Uloga proinflamatornih citokina. Citokini: opće informacije. Imunotropni lijekovi na bazi citokina

Aktivacija stanica u zoni upale očituje se u tome što stanice počinju sintetizirati i lučiti mnoge citokine koji djeluju na obližnje stanice i stanice udaljenih organa. Među svim ovim citokinima postoje oni koji potiču (proinflamatorni) i oni koji sprečavaju razvoj upalnog procesa (protuupalni). Citokini izazivaju efekte slične manifestacijama akutnih i kroničnih zaraznih bolesti.

Proinflamatorni citokini

90% limfocita (vrsta bijelih krvnih zrnaca) i 60% tkivnih makrofaga (ćelije sposobne za hvatanje i varenje bakterija) sposobno je lučiti proupalne citokine. Stimulatori proizvodnje citokina su patogeni i sami citokini (ili drugi inflamatorni faktori).

Lokalno oslobađanje proinflamatornih citokina uzrokuje stvaranje žarišta upale. Uz pomoć specifičnih receptora, proinflamatorni citokini se vezuju i u proces uključuju druge vrste ćelija: kožu, vezivno tkivo, unutrašnje zidove krvnih sudova, epitelne ćelije. Sve ove stanice također počinju proizvoditi proupalne citokine.

Najvažniji proinflamatorni citokini su IL-1 (interleukin-1) i TNF-alfa (faktor nekroze tumora-alfa). Oni uzrokuju stvaranje žarišta adhezije (ljepljenja) na unutarnjoj sluznici vaskularnog zida: prvo se leukociti prianjaju na endotel, a zatim prodiru u vaskularni zid.

Ovi proupalni citokini stimuliraju sintezu i oslobađanje drugih proupalnih citokina (IL-8 i drugih) od strane leukocita i endotelnih stanica i na taj način aktiviraju stanice da proizvode medijatore upale (leukotriene, histamin, prostaglandine, dušikov oksid i druge).

Kada infekcija uđe u organizam, proizvodnja i oslobađanje IL-1, IL-8, IL-6, TNF-alfa počinje na mestu unošenja mikroorganizma (u ćelije sluzokože, kože, regionalnih limfnih čvorova ) - odnosno citokini aktiviraju lokalne zaštitne reakcije.

I TNF-alfa i IL-1, pored lokalnog dejstva, imaju i sistemski efekat: aktiviraju imuni sistem, endokrini, nervni i hematopoetski sistem. Proinflamatorni citokini mogu izazvati oko 50 različitih bioloških efekata. Njihove mete mogu biti gotovo sva tkiva i organi.

Na primjer, anemija kod akutnih i kroničnih infektivnih bolesti rezultat je izloženosti proinflamatornim citokinima (interleukin-1, interferon-beta, interferon-gama, TNF, neopterin) na tijelu. Oni potiskuju proliferaciju eritroidne loze, oslobađanje željeza iz stanica makrofaga i inhibiraju proizvodnju eritropoetina u bubrezima. Citokini djeluju vrlo efikasno i brzo.

Protuupalni citokini

Djelovanje proinflamatornih citokina kontroliraju protuupalni citokini, koji uključuju IL-4, IL-13, IL-10, TGF-beta. Oni ne samo da mogu potisnuti sintezu proinflamatornih citokina, već i promovirati sintezu receptorskih antagonista interleukina (RAIL).

Odnos između protuupalnih i proupalnih citokina važna je točka u regulaciji nastanka i razvoja upalnog procesa. Od ove ravnoteže zavisi tok bolesti i njen ishod. To su citokini koji stimuliraju proizvodnju faktora zgrušavanja krvi u vaskularnim endotelnim stanicama, proizvodnju hondrolitičkih enzima i potiču stvaranje ožiljnog tkiva.

Citokini i imuni odgovor

Sve ćelije u imunološkom sistemu imaju određene različite funkcije. Njihovu koordiniranu interakciju provode citokini - regulatori imunoloških reakcija. Oni osiguravaju razmjenu informacija između ćelija imunološkog sistema i koordinaciju njihovog djelovanja.

Skup i količina citokina je matrica signala (često se mijenja) koji djeluju na ćelijske receptore. Složena priroda ovih signala objašnjava se činjenicom da svaki citokin može potisnuti ili aktivirati nekoliko procesa (uključujući sintezu vlastitih ili drugih citokina) i formiranje receptora na površini ćelije.

Citokini pružaju odnos unutar imunološkog sistema između specifičnog imuniteta i nespecifične odbrambene reakcije tijela, između humoralnog i ćelijskog imuniteta. Citokini su ti koji komuniciraju između fagocita (koji obezbjeđuju ćelijski imunitet) i limfocita (ćelija humoralnog imuniteta), kao i između limfocita različitih funkcija.

Preko citokina, T-pomagači (limfociti koji “prepoznaju” strane proteine mikroorganizama) prenose komandu T-ubicama (ćelijama koje uništavaju strane proteine). Na isti način, uz pomoć citokina, supresorske T stanice (vrsta limfocita) kontroliraju funkciju T stanica ubojica i prenose im informacije kako bi zaustavile uništavanje stanica.

Ako se takva veza prekine, tada će se smrt ćelija (već urođenih u tijelu, a ne stranih) nastaviti. Ovako se razvijaju autoimune bolesti: sinteza IL-12 nije kontrolirana, ćelijski posredovan imuni odgovor će biti preaktivan.

Tok i ishod zarazne bolesti zavise od sposobnosti njenog patogena (ili njegovih komponenti) da induciraju sintezu citokina IL-12. Na primjer, gljivična vrsta Candida albicans može inducirati sintezu IL-12, što doprinosi razvoju efikasne ćelijske odbrane od ovog patogena. Leishmania potiskuje sintezu IL-12 - razvija se kronična infekcija. HIV potiskuje sintezu IL-12, a to dovodi do kvarova u ćelijskom imunitetu kod AIDS-a.

Citokini također regulišu specifičan imuni odgovor tijela na uvođenje patogena. Ako lokalne zaštitne reakcije nisu uspjele, tada citokini djeluju na sistemskom nivou, odnosno djeluju na sve sisteme i organe koji su uključeni u održavanje homeostaze.

Kada utiču na centralni nervni sistem, menja se čitav kompleks bihevioralnih reakcija, menja se sinteza većine hormona, sinteza proteina i sastav plazme. Ali sve promjene koje se događaju nisu slučajne: one su ili neophodne za povećanje zaštitnih reakcija, ili doprinose prebacivanju energije tijela za borbu protiv patogenih učinaka.

Upravo citokini, komunicirajući između endokrinog, nervnog, hematopoetskog i imunološkog sistema, uključuju sve ove sisteme u formiranje složene zaštitne reakcije organizma na unošenje patogena.

Makrofag guta bakterije i oslobađa citokine (3D model) - video

Analiza polimorfizma gena citokina

Analiza polimorfizma gena citokina je genetska studija na molekularnom nivou. Takve studije pružaju širok spektar informacija koje omogućavaju identifikaciju prisutnosti polimorfnih gena (proinflamatornih varijanti) kod osobe koja se ispituje, predviđa predispoziciju za razne bolesti, razvija program za prevenciju takvih bolesti za tu osobu. , itd.

Za razliku od pojedinačnih (sporadičnih) mutacija, polimorfni geni se nalaze u približno 10% populacije. Nosioci ovakvih polimorfnih gena imaju povećanu aktivnost imunog sistema tokom hirurških intervencija, infektivnih bolesti i mehaničkih efekata na tkivo. Imunogram takvih osoba često otkriva visoku koncentraciju citotoksičnih stanica (ćelija ubojica). Takvi pacijenti češće imaju septičke, gnojne komplikacije bolesti.

Ali u nekim situacijama takva povećana aktivnost imunološkog sistema može ometati: na primjer, tokom vantjelesne oplodnje i prijenosa embriona. A kombinacija proinflamatornih gena interleukina-1 ili IL-1 (IL-1), receptor antagonista interleukina-1 (RAIL-1), faktora tumorske nekroze-alfa (TNF-alfa) je predisponirajući faktor za pobačaj tokom trudnoća. Ako se pregledom otkrije prisustvo proinflamatornih citokinskih gena, potrebna je posebna priprema za trudnoću ili IVF (in vitro oplodnju).

Analiza citokinskog profila uključuje detekciju 4 polimorfne varijante gena:

interleukin 1-beta (IL-beta);
antagonist receptora interleukina-1 (ILRA-1);
interleukin-4 (IL-4);
tumor-nekrotični faktor-alfa (TNF-alfa).

Za polaganje testa nije potrebna posebna priprema. Materijal za studiju je struganje sa bukalne sluznice.

Moderne studije su pokazale da se kod ponavljajućih pobačaja, genetski faktori trombofilije (sklonost stvaranju krvnih ugrušaka) često nalaze u tijelu žena. Ovi geni mogu dovesti ne samo do pobačaja, već i do insuficijencije placente, usporavanja rasta fetusa i kasne toksikoze.

U nekim slučajevima, polimorfizam gena trombofilije kod fetusa je izraženiji nego kod majke, budući da fetus prima gene i od oca. Mutacije gena za protrombin dovode do gotovo stopostotne intrauterine smrti fetusa. Stoga, posebno složeni slučajevi pobačaja zahtijevaju pregled i muža.

Imunološki pregled muža ne samo da će pomoći u određivanju prognoze trudnoće, već će i identificirati faktore rizika za njegovo zdravlje i mogućnost primjene preventivnih mjera. Ako se kod majke identifikuju faktori rizika, preporučljivo je da se nakon toga obavi pregled djeteta - to će pomoći u razvoju individualnog programa za prevenciju bolesti kod djeteta.

U slučaju neplodnosti, preporučljivo je identifikovati sve trenutno poznate faktore koji mogu dovesti do neplodnosti. Kompletna genetska studija polimorfizma gena uključuje 11 indikatora. Pregled može pomoći u identifikaciji predispozicije za disfunkciju placente, visok krvni tlak i preeklampsiju. Precizna dijagnoza uzroka neplodnosti omogućit će provođenje potrebnog liječenja i omogućiti održavanje trudnoće.

Prošireni hemostaziogram može pružiti informacije ne samo za opstetričku praksu. Koristeći proučavanje polimorfizma gena, moguće je identificirati genetske faktore predispozicije za razvoj ateroskleroze i koronarne bolesti srca, predvidjeti njegov tok i vjerojatnost razvoja infarkta miokarda. Čak se i vjerovatnoća iznenadne smrti može izračunati korištenjem genetskog istraživanja.

Proučavan je i uticaj polimorfizma gena na brzinu razvoja fibroze kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C, što se može koristiti u predviđanju toka i ishoda hroničnog hepatitisa.

Molekularno-genetičke studije multifaktorskih bolesti pomažu ne samo u stvaranju individualne zdravstvene prognoze i preventivnih mjera, već i u razvoju novih metoda liječenja korištenjem anticitokinskih i citokinskih lijekova.

Citokinska terapija

Liječenje tumorskih bolesti

Terapija citokinom može se koristiti u bilo kojoj (čak i IV) fazi maligne bolesti, uz prisustvo teške prateće patologije (hepatičko-bubrežna ili kardiovaskularna insuficijencija). Citokini selektivno uništavaju samo maligne tumorske ćelije i ne utiču na zdrave. Citokinska terapija se može koristiti kao samostalna metoda liječenja ili kao dio kompleksne terapije.

Imunološke studije kod oboljelih od karcinoma pokazale su da je većina malignih bolesti praćena poremećenim imunološkim odgovorom. Stupanj supresije ovisi o veličini tumora i provedenom liječenju (radioterapija i kemoterapija). Dobijeni su podaci o biološkim efektima citokina (interleukin-2, interferoni, tumor-nekrotični faktor i drugi).

Citokinska terapija se u onkologiji koristi već nekoliko decenija. Ali ranije su se uglavnom koristili interleukin-2 (IL-2) i interferon-alfa (IFN-alfa) – efikasni samo za melanom kože i rak bubrega. Posljednjih godina stvoreni su novi lijekovi, a indikacije za njihovu efikasnu upotrebu su se proširile.

Jedan od citokinskih lijekova, faktor nekroze tumora (TNF-alfa), djeluje preko receptora koji se nalaze na malignoj ćeliji. Ovaj citokin u ljudskom tijelu proizvode monociti i makrofagi. U interakciji sa receptorima maligne ćelije, citokin pokreće program smrti ove ćelije.

TNF-alfa se počeo koristiti u onkološkoj praksi u SAD-u i Europi još 80-ih godina. I danas je u upotrebi. Ali visoka toksičnost lijeka ograničava njegovu upotrebu samo na one slučajeve kada je moguće izolirati organ s tumorskim procesom iz općeg krvotoka (bubrezi, udovi). U ovom slučaju, lijek cirkulira pomoću aparata srce-pluća samo u zahvaćenom organu i ne ulazi u opći krvotok.

U Rusiji je 1990. godine stvoren lijek Refnot (TNF-T) zbog fuzije gena timozin-alfa i faktora tumorske nekroze. 100 puta je manje toksičan od TNF-a, prošao je klinička ispitivanja i od 2009. godine odobren je za upotrebu u liječenju različitih tipova i lokacija malignih tumora.

S obzirom na smanjenu toksičnost lijeka, može se primijeniti intramuskularno ili subkutano. Lijek djeluje i na primarno mjesto tumora i na metastaze (uključujući i udaljene), za razliku od lijeka TNF-alfa, koji može djelovati samo na primarno mjesto.

Još jedan obećavajući citokinski lijek je Interferon-gama (IFN-gama). Na njegovoj osnovi u Rusiji je 1990. godine stvoren lijek Ingaron. Direktno djeluje na tumorske stanice ili pokreće program apoptoze (ćelija sama programira i provodi svoju smrt) i povećava efikasnost imunoloških stanica.

Lijek je također prošao klinička ispitivanja i od 2005. godine odobren je za primjenu u liječenju malignih tumora. Lijek aktivira te receptore na malignoj ćeliji, s kojima Refnot zatim stupa u interakciju. Stoga se citokinska terapija Refnotom najčešće kombinira s primjenom Ingarona.

Način primjene ovih lijekova (intramuskularno ili subkutano) omogućava da se liječenje provodi ambulantno. Terapija citokinima je kontraindicirana samo u trudnoći i autoimunim bolestima. Pored direktnog dejstva na malignu ćeliju, Ingaron i Refnot imaju indirektno dejstvo - aktiviraju sopstvene ćelije imunog sistema (T-limfocite i fagocite) i povećavaju ukupni imunitet.

Nažalost, efikasnost citokinske terapije je samo 30-60%, u zavisnosti od stadijuma i lokacije tumora, vrste maligniteta, obima procesa i opšteg stanja pacijenta. Što je viši stadijum bolesti, to je manje izražen učinak liječenja.

Ali čak i u prisutnosti višestrukih i udaljenih metastaza i nemogućnosti kemoterapije (zbog težine općeg stanja pacijenta), bilježe se pozitivni rezultati u vidu poboljšanja općeg blagostanja i zastoja u daljnjem razvoju bolesti. bolest.

Glavni pravci djelovanja modernih citokinskih lijekova:

direktan učinak na ćelije samog tumora i metastaze;
pojačavanje antitumorskog učinka kemoterapije;
prevencija metastaza i recidiva tumora;
smanjenje neželjenih reakcija kemoterapije inhibicijom hematopoeze i imunosupresije;
liječenje i prevencija infektivnih komplikacija tokom liječenja.

Mogući rezultati primjene terapije citokinom:

potpuni nestanak tumora ili smanjenje njegove veličine (zbog pokretanja apoptoze - programirane smrti tumorskih stanica);
stabilizacija procesa ili djelomična regresija tumora (kada se u tumorskim stanicama aktivira zaustavljanje ćelijskog ciklusa);
nedostatak efekta – rast tumora i metastaza se nastavlja (ako su tumorske ćelije neosjetljive na lijek zbog mutacija).

Iz navedenog je jasno da klinički rezultat primjene citokinske terapije ovisi o karakteristikama tumorskih stanica kod samog pacijenta. Da bi se procijenila efikasnost upotrebe citokina, provode se 1-2 ciklusa liječenja i procjenjuje se dinamika procesa različitim instrumentalnim metodama ispitivanja.

Mogućnost primjene citokinske terapije ne znači napuštanje drugih metoda liječenja (operacija, kemoterapija ili zračenje). Svaki od njih ima svoje prednosti u odnosu na tumor. Sve indicirane i dostupne metode liječenja treba koristiti u svakom konkretnom slučaju.

Citokini značajno olakšavaju podnošljivost zračenja i hemoterapije, sprečavaju pojavu neutropenije (smanjenje broja leukocita) i razvoj infekcija tokom hemoradioterapije. Osim toga, Refnot povećava učinkovitost većine lijekova za kemoterapiju. Upotreba u kombinaciji s Ingaronom tjedan dana prije početka kemoterapije i nastavak korištenja citokina nakon kemoterapije zaštitit će od infekcija ili ih izliječiti bez antibiotika.

Režim citokinske terapije propisuje se svakom pacijentu pojedinačno. Oba lijeka praktično ne pokazuju toksičnost (za razliku od lijekova za kemoterapiju), nemaju nuspojava i pacijenti ih dobro podnose, nemaju inhibitorni učinak na hematopoezu i povećavaju antitumorski specifičan imunitet.

Liječenje šizofrenije

Istraživanja su pokazala da citokini učestvuju u psihoneuroimunim reakcijama i osiguravaju kombinovano funkcionisanje nervnog i imunološkog sistema. Ravnoteža citokina reguliše proces regeneracije defektnih ili oštećenih neurona. To je osnova za primjenu novih metoda liječenja shizofrenije - citokinoterapija: primjena imunotropnih lijekova koji sadrže citokine.

Jedan od načina je korištenje anti-TNF-alfa i anti-IFN-gama antitijela (anti-tumorski faktor nekroze-alfa i anti-interferon-gama antitijela). Lijek se primjenjuje intramuskularno 5 dana, 2 puta dnevno. za jedan dan.

Postoji i tehnika za korišćenje kompozitnog rastvora citokina. Primjenjuje se u obliku inhalacije pomoću nebulizatora, 10 ml po 1 injekciji. Ovisno o stanju pacijenta, lijek se primjenjuje svakih 8 sati u prvih 3-5 dana, zatim 5-10 dana - 1-2 r./dan, a zatim se doza smanjuje na 1 r. u 3 dana dugo vremena (do 3 mjeseca) uz potpuno ukidanje psihotropnih lijekova.

Intranazalna upotreba rastvora citokina (koji sadrži IL-2, IL-3, GM-CSF, IL-1beta, IFN-gama, TNF-alfa, eritropoetin) pomaže da se poveća efikasnost lečenja kod pacijenata sa šizofrenijom (uključujući i tokom prve napad bolesti), dugotrajnija i stabilnija remisija. Ove metode se koriste u klinikama u Izraelu i Rusiji.

Više o šizofreniji

Citokini su oko 100 kompleksnih proteina uključenih u mnoge imunološke i upalne procese u ljudskom tijelu. Ne akumuliraju se u stanicama koje ih proizvode i brzo se sintetiziraju i izlučuju.

Citokini koji pravilno funkcionišu osiguravaju nesmetano i efikasno funkcionisanje imunog sistema. Njihova karakteristična karakteristika je svestranost djelovanja. U većini slučajeva pokazuju kaskadni efekat koji se zasniva na međusobnoj nezavisnoj sintezi drugih citokina. Upalni proces koji se razvija kontroliraju međusobno povezani proinflamatorni citokini.

Šta su citokini

Citokini su velika grupa regulatornih proteina čija se molekulska težina kreće od 15 do 25 kDa (kilodalton je atomska jedinica mase). Oni djeluju kao međućelijski signalni posrednici. Njihova karakteristična karakteristika je prijenos informacija između ćelija na kratkim udaljenostima. Oni su uključeni u kontrolu ključnih životnih procesa u tijelu. Oni su odgovorni za početak proliferacija, tj. proces umnožavanja stanica, nakon čega slijedi njihova diferencijacija, rast, aktivnost i apoptoza. Citokini određuju humoralne i ćelijske faze imunološkog odgovora.

Citokini se mogu smatrati vrstom hormoni imunog sistema. Ostala svojstva ovih proteina uključuju, posebno, sposobnost da utiču na energetsku ravnotežu tela kroz promene u apetitu i brzini metabolizma, efekte na raspoloženje, na funkcije i strukture kardiovaskularnog sistema i povećanu pospanost.

Posebnu pažnju treba obratiti na proinflamatorni i antiinflamatorni citokini. Prevladavanje prvih dovodi do upalne reakcije s povišenom temperaturom, povećanom frekvencijom disanja i leukocitozom. Drugi imaju prednost u stvaranju protuupalnog odgovora.

Karakteristike citokina

Glavne karakteristike citokina:

redundantnost- sposobnost da se proizvede isti efekat
pliotropija– sposobnost uticaja na različite tipove ćelija i izazivanja različitih akcija u njima
sinergija- interakcija
indukcija kaskade pozitivnih i negativnih povratnih informacija
antagonizam– međusobno blokiranje efekata delovanja

Citokini i njihov utjecaj na druge stanice

Citokini posebno djeluju na:

B limfociti su ćelije imunog sistema odgovorne za humoralni imuni odgovor, tj. proizvodnja antitijela;
T limfociti su ćelije imunog sistema odgovorne za ćelijski imuni odgovor; proizvode, posebno, Th1 i Th2 limfocite, između kojih se opaža antagonizam; Th1 podržava ćelijski odgovor i Th2 humoralni odgovor; Th1 citokini negativno utiču na razvoj Th2, i obrnuto;
NK ćelije su grupa ćelija imunog sistema koje su odgovorne za fenomene prirodne citotoksičnosti (toksični efekti na citokine koji ne zahtevaju stimulaciju specifičnih mehanizama u vidu antitela);
Monociti su morfološki elementi krvi, zovu se bela krvna zrnca;
Makrofagi su populacija ćelija u imunološkom sistemu koje potiču od prekursora krvnih monocita; djeluju kako u procesima urođenog imuniteta tako i stečenog (prilagodljivog);
Granulociti su vrsta bijelih krvnih stanica koje pokazuju svojstva fagocita, što treba shvatiti kao sposobnost apsorpcije i uništavanja bakterija, mrtvih stanica i nekih virusa.

Proinflamatorni citokini

Proinflamatorni citokini sudjeluju u regulaciji imunološkog odgovora i hematopoeze (proces proizvodnje i diferencijacije morfotskih krvnih elemenata) i iniciraju razvoj upalnog odgovora. Često se nazivaju imunotransmiterima.

Glavni proinflamatorni citokini uključuju:

TNF ili faktor nekroze tumora, koji se ranije zvao kekqing. Pod ovim imenom postoji grupa proteina koji određuju aktivnost limfocita. Mogu izazvati apoptozu, prirodni proces programirane smrti ćelija raka. TNF-α i TNF-β su izolovani.
IL-1, tj. interleukin 1. Jedan je od glavnih regulatora upalnog imunološkog odgovora. Posebno aktivan kod intestinalnih inflamatornih reakcija. Među njegovih 10 varijeteta izdvajaju se IL-1α, IL-1β, IL-1γ. Trenutno se opisuje kao interleukin 18.
IL-6, odnosno interleukin 6, koji ima pleiotropni ili višesmjerni učinak. Njegova koncentracija je povećana u serumu pacijenata sa ulceroznim kolitisom. Stimuliše hematopoezu, pokazujući sinergiju sa interleukinom 3. Stimuliše diferencijaciju B limfocita u plazma ćelije.

Protuupalni citokini

Protuupalni citokini smanjuju inflamatorni odgovor potiskivanjem proizvodnje proupalnih citokina od strane monocita i makrofaga, posebno IL-1, IL-6, IL-8.

Među glavnim protuupalnim citokinima posebno se spominju IL-10, odnosno interleukin 10 (faktor koji inhibira sintezu citokina), IL 13, IL 4, koji kao rezultat indukcije lučenje citokina koji utiču na hematopoezu, pozitivno utiče na proizvodnju krvnih zrnaca.

Citokinska terapija, šta je to i koliko košta? Metoda onkoimunologije ili citokinske terapije, metoda zasnovana na korištenju proteina (citokina) koje sam ljudski organizam reproducira kao odgovor (citotoksini) na nastajuće patološke procese (virusi različitog porijekla, abnormalne stanice, bakterije i antigeni, mitogeni i dr. ).

Povijest pojave citokinske terapije

Ova metoda liječenja raka se u medicini koristi već duže vrijeme. U Americi i evropskim zemljama 80-ih godina. uveo je u praksu upotrebu proteina kahektina () ekstrahiranog iz rekombinantnog proteina. Istovremeno, njegova upotreba bila je dozvoljena samo kada je bilo moguće izolirati organ iz općeg krvotoka. Djelovanje ove vrste proteina putem aparata za umjetnu cirkulaciju proširilo se isključivo na zahvaćeni organ, zbog visoke toksičnosti njegovog djelovanja. U moderno doba, toksičnost lijekova na bazi citokina smanjena je za stotinu puta. Studije metode citokinske terapije opisane su u naučnim radovima S.A. Ketlinsky i A.S. Simbirtseva.

Vodeće klinike u Izraelu

Koje funkcije obavljaju citokini?

Tipovi interakcija citokina predstavljaju čitav proces različitih funkcija. Uz pomoć terapije citokinima dolazi do sljedećeg:

Pokretanje reakcije imunološkog sistema organizma na destruktivne efekte patogenog procesa, kroz oslobađanje antitijela - citotoksina);
Praćenje rada zaštitnih svojstava organizma i ćelija koje se bore protiv bolesti;
Ponovno pokretanje funkcionisanja ćelije iz abnormalnog u zdravo;
Stabilizacija opšteg stanja organizma;
Učešće u alergijskim procesima;
Smanjenje volumena tumora ili njegovo uništavanje;
Provociranje ili inhibicija rasta stanica i citokineze;
Prevencija ponovnog nastanka tumora;
Stvaranje “mreže citokina”;
Korekcija imunološkog i citokinskog disbalansa.

Vrste proteina citokina

Na osnovu metoda za proučavanje citokina, otkriveno je da je proizvodnja ovih proteina jedna od primarnih reakcija organizma kao odgovor na patološke procese. Njihova pojava se bilježi u prvih nekoliko sati i dana od perioda prijetnje. Do danas postoji oko dvije stotine vrsta citokina. To uključuje:

Interferoni (IFN) su antivirusni regulatori;
Interleukini (IL1, IL18) svoje biološke funkcije, osiguravajući stabilizaciju interakcije imunog sistema sa drugim sistemima u tijelu;
Neki od njih sadrže različite derivate, kao što su citokinini;
Interleukin12 pomaže u stimulaciji rasta i diferencijacije T limfocita (Th1);
Faktori tumorske nekroze - timozin alfa1 (TNF), koji regulišu efekte toksina na ćelije;
hemokini koji kontroliraju kretanje leukocita svih vrsta;
Faktori rasta, koji kontrolišu proces rasta ćelija;
Faktori koji stimulišu kolonije odgovorni za hematopoetske ćelije.

Najpoznatije i najučinkovitije u svom djelovanju su 2 grupe: alfa interferoni (reaferon, intron i drugi) i interleukini ili citokini (IL-2). Ova grupa lijekova efikasna je u liječenju onkologije bubrega i raka kože.

Koje se bolesti liječe citokin terapijom?

Gotovo pedeset vrsta bolesti različitog porijekla u određenoj mjeri reaguje na proceduru terapije citokinom. Primjena citokina u sklopu kompleksne terapije ima gotovo potpuno ljekoviti učinak kod 10-30 posto pacijenata, a gotovo 90 posto pacijenata ima djelomično pozitivan učinak. Blagotvoran učinak terapije citokinima javlja se uz istovremenu kemoterapiju. Ako započnete terapiju citokinima tjedan dana prije početka kemoterapije, to će spriječiti anemiju, leukopeniju, neutropeniju, trombocitopeniju i druge negativne posljedice.

Bolesti koje se mogu liječiti citokinima uključuju:

Onkološki procesi, do četvrte faze razvoja;
Hepatitis B i C virusnog porijekla;
Razne vrste melanoma;
Condylomas acuminata;
Višestruka hemoragijska sarkomatoza () sa HIV infekcijom;
Virus humane imunodeficijencije (HIV) i sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS);
Akutna respiratorna virusna infekcija (ARVI), virus gripe, bakterijske infekcije;
plućna tuberkuloza;
Herpes virus u obliku herpes zoster;
Shizofrena bolest;
Multipla skleroza (MS);
Bolesti genitourinarnog sistema kod žena (erozija grlića materice, vaginitis, disbakterioza u vagini);
Bakterijske infekcije sluznice;
anemija;
Koksartroza zgloba kuka. U ovom slučaju, liječenje se provodi citokinom ortokinom/regenokinom.

Nakon podvrgnute terapiji citokinima, pacijenti počinju razvijati imunitet.

Lijekovi za terapiju citokina

Citokini su razvijeni u Ruskoj Federaciji početkom 1991. godine. Prvi lijek ruske proizvodnje nazvan je Refnot, koji ima antitumorski mehanizam. Nakon tri faze testiranja 2009. godine, ovaj lijek je uveden u proizvodnju i počeo se koristiti za liječenje karcinoma različite etiologije. Zasnovan je na faktoru tumorske nekroze. Da bi se utvrdila dinamika liječenja, preporučuje se jedan do dva kursa terapije. Često se čitaoci pitaju o Refnotovom postupku i šta je istina i laž u njegovom djelovanju?

U poređenju sa drugim lekovima, prepoznate su njegove prednosti:

Smanjenje toksičnosti za stotinu puta;
Direktan uticaj na ćelije raka;
Aktivacija endotelnih ćelija i limfocita, što doprinosi izumiranju tumora;
Smanjena opskrba krvlju formacije;
Sprječavanje diobe tumorskih stanica;
Povećanje antivirusne aktivnosti za skoro hiljadu puta;
Povećanje efekta hemijske terapije;
Stimulisanje rada zdravih ćelija i ćelija koje se bore protiv tumora (oslobađaju se citotoksini);
Značajno smanjenje vjerovatnoće recidiva;
Laka podnošljivost procedure liječenja od strane pacijenata i odsustvo nuspojava;
Poboljšanje općeg stanja pacijenta.

Još jedan efikasan imunoonkološki lijek u terapiji citokina je Ingaron, koji je razvijen na bazi lijeka interferon gama. Djelovanje ovog lijeka usmjereno je na blokiranje proizvodnje proteina, kao i DNK i RNK virusnog porijekla. Lijek je registrovan početkom 2005. godine i koristi se za liječenje sljedećih bolesti:

Hepatitis B i C;
HIV i AIDS;
plućna tuberkuloza;
HPV (humani papiloma virus);
Urogenitalna klamidija;
Onkološke bolesti.

Ingaron efekat je sledeći:

Prema uputama za upotrebu, ingaron je indiciran kao prevencija komplikacija koje nastaju zbog kronične granulomatoze, kao i u liječenju akutnih respiratornih virusnih infekcija (koristi se pri liječenju mukoznih površina). U slučaju tumora, ovaj lijek vam omogućava da aktivirate receptore ćelija raka, što pomaže Refnotu da utiče na njihovu nekrozu. Sa ove tačke gledišta, preporučuje se zajednička upotreba dva leka u terapiji citokina. Ključna prednost kombinovane upotrebe ingarona i refnota je činjenica da su praktično netoksični, ne oštećuju hematopoetsku funkciju, ali istovremeno u potpunosti aktiviraju imunološki sistem u borbi protiv manifestacija raka.

Prema istraživanjima, kombinacija ova dva lijeka je efikasna kod bolesti kao što su:

Formacije koje nastaju u nervnom sistemu;
Rak pluća;
Onkološki procesi u vratu i glavi;
Karcinom želuca, pankreasa i debelog crijeva;
Rak prostate;
Formacije u mjehuru;
Rak kostiju;
Tumor u ženskim organima;
Leukemija.

Period liječenja navedenih procesa kroz terapiju citokina je oko dvadesetak dana. Ovi lijekovi se koriste u obliku injekcija - za jedan kurs je potrebno deset bočica, koje se obično izdaju na recept. Prema naučnim istraživanjima, inhibitori citokina - lijekovi protiv citokina - smatraju se obećavajućim. To uključuje lijekove kao što su: Ember, Infliximab, Anakinra (blokator interleukina receptora), Simulect (specifični antagonist IL2 receptora) i niz drugih.

Ne gubite vrijeme tražeći netačne cijene liječenja raka

*Tek po prijemu informacija o bolesti pacijenta, predstavnik klinike će moći da izračuna tačnu cenu lečenja.

Vrste nuspojava liječenja citokinima

Upotreba imunoonkoloških lijekova kao što su Ingaron i Refnot može dovesti do sljedećih negativnih učinaka:

Hipertermija za dva ili tri stepena. To doživljava oko deset posto pacijenata. Tipično, povećanje tjelesne temperature se javlja četiri ili šest sati nakon primjene lijeka. Za smanjenje temperature preporučuje se uzimanje aspirina, ibuprofena, paracetamola ili anbiotika;
Bol i crvenilo u području injekcije. S tim u vezi, tokom lečenja potrebno je davati lek na različita mesta. Upalni proces se može ublažiti uzimanjem nesteroidnih protuupalnih lijekova i nanošenjem jodne mrežice na upaljeno područje;
U slučaju velikog tumora, ne može se isključiti intoksikacija tijela elementima njegovog propadanja. U ovom slučaju, primjena terapije citokinima se odgađa (sa 1 na 3 dana) dok se stanje pacijenta ne normalizira.

Nakon završenog tretmana, pacijentu je potrebno ponoviti dijagnozu pomoću metoda pregleda kao što su: magnetna rezonanca (MRI), pozitronska emisiona tomografija (PET), kompjuterska tomografija (CT), ultrazvuk i test tumor markera.

Pažnja: citokinoterapija koja se sprovodi odmah po završetku procedure može proizvesti visok nivo indikatora zbog razgradnje tumora tokom lečenja.

Unatoč činjenici da je citokinoterapija općenito bezopasna metoda liječenja, postoji određena kategorija ljudi kod kojih je ova metoda liječenja kontraindicirana. Među njima su:

Žene su „na poziciji“;
Period laktacije;
Individualna netolerancija na lijekove (koja je rijetko zabilježena);
Autoimune bolesti.

Treba napomenuti da je većina tumora osjetljiva na terapiju citokina, ali patologija kao što je (kao rezultat rasta Ashkenazi-Hurthle ćelija) nije među kancerima koji se mogu liječiti citokinima. To je zbog činjenice da lijekovi koji sadrže interferon utječu na tkiva i funkcioniranje štitne žlijezde, što može dovesti do uništenja njenih stanica.

Efikasnost terapije citokinom

Analiza tretmana pacijenata primenom metode koja se razmatra pokazuje da je njena efikasnost određena, pre svega, stepenom osetljivosti formiranja tumora na elemente citokina i zavisi od klasifikacije tumora. U slučaju apsolutne osetljivosti na dejstvo na tumor, regresija bolesti je gotovo zagarantovana (dezintegracija tumora i odlaganje metastaza). U ovoj situaciji, nakon dvije ili 4 sedmice, pacijent treba da prođe još jedan kurs citokinske terapije.

Ako je odgovor citokina na lijek umjeren, tada je moguće postići smanjenje veličine tumora i smanjenje metastaza - u stvari, dolazi do djelomične regresije. Međutim, to ne isključuje potrebu za ponavljanjem kursa.

Kada ćelije raka pokažu otpornost na liječenje, učinak terapije citokinima je stabilizacija procesa razvoja raka. U praksi je to omogućilo transformaciju malignih ćelija u benigne.

Prema statistikama, kod otprilike dvadeset posto pacijenata formacije nastavljaju rasti nakon takve terapije.
U tom slučaju je indicirana kombinacija citokinske terapije s kemijskom ili radioterapijom.

Važno je napomenuti: Hemijska terapija koja se provodi u kombinaciji sa terapijom citokina nema tako ozbiljne nuspojave i učinkovitija je.

Koliko košta terapija citokinima?

Kao što pokazuju recenzije, danas se u Moskvi nalazi jedna od priznatih specijaliziranih klinika koje pružaju usluge liječenja metodom citokinske terapije - Centar za onkoimunologiju i terapiju citokina (ima jednu podružnicu u Novosibirsku). Cijena liječenja ovisi o vrsti bolesti i vrsti lijeka.

Za referencu: Poznat po svojim istraživanjima i liječenju pacijenata sa imunološkim patologijama je Državni naučni centar Institut za imunologiju Federalne medicinsko-biološke agencije Rusije, klinike u Sankt Peterburgu, Jekaterinburgu, Ufi, Kazanju, Krasnodaru i Rostovu- na Donu.

Možete kupiti lijekove u Moskvi. Cijene izgledaju ovako: prosječna cijena 5 boca Refnota u dozi od 100.000 IU kreće se od 10 do 14 hiljada rubalja, 5 boca Ingarona u dozi od 500.000 IU - od 5 hiljada rubalja, Interleukina-2 - oko 5.500 hiljada rubalja, eritropoetin - u rasponu od 11 000 rubalja.

Citokini su posebna vrsta proteina koje u tijelu mogu generirati imunološke stanice i ćelije drugih organa. Najveći dio ovih ćelija može biti generiran od strane leukocita.

Uz pomoć citokina tijelo može prenositi različite informacije između svojih stanica. Takva tvar ulazi na površinu ćelije i može kontaktirati druge receptore, prenoseći signal.

Ovi elementi se brzo formiraju i oslobađaju. U njihovom stvaranju mogu biti uključena različita tkiva. Citokini takođe mogu imati određene efekte na druge ćelije. Oboje mogu međusobno pojačati i smanjiti učinak.

Takva tvar može manifestirati svoju aktivnost čak i kada je njena koncentracija u tijelu mala. Citokin također može utjecati na stvaranje različitih patologija u tijelu. Uz pomoć njih liječnici provode različite metode pregleda pacijenta, posebno u onkologiji i zaraznim bolestima.

Citokin omogućava preciznu dijagnozu raka, te se stoga često koristi u onkologiji za postavljanje rezidualne dijagnoze. Takva tvar se može samostalno razvijati i razmnožavati u tijelu bez utjecaja na njegovo funkcioniranje. Uz pomoć ovih elemenata olakšava se svaki pregled pacijenta, uključujući onkologiju.

Oni igraju važnu ulogu u tijelu i imaju mnoge funkcije. Generalno, posao citokina je da prenose informacije od ćelije do ćelije i obezbeđuju njihov koordiniran rad. Tako, na primjer, mogu:

Regulišite imunološke reakcije.
Učestvuje u autoimunim reakcijama.
Reguliše upalne procese.
Učestvujte u alergijskim procesima.
Odredite životni vek ćelija.
Učestvujte u protoku krvi.
Koordinirajte reakcije tjelesnih sistema kada su izloženi podražajima.
Obezbedite nivo toksičnih efekata na ćeliju.
Održavajte homeostazu.

Doktori su otkrili da citokini mogu učestvovati ne samo u imunološkom procesu. Takođe učestvuju u:

Normalan tok raznih funkcija.
Proces oplodnje.
Humoralni imunitet.
Procesi oporavka.

Klasifikacija citokina

Danas naučnici znaju više od dvije stotine vrsta ovih elemenata. Ali nove vrste se stalno otkrivaju. Stoga, kako bi poboljšali proces razumijevanja ovog sistema, doktori su za njih smislili klasifikaciju. Ovo:

Regulacija upalnih procesa.
Ćelije koje regulišu imunitet.
Regulacija humoralnog imuniteta.

Takođe, klasifikacija citokina određuje prisustvo određenih podtipova u svakoj klasi. Da biste ih preciznije razumjeli, trebate pogledati informacije na internetu.

Upala i citokini

Kada u tijelu počne upala, ono počinje proizvoditi citokine. Oni mogu uticati na ćelije koje su u blizini i prenositi informacije između njih. Takođe među citokinima možete pronaći i one koji sprečavaju razvoj upale. Mogu izazvati efekte koji su slični manifestaciji kroničnih patologija.

Proinflamatorni citokini

Limfociti i tkiva mogu proizvesti takva tijela. Sami citokini i određeni patogeni zaraznih bolesti mogu stimulirati proizvodnju. S velikim oslobađanjem takvih tijela dolazi do lokalne upale. Uz pomoć određenih receptora u upalni proces se mogu uključiti i druge ćelije. Svi oni također počinju proizvoditi citokine.

Glavni inflamatorni citokini uključuju TNF-alfa i IL-1. Mogu se zalijepiti za zidove krvnih žila, prodrijeti u krv i potom se proširiti po cijelom tijelu. Takvi elementi mogu sintetizirati stanice koje proizvode limfociti i utjecati na žarišta upale, pružajući zaštitu.

Također, TNF-alfa i IL-1 mogu stimulirati funkcionisanje različitih sistema i uzrokovati oko 40 drugih aktivnih procesa u tijelu. U ovom slučaju, djelovanje citokina može biti na sve vrste tkiva i organa.

Protuupalni citokini

Protuupalni citokini mogu kontrolirati gore navedene citokine. Oni ne samo da mogu neutralizirati efekte prvih, već i sintetizirati proteine.

Kada dođe do upalnog procesa, važna stvar je količina ovih citokina. Složenost patologije, njeno trajanje i simptomi uvelike ovise o ravnoteži. Uz pomoć protuupalnih citokina poboljšava se zgrušavanje krvi, stvaraju se enzimi i nastaju ožiljci tkiva.

Imunitet i citokini

U imunološkom sistemu svaka ćelija ima svoju važnu ulogu koju obavlja. Kroz određene reakcije, citokini mogu kontrolirati interakcije stanica. Omogućuju im razmjenu važnih informacija.

Posebnost citokina je u tome što imaju sposobnost da prenose složene signale između stanica i potiskuju ili aktiviraju većinu procesa u tijelu. Uz pomoć citokina dolazi do interakcije između imunog sistema i drugih.

Kada se veza prekine, ćelije umiru. Tako se složene patologije manifestiraju u tijelu. Ishod bolesti u velikoj mjeri ovisi o tome da li citokini u tom procesu mogu uspostaviti komunikaciju između stanica i spriječiti ulazak patogena u tijelo.

Kada zaštitna reakcija tijela nije dovoljna da se odupre patologiji, citokini počinju da aktiviraju druge organe i sisteme koji pomažu tijelu da se bori protiv infekcije.

Kada citokini utiču na centralni nervni sistem, sve ljudske reakcije se menjaju, sintetišu se hormoni i proteini. Ali takve promjene nisu uvijek slučajne. Oni su ili potrebni za zaštitu, ili prebacuju tijelo na borbu protiv patologije.

Analize

Određivanje citokina u tijelu zahtijeva kompleksno testiranje na molekularnom nivou. Uz pomoć takvog testa, stručnjak može identificirati polimorfne gene, predvidjeti pojavu i tijek određene bolesti, razviti shemu prevencije bolesti itd. Sve se to radi isključivo na individualnoj osnovi.

Polimorfni gen se može naći u samo 10% svjetske populacije. Kod takvih osoba može se uočiti povećana imunološka aktivnost tokom operacija ili zaraznih bolesti, kao i drugi efekti na tkivo.

Prilikom testiranja takvih osoba, ćelije čuvara se često otkrivaju u tijelu. Što može uzrokovati gnojenje nakon navedenih postupaka ili septičke poremećaje. Takođe, povećana imunološka aktivnost u određenim slučajevima u životu može ometati osobu.

Da biste položili test, ne morate se posebno pripremati za njega. Da biste izvršili analizu, trebat ćete uzeti dio sluznice iz usta.

Trudnoća

Istraživanja su pokazala da trudnice danas mogu imati povećanu sklonost stvaranju krvnih ugrušaka. To može uzrokovati pobačaj ili infekciju fetusa.

Kada gen počne da mutira u majčinom tijelu tokom trudnoće, to uzrokuje smrt djeteta u 100% slučajeva. U ovom slučaju, kako bi se spriječila manifestacija ove patologije, prvo će biti potrebno pregledati oca.

Upravo ovi testovi pomažu u predviđanju tijeka trudnoće i poduzimaju mjere ako postoje moguće manifestacije određenih patologija. Ako je rizik od patologije visok, tada se proces začeća može odgoditi na drugi datum, tokom kojeg otac ili majka nerođenog djeteta moraju biti podvrgnuti složenom liječenju.

Proinflamatorni citokini se sintetišu, izlučuju i deluju preko svojih receptora na ciljne ćelije u ranoj fazi upale, učestvujući u pokretanju specifičnog imunog odgovora, kao i u njegovoj efektornoj fazi. U nastavku dajemo kratak opis glavnih proinflamatornih citokina.

IL-1 - spoj koji se izlučuje nakon antigenske stimulacije od strane monocita, makrofaga, Langerhansovih ćelija, dendritskih ćelija, keratinocita, moždanih astrocita i mikroglije, endotela, epitela, mezotelnih ćelija, fibroblasta, NK limfocita, neutrofila, B limfocita, glatkih mišićnih ćelija Sertodiga itd. Otprilike 10% bazofila i mastocita također proizvodi IL-1. Ove činjenice ukazuju da se IL-1 može izlučiti direktno u krv, tkivnu tečnost i limfu. Sve stanice u kojima se proizvodi ovaj citokin nisu sposobne za spontanu sintezu IL-1 i reagiraju njegovom proizvodnjom i izlučivanjem kao odgovor na djelovanje infektivnih i upalnih agenasa, mikrobnih toksina, raznih citokina, aktivnih fragmenata komplementa, neke aktivne koagulacije krvi. faktori i drugi. U figurativnom izrazu A. Bellaua, IL-1 je porodica molekula za sve prilike. IL-1 je podijeljen na 2 frakcije - a i b, koje su produkti različitih gena, ali imaju slična biološka svojstva. Oba ova oblika nastaju od odgovarajućih molekula prekursora iste molekulske težine - 31 kDa. Kao rezultat biohemijskih transformacija, na kraju nastaju jednolančani biološki aktivni polipeptidi molekulske težine 17,5 kDa. Gotovo sav IL-1a ostaje unutar ćelije ili je vezan za membranu. Za razliku od IL-1a, IL-1b aktivno luče ćelije i glavni je sekretorni oblik IL-1 kod ljudi. Istovremeno, oba interleukina imaju isti spektar biološke aktivnosti i takmiče se za vezivanje za isti receptor. Treba, međutim, imati u vidu da je IL-1a uglavnom medijator lokalnih zaštitnih reakcija, dok IL-1b djeluje i na lokalnom i na sistemskom nivou. Eksperimenti sa rekombinantnim IL-1 pokazali su da ovaj citokin ima najmanje 50 različitih funkcija, a meta su ćelije gotovo svih organa i tkiva. Efekat IL-1 je uglavnom usmeren na Th1, iako je sposoban da stimuliše Th2 i B limfocite. U koštanoj srži, pod njegovim uticajem, povećava se broj hematopoetskih ćelija u fazi mitoze. IL-1 može djelovati na neutrofile tako što povećava njihovu pokretljivost i time potiče fagocitozu. Ovaj citokin je uključen u regulaciju funkcija endotela i sistema koagulacije krvi, izazivajući prokoagulantnu aktivnost, sintezu proinflamatornih citokina i ekspresiju na površini endotela adhezivnih molekula koji osiguravaju valjanje i vezivanje neutrofila i limfocita. , što rezultira razvojem leukopenije i neutropenije u vaskularnom krevetu. Djelujući na stanice jetre, stimulira stvaranje proteina akutne faze. Utvrđeno je da je IL-1 glavni posrednik razvoja lokalne upale i odgovora akutne faze na tjelesnom nivou. Osim toga, ubrzava rast krvnih žila nakon njihovog oštećenja. Pod uticajem IL-1, koncentracija gvožđa i cinka u krvi se smanjuje, a izlučivanje natrijuma povećava. Konačno, kao što je nedavno utvrđeno, IL-1 može povećati količinu cirkulirajućeg dušikovog oksida. Poznato je da potonji igra izuzetno važnu ulogu u regulaciji krvnog tlaka, potiče dezagregaciju trombocita i pojačava fibrinolizu. Treba napomenuti da se pod uticajem IL-1 pojačava formiranje rozeta neutrofila i limfocita sa trombocitima, što igra važnu ulogu u sprovođenju nespecifične rezistencije, imuniteta i hemostaze (Yu.A. Vitkovsky). Sve ovo sugerira da IL-1 stimulira razvoj cijelog kompleksa zaštitnih reakcija tijela usmjerenih na ograničavanje širenja infekcije, eliminaciju invazijskih mikroorganizama i vraćanje integriteta oštećenih tkiva. IL-1 utječe na hondrocite, osteoklaste, fibroblaste i b-ćelije pankreasa. Pod njegovim uticajem povećava se lučenje insulina, ACTH i kortizola. Dodavanje IL-1b ili TNFa u primarnu ćelijsku kulturu hipofize smanjuje lučenje hormona koji stimulira štitnjaču.

IL-1 se proizvodi u centralnom nervnom sistemu, gdje može djelovati kao posrednik. Pod uticajem IL-1 dolazi do sna, praćenog prisustvom a-ritma (sporotalasno spavanje). Takođe podstiče sintezu i lučenje faktora rasta nervnih vlakana od strane astrocita. Pokazalo se da se sadržaj IL-1 povećava tokom rada mišića. Pod uticajem IL-1 povećava se proizvodnja samog IL-1, kao i IL-2, IL-4, IL-6, IL-8 i TNFa. Potonji, osim toga, inducira sintezu IL-1, IL-6 i IL-8.

Mnogi proinflamatorni efekti IL-1 se provode u kombinaciji sa TNFa i IL-6: izazivanje groznice, anoreksija, dejstvo na hematopoezu, učešće u nespecifičnoj antiinfektivnoj odbrani, lučenje proteina akutne faze i drugo (A.S. Simbirtsev ).

IL-6– monomer molekulske težine 19-34 kDa. Proizvode ga stimulisani monociti, makrofagi, endotelne ćelije, Th2, fibroblasti, hepatociti, Sertolijeve ćelije, ćelije nervnog sistema, tireociti, ćelije Langerhansovih ostrva itd. Zajedno sa IL-4 i IL-10 obezbeđuje rast i diferencijaciju B limfocita, pospješujući tranziciju potonjih u proizvođače antitijela. Osim toga, poput IL-1, stimulira hepatocite, što dovodi do stvaranja proteina akutne faze. IL-6 djeluje na hematopoetske progenitorne stanice i posebno stimulira megakariocitopoezu. Ovo jedinjenje ima antivirusnu aktivnost. Postoje citokini koji su dio porodice IL-6 - to su onkostatin M (OnM), inhibitorni faktor leukemije, cilijarni neurotropni faktor, kardiotropin-1. Njihov uticaj ne utiče na imuni sistem. Porodica IL-6 ima uticaj na embrionalne matične ćelije, izaziva hipertrofiju miokarda, sintezu BOM, održavanje proliferacije ćelija mijeloma i hematopoetskih prekursora, diferencijaciju makrofaga, osteoklasta, nervnih ćelija, povećanu trombocitopoezu itd.

Treba napomenuti da miševi sa ciljanom inaktivacijom (nokautom) gena koji kodira zajedničku komponentu receptora za citokine porodice IL-6 razvijaju brojne abnormalnosti u različitim sistemima tijela koje su nekompatibilne sa životom. Zajedno s poremećajem kardiogeneze u embrionima takvih miševa, dolazi do naglog smanjenja broja prekursora ćelija različitih hematopoetskih serija, kao i oštrog smanjenja veličine timusa. Ove činjenice ukazuju na izuzetan značaj IL-6 u regulaciji fizioloških funkcija (A.A. Yarilin).

Postoje vrlo složeni međusobni regulatorni odnosi između proinflamatornih citokina koji djeluju kao sinergisti. Dakle, IL-6 inhibira proizvodnju IL-1 i TNFa, iako su oba ova citokina induktori sinteze IL-6. Osim toga, IL-6, djelujući na hipotalamus-hipofizni sistem, dovodi do povećane proizvodnje kortizola, koji inhibira ekspresiju IL-6 gena, kao i gena drugih proinflamatornih citokina.

Porodica IL-6 takođe uključuje onkostatin M (OnM), ima izuzetno širok spektar delovanja. Njegova molekularna težina je 28 kDa. Utvrđeno je da OnM može inhibirati rast brojnih tumora. Pod njegovim uticajem stimuliše se stvaranje IL-6, aktivatora plazminogena, vazoaktivnih intestinalnih peptida i BOV. Iz navedenog proizilazi da OnM treba da igra važnu ulogu u regulaciji imunološkog odgovora, koagulaciji krvi i fibrinolizi.

IL-8 pripada takozvanoj porodici hemokina, koji stimulišu hemotaksiju i hemokinezu i broje do 60 pojedinačnih supstanci sa sopstvenim strukturnim i biološkim svojstvima. Zreli IL-8 postoji u nekoliko oblika, koji variraju u dužini polipeptidnog lanca. Formiranje jednog ili drugog oblika ovisi o specifičnim proteazama koje djeluju na N-terminus neglikoziliranog prekursorskog molekula. Ovisno o tome koje stanice sintetiziraju IL-8, on sadrži različit broj aminokiselina. Najveću biološku aktivnost ima oblik IL-8, koji se sastoji od 72 aminokiseline (A.S. Simbirtsev).

IL-8 oslobađaju polimorfonuklearni leukociti, monociti, makrofagi, megakariociti, neutrofili, T limfociti (Tx), fibroblasti, hondrociti, keratinociti, endotelne i epitelne ćelije, hepatociti i mikroglija.

Proizvodnja IL-8 nastaje kao odgovor na djelovanje biološki aktivnih spojeva, uključujući proinflamatorne citokine, kao i IL-2, IL-3, IL-5, GM-CSF, razne mitogene, lipopolisaharide, lektine, produkte razgradnje virusa, dok protuupalni citokini (IL-4, IL-10) smanjuju proizvodnju IL-8. Do njegovog aktiviranja i oslobađanja dolazi i pod uticajem trombina, aktivatora plazminogena, streptokinaze i tripsina, što ukazuje na blisku vezu između funkcije ovog citokina i hemostatskog sistema.

Sinteza IL-8 provodi se kao odgovor na djelovanje raznih endogenih ili egzogenih stimulansa koji nastaju na mjestu upale tijekom razvoja lokalne zaštitne reakcije na uvođenje patogenog agensa. U tom smislu, proizvodnja IL-8 ima mnogo zajedničkog sa drugim proinflamatornim citokinima. Istovremeno, sintezu IL-8 potiskuju steroidni hormoni, IL-4, IL-10, Ifa i Ifg.

IL-8 stimuliše hemotaksiju i hemokinezu neutrofila, bazofila, T limfocita (u manjoj meri) i keratinocita, izazivajući degranulaciju ovih ćelija. Kada se IL-8 primjenjuje intravaskularno, uočava se brza i teška granulocitopenija, koja je striktno praćena povećanjem nivoa neutrofila u perifernoj krvi. U tom slučaju neutrofili migriraju u jetru, slezenu, pluća, ali ne i u oštećena tkiva. Štaviše, eksperiment je pokazao da intravenska primjena IL-8 blokira migraciju neutrofila u intradermalna područja upale.

U nestimuliranim neutrofilima, IL-8 uzrokuje oslobađanje proteina povezanog s vitaminom B12 iz specifičnih granula i želatinaze iz sekretornih vezikula. Degranulacija azurofilnih granula u neutrofilima nastaje tek nakon njihove stimulacije citohalasinom-B. U tom slučaju se oslobađaju elastaza, mijeloperoksidaza, b-glukuronidaza i druge elastaze i dolazi do ekspresije adhezivnih molekula na membrani leukocita, osiguravajući interakciju neutrofila s endotelom. Treba napomenuti da IL-8 nije u stanju da izazove respiratorni udar, ali može pojačati efekat drugih hemokina na ovaj proces.

IL-8 je u stanju da stimuliše angiogenezu zbog aktivacije proliferativnih procesa u endotelnim ćelijama i ćelijama glatkih mišića, što igra važnu ulogu u obnavljanju tkiva. Osim toga, može potisnuti sintezu IgE koja se javlja pod utjecajem IL-4.

Očigledno, IL-8 igra važnu ulogu u lokalnom imunitetu sluzokože. Kod zdravih ljudi nalazi se u sekretima pljuvačnih, suznih, znojnih žlezda i u kolostrumu. Utvrđeno je da ćelije glatkih mišića u traheji ljudi mogu proizvesti male količine IL-8. Pod uticajem bradikinina, proizvodnja IL-8 se povećava 50 puta. Blokatori sinteze proteina inhibiraju sintezu IL-8. Postoje svi razlozi za vjerovanje da lokalni IL-8 osigurava tijek zaštitnih reakcija kada je izložen patogenoj flori u gornjim dišnim putevima.

IL-12 otkriven prije više od deset godina, ali su njegove osobine proučavane tek posljednjih godina. Proizvode ga makrofagi, monociti, neutrofili, dendritske ćelije i aktivirani B limfociti. U mnogo manjoj meri, IL-12 je sposoban da luči keratinocite, Langerhansove ćelije i B limfocite u mirovanju. Osim toga, proizvode ga mikroglijalne ćelije i astrociti, što zahtijeva njihovu suradnju. IL-12 je heterodimer koji se sastoji od dva kovalentno povezana polipeptidna lanca: teškog (45 kDa) i laganog (35 kDa). Biološka aktivnost je inherentna samo dimeru; svaki od pojedinačnih lanaca nema slična svojstva.

Ipak, glavne ciljne ćelije za IL-12 ostaju NK, T-limfociti (CD4+ i CD8+) i, u manjoj mjeri, B-limfociti. Može se smatrati da služi kao veza između makrofaga i monocita, promovišući povećanje aktivnosti Th1 i citotoksičnih ćelija. Dakle, ovaj citokin daje značajan doprinos pružanju antivirusne i antitumorske zaštite. Induktori sinteze IL-12 su mikrobne komponente i proinflamatorni citokini.

IL-12 je citokin koji vezuje heparin, što ukazuje na njegovu uključenost u proces hemostaze.

Posljednjih godina pokazalo se da je IL-12 ključni citokin za jačanje imunoloških odgovora posredovanih ćelijama i efikasnu antiinfektivnu odbranu protiv virusa, bakterija, gljivica i protozoa. Zaštitni efekti IL-12 u infekcijama posredovani su mehanizmima zavisnim od Ifg, povećanom proizvodnjom dušikovog oksida i infiltracijom T-ćelija. Međutim, njegov glavni učinak je sinteza Ifg. Potonji, akumulirajući se u tijelu, potiče sintezu IL-12 od strane makrofaga. Najvažnija funkcija IL-12 je usmjeravanje diferencijacije Tx0 prema Th1. U ovom procesu, IL-12 je sinergist Ifg. U međuvremenu, nakon diferencijacije, Th1 više ne zahtijeva IL-12 kao kostimulacijski molekul. Priroda imunološkog odgovora u velikoj mjeri ovisi o IL-12: da li će se razviti prema ćelijskom ili humoralnom imunitetu.

Jedna od najvažnijih funkcija IL-12 je naglo povećanje diferencijacije B limfocita u ćelije koje proizvode antitijela. Ovaj citokin se koristi za liječenje pacijenata s alergijama i bronhijalnom astmom.

IL-12 ima inhibitorni efekat na proizvodnju IL-4 memorijskim T limfocitima, posredovano preko APC. Zauzvrat, IL-4 potiskuje proizvodnju i lučenje IL-12.

IL-12 sinergisti su IL-2 i IL-7, iako oba ova citokina često djeluju na različite ciljne stanice. IL-10, tipičan protuupalni citokin koji inhibira Th1 funkciju, služi kao fiziološki antagonist i inhibitor IL-12.

IL-16– izlučuju T limfociti, uglavnom stimulirani CD4+, CD8+, eozinofilima i epitelnim stanicama bronha. Povećano lučenje IL-16 nađeno je kada su T ćelije tretirane histaminom. Po hemijskoj prirodi je homotetramer molekulske mase 56.000-80.000 D. Imunomodulatorni je i proinflamatorni citokin, jer je hemotaktički faktor za monocite i eozinofile, kao i T-limfocite (CD4+), njihovu adheziju.

Treba napomenuti da predtretman CD4+ rekombinantnog IL-16 potiskuje aktivnost promotora HIV-1 za približno 60%. Na osnovu gore navedenih činjenica, postavljena je hipoteza da se efekat IL-16 na replikaciju HIV-1 opaža na nivou virusne ekspresije.

IL-17 formirani od makrofaga. Trenutno je dobijen rekombinantni IL-17 i njegova svojstva su proučavana. Pokazalo se da pod uticajem IL-17, ljudski makrofagi intenzivno sintetiziraju i luče proinflamatorne citokine – IL-1b i TNFa, što direktno zavisi od doze citokina koji se proučava. Maksimalni efekat se primećuje otprilike 9 sati nakon početka inkubacije makrofaga sa rekombinantnim IL-17. Pored toga, IL-17 stimuliše sintezu i oslobađanje IL-6, IL-10, IL-12, PgE 2, RIL-1 antagonista i stromalizina. Protuupalni citokini IL-4 i IL-10 potpuno ukidaju oslobađanje IL-1b izazvano IL-17, dok GTFb 2 i IL-13 samo djelimično blokiraju ovaj efekat. IL-10 potiskuje inducibilno oslobađanje TNFa, dok IL-4, IL-13 i GTFb 2 suzbijaju lučenje ovog citokina u manjoj mjeri. Iznesene činjenice uvjerljivo ukazuju da IL-17 mora imati važnu ulogu u pokretanju i održavanju upalnog procesa.

IL-18 u smislu bioloških efekata, on je funkcionalna podrška i sinergist IL-12. Glavni proizvođači IL-18 su makrofagi i monociti. Njegova struktura je izuzetno slična IL-1. IL-18 se sintetiše kao neaktivni prekursorski molekul, koji zahteva učešće enzima koji konvertuje IL-1b da bi se pretvorio u njegov aktivni oblik.

Pod uticajem IL-18 povećava se antimikrobna otpornost organizma. Tokom bakterijske infekcije, IL-18, zajedno sa IL-12 ili Ifa/b, reguliše proizvodnju Ifg od strane Tx i NK ćelija i pojačava ekspresiju Fas liganda na NK i T limfocitima. Nedavno je otkriveno da je IL-18 aktivator CTL. Pod njegovim uticajem povećava se aktivnost CD8+ ćelija prema malignim tumorskim ćelijama.

Kao IL-12, IL-18 promovira preferencijalnu diferencijaciju Th0 do Th1. Osim toga, IL-18 dovodi do stvaranja GM-CSF i time pojačava leukopoezu i inhibira stvaranje osteoklasta.

IL-23 sastoji se od 2 podjedinice (p19 i p40) koje su dio IL-12. Pojedinačno, svaka od navedenih podjedinica nema biološku aktivnost, ali zajedno, kao i IL-12, pojačavaju proliferativnu aktivnost T-limfoblasta i izlučivanje Ifg. IL-23 ima slabiju aktivnost od IL-12.

TNF je polipeptid molekulske težine od oko 17 kDa (sastoji se od 157 aminokiselina) i podijeljen je na 2 frakcije - a i b. Obje frakcije imaju približno ista biološka svojstva i djeluju na iste ćelijske receptore. TNFa luče monociti i makrofagi, Th1, endotelne i glatke mišićne ćelije, keratinociti, NK limfociti, neutrofili, astrociti, osteoblasti itd. U manjoj mjeri TNFa proizvode neke tumorske ćelije. Glavni induktor sinteze TNFa je bakterijski lipopolisaharid, kao i druge komponente bakterijskog porijekla. Osim toga, sintezu i lučenje TNFa stimuliraju citokini: IL-1, IL-2, Ifa i b, GM-CSF, itd. Sintezu TNF inhibira Epstein-Barr virus, Ifa/b, IL-4 , IL-6, IL-10, G-CSF, TGFb, itd.

Glavna manifestacija biološke aktivnosti TNFa je njegov učinak na određene tumorske ćelije. U tom slučaju TNFa dovodi do razvoja hemoragijske nekroze i tromboze aferentnih krvnih sudova. Istovremeno, pod uticajem TNFa, povećava se prirodna citotoksičnost monocita, makrofaga i NK ćelija. Regresija tumorskih ćelija se posebno intenzivno javlja kombinovanim delovanjem TNFa i Ifg.

Pod uticajem TNFa, inhibira se sinteza lipoprotein kinaze, jednog od glavnih enzima koji reguliše lipogenezu.

TNFa, kao posrednik citotoksičnosti, sposoban je inhibirati proliferaciju, diferencijaciju i funkcionalnu aktivnost mnogih stanica.

TNFa je direktno uključen u imunološki odgovor. Ima izuzetno važnu ulogu u prvim trenucima upalne reakcije, jer aktivira endotel i potiče ekspresiju adhezivnih molekula, što dovodi do prianjanja granulocita na unutrašnju površinu žile. Pod uticajem TNFa dolazi do transendotelne migracije leukocita na mesto upale. Ovaj citokin aktivira granulocite, monocite i limfocite i inducira proizvodnju drugih proinflamatornih citokina - IL-1, IL-6, Ifg, GM-CSF, koji su sinergisti TNFa.

Nastao lokalno, TNFa na mjestu upale ili infektivnog procesa naglo povećava fagocitnu aktivnost monocita i neutrofila i, pojačavajući procese peroksidacije, potiče razvoj potpune fagocitoze. Djelujući zajedno sa IL-2, TNFa značajno povećava proizvodnju Ifg od strane T limfocita.

TNFa je također uključen u procese destrukcije i popravke, jer uzrokuje rast fibroblasta i stimulira angiogenezu.

Poslednjih godina ustanovljeno je da je TNF važan regulator hematopoeze. Direktno ili zajedno sa drugim citokinima, TNF utiče na sve vrste hematopoetskih ćelija.

Pod njegovim uticajem poboljšava se funkcija hipotalamus-hipofizno-nadbubrežnog sistema, kao i nekih endokrinih žlezda - štitne žlezde, testisa, jajnika, pankreasa i drugih (A.F. Vozianov).

Interferoni formiraju gotovo sve stanice ljudskog tijela, ali njihovu proizvodnju uglavnom provode stanice krvi i koštane srži. Sinteza interferona odvija se pod utjecajem antigenske stimulacije, iako se vrlo mala koncentracija ovih spojeva može normalno naći u koštanoj srži, bronhima, različitim organima gastrointestinalnog trakta, koži i dr. Nivo sinteze interferona uvijek je viši u ćelijama koje se ne dijele nego u stanicama koje se brzo dijele.