R. M. Balabanova, profesor, doktor medicinskih nauka, šef Odeljenja za proučavanje i korekciju autoimunih poremećaja Državnog instituta za reumatologiju Ruske akademije medicinskih nauka
E. V. Shekshina, kandidat medicinskih nauka, mlađi istraživač
Kronična sistemska imunološki posredovana upalna bolest s dominantnom lezijom perifernih (sinovijalnih) zglobova u vidu simetričnog erozivno-destruktivnog poliartritisa, praćena proliferacijom sinoviocita i angiogenezom (što je približava onkološkom oboljenju) naziva se onkološkim bolestima. RA).
Prevalencija RA među odraslom populacijom različitih klimatskih i geografskih zona je u prosjeku 0,6–1,3%. Godišnja incidencija posljednjih godina ostaje na visokom nivou - 0,02%. RA karakterizira seksualni dimorfizam: žene su bolesne 3-4 puta češće od muškaraca. Tokom trudnoće često se razvija remisija. Kod žena, vrhunac incidencije RA se javlja u dobi od 35-55 godina, kod muškaraca - u dobi od 40-60 godina.
Etiologija i patogeneza bolesti
Do danas, uzrok RA nije razjašnjen. U njegovom razvoju jednaka je uloga i genetskih i faktora sredine, među kojima se pretpostavlja učešće infekcije, imunizacije, ishrane, transfuzije krvi, pušenja, UV zračenja itd.
Genetska predispozicija za ovu bolest dokazuje se njenom visokom agregacijom u porodicama pacijenata sa RA. Incidencija u ranoj dobi mnogo je češća u porodicama u kojima je bilo rođaka sa RA. Ulogu genetske predispozicije za ovu bolest potvrđuje njena veća učestalost kod monozigotnih blizanaca (12–32%) u poređenju sa dizigotnim blizancima (3,5–9%).
Od endogenih faktora u nastanku RA određenu ulogu imaju polni hormoni, što potvrđuje visoka učestalost bolesti kod žena, kao i pozitivan uticaj trudnoće na tok RA i njegovog pogoršanja nakon porođaja ili njegovog prekid. Žene sa RA imaju manjak androgena - testosterona i dehidroepiandrosterona, a i muškarci imaju nizak nivo testosterona.
Učešće polnih hormona u nastanku RA potvrđuje uticaj egzogenih estrogena (oralnih kontraceptiva) koji smanjuju rizik od razvoja RA.
Među vanjskim faktorima sredine nastanka ove bolesti prvenstveno se pretpostavlja uloga infekcije. Ne postoje klasični epidemiološki dokazi za infektivnu etiologiju RA, ali to ne isključuje njegovu uključenost u genetski predisponirani organizam, o čemu svjedoče studije na životinjama.
Specifičan (infektivni) okidač za RA nije utvrđen, ali ima mnogo kandidata: mikoplazma, parvovirus B19, citomegalovirus (CMV), herpes simplex virus tip 6, Epstein-Barr virus (EBV). Jedan od mehanizama razvoja takozvanih autoimunih bolesti, u koje spada i RA, je „molekularna mimikrija“. Mikrobi i virusi mogu sadržavati proteinske strukture (sekvence aminokiselina) slične proteinima domaćina. Imunološki odgovor na patogen da bi se eliminirao može „obrnuti smjer“, što rezultira unakrsnom reakcijom sa vlastitim antigenima koji su strukturno slični stranim.
Serum pacijenata sa RA sadrži povišene titre antitela na latentni ili replikativni EBV antigen. T-limfociti periferne krvi pacijenata sa RA nisu u stanju kontrolirati EBV-pozitivne B-limfoblastne linije, i to objašnjava učestalost perifernih B-limfocita inficiranih EBV-om u RA u poređenju sa kontrolama. Dugotrajna izloženost jednom ili više virusa, koja se često javlja kod RA, može igrati ulogu pokretača u započinjanju imunološke upale, budući da antigeni virusa ne samo da unakrsno reagiraju s antigenima domaćina, već imaju i pomoćni učinak.
Patogeneza
RA(?) EF > IgG transformacija u AutoAG > IgM,A,G-reumatoidni faktori + AutoAG = CEC > sinovijalno tkivo > povećana aktivnost inflamatornih medijatora, mikrovaskularna permeabilnost, kemotaksija leukocita, fagocitoza CEC > oštećenje lizosoma i leukocita > oslobađanje lizosomskih enzima > oštećenje staničnih struktura > stvaranje novih AutoAG > lančana reakcija
Nepoznati etiološki faktor kod reumatoidnog artritisa uzrokuje primarni imunološki odgovor u obliku stvaranja antitijela u obliku IgG. Iz nepoznatog razloga se transformišu i pretvaraju u autoantigene, koji u uslovima imunodeficijencije za Tsupresore pokreću proizvodnju antitela grupa Ig M, A, G (reumatoidni faktori) od strane B-limfocita. Oni sa autoantigenom formiraju cirkulirajuće imunološke komplekse (CIC), koji se talože uglavnom u sinovijalnoj membrani zglobova i uzrokuju povećanje aktivnosti inflamatornih medijatora, poremećenu mikrocirkulaciju i aktivaciju kemotakse leukocita.
U procesu fagocitoze oštećuju se lizozomi neutrofila i makrofaga, a oslobađaju se lizosomski enzimi koji oštećuju ćelijske strukture. Nastaju novi autoantigeni, nova autoantitijela, a patološki proces poprima karakter lančane reakcije. Neko vrijeme se može smiriti, ali se onda ponovo obnavlja pod utjecajem specifičnih i nespecifičnih faktora.
Ishod upalnog procesa karakterizira smanjenje, a zatim prestanak migracije stanica u upaljeno tkivo, nakon čega slijedi povećanje stanične apoptoze i popravka tkiva. Stalna aktivacija monocita i makrofaga dovodi do njihove nesposobnosti da blokiraju ove procese, što doprinosi prelasku akutne upale u kroničnu.
Prostaglandini igraju važnu ulogu u patogenezi RA.
Drugi mehanizam uključen u upalu i destrukciju hrskavice je povećana neovaskularizacija. Ova angiogeneza u sinovijumu povezana je s djelovanjem proinflamatornih citokina, što dovodi do povećanog prodora upalnih stanica u tkiva zgloba, što osigurava opskrbu hranjivim tvarima neophodnim za normalno funkcioniranje upalnih i proliferirajućih stanica. Važnu ulogu imaju neutrofili, čiji porast u sinovijalnoj tekućini dovodi do hiperprodukcije kemoatraktanata. Degranulacija neutrofila je praćena oslobađanjem proteinaza, reaktivnih vrsta kisika, metaboličkih produkata arahidonske kiseline.
Procesi koji se javljaju u sinovijumu kod RA podsjećaju na lokalnu malignu neoplazmu. Masa novoformiranih ćelija i vezivnog tkiva je višestruko veća od mase normalne sinovijalne membrane. Panus formiran u RA ima sposobnost invazije i uništavanja hrskavice, subhondralne kosti i ligamentnog aparata. Sinoviociti pacijenata sa RA imaju fenotipska svojstva transformisanih tumorskih ćelija. U sinovijalnoj tečnosti i tkivima utvrđeno je povećanje nivoa faktora rasta, trombocita i fibroblasta. Sličnost reumatoidnog sinovitisa i lokalizirane maligne neoplazme manifestira se i na molekularnom nivou. Brojni citokini imaju sposobnost da izazovu dugotrajne fenotipske promjene u stanicama.
Patološki proces kod RA prvenstveno se razvija u zglobovima i periartikularnim tkivima i ima svoje karakteristike u zavisnosti od stadijuma bolesti.
Sinovitis se otkriva rano, čak i u klinički nepromijenjenom zglobu. Poremećaji u sinovijalnoj membrani su posljedica imunoloških procesa. U početnim fazama procesa, stroma je slabo infiltrirana limfocitima, plazma ćelijama, mastocitima i makrofagima. T-limfociti imaju morfološke i imunološke karakteristike ćelija zavisnih od antigena. B-limfociti kao prekursori plazma ćelija i same plazma ćelije sintetiziraju imunoglobuline in situ.
