Blokatori angiotenzinskih receptora (blokatori AT1 receptora)
Kako djeluju AT blokatori 1 -receptori?
Prema mehanizmu djelovanja, blokatori angiotenzinskih receptora (ARB), poput ACE inhibitora, utiču na reninangiotenzinski sistem. Međutim, ova klasa djeluje „ciljano“, budući da uklanja pretjerane efekte angiotenzina i aldosterona blokiranjem AT receptora, na koje utječu ti agensi za povećanje krvnog tlaka. BAR-ovi sprečavaju stvaranje angiotenzina, supstance koja izaziva vazokonstrikciju, a krvne žile se šire. Kao rezultat, krvni tlak se smanjuje.
Koji AT blokatori postoje? 1 -receptori?
Trenutno liječnici u svom arsenalu imaju brojne predstavnike ove grupe. Najrasprostranjeniji lijek je prvi predstavnik ove grupe, losartan. Djelovanje svih lijekova ove grupe je uporedivo po djelotvornosti i trajanju (do 24 sata). Telmisartan ima najduži efekat (do 36 sati), omogućavajući dugotrajnu kontrolu krvnog pritiska. Ovaj lijek ima niz drugih svojstava, jer ima pozitivan učinak na metabolizam ugljikohidrata, te mu treba dati prednost u slučaju dijabetesa. Indikovan je za pacijente sa oboljenjima bubrega.
Da li ste ranije uzimali blokatore AT1 receptora ili ACE inhibitore, kako ste reagovali na njih, da li ste imali suv kašalj?
Da li ste imali promjene na bubrezima ili jetri?
Da li ste trudni ili želite da imate bebu uskoro, koju kontracepciju koristite.
Za citat: Podzolkov V.I., Osadčij K.K. Blokatori AT1-angiotenzinskih receptora u liječenju arterijske hipertenzije: fokus na valsartan // Rak dojke. 2009. br. 8. P. 552
Izbor lijeka za liječenje arterijske hipertenzije (AH) ostaje težak zadatak. Trenutno, ljekarima je na raspolaganju najmanje 7 grupa antihipertenziva, od kojih su 5, prema savremenim međunarodnim i domaćim preporukama, lijekovi prve linije. S jedne strane, prisustvo velikog broja lijekova pruža liječniku široke mogućnosti da individualno odabere neophodnu terapiju u svakom pojedinačnom slučaju, a s druge strane stvara problem izbora određenog lijeka. Ovaj izbor mora biti napravljen uzimajući u obzir mnoge faktore, uključujući karakteristike pacijenta i tok njegove bolesti, kao i svojstva lijeka.
Posljednjih godina zahtjevi za lijekovima za liječenje hipertenzije značajno su se promijenili. Iako samo snižavanje krvnog tlaka (BP) ostaje najvažniji cilj antihipertenzivne terapije, prisustvo lijeka sa samo antihipertenzivnim djelovanjem danas se ne može smatrati dovoljnim. Savremeni lijek za liječenje hipertenzije mora ispuniti niz zahtjeva. Prvo, to je antihipertenzivna efikasnost. Danas to ne znači samo smanjenje krvnog tlaka kao takvog, već i sposobnost lijeka da pruži postojano antihipertenzivno djelovanje, odnosno mogućnost dugotrajnog zadržavanja ciljnih vrijednosti krvnog tlaka tijekom liječenja. Istovremeno, poželjno je da lijek blagotvorno djeluje na dnevni profil krvnog tlaka i da je efikasan kod posebnih grupa pacijenata: starijih osoba, pacijenata sa šećernom bolešću (DM), sa izolovanom sistolnom hipertenzijom (ISAH) itd. Drugo, to je sposobnost lijeka da ima pozitivan učinak na stanje ciljnih organa (srce, bubrezi, krvni sudovi), odnosno organoprotektivna svojstva. Ova svojstva se procjenjuju uglavnom sposobnošću lijekova da utiču na markere kao što su masa miokarda lijeve komore (LVMM), mikroalbuminurija (MAU), debljina intime/medija, itd. Treće, savremeni antihipertenzivni lijek mora pokazati učinak na krajnje tačke tokom randomiziranih kliničkih ispitivanja (RCT). Poželjno je da to budu “teške” krajnje tačke, kao što su kardiovaskularni i, u idealnom slučaju, ukupna smrtnost. Četvrto, savremeni antihipertenziv mora biti bezbedan. To znači ne samo povoljan profil neželjenih nuspojava i ukupnu podnošljivost liječenja, već i odsustvo negativnih efekata na različite organe i sisteme tijela na duži rok. Danas je posebno važno da antihipertenziv ne doprinosi nastanku de novo dijabetesa, odnosno da nema takozvano „prodijabetogeno“ dejstvo, da je metabolički neutralan, da ne doprinosi napredovanju ateroskleroze i da ne doprinosi razvoju ateroskleroze. ne pogoršavaju seksualnu funkciju. I na kraju, moderni antihipertenzivni lijek trebao bi biti jednostavan za korištenje, po mogućnosti jednom dnevno, što pomaže da se poveća pridržavanje pacijenata za liječenje.
Od 5 glavnih klasa dostupnih antihipertenzivnih lijekova, blokatori angiotenzina II AT1 receptora (ARB) su najnoviji. Ali istovremeno, u svojoj kratkoj istoriji, dokazali su da ispunjavaju sve uslove, za razliku od nekih razreda o kojima se debata nastavlja.
Farmakodinamički efekti ARB-a povezani su sa njihovom sposobnošću da blokiraju sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) na nivou receptora angiotenzina tipa 1 (AT1). Prema savremenim konceptima, upravo kroz aktivaciju ovih receptora ostvaruje se patološki efekat visokih koncentracija glavnog RAAS efektora angiotenzina II kod kardiovaskularnih bolesti (Sl. 1).
Prva klasa lijekova koji blokiraju RAAS, uvedena u kliničku praksu, bila je klasa inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACEI). Ovi lijekovi su se dokazali u liječenju hipertenzije, koronarne bolesti srca (CHD), kronične srčane insuficijencije (CHF) i kronične bolesti bubrega. Međutim, kao što je poznato, pored klasičnih ACE-ovisnih puteva za stvaranje angiotenzina II, postoje i alternativni povezani s djelovanjem kimaza, katepsina G i enzima sličnih kalikreinu na angiotenzinogen i angiotenzin I. Stoga, ACE inhibicija ne može u potpunosti blokirati stvaranje angiotenzina II, posebno u tkivima gdje su alternativni putevi za njegovo stvaranje najaktivniji. Ovo je od velike važnosti jer... Upravo aktivnost tkivnog RAAS-a ima vodeću ulogu u nastanku oštećenja ciljnih organa kod hipertenzije. S druge strane, smanjenje formiranja angiotenzina II pod uticajem ACE inhibitora dovodi do smanjenja stimulacije AT2 receptora, što verovatno ima određeni kontraregulatorni efekat na efekte AT1 receptora (slika 1). Naprotiv, direktna blokada AT1 receptora sa ARB-ima obezbeđuje stimulaciju AT2 receptora sa konstantnom koncentracijom angiotenzina II i, pored toga, ne utiče na procese razgradnje bradikinina. Kao rezultat toga, učestalost kašlja, glavne nuspojave ACE inhibitora, naglo je smanjena.
Prvi sintetički ARB, stvoren davne 1971. godine (usput rečeno, ranije od prvog ACE inhibitora), bio je peptid saralazin. Međutim, imao je djelomične agonističke osobine i mogao se koristiti samo za parenteralnu primjenu. Nepeptidni ARB su prvi put sintetizirani na bazi derivata imidazolina sredinom 1980-ih i postali su prototipovi za modernu generaciju ovih lijekova. Ove supstance su imale prednosti dovoljne apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta, bioraspoloživosti, nedostatka djelomične agonističke aktivnosti i selektivnosti u blokiranju receptora angiotenzina tipa 1. ARB su uvedeni u kliničku praksu 1994. godine, kada je registrovan prvi lijek ove grupe, losartan, za liječenje hipertenzije. Kasnije su nastali valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan i eprosartan. Glavna farmakokinetička svojstva modernih ARB-a prikazana su u Tabeli 1.
U trenutnim smjernicama za liječenje hipertenzije, ARB se smatraju lijekovima prve linije pogodnim za početni tretman nekomplicirane hipertenzije. Osim toga, dodatni efekti ARB-a identifikovani tokom kliničkih ispitivanja omogućili su da se formuliše niz dodatnih indikacija za upotrebu ovih lekova kod pacijenata sa hipertenzijom sa oštećenjem ciljnog organa, u različitim kliničkim situacijama i u prisustvu pratećih stanja (Tabela 2), što se ogleda u nacionalnim preporukama za liječenje hipertenzije.
Najvažnija karakteristika ARB-a je njihov jedinstveni profil podnošljivosti. Rezultati mnogih RCT istraživanja dosljedno pokazuju da je učestalost nuspojava pri korištenju lijekova ove grupe, čak i u visokim dozama, izuzetno niska i uporediva s placebom. To je dugo vremena služilo kao osnova za razmatranje ARB-a kao svojevrsne zamjene za ACE inhibitore u slučaju netolerancije na potonje. Međutim, posljednjih godina, akumulirana je velika baza dokaza koji ukazuju na to da ARB-i nisu inferiorni u odnosu na druge klase antihipertenzivnih lijekova u pogledu svojih glavnih farmakodinamičkih učinaka i njihovog utjecaja na krajnje točke.
Velika meta-analiza objavljena je 2008. godine, koja je upoređivala efikasnost ARB i ACEI u hipertenziji. Analizirani su rezultati 61 studije u kojoj su direktno upoređivani ARB i ACEI, uključujući 47 RCT. Kao rezultat, pokazala se gotovo ista sposobnost ARB-a i ACE inhibitora da snize krvni pritisak kod pacijenata sa hipertenzijom. U 37 RCT nije bilo razlike u antihipertenzivnoj efikasnosti ARB i ACEI, u 8 RCT su ARB bili efikasniji, au 2 studije ACEI su bili efikasniji. Uočeno je da je stopa prekida terapije bila mnogo veća kod primjene ACE inhibitora, dok su ARB pacijenti bolje tolerirali i samim tim osiguravali bolje pridržavanje terapije. Incidencija nuspojava kao što su glavobolja i vrtoglavica nije se značajno razlikovala između ARB-a i ACEI-a, ali je kašalj bio 3 puta rjeđi pri korištenju ARB-a, au kohortnim studijama njegova ukupna incidencija nije prelazila 0,6%. U ovoj meta-analizi nije bilo značajnih razlika između ACEI i ARB-a u učinku na glavne krajnje tačke (infarkt miokarda, moždani udar, CHF), kao i na kvalitetu života, nivoe lipida, LVH, itd.
Još jedna nedavna meta-analiza 46 RCT-ova uključujući 13.451 pacijenta sa hipertenzijom procijenila je antihipertenzivnu efikasnost 9 različitih ARB-a. Pokazalo se da svi ARB imaju slična svojstva snižavanja krvnog tlaka kao i ACEI. Istovremeno, od 60 do 70% maksimalnog antihipertenzivnog efekta postignuto je upotrebom 1/8-1/4 maksimalne preporučene doze ARB-a, a korištenjem 1/2 maksimalne doze 80% efekta.
Jedan od široko korišćenih ARB-a je valsartan. Brzo se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, maksimalna koncentracija u krvnoj plazmi postiže se 2-4 sata nakon oralne primjene; Istovremeno se javlja i antihipertenzivni učinak lijeka. Dug poluživot (oko 9 sati), kao i jaka veza sa AT1 receptorima, osigurava 24-satno održavanje efekta, što vam omogućava da uzimate lijek jednom dnevno. Ove godine na ruskom farmaceutskom tržištu pojavio se lijek Valsacor (farmaceutska kompanija KRKA), tablete od 40 mg, 80 mg i 160 mg valsartana.
Antihipertenzivna efikasnost valsartana potvrđena je u brojnim RCT studijama, uključujući u poređenju sa drugim antihipertenzivnim lekovima. Konkretno, u dvije studije valsartan u dozi od 80 mg/dan. U isto vrijeme, učestalost kašlja kod valsartana bila je skoro 6 puta manja nego kod enalaprila.
Opsežniji podaci dobijeni su tokom otvorenog multicentričnog randomiziranog ispitivanja Val-MARC za procjenu efekta snižavanja krvnog tlaka na koncentraciju C-reaktivnog proteina kod 1668 pacijenata sa hipertenzijom 2. stupnja. . Primjena valsartana u dozi od 160-320 mg dovela je do smanjenja sistoličkog krvnog tlaka (SBP) i dijastoličkog krvnog tlaka (DBP) za 18 i 9 mm Hg. respektivno. Zanimljivo je da se antihipertenzivni učinak valsartana pojavljuje počevši od vrlo niskih doza (20-40 mg/dan) i raste kako se doza povećava. Istovremeno, dolazi do smanjenja krvnog tlaka tijekom uzimanja valsartana u dozi od 80-320 mg uz održavanje normalnog cirkadijalnog ritma. Kasnije su ovi podaci potvrđeni kombinovanom analizom rezultata 9 studija, koje su uključivale 803 bolesnika sa hipertenzijom prvog stadijuma, koje su pokazale i povećanje antihipertenzivnog efekta i učestalost postizanja ciljnog krvnog pritiska pri povećanju doze valsartana. od 80 do 160 mg/dan. . Pokazana efikasnost u širokom rasponu doza čini valsartan pogodnim za upotrebu kod pacijenata sa hipertenzijom sa različitim stepenom povišenog krvnog pritiska i u kombinovanoj terapiji, kada niske doze leka mogu biti korisne.
Zanimljivi podaci dobiveni su iz malog ispitivanja valsartana korištenjem ambulantnog 24-satnog praćenja krvnog tlaka. 90 pacijenata imalo je hipertenziju 1-2 stadijuma. Podjednako smanjenje prosječnih dnevnih vrijednosti SBP i DBP zabilježeno je i pri jutarnjim i večernjim pojedinačnim dozama od 160 mg lijeka. Stoga, vrijeme primjene valsartana ne utječe na stabilnost njegovog antihipertenzivnog učinka. Ovi podaci su značajni, jer omogućavaju doktoru da fleksibilnije koristi lijek i uzima u obzir individualne karakteristike pacijenta u uslovima polimorbiditeta i neizbježne polifarmacije. Na kraju, ovo može poboljšati pridržavanje terapije, što je sine qua non za efikasno liječenje hipertenzije.
Kada se uporedi antihipertenzivna efikasnost valsartana i enalaprila kod starijih pacijenata, stepen smanjenja krvnog pritiska bio je isti. Efikasnost valsartana u ISAH proučavana je u Val-Syst studiji u poređenju sa amlodipinom. Pokazalo se da oba lijeka efikasno snižavaju SBP, međutim, kod valsartana je učestalost neželjenih događaja bila jedan i po puta manja. Stoga uzimanje valsartana u nekim slučajevima može biti alternativa konvencionalnom liječenju hipertenzije kod starijih pacijenata.
Važno je napomenuti da ARB imaju izražena organoprotektivna svojstva. Tako je meta-analiza, koja je uključivala 3767 pacijenata iz 146 terapijskih grupa i 346 pacijenata iz 17 placebo grupa, standardizirana za trajanje liječenja i DBP, pokazala da ARB osiguravaju najveće smanjenje indeksa mase miokarda lijeve komore (LVMM) (-13% ), superiorniji od antagonista kalcijuma (-11%), ACE inhibitora (-10%), diuretika (-8%) i β
- adrenergički blokatori (-6%).
Sposobnost valsartana da smanji težinu LVH kod pacijenata sa hipertenzijom je dokazana u nekoliko studija. Konkretno, u komparativnoj studiji s amlodipinom, uočeno je da se s istim smanjenjem krvnog tlaka indeks LVMM u skupini koja je primala valsartan značajno smanjio za 16%, a u skupini koja je primala amlodipin - samo za 1,2%, a ne značajno.
Važni rezultati dobijeni su u studijama Val-PREST i VALVACE. Pokazalo se da terapija valsartanom smanjuje rizik od restenoze i ponovnih intervencija kod pacijenata koji su podvrgnuti transluminalnoj balonskoj angioplastici koronarnih arterija. Kardioprotektivna svojstva dokazuje i sposobnost valsartana, dokazana u studijama VALUE i Val-HeFT, da smanji rizik od razvoja novih slučajeva atrijalne fibrilacije kod pacijenata sa hipertenzijom i CHF.
Prednosti ARB-a uključuju njihovo dokazano nefroprotektivno djelovanje, čija je najvažnija komponenta antiproteinuričko djelovanje. Nedavno objavljena meta-analiza procijenila je učinak ARB-a u usporedbi s placebom ili drugim antihipertenzivnim lijekovima, te kombinacijom ARB-a i ACEI-a na proteinuriju kod kronične bolesti bubrega. Analizirali smo podatke iz 49 studija (ukupno 6181 pacijent), uključujući 72 poređenja s trajanjem praćenja u rasponu od 1 do 4 mjeseca. i 38 poređenja sa trajanjem praćenja u rasponu od 5 do 12 mjeseci. Rezultati meta-analize su pokazali da su ARB efikasniji od placeba i antagonista kalcijuma u smanjenju proteinurije tokom 1-4 meseca i 5-12 meseci. Zanimljivo je da je kombinacija ARB-a i ACEI-a bila efikasnija u smanjenju proteinurije nego bilo koja grupa lijekova sama.
Nefroprotektivna svojstva valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom na pozadini dijabetesa tipa 2 proučavana su u multicentričnoj randomiziranoj komparativnoj studiji MARVAL. Kao rezultat, uz isto smanjenje krvnog pritiska u obe grupe, nivo izlučivanja albumina (AEA) u grupi sa valsartanom smanjen je za 44%, a u grupi sa amlodipinom - za samo 8% razlika između grupa; . Procenat pacijenata koji su dostigli nivo normoalbuminurije uz uzimanje valsartana (29,9%) bio je značajno veći od onog dok su uzimali amlodipin (14,5%). Štaviše, smanjenje AEA u skupini koja je primala valsartan počelo je već od prvih sedmica liječenja i to pri niskim dozama (80 mg/dan). Naprotiv, u skupini koja je primala amlodipin, AER se povećao u prvih 8 tjedana, a njegovo smanjenje je počelo tek nakon udvostručenja doze lijeka (do 10 mg/dan), odnosno na pozadini povećanja antihipertenzivnog učinka. Osim toga, valsartan je utjecao na AER ne samo kod pacijenata s hipertenzijom, već i kod pacijenata s inicijalno normalnim krvnim tlakom. Ovi podaci sugeriraju da valsartan može smanjiti stupanj albuminurije neovisno o njegovoj sposobnosti da snizi krvni tlak.
Kasnije je antiproteinurička efikasnost valsartana kod hipertenzije i dijabetesa tipa 2 potvrđena u japanskoj otvorenoj jednocentričnoj komparativnoj studiji SMART. Pokazalo se da je uz istu antihipertenzivnu efikasnost, odnos albumin/kreatinin (ACR) u urinu u grupi koja je primala valsartan značajno smanjen za 32%, au grupi koja je primala amlodipin povećan za 18%. Udio pacijenata koji su doživjeli remisiju ili regresiju MAU bio je značajno veći u grupi koja je primala valsartan u odnosu na amlodipin. I u ovoj studiji, dok je uzimao valsartan, zabilježeno je kontinuirano progresivno smanjenje CBC-a. U grupi koja je primala amlodipin, smanjenje TBC-a je otkriveno samo kod pacijenata koji su postigli ciljne vrijednosti krvnog tlaka. Kada ciljni krvni pritisak nije postignut u grupi koja je primala amlodipin, krvni pritisak se povećao za 40%. Tako je ponovo potvrđena pretpostavka da valsartan smanjuje MAU nezavisno od smanjenja krvnog pritiska.
U studiji DROP dobijeni su zanimljivi podaci o uticaju različitih doza valsartana na nivo proteinurije kod pacijenata sa hipertenzijom i dijabetesom tipa 2. Pacijenti su randomizirani u 3 grupe, u kojima je valsartan propisan u jednoj od doza - 160, 320 ili 640 mg dnevno. Kao rezultat toga, zabilježeno je značajno smanjenje AEA pri korištenju lijeka u dozi od 160 mg za 36%, a u dozama od 320 i 640 mg - za 44 odnosno 48%. Udio pacijenata koji su postigli normalne vrijednosti AEA (<20 мкг/мин.), составила 12,4% в группе, получавшей 160 мг валсартана, 19,2% - на дозе 320 мг и 24,3% - на дозе 640 мг. При оценке влияния разных доз валсартана на уровень АД выявилась аналогичная картина: снижение САД/ДАД на дозах 160 и 320 мг достигало 13,7/8 мм рт.ст. и 14,7/8 мм рт.ст. соответственно, а на дозе 640 мг - 17,4/10 мм рт.ст., что достоверно превзошло эффект меньших доз по влиянию на ДАД и эффект 160 мг по влиянию на САД. Важно, что доля пациентов, достигших целевых значений АД (<130 и 80 мм рт.ст.) составила для доз 160, 320 и 640 мг - 30, 32 и 47% соответственно. Таким образом, в исследовании DROP не только подтверждена антигипертензивная эффективность валсартана и его способность существенно уменьшать протеинурию у больных АГ и СД 2 типа, но и была показана эффективность и безопасность применения препарата в высокой дозе - 640 мг/сут. Этот факт имеет большое значение, учитывая трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2 типа.
Učinak valsartana na krajnje tačke uvjerljivo je demonstriran u Jikei Heart Study, studiji koju su pokrenuli istraživači. Ovaj RCT uključio je 3081 pacijenta sa hipertenzijom i/ili bolešću koronarnih arterija i/ili CHF. Randomizirani u 2 grupe, uz standardnu terapiju, primali su valsartan (40-160 mg/dan) ili uobičajeni tretman (ne uključujući ARB). Studija je rano prekinuta iz etičkih razloga jer su uočene značajne koristi od valsartana nakon 3,1 godine praćenja. Tokom terapije valsartanom, zabilježeno je značajno smanjenje rizika od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta za 39%. Osim toga, došlo je do 40% smanjenja rizika od primarnog ili rekurentnog moždanog udara, 65% smanjenja rizika od hospitalizacije zbog angine, 47% smanjenja rizika od hospitalizacije zbog zatajenja srca i 81% smanjenja u riziku od razvoja disecirajuće aneurizme aorte.
Važno pozitivno svojstvo ARB-a je njihova sposobnost da smanje rizik od razvoja novih slučajeva dijabetesa kod pacijenata sa hipertenzijom, što je superiornije u ovom pogledu u odnosu na druge klase antihipertenzivnih lekova. Ovaj efekat je dokazan u pojedinačnim RCT studijama, posebno za valsartan u ispitivanju VALUE i u kliničkoj praksi. Velika meta-analiza 22 RCT-a, uključujući 143.153 pacijenata s hipertenzijom koji nisu imali dijabetes u vrijeme uključivanja u studiju, pokazala je da ARB smanjuju rizik od de novo dijabetesa za skoro 2 puta, što je bolje od svih drugih klasa antihipertenziva. lijekovi, uključujući ACE inhibitore. Čini se da je ovo svojstvo ARB-a vrlo značajno, budući da stalni porast broja oboljelih od dijabetesa tipa 2 u cijelom svijetu predstavlja veliki medicinski i socijalni problem.
ARB imaju povoljan metabolički profil. Na primjer, pokazalo se da valsartan poboljšava osjetljivost perifernih tkiva na glukozu kod pacijenata s hipertenzijom. Stoga se ARB preporučuju za upotrebu kod pacijenata sa hipertenzijom povezanom s metaboličkim sindromom.
Među prednostima ARB-a potrebno je istaknuti pozitivan utjecaj na tako važan aspekt kvalitete života kao što je seksualna funkcija kod muškaraca i žena s hipertenzijom. To je uvjerljivo pokazano za valsartan. Možda je ovo jedan od najznačajnijih faktora koji objašnjava najduže moguće pridržavanje pacijenata na prepisanom liječenju ARB-om.
Dakle, blokatori AT1-angiotenzinskih receptora imaju izražen antihipertenzivni efekat, kompleks organoprotektivnih svojstava i dokazano dejstvo na najvažnije krajnje tačke. Odlična podnošljivost i sigurnosni profil kod pacijenata sa metaboličkim sindromom i dijabetes melitusom, kao i visoka stopa pridržavanja terapije ARB-om, omogućavaju nam da preporučimo širu primjenu lijekova iz ove grupe, posebno valsartana, u liječenju arterijske hipertenzije.
Književnost
1. 2003 Evropsko udruženje za hipertenziju - Smjernice Evropskog kardiološkog društva za liječenje arterijske hipertenzije. Komitet za smjernice. J Hypertens 2003;21(6):1011-53.
2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. Smjernice za liječenje arterijske hipertenzije: Radna grupa za liječenje arterijske hipertenzije Evropskog društva za hipertenziju (ESH) i Evropskog kardiološkog društva (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105-87.
3. Prevencija, dijagnostika i liječenje arterijske hipertenzije. Preporuke Ruskog medicinskog društva o arterijskoj hipertenziji i Sveruskog naučnog društva kardiologa. 2008
4. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S.A specifični kompetitivni antagonist vaskularnog djelovanja angiotenzina II. Cirs Res. 1971; 29: 664-12.
5. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Antagonisti receptora angiotenzina II: novi pristup blokadi renin-angiotenzin sistema. Am heart J. 1994; 127:1388-401.
6. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, et al. Sistematski pregled: komparativna efikasnost inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima i blokatora receptora angiotenzina II za lečenje esencijalne hipertenzije. Ann Intern Med. 2008 Jan 1;148(1):16-29.
7. Heran BS, Wong MM, Heran IK, Wright JM Efikasnost snižavanja krvnog pritiska blokatora angiotenzinskih receptora za primarnu hipertenziju. Cochrane Database Syst Rev. 8. oktobar 2008;(4):CD003822.
8. Holwerda et al. J Hypertens 1996;14(9):1147-1151.
9. Mallion et al. Blood Press Monit 1997;2(4):179-184.
10. Ridker et al. Hypertension 2006;48(1):73-79.
11. Neutel et al. Clin Ther 1997;19(3):447-458.
12. Weir et al. J Clin Hypertens 2006; 8 (5; dodatak A): A102 (P-232).
13. Hermida et al. Hypertension 2003;42:283-290.
14. Fogari et al. Eur J Clin Pharmacol 2004 Feb;59(12):863-8.
15. Malacco et al. Clin Ther 2003; 25:2765-2780.
16. Malacco E et al. Am J Hypertens. 2003;16:126A.
17. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE. Meta-analiza učinaka liječenja na masu lijeve komore u esencijalnoj hipertenziji. Am J Med. 2003. jul;115(1):41-6.
18. Mutlu H, Ozhan H, Okcun B i dr. Efikasnost valsartana u esencijalnoj hipertenziji i njegovi učinci na hipertrofiju lijeve komore. Blood Pressure 2002; 11:53-5.
19. Thurmann PA, Kenedi P, Schmidt A et al. Utjecaj antagonista angiotenzina II valsartana na hipertrofiju lijeve komore kod pacijenata s esencijalnom hipertenzijom. Circulation 1998; 98: 2037-42.
20. Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-212.
21. Peters S, Gotting B, Trummel M et al. Valsartan za prevenciju restenoze nakon stentiranja lezija tipa B2/C: ispitivanje VAL-PREST. J Invasive Cardiol 2001; 13:93-7.
22. Peters S, Trummel M, Meyners W et al. Valsartan naspram ACE inhibicije nakon ugradnje golog metala stenta – rezultati ispitivanja VALVACE. Int J Cardiol 2005; 98: 331-5.
23. Schmieder R, Hua T. Smanjena incidencija novonastale atrijalne fibrilacije sa blokadom receptora angiotenzina II: The VALUE-Trial. J Hypertens 2006; 24 (Suppl.): S3.
24. Maggioni AP, Latini R, Carson PE et al. Valsartan smanjuje incidencu atrijalne fibrilacije kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom: rezultati studije Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149: 548-57.
25. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF Meta-analiza: efekat monoterapije i kombinovane terapije sa inhibitorima renin angiotenzinskog sistema na proteinuriju u bubrežnoj bolesti. Ann Intern Med. 2008 Jan 1;148(1):30-48.
26. Viberti G et al. Cirkulacija. 2002;106:672-678.
27. Grupa Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART). Smanjenje mikroalbuminurije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Diabetes Care; 2007:30.6:1581-1583.
28. Hollenberg et al. American Heart Association 2006 (sažetak).
29. Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M et al. Valsartan u japanskoj populaciji s hipertenzijom i drugim kardiovaskularnim bolestima (Jikei Heart Study): randomizirana, otvorena, slijepa studija morbiditeta i smrtnosti. Lancet 2007; 369:1431-9.
30. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G et al. Efekti valsartana u poređenju sa amlodipinom na prevenciju dijabetesa tipa 2 kod visokorizičnih hipertenzivnih pacijenata: ispitivanje VALUE. J Hypertens 2006; 24: 1405-12.
31. Weycker D, Edelsberg J, Vincze G et al. Rizik od dijabetesa u stvarnom okruženju među pacijentima koji započinju antihipertenzivnu terapiju valsartanom ili amlodipinom. J Hum Hypertens 2007; 21: 374-80.
32. W. J. Elliott, P. M. Meyer. Incidentni dijabetes u kliničkim ispitivanjima antihipertenzivnih lijekova: mrežna meta-analiza. Lancet 2007;369:201 -07.
33. Top C, Cingozbay BY, Terekeci H et al. Učinci valsartana na osjetljivost na inzulin kod pacijenata s primarnom hipertenzijom. J Int Med Res 2002; 30: 15-20.
34. Dijagnoza i liječenje metaboličkog sindroma. Ruske preporuke. Moskva, 2007. Kardiovaskularna terapija i prevencija 2007; Dodatak 2: 3-26.
35. Fogari R, Preti P, Derosa G i dr. Utjecaj antihipertenzivne terapije valsartanom ili atenololom na seksualnu aktivnost i testosteron u plazmi kod hipertenzivnih muškaraca. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 177-80.
36. Fogari R, Zoppi A, Poletti L et al. Seksualna aktivnost kod hipertenzivnih muškaraca liječenih valsartanom ili karvedilolom: unakrsna studija. Am J Hypertens 2001; 14:27-31.
37. Fogari R, Preti P, Zoppi A i dr. Utjecaj valsartana i atenolola na seksualno ponašanje kod žena s hipertenzijom u postmenopauzi. Am J Hypertens 2004; 17: 77-81.
38. Bloom BS. Nastavak uzimanja početnih antihipertenziva nakon 1 godine terapije. Clin Ther 1998; 20: 671-81.
Godine 1982. japanski istraživači Furukawa et al. pokazalo da derivati imidazola mogu djelovati kao antagonisti presorskog djelovanja angiotenzina II. Krajem 80-ih i početkom 90-ih godina prošlog stoljeća sintetizirani su lijekovi koji imaju selektivnije i specifičnije djelovanje na efekte aktivacije RAS. To su blokatori AT 1 angiotenzinskih receptora koji djeluju kao II antagonisti AT 1 receptora, koji posreduju u glavnim kardiovaskularnim i bubrežnim efektima aktivacije RAS.
Poznato je da se pri dugotrajnoj primjeni ACE inhibitora (kao i drugih antihipertenzivnih lijekova) javlja “escape” efekat, izražen u smanjenju njegovog djelovanja na neurohormone (obnavljanje sinteze aldosterona i angiotenzina), jer ne-ACE put formiranja AT II postepeno počinje da se aktivira.
Drugi način da se smanji efekat AT II je selektivna blokada AT I receptora, koji takođe stimuliše AT2 receptore, dok nema efekta na kalikrein-kinin sistem (čije potenciranje delovanja određuje deo pozitivnih efekata ACE Dakle, ako ACE inhibitori provode neselektivnu blokadu negativnog djelovanja AT II, onda blokatori AT II receptora provode selektivnu (potpunu) blokadu djelovanja AT II na AT 1 receptore.
Trenutno su najbolje proučavane dvije vrste receptora za AT II, koji obavljaju različite funkcije AT 1 i AT 2.
· vazokonstrikcija;
· stimulacija sinteze i lučenja aldosterona;
· tubularna reapsorpcija Na+;
smanjen bubrežni protok krvi;
· proliferacija glatkih mišićnih ćelija;
· hipertrofija srčanog mišića;
· povećano oslobađanje norepinefrina;
· stimulacija oslobađanja vazopresina;
· inhibicija stvaranja renina;
· stimulacija žeđi.
· vazodilatacija;
· natriuretsko dejstvo;
oslobađanje NO i prostaciklina;
· antiproliferativno dejstvo;
· stimulacija apoptoze;
· diferencijacija i razvoj embrionalnih tkiva.
AT1 receptori su lokalizirani u vaskularnom zidu, nadbubrežnim žlijezdama i jetri. Neželjeni efekti AT II se ostvaruju preko AT1 receptora. AT2 receptori su takođe široko prisutni u telu: centralni nervni sistem, vaskularni endotel, nadbubrežne žlezde i reproduktivni organi.
ACE inhibitori, blokirajući stvaranje AT II, inhibiraju efekte stimulacije i AT1 i AT2 receptora. U ovom slučaju blokiraju se ne samo nepoželjni, već i fiziološki efekti AT II, posredovani preko AT2 receptora, posebno popravak, regeneracija, antiproliferativni učinak i dodatna vazodilatacija. Blokatori AT II receptora imaju selektivnost samo prema AT 1 receptorima, čime blokiraju štetne efekte AT II.
Antihipertenzivno djelovanje i drugi farmakološki efekti blokatora AT1-angiotenzin receptora zasnivaju se na nekoliko mehanizama - jednom direktnom i najmanje dva indirektna (posredovana).
Direktan mehanizam farmakoloških efekata blokatora AT1-angiotenzinskih receptora povezan je sa slabljenjem efekata angiotenzina II (i angiotenzina III), koji su posredovani AT1-angiotenzinskim receptorima.
Indirektni mehanizmi farmakoloških efekata blokatora AT1-angiotenzinskih receptora povezani su sa reaktivnom hiperaktivacijom RAS-a u uslovima blokade AT1 receptora, što dovodi do stvaranja angiotenzina II, kao i angiotenzina III i angiotenzina IV. Svi efektorski peptidi RAAS-a, u uslovima blokade AT 1 receptora, izazivaju dodatnu stimulaciju AT 2 - AT 3 - AT 4 i AT x receptora (tabela 1)
Tabela 1
Farmakološki efekti AT1 blokatora povezani sa blokadom
AT1 receptori i indirektna stimulacija AT2 receptora
Kako živjeti bez srčanog i moždanog udara Anton Vladimirovič Rodionov
Blokatori angiotenzinskih receptora (blokatori AT1 receptora)
Kako djeluju blokatori AT1 receptora?
Mehanizam djelovanja blokatora angiotenzinskih receptora je vrlo sličan ACE inhibitorima. One sprječavaju stvaranje tvari koja uzrokuje vazokonstrikciju, a žile se šire. Kao rezultat, krvni tlak se smanjuje.
Koji blokatori AT1 receptora postoje?
Blokatori AT1 receptora su najmlađa grupa lijekova, iako se koriste već oko 20 godina. Trenutno u arsenalu ljekara ima 7 predstavnika ove grupe. Najviše se koristi prvi predstavnik ove grupe - losartan ( kozaar, lozap, lorista). Svi lijekovi osim losartana mogu se uzimati jednom dnevno, obično se uzimaju 2 puta dnevno. Jedini nedostatak blokatora AT 1 receptora je njihova visoka cijena.
Losartan (kozar)– uzimati 1-2 puta dnevno
Valsartan (diovan, valz, valsacor)– uzimati 1 put dnevno
Irbesartan (odobreti)– uzimati 1 put dnevno
Candesartan (atakand)– uzimati 1 put dnevno
Telmisartan (micardis)– uzimati 1 put dnevno
Eprosartan (teveten)– uzimati 1 put dnevno
olmesartan ( cardosal)– uzimati 1 put dnevno
Koje su prednosti blokatora AT1 receptora?
Blokatori AT1 receptora imaju prednosti ACE inhibitora i mnogo je manje vjerovatno da će uzrokovati nuspojave.
Blokatori angiotenzinskih receptora su relativno nova grupa lijekova, ali u posljednjih 10 godina postoje dobri dokazi da mogu smanjiti rizik od kardiovaskularnih komplikacija, uključujući i kod pacijenata sa dijabetesom i srčanom insuficijencijom.
U kojim slučajevima lekar propisuje blokatore AT1 receptora?
Blokatori AT1 receptora se koriste u istim slučajevima kao i ACE inhibitori. Blokatori angiotenzinskih receptora češće se koriste kada ACE inhibitori daju dovoljan učinak, ali uzrokuju ozbiljne nuspojave (posebno kašalj).
Kada se ne smiju propisivati blokatori AT1 receptora?
Trudnice ne smiju uzimati blokatore AT1 receptora. Ne treba ih uzimati ako postoji povećan nivo kalijuma u krvi (hiperkalijemija) ili suženje (stenoza) bubrežnih arterija.
Obavezno recite svom ljekaru:
Da li ste ranije uzimali blokatore AT 1 receptora, ACE inhibitore, kako ste reagovali na njih, da li ste imali suv kašalj?
Da li ste imali promjene na bubrezima ili jetri?
Da li ste trudni ili želite da imate bebu uskoro, koju kontracepciju koristite.
Kako treba uzimati blokatore AT1 receptora?
Lijekovi ove grupe uzimaju se jednom dnevno u isto vrijeme. Treba imati na umu da se efekat (tj. trajno smanjenje krvnog pritiska) ne javlja odmah, već tek nakon 2-4 nedelje kontinuiranog lečenja.
Koje su neželjene reakcije moguće kada se koriste blokatori AT1 receptora?
Droge iz ove grupe obično se dobro podnose. Većina pacijenata nije imala nikakve nuspojave pri uzimanju blokatora AT1 receptora. U nekim slučajevima mogu se javiti vrtoglavica, urtikarija i svrab.
Ovaj tekst je uvodni fragment. autor Mihail Borisovič Ingerleib Iz knjige Najpopularniji lijekovi autor Mihail Borisovič Ingerleib Iz knjige Najpopularniji lijekovi autor Mihail Borisovič Ingerleib Iz knjige Najpopularniji lijekovi autor Mihail Borisovič Ingerleib Iz knjige Najpopularniji lijekovi autor Mihail Borisovič Ingerleib autor Elena Yurievna Khramova Iz knjige Imenik esencijalnih lijekova autor Elena Yurievna Khramova autor Iz knjige Normalna fiziologija autor Nikolaj Aleksandrovič Agadžanjan Iz knjige Psihologija šizofrenije autor Anton Kempinski Iz knjige Lijekovi koji te ubijaju autor Liniza Žuvanovna Zhalpanova Iz knjige Yod je vaš kućni doktor autor Anna Vyacheslavovna Shcheglova autor Elena Aleksejevna Romanova Iz knjige Liječenje čira na želucu. Najnovije medicinske tehnike autor Elena Aleksejevna Romanova Iz knjige 5 naših čula za zdrav i dug život. Praktični vodič autor Genadij Mihajlovič Kibardin Iz knjige Hipertenzija autor Darija Vladimirovna NesterovaAntagonisti ATII receptora su nova klasa lijekova koji blokiraju aktivnost RAAS-a. Oni selektivno blokiraju AT receptore, eliminišući štetne biološke efekte ATP-a (hipokonstrikcija, lučenje aldosterona, aktivacija SAS, proliferacija glatkih mišića krvnih sudova i miokarda). Farmakodinamika antagonista ATP receptora svodi se na neurohumoralni i hemodinamski (vazodilatacijski) efekat, koji se koristi u liječenju hipertenzije i zatajenja srca. Hipotenzivni efekat traje 24 sata sa jednom dozom dnevno, T/p indeks >60%. Antiproliferativni učinak uzrokuje kardiopro- i renoprotekciju. Antagonisti ATP receptora imaju manje izražen učinak na tonus glomerularnih eferentnih arteriola u odnosu na ACE inhibitore, povećavaju efikasan protok krvi u bubrezima i ne mijenjaju brzinu glomerularne filtracije. Renoprotektivni efekat se manifestuje i smanjenjem mikroalbuminurije kod pacijenata sa hipertenzijom i dijabetičkom nefropatijom. Antagonisti ATP receptora razlikuju se po lipofilnosti i poluživotu; se minimalno metaboliziraju u jetri i izlučuju se putem žuči, što zahtijeva korekciju režima doziranja zbog disfunkcije jetre (ciroza, bilijarna opstrukcija).
Antagonisti ATP receptora se dobro podnose (blizu nivoa placeba).
Kontraindicirano kod hipotenzije, hiperkalemije, dehidracije, stenoze bubrežne arterije, trudnoće (I trimestar - kategorija C, trimestar - kategorija D), dojenje, djeca
Dob.
Ključne riječi: RASS, angiotenzin II, receptori angiotenzina II, antagonisti receptora angiotenzina II, farmakodinamika, farmakokinetika.
Devedesete su obilježene stvaranjem nove obećavajuće klase antihipertenzivnih lijekova koji djeluju na sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) - antagonisti receptora AT11. Pojavu ove klase olakšalo je dublje proučavanje mehanizama funkcionisanja bioloških procesa zavisnih od AT i otkriće u ljudskom tijelu specifičnih receptora preko kojih AT11 ostvaruje svoje efekte.
MEHANIZAM DJELOVANJA ANTAGONISTA ATP RECEPTORA
Prva grupa lijekova koja je utjecala na RAAS bili su inhibitori ACE, koji je uključen u konverziju neaktivnog AT1 u AT11. Kao rezultat toga, postignut je vazodilatacijski učinak, zbog čega su ACE inhibitori postali široko korišteni kao antihipertenzivni agensi. Međutim, ACE inhibitori ne uspijevaju uvijek da blokiraju stvaranje AT11 u tkivima (tkivni RAAS). Sada je utvrđeno da u njegovoj transformaciji u tkivima mogu učestvovati i drugi enzimi koji nisu vezani za ACE (himaze, endotelne i renalne peptidaze, tPA itd.), na koje ACE inhibitori ne utiču. Osim toga, upotreba ACE inhibitora može čak biti praćena aktivacijom alternativnih puteva za stvaranje AT11, koji nisu povezani sa ACE (slika 8.1). Kao rezultat toga, ACE inhibitori ne mogu u potpunosti poništiti efekte AT11, što može biti razlog njihove neefikasnosti.
Potraga za drugim pristupom blokiranju RAAS-a dovela je do otkrića specifičnih receptora u tijelu preko kojih AT11 ostvaruje svoje djelovanje, te stvaranja nove grupe lijekova koji blokiraju ove receptore - antagonista AT11 receptora.
Rice. 8.1. Putevi do formiranja AT11
Trenutno su najbolje proučena 2 tipa receptora za AT11, koji obavljaju različite funkcije: AT tip 1 i AT 2 -tip. (Tabela 8.1).
AT1 receptori su lokalizirani u vaskularnom zidu, nadbubrežnim žlijezdama i jetri. Preko AT 1 receptora ostvaruju se štetni efekti AT11: vazokonstrikcija, lučenje aldosterona, vazopresina, norepinefrina, zadržavanje tečnosti, proliferacija glatkih mišićnih ćelija i kardiomiocita, aktivacija SAS, kao i mehanizam negativne povratne sprege - stvaranje renin.
AT 2 -receptori su takođe široko zastupljeni u organizmu: centralni nervni sistem, vaskularni endotel, nadbubrežne žlezde, reproduktivni organi (jajnici, materica tkiva sadrže ih više nego telo odrasle osobe); AT 2 -receptori obavljaju “korisne” funkcije, kao što su vazodilatacija, procesi zarastanja, popravka i regeneracija, antiproliferativni efekti, diferencijacija i razvoj embrionalnih tkiva. Broj AT2 receptora u tkivima nije konstantan: njihov broj naglo raste s oštećenjem tkiva i potrebom za reparativnim procesima.
twium i blokiraju samo biološke efekte AT11 na nivou AT1 receptora, bez promjene aktivnosti ACE i bez ometanja kininskog sistema.
ACE inhibitori, blokirajući stvaranje AT11, uklanjaju efekte stimulacije kao kod AT 1, tako i AT 2 -receptori. U ovom slučaju, blokirani su ne samo „štetni“, već i potencijalno „korisni“ efekti AT11, posredovani preko AT2 receptora; posebno popravka, regeneracija, antiproliferativni efekti i dodatna vazodilatacija. Antagonisti AT11 receptora imaju selektivnost samo prema AT receptorima tipa 1, čime blokiraju “štetne” efekte AT11 i zbog povećanja nivoa AT11 i drugih proizvoda razgradnje AT (ATIII, ATIV, AT 1-7) zbog blokiranja negativne “feedback” mehanizme » veze dovode do stimulacije AT2 receptora.
Poređenje humoralnih efekata ACE inhibitora i antagonista ATP receptora prikazano je u tabeli. 8.2.
Tabela 8.2
Poređenje efekata antagonista ATi receptora i ACE inhibitora
na RAAS
FARMAKOLOGIJA ANTAGONISTA ATP RECEPTORA
Prvi neselektivni antagonist AT receptora bio je peptidni lijek, saralazin, koji nije našao široku kliničku upotrebu zbog brzog raspadanja u tijelu i intravenskog načina primjene.
Trenutno su stvoreni nepeptidni antagonisti ATP receptora. Prema svojoj hemijskoj strukturi, antagonisti ATP receptora pripadaju 4 grupe:
Derivati bifenil tetrazola (losartan, kandesartan, irbesartan);
Derivati ne-bifenil tetrazola (telmisartan);
Ne-bifenil ne-tetrazoli (eprosartan);
Neheterociklički derivati (valsartan).
Neki antagonisti ATP receptora su farmakološki aktivni (telmisartan, irbesartan, eprosartan); drugi su prolijekovi (losartan, kandesartan) (tabela 8.3).
Antagoniste ATP receptora odlikuje viši stepen selektivnosti za AT1 receptore nego za AT2 receptore (indikator selektivnosti AT1 je 10.000-30.000:1).
Tabela 8.3
Klasifikacija antagonista ATP receptora
Farmakologija antagonista AT1 receptora razlikuje se po snazi vezivanja za receptore (afinitet) i prirodi veze (kompetitivna ili nekonkurentna). Prvi antagonist AT 1 receptora losartan karakterizira najslabiji afinitet za AT 1 receptore, ali je njegov aktivni metabolit (EXP-3174) 10 puta jači od losartana. U tom smislu, losartan se počeo smatrati prolijekom, čija je aktivnost povezana s njegovim metabolitom EXP-3174. Novi antagonisti AT 1 receptora se odlikuju većim afinitetom (Tabela 8.3), koji se takođe karakteriše izraženijim kliničkim efektom. Na osnovu jačine njihovog afiniteta za AT1 receptore, lijekovi su rangirani na sljedeći način: kandesartan>irbesartan>losartan=valsartan=telmisartan. Razlike u jačini vezivanja za receptore utiču i na jačinu veze, koju karakteriše trajanje vezivanja za AT1 receptore (T 1/2)
i trajanje efekta. Uporedne karakteristike jačine i trajanja veze sa AT 1 receptorima prikazane su u tabeli. 8.4.
Tabela 8.4
Karakteristike vezivanja derivata bifenila za ATP receptore
Velika većina antagonista AT1 receptora su nekonkurentni antagonisti ATP-a, što, zajedno sa visokom snagom vezivanja za receptor, čini njihovu farmakološku kinetiku ireverzibilnom (na primjer, irbesartan, kandesartan, telmisartan). Losartan je slab kompetitivni antagonist, ali zbog prisustva aktivnog metabolita - nekompetitivnog antagonista, takođe spada u grupu nekonkurentnih antagonista. Eprosartan je jedini kompetitivni antagonist čiji se učinak može prevladati visokim koncentracijama ATP-a.
FARMAKODINAMIKA ANTAGONISTA
NA 1 RECEPTOR
Antagonisti AT 1 receptora imaju složen neurohumoralni mehanizam djelovanja, uključujući djelovanje na dva najvažnija tjelesna sistema – RAAS i SAS, koji su uključeni u patogenezu razvoja mnogih kardiovaskularnih bolesti (Tabela 8.5).
Tabela 8.5
Uloga angiotenzina II u regulaciji krvnog pritiska
Direktan mehanizam djelovanja antagonista AT 1 receptora povezan je sa blokiranjem efekata ATP posredovanih preko AT 1 receptora, kao što su arterijska vazokonstrikcija, zadržavanje natrijuma i vode, remodeliranje vaskularnog zida i miokarda. Osim toga, lijekovi imaju centralno (aktivacija oslobađanja norepinefrina u centralnom nervnom sistemu) i periferno (smanjenje oslobađanja norepinefrina u sinaptički rascjep) simpatolitičko djelovanje, čime se sprječava simpatička vazokonstrikcija. Kao rezultat toga, antagonisti AT 1 receptora dovode do sistemske vazodilatacije i smanjenja perifernog vaskularnog otpora bez povećanja broja otkucaja srca, što je natriuretski efekat. Osim toga, antagonisti AT1 receptora imaju antiproliferativni efekat, prvenstveno na kardiovaskularni sistem.
Hemodinamski i neurohumoralni farmakodinamički efekti blokatora AT 1 receptora određuju njihovu upotrebu kod arterijske hipertenzije i zatajenja srca.
Gotovo svi antagonisti AT11 receptora ispoljavaju hipotenzivni efekat kada se uzimaju jednom dnevno i obezbeđuju kontrolu krvnog pritiska tokom 24 sata. stabilnost hipotenzivnog efekta prikazana je u tabeli. 8.7.
Antiproliferativni efekat antagonista AT 1-receptori određuju organoprotektivna dejstva: kardioprotektivna zbog regresije hipertrofije i hiperplazije miokarda i muskulature vaskularnog zida; renoprotective.
Efekti antagonista AT1 receptora na bubrege su bliski grupi ACE inhibitora, ali imaju neke bitne razlike (tabela 8.8).
Najvažniji je nedostatak uticaja antagonista AT 1 receptora na nivo bradikinina, koji se čini moćnim faktorom koji utiče na bubrežnu mikrocirkulaciju.
Tabela 8.7
T/R indeks antagonista ATII receptora
Tabela 8.8
Renalni efekti ACE inhibitora i antagonista ATP receptora
Istraživanja su pokazala da akumulacija bradikinina kao rezultat djelovanja ACE inhibitora dovodi do izraženijeg smanjenja tonusa eferentnih bubrežnih arteriola. To može biti razlog za smanjenje intraglomerularnog tlaka, filtracijske frakcije i brzine glomerularne filtracije pri liječenju pacijenata ACE inhibitorima, što je nepoželjno.
Za razliku od ACE inhibitora, antagonisti AT 1 receptora imaju manje izražen učinak na tonus eferentnih arteriola, povećavaju efektivni bubrežni protok krvi i ne mijenjaju značajno brzinu glomerularne filtracije. Kao rezultat, opaža se smanjenje glomerularnog tlaka i filtracijske frakcije, čime se postiže renoprotektivni učinak. Dijeta s malo soli pojačava bubrežne i neurohumoralne efekte antagonista AT 1 -receptori: nivo aldosterona se značajno smanjuje, aktivnost renina u plazmi se povećava i stimuliše se natriureza, dok se brzina glomerularne filtracije ne menja.
tradicije. Ovi efekti su posljedica blokade AT1 receptora koji regulišu reapsorpciju natrijuma u distalnim tubulima bubrega. Uz opterećenje soli, ovi efekti slabe.
Kod pacijenata sa hipertenzijom i hroničnim zatajenjem bubrega, antagonisti AT receptora održavaju efikasan bubrežni protok krvi i ne menjaju značajno smanjenu brzinu glomerularne filtracije.
Renoprotektivni efekat antagonista AT receptora se takođe manifestuje smanjenjem mikroalbuminurije kod pacijenata sa hipertenzijom i dijabetičkom nefropatijom.
Efekti antagonista AT1 receptora na bubrege su uočeni pri nižim dozama od hipotenzivnog efekta. Ovo može imati dodatni klinički značaj kod pacijenata s teškim kroničnim zatajenjem bubrega ili srčanom insuficijencijom, dok ACE inhibitori, čak i u smanjenim dozama, dovode do povećane azotemije i teške hipotenzije.
Najvažnije razlike između farmakodinamičkih efekata antagonista ATP receptora i ACE inhibitora:
1) eliminacija bioloških efekata ATP-a u tkivima, posredovanih blokiranjem AT1 receptora (potpunije blokiranje štetnih efekata ATP-a);
2) jačanje uticaja ATP-a na AT 2 -receptori, koji dopunjuju vazodilatacijski i antiproliferativni efekat;
3) blaže dejstvo na bubrežnu hemodinamiku (zbog odsustva promena u aktivnosti intrarenalnog kininskog sistema);
4) nedostatak antiishemijskog efekta zbog nedostatka uticaja na aktivnost kininskog sistema;
5) odsustvo neželjenih efekata povezanih sa aktivacijom bradikininskog sistema.
FARMAKOKINETIKA ANTAGONISTA ATP RECEPTORA
Farmakokinetika antagonista ATP receptora određena je lipofilnošću (tabela 8.9). Lipofilnost antagonista AT 1- receptore karakteriše ne samo povoljnu farmakokinetiku, već određuje i stepen distribucije tkiva i uticaj na tkivni RAAS. Losartan je najhidrofilniji lijek, telmisartan je najlipofilniji.
Tabela 8.9
Poređenje lipofilnosti antagonista ATP receptora
Bilješka. Negativne vrijednosti ukazuju na hidrofilnost.
Komparativna farmakokinetika antagonista AT 1 receptora prikazana je u tabeli. 8.12. Antagonisti AT1 receptora razlikuju se po svojim farmakokinetičkim karakteristikama u bioraspoloživosti, poluživotu (T 1/2), metabolizam, ali klinički značaj ovih razlika nije u potpunosti shvaćen.
Prve antagoniste AT1 receptora karakteriše niska i varijabilna bioraspoloživost; novi lijekovi su poboljšali stabilnu bioraspoloživost. Nakon oralne primjene, maksimalna koncentracija u plazmi (Tmax) se postiže unutar 1-2 sata; uz dugotrajnu redovnu upotrebu, stabilna koncentracija (C Stabilno stanje) se instalira za 5-7 dana.
Antagoniste AT1 receptora karakteriše visok stepen vezivanja za proteine plazme (više od 90%), uglavnom sa albuminom, delimično sa 1-kiselim glikoproteinom, γ-globulinom i lipoproteinima. Međutim, visoko vezivanje za proteine ne ograničava klirens iz plazme i volumen distribucije lijekova, te je stoga potencijalni rizik interakcije na nivou vezivanja za proteine nizak.
Volumen distribucije (Vd ) Antagonisti AT 1 receptora razlikuju se prema svojoj lipofilnosti: telmisartan ima najveći volumen distribucije, što karakterizira brzu permeabilnost membrane i visoku distribuciju u tkivu.
Sve antagoniste AT 1 receptora karakteriše dugo trajanje - od 9 do 24 sata, međutim, samo antagonisti AT 1 receptora
otprilike odražava trajanje djelovanja: njihovo daleko-
makrodinamički premašuje farmakokinetički T 1/2; Na trajanje djelovanja također utiče priroda i snaga interakcije sa receptorima. Zbog ovih karakteristika, učestalost primjene antagonista AT 1 receptora je 1 put dnevno.
Antagonisti AT 1 receptora razlikuju se od ACE inhibitora po putevima eliminacije, što je od kliničkog značaja. Put eliminacije antagonista AT1 receptora je pretežno ekstrarenalni: više od 70% se eliminira preko jetre, a manje od 30% putem bubrega. Antagonisti AT1 receptora se djelomično metaboliziraju u jetri i eliminiraju se prvenstveno u svom aktivnom obliku. Metabolizam se odvija pomoću glukuroniltransferaze ili mikrosomalnog sistema jetre - citokroma P450. Dakle, citokrom P450 je uključen u metabolizam losartana, irbesartana i kandesartana, što je uzrok interakcije lijekova s drugim lijekovima.
Kod pacijenata s teškim oštećenjem jetre može se primijetiti povećanje bioraspoloživosti Cmax i AUC losartana, valsartana i telmisartana, kao i smanjenje klirensa lijeka. Stoga su kontraindicirani kod pacijenata sa bilijarnom opstrukcijom ili teškim oštećenjem jetre, ali se mogu koristiti s oprezom kod pacijenata s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim zatajenjem bubrega nije potrebno prilagođavanje režima doziranja antagonista AT 1 receptora; međutim, kod teškog kroničnog zatajenja bubrega može se primijetiti povećanje Cmax i AUC, što zahtijeva oprez tokom upotrebe.
Kod starijih pacijenata može doći do povećanja bioraspoloživosti, što dovodi do udvostručenja maksimalne koncentracije u plazmi i usporavanja brzine apsorpcije, što dovodi do povećanja Tg1X i T 1/2. Međutim, s obzirom na široku širinu terapijskog indeksa lijeka, nema potrebe za smanjenjem doze kod starijih osoba.
Indikacije: arterijska hipertenzija; zatajenje srca, dijabetička nefropatija. Do sada je upotreba antagonista AT11 receptora u hipertenziji ograničena na slučajeve netolerancije na ACE inhibitore.
Do danas, antagonisti AT11 receptora se aktivno proučavaju u velikim kliničkim ispitivanjima kako bi se razjasnilo prisustvo prednosti u liječenju bolesti u odnosu na druge klase lijekova.
Tabela 8.10
Karakteristike kliničkih ispitivanja receptorskih antagonista
istraživanja brojnih kardiovaskularnih bolesti. Tabela 8.11 daje karakteristike ovih studija.
Objavljeni su rezultati prve meta-analize efikasnosti antagonista AT1 receptora za glavne krajnje tačke u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa hipertenzijom (Tabela 8.11). Ovi podaci sugeriraju da postoje određene prednosti u odnosu na druge klase antihipertenzivnih lijekova za sve glavne ishode.
Tabela 8.11
Rezultati meta-analize dugoročnih efekata antagonista ATP receptora u
pacijenata sa hipertenzijom
Bilješka. BB - beta-blokatori, D - diuretici, GP - antihipertenzivi
Tabela 8.12
Komparativna farmakokinetika antagonista ATP receptora
Kontrola tretmana. Pri liječenju antagonistima ATII receptora potrebno je praćenje nivoa krvnog pritiska, posebno kod starijih pacijenata i u slučajevima oštećene funkcije bubrega); praćenje funkcije bubrega (nivoa kalija, kreatinina).
Kontraindikacije: preosjetljivost na lijekove, hipotenzija, hiperkalemija, dehidracija, stenoza bubrežne arterije, trudnoća (I trimestar - kategorija C, II-III trimestar - kategorija D), dojenje, djetinjstvo.
NUSPOJAVE
Antagonisti receptora ATII imaju povoljan PE profil sličan onom placeba. Učestalost kašlja povezana s djelovanjem bradikinina na bronhomotoriku je od najveće kliničke važnosti. Antagonisti AT 1 receptora, za razliku od ACE inhibitora, ne utiču na metabolizam kinina, ali mogu izazvati kašalj sa učestalošću koja se ne razlikuje od placeba - 1,5-4%. Učestalost drugih neželjenih efekata povezanih sa aktivnošću kininskog sistema (angioedem, osip) ne prelazi 1%.
Hipotenzija “prve doze” koja se javlja prilikom uzimanja ACE inhibitora i uzrokovana je oštrim hemodinamskim efektom manje je izražena kod blokatora AT1 receptora - učestalost hipotenzije je manja od 1%.
Sindrom ustezanja nije uočen za antagoniste AT1 receptora.
INTERAKCIJE DROGA
Antagonisti ATP receptora mogu imati farmakodinamičke interakcije sa promjenama u težini hipotenzivnog efekta, uz povećanu hiperkalemiju kada se kombiniraju s diureticima koji štede kalij i lijekovima koji sadrže K+.
Farmakokinetičke interakcije su uočene sa varfrinom i digoksinom (tabela 8.13).
Tabela 8.13
Interakcije lijekova antagonista ATP receptora