Upala je patološki proces koji nastaje kao odgovor na djelovanje štetnih faktora koji stimuliraju stvaranje i oslobađanje upalnih medijatora - eikozanoida (prostaglandina, leukotriena, tromboksana), bradikinina, histamina, serotonina. Protuupalni lijekovi se dijele u 2 grupe:
Steroidni protuupalni lijekovi - GCS;
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) su nenarkotični analgetici.
Steroidni protuupalni lijekovi - hormoni nadbubrežne žlijezde, GCS. Imaju izraženo protuupalno djelovanje. GCS uključuju kortizon, hidrokortizon, prednizolon, triamcinolon, deksa-ciljne zone (vidi Poglavlje 12).
Mehanizam protuupalnog djelovanja GCS-a:
Potiskivanje enzima fosfolipaze A2, koji u određenoj fazi učestvuje u stvaranju prostaglandina - medijatora upale;
Inhibicija stvaranja drugih medijatornih supstanci - bradikinina, leukotriena, histamina, serotonina;
Smanjena osjetljivost tkivnih receptora na inflamatorne medijatore;
Slabljenje produktivne i alternativne faze upale. Indikacije za upotrebu: teški oblici reumatizma, reumatoidni artritis, poliartritis itd.
Mehanizam protuupalnog djelovanja nesteroidnih protuupalnih lijekova:
Supresija enzima ciklooksigenaze i poremećaj sinteze prostaglandina;
Suzbijanje aktivnosti drugih inflamatornih medijatora (histamin, serotonin, itd.);
Smanjena opskrba energijom u području upale;
Inhibicija subkortikalnih centara za bol.
Klasifikacija NSAIL
|
Derivati indola |
Derivati kiselina |
Oksidirajuća sredstva |
Derivati pirazolona |
||||
|
Indometacin (metindol) |
Diklofenak natrijum (voltaren, ortofen, veral, Naklofen, Diclak, Dikloberl, Olfen, raptev) Ketorolac (ketanov, Ketolong) Etodolac Ibuprofen (brufen, nurofen, Ibuprom, Ibutard, imet, Irfen, edea) Ketoprofen (ketonal, fastum |
Piroksikam (tilkotil) Meloksikam (šuma govora, meloksikam, meloksam) Tenoxncam (Revodina, |
Analgin (metamizol) Butadion (fenilbutazon) |
||||
|
Naproksen (nalgesin, PROMAX) |
tilkotil) |
||||||
|
Acetilsalicilna kiselina |
|||||||
|
(aspirin) |
|||||||
Indikacije za upotrebu: mijalgija "artritis, radikulitis, burzitis, reumatizam, bol zbog traumatskih ozljeda, itd. (vidi Poglavlje 5),
Indometacin(inteban, metnndol) - NSAIL, koji imaju i analgetsko, antipiretičko i antireumatsko djelovanje.
Indikacije za upotrebu: reumatoidni artritis, reumatizam, artritis, zapaljenja i otekline prilikom preloma, iščašenja, modrica, nakon vađenja zuba, neuritisa, išijasa, spondilartroze, gihta, burzitisa, sinovitisa, tendonitisa i slično.
Nuspojave: glavobolja, vrtoglavica, halucinacije, probavni poremećaji, promjene na rožnjači i retini.
Kontraindikacije: peptički ulkus, mentalni poremećaji, epilepsija, parkinsonizam, arterijska hipertenzija, starost do 10 godina.
Diklofenak(Voltaren, Veral, Ortofen, Naklofen, Feloran) - NSAIL sa izraženim antiinflamatornim dejstvom, takođe imaju umereno antipiretičko i analgetsko dejstvo. Uz dugotrajno liječenje, intenzivno prodire u zglobnu šupljinu. Smanjuje bol u mirovanju i kretanju, jutarnju ukočenost i oticanje zglobova. Trajni efekat se razvija nakon 1-2 nedelje. tretman.
Indikacije za upotrebu: osteoartritis, reumatoidni artritis i druga upalna oboljenja zglobova i kičme, modrice i upale mekih tkiva i sl.
Nuspojave: mučnina, anoreksija, bol u želucu, nadutost, zatvor, erozivne i ulcerativne lezije sluznice probavnog trakta sa znacima krvarenja, glavobolja, pospanost, depresija, toksično djelovanje na bubrege i hematopoezu, alergijske reakcije.
Ketorolac(ketanov) - NSAIL sa izraženim analgetskim dejstvom. Djelovanje nastupa nakon 30 minuta, maksimalno nakon 1 sata, trajanje djelovanja je 4-6 sati.
Lijek također ima antitrombocitna svojstva (smanjuje viskozitet krvi).
Indikacije za upotrebu: bol u postoperativnom periodu, s dislokacijama, prijelomima, oštećenjem mekog tkiva, rakom; jetrene i bubrežne kolike, zubobolja i sl.
Nuspojave: suha usta, pospanost, glavobolja, vrtoglavica, tinitus, oticanje, stomatitis, dijareja, poremećaj funkcije jetre, debljanje, alergijske reakcije.
Kontraindikacije: peptički ulkus, krvarenje, starost do 16 godina, trudnoća i porođaj.
Farmakosigurnost: - acetisalicilna kiselina se ne može kombinovati sa drugim NSAIL, jer će to pojačati tiulcerogeno dejstvo (nastanak čira na želucu)
- Butadion nije kompatibilan sa GCS;
- Intramuskularna primjena analgina je bolna;
- Ketorolac (ketanov) ne treba koristiti duže vreme (oralno - ne više od 5 dana, parenteralno - ne duže od 2 dana) i za ublažavanje bolova u akušerstvu;
- Indometacin treba uzimati sa mlekom tokom obroka. Ako ste ranije imali alergije, bolje je da ga ne koristite.
Nespecifična stimulativna terapija i protuupalni lijekovi
|
Ime droge |
Obrazac za oslobađanje |
Način primjene |
Veće doze i uslovi skladištenja |
||||||||
|
Biogeni stimulansi |
|||||||||||
|
Ekstrakt aloe tečnost (Extr. Aloes fluidum) |
Rastvor u ampulama od 1 ml |
Subkutano 1 ml |
U normalnim uslovima |
||||||||
|
Apilak (Apilacum) |
Tablete 0,001 g |
Sublingvalno 1 tableta 3 puta dnevno tokom 10 dana |
Na suvom, tamnom mestu na temperaturi ne višoj od 20°C |
||||||||
|
PhiBS (FIBS) |
Rastvor u ampulama |
Subkutano 1 ml 1 put vozom u trajanju od 30 dana |
Na tamnom mestu |
||||||||
|
Plazmol (plazmol) |
Rastvor u ampulama od 1 ml |
Subkutano 1 ml jednom dnevno ili svaki drugi dan, ukupno 10 injekcija |
|||||||||
|
Enzimski preparati |
|||||||||||
|
Lidaza (Lydasa) |
Ampule, bočice od 5 ml koje sadrže 64 UO praha |
Otopiti u 1 ml fiziološke otopine natrijum hlorida ili novokaina, 1 ml intramuskularno |
Na tamnom mestu na temperaturi ne višoj od 15°C |
||||||||
|
kristal (Tgurvipit crystallisa |
Ampule od 0,01 g praha |
Otopiti u 1 ml fiziološke otopine natrijum klorida ili novokaina, duboko intramuskularno, intrapleuralno, inhalacijom; za vanjsku upotrebu |
Na suvom, tamnom mestu na temperaturi ne višoj od 10°C |
||||||||
|
Lijekovi koji utiču na imunološke procese |
|||||||||||
|
Prodigiosan (Prodihyosapit) |
0,005% rastvor u ampulama od 1 ml (0,05 mg/ml) |
0,5-0,6 ml intramuskularno 1 put svakih 4-6 dana |
Na tamnom mestu na temperaturi od 4-8°C |
||||||||
|
Pyrogenal (Pyrogenalum) |
Ampule od 1 ml koje sadrže 0,001, 0,025, 0,05 i 0,1 prah |
Intramuskularno 1 put dnevno u početnoj dozi od 25-50 MTD |
VRD-1 hiljada MTD Na tamnom mestu na temperaturi od 2-10 ° C |
||||||||
|
Timalin (timalin) |
Duboka intramuskularna injekcija 0,005-0,02 g dnevno |
Na suvom, tamnom mestu na temperaturi ne višoj od 20°C |
|||||||||
|
Azatioprin (Asatioprin) |
Tablete 0,05 g |
0,005 g/kg 2-3 puta dnevno tokom 1-2 meseca. |
Na tamnom mestu |
||||||||
|
Antialergijski lijekovi |
|||||||||||
|
Difenhidramin (dimedrol) |
Prašak, tablete od 0,005, 0,01, 0,02, 0,03 i 0,05 g, supozitorije od 0,005 i 0,0 g, 1% rastvor u ampulama od 1 ml (10 mg/ml) |
Oralno 0,03-0,05 g 1-3 puta dnevno; rektalno 1-2 puta dnevno nakon klistiranja za čišćenje; intramuskularno 1-5 ml intravenozno ukapajte 1 ml u 100 ml fiziološkog rastvora natrijum hlorida |
Oralno: VRD-0,1, VDC-0,25 g intramuskularno: VRD 0,05 g (5 ml 1% rastvora), VDD 0,15 (15 ml) Lista B U hermetički zatvorenoj posudi na tamnom mestu |
||||||||
|
Suprastin (suprastinum) |
Tablete od 0,025 g 2% rastvora u ampulama od 1 ml (20 mg/ml) |
Oralno, 1 tableta 3 puta dnevno; intramuskularno, intravenozno 1-2 ml |
|||||||||
|
Diazolin (Diasolinum) |
Puder, draže i), 05.0.1g |
Oralno 0,05-0,2 g nakon jela 1-3 puta dnevno |
VRD-0,3 g, VDD-0,6 g lista B V tamno suvo mesto |
||||||||
|
Loratadin (Loratadinum) |
Tablete 0,01 g sirup 100 ml |
Oralno 1 tableta ili 2 kašičice sirupa 1 put dnevno |
U normalnim uslovima |
||||||||
|
Feksofenadin (Feksofenadi |
Tablete od 0,03, 0,12 i 0,18 g |
Oralno 0,12-0,18 g 1 put dnevno |
U normalnim uslovima |
||||||||
|
Kromolin natrijum (Sgotoiupit natrijum) |
Kapsule 0,02 g |
Inhalacija: 1 kapsula 3-8 puta dnevno |
U normalnim uslovima |
||||||||
|
Nesteroidni protuupalni lijekovi |
|||||||||||
|
Indometacin (Jndometaci-pit) |
Kapsule od 0,025 i 0,05 g supozitorije ED g 10% mast 40 g |
Oralno, 0,025 g 2-3 puta dnevno uz rektalno jelo sa mlijekom, 1 čepić prije spavanja; na zahvaćenim područjima kože |
|||||||||
|
Diklofenak (diklofenak) |
Tablete 0,025 i 0,05 g kapsule 0,025 g 2,5% rastvor u ampulama 3 ml (25 mg/ml); čepići 0,05 i 0,1 g, 1% gel 30, 50 i 100 g, 2% mast 30 g |
Oralno 0,025-0,05 g 2-3 puta dnevno tokom ili nakon obroka intramuskularno, intravenozno 3 ml rektalno 0,1-0,05 g lokalno na zahvaćena područja kože |
VDD-1,5 g Lista B |
||||||||
|
Ketorolac (ketorolac) |
Tablete 0,01 g, 3% rastvor u ampulama i špric za jednokratnu upotrebu 1 ml (30 mg/ml) |
Oralno, 1 tableta 3 puta dnevno; duboko u polako 0,01-0,06 g |
Lista B Na suvom, tamnom mestu na sobnoj temperaturi |
||||||||
Oblici oslobađanja drugih lijekova opisani su u relevantnim odjeljcima.
Katedra za kliničku farmakologiju, Volgogradska medicinska akademija
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) su velika i kemijski raznolika grupa lijekova koji se široko koriste u kliničkoj praksi. Istorijski gledano, ovo je najstarija grupa protuupalnih (antiflogističkih) lijekova. Njegovo proučavanje počelo je u prvoj polovini prošlog veka. Godine 1827. iz kore vrbe izolovan je glikozid salicin, čije je antipiretičko dejstvo bilo poznato od davnina. Iz nje je 1838. godine dobijena salicilna kiselina, a 1860. godine izvršena je potpuna sinteza ove kiseline i njene natrijumove soli. 1869. sintetizirana je acetilsalicilna kiselina. Trenutno postoji veliki arsenal NSAID-a (više od 25 vrsta), au praktičnoj medicini koriste se za liječenje više od 1000 lijekova stvorenih na njihovoj osnovi. Velika “popularnost” NSAIL-a objašnjava se činjenicom da imaju protuupalno, analgetsko i antipiretičko djelovanje i donose olakšanje pacijentima s odgovarajućim simptomima (upala, bol, groznica), koji se uočavaju kod mnogih bolesti. Značajka modernih NSAID-a je raznolikost oblika doziranja, uključujući one za lokalnu primjenu u obliku masti, gelova, sprejeva, kao i supozitorija i preparata za parenteralnu primjenu. Većina lijekova iz grupe NSAID spada, prema modernoj terminologiji, u „kiselinske“ protuupalne lijekove, nazvani tako jer su derivati organskih kiselina i sami su slabe kiseline sa pH 4,0. Neki autori pridaju veliki značaj naznačenoj pH vrednosti, smatrajući da to doprinosi akumulaciji ovih jedinjenja na mestu upale.
U proteklih 30 godina broj NSAIL se značajno povećao i trenutno u ovu grupu spada veliki broj lijekova koji se razlikuju po hemijskoj strukturi, osobinama djelovanja i primjeni (Tabela 1).
Tabela 1.
Klasifikacija NSAIL (prema hemijskoj strukturi i aktivnosti).
I grupa - NSAIL s izraženim protuupalnim djelovanjem .
|
Salicilate |
a) acetilirani: Acetilsalicilna kiselina (ASA) - (aspirin); Lizin monoacetilsalicilat (aspizol, laspal); b) neacetilirani: Natrijum salicilat; Holin salicilat (sahol); salicilamid; Dolobid (diflunisal); Disalcide; Trilisat. |
|
Pyrazolidines |
Azapropazon (Ramox); Clofezone; Fenilbutazon (butadion); Oxyphenylbutazone. |
|
Derivati indoloctene kiseline |
Indometacin (metindol); Sulindac (klinoril); Etodalak (lodin); |
|
Derivati feniloctene kiseline |
Diklofenak natrijum (ortofen, voltaren); Diklofenak kalijum (Voltaren - Rapid); Fentiazac (donorest); Lonazalac kalcijum (iriten). |
|
Oxycams |
Piroksikam (Roxicam); Tenoksikam (Tenoctin); Meloksikam (movalis); Lornoksikam (xefocam). |
|
Alkanoni |
Nabumetone (refiks). |
|
Derivati propionske kiseline |
Ibuprofen (brufen, nurofen, solpaflex); Naproksen (naprosyn); Naproksen natrijeva sol (apranax); Ketoprofen (knavon, profenid, oruvel); Flurbiprofen (flugalin); Fenoprofen (fenopron); Fenbufen (Lederlene); Tiaprofenska kiselina (surgam). |
Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID) zauzimaju vodeću poziciju po potrošnji u svetu, što se objašnjava, pre svega, njihovom visokom efikasnošću kod bolnog sindroma upalnog porekla.
Jedinstvenost NSAID-a kao klase lijekova je posljedica kombinacije protuupalnih, analgetskih, antipiretičkih i antitrombotičkih učinaka. Za bol umjerenog i visokog intenziteta, analgetski učinak NSAIL je jači od jednostavnih analgetika (paracetamol), a kod nekih lijekova jačina je uporediva sa opijatima.
Zbog velikog broja NSAIL na tržištu, terapeuti i neurolozi se često susreću sa pitanjem racionalnog izbora određenog lijeka za stanja praćena bolom, posebno kod patologija zglobova i mišićno-koštanog sistema općenito.
Odabir lijeka treba vršiti uzimajući u obzir rizik od komplikacija farmakoterapije i treba ga odabrati u korist lijekova s najpovoljnijom podnošljivošću.
Klasifikacija i mehanizam djelovanja NSAIL
Postoji nekoliko klasifikacija NSAIL, od kojih je najsloženija klasifikacija prema hemijskoj strukturi, koja odražava heterogenost u strukturi molekula različitih NSAIL.
U kliničkoj praksi je od fundamentalnog značaja podijeliti NSAIL prema selektivnosti njihovog djelovanja na ciklooksigenazu (COX), koja katalizuje jednu od faza sinteze prostaglandina i samim tim je odgovorna za razvoj upalne reakcije.
Supresija COX dovodi do povećanog iskorištavanja arahidonske kiseline putem lipoksigenaznog puta, odnosno do povećanog stvaranja leukotriena, koji sužavaju krvne žile i ograničavaju eksudaciju.
Postoje dva podtipa (izoenzima) COX u ljudskom tijelu: COX-1 i COX-2.
COX-1 je prisutan u gotovo svim organima i predstavlja izoenzim koji djeluje ne samo u uslovima upale, već iu odsustvu istog, te osigurava normalne fiziološke procese (sinteza zaštitne želučane sluzi, neke faze hematopoeze, filtracija i reapsorpcija u bubrezima). U patološkim stanjima, COX-1 je uključen u razvoj upale.
COX-2 se nalazi u visokim koncentracijama u mozgu, kostima, organima ženskog reproduktivnog sistema i bubrezima; njegova sinteza se snažno aktivira u uslovima upale. Smatra se da COX-2 učestvuje u sintezi proupalnih prostaglandina, koji potenciraju aktivnost medijatora upale (histamin, serotonin, bradikinin), iritiraju receptore bola na mjestu upale, učestvuju u kontroli aktivnosti centra za termičku regulaciju, promovišući ćelijsku proliferaciju, mutagenezu i uništavanje.
Visoka aktivnost COX-2 nalazi se u epitelnim ćelijama raka i aterosklerotskim plakovima, gdje enzim shodno tome inhibira prirodne procese apoptoze i potiče aterogenezu.
Inhibicija COX-1 i COX-2 pod uticajem neselektivnih NSAIL doprinosi razvoju nuspojava povezanih sa inhibicijom fiziološke uloge COX, prvenstveno gastropatije (erozije i čirevi na želucu), što je posebno važno ako je redovno i neophodna je dugotrajna upotreba NSAIL (obično kod reumatskih bolesti). Zbog toga su razvijeni selektivni inhibitori COX-2 - nimesulid, celekoksib i drugi, koji su značajno smanjili rizik od ovakvih komplikacija.
Dakle, supresija aktivnosti COX daje protuupalno, analgetsko i antipiretičko djelovanje. Antitrombocitni efekat se objašnjava sposobnošću NSAIL-a da inhibiraju COX-1 u trombocitima, ometajući stvaranje tromboksana A2. U medicinskoj praksi kao antiagregacijski agens koristi se samo acetilsalicilna kiselina.
Neki inhibitori COX-2 (nimesulid, meloksikam, celekoksib) su u kliničkim studijama pokazali antitumorsko dejstvo protiv polipa debelog creva, izvesno antiaterosklerotsko dejstvo, kao i blagotvorno terapeutsko dejstvo kod Alchajmerove bolesti, ali ta svojstva zahtevaju dalje proučavanje.
Velika većina NSAID-a su slabe organske kiseline i stoga se apsorbiraju u kiseloj sredini želuca. Tabela 3 prikazuje farmakokinetičke parametre najpopularnijih NSAIL.
Većina NSAIL ima mali volumen distribucije i poluživot, ali trajanje efekta ne ovisi uvijek o ovim parametrima, jer je sposobnost prodiranja i akumulacije na mjestu upale ključna.
Kratko poluvrijeme smanjuje rizik od komplikacija lijeka. Brzina pojave efekta općenito ovisi o tropizmu određenih lijekova na organe i tkiva.
Zahvaljujući jedinstvenoj kombinaciji farmakoloških efekata, NSAIL su našli široku upotrebu u medicini; glavne indikacije za upotrebu su sažete u tabeli. 4.
Neželjene reakcije
Zbog značajne popularnosti NSAIL u kliničkoj praksi, kao i visokog stepena samoliječenja ovom grupom lijekova, kliničar mora biti svjestan najčešćih komplikacija terapije NSAIL.
Najčešće nuspojave uključuju oštećenje sluznice gastrointestinalnog trakta (erozije, čirevi), koje nastaje kao rezultat inhibicije sinteze zaštitne sluzi. S tim u vezi povećava se rizik od oštećenja sluznice probavnim sokovima, posebno želučanim sokovima.
NSAIL mogu dovesti do razvoja tzv "tihi" čirevi, odnosno čirevi koji se javljaju bez tipičnog sindroma boli zbog prisustva analgetske aktivnosti u lijekovima. Takvi čirevi, nakon dužeg asimptomatskog postojanja, mogu se manifestovati kao gastrointestinalno krvarenje.
Rizik od razvoja „tihih“ ulkusa je visok kod starijih pacijenata, pa je kod ove grupe pacijenata, uz dugotrajnu primjenu NSAIL, potrebno redovno endoskopsko praćenje.
Sljedeća komplikacija je "aspirinska astma"(Vidal sindrom) - kombinacija napada astme sa urtikarijom, rinitisom i polipozom nazalne sluznice. Pošto se COX inhibira pod uticajem NSAIL, arahidonska kiselina se koristi stvaranjem leukotriena, koji izazivaju ovu komplikaciju.
Treba napomenuti da mnogi NSAIL (najčešće neselektivni inhibitori COX) mogu uzrokovati djelimičnu bronhokonstrikciju ili bronhospazam, pa se pacijentima s bronhijalnom astmom ili bronhospazmom u anamnezi na NSAIL-ima ovi lijekovi propisuju s velikim oprezom ili ih uopće ne koriste.
Neselektivni NSAIL blokiraju COX-1 u bubrezima, što dovodi do poremećene filtracije i reapsorpcije, izaziva zadržavanje vode i elektrolita u tijelu i izaziva edem. Zadržavanje tečnosti je opasan u bolesnika s arterijskom hipertenzijom i kroničnim zatajenjem srca, stoga im je prilikom primjene NSAIL potrebno pažljivije praćenje hemodinamskih parametara, a ponekad i prilagođavanje doze srčanih lijekova. Neki NSAIL (na primjer, diklofenak) imaju ozbiljnu nefrotoksičnost.
Hemoragijski sindrom najčešće se opaža pri upotrebi acetilsalicilne kiseline, jer lijek nepovratno inhibira agregaciju trombocita i ima antikoagulantna svojstva. Međutim, treba imati na umu da kada se nesteroidni protuupalni lijekovi i antitrombotički lijekovi daju istovremeno, povećava se rizik od krvarenja.
Hepatotoksične reakcije(od blagog povećanja nivoa jetrenih enzima do težih oblika) mogu se uočiti pri upotrebi lijekova koji se metaboliziraju u jetri. Faktori rizika uključuju zloupotrebu alkohola, bolest jetre i istovremenu upotrebu hepatotoksičnih lijekova.
Ozbiljna komplikacija je Reyeov sindrom, što je akutna toksična encefalopatija sa cerebralnim edemom i masnom degeneracijom unutrašnjih organa, prvenstveno jetre. U ovom slučaju nema znakova upalne bolesti mozga.
Neželjena reakcija se javlja kada se acetilsalicilna kiselina propisuje u pozadini virusne infekcije (gripa, vodene boginje, boginje). Simptomi se mogu razviti u bilo kojoj dobi, ali velika većina slučajeva pogađa djecu mlađu od 15 godina. Bolest se može zaustaviti u početnoj fazi, ali se najčešće pogoršava u prekomatozno ili komatozno stanje.
Broj slučajeva Reyeovog sindroma u razvijenim zemljama je vrlo nizak zbog zabrane upotrebe acetilsalicilne kiseline kod djece s temperaturom uzrokovanom gripom.
NSAIL mogu smanjiti plodnost i negativno utjecati na fetus, pa je njihova primjena kod trudnica i žena koje planiraju trudnoću nepoželjna.
Zaključak
NSAIL imaju jedinstvenu kombinaciju protuupalnih, analgetskih, antipiretičkih i antitrombotičkih učinaka, što omogućava kontrolu toka mnogih bolesti.
Uspješnost farmakoterapije u velikoj mjeri ovisi o poznavanju karakteristika djelovanja pojedinih NSAIL, što omogućava individualni pristup pri odabiru lijeka za određenog pacijenta. Ove karakteristike prvenstveno obuhvataju stepen prodiranja u tkiva na koja je potrebno farmakološki uticati, kao i profil podnošljivosti, uzimajući u obzir koji je važan za sprečavanje razvoja komplikacija terapije, posebno iz gastrointestinalnog trakta tokom dugotrajnog lečenja. .
N.V. Sturov, V.I. Kuznjecov
Bez sumnje, najvažniji mehanizam djelovanja NSAID-a je sposobnost inhibicije COX, enzima koji katalizuje pretvaranje slobodnih polinezasićenih masnih kiselina (na primjer, arahidonske kiseline) u prostaglandine (PG), kao i druge eikozanoide - tromboksane (TrA2). ) i prostaciklin (PG-I2) (slika 1). Dokazano je da prostaglandini imaju različite biološke aktivnosti:
a) jesu medijatori upalnog odgovora: akumuliraju se na mjestu upale i uzrokuju lokalnu vazodilataciju, edem, eksudaciju, migraciju leukocita i druge efekte (uglavnom PG-E2 i PG-I2);
b) senzibiliziraju receptore na medijatore bola (histamin, bradikinin) i mehaničke učinke, snižavanje praga osjetljivosti;
V) povećavaju osjetljivost hipotalamskih termoregulacijskih centara na djelovanje endogenih pirogena (interleukina-1, itd.) nastalih u tijelu pod utjecajem mikroba, virusa, toksina (uglavnom PG-E2);
G) igraju važnu fiziološku ulogu u zaštiti sluzokože gastrointestinalnog trakta(pojačano lučenje sluzi i lužine; očuvanje integriteta endotelnih ćelija unutar mikrožila sluznice, pomaže u održavanju protoka krvi u sluznici; očuvanje integriteta granulocita i na taj način održavanje strukturnog integriteta sluznice);
d) utiču na funkciju bubrega: izazivaju vazodilataciju, održavaju bubrežni protok krvi i brzinu glomerularne filtracije, povećavaju oslobađanje renina, izlučivanje natrijuma i vode i učestvuju u homeostazi kalija.
Fig.1. "Kaskada" metaboličkih proizvoda arahidonske kiseline i njihovi glavni efekti.
Napomena: * – LT-S 4, D 4, E 4 su glavne biološke komponente spororeagujuće supstance anafilaksije MRS-A (SRS-A).
Poslednjih godina ustanovljeno je da postoje najmanje dva izoenzima ciklooksigenaze koje inhibiraju NSAIL. Prvi izoenzim - COX-1 - kontrolira proizvodnju PG, koji reguliraju integritet sluznice gastrointestinalnog trakta, funkciju trombocita i bubrežni protok krvi, a drugi izoenzim - COX-2 - uključen je u sintezu PG tokom upale. Štaviše, COX-2 je odsutan u normalnim uslovima, ali nastaje pod uticajem određenih faktora tkiva koji iniciraju upalni odgovor (citokini i drugi). S tim u vezi, pretpostavlja se da je protuupalni učinak NSAIL-a posljedica inhibicije COX-2, a njihove neželjene reakcije zbog inhibicije COX-1. Odnos aktivnosti NSAIL-a u smislu blokiranja COX-1/COX-2 omogućava nam da procenimo njihovu potencijalnu toksičnost. Što je ova vrijednost niža, lijek je selektivniji za COX-2 i stoga je manje toksičan. Na primjer, za meloksikam je 0,33, diklofenak - 2,2, tenoksikam - 15, piroksikam - 33, indometacin - 107.
Najnoviji podaci pokazuju da NSAID ne samo da inhibiraju metabolizam ciklooksigenaze, već i aktivno utječu na sintezu PG, povezanu s mobilizacijom Ca u glatkim mišićima. Dakle, butadion inhibira transformaciju cikličkih endoperoksida u prostaglandine E2 i F2, a fenamati mogu blokirati i prijem ovih supstanci u tkivima.
Važnu ulogu u antiinflamatornom dejstvu NSAID-a igra njihov efekat na metabolizam i bioefekte kinina. U terapijskim dozama, indometacin, ortofen, naproksen, ibuprofen i acetilsalicilna kiselina (ASA) smanjuju stvaranje bradikinina za 70-80%. Ovaj efekat se zasniva na sposobnosti NSAIL da obezbede nespecifičnu inhibiciju interakcije kalikreina sa kininogenom visoke molekularne težine. NSAIL izazivaju hemijsku modifikaciju komponenti reakcije kininogeneze, usled čega se, usled steričnih smetnji, narušava komplementarna interakcija proteinskih molekula i ne dolazi do efikasne hidrolize kininogena visoke molekularne težine kalikreinom. Smanjenje stvaranja bradikinina dovodi do inhibicije aktivacije α-fosforilaze, što dovodi do smanjenja sinteze arahidonske kiseline i, kao posljedice, do ispoljavanja efekata njenih metaboličkih produkata prikazanih na Sl. 1.
Jednako je važna i sposobnost NSAID-a da blokiraju interakciju bradikinina sa tkivnim receptorima, što dovodi do obnavljanja poremećene mikrocirkulacije, smanjenja kapilarnog preopterećenja, smanjenja prinosa tečnog dijela plazme, njenih proteina, pro- inflamatornih faktora i formiranih elemenata, što indirektno utiče na razvoj ostalih faza upalnog procesa. S obzirom da kalikrein-kinin sistem igra najvažniju ulogu u nastanku akutnih upalnih reakcija, najveća efikasnost NSAIL-a uočena je u ranim fazama upale u prisustvu izražene eksudativne komponente.
Od posebnog značaja u mehanizmu antiinflamatornog delovanja NSAIL-a su inhibicija oslobađanja histamina i serotonina, blokada reakcija tkiva na ove biogene amine, koji imaju značajnu ulogu u zapaljenskom procesu. Intramolekularna udaljenost između reakcionih centara u molekulu antiflogistika (spojevi kao što je butadion) približava se onoj u molekulu inflamatornih medijatora (histamin, serotonin). To daje razlog za pretpostavku o mogućnosti kompetitivne interakcije navedenih NSAIL sa receptorima ili enzimskim sistemima uključenim u procese sinteze, oslobađanja i transformacije ovih supstanci.
Kao što je gore spomenuto, NSAID-i imaju efekat stabilizacije membrane. Vezivanjem za G-protein u ćelijskoj membrani, antiflogistika utiče na prenos membranskih signala kroz nju, potiskuje transport anjona i utiče na biološke procese zavisne od opšte pokretljivosti membranskih lipida. Oni ostvaruju svoj membranski stabilizirajući učinak povećanjem mikroviskoznosti membrana. Prodirući kroz citoplazmatsku membranu u ćeliju, NSAIL utiču i na funkcionalno stanje membrana ćelijskih struktura, posebno lizosoma, i sprečavaju proinflamatorni efekat hidrolaza. Dobijeni su podaci o kvantitativnim i kvalitativnim karakteristikama afiniteta pojedinih lijekova za proteinske i lipidne komponente bioloških membrana, čime se može objasniti njihov membranski učinak.
Jedan od mehanizama oštećenja staničnih membrana je oksidacija slobodnih radikala. Slobodni radikali koji nastaju tokom lipidne peroksidacije igraju važnu ulogu u razvoju upale. Stoga se inhibicija peroksidacije u membranama NSAID-ima može smatrati manifestacijom njihovog protuupalnog djelovanja. Treba uzeti u obzir da su jedan od glavnih izvora stvaranja slobodnih radikala metaboličke reakcije arahidonske kiseline. Pojedinačni metaboliti njegove kaskade uzrokuju nakupljanje polimorfonuklearnih neutrofila i makrofaga na mjestu upale, čija je aktivacija također praćena stvaranjem slobodnih radikala. NSAIL, djelujući kao čistači ovih spojeva, nude mogućnost novog pristupa prevenciji i liječenju oštećenja tkiva uzrokovanih slobodnim radikalima.
Poslednjih godina, istraživanja o uticaju NSAIL na ćelijske mehanizme inflamatornog odgovora dobila su značajan razvoj. NSAID smanjuju migraciju stanica na mjesto upale i smanjuju njihovu flogogenu aktivnost, a učinak na polimorfonuklearne neutrofile korelira sa inhibicijom lipoksigenaznog puta oksidacije arahidonske kiseline. Ovaj alternativni put za konverziju arahidonske kiseline dovodi do stvaranja leukotriena (LT) (slika 1), koji ispunjavaju sve kriterijume za upalne medijatore. Benoksaprofen ima sposobnost da utiče na 5-LOG i blokira sintezu LT.
Učinak NSAID-a na ćelijske elemente kasne faze upale - mononuklearne ćelije - manje je proučavan. Neki NSAID smanjuju migraciju monocita, koji proizvode slobodne radikale i uzrokuju uništavanje tkiva. Iako je značajna uloga ćelijskih elemenata u razvoju upalnog odgovora i terapijskom djelovanju protuupalnih lijekova nesumnjiva, mehanizam djelovanja NSAIL-a na migraciju i funkciju ovih stanica čeka pojašnjenje.
Postoji pretpostavka o oslobađanju prirodnih protuupalnih supstanci od strane NSAID-a iz kompleksa s proteinima plazme, što proizlazi iz sposobnosti ovih lijekova da istisnu lizin iz njegove veze s albuminom.
Za citat: Nasonov E.L. NESTEROIDNI PROTUUPALNI LIJEKOVI // Rak dojke. 1999. br. 8. P. 9
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) su klasa farmakoloških sredstava čija je terapijska aktivnost povezana sa sprječavanjem razvoja ili smanjenjem intenziteta upale. Trenutno postoji više od 50 doznih oblika koji se razlikuju po hemijskoj strukturi, klasifikovani kao NSAIL, koji su zauzvrat podeljeni u nekoliko glavnih podklasa (tabela 1).
N
Steroidni protuupalni lijekovi (NSAID) su klasa farmakoloških sredstava čija je terapijska aktivnost povezana sa sprječavanjem razvoja ili smanjenjem intenziteta upale. Trenutno postoji više od 50 doznih oblika koji se razlikuju po hemijskoj strukturi, klasifikovani kao NSAIL, koji su zauzvrat podeljeni u nekoliko glavnih podklasa ( ).
Tabela 1. Klasifikacija NSAIL
|
I. Derivati kiselina |
||
|
1. Arilkarboksilne kiseline |
||
| Salicilna kiselina: . aspirin . diflunisal . trisalicilat . benoril . natrijum salicilat |
Antranilna kiselina (fenamati) . flufenaminska kiselina . mefenaminska kiselina . meklofenamska kiselina |
|
|
2. Arilalkanske kiseline |
||
| Ariloctena kiselina . diklofenak . fenklofenak . alklofenak .fentiazak Heteroarioctena kiselina Indol/inden sirćetne kiseline |
Arilpropionska kiselina . ibuprofen . flurbiprofen . ketoprofen . naproksen . oksaprozin . fenoprofen . fenbufen . suprofen . indoprofen . tiaprofenska kiselina . benoksaprofen . pirprofen |
|
|
3. Enolna kiselina |
||
| Pyrazolidinediones . fenilbutazon . oksifenilbutazon . azapropazon . feprazon |
Oxycams . piroksikam . izoksikam . sudoxicam . meloksikam |
|
|
II. Ne-kiseli derivati |
||
| . proquazon . tiaramid . bufexamak . epirazola . nabumethon |
. flurproquazon . flufizon . tinoridin . kolhicin |
|
|
III. Kombinirani lijekovi |
||
| . artrotek (diklofenak + misoprostol) | ||
NSAIL su jedan od najčešće korištenih lijekova u kliničkoj praksi. Prepisuju se približno 20% pacijenata koji boluju od raznih bolesti unutrašnjih organa.
Mehanizam djelovanja
Sa izuzetkom nabumetona (predlijeka u baznom obliku), NSAIL su organske kiseline s relativno niskim pH. Zbog toga se aktivno vežu za proteine plazme i akumuliraju na mjestu upale, u kojem se, za razliku od neupaljenog tkiva, uočava povećanje vaskularne permeabilnosti i relativno nizak pH. NSAIL su slični po farmakološkim svojstvima, biološkoj aktivnosti i mehanizmima djelovanja.
Godine 1971. J. Vane je prvi otkrio da acetilsalicilna kiselina i indometacin u niskim koncentracijama pokazuju svoje protuupalno analgetsko i antipiretičko djelovanje zbog supresija aktivnosti enzima COX, koji učestvuje u biosintezi PG. Od tada postoji stav da su antiinflamatorni i drugi efekti NSAIL prvenstveno posledica supresija sinteze PG, opšte je prihvaćeno. Zaista, gotovo svi trenutno sintetizirani NSAID blokiraju COX in vitro kao dio kompleksa PG-endoperoksid sintetaze, bez utjecaja u manjoj mjeri na aktivnost drugih enzima uključenih u metabolizam arahidonske kiseline (fosfolipaza A 2 , lipoksigenaza, izomeraza). Također se pretpostavlja da supresija sinteze PG, zauzvrat, može dovesti do različitih sekundarnih farmakoloških učinaka otkrivenih kod pacijenata liječenih NSAIL, uključujući i one povezane s promjenama u funkciji neutrofila, T- i B-limfocita, sintezom LT-a. , itd. Osim toga, antiprostaglandin Djelovanje NSAID-a objašnjava neke od njihovih vaskularnih učinaka (smanjenje intenziteta PG-induciranog edema i eritema), analgetsko djelovanje i uzroke razvoja velikih neželjenih reakcija (peptički ulkus, disfunkcija trombocita, bronhospazam , hipertenzija, poremećena glomerularna filtracija).
Moguće tačke primjene farmakološke aktivnosti NVP-a
.PG sinteza
.LT synthesis
.Formiranje superoksidnih radiakula
.Oslobađanje lizozomalnih enzima
.Aktivacija ćelijskih membrana:
-enzimi
-NAPDH oksidacija
-fosfolipaze
-transmembranski transport anjona
-hvatanje prekursora stakleničkih plinova
Agregacija i adhezija neutrofila
.Funkcija limfocita
.RF sinteza
Sinteza citokina
.Metabolizam hrskavice
Međutim, posljednjih godina, ideje o mjestima primjene NSAIL-a u regulaciji sinteze PG značajno su proširene i dorađene. Ranije se vjerovalo da je COX jedini enzim čija inhibicija smanjuje sintezu PG-ova uključenih u nastanak upale i “normalnih” PG-ova koji reguliraju funkciju želuca, bubrega i drugih organa. Ali nedavno su otkrivene dvije izoforme COX (COX-1 i COX-2), koje igraju različite uloge u regulaciji sinteze PG. Kao što je već napomenuto, COX-2 je taj koji reguliše sintezu PG izazvanu različitim proinflamatornim stimulansima, dok aktivnost COX-1 određuje proizvodnju PG koji sudjeluju u normalnim fiziološkim ćelijskim reakcijama koje nisu povezane s razvojem upale. Preliminarni rezultati, do sada dobijeni samo iz in vitro eksperimenata, pokazali su da neki NSAIL inhibiraju COX-1 i COX-2 podjednako, dok su drugi bili 10 do 30 puta jači u inhibiciji COX-1 od COX-2.
Ovi rezultati, iako preliminarni, veoma su važni, jer pomažu u objašnjenju karakteristika farmakološke aktivnosti NSAIL i razloga za razvoj nekih nuspojava koje su najkarakterističnije za jake inhibitore COX. Zaista, dobro je poznato da PGE 2 i PGI 2 imaju zaštitni učinak na želučanu sluznicu, što je povezano sa njihovom sposobnošću da smanje želučano lučenje hlorovodonične kiseline i povećaju sintezu citoprotektivnih supstanci. Pretpostavlja se da su gastrointestinalne komplikacije NSAIL-a povezane sa supresijom COX-1. Drugi proizvod ciklooksigenaze je tromboksan A
2
, inhibicija čije sinteze NSAID-ima remeti agregaciju trombocita i potiče krvarenje. Osim toga, PG igraju važnu ulogu u regulaciji glomerularne filtracije, lučenja renina i održavanju ravnoteže vode i elektrolita. Očigledno je da inhibicija PG može dovesti do različitih poremećaja funkcije bubrega, posebno kod pacijenata s popratnom bubrežnom patologijom. Vjeruje se da je sposobnost GC-a da selektivno inhibiraju COX-2 ono što određuje značajno manju incidencu želučanih ulkusa tokom liječenja ovim lijekovima u odnosu na NSAIL, te nedostatak efekta na zgrušavanje krvi i funkciju bubrega. Konačno, inhibicija aktivnosti ciklooksigenaze može potencijalno promovirati promjenu u metabolizmu arahidonske kiseline. kiseline na putu lipoksigenaze, uzrokujući hiperprodukciju LT. Ovo objašnjava razvoj bronhospazma i drugih neposrednih reakcija preosjetljivosti kod nekih pacijenata koji primaju NSAIL. Vjeruje se da prekomjerna proizvodnja LTV4 u želucu može biti jedan od razloga za razvoj vaskularne inflamatorne komponente ulceroznih lezija gastrointestinalnog trakta. Poznato je da LTV4 izaziva aktivaciju i hipersekreciju adhezionog molekula leukocita CD11b/CD18. Istovremeno, antitijela na CD11b/CD18 mogu spriječiti razvoj ulceracije želuca izazvane NSAID. Sa ovih pozicija možemo dobro objasniti moćno preventivno dejstvo sintetičkih PG serije E1 na gastropatiju izazvanu NSAID. Poznato je da PGE1 ima sposobnost da potisne aktivaciju neutrofila, spreči adheziju neutrofila na ECs stimulisanu NSAID-ima i inhibira sintezu LTV4 neutrofilima.
Općenito, svi ovi rezultati stvaraju teorijsku osnovu za ciljani razvoj novih kemijskih spojeva sposobnih da selektivno inhibiraju COX-2, što će nam omogućiti da pristupimo stvaranju lijekova većeg protuupalnog djelovanja i niske toksičnosti.
Tabela 2. Preporučene doze NSAIL za reumatske bolesti
|
Droga |
Raspon doze (mg/dan) |
Učestalost primjene tokom dana |
| Acetilsalicilna kiselina: | ||
| aspirin |
1000 - 6000 |
2 - 4 |
| Holin magnezijum salicilat |
1500 - 4000 |
2 - 4 |
| salsalat |
1500 - 5000 |
2 - 4 |
| diflunisal |
500 - 1500 |
|
| meklofenamat natrijum |
200 - 400 |
|
| Arilalkanska kiselina: | ||
| ibuprofen |
1200 - 3200 |
3 - 6 |
| fenoprofen |
1200 - 3200 |
3 - 4 |
| ketoprofen |
100 - 400 |
3 - 4 |
| diklofenak |
75 - 150 |
2 - 3 |
| flurbiprofen |
100 - 300 |
2 - 3 |
| naproksen |
250 - 1500 |
|
| Indol/indenoctena kiselina: | ||
| indometacin |
50 - 200 |
2 - 4 |
| sulindak |
300 - 400 |
|
| etodolac |
600 - 120 |
3 - 4 |
| Heteroarioctena kiselina: | ||
| tolmetin |
800 - 1600 |
4 - 6 |
| ketorolac |
15 - 150 |
|
| enolna kiselina: | ||
| fenilbutazon |
200 - 800 |
1 - 4 |
| piroksikam |
20 - 40 |
|
| naftilalkanoni: | ||
| nabumethon |
1000 - 2000 |
1 - 2 |
| oksazolpropionska kiselina: | ||
| oksaprozin |
600 - 1200 |
|
Jedan od prvih NSAIL koji ima veću selektivnost za COX-2 je nimesulid (mesulid). Gotovo svi novi selektivni inhibitori COX-2 koji se trenutno razvijaju (NS-398, CGP-28238 ili flusulid, FK-3311, L-745337, MK-966 i T-614) su hemijski analozi nimesulida. Nimesulid ima približno 1,3 - 2,512 puta veću aktivnost protiv COX-2 od COX-1. Ovaj lijek ima sposobnost da inhibira aktivnost COX-2 na način ovisan o vremenu kako bi se formirao sekundarni, sporo disocijacijski, stabilan („sekundarni“) kompleks enzim-inhibitor, dok za COX-1 ispoljava kompetitivnu, reverzibilnu aktivnost inhibitora COX. Ova jedinstvena karakteristika nimesulida je u konačnici važan faktor koji određuje veću selektivnost lijeka za COX-2 od COX-1.
Optimalna doza lijeka kod pacijenata sa osteoartritisom, kao i oštećenjem mekog tkiva, je 100 mg 2 puta dnevno, djelotvoran je kao piroksikam (20 mg/dan), naproksen (500 - 10 00 mg/dan), diklofenak (150 mg/dan), etodolak (600 mg/dan).
Incidencija nuspojava nimesulida je 8,87%, dok kod pacijenata koji primaju druge NSAIL dostiže 16,7%.
Tako je u analizi 22.939 pacijenata sa osteoartritisom liječenih nimezulidom u dozi od 100 – 400 mg/dan u trajanju od 5 – 21 dan (prosječno 12 dana), uočena je ukupna incidencija nuspojava, uglavnom iz gastrointestinalnog trakta. samo 8,2 % slučajeva. Istovremeno, razvoj nuspojava je bio osnov za prekid liječenja u samo 0,2%, a nisu zabilježene ozbiljne anafilaktičke reakcije ili komplikacije iz gastrointestinalnog trakta (čirevi, krvarenje). Važno je napomenuti da se učestalost nuspojava kod pacijenata starijih od 60 godina nije razlikovala od one u općoj populaciji pacijenata. U analizi rezultata 151 kliničkog ispitivanja nimesulida, incidencija nuspojava je bila 7,1% i nije se razlikovala od one u placebo grupi. Lijek izuzetno rijetko uzrokuje pojačan bronhospazam kod pacijenata koji primaju antiazmatske lijekove. Općenito, nimesulid vrlo dobro podnose pacijenti s bronhijalnom astmom i preosjetljivošću na aspirin ili druge NSAIL.
Tabela 3. Prosječno poluživot različitih NSAIL
|
Droga |
Poluživot, h |
| kratkotrajno: | |
| aspirin |
0,25 (0,03) |
| diklofenak |
1,1 (0,2) |
| etodolac |
3,0; 6,5 (0,3)* |
| fenoprofen |
2,5 (0,5) |
| flufenaminska kiselina |
1,4; 9,0 |
| flurbiprofen |
3,8 (1,2) |
| ibuprofen |
2,1 (0,3) |
| indometacin |
4,6 (0,7) |
| ketoprofen |
1,8 (0,4) |
| pirprofen |
3,8; 6,8 |
| tiaprofenska kiselina |
3,0 (0,2) |
| tolmetin |
1,0 (0,3); 5,8 (1,5)* |
| dugovječni: | |
| Azapropazon |
15 (4) |
| Diflunisal |
13 (2) |
| Fenbufen |
11,0 |
| Nabumeton |
26 (5) |
| Naproksen |
14 (2) |
| Oxaprozin |
58 (10) |
| fenilbutazon |
68 (25) |
| Piroksikam |
57 (22) |
| Sulindak |
14 (8) |
| Tenoksikam |
60 (11) |
| Salicilate |
2 - 15** |
| Bilješka. Standardna devijacija je data u zagradama; jedna zvjezdica - dvofazna eliminacija; dvije zvjezdice - eliminacija ovisi o dozi. | |
Posljednjih godina postalo je očito da hipoteza prostaglandina zadovoljavajuće odgovara terapijskim efektima samo niskih doza NSAIL, ali ne može u potpunosti objasniti mehanizme djelovanja visokih doza lijekova. Pokazalo se da protuupalna i analgetska aktivnost NSAID-a često nije u korelaciji s njihovom sposobnošću da potisnu sintezu PG. Na primjer, "protuupalna" doza aspirina je mnogo veća od one koja je potrebna za suzbijanje sinteze PG, a natrijum salicilat i drugi neacetilirani salicilati, koji vrlo slabo suzbijaju aktivnost COX, nisu inferiorni u protuupalnom djelovanju u odnosu na NSAID. , koji su jaki inhibitori sinteze PG (Multicencer salicilateaspirin uporedna studijska grupa, 1989.). Vjeruje se da ove karakteristike određuju nižu toksičnost neacetiliranih salicilata u odnosu na gastrointestinalni trakt, nedostatak djelovanja na trombocite i dobru podnošljivost ovih lijekova čak i kod pacijenata s preosjetljivošću na aspirin. Neke toksične reakcije, kao što su hepatitis, neurološki poremećaji (tinitus, depresija, meningitis, konfuzija), intersticijski nefritis, također vjerovatno nisu povezane s PG-ovisnim mehanizmima djelovanja NSAIL.
Učinci NSAID-a za koje se ne vjeruje da su direktno povezani s njihovom antiprostaglandinskom aktivnošću uključuju sljedeće:
1) supresija sinteze prosteoglikana ćelijama zglobne hrskavice;
2) suzbijanje periferne upale usled centralnih mehanizama;
3) povećana proliferacija T-ćelija i sinteza IL-2 od strane limfocita;
4) supresija aktivacije neutrofila;
5) oštećenje adhezivnih svojstava neutrofila posredovano CD11b/CD 18.
Posebno je pokazano da acetilsalicilna kiselina i salicilna natrijum (ali ne indometacin) suzbijaju razvoj upalnog edema ekstremiteta kada se lijekovi primjenjuju u lateralnu komoru mozga. Ovo nije zbog sistemskih antiprostaglandinskih efekata, jer slične doze salicilata i indometacina u krvotoku nisu imale protuupalni učinak. Ovi podaci sugeriraju da salicilati mogu potiskuju neurogene (centralne) mehanizme razvoja periferne upale. Prema K.K. Wu et al. (1991), salicilati potiskuju ekspresiju COX gena izazvanu IL-1 u EC kulturi. Osim toga, pod određenim eksperimentalnim uslovima, neki NSAID imaju sposobnost da pojačaju proliferativnu aktivnost T-limfocita i sintezu IL-2, što je kombinovano sa povećanjem nivoa intracelularnog kalcijuma, a takođe suzbijaju hemotaksiju i agregaciju. neutrofila, stvaranje radikala hipohlorne kiseline i superoksida od strane leukocita, i suzbijanje aktivnosti fosfolipaze C i sinteze IL-1 monocita. Istovremeno, stabilni PGE1 analog misoprostol pojačava inhibitorni efekat NSAIL na aktivaciju neutrofila.
Molekularni mehanizmi koji su u osnovi ovih farmakoloških efekata NSAIL nisu potpuno jasni. Pretpostavlja se da je anjonska lipofilnih molekula, NSAIL mogu prodrijeti u fosfolipidni dvosloj i promijeniti viskozitet biomembrana. Ovo zauzvrat remeti normalne interakcije između membranskih proteina i fosfolipida i sprečava staničnu aktivaciju leukocita u ranim fazama upale. Ovaj efekat se može ostvariti zbog prekid prijenosa aktivacijskih signala na nivou proteina koji vezuje gvanozin trifosfat(G protein). Poznato je da G protein igra važnu ulogu u regulaciji aktivacije leukocita pod uticajem anafilotoksina (C5a) i hemotaktičkog peptida formil-metionin-leucin-fenilalanina (FMLP). Vezivanje ovih liganada za specifične membranske receptore leukocita dovodi do promjene njihove konformacije. Konformacijsko preuređenje se prenosi kroz membranu na G protein, zbog čega on stječe sposobnost vezanja intracelularnog gvanozin trifosfata. To dovodi do promjena u konformaciji G proteina koje induciraju aktivaciju fosfolipaze A 2 i C i stvaranje sekundarnih glasnika (diacilglicerol, arahidonska kiselina, inozitol trifosfat) neophodnih za realizaciju funkcionalne aktivnosti leukocita. Eksperimentalne studije su pokazale da su NSAIL u stanju da blokiraju vezivanje gvanozin trifosfata za G protein, što dovodi do ukidanja hemotaktičkih efekata C5a i FMLP i supresije ćelijske aktivacije. Zauzvrat, arahidonska kiselina, koja se oslobađa iz membranskih fosfolipida tokom ćelijske aktivacije, pojačava vezivanje gvanozin trifosfata za G protein, odnosno daje efekat suprotan dejstvu NSAIL.
Dakle, uzimajući u obzir gore navedene podatke, može se pretpostaviti da je protuupalni učinak NSAIL posredovan dvama neovisnim mehanizmom: niske koncentracije NSAIL-a, u interakciji s arahidonat-COX kompleksom, sprječavaju stvaranje stabilnih PG, a pri visokim (protuupalnim) koncentracijama blokiraju povezanost arahidonata s G-proteinom i na taj način potiskuju staničnu aktivaciju.
Nedavno su E. Kopp i S. Ghosh (1994) otkrili novi molekularni mehanizam djelovanja NSAIL-a, koji može biti najvažniji u implementaciji antiinflamatorne i imunomodulatorne aktivnosti ovih lijekova. Ispostavilo se da su salicilna kiselina i aspirin u terapijskim koncentracijama potiskuju aktivaciju faktora transkripcije(NF-kB) u T limfocitima. Poznato je da je NF-kB inducibilni faktor transkripcije prisutan u citoplazmi eukariotskih ćelija, koji se aktivira pod uticajem različitih proinflamatornih stimulusa (bakterijski lipopolisaharid, IL-1, TNF, itd.). Ovi aktivacijski signali dovode do translokacije NF-kB iz citoplazme u jezgro, gdje se NF-kB veže za DNK i reguliše transkripciju nekoliko gena, od kojih većina kodira sintezu molekula uključenih u razvoj upale i imunološke reakcije. ; citokini (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) i molekuli stanične adhezije (međustanični adhezioni molekul 1 (ICAM-1), endotelno-leukocitni adhezioni molekul-1, molekul vaskularne adhezije-1 (VCAM-1) Važno je napomenuti da GC i CsA imaju slične mehanizme djelovanja, što nam omogućava da ponovo procijenimo terapijske mogućnosti upotrebe NSAIL.
Gotovo svi NSAID imaju sposobnost da smanje bol u koncentracijama manjim od potrebnih za suzbijanje upale. Ranije se vjerovalo,da s obzirom da PG pojačavaju odgovor na bol izazvan bradikininom, inhibicija njihove sinteze je jedan od glavnih mehanizama analgetskih efekata NSAIL. S druge strane, postoje dokazi o djelovanju NSAIL-a na centralne mehanizme boli koji nisu povezani sa inhibicijom sinteze PG. Na primjer, acetomenofen ima vrlo visoku analgetsku aktivnost, uprkos nedostatku sposobnosti da inhibira aktivnost COX.
NSAIL efikasno suzbijaju groznicu kod ljudi i eksperimentalnih životinja. Poznato je da mnogi citokini, uključujući IL-1 a/b, TNF- a/b , IL-6, inflamatorni protein makrofaga 1 i IF- a imaju endogenu pirogenu aktivnost, a IL-2 i IF-g mogu izazvati groznicu povećanjem sinteze jednog ili više od gore navedenih citokina. Budući da je razvoj groznice povezan sa sintezom PG izazvanom proinflamatornim citokinima, pretpostavlja se da antipiretički učinak NSAIL-a je posljedica njihovog anticitokinskog i antiprostaglandinskog djelovanja.
Pod uticajem aspirina i, u znatno manjoj meri, drugih NSAIL, oslabljen je odgovor agregacije trombocita na različite trombogene stimuluse, uključujući kolagen, norepinefrin, ADP i arahidonat. To je zbog činjenice da aspirin u trombocitima blokira sintezu tromboksana A 2 , koji ima vazokonstriktornu aktivnost i potiče agregaciju trombocita. Mehanizam djelovanja aspirina na sintezu tromboksana A 2 određuje se ireverzibilnom acetilacijom serinskih ostataka (Ser 529) i supresijom aktivnosti COX i hidroperoksida, neophodnih za sintezu tromboksana A 2 . Vjeruje se da, osim antiagregacijskog efekta, aspirin može imati i druge točke primjene u mehanizmima zgrušavanja krvi: supresiju sinteze faktora koagulacije zavisnih o vitaminu K, stimulaciju fibrinolize i supresiju lipoksigenaznog puta arahidonskog metabolizma u trombociti i leukociti. Utvrđeno je da su trombociti posebno osjetljivi na aspirin: jedna doza od 100 mg aspirina dovodi do smanjenja koncentracije tromboksana B2 u serumu (proizvod hidrolize tromboksana A). 2)za 98% u roku od 1 sata, a samo 30 mg dnevno efikasno inhibira sintezu tromboksana. Istovremeno, antitrombogeni učinak aspirina ograničen je sposobnošću da potisne proizvodnju prostaciklina (PGI2), koji ima suprotan učinak na vaskularni tonus i stanje trombocita od tromboksana A. 2 . Međutim, za razliku od trombocita, sinteza EC prostaciklina nakon uzimanja aspirina se vrlo brzo obnavlja. Sve ovo zajedno stvorilo je preduvjete za primjenu aspirina u prevenciji trombotičnih poremećaja kod raznih bolesti.
Klinička primjena
U reumatologiji se NSAIL najčešće koriste iz sljedećih razloga: indikacije:
Osim toga, NSAIL se često koriste za smanjenje jačine menstrualnih grčeva; doprinose bržem zatvaranju duktus arteriozusa; NSAIL su našli primenu kod upalnih oftalmoloških bolesti, šoka, parodontitisa, sportskih povreda i liječenju komplikacija kemoterapije malignih neoplazmi. Postoje izvještaji o antiproliferativnom učinku aspirina i NSAIL na crijevnu sluznicu, što je omogućilo raspravu o potencijalnoj mogućnosti njihove primjene kod pacijenata sa malignim neoplazmama debelog crijeva. Prema F.M. Giardello et al. (1993), sulindak suzbija razvoj adenomatozne intestinalne polipoze. Nedavno je otkrivena klinička efikasnost indometacina kod Alchajmerove bolesti. NSAIL se posebno široko koriste u liječenju migrene. Vjeruje se da su oni tretman izbora kod pacijenata s umjerenim ili teškim napadima migrene. Na primjer, u dvostruko slijepoj, kontroliranoj studiji, pokazalo se da naproksen značajno smanjuje jačinu i trajanje glavobolje i fotofobije i da je u tom pogledu učinkovitiji od ergotamina. Aspirin i drugi NSAIL imaju sličan učinak. Da bi se postigao izraženiji efekat protiv mučnine i povraćanja, preporučuje se kombinovanje NSAIL sa metoklopramidom, što ubrzava apsorpciju lijekova. Za brzo ublažavanje napada migrene preporučuje se upotreba ketorolaka, koji se može primijeniti parenteralno. Pretpostavlja se da je efikasnost NSAIL-a za migrenu povezana sa njihovom sposobnošću, supresijom sinteze PG, da smanje intenzitet neurogene upale ili, interferirajući sa serotoninom, da smanje težinu vaskularnog spazma.
Uprkos sličnosti u hemijskim svojstvima i osnovnim farmakološkim efektima različitih NSAIL, uočene su značajne varijacije u „odgovoru“ na određeni lek kod pojedinačnih pacijenata sa istom bolešću (na primer, RA) ili sa različitim reumatskim oboljenjima. Zaista, na nivou populacije nisu nađene značajne razlike između aspirina i drugih NSAIL u RA, ali postaje očigledan kada se analizira efikasnost različitih NSAIL kod pojedinačnih pacijenata. Ovo diktira potrebu individualni odabir NSAIL za svakog pacijenta.
Izbor NSAIL je obično empirijski i uglavnom se zasniva na ličnom iskustvu lekara i prethodnom iskustvu pacijenta. Postoji stajalište o preporučljivosti upotrebe najmanje toksičnih lijekova na početku liječenja, koji prvenstveno uključuju derivate propionske kiseline. Potrebno je postepeno titrirati dozu Nesteroidni protuupalni lijekovi dok ne budu djelotvorni, ali ne prelazeći maksimalno dozvoljeni, 1 - 2 sedmice i ako nema efekta, pokušajte koristiti neki drugi ili druge lijekove. Propisivanje jednostavnih analgetika (paracetamola) može smanjiti potrebu za NSAIL. Preporučene doze NSAIL koje se najčešće koriste u kliničkoj praksi prikazane su u .
Razlike između NSAIL su posebno jasne kada se uporedi njihova klinička efikasnost kod pacijenata sa različitim reumatskim oboljenjima. Na primjer, za giht, svi NSAIL su efikasniji od tolmetina, a za ankilozantni spondilitis, indometacin i drugi NSAIL su efikasniji od apriina.
Mogući razlozi za različitu kliničku efikasnost NSAIL i spektar toksičnih reakcija kod pojedinih pacijenata sa različitim reumatskim oboljenjima, kao i praktične preporuke za upotrebu NSAIL, nedavno su sažeti u recenzijama D.E. Furst (1994) i P.M. Brooks (1993).
Važna karakteristika NSAIL je poluživot u plazmi ( ).
Ovisno o svom poluživotu, NSAIL se dijele u dvije glavne kategorije: kratkotrajni, s poluživotom ne dužim od 4 sata, i dugovječni, s poluživotom od 12 sati ili više. Međutim, mora se imati na umu da se kinetički parametri NSAIL-a u sinovijalnoj tekućini i tkivu mogu značajno razlikovati od onih u serumu, u kom slučaju razlike između NSAIL-a u poluživotu u sinovijumu postaju manje značajne nego u krvotoku. U ovom slučaju, sinovijalna koncentracija dugotrajnih lijekova je u korelaciji sa serumskim nivoom, a pri uzimanju kratkotrajnih lijekova u početku je niska, ali se zatim značajno povećava i može premašiti koncentraciju u serumu. Ovo pomaže da se objasni dugotrajna klinička efikasnost kratkotrajnih lijekova. Na primjer, postoje dokazi da je kod RA ibuprofen dva puta dnevno jednako efikasan kao ibuprofen 4 puta dnevno, uprkos vrlo kratkom poluživotu ibuprofena u plazmi.
Primljeni podaci o različita farmakološka svojstva levorotirajućih (S) i desnorotacijskih (R) izomera NSAIL. Na primjer, ibuprofen je rekemička mješavina lijevo- i desnorukih izomera, pri čemu R-izomer uglavnom određuje analgetički potencijal lijeka. S-oblik flurbiprofena ispoljava jaku analgetsku aktivnost, ali slabo potiskuje sintezu PG, a R-izomer, naprotiv, ima veću protuupalno djelovanje. Ovi podaci mogu potaknuti razvoj snažnijih i selektivnijih NSAIL u budućnosti, ali trenutno je nejasan klinički značaj postojanja različitih enantiomernih oblika NSAIL.
Važnije je kapacitet vezivanja za proteine NSAIDs. Poznato je da su svi NSAIL (osim piroksikama i salicilata) više od 98% vezani za albumin. Klinički značaj ovog svojstva NSAIL je da razvoj hipoalbuminemije, zatajenja jetre ili bubrega diktira potrebu za propisivanjem manjih doza lijekova.
Tokom procesa lečenja potrebno je voditi računa dnevne fluktuacije ozbiljnosti kliničkih simptoma i upalne aktivnosti bolesti. Na primjer, kod RA maksimalni intenzitet ukočenosti, bolova u zglobovima i smanjene snage stiska šake uočava se ujutro, dok se kod osteoartritisa simptomi intenziviraju uveče. Postoje dokazi da kod RA uzimanje flurbiprofena noću daje jači analgetski efekat nego ujutro, popodne ili popodne i uveče. Za pacijente sa osteoartritisom, kod kojih je jačina bola najveća uveče i rano ujutro, poželjno je da se indometacin dugog djelovanja prepiše prije spavanja. Važno je napomenuti da je ovaj ritam primjene doveo do značajnog smanjenja incidencije nuspojava. Dakle, usklađivanje propisivanja NSAIL-a sa ritmom kliničke aktivnosti može povećati efikasnost liječenja, posebno s lijekovima s kratkim poluživotom.