U ranoj fazi dolazi do proliferacije pokrivnih sinoviocita tipa B, koji su morfološki slični fibroblastima. Ćelije formiraju nekoliko slojeva sa žarišnom „palisadom“. Postoje kapilari i produktivni vaskulitis. U ovoj fazi otkriva se dominacija eksudativnih i alternativnih procesa u sinovijalnoj membrani - edem, pletora i žarišta fibrinoidnih promjena.
Uznapredovali stadijum karakteriše slika hroničnog proliferativnog procesa. Istovremeno se primjećuje izražena hiperplazija i hipertrofija resica. Proliferacija prekrivajućih sinoviocita postaje očiglednija sa formiranjem nekoliko slojeva i prisustvom gigantskih ćelija.
U morfogenezi reumatoidnog sinovitisa važno mjesto zauzimaju oštećenja krvnih žila mikrovaskulature - vaskulitis i angiomatoza. U zidovima krvnih sudova otkrivaju se naslage imunoglobulina. U ovoj fazi mogu se formirati reumatoidni čvorovi u sinovijalnoj membrani, a u slučaju amiloidoze mogu se formirati amiloidne mase.
Karakteristika kasnog perioda je izražena angiomatoza, u kombinaciji s produktivnim vaskulitisom i trombozom. Valoviti tok bolesti odražava se i na morfologiju sinovijalne membrane.
Ispod njega se u njegovom perihondralnom dijelu formira sinovijalni panus - vaskularno i fibrozno tkivo. U procesu razvoja urasta u hrskavicu, uništavajući je.
Specifičan morfološki znak kod RA je reumatoidni čvor. Može se vidjeti u različitim organima i tkivima, ali najčešća lokalizacija je koža i sinovijalna membrana. Čvor je žarište fibrinoidne nekroze okruženo palisadnim makrofagima, limfocitima i plazma ćelijama. Često su u njemu vidljive gigantske multinuklearne ćelije. Uz pomoć monoklonskih antitijela bilo je moguće potvrditi učešće imunopatoloških reakcija u nastanku reumatoidnih čvorova.
Posebno mjesto u napredovanju reumatoidnog procesa zauzimaju vaskulitisi, koji se otkrivaju u svim organima, ali nemaju specifične morfološke karakteristike. Proučavanje žila kože kod pacijenata sa RA sa znacima kožnog vaskulitisa pokazalo je da su promjene u mikrovaskularnoj strukturi generalizirane prirode.
Kod ove bolesti nalaze se produktivni, destruktivni i destruktivno-produktivni vaskulitisi. Žile su zahvaćene generalizirano i polimorfno - od umjerene proliferacije endotela i infiltracije vanjske ljuske do nekroze srednje ljuske stijenke žile. Prevladavaju vaskularne lezije malog kalibra - koža, skeletni mišići, unutrašnji organi. Najtipičniji su produktivni vaskulitis i trombovaskulitis, rjeđe je panvaskulitis tipa polyarteritis nodosa sa fokalnom ili totalnom nekrozom srednje membrane.
Promjene na žilama velikog i srednjeg kalibra mogu biti posljedica oštećenja vasa vasorum i rezultirajuće ishemije vaskularnog zida. Ponekad postoji slika aortitisa praćenog sklerozom i proširenjem otvora aorte.
Poraz seroznih membrana najčešće se manifestira suhim pleuritisom s blagim fibrinoznim izljevom, što dovodi do stvaranja adhezija. U plućnom tkivu proces se razvija prema vrsti kronične intersticijalne pneumonije, fokalne ili difuzne pneumoskleroze sa formiranjem reumatoidnih čvorova.
Oštećenje bubrega uzrokovano je glomerulonefritisom (membranozni ili membransko-proliferativni), nefroangiosklerozom, kroničnim intersticijskim nefritisom, angiitisom. Često je nefropatija posljedica taloženja amiloidnih masa. U latentnom stadiju amiloid se nalazi perivaskularno u tkivu piramida i nekim arteriolama glomerula, u nefrotskom stadiju u većini glomerula, zidovima krvnih žila, piramidama, masivnim naslagama amiloida.
U gastrointestinalnom traktu otkrivaju se znakovi gastritisa, enteritisa, kolitisa, koji su često uzrokovani imunokompleksnim procesom, što se potvrđuje otkrivanjem imunoglobulina i fibrina u submukozi. Najteže promjene u gastrointestinalnom traktu povezane su sa taloženjem amiloidnih masa u sluznici, vaskularnom zidu s razvojem limfoidno-plazmacitne infiltracije, atrofijom sluznice i submukoze.
U uzorcima biopsije jetre uočavaju se promjene u vezivnom tkivu portala s produktivnim vaskulitisom, limfoidno-histiocitnom ili plazmacitnom infiltracijom, sklerotskim promjenama, kao i distrofija, nekroza hepatocita. Kod amiloidnih lezija, amiloidne naslage se uočavaju u retikularnoj stromi jetrenih lobula duž intralobularnih kapilara, u zidu žila. Amiloid često zamjenjuje većinu parenhima.
U slezeni se otkriva hiperplazija i plazmatizacija limfoidnog tkiva, proliferacija endotela sinusa i naslage proteinskih precipitata.
RA pogađa različite dijelove nervnog sistema i njegove elemente (sudovi, vezivno tkivo, nervna vlakna). Na periferni sistem uglavnom utiče vasa nervorum. U vezivnom tkivu nervnog sistema otkrivaju se fibrinoidne promene, infiltrati limfoidnih i plazma ćelija, kao i amiloidne naslage, mikronekroza.
Klinička slika RA
Zglobni sindrom je vodeći u kliničkoj slici RA. Početak bolesti je najčešće subakutni (55-70%), najčešće izazvan akutnom infekcijom ili pogoršanjem kronične infekcije, hlađenjem, traumom ili stresnom situacijom.
Nastanku artritisa u trajanju od nekoliko sedmica ili mjeseci prethodi prodromalni period čiji su znaci umor, gubitak težine, ponavljajući bol u zglobovima (često zbog promjena atmosferskog tlaka), smanjen apetit, pojačano znojenje, slaba temperatura, blaga anemija, povećan ESR.
Prema V. A. Nasonovoj i M. G. Astapenku (1989), u prodromalnom periodu 32% pacijenata razvije jutarnju ukočenost, posebno u zglobovima ekstremiteta, koja nestaje aktivnim kretanjem. Među uzrocima ovog simptoma je kršenje normalnog ritma proizvodnje hormona nadbubrežne žlijezde s pomakom na kasniji period dana, kao i nakupljanje citokina u edematoznoj tekućini upaljenih zglobova tokom spavanja.
U početnom periodu RA, 1/3 pacijenata ima artralgiju, koja se pogoršava kretanjem, 2/3 ima simetrični artritis malih zglobova šaka i stopala. Bol i ukočenost su najjači ujutro, postepeno se smanjuju uveče. Intenzitet i trajanje ovih manifestacija koreliraju sa napredovanjem bolesti, ostajući sa izraženom aktivnošću do ručka, a kod nekih pacijenata nestaje tek uveče.
Kod 8-15% oboljelih od RA, početak je akutan u roku od nekoliko dana. U tom slučaju pacijent može naznačiti vrijeme i pokret koji je izazvao bol. Artralgije mogu biti praćene istim oštrim bolom u mišićima, dugotrajnom jutarnjom ukočenošću, povišenom temperaturom, što pacijenta dovodi do nepokretnosti.
U 15-20% slučajeva RA počinje neprimjetno sa sporim napredovanjem artritisa bez povećanja tjelesne temperature, ograničenja kretanja.
Oštećenje zglobova u ranim fazama RA može biti nestabilno i spontano nestati nekoliko mjeseci ili čak godina. Perzistentni poliartritis s progresijom upalnog procesa zabilježen je kod 70% pacijenata. U pravilu, kod RA su najprije zahvaćeni drugi-treći metakarpofalangealni, proksimalni interfalangealni i karpalni zglobovi, rjeđe metatarzofalangealni zglobovi. Zatim učestalost lezije prati koleno, lakat, skočni zglob. Kasno zahvaćanje velikih zglobova neki autori pripisuju većem omjeru površine sinovijalne membrane i zglobne hrskavice. Prema našim podacima, kod 87% oboljelih sve je počelo oštećenjem malih zglobova šaka, kod 9,7% velikih (koleno, rame). Perzistentni progresivni poliartritis javio se u 43%, kod 57% pacijenata imao je valovit tok sa periodima remisije. 20,4% pacijenata razvilo je ishemijsku nekrozu glava femura.
Neki zglobovi u početku bolesti ostaju netaknuti („zglobovi isključenja”) - distalni interfalangealni, prvi metakarpofalangealni zglob palca, proksimalni interfalangealni mali prst.
Ranu fazu RA karakteriše dominacija eksudativnih fenomena simetrično zahvaćenih zglobova šaka sa prisustvom izliva, što je determinisano simptomom fluktuacije, upalnim edemom periartikularnog tkiva, jakim bolom pri palpaciji i pozitivnim simptomom kompresija ruku.
Preko malih zglobova koža može biti blago hiperemična, a preko velikih povišena temperatura. Zbog upale zglobnog tkiva i refleksnog spazma mišića, kretanje u zahvaćenim zglobovima je oštro ograničeno, što dovodi do razvoja mišićne atrofije. Artritis je praćen inflamatornom lezijom ovojnica tetiva, češće ekstenzora, rjeđe fleksora šake i stopala.
Kod 15-20% pacijenata u prvoj godini bolesti može doći do spontanog slabljenja simptoma artritisa i remisije bolesti. Ali kod većine pacijenata proces poprima progresivni karakter s prijelazom u eksudativno-proliferativnu fazu.
Zajedno s općim simptomima (slabost, astenija, gubitak težine, pogoršanje sna, apetit, subfebrilna temperatura), artikularni sindrom napreduje. Prevladavanje proliferativnih procesa u zglobnim tkivima dovodi do njihovog zadebljanja, trajnog gustog ili elastičnog oticanja periartikularnih tkiva, što uzrokuje promjenu konfiguracije zglobova, prvenstveno malih - šake i stopala, ručni zglobovi, ručni zglobovi, koljena, laktovi. . Zglobovi ramena i kuka su rijetko zahvaćeni RA, a zglobovi kičme još rjeđe.
RA klasifikacija
Prvu je predložio A. I. Nesterov 1961. godine, nakon čega je više puta usavršavan u vezi s pojavom novih podataka o klinici i varijantama toka RA. Potonji je odobren na 1. Sveruskom kongresu reumatologa 2003. godine.
Identificirane su dvije kliničke i imunološke varijante: seropozitivna i seronegativna RA. Poliartritis kao glavna manifestacija ove bolesti uključuje obje opcije. Ekstraartikularne manifestacije se uglavnom pripisuju seropozitivnoj varijanti i prikazuju se samo tamo gdje je reumatoidna pripadnost nesumnjiva. Ovo također uključuje poseban oblik RA - Feltyjev sindrom. Seronegativna varijanta RA ima svoje kliničke i laboratorijske karakteristike, na nju se odnosi i Stillov sindrom odraslih.
Karakterizirajući aktivnost bolesti, razlikuju se 4 stupnja: 0 - remisija, 1 - niska, 2 - srednja, 3 - visoka. Definicija aktivnosti zasniva se na najlabilnijim kliničkim i laboratorijskim znakovima:
- jačina bola na vizuelnoj analognoj skali (VAS), pri čemu je njegovo odsustvo izjednačeno sa nulom, a maksimalna vrednost je 10 cm
- trajanje jutarnje ukočenosti u minutama
- indikatori ESR i CRP
Definicija CRP-a u našoj zemlji nije standardizovana, pa smo za početnu vrijednost uzeli normu, a zatim njen 2-3 puta ili više viška.
Strani reumatolozi su predložili korištenje DAS (skor aktivnosti bolesti) za procjenu aktivnosti RA.
Prema ICD X, usvojena je sljedeća klasifikacija RA: Inflamatorne poliartropatije
Reumatoidna bolest pluća
Klasifikacija bolesti je neophodna za utvrđivanje toka, aktivnosti procesa, što će omogućiti liječniku da odredi terapijsku taktiku.
Trenutno je za upotrebu u praktičnoj medicini predložen indikator aktivnosti inflamacije (SAS), o čemu će se raspravljati na IV kongresu reumatologa.
Progresija RA se i dalje zasniva na radiološkim kriterijumima:
- Osteoporoza i destrukcija koštane hrskavice (suženje zglobnog prostora, mala pojedinačna uzura)
- Osteoporoza, suženje zglobnog prostora, višestruke erozije
- Znakovi II faze i ankiloza
Zbog činjenice da pacijent u različitim zglobovima može imati različite radiografske promjene, stadijum bolesti se procjenjuje po maksimalnom oštećenju zgloba (uglavnom šake, stopala).
Prihvaćena je podjela na funkcionalne klase, uključujući sposobnost pacijenta da se sam služi, bavi se neprofesionalnim aktivnostima (slobodno vrijeme, sport, hobiji, itd.), kao i obavlja profesionalne dužnosti, ali uzimajući u obzir dob i spol (učenje, posao, domaćinstvo itd.).
Identifikovane su 4 funkcionalne klase I - sposobnost samousluživanja, bavljenja neprofesionalnim aktivnostima i obavljanja profesionalnih dužnosti je očuvana
II - može sam služiti i baviti se neprofesionalnim aktivnostima, ali je ograničen u svojoj profesiji
III - može služiti samo sebi
IV - potrebna je pomoć spolja
Rana dijagnoza i aktivno započeta terapija antireumatskim lijekovima koji modificiraju bolest (DMARD) pomaže u usporavanju razaranja zglobova i razvoja ekstraartikularnih manifestacija bolesti.
Postoji 7 znakova, a ako su prisutna četiri, postavlja se dijagnoza reumatoidnog artritisa.
- Jutarnja ukočenost. Njegovo prisustvo u zglobovima i periartikularno u roku od sat vremena nakon buđenja.
- Artritis 3 ili više zglobova. Otok ili izliv u zglobu najmanje 6 nedelja. To su proksimalni interfalangealni, metakarpofalangealni zglobovi, zglob, lakat, koleno, skočni zglob, metakarpofalangealni.
- Artritis zglobova šake. Oticanje ručnog zgloba, interfalangealnih proksimalnih i metakarpofalangealnih zglobova najmanje 4 nedelje.
- Simetrični artritis. Bilateralno zahvaćanje zglobova (bez apsolutne simetrije) naznačeno u tački 3 tokom 6 sedmica.
- Reumatoidni čvorovi. Potkožno na površini ekstenzora ili periartikularnom području, koje je otkrio liječnik.
- Reumatoidni faktor (RF).
- rendgenske promjene. Tipično za RA na šakama i zglobu, uključujući erozije ili dekalcifikacije kostiju.
Laboratorijsko istraživanje
Ne postoje specifični indikatori za RA. Međutim, laboratorijski pregled otkriva brojne abnormalnosti koje, u poređenju sa klinikom, mogu pomoći u dijagnostici ove bolesti.
Anemija se razvija s aktivnim reumatoidnim procesom, obično normo- ili hipohromnim uz umjereno smanjenje broja crvenih krvnih stanica. Njegova težina korelira s aktivnošću procesa, posebno s upalom zglobova. Pojačana anemija se javlja uz pojavu pratećih stanja - gubitkom krvi, lošom ishranom, hemodilucijom, interkurentnom infekcijom. Anemija kod RA može biti uzrokovana lijekovima koji uzrokuju supresiju koštane srži.
Formula krvi se obično ne mijenja, osim za posebne oblike RA. Dakle, Feltyjev sindrom karakterizira leukneutropenija, a odrasli Stillov sindrom karakterizira leukocitoza sa pomakom ulijevo. Može biti i kod teškog RA - vaskulitisa, perikarditisa, plućne fibroze, reumatoidne noduloze.
RA karakterizira smanjenje kemotakse neutrofila, au teškim oblicima pojava neutrofila s neobično visokom aktivnošću peroksidaze.
Posljednjih godina raspravlja se o ulozi subpopulacija limfocita u RA. Podaci o odnosu T- i B-limfocita su prilično kontradiktorni, njihova funkcionalna aktivnost i njihova produkcija citokina i hemoreaktanata igra veću ulogu.
Kod aktivnog RA česta je trombocitoza čiji mehanizam nije sasvim jasan. U korelaciji je s aktivnošću bolesti i često prati sekundarnu amiloidozu. Trombocitopenija je obično jatrogena.
Kod 90% pacijenata uočava se povećanje ESR-a, što jasno odražava aktivnost procesa. Kratkoročna normalizacija može nastupiti nakon intraartikularne primjene glukokortikosteroida, a dugotrajna ukazuje na remisiju procesa. Stalno povećanje ESR je nepovoljan prognostički znak.
U većoj mjeri nego ESR, aktivnost procesa odražava nivo proteina akutne faze - CRP i amiloida. CRP ima sposobnost da iskoristi nuklearne fragmente mrtvih ćelija, veže i inaktivira faktor koji aktivira trombocite, inflamatorni medijator koji sadrži fosfoholin. Utvrđena je korelacija između učestalosti prijeloma i nivoa CRP-a, što ukazuje na uključenost proteina u kataboličke procese koštanog tkiva. Stalno povišen nivo CRP-a jasno korelira sa destrukcijom zgloba, što ukazuje na nepovoljan tok RA.
Bolest je praćena disproteinemijom: smanjenjem razine albumina i povećanjem globulina. Povećanje α2-globulina nastaje zbog povećanja nivoa glikoproteina u krvi i odražava aktivnost procesa.
RA je praćen uništavanjem vezivnog tkiva, čija glavna supstanca uključuje glikoproteine. Njihov nivo se određuje različitim reakcijama na osnovu indikatora sijalične kiseline, seromukoida itd.
Definicija RF, koja može biti od tri tipa imunoglobulina: IgG, IgM i IgA, ima visoku dijagnostičku vrijednost kod RA.
Kod RA se otkriva kod 85% pacijenata tokom čitavog perioda bolesti, samo se titar menja u zavisnosti od aktivnosti procesa. U ranim stadijumima bolesti, RF se možda neće otkriti ili otkriti u niskim titrima. Kod polovine pacijenata sa RA, RF se nalazi u retkim i visokim titrima (1:128 ili više). Treba imati na umu da starije osobe mogu imati spontanu proizvodnju RF.
Sa razvojem sistematskog procesa, titar RF naglo raste i igra nepovoljnu ulogu u prognostičkom smislu. Razvoj erozije u koštanom tkivu korelira sa visokim titarima IgA RF. Zbog samo-asocijacije, RF IgG može formirati imune komplekse i može inducirati sintezu imunoglobulina.
Koncentracija glavnih klasa imunoglobulina u krvnom serumu u pravilu se povećava, a posebno se povećava s aktivacijom procesa i razvojem sistemnosti.
RA karakterizira mješovita krioglobulinemija, otkrivena kod 30-50% pacijenata s visceralnim manifestacijama, s Feltyjevim sindromom i vaskulitisom. Imuni kompleksi (IC) se otkrivaju istom frekvencijom. Neophodno je pregledati bolesnike sa ovom bolešću sa visokim sadržajem krioglobulina i CEC, s obzirom na visoku prevalenciju hepatitisa B i C među populacijom i njihovu povezanost sa RA, na prisustvo markera virusnog hepatitisa.
Za dijagnozu RA, posebno ranih oblika, koriste se 3 serološka markera:
- anti-keratin antitela (AKA)
- antiperinuklearni faktor (ACE)
- antiRA 33 antitela
Prva dva su usmjerena protiv komponenti epitelne stanice i reagiraju sa sintetičkim peptidima izoliranim iz profilagrina koji sadrži citrulin, aminokiselinu. ACA su specifične za pacijente sa RA - ne nalaze se kod zdravih ljudi.
Za potvrdu dijagnoze i utvrđivanje lokalne aktivnosti važno je proučavanje sinovijalne tekućine koja se u RA mijenja, postaje intenzivnije boje, zamućena, smanjenog viskoziteta i labavog mucinskog ugruška. Broj leukocita u sinovijalnoj tečnosti raste na 25 hiljada zbog neutrofila (25-90%). Indeks proteina dostiže 40-60 g / l, a nivo glukoze se smanjuje na 2 mmol / l. U citoplazmi leukocita nalaze se inkluzije slične grozdovima. To su ragociti - ćelije koje sadrže fagocitirani materijal: lipoidne ili proteinske komponente, IC itd. Kod RA ih ima dosta - 30-40%. Ragociti se nalaze i kod drugih bolesti - psorijaze, lupusa, infektivnog artritisa, gihta, ali ne u takvim količinama. U sinovijalnoj tečnosti, RF se često otkriva čak i ako ga nema u krvnom serumu.
Tretman
Cilj terapije RA je uklanjanje bolova, smanjenje upale, usporavanje destrukcije zglobova, razvoj sistemskog procesa, održavanje funkcionalne sposobnosti i poboljšanje kvaliteta i životnog vijeka pacijenata.
Za ostvarivanje ovih zadataka potreban je multifaktorski pristup, koji uključuje i farmakoterapiju i nefarmakološka djelovanja - izmjenu tjelesne aktivnosti i odmora, fizioterapiju, dijetu, konzervativnu i ortopedsku hirurgiju, edukaciju pacijenata i njihovih srodnika o samoj bolesti i lijekovima. korišteno.
Posljednjih godina došlo je do značajnih promjena u pogledu vremena početka terapije i izbora farmakoloških sredstava za liječenje RA. To se zasniva na reverzibilnosti procesa u ranim fazama bolesti, nedostatku efekta primjenom palijativne terapije i značajnom uspjehu agresivnog liječenja u ranim fazama kod prvih manifestacija zglobnog sindroma.
Farmakoterapija za RA uključuje lijekove koji ublažavaju simptome bolesti i modificiraju tok ove bolesti. Riječ je o nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAID), čiji je glavni mehanizam djelovanja inhibiranje aktivnosti enzima ciklooksigenaze (COX) koji ima 2 izoforme - COX-1 i COX-2. COX-1 je fiziološki enzim koji igra ulogu u održavanju normalne homeostaze: zaštita želučane sluznice, funkcije bubrega, agregacije trombocita, diferencijacije makrofaga. Ekspresija COX-2 je indukovana raznim fiziološkim i patološkim stimulansima, obezbeđujući sintezu prostaglandina (PG).
NSAIL smanjuju jačinu boli i upale, ali ne sprječavaju destruktivne procese u zglobovima uzrokovane proinflamatornim citokinima. Uzimanje ovih lijekova može prikriti napredovanje bolesti, kao i uzrokovati teške nuspojave, prvenstveno želučano krvarenje, oštećenje funkcije bubrega i kardiovaskularnog sistema.
Za rizične pacijente sa RA (starija životna dob, anamneza čira, pušenje, uzimanje glukokortikosteroida), lijekovi izbora su inhibitori COX-2 ili oni koji štede COX-1. Do danas je poznato nekoliko desetina nesteroidnih protuupalnih lijekova, ali za liječenje RA prednost se daje derivatima arilalkanske kiseline - ariloctenoj (diklofenak natrijum/kalijum, ortofen), arilpropionskoj (ibuprofen, naproksen, ketoprofen, flurbicerbiprofen), indolaceracin. , sulindak), enolik (piroksikam, tenoksikam).
Nova klasa NSAIL-a - COX-2 inhibitori (nimesulid, meloksikam, celekoksib) su sigurniji i preporučuju se za pacijente sa gastrointestinalnim faktorima rizika.
Visoko selektivni COX-2 (rofekoksib, celekoksib) treba koristiti s oprezom kod rizika od infarkta miokarda i moždanog udara.
Posljednjih godina stvoreni su novi nesteroidni protuupalni lijekovi sa visokim analgetskim djelovanjem - xefocam, aceclofenac (Aertal), valdecoxib.
Nesteroidnim protuupalnim lijekovima započinje liječenje bolesnika sa RA, posebno kod zglobnih oblika sa minimalnom i umjerenom aktivnošću bolesti. Izbor se vrši empirijski, uzimajući u obzir individualnu osjetljivost pacijenta, efikasnost lijeka, mogućnost nuspojava, kombinaciju s drugim lijekovima koje pacijent uzima.
Liječenje počinje prosječnom dnevnom dozom:
Uvjeren u efikasnost i dobru podnošljivost lijeka, preporučuje se dugi niz godina. Doza se smatra adekvatnom ako smanjuje jačinu boli, eksudativnu komponentu, čuva opseg pokreta i kvalitet života.
Uz dugotrajnu primjenu NSAIL-a, obavezno je praćenje krvnih stanica, stanja koagulacionog sistema, funkcije bubrega, a posebno sluzokože želuca i dvanaestopalačnog crijeva, čak i ako se primatelj ne žali, jer endoskopski pregled otkriva „tiho ” čirevi koji zahtijevaju odgovarajuću simptomatsku terapiju.
Brzi protuupalni lijekovi uključuju glukokortikosteroide (GC), čiji je učinak povezan s inhibicijom ekspresije adhezionih molekula u epitelnim stanicama, supresijom COX-2 aktivnosti, ekspresijom gena metaloproteinaze i transkripcijom gena proinflamatornih citokina. HA su u stanju da smanje propusnost membrane, uključujući lizozomalne enzime, što sprečava oslobađanje proteolitičkih enzima. Sve ovo ima za cilj suzbijanje imunoloških upala.
Kod RA treba propisati niske doze GC - ne više od 10 mg dnevno (kao prednizolon) kao privremenu terapiju kada se koriste DMARD.
Intraartikularna (IV) primjena HA nakon evakuacije sinovijalne tekućine smanjuje bol i lokalnu upalu, ali se ovaj način liječenja preporučuje da se ne primjenjuje više od jedne injekcije svakih 3-6 mjeseci. U suprotnom, to će dovesti do razvoja istih nuspojava kao kod oralne primjene lijeka, od kojih je jedna steroidna osteoporoza.
Podaci o dozno-zavisnom učinku HA potvrđuju da se pri niskim koncentracijama (manje od 10 mg dnevno) njihov učinak manifestira zbog genomskih efekata, pri srednjim dozama (1 mg/kg dnevno) su uključeni efekti posredovani receptorima, i u visokim dozama (1 g dnevno) HA utječu na fizičko-hemijska svojstva membrana ciljnih stanica u roku od nekoliko sekundi. Ovi podaci donekle objašnjavaju razlike u protuupalnim i imunosupresivnim efektima različitih doza GC.
Najčešće se koristi u liječenju RA
Visoke doze HA potrebne su za liječenje reumatoidnog vaskulitisa, Feltyjevog sindroma i Stillovog sindroma kod odraslih. Već sljedeći dan nakon uzimanja GC-a manifestuje se njihovo protuupalno djelovanje. Oštro smanjenje doze ili prestanak uzimanja lijeka može izazvati "sindrom ustezanja". Samo odsustvo znakova egzacerbacije procesa omogućava liječniku da dodatno smanji dnevnu dozu HA.
U topidnom toku RA uz očuvanje aktivnosti procesa, doza održavanja HA se održava duže vreme u kombinaciji sa DMARD. Tokom perioda GC terapije potrebno je praćenje nivoa šećera, kalijuma i kalcijuma u krvi. Za otkrivanje osteopenije/osteoporoze potrebna je godišnja denzitometrija. Ako se takva dijagnoza potvrdi, u kompleksno liječenje treba uključiti kalcitonine i bisfosfonate.
Relativne kontraindikacije za imenovanje HA - peptički čir na želucu, duodenalni ulkus u akutnoj fazi, dijabetes melitus, hipertenzija, aktivni oblici tuberkuloze, angina pektoris, pretilost, osteoporoza.
Kod agresivno aktuelnih varijanti RA potrebno je primijeniti tzv. GC pulsnu terapiju, u kojoj se intravenozno ubrizgava 1000 mg metilprednizolona ili 32-64 mg deksavena na 150 ml izotonične otopine natrijum hlorida u trajanju od 40-50 minuta. Kurs - 3 dana. Možete koristiti polovinu doze MP, te povećati ili smanjiti broj infuzija ovisno o postignutom efektu.
Dugotrajna upotreba HA sa visokom kumulativnom dozom dovodi do razvoja Cushingovog sindroma, adrenalne insuficijencije, dijabetes melitusa, miopatije i osteoporoze. GC mogu izazvati aktivaciju kroničnog infektivnog procesa (pijelonefritis, tuberkuloza, sinusitis, kolecistitis, kronična herpetična infekcija).
DMARD imaju centralnu ulogu u liječenju RA zbog svog utjecaja na glavne imunološki posredovane mehanizme patogeneze bolesti i sposobnosti da uspore ili spriječe destrukciju kosti.
Američki koledž za reumatologiju (ACR) odobrio je listu lijekova za liječenje RA, koja se koristi i u našoj zemlji.
Tabela 1
| lek, doza | Datum odobrenja | Nuspojave |
|---|---|---|
| Aurotioglukoza, 25-50 mg sedmično | 1947 | Dermatitis, stomatitis, proteinurija, trombocitopenija |
| Hidroksihlorokin 200-400 mg dnevno | 1957 | promjena retine |
| D-penicilamin 125-750 mg dnevno | 1977 | Miastenija gravis, Goodpastureov sindrom |
| Azatioprin 50-150 mg dnevno | 1981 | Sindrom sličan SLE |
| Metotreksat 5-25 mg sedmično | 1987 | Hepatitis, citopenija, pankreatitis, ciroza jetre, plućna fibroza |
| Auranofin 3-9 mg dnevno | 1988 | Nefropatija, citopenija |
| Sulfasalazin, 1-3 g dnevno | 1996 | Citopenija, Steven-Johnsonov sindrom |
| Ciklosporin A, 2,5-4 mg/kg dnevno | 1997 | Dispeptički poremećaji |
| Leflunomid, 20-10 mg dnevno | 1998 | Citopenija, zatajenje bubrega, hipertenzija, dijareja, povišene transaminaze, infekcija |
| Etanercept 25 mg dva puta sedmično | 1998 | alopecija |
| Infliksimab (Remicade), 500–750 mg mjesečno | 1999 | Infekcija |
Ovi lijekovi su preporučeni za liječenje RA i od strane Federalnog odbora za formulare. Efikasnost DMARD-a je vrlo bliska, ali se razlikuju po učestalosti i prirodi nuspojava. Nešto slabije po djelotvornosti imaju antimalarici, koji zahtijevaju strogu kontracepciju, jer postoje indikacije toksičnog djelovanja na fetus.
metotreksat (MT) prepoznat kao "zlatni standard" BMARP-a zbog širine njegovog spektra djelovanja. Lijek inhibira infiltraciju i aktivaciju B-stanica, makrofaga, neutrofila, itd., sprječava razvoj angiogeneze, inhibira proliferaciju sinovijalnih fibroblastnih stanica, aktivaciju hondrocita i osteoklasta, potiskuje proizvodnju RF, sprječava aktivacija i oslobađanje degradirajućih enzima hrskavice i kostiju.
Tolerancija na MT se ne razvija 5 godina ili više. Njegovo imenovanje na početku zglobnog sindroma pomaže u sprječavanju razvoja erozivnog procesa. Mehanizam djelovanja MT povezan je sa supresijom dehidrofolat reduktaze i drugih enzima zavisnih od folata, što rezultira smanjenjem sinteze DNK, što se događa kada se za liječenje propisuju megadoze MT (100–1000 mg/m 2 ). onkološke bolesti, kod kojih je potrebno suzbiti proliferaciju mutiranih ćelija.
Male doze MT koje se koriste u reumatologiji imaju protuupalno i imunosupresivno djelovanje zbog oslobađanja madenozina. Lijek je u stanju povećati ekspresiju gena koji kodiraju sintezu protuupalnih citokina, kao i inducirati apoptozu aktiviranih T-limfocita.
MT je efikasan u svim varijantama RA, ali njegovu upotrebu treba ograničiti na dijabetičare, sa znacima bubrežne ili jetrene insuficijencije, sa hepatitisom B ili C, sa niskom koncentracijom albumina u serumu, plućnom patologijom, starijim osobama i posebno onima koji zloupotrebljavaju alkohol. Prilikom uzimanja MT-a potrebno je mjesečno pratiti nivo jetrenih enzima, sastav periferne krvi, testove urina (proteinurija).
leflunomid (Arava) je derivat izoksazola, čiji je aktivni princip metabolit malononitrilamida. Mehanizam njegovog djelovanja zasniva se na inaktivaciji dihidroorotat dehidrogenaze, enzima neophodnog za stvaranje uridin monofosfata, koji igra važnu ulogu u aktivaciji T-limfocita.
Do danas su dobijeni rezultati dugotrajne terapije obolelih od RA ovim lekom, koji ukazuju na sposobnost Arave ne samo da zaustavi upalu, već i da inhibira destrukciju zglobova, čime se čuva funkcionalna sposobnost i pozitivno utiče na kvalitet život. Kombinacija Arave sa MT daje bolji rezultat od MT sa sulfasalazinom, što je zbog nekih razlika u njihovom mehanizmu delovanja, a samim tim i šireg uticaja na patogenezu RA.
Među nuspojavama koje se javljaju tokom liječenja Aravom, najznačajnije su gastralgija, dispeptički simptomi, dijareja i povećanje enzima jetre. Ove pojave su obično reverzibilne uz kratkotrajni prekid uzimanja lijeka ili smanjenje doze. Također su zabilježene citopenične reakcije i alopecija. Leflunomid se, kao i MT, može klasificirati kao lijek prve linije za liječenje RA.
Od posebne važnosti u prisustvu očiglednih kontraindikacija za sistemsku primjenu NSAIL-a je lokalna terapija, koja uključuje intravensku primjenu glukokortikosteroida i lokalnu primjenu NSAIL-a u obliku masti, gelova i krema. Osim veće sigurnosti ove metode, treba napomenuti da se doza NSAIL uzimanih oralno ili parenteralno može smanjiti u odnosu na ovu pozadinu.
Lokalnom primjenom na koži stvaraju se terapeutske koncentracije lijeka u mekim tkivima neposredno ispod mjesta primjene, a mala količina ulazi u opći krvotok, što omogućava praktički izbjegavanje sistemskih nuspojava.
Posljednjih godina razvijeni su zahtjevi za nesteroidne protuupalne lijekove koji se koriste lokalno:
- lijek bi trebao biti učinkovit u patologiji koja se liječi, ali ne izaziva lokalne toksične i alergijske reakcije
- mora doći do ciljnog tkiva
- njegova koncentracija u serumu ne bi trebala doseći nivo koji vodi do nuspojava ovisnim o dozi
- metabolizam i izlučivanje lijeka trebaju biti isti kao i kod sistemske primjene
Jedno od najefikasnijih sredstava lokalne terapije za upalne bolesti zglobova - Diclovit gel farmaceutska kompanija OAO Nizhpharm, koji sadrži 1 g natrijum diklofenaka kao aktivni sastojak.
Naša studija je obuhvatila 30 pretežno ženskih pacijenata sa RA (29 godina), čija je srednja starost bila 46,5 ± 15,1 godina (od 17 do 73 godine). Traka gela od 3-5 cm nanosila se na područje upaljenog zgloba 3 puta dnevno tokom 2 nedelje (14 dana). Tokom studije, pacijenti su nastavili da uzimaju NSAIL, glukokortikosteroide i ranije propisane osnovne lekove, čija se doza nije menjala tokom ovog perioda.
tabela 2. Dinamika pokazatelja zglobnog sindroma tokom terapije diklovit gelom (M±S)
Kao što se vidi iz tabele. 2, izražena pozitivna dinamika svih analiziranih kliničkih parametara.
Studija je potvrdila visoku analgetsku efikasnost i lokalni protuupalni učinak Diclovit gela u kombinaciji s dobrom podnošljivošću, što mu omogućava široku primjenu kao lokalna terapija za reumatološka oboljenja.
Učinkovitost tretmana može se procijeniti prema ACR kriteriju, koji predlaže da se uzme u obzir poboljšanje od 20%, 50% i 70% u takvim pokazateljima: broj otečenih i bolnih zglobova, aktivnost bolesti prema VAS-u, koju procjenjuje ljekar i pacijent, ESR, CRP, funkcionalno stanje (HAQ), strukturne promjene u zglobovima. U istu svrhu razvijena je skala aktivnosti bolesti (DAS).
Tabela 3
Rehabilitacija
Kod RA se široko koriste fizioterapeutske metode, fizioterapijske vježbe, masaža, refleks i psihoterapija, čije imenovanje treba biti individualno, uzimajući u obzir aktivnost procesa, težinu funkcionalnog nedostatka, dob pacijenta, prisutnost prateće bolesti. U akutnoj fazi artritisa preporučuje se kontrolirano mirovanje radi suzbijanja bolova i očuvanja funkcije zgloba, koja može biti opća i lokalna.
Istovremeno, treba propisati izometrijske (statičke) vježbe u ležećem ili sjedećem položaju. Potrebno je napraviti najmanje tri maksimalne kontrakcije dnevno u trajanju od 6 sekundi i pauzom od 21 sekunde za kvadriceps femoris. Osim izometrijskih vježbi u zahvaćenom zglobu, za zdrave zglobove treba koristiti kinezioterapiju (motion therapy) kako bi se u njima održao maksimalan opseg pokreta. Trakcija i vježbe s opterećenjem u ovoj fazi su kontraindicirane. Krioterapija ublažava upalu, bol i sprječava spazam mišića. Ortoze treba koristiti 1-2 sata danju i noću.
Bolesnicima s jakim bolnim sindromom, sinovitisom ambulantno i u bolnici propisuje se lokalno ultraljubičasto zračenje (eritemske doze), infracrvena laserska i magnetoterapija, ultrafonoforeza hidrokortizonom ili prednizolonom, krioterapija, aplikacije blatom (20-40°). Utjecaj se provodi na 2-3 najpogođenija zgloba, po 6-10 postupaka za svaki.
U subakutnoj fazi RA preporučuju se i izometrijske vježbe za poboljšanje koordinacije pokreta. Prije nego što nastavite s povećanjem raspona pokreta u zglobu, potrebno je pripremiti mišićni aparat za to, za što se provode aktivne vježbe za istezanje mišića fleksora i jačanje ekstenzora. Preporučuje se i kineziterapija, koju treba raditi na podu ili kauču. U ovoj fazi potrebna je radna terapija.
Pored fizičkih faktora koji se koriste u akutnom periodu, propisana je grupa atermalnih fizičkih faktora: niskofrekventne impulsne struje, Bernardove dijadinamičke struje, interferentne struje. Prilikom propisivanja ultrazvuka treba voditi računa o termičkom efektu, koji može povećati tegobe i smanjiti učinak liječenja.
Sa smanjenjem upalne aktivnosti ili njenim odsutnošću, prisustvom artralgije, proliferativnim promjenama u zglobovima, mišićnim kontrakturama u kompleksu rehabilitacijskog liječenja pacijenata s RA u bolnici i ambulantno, ultrafonoforezom analgina ili induktotermijom (niske termalne doze ), propisana je toplotna terapija sa aplikacijama ozokerita, parafina i blata (37–40°).
Uz kontraindikacije na termičke procedure, preporučuje se peloterapija niskih temperatura (20-24°C), koja je prilično efikasna kod ove kategorije pacijenata. U slučaju mišićne hipotrofije koristi se električna stimulacija mišića pomoću impulsnih niskofrekventnih struja (sinusoidnih, moduliranih, dijadinamičkih itd.), krioterapije. Moguće je provesti elektroforezu s analgeticima, bakrom, jodom, litijumom.
U kroničnoj fazi artritisa koristi se veliki izbor fizikalnih metoda i vježbe terapije (LFK) - aktivni pokreti, aktivno-pomoćni, pasivni sa otporom i/ili postupno povećavajućim opterećenjem. Glavni kriterij je pojava ili pojačanje sindroma boli, umora ili ukočenosti u zglobovima nakon izvođenja vježbi u trajanju od 1-2 sata, što služi kao opravdanje za smanjenje opterećenja.
Za vratnu kičmu poželjnije su izometrijske vježbe. Prije kineziterapije potrebno je provesti elektro- i termalne procedure kako bi se postigao analgetski učinak opuštanjem mišića i poboljšanjem cirkulacije.
Ortopedska hirurgija RA
Kompleksno liječenje RA kao dodatna karika uključuje reumatsku ortopediju, uslovno podijeljenu na konzervativnu i operativnu.
U početnom periodu bolesti, kada nema značajnih disfunkcija zglobova, uloga reumatološkog ortopeda je da poduči pacijenta osnovama prevencije tipičnih zglobnih deformiteta. Važno mjesto zauzima položaj tretmana. Za korekciju fleksijskih kontraktura ulnarne devijacije prstiju u metakarpofalangealnim zglobovima, kao i šake u zglobovima šake, potrebno je kod pacijenta razvijati stalnu samokontrolu nad pravilnom korekcijom šake u povoljnom fiziološkom položaju. Za vrijeme spavanja na šake i podlaktice treba staviti ortoze - posebne uređaje od polimernih materijala koji drže zglobove u ispravnom fiziološkom položaju.
U svrhu primarne prevencije fleksijne kontrakture koljenskog zgloba, pacijent se orijentira da spava ili se odmara na prilično tvrdom krevetu, ne koristi valjke, jastuke koji se postavljaju u poplitealnu regiju za ublažavanje bolova. Produženo savijanje koljenskog zgloba dovodi do fleksijskog deformiteta.
Neophodno je provoditi terapiju vježbanja usmjerenu na jačanje mišića kvadricepsa femorisa - njegove duge dobrovoljne kontrakcije („igra“ patele) i podizanje ispravljene noge u ležećem položaju. Ortoze za zglobove koljena također treba koristiti kako bi se držali u ispravljenom položaju. Privremena imobilizacija ortozama smanjuje bol.
4983 0
Reumatoidni artritis (RA) je upalna reumatska bolest nepoznate etiologije koju karakteriziraju simetrični kronični erozivni artritis (sinovitis) perifernih zglobova i sistemske upalne lezije unutrašnjih organa.
Epidemiologija
RA je jedna od najčešćih hroničnih inflamatornih bolesti, sa prosečnom incidencom od 1% u populaciji (0,6-1,6% u različitim zemljama). Bolest se javlja otprilike 2,5 puta češće kod žena nego kod muškaraca, ali kod pacijenata koji su seropozitivni na reumatoidni faktor (RF) i kod starijih osoba, ove polne razlike kod njega su očigledne.Etiologija
RA je multifaktorska autoimuna bolest nepoznate etiologije, u čiji razvoj su uključeni brojni faktori: okolišni, imunološki, genetski, hormonski itd. Sljedeći faktori su od mogućeg etiološkog značaja:■ Egzogeni: virusi (parvovirus B19, retrovirusi, Egpletein-Barr virus), bakterijski superantigeni (mikoplazme, mikobakterije, crijevne bakterije), toksini, uklj. komponente duvana.
■ Endogeni: kolagen tipa II. proteini stresa itd.
■ Nespecifični: traume, alergeni itd. Pretpostavlja se da potencijalni etiološki
(okidački) faktori igraju ne direktnu, već indirektnu ulogu u nastanku RA,
genetska predispozicija
Rizik od RA je oko 16 puta veći kod krvnih srodnika pacijenata. Konkordancija za RA kod monozigotnih blizanaca je 4 puta veća nego kod dizigotnih blizanaca (15-30%). Ovo ukazuje na učešće nekoliko gena u realizaciji predispozicije (ili rezistencije) na RA.RA je češći kod nosilaca određenih antigena klase II velikog kompleksa histokompatibilnosti, posebno HLA-DR1 i HLA-DR4, koji imaju slične aminokiselinske sekvence ("zajednički" epitop) u trećem hipervarijabilnom regionu β-lanca. Analiza strukture ovog epitopa, izraženog na ćelijama koje predstavljaju antigen, pokazala je da njegov sastav ne ograničava strukturu antigena koji se može predstaviti T-limfocitima.
Stoga, kod RA, aktivacija T-limfocita potencijalno može biti izazvana širokim spektrom oportunističkih "artritogenih" antigena, čije je zajedničko svojstvo "negativni naboj". Takođe se pretpostavlja da nošenje određenih KLA-DR alela nije povezano sa "predispozicijom" za RA, već određuje teži tok bolesti i seropozitivnost na reumatoidni faktor (RF). Štaviše, raspravlja se o postojanju "zaštitnih" HLA-DR alela i o odnosu između "osjetljivosti" na RA i nošenja HLA-DQ alela (DQB103-DQA103 hDQB10501-DQA101). Opisan je veoma veliki broj drugih gena kandidata (TNF-a, IL-1) i njihovih receptora (IL-10, FcRIII-A, kortikotropin, lektin koji veže manozu, itd.), čiji polimorfizam određuje „osetljivost " ili "otpor "na RA,
Hormonski faktori
O ulozi polnih hormona i prolaktina svedoči činjenica da se RA u dobi do 50 godina javlja otprilike 2-3 puta češće kod žena nego kod muškaraca, a u kasnijoj dobi ove razlike se izravnavaju. Upotreba kontracepcije i trudnoća smanjuju rizik od razvoja RA kod žena. Naprotiv, tokom laktacije (hiperprolaktinemija) rizik od razvoja RA značajno raste.Važan mehanizam koji određuje brzi prijelaz iz akutne u kroničnu upalu kod RA povezan je s defektima na nivou hipotalamus-hipofizno-nadbubrežne (HPA) osovine. To se očituje u kršenju sinteze kortizola, koji igra važnu ulogu u sprječavanju prekomjerne aktivacije imunološkog sistema i kronične upale.
Generalno, doprinos genetskih faktora razvoju RA je 15%, a faktora sredine - 85%.
Yu.B. Belousov
RA je autoimuna reumatska bolest nepoznate etiologije koju karakteriziraju kronični erozivni artritis (sinovitis) i sistemske upalne lezije unutrašnjih organa.
Epidemiologija. RA je jedna od najčešćih upalnih bolesti zglobova; njegova učestalost u populaciji je 1-2%. Prema Centralnom istraživačkom institutu za organizaciju i informatizaciju zdravstvene zaštite Ministarstva zdravlja i socijalnog razvoja Ruske Federacije, prevalencija RA u 2011. godini iznosila je 240,1:100.000 odrasle populacije. Bolest je često praćena razvojem komplikacija, uključujući kardiovaskularne komplikacije, smanjenu radnu sposobnost; Nakon 10-15 godina od početka bolesti, oko 90% pacijenata sa RA ima dijagnozu invaliditeta. Prosječan životni vijek pacijenata je 5-20 godina kraći od populacije.
Etiologija nije instalirano. Između ostalog, raspravlja se o ulozi infektivnog faktora (streptokoki grupe B, mikoplazme, Epstein-Bar virus). Postoji genetska predispozicija: u porodicama pacijenata sa RA ova bolest se javlja 2 puta češće nego u kontrolnim grupama; kod pacijenata sa RA, HLA DR4 i HLA Dw4 antigeni se otkrivaju dva puta češće nego u opštoj populaciji; u prisustvu B18 i B35 antigena češće se razvijaju sistemske manifestacije bolesti. Faktori rizika za razvoj i napredovanje Ra uključuju gripu, tonzilitis, hipotermiju, insolaciju, traumu zglobova, trudnoću, porođaj, menopauzu, mentalne traume i pušenje.
Patogeneza. Temelji se na razvoju imunopatoloških reakcija u sinovijalnoj membrani zglobova. Kao odgovor na oštećenje sinovijalne membrane nespecificiranim agensom, sintetiziraju se autoantitijela na Fc fragment IgG (reumatoidni faktor - Rf), kao i ACCP. Dolazi do aktivacije komplementa, formiraju se imuni kompleksi koji se fiksiraju na sinovijalnu membranu, na endotel arterija, šire se krvotokom, izazivajući sistemsku leziju koja zahvata pluća, srce, bubrege, kožu, nervni sistem itd. patološki proces.
Kliničke karakteristike
Bol u zglobovima:
- intenzivno ujutro, uveče intenzitet opada;
- povećava se s kretanjem, smanjuje u mirovanju.
Jutarnja ukočenost:
- traje 30 - 60 minuta ili više;
- smanjuje se nakon vježbanja, hodanja;
- smanjuje se uveče.
Lokalizacija lezije: u ranom periodu - metakarpofalangealni i interfalangealni proksimalni zglobovi 2. i 3. prsta; rjeđe su zahvaćeni metakarpalni i metatarzofalangealni, koleno i radiokarpal; "Zglobovi isključenja" - distalni interfalangealni, I karpometakarpalni, I metatarzofalangealni.
Manifestacije artritisa: oticanje periartikularnog tkiva, lokalna hiperemija i hipertermija, bol, disfunkcija.
Podaci iz laboratorijskih i instrumentalnih studija:
- povećava ESR, CRP;
- Rf se otkriva kod 80% pacijenata;
- kod 86-95% pacijenata se otkriva ACCP, proučavanje antitijela na citrulin omogućava povećanje rane dijagnoze RA za 15-20%;
- magnetna rezonanca, radiografija, ultrazvučni pregled zglobova omogućava vam da odredite tipične promjene - erozija, osteoporoza, cistično prosvjetljenje koštanog tkiva, sužavanje zglobnih prostora;
- pregled sinovijalne tečnosti: zamućena, broj ćelija u 1 µl dostiže 5000-25000 (normalno do 200), broj neutrofilnih leukocita - do 75% (normalno manje od 20%); Otkrivaju se Rf i ragociti - neutrofili koji po obliku podsjećaju na dud, čija citoplazma sadrži inkluzije Rf (IgM imunokompleksi, VD;
- biopsija sinovijalne membrane: histološkim pregledom se utvrđuje hipertrofija i povećanje broja resica, proliferacija integumentarnih sinovijalnih, kao i limfoidnih i plazma ćelija, taloženje fibrina na površini sinovijalne membrane, moguća su žarišta nekroze;
- detekcija HLA B27, B8, B35, DR3, DR4.
Kriterijumi za postavljanje dijagnoze RA(ACR, 1987.)
1) jutarnja ukočenost zglobova u trajanju od najmanje 1 sata, koja postoji 6 nedelja;
2) artritis tri ili više zglobova - otok periartikularnih mekih tkiva ili prisustvo tečnosti u zglobnoj šupljini, koje lekar utvrdi u najmanje tri zgloba;
3) artritis zglobova šake - otok najmanje jedne grupe od sledećih zglobova: proksimalni interfalangealni, metakarpofalangealni ili radiokarpalni;
4) simetrični artritis - obostrano oštećenje proksimalnih interfalangealnih, metakarpofalangealnih ili metatarzofalangealnih zglobova;
5) reumatoidni noduli - potkožni čvorići, utvrđeni od strane lekara, na ekstenzornoj površini podlaktice u blizini zgloba lakta ili u predelu drugih zglobova;
6) prisustvo Rf u krvnom serumu, određeno bilo kojom metodom (pozitivan Rf);
7) rendgenske promjene - prisustvo promjena tipičnih za RA u zglobovima šake i šake, uključujući erozije ili ciste (dekalcifikacija kosti) koje se nalaze u blizini zahvaćenih zglobova.
Pravilo dijagnoze:
Dijagnoza RA se postavlja kada su ispunjena 4 od 7 kriterijuma,
dok kriterijumi 1-4 moraju biti prisutni kod pacijenta najmanje 6 nedelja.
RA klasifikacijski kriteriji(ACR/EULAR, 2010.)
Kriterijumi - Poeni
A. Klinički znaci oštećenja zglobova (otok i/ili osjetljivost pri fizičkom pregledu)
1 veliki zglob - 0 bodova
2-10 velikih zglobova - 1 bod
1-3 mala zgloba (veliki zglobovi se ne uzimaju u obzir) - 2 boda
4-10 malih zglobova (veliki zglobovi se ne uzimaju u obzir) - 4 boda
> 10 zglobova (najmanje 1 mali zglob) - 5 bodova.
C. RF i ACCP testovi (potreban je najmanje 1 test)
Negativno - 0 bodova
Slabo pozitivan za Rusku Federaciju ili ACCP (prekoračite gornju granicu norme, ali ne više od 3 puta) - 2 boda
Visoko pozitivno za Rusku Federaciju ili ACCP (više od 3 puta iznad gornje granice normale) - 3 boda.
C. Indikatori akutne faze (zahteva najmanje 1 test)
Normalne vrijednosti ESR i CRP - 0 bodova
Povećani nivo ESR ili CRP - 1 bod.
D. Trajanje sinovitisa
< 6 нед - 0 баллов
> 6 sedmica - 1 bod.
Bilješka. Veliki zglobovi: rame, lakat, kuk, koleno, skočni zglob. Mali zglobovi: metakarpofalangealni, proksimalni interfalangealni, II-V metatarzofalangealni, interfalangealni zglobovi palčeva, zglobovi šake.
Ne uzima se u obzir: temporomandibularni, akromioklavikularni, sternoklavikularni itd. (mogu biti zahvaćeni kod RA).
Zglobovi isključenja kod RA: distalni interfalangealni, I karpometakarpalni, I metatarzofalangealni.
Za postavljanje dijagnoze RA potrebno je najmanje 6 bodova od 10 mogućih u 4 položaja.
RA klasifikacija usvojen na sastanku Plenuma Udruženja reumatologa Rusije (ARR) 30. novembra 2007. godine, odražavao je: glavnu dijagnozu, klinički stadijum, aktivnost bolesti, glavne manifestacije, radiološki stadijum, težinu funkcionalnih poremećaja, prisustvo komplikacija .
1) Glavna dijagnoza se postavlja u skladu sa MKB X, u kojoj se razlikuju seropozitivni (M 05) i seronegativni (M 06) RA prema rezultatima Rf studije.
Posebni oblici su Feltyjev sindrom - kombinacija RA, hepatosplenomegalije, neutropenije, u nekim slučajevima i anemija i trombocitopenija, te Stillov sindrom, koji se češće dijagnosticira kod mladih ljudi, karakteriziran minimalnim zglobnim sindromom, groznicom, kožnim manifestacijama, hepatosplenomegalijom.
2) Klinički stadijum RA: vrlo rani stadijum - trajanje bolesti< 6 месяцев; ранняя стадия - 6 мес. - год; развернутая стадия - длительность >1 godina u prisustvu tipičnih simptoma RA; kasna faza - trajanje bolesti je 2 godine ili više + izraženo uništenje malih (III-IV rendgenski stadij) i velikih zglobova, prisutnost komplikacija.
Poslednjih godina ustanovljeno je da se najveći porast radioloških promena u zglobovima primećuje u ranim fazama RA, što je u korelaciji sa nepovoljnom prognozom. Primjena osnovne terapije u ranoj fazi RA omogućava modificiranje tijeka bolesti, te stoga liječenje RA treba započeti u prva 3 mjeseca od početka bolesti.
3) Aktivnost bolesti – osnova je za procjenu efikasnosti liječenja. Kao osnovnu metodu za ocjenjivanje aktivnosti, preporučuje se korištenje integralnog indikatora aktivnosti RA - indeksa DAS28 (Disease Activiti Score) na osnovu studije 28 zglobova:
proksimalni interfalangealni, metakarpofalangealni, ručni zglob, lakat, rame, koleno.
gdje je NBS broj bolnih zglobova, NPV je broj otečenih zglobova, ln je prirodni logaritam, ESR je brzina sedimentacije eritrocita prema Westergrenovoj metodi (vidi), OOSZ je ukupna procjena zdravstvenog stanja pacijenta u mm na vizuelnoj analognoj skali od 100 mm (VAS-100), na kojoj pacijent označava tačku koja odgovara jačini bola i opštem stanju. Lijeva krajnja tačka skale odgovara odgovoru „Ne“, krajnja desna tačka odgovara odgovoru „Vrlo jako ili veoma loše“.
Za NOS, pacijent će morati napraviti oznaku na vizuelnoj numeričkoj skali.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Izračunavanje indeksa DAS28 vrši se pomoću kompjuterskog programa.
Gradacija aktivnosti RA na osnovu DAS28 proračuna:
0 = remisija (DASM< 2,6)
1 = nisko (DAS28 2,6 - 3,2)
2 = srednje (DAS28 3.2 - 5.1)
3 = visoka (DAS28 > 5.1).
Trenutno se u Rusiji i inostranstvu aktivno proučava mogućnost korištenja manje složenih metoda za kvantitativnu procjenu aktivnosti u kliničkoj praksi.
Na osnovu DAS28, Institut za reumatologiju Ruske akademije medicinