protuupalnim lijekovima.

Međutim, ova ispitivanja nisu bila dugoročna i nisu imala za cilj evaluaciju kardiovaskularnih komplikacija, pa stoga nisu isključila mogućnost povećanja rizika od kardiovaskularnih komplikacija, posebno kod starijih pacijenata sa pratećim oboljenjima kardiovaskularnog sistema, upalnim reumatskim bolestima. Suštinski važan ishod studija i diskusija bila je preporuka da se pacijentima sa kardiovaskularnim faktorima rizika za koje se planira liječenje NSAIL (bez obzira na njihovu COX-selektivnost) treba preporučiti profilaktičku primjenu niskih doza acetilsalicilne kiseline, te upute za upotreba rofekoksiba uključivala je odgovarajuće dodatke.

Na osnovu meta-analiza rezultata kliničkih ispitivanja rofekoksiba, sugerirano je da povećanje incidencije kardiovaskularnih komplikacija u VIGOR studiji nije apsolutno, već relativno, odnosno nije povezano s „trombogenom“ aktivnošću. rofekoksiba, ali sa efektom naproksena „sličnim aspirinu“. U nizu studija slučaj-kontrola, i drugi autori su došli do zaključka o “kardioprotektivnom” dejstvu naproksena (u poređenju sa drugim NSAIL). Osim toga, prema eksperimentalnim i kliničkim studijama, naproksen inhibira ThA2 sintezu i agregaciju trombocita u većoj mjeri nego drugi NSAIL, te je u tom pogledu bliži acetilsalicilnoj kiselini.
Međutim, sljedeća nezavisna meta-analiza rezultata kliničkih ispitivanja rofekoksiba i epidemioloških studija objavljenih nakon oslobađanja rofekoksiba pokazala je da je uzimanje ovog lijeka (barem u visokim dozama) povezano s apsolutnim povećanjem incidencije kardiovaskularnih bolesti. događaji. Ove podatke nisu potvrdili mnogi drugi autori, osim toga, u metaanalizi je utvrđen niz grešaka, uzimajući u obzir da je povećanje rizika od kardiovaskularnih komplikacija kod rofekoksiba (u odnosu na N-NSAIL i placebo) postalo nepouzdano. .
Situacija je postala još kontroverznija kada je ispitivanje antiinflamatorne prevencije Alchajmerove bolesti (ADAPT), koje je upoređivalo preventivne efekte celekoksiba, naproksena (i placeba) kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću, prerano prekinuto u decembru 2004. Obrazloženje za to je bilo povećanje učestalosti kardiovaskularnih nuspojava kod pacijenata koji su primali naproksen, dok se incidencija ovih komplikacija u skupini koja je primala celekoksib nije razlikovala od placeba. Štaviše, mnogi autori su pronašli jasan trend prema skromnom smanjenju incidencije kardiovaskularnih događaja kod pacijenata liječenih celekoksibom, kako u usporedbi s pacijentima liječenim rofekoksibom, tako i onima koji nisu liječeni NSAIL.
Materijali koji se odnose na procjenu kardiovaskularnih efekata drugih inhibitora COX-2 (meloksikama, valdekoksiba, itd.) su oskudni. Na primjer, postoje dokazi da je tijekom liječenja meloksikamom rizik od cerebrovaskularnih i kardiovaskularnih komplikacija nešto manji nego tijekom liječenja celekoksibom i rofekoksibom. Nije bilo povećanja incidencije tromboembolijskih komplikacija kod pacijenata koji su uzimali meloksikam (u poređenju sa N-NSAIL). Štaviše, postoje dokazi o “kardioprotektivnom” dejstvu meloksikama kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom. Ovo prospektivno, randomizirano, slijepo, kontrolirano ispitivanje (NUT-2) uključivalo je 120 pacijenata s akutnim koronarnim sindromom (ne-ST segment), od kojih je polovica primala meloksikam (u početku intravenozno, a zatim oralno) u kombinaciji sa standardnom terapijom (acetilsalicilna kiselina i heparin ), a polovina su placebo. Pacijenti liječeni meloksikamom imali su značajno smanjenje incidence rekurentne angine, infarkta miokarda i smrti, kao i potrebu za revaskularizacijom unutar 30 i 90 dana nakon vaskularne nezgode.
Godine 2004. završeno je najveće i najduže kontrolirano ispitivanje NSAIL-a ikada provedeno, TARGET (Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial). Upoređivala je gastroenterološku i kardiovaskularnu sigurnost novog “superselektivnog” inhibitora COX-2 – lumirakoksiba (doza 400 mg/dan, dvostruko veća od preporučene doze), naproksena (1000 mg/dan) i ibuprofena (2400 mg/dan) kod pacijenata sa osteoartritis. Nije bilo značajnih razlika u incidenci kardiovaskularnih komplikacija u upoređenim grupama pacijenata, iako je postojala blaga tendencija ka većem apsolutnom broju ovih komplikacija (nefatalnih) kod pacijenata koji su primali lumirakoksib nego naproksen.

Važnost kardiovaskularnih faktora rizika je dobro prikazana meta-analizom White W. et al. Ova studija je analizirala relativni rizik od kardiovaskularnih komplikacija NSAIL-a na osnovu podataka iz randomiziranog kontroliranog ispitivanja (RCT) upoređujući sigurnost celekoksiba sa tradicionalnim NSAIL (ukupno 19.773 odnosno 13.990 pacijenata). Ukupna incidencija potencijalno opasnih ili fatalnih komplikacija iz kardiovaskularnog sistema iznosila je 0,96 i 1,12 pacijent-godina. Kod pacijenata bez arterijske hipertenzije (AH) komplikacije su zabilježene sa učestalošću 0,75 i 0,84, a u prisustvu hipertenzije dvostruko češće - 1,56 i 1,78, u odsustvu kardiovaskularnih faktora rizika - 0,53 i 0,7, uz prisustvo hipertenzije. 1 faktor rizika je 1,27 i 3,1, 2 ili više faktora su 2,54 i 2,9 pacijent-godina, respektivno.
Rezultati rada Huang W. et al. su vrlo indikativni. (2006), koji je proučavao kohortu od 9602 ambulantna pacijenta (Tajvan) koji su primali najmanje 6 mjeseci. celekoksib, meloksikam ili rofekoksib. Incidencija infarkta miokarda, nestabilne angine pektoris, moždanog udara i prolazne ishemije bila je 1,1, 0,6, 2 i 0,6% kod osoba koje nisu imale dijagnostikovana srčana oboljenja i bila je više od pet puta veća kod onih sa istorijom ove patologije - 5,0, 4,8 , 6, 5,8% respektivno.
Postoje dokazi da se rizik od razvoja komplikacija na kardiovaskularnom sistemu povećava pri dugotrajnoj primjeni visokih (maksimalnih terapijskih) doza NSAIL. S ovim režimom je utvrđen povećan rizik od kardiovaskularnih komplikacija za rofekoksib.
Stoga ostaje otvoreno pitanje povećava li uzimanje NSAIL općenito, a posebno koksiba, rizik od trombotičkih komplikacija. Procjena dostupnih podataka je komplicirana činjenicom da mnogi pacijenti s kardiovaskularnim rizikom uzimaju niske doze acetilsalicilne kiseline istovremeno s NSAIL. Prema eksperimentalnim studijama, neki NSAIL (ibuprofen, indometacin) mogu se natjecati s acetilsalicilnom kiselinom u vezivanju za aktivno mjesto COX-1 i poništiti njegov „antitrombocitni“ učinak. Međutim, nije bilo interakcije drugih NSAIL - ketoprofena, diklofenaka, rofekoksiba i celekoksiba sa acetilsalicilnom kiselinom.

Materijali epidemioloških istraživanja o riziku od kardiovaskularnih nesreća kod pacijenata koji istovremeno uzimaju NSAIL i acetilsalicilnu kiselinu nisu brojni i kontradiktorni. Očigledno, problem interakcije lijekova između NSAIL i acetilsalicilne kiseline čini se posebno relevantnim za pacijente koji boluju od reumatskih bolesti. Stoga je većina njih potencijalno indicirana za niske doze acetilsalicilne kiseline. Očigledno je da upravo u ovoj kategoriji pacijenata pozitivni i negativni “kardiovaskularni” efekti NSAIL i interakcije lijekova između NSAIL i acetilsalicilne kiseline mogu biti posebno klinički značajni i zahtijevaju posebno proučavanje.
Za razliku od gore predstavljenih materijala o potencijalno nepovoljnim posledicama neravnoteže PGI2/TXA2 pod uticajem COX-2 inhibitora na kardiovaskularni sistem, razmatra se pitanje „antiaterogenog“ dejstva ovih lekova. To, kako vjeruju istraživači, može biti posljedica supresije COX-2 zavisne komponente upalnog procesa, koja igra važnu ulogu u razvoju i napredovanju aterosklerotskog vaskularnog oštećenja i destabilizaciji aterosklerotskog plaka. Jedan od najosetljivijih i najosetljivijih "upalnih" markera kardiovaskularnog rizika je C-reaktivni protein (CRP), kao i interleukin (IL)-6. Postoje dokazi da kod pacijenata sa teškom koronarnom bolešću (CAD), primena celekoksiba dovodi do značajnog poboljšanja endotelijum-ovisne vazodilatacije, što je u korelaciji sa smanjenjem koncentracije CRP-a i još jednim markerom kardiovaskularnog rizika, oksidacijom niske gustine. lipoproteina, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo.

Kardiovaskularna sigurnost odabranih lijekova

Za procjenu kardiovaskularne sigurnosti određenog NSAIL-a, rizik od destabilizacije arterijske hipertenzije je od fundamentalne važnosti, budući da je uporno povećanje krvnog tlaka (BP) jedan od najvažnijih faktora rizika za razvoj kardiovaskularnih nezgoda. Pored toga, krvni pritisak, od svih mogućih pokazatelja stanja kardiovaskularnog sistema, najlakše je podložan instrumentalnoj kontroli, pa se stoga može smatrati ne samo važnim, već i veoma pogodnim markerom negativnih efekata NSAIL.
Postoji niz velikih studija koje pokazuju odsustvo ili minimalan rizik od destabilizacije kontrolirane hipertenzije pri primjeni celekoksiba. Rad White W. et al., na primjer, uporedio je učinak celekoksiba 400 mg/dan. i placebo na nivoe krvnog pritiska (prema 24-satnom praćenju krvnog pritiska, ABPM) kod pacijenata koji su prethodno primali efektivnu monoterapiju lizinoprilom 10-40 mg/dan. Nakon 4 nedelje posmatranja, nije zabeležena značajna negativna dinamika krvnog pritiska ni u glavnoj ni u kontrolnoj grupi: promena SBP je u proseku bila 2,6±0,9 i 1,0±1,0, a DBP 1,5±0,6 i 0,3±0,6 mmHg. respektivno. Istovremeno, omjer pacijenata koji su imali povećanje krvnog tlaka u prosjeku za više od 5 mm Hg tokom kontrolne ABPM pokazao se istim.
Postoji velika studija koja je procijenila učinak celekoksiba na krvni tlak kod pacijenata s visokim kardiovaskularnim rizikom. Ovo je CRESCENT RCT, tokom kojeg je 411 pacijenata sa OA, dijabetes melitusom tipa 2 i kontrolisanom hipertenzijom primalo celekoksib 200 mg, rofekoksib 25 mg ili naproksen 1000 mg/dan tokom 6 nedelja. Na kraju perioda promatranja, 24-satno praćenje krvnog tlaka nije pokazalo promjene u srednjim vrijednostima sistoličkog krvnog tlaka kod pacijenata koji su primali celekoksib i naproksen, ali značajno povećanje kod onih koji su uzimali rofekoksib prije/poslije završetka studije, respektivno. .

Destabilizacija hipertenzije (prosječno povećanje SBP iznad 135 mm Hg) tokom uzimanja celekoksiba zabilježena je kod 16% pacijenata, dok je tijekom uzimanja naproksena u 19%, a rofekoksiba kod 30%.
Vrlo važne podatke dobili su Mamdani M. et al. u populacijskoj retrospektivnoj kohortnoj studiji o riziku od razvoja ili destabilizirajućeg zatajenja srca. Pokazalo se da se rizik od hospitalizacije zbog ove teške patologije kod 18.908 pacijenata koji su primali celekoksib nije razlikovao od sličnog rizika kod 100 hiljada ljudi koji su bili kontrolni i nisu uzimali NSAIL. Istovremeno, kod 5391 bolesnika koji su primali nNSAIL i 14583 pacijenata koji su primali rofekoksib, rizik je povećan za 40 i 80%.
Dakle, do danas je celekoksib jedini predstavnik grupe NSAIL, za koji je jasno dokazana mogućnost relativno bezbedne primene kod pacijenata sa ozbiljnim gastrointestinalnim i kardiovaskularnim faktorima rizika.

Ovaj lijek se može propisati čak i pacijentima sa značajnim rizikom od razvoja komplikacija iz gornjeg i donjeg gastrointestinalnog trakta, kao i pacijentima s arterijskom hipertenzijom i zatajenjem srca. Naravno, kliničke prednosti celekoksiba ne negiraju potrebu za pažljivim medicinskim praćenjem stanja pacijenta i adekvatnom prevencijom recidiva popratnih bolesti. Ipak, tako visok nivo dokaza opravdava široku upotrebu celekoksiba kao patogenetskog analgetika kod pacijenata sa više komorbidnih patologija.

Pitanje kardiovaskularnog rizika za meloksikam i nimesulid ostaje otvoreno. Prema brojnim najvećim epidemiološkim studijama provedenim u različitim dijelovima svijeta - posebno u SAD-u (Singh G. et al., 15.343 pacijenata sa IM, 61.372 kontrolne grupe) i Finskoj (Helin-Salmivaara A., et al. ., 33.309 pacijenata sa IM, 138.949 kontrola), meloksikam je pokazao nešto veći rizik od razvoja IM u poređenju sa celekoksibom, meloksikamom i ketoprofenom. Slične rezultate pokazala je meta-analiza McGettigana P. i Henryja D. (17 studija slučaj-kontrola: 86.193 pacijenata sa IM i 527.236 kontrola i 6 kohortnih studija: s-NSAIL 75.520, n-NSAIL 375.619,7209 kontrola). Ukupni RR za IM bio je 1,06 za celekoksib i 1,25 za meloksikam.
Podaci o kardiovaskularnom riziku za nimesulid zapravo su ograničeni samo na rad Helin-Salmivaara A. et al. Prema dobijenim podacima, ovaj lijek je pokazao stopu IM sličnu kao i drugi NSAIL (RR 1,69), a u tom pogledu je bio nešto inferioran u odnosu na celekoksib (RR 1,06).

Odnos rizika i koristi selektivnih i neselektivnih inhibitora COX

Glavnim kriterijem za sigurno liječenje NSAIL treba smatrati smanjenje rizika od komplikacija opasnih po život, kako iz gastrointestinalnog trakta (klinički izraženi čir na želucu ili dvanaestopalačnom crijevu, krvarenje i perforacija), tako i kardiovaskularnog sistema (infarkt miokarda i ishemijski moždani udar). . Upravo na ovaj kriterij treba se oslanjati pri odabiru lijeka za pacijente s ozbiljnim faktorima rizika za komplikacije lijeka.

Iako formalno brojne međunarodne studije podržavaju stav da su kardiovaskularne komplikacije „specifičan za klasu“ učinak koksiba (barem u dozama većim od preporučenih), one su često preliminarne prirode i mnoge od njih ostaju nedostupne za detaljnu nezavisnu analizu. Nepristrasni stručnjaci ističu da se čak ni materijali iz APPROVe studije, koji su poslužili kao formalna osnova za zaustavljanje oslobađanja rofekoksiba, ne mogu jednoznačno tumačiti. Detaljnija analiza otkriva paradoksalno smanjenje incidencije kardiovaskularnih događaja u placebo grupi tokom poslednjih meseci ovog ispitivanja, u poređenju sa konstantnom stopom ovih događaja kod pacijenata koji su primali rofekoksib. Ako je očekivana dinamika ovih komplikacija ostala slična u glavnoj i kontrolnoj grupi (očito je malo vjerovatno da će placebo imati „antitrombotički“ učinak), razlike u incidenciji kardiovaskularnih komplikacija trebale su biti klinički beznačajne.

Još veći oprez treba biti pri razmatranju rezultata retrospektivnih epidemioloških studija zasnovanih na analizi administrativnih baza podataka, koje imaju niz nedostataka i ograničenja i stoga se mogu značajno razlikovati od podataka dobijenih u kliničkim ispitivanjima.

Kako stručnjaci primjećuju, u žaru žučne, ne uvijek ispravne rasprave o nedostacima inhibitora COX, njihove prednosti povezane s većom gastroenterološkom sigurnošću nezasluženo su izblijedjele u drugi plan. Neki stručnjaci su uvjereni da prekomjerna ograničenja upotrebe NSAIL i COX-2 inhibitora (u nedostatku alternative) ili dugotrajna procedura testiranja i registracije „novih“ NSAIL smanjuju kvalitetu medicinske skrbi za pacijente koji boluju od akutnih i hronični bol različite prirode. Istovremeno, naravno, nesumnjiva je potreba za posebnim kontrolisanim dugoročnim ispitivanjima sa ciljem procene kardiovaskularnih efekata COX-2 inhibitora u grupama visokog kardiovaskularnog rizika.

Dakle, kao i kod NSAID gastropatije, problem medikamentozne patologije kardiovaskularnog sistema prvenstveno je određen visokim komorbiditetom kod pacijenata kojima je potrebna dugotrajna analgetska terapija. Istovremeno, u realnoj kliničkoj praksi treba uzeti u obzir prisustvo i gastrointestinalnih i kardiovaskularnih faktora rizika koji se često kombinuju.
Osnovni pristup adekvatnoj prevenciji komplikacija povezanih s NSAIL je jasna procjena vjerovatnoće komplikacija i prepisivanje najsigurnijih lijekova. Ovaj izbor je prilično kompliciran, što je prvenstveno posljedica nepostojanja općeprihvaćenih kriterija sigurnosti terapije, posebno pri propisivanju određenog lijeka pacijentima sa ozbiljnim faktorima rizika.
Treba napomenuti da se koncepti "dobro podnošljivo" i "sigurnost" lijeka često brkaju. Međutim, to su daleko od iste stvari, a situacija sa NSAIL jasno pokazuje tu razliku. Činjenica je da pod „dobrom podnošljivošću“ prvenstveno mislimo na nisku učestalost razvoja subjektivnih negativnih senzacija jasno povezanih s trenutkom uzimanja lijeka. Za NSAIL ovo je dispepsija - različiti neugodni simptomi gastrointestinalnog trakta (gastralgija, osjećaj težine, "peckanje" u epigastriju, mučnina), čija je pojava u velikoj mjeri određena kontaktnim iritativnim djelovanjem lijekova. Dispepsija je najčešća komplikacija uzimanja NSAIL: javlja se kod 10-30% pacijenata koji redovno uzimaju ove lijekove i često postaje razlog za prekid terapije, prelazak na druge lijekove ili propisivanje „gastroprotektora“. Iako je ovo vrlo ozbiljan problem, treba imati na umu da dispepsija povezana s NSAID-om nije stanje opasno po život.
Zaključak o sigurnosti određenog lijeka ne treba se zasnivati ​​na mišljenju pojedinih stručnjaka, već samo na osnovu ozbiljnih dokaza dobijenih u toku dobro organiziranih prospektivnih studija, kao i na osnovu ozbiljne retrospektivne analize rezultate i njegovu primjenu u stvarnoj kliničkoj praksi. Alati za takvu procjenu su randomizirana kontrolirana ispitivanja (RCT), dugotrajno praćenje velikih grupa pacijenata i epidemiološke studije koje procjenjuju rizik od određenih komplikacija („kontrola slučaja“). Stoga, ne ispunjavaju svi NSAIL, koji se tradicionalno smatraju sigurnijim, ovaj kriterij. Na primjer, vrlo popularni „tradicionalni“ NSAIL ibuprofen i ketoprofen imaju dobru subjektivnu podnošljivost, što omogućava brojnim stručnjacima da preporuče ove lijekove kao sredstva izbora, uključujući i pacijente s faktorima rizika. Međutim, u stvari, prednosti ovih lijekova ograničene su samo na “dobru podnošljivost”.

Ako procijenimo rezultate prospektivnih studija, apsolutna učestalost ozbiljnih i fatalnih komplikacija iz kardiovaskularnog sistema (infarkt miokarda, ishemijski moždani udar, iznenadna koronarna smrt) nesumnjivo premašuje slične pokazatelje opasnih gastrointestinalnih patologija uzrokovanih lijekovima. Ovakvu situaciju jasno potvrđuju podaci iz najveće dosadašnje studije sigurnosti NSAID, programa MEDAL. MEDAL je pratio 34.701 pacijenta sa osteoartritisom (OA) ili reumatoidnim artritisom (RA) tokom 18 mjeseci. uzimao selektivni NSAIL etorikoksib u dozi od 60 i 90 mg ili diklofenak 150 mg/dan. Prema dobijenim podacima, ukupna incidencija opasnih gastrointestinalnih komplikacija, kao što su klinički značajni čirevi, krvarenje, perforacije, pri uzimanju etorikoksiba iznosila je 1,0%, diklofenaka – 1,4%. Istovremeno, kardiovaskularne komplikacije zabilježene su u 1,9 i 1,9%, a cerebrovaskularne komplikacije u 0,53 i 0,48%, respektivno.
Kao iu slučaju NSAID gastropatije, velika većina kardiovaskularnih nezgoda tokom uzimanja NSAIL javlja se kod pacijenata sa specifičnim faktorima rizika. Za kardiovaskularne komplikacije, to uključuje prisutnost dijagnostikovanih srčanih bolesti, višak tjelesne težine, pušenje, poremećaj metabolizma lipida, dijabetes melitus, perifernu vaskularnu trombozu i arterijsku hipertenziju. Prema mnogim uglednim reumatolozima i specijalistima iz drugih oblasti medicine (uključujući kardiologe), koristi od upotrebe inhibitora COX-2 registrovanih u Rusiji nadmašuju rizike povezane sa kardiovaskularnim nuspojavama. Ipak, stručnjaci savjetuju da se pridržavate sljedećih preporuka:

Detaljno informirati pacijente o potencijalnim kardiovaskularnim nuspojavama svih lijekova koji imaju karakteristike COX-2 inhibitora;
- propisivati ​​NSAIL sa izuzetnim oprezom kod pacijenata sa rizikom od kardiovaskularnih komplikacija;
- vršiti pažljivo „praćenje“ kardiovaskularnih komplikacija (posebno krvnog pritiska) tokom čitavog perioda prijema;
- ne prekoračujte preporučene doze, jer se ne može isključiti da se kardiovaskularni rizik povećava dugotrajnom primjenom lijekova u visokim dozama;
- po potrebi propisati niske doze acetilsalicilne kiseline, iako nije dokazana efikasnost ove terapije u prevenciji kardiovaskularnih komplikacija kod pacijenata koji uzimaju NSAIL;
- pri odabiru lijekova imajte na umu da neki NSAIL (naproksen - 500 mg/2 puta dnevno i celekoksib 200 mg/dan) pokazuju veću kardiovaskularnu sigurnost od drugih NSAIL (rofekoksib, valdekoksib, diklofenak, ibuprofen).

Općenito, da bi se poboljšala sigurnost primjene selektivnih i specifičnih inhibitora COX-2, potrebno je pažljivo procijeniti omjer mogućih koristi i rizika od nuspojava, uzeti u obzir kontraindikacije i biti poseban oprez pri odlučivanju o propisivanju. ovi lijekovi pacijentima s patologijama kardiovaskularnog sistema i bubrega.