13.6. Reumatoidni artritis
Reumatoidni artritis (RA) je kronična bolest zglobova nepoznate etiologije koja je povezana sa značajnom invalidnošću i značajnim troškovima zdravstvene zaštite. karakteristika hronični upalni sinovitis, obično sa simetričnim zahvaćanjem perifernih zglobova, što može napredovati s razvojem destrukcije hrskavice, koštanih erozija i deformiteta. Najčešći simptomi su: bol, otok i osjetljivost zahvaćenih zglobova; jutarnja ili stalna ukočenost, opšti simptomi kao što su slabost, umor, gubitak težine. Ekstraartikularne manifestacije uključuju reumatoidne čvorove, vaskulitis, oftalmološku patologiju. Početak RA može biti postepen ili, rjeđe, akutan.
U populaciji, RA se razvija u približno 0,8% (od 0,2% do 2,1%). Nivo opšteg morbiditeta raste sa godinama starosti, a početak bolesti je najkarakterističniji u dobi od četrdeset i pedeset godina. Žene obolijevaju otprilike tri puta češće od muškaraca, ali se ove razlike smanjuju s godinama. Vjerovatno i nasljedstvo i faktori okoline igraju ulogu u etiologiji RA. Genetska predispozicija povezana je s glavnom kompleks histokompatibilnosti klase II i kodiran je HLA-DR genima.
Funkcionalno oštećenje se često javlja u ranim fazama RA i napreduje kod većine pacijenata. U roku od 2 godine od početka RA, više od 70% pacijenata ima radiografske znakove oštećenja zglobova. Brzina progresije je najveća u ranim stadijumima bolesti.
Patogenezareumatoidni artritis.
Normalno, zglob je obložen sinovijalnom membranom, koja se sastoji od 2 sloja ćelija koje prekrivaju vezivno tkivo i krvne sudove. Sinovijalna membrana se sastoji od ćelija tipa A, koje su porijeklom iz koštane srži i pripadaju liniji makrofaga, i ćelija tipa B, ćelija tkiva mezenhimalnog porijekla.
Kod pacijenata sa RA u zahvaćenim zglobovima razvija se masivna infiltracija krvnih zrnaca porijekla iz koštane srži - monocita i limfocita, koji se uglavnom infiltriraju u samu sinovijalnu membranu, te polinuklearnih leukocita koji migriraju u sinovijalnu tekućinu.
Ove imune ćelije proizvode citokine koji se vezuju za receptore na površini imunih i drugih tipova ćelija i regulišu kaskadu reakcija koje dovode do hronične upale. Upaljena sinovijalna membrana naziva se pannus i bogato je vaskularizirana. Pored upale sinovijalne membrane, panus pokreće lokalne destruktivne procese koji dovode do oštećenja hrskavice.
Citokini mogu pojačati ili suzbiti upalu. U zahvaćenim zglobovima kod RA, proinflamatorni citokini prevladavaju nad protuupalnim citokinima Faktor nekroze tumora (TNFα) je ključni proupalni citokin koji doprinosi razvoju kronične upale i razaranja hrskavice i gubitka kostiju. ). TNFα proizvode uglavnom makrofagi i T-limfociti.
TNFα pokazuje niz proinflamatorni efekti:
potiče upalni odgovor i inducira ekspresiju drugih pro-upalnih citokina uključujući IL-1, IL-6, IL-8 i GM-CSF, inducira ekspresiju molekula adhezije kao što su intercelularni adhezioni molekuli (ICAM) i E-selektin, koji potiču dalju sinovijalnu infiltraciju membrana od strane imunoloških ćelija;
može pojačati proizvodnju enzima kao što su metaloproteinaze, koji pogoršavaju uništavanje hrskavice i drugih tkiva.
Djelovanje TNFα i drugih citokina vjerovatno leži u osnovi mnogih manifestacija reumatoidnog sinovitisa, kao što su upala tkiva, oštećenje hrskavice i kostiju, te sistemske manifestacije reumatoidnog artritisa.
Dijagnoza RA.
Klasifikacioni kriterijumi Američkog reumatološkog udruženja za RA, revidirani 1987. godine, koriste se za postavljanje dijagnoze.
Diferencijalnu dijagnozu treba postaviti sa sistemskim eritematoznim lupusom, gonokoknim artritisom, lajmskom bolešću, ankilozirajućim spondilitisom i osteoartritisom.
Dijagnostički kriteriji za reumatoidni artritis
Može biti od pomoći u postavljanju dijagnoze laboratorijski podaci .Reumatoidni faktor, koji je autoantitijelo na Fc fragment IgG 1, nije specifičan za RA, ali je prisutan u više od 67% pacijenata sa RA. Bolesnici sa visokim titarima reumatoidnog faktora češće imaju tešku bolest i vanzglobne manifestacije. Brzina sedimentacije eritrocita (ESR) povećana u gotovo svih pacijenata s aktivnim RA. Ostali indikatori akutne faze, uključujući C-reaktivni protein (SRV), su takođe povišene, a njihov nivo je u korelaciji sa aktivnošću bolesti.
RA tretman.
Cilj liječenja je smanjenje bolova, poboljšanje ili održavanje funkcije zgloba, smanjenje sinovitisa, sprječavanje oštećenja zglobnih struktura, održavanje funkcije i kontrola sistemskih manifestacija. Liječenje uključuje metode bez lijekova kao što su mirovanje, fizikalna terapija i gimnastika, farmakoterapija i kirurške metode.
Farmakoterapija za RA uključuje lijekove koji smanjuju simptome i lijekove koji modificiraju tok bolesti.
Klasifikacija antireumatske terapije(Na osnovu materijala sa 5. sastanka Međunarodne lige protiv reumatizma Svjetske zdravstvene organizacije (MLBR/WHO), 1993.). Ova klasifikacija uključuje kategorije koje su razvili evropski stručnjaci, ona dijeli lijekove:
tip A (modificiranje simptoma),
tip B (modificiranje bolesti)
tip C (strukturno-modificirajući).
Klasifikacija antireumatskih lijekova
Klasa antireumatskih lijekova koji modificiraju simptome uključuje nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID) i kortikosteroide. Potonji pouzdano i brzo zaustavljaju simptome upale, ali njihova sposobnost da izazovu ozbiljne toksične učinke izaziva zabrinutost. Čini se najvjerovatnijim da učestalost nuspojava kortikosteroida ovisi o dozi. Postoje dokazi koji upućuju na to da male doze kortikosteroida mogu usporiti radiološko napredovanje erozivnog artritisa.
Antireumatski lijekovi koji modificiraju bolest nazivali su se i sporodjelujući antireumatski lijekovi. Ova klasa uključuje niz lijekova, uključujući MT, ciklofosfamid, antimalarike, soli zlata. Mehanizam djelovanja mnogih kod RA nije poznat. Pretpostavlja se da mnogi od njih imaju minimalno, nespecifično protuupalno ili analgetsko djelovanje.
Metotreksat (MT), antagonist folne kiseline, postao je standard njege pacijenata sa RA. Iako je poznato da MT inhibira određene enzime, njegov mehanizam djelovanja u RA, pružajući protuupalno i imunosupresivno djelovanje, može biti nešto širi.
Zbog težine kliničkih manifestacija i progresivne prirode RD, agresivan pristup liječenju postaje sve prihvaćeniji. Ovaj pristup podrazumijeva ranu primjenu i njihovu kombinaciju za optimalnu kontrolu upale i smanjenje destrukcije zgloba tokom bolesti. Kada je monoterapija neučinkovita, široko se koriste kombinacije različitih lijekova.
Kako se naše razumijevanje imunoloških procesa u osnovi RA poboljšava, razvijaju se nove biološke terapije koje ciljaju na specifične komponente imunološkog sistema. Za razliku od relativno nespecifičnih efekata mnogih čiji je tačan mehanizam djelovanja nepoznat, biološke terapije ciljaju specifične molekule uključene u određene upalne i imunološke procese. Anti-TNF-α terapija je nova metoda koja veže i inhibira ključni proinflamatorni citokin, faktor nekroze tumora alfa.
anti- TNF α terapija
anti- TNF α terapija predstavlja izuzetno važan novi pristup liječenju u slučajevima kada je neefikasna i RA napreduje uprkos ranoj agresivnoj terapiji. Trenutne smjernice preporučuju da se razmotri mogućnost propisivanja anti- TNF α terapija u bolesnika s aktivnim RA nakon neuspjeha liječenja jednim ili više lijekova, od grupe koje modifikuju bolest . Aktivni RA se može definirati pomoću nekoliko mjera, uključujući indeks aktivnosti bolesti (DAS) >3,2, najmanje 15 natečenih ili bolnih zglobova, povišen CRP ili ESR u serumu.
U kategoriju „osnovnih lijekova“ spadaju lijekovi koji imaju sposobnost suzbijanja upale i/ili patološke aktivacije imuniteta, usporavanja stope artikularne destrukcije zbog različitih mehanizama. Ranije se smatralo da liječenje RA treba započeti "monoterapijom" NSAIL-om, a prepisivanje "osnovnih" antireumatskih lijekova trebalo bi biti rezervirano za pacijente koji "ne reagiraju" na ove lijekove. Ovaj stav se uglavnom zasnivao na ideji da je PA "benigna" bolest, a liječenje NSAIL je sigurnije od "osnovnih" antireumatskih lijekova, čija toksičnost nadmašuje "korist" njihovog prepisivanja. Posljednjih godina postalo je posebno očito da se najveća stopa porasta radioloških promjena u zglobovima uočava upravo u ranim fazama RA (prvi put 6-12 mjeseci), a imenovanje osnovne terapije na početku bolesti često dovodi do remisije RA. Stoga je savremeni standard liječenja RA mono (ili kombinovana) terapija osnovnim protuupalnim lijekovima u najefikasnijim i podnošljivijim dozama, počevši od najranijeg perioda bolesti (najbolje u prva 3 mjeseca). Ovo je posebno važno kod pacijenata sa faktorima rizika za nepovoljnu prognozu RA (visoki titri RF, izrazito povećanje ESR, oštećenje više od 20 zglobova, prisustvo vanzglobnih manifestacija). Iako je ovaj pristup zaista poboljšao neposrednu (ublažavanje simptoma) pa čak i dugoročnu (smanjen rizik od invaliditeta) prognozu kod mnogih pacijenata, rezultati liječenja RA u stvarnoj kliničkoj praksi nisu toliko optimistični. Prvo, bazični preparati u velikom broju slučajeva ne usporavaju efikasno napredovanje destruktivnog procesa u zglobovima, a drugo, često izazivaju neželjene reakcije koje ograničavaju mogućnost upotrebe ovih lekova u dozama neophodnim za postizanje stabilnog kliničkog efekta.
Možemo formulirati sljedeće osnovne principe za primjenu osnovnih lijekova u terapiji RA:
ove lijekove treba propisati odmah nakon postavljanja pouzdane dijagnoze
liječenje treba započeti najefikasnijim osnovnim lijekovima
Tipičnom greškom u liječenju RA može se smatrati početak liječenja najslabijim (iako najbolje podnošljivim) osnovnim lijekovima - najčešće delagilom ili plaquenilom. U većini slučajeva, osim kod najblažih varijanti bolesti, to dovodi do gubitka vremena i olakšava rani razvoj destruktivnih promjena u zglobovima. Upotreba neefikasnih bazičnih lijekova u ranim stadijumima RA vrlo je često razlog da se zaista efikasni lijekovi prepisuju sa nekoliko godina zakašnjenja.
trajanje liječenja osnovnim lijekovima nije ograničeno, čak i unatoč smanjenju aktivnosti bolesti i postizanju remisije, preporučljivo je koristiti ih u razvoju kliničkog poboljšanja neograničeno dugo (moguće je smanjenje doze)
Princip kursnog tretmana (kao što su preporuke će se ograničiti na imenovanje 1 g "čistog zlata" itd.) potpuno je neopravdan, jer nakon povlačenja osnovnog lijeka, čak iu pozadini potpune remisije, nakon određenog vremenskog perioda, gotovo uvijek se razvija egzacerbacija. Istovremeno, ponovno postavljanje istih osnovnih sredstava obično ne daje tako uočljive rezultate kao prethodna.
izostanak terapijskog učinka određenog lijeka (pod uvjetom da je propisan na dovoljno dugo vrijeme) navodi da ga se zamijeni drugim osnovnim lijekom.
nedostatak terapijskog učinka osnovne monoterapije omogućava vam da razmotrite kombinirano propisivanje osnovnih lijekova ili korištenje bioloških metoda liječenja.
dinamičko praćenje efikasnosti i nuspojava liječenja osnovnim lijekovima provodi reumatolog
Poseban problem liječenja bazičnim lijekovima je njihova sekundarna neefikasnost, tj. razvoj egzacerbacije bolesti nakon perioda izrazitog poboljšanja, pa čak i kliničke remisije, uprkos kontinuiranom propisivanju istog osnovnog lijeka. Razlog za ovaj fenomen je nejasan. Moguće je da se zasniva na slučajnim mutacijama imunokompetentnih ćelija, koje u konačnici dovode do nakupljanja ćelija koje nisu osjetljive na ovaj osnovni agens, ali zadržavaju sposobnost razvoja autoimunih reakcija na vlastita tkiva.
U nastavku će biti razmatrani konkretni predstavnici osnovnih preparata.
Metotreksat
Među modernim antireumatskim lijekovima posebno mjesto zauzima metotreksat, prvi izvještaj o čijoj upotrebi u reumatološkoj praksi pojavio se prije 50-ak godina. Međutim, samo u posljednjih 10-15 godina metotreksat se smatra jednim od najmoćnijih i najučinkovitijih protuupalnih lijekova za liječenje RA.
Metotreksat pripada grupi antimetabolita, sličnih po strukturi folnoj (ptirolglutaminskoj) kiselini, od koje se razlikuje po zamjeni amino grupe karboksilnom grupom na 4. poziciji molekule pteridina i dodatkom metilne grupe u 10. pozicija 4-aminobenzojeve kiseline. Očigledno, terapijska učinkovitost i toksične reakcije koje se javljaju tijekom liječenja metotreksatom u velikoj mjeri su određene antifolatnim svojstvima lijeka.
Mehanizam djelovanja metotreksata ostvaruje se putem mehanizama zavisnih od folata, a povezan je sa blokadom enzima uključenih u metabolizam folne kiseline. Štoviše, supresija aktivnosti dehidrofolat reduktaze, što dovodi do pravog imunosupresivnog učinka, otkriva se kada se koriste samo visoke doze metotreksata, koje se češće koriste u onkologiji i hematologiji. Niske doze metotreksata koje se koriste u liječenju RA imaju klinički učinak koji nije povezan s direktnim antiproliferativnim djelovanjem lijeka, već s oslobađanjem adeniozina, koji ima protuupalno djelovanje. Prilikom primjene terapije niskim dozama metotreksata u bolesnika s RA, supresija spontane sinteze IgM i IgM-RF, zabilježeno je smanjenje razine serumskih Ig glavnih klasa, što se poklopilo s pozitivnim kliničkim učinkom. Supresija funkcionalne aktivnosti limfoidnih ćelija otkrivena je već 48 sati nakon uzimanja metotreksata, uz praktično nepromijenjene kvantitativne pokazatelje T-B-limfocita i T-subpopulacija. Također je utvrđena veza između kliničkog učinka terapije metotreksatom i smanjenja koncentracije proteina u krvi akutne faze.
Protuupalni efekti metotreksata mogu se ostvariti kroz inhibiciju sinteze proinflamatornih citokina (IL-1) i smanjenje njihove biološke aktivnosti, uz supresiju stvaranja superoksidnih radikala, kao i kroz supresiju proizvodnje proteolitičkih enzima i smanjenje aktivnosti fosfolipaze A2. Jedna od karakteristika farmakokinetike metotreksata je njegova sposobnost da se akumulira u upaljenoj sinovijalnoj membrani, što pomaže da se objasni njegova efikasnost kod RA.
Druga točka primjene metotreksata je inhibicija proizvodnje proteolitičkih enzima (kolagenaze i stromelizina), koji igraju važnu ulogu u destrukciji zglobova kod RA. Konačno, nedavno su dobiveni podaci da in vitro metotreksat stimulira diferencijaciju monocita i ekspresiju Fas antigena, što je povezano s povećanim oslobađanjem protuupalnih citokina (topivi antagonist IL-1 i rTNF-75R) i inhibicijom IL-1b sinteza. Istovremeno, povećana diferencijacija monocita je povezana s povećanjem osjetljivosti ovih stanica na apoptozu izazvanu TNF-om. Općenito, ovi podaci sugeriraju da je jedan od vjerojatnih mehanizama protuupalnog djelovanja metotreksata povezan sa supresijom regrutacije nezrelih i "upalnih" monocita iz koštane srži u područje upale i smanjenjem životni vek ovih ćelija u upaljenim tkivima.
Metotreksat se propisuje jednom tjedno (oralno ili parenteralno), jer češća primjena uzrokuje razvoj akutnih i kroničnih toksičnih reakcija. Početna doza metotreksata u većini slučajeva iznosi 7,5 mg/tjedno, a kod starijih osoba i s oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina manji od 60 ml/min) - 5 mg tjedno. Kod pacijenata sa prekomjernom težinom (više od 90 kg) s normalnom funkcijom bubrega, početna doza može biti 10 mg tjedno. Zbog moguće netolerancije istovremenog uzimanja velikih doza metotreksata oralno, preporučuje se propisivanje u frakcijskim dozama od 2,5 mg, sa razmakom od 12 sati, ujutro i uveče, u 3 doze, 2 dana u nedelji. . Efekat se procenjuje nakon 6-8 nedelja, a u njegovom odsustvu, u uslovima dobre podnošljivosti, doza se postepeno povećava za 2,5 mg nedeljno, pošto klinička efikasnost metotreksata ima jasnu zavisnost od doze. U tom slučaju, ukupna nedeljna oralna doza ne bi trebalo da prelazi 25 mg. Povećanje efikasnosti od upotrebe doza iznad 25-30 mg nedeljno nije dokazano.
Parenteralna primjena metotreksata se koristi u odsustvu efekta oralne primjene (nedostatak efekta pri oralnoj primjeni metotreksata može biti posljedica niske apsorpcije u gastrointestinalnom traktu) ili kod razvoja toksičnih reakcija iz gastrointestinalnog trakta. Uz parenteralnu primjenu metotreksata (intramuskularno, supkutano, intravenozno kap po kap), cijela sedmična doza lijeka se primjenjuje jednom.
Poboljšanje kliničkih parametara oralnim metotreksatom se javlja nakon 4-8 sedmica liječenja i dostiže maksimum za 3-6 mjeseci. Efikasnost metotreksata u dozi od 10-25 mg/tjedno kod RA u poređenju sa placebom i drugim antireumatskim lijekovima potvrđena je u mnogim kontroliranim studijama i varira prema različitim autorima od 60 do 80%. Međutim, učestalost remisije u pozadini kontinuirane primjene metotreksata ne prelazi 5-15%. Osim toga, kliničko poboljšanje koje se razvilo liječenjem metotreksatom ima jasnu ovisnost o dozi i brzo nestaje nakon prestanka uzimanja lijeka. Postoje dokazi da više od 50% pacijenata sa RA može uzimati metotreksat duže od 3 godine, što je znatno duže od uzimanja drugih „osnovnih“ lijekova, a prekid liječenja je češće povezan s razvojem nuspojava nego s neefikasnošću. droge. Nedostatak efekta je osnov za prekid terapije kod 10-32,6% pacijenata.
Unatoč činjenici da se nuspojave uočavaju kod 22-30% pacijenata koji primaju niske doze metotreksata, omjer efikasnost/toksičnost metotreksata je značajno bolji od ostalih osnovnih lijekova. Zapravo, učestalost toksičnih reakcija tijekom liječenja metotreksatom je približna toj, a ponekad čak niža nego kod uzimanja nekih NSAIL.
Nuspojave koje se razvijaju tokom liječenja metotreksatom mogu se podijeliti u 3 glavne kategorije:
efekti povezani sa nedostatkom folata (stomatitis, supresija hematopoeze), koji se mogu ispraviti davanjem folne kiseline;
idiosinkratične ili alergijske reakcije (pneumonitis), koje ponekad prestaju kada se liječenje prekine;
reakcije povezane s nakupljanjem poliglutaminiranih metabolita (oštećenje jetre).
Najčešći neželjeni efekti su dispeptički poremećaji (30,1%), povišeni enzimi jetre (16,1%), alergijske manifestacije (12,9%) i poremećaji periferne krvi (31,2%). Ređe se javljaju nefropatije (11,8\%), egzacerbacije žarišta hronične infekcije (9,7\%), ulcerozni stomatitis (6\%). Teški hematološki poremećaji se razvijaju rijetko, u ne više od 1,4% slučajeva, što je povezano sa niskom akumulacijom metotreksata u stanicama koštane srži. Jedna od najtežih, iako rijetkih komplikacija je oštećenje pluća, koje se javlja kod 1-8% pacijenata. Općenito, učestalost prekida uzimanja metotreksata zbog nuspojava je 12-15%.
Dinamičko praćenje nuspojava metotreksata uključuje redovno praćenje laboratorijskih parametara: kompletna krvna slika sa trombocitima, AST, ALT (svake sedmice do postizanja stabilne doze, zatim svakog mjeseca), urea, kreatinin (svakih 6-12 mjeseci), rendgenski snimak grudnog koša (ponoviti sa kašljem i kratkim dahom).
Da bi se smanjila težina nuspojava metotreksata, preporučuje se:
izbjegavajte acetilsalicilnu kiselinu (i, ako je moguće, diklofenak natrij) i koristite kratkodjelujuće NSAIL
na dan uzimanja metotreksata, zamijenite NSAIL s GC u malim dozama
uzmite metotreksat uveče
smanjiti dozu NSAIL prije i/ili nakon uzimanja metotreksata
preći na parenteralni metotreksat
uzimajte folnu kiselinu najmanje 1 mg/dan (5-10 mg/tjedno) 24 sata nakon uzimanja metotreksata do sljedeće doze
propisati antiemetike
izbjegavajte alkohol i supstance ili hranu koja sadrži kofein.
Kontraindikacije za imenovanje metotreksata su: bolesti jetre, infekcije, teško oštećenje pluća, zatajenje bubrega (klirens kreatinina manji od 50 ml/min), pancitopenija, maligne neoplazme, trudnoća, dojenje.
Procjena utjecaja metotreksata na brzinu radiološke progresije u RA još uvijek nije konačno utvrđena. Metaanaliza objavljenih rezultata nije jasno utvrdila prednosti metotreksata u odnosu na druge osnovne lijekove u odnosu na učinak na progresiju erozivnog procesa, otkriven rendgenskim pregledom. Međutim, postoje rezultati, koji pokrivaju nekoliko kontroliranih studija, da dugotrajna primjena metotreksata (do 90 mjeseci) može usporiti brzinu radiografske progresije kod pacijenata s RA u pozadini razvoja kliničke remisije.
Razvoj rezistencije na metotreksat je ozbiljan problem kod pacijenata koji se liječe visokim dozama lijeka za maligne neoplazme. O mogućnosti razvoja rezistencije na niske doze metotreksata mogu svjedočiti podaci iz kliničkih studija o mogućnosti egzacerbacije bolesti u pozadini stabilnih, prethodno učinkovitih doza metotreksata i potrebi za postupnim povećanjem doze tijekom dugotrajnog tretman. Vjeruje se da otpornost na metotreksat može biti povezana s kršenjem transporta metotreksata u ćeliju, slabljenjem poliglutaminacije, kršenjem vezivanja lijeka na dehidrofolat reduktazu ili povećanim uništavanjem poliglutaminiranih metabolita metotreksata.
Sulfasalazin
Sulfasalazin je prvi put korišćen sa određenim uspehom za lečenje RA 1942. godine, ali je nakon 6 godina dobio negativnu ocenu i dugo je izašao iz upotrebe. Moguće je da je do povlačenja djelomično došlo zbog očekivanja brzog efekta, dok su ovi lijekovi zapravo dugodjelujući antireumatoidni lijekovi sa karakterističnim sporim i postupnim razvojem poboljšanja. Sedamdesetih godina prošlog vijeka ponovo se pojavilo interesovanje za sulfasalazin, a njegova osnovna svojstva u liječenju RA pokazana su kako u otvorenim, tako i u novije vrijeme u dvostruko slijepim studijama.
Sulfasalazin je konjugat 5-aminosalicilne kiseline i sulfapiridina, salazopiridazina - aminosalicilne kiseline i sulfametoksipiridazina. Ne postoji konsenzus o prirodi efekta sulfasalazina na imunološki sistem i o značaju ovog efekta na razvoj terapijskog efekta. Ne postoje potpuno neosporni podaci o njegovom inhibitornom učinku na metabolizam folne kiseline (posebno smanjenje njene apsorpcije). U in vitro studijama, inhibirao je proliferaciju sinovijalnih ćelija i proizvodnju interleukina 1 i 6 stimulisanim fibroblastima. Također je indicirano da se sulfasalazin može vezati za adenozinske receptore i na taj način ispoljiti protuupalno djelovanje. Pravi mehanizam terapijskog djelovanja sulfasalazina u RA ostaje nepoznat.
Lijek je dizajniran za dugotrajnu upotrebu, glavna terapeutska doza je 2 g dnevno. Obično terapija počinje imenovanjem 0,5 g (tj. jedne tablete) dnevno tijekom jedne sedmice kako bi se procijenila podnošljivost; zatim se dnevna doza povećava za 0,5 g sedmično dok ne dostigne 2 g/dan. Ova doza se uzima nekoliko mjeseci. Ako dođe do stabilnog kliničkog i laboratorijskog poboljšanja tijekom uzimanja određene doze (obično 2 ili 1,5 g dnevno), ova doza se može smanjiti kako bi se naknadno procijenio njen stvarni učinak.
Sulfasalazin smanjuje kliničke manifestacije zglobnog sindroma i omogućava nekim pacijentima da smanje dozu NSAIL, a kod nekih pacijenata i dozu prednizolona. Razvoj remisije RA na pozadini uzimanja sulfasalazina bio je rijetkost. Nije bilo veze između pozitivne dinamike upalne aktivnosti RA i radiološke progresije.
Podnošljivost sulfasalazina je sasvim zadovoljavajuća, što olakšava dugotrajno liječenje na ambulantnoj osnovi. Nuspojave najčešće uključuju mučninu, bolove u trbuhu, glavobolju, vrtoglavicu, alergijske osip na koži, smanjenje broja leukocita i trombocita, rjeđe dijareju, povećanje nivoa transaminaza, stomatitis, razvoj cijanotično-sivkaste boje kože, što je bilo povezano sa stvaranjem sulfohemoglobina (bez narušavanja vezivanja kiseonika). Vrlo rijetko su uočene agranulocitoza, megaloblastična anemija, teške lezije kože kao što su Stevens-Johnsonovi i Lyellovi sindromi, fibrozirajući alveolitis. Većina nuspojava se razvija u prva 3 mjeseca liječenja. Stoga se preporučuje kompletna krvna slika svake 2 sedmice dok se ne postigne stabilna doza, a zatim svakih 6 sedmica. Enzimi jetre (AST, ALT) - svakih 6 nedelja, urea, kreatinin - svaka 3 meseca. ANF - za sumnju na razvoj lupusa izazvanog lijekovima.
Kontraindikacije za imenovanje sulfasalazina su netolerancija na sulfa lijekove i znakovi poremećene funkcije jetre i bubrega.
5315 0
Upalne reumatske bolesti, čiji su glavni oblici reumatoidni artritis (RA), difuzne bolesti vezivnog tkiva (DCTD), sistemski vaskulitis, seronegativne i mikrokristalne artropatije, spadaju u najteže oblike kronične ljudske patologije. Farmakoterapija ovih bolesti i dalje je jedan od najtežih problema moderne kliničke medicine.
Etiologija mnogih bolesti je nepoznata, što onemogućava provođenje efikasne etiotropne terapije. Međutim, posljednjih godina evidentan je napredak u dešifriranju njihove patogeneze, što je prvenstveno posljedica proširenja znanja o strukturnim i funkcionalnim karakteristikama imunog sistema, mehanizmima razvoja imunološkog odgovora i upale.
Trenutno se za liječenje reumatskih bolesti koristi veliki broj lijekova različite kemijske strukture i farmakoloških mehanizama djelovanja, čija je zajednička osobina sposobnost suzbijanja razvoja upale. To uključuje nesteroidne protuupalne lijekove, glukokortikoide s protuupalnim djelovanjem i tzv. master antireumatske lijekove (zlatne soli, antimalarici, citotoksični, itd.), za koje se vjeruje da imaju dublje djelovanje na imunološki sistem i osnovni upalni procesi.reumatske bolesti. Intenzivno se razvijaju novi pristupi liječenju zasnovani na primjeni imunoterapijskih metoda.
U našoj zemlji je objavljeno više monografija o farmakoterapiji reumatskih bolesti (V. A. Nasonova, Ya. A. Sigidin. Patogenetska terapija reumatskih bolesti, 1985; V. A. Nasonova, M. G. Astapenko. Klinička reumatologija, 1989; A. Sigidin I; N. G. Guseva, M. M. Ivanova, Difuzne bolesti vezivnog tkiva, 1994.). Međutim, posljednjih godina pojavila se vrlo velika količina novih kliničkih i eksperimentalnih podataka o mehanizmima djelovanja, taktici upotrebe i djelotvornosti kako ranije poznatih antireumatskih lijekova tako i novih lijekova i tretmana.
U knjizi su sistematski prikazani aktuelni podaci o najvažnijim antiinflamatornim lekovima, ali je osnovni zadatak bio upoznavanje sa novim trendovima u razvoju farmakoterapije upalnih reumatskih bolesti.
Nadamo se da će knjiga biti korisna praktičarima u liječenju pacijenata sa reumatskim oboljenjima i podstaći interesovanje za farmakološke aspekte reumatologije kod specijalista koji se bave razvojem teorijskih problema u medicini, imunologa, biohemičara i farmakologa.
Jedna od najčešćih i najtežih reumatskih bolesti je RA, za čije se liječenje koristi čitav arsenal antireumatskih lijekova i terapija (V. A. Nasonova i M. G. Astapenko, 1989). Zbog toga se razvijaju klasifikacije antireumatskih lijekova u smislu njihovog mjesta u liječenju RA.
Na osnovu razlika u farmakološkim svojstvima, antireumatski lijekovi se dijele na protuupalne analgetike (NSAID); protuupalni glukokortikoidi (GC), imunomodulatorni/imunosupresivni agensi (soli zlata, lijekovi protiv malarije, citotoksični lijekovi, itd.). Prema drugoj klasifikaciji, NSAIL se smatraju simptomatskim, koji ne utiču na mehanizme razvoja bolesti, za razliku od antireumatskih lekova koji modifikuju bolest ili sporo delujući, za koje se veruje da utiču na etiopatogenezu bolesti.
Za klasifikaciju antireumatskih lijekova korišten je i pristup koji uzima u obzir prvenstveno njihovu toksičnost prema kojoj se dijele na lijekove prve, druge i treće linije. Predloženo je klasificiranje antireumatskih lijekova na osnovu brzine početka terapijskog efekta i njegovog trajanja nakon prekida liječenja. NSAIL i GC, za razliku od antireumatskih lijekova koji modificiraju bolest/sporo djeluju, vrlo brzo (u roku od nekoliko sati ili dana) pokazuju svoj učinak. Osim toga, pretpostavljeno je da ako se nakon prestanka uzimanja NSAIL-a i GC-a egzacerbacija razvije prilično brzo, onda učinak sporodjelujućih antireumatskih lijekova traje duže vrijeme.
Međutim, sada je postalo očigledno da tradicionalne klasifikacije ne ispunjavaju moderne zahtjeve kako u smislu terminologije tako i podjele na farmakološke kategorije. Zapravo, samo NSAIL i HA su relativno homogene grupe lijekova u smislu farmakološke i terapijske aktivnosti.
Od 1991. godine, pod pokroviteljstvom SZO i Međunarodne lige protiv reumatskih bolesti, kreirana je nova klasifikacija antireumatskih lijekova (H. E. Paulus et al., 1992; J. P. Edmonds et al., 1993), prema kojoj se ovi lijekovi dijele u dvije glavne kategorije:
I. Antireumatski lijekovi koji mijenjaju simptome koji pozitivno djeluju na simptome i kliničke manifestacije upalnog sinovitisa:
1) nesteroidni protuupalni lijekovi
2) glukokortikoidi
3) lijekovi sporog djelovanja: antimalarici, soli zlata, antimetaboliti, citotoksični agensi
II. Antireumatski lijekovi za kontrolu bolesti koji utiču na tok RA, a koji moraju ispunjavati sljedeće zahtjeve:
A. poboljšati i održati funkcionalnu sposobnost zglobova u kombinaciji sa smanjenjem intenziteta upalnog sinovitisa;
b. spriječiti ili značajno smanjiti brzinu progresije strukturnih promjena u zglobovima.
U ovom slučaju, navedeni efekti bi se trebali javiti u roku od najmanje 1 godine od početka terapije; u procesu klasifikacije lijeka treba navesti period (najmanje 2 godine) tokom kojeg njegovo terapijsko djelovanje ispunjava navedene kriterije.
Ova klasifikacija se razlikuje od prethodnih po realnijem pristupu procjeni terapijske efikasnosti lijekova u RA. Trenutno je postalo očigledno da je zajedničko dokazano svojstvo svih postojećih antireumatskih lijekova sposobnost da izazovu kliničko poboljšanje, dok se njihova sposobnost da utiču na napredovanje i ishod reumatoidnog procesa ne može smatrati striktno dokazanom. Stoga se nijedan antireumatski lijek trenutno ne može klasificirati kao "kontrola bolesti".
To, međutim, ne isključuje mogućnost prelaska pojedinih lijekova iz prve grupe u drugu u toku daljih istraživanja. Čini se da je ova odredba fundamentalna, jer treba da doprinese ekspanziji farmakoloških i kliničkih istraživanja u reumatologiji u smislu razvijanja kriterijuma za efikasnost lečenja, kao i stvaranju novih, efikasnijih antireumatskih lekova ili njihovih racionalnih kombinacija.
E.L. Nasonov
Antireumatski lijekovi koji modificiraju bolest (DMARD) su grupa lijekova koji direktno utiču na tok reumatskih bolesti, zaustavljajući ili usporavajući njihovo napredovanje.
Svaki lijek iz ove skupine djeluje na određenu kariku upalnog procesa, sprječavajući dalje uništavanje hrskavice, zglobova i unutrašnjih organa.
Kome se propisuju antireumatski lijekovi koji modificiraju bolest?
Reumatolozi prepisuju DMARD pacijentima sa upalnim artritisom koji su u opasnosti od trajnog oštećenja zglobova. Većina DMARD-a prvobitno se koristila za liječenje reumatoidnog artritisa. Neki lijekovi pokazuju dobre rezultate kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom (Bechterewova bolest), juvenilnim reumatoidnim artritisom i lupusom. Neki DMARD lijekovi, kao što su ciklofosfamid i mofetil mikofenolat, propisuju se pacijentima s lupusom i vaskulitisom, koji mogu uzrokovati ozbiljna oštećenja unutrašnjih organa.
Šta je važno znati o lijekovima ove grupe?
Antireumatski lijekovi koji modificiraju bolest, na primjer, često se propisuju uz ili s drugim lijekovima iz ove grupe. Ovo se zove kombinovana terapija. Iako su DMARD-ovi vrlo efikasni u usporavanju ili čak zaustavljanju upale, ne djeluju brzo. Pacijenti ih moraju uzimati nekoliko sedmica ili čak mjeseci prije nego što se pojave prvi pozitivni rezultati. Stoga reumatolozi obično propisuju i/ili glukokortikosteroide u shemi sa osnovnim antireumatskim lijekovima. Kako se pojavi pozitivan učinak, NSAIL ili se mogu otkazati.
Pre nego što Vam lekar prepiše lek (ne samo DMARD, već i bilo koji drugi), on će Vas pitati o Vašem zdravstvenom stanju: zarazne bolesti sada i u poslednja tri meseca, nivo krvnog pritiska, istorija bolesti jetre i/ili bubrega, hronično uzimali lekove za druge bolesti. Na osnovu dobijenih informacija, lekar će odlučiti koliko je bezbedno uzimati antireumatske lekove koji modifikuju bolest.
Smjernice za uzimanje antireumatskih lijekova koji modificiraju bolest.
Kako biste smanjili rizik od pojave, koristite ove jednostavne savjete:
- Sve tablete je najbolje uzimati tokom ili odmah nakon obroka. Popijte ih sa barem čašom vode ili mlijeka. Nemojte uzimati tablete kafe ili gazirana pića jer će to samo pogoršati iritaciju želuca.
- Ako osjetite nelagodu u želucu dok uzimate lijek, pokušajte podijeliti dozu. Na primjer, uzmite pola ujutro i pola uveče.
- Razgovarajte sa svojim ljekarom ako imate problema i on će vam propisati poseban lijek (na primjer, Cerucal).
- Ako osjetite bolove u epigastričnoj regiji i sigurni ste da su za sve krivi osnovni antireumatski lijekovi, zamolite reumatologa da vas prebaci s tableta na injekcije. U većini slučajeva ovo je dobro rješenje.
Uobičajene nuspojave antireumatskih lijekova koji modificiraju bolest.
Svi DMARD lijekovi imaju nuspojave. Neki su nespecifični i mogu se javiti s bilo kojim lijekom (npr. mučnina, povraćanje, glavobolja), a neki su specifični za određene lijekove:
- Potamnjenje kože i noktiju - ciklofosfamid.
- Jačanje rasta kose - ciklosporin.
- Upala grla - leflunomid (Arava).
- Dijareja - mofetilmikofenolat.
- Bol u zglobovima - sulfasalazin.
Velika većina DMARD-ova uzrokovana je:
- Povećana osjetljivost na sunčevu svjetlost, pa je pacijentima bolje da se manje izlažu suncu, posebno od 12 do 16 sati, te obavezno koriste sprejeve za zaštitu od sunca.
- Citopenija (smanjenje nivoa krvnih zrnaca). Stoga će ljekar koji prisustvuje redovno propisivati kliničke pretrage krvi kako bi se promjene na vrijeme otkrile.
Obavezno obavijestite svog ljekara o planiranoj trudnoći prije nego počnete uzimati DMARD. Trudnicama je uzimanje osnovnih antireumatika u većini slučajeva kontraindicirano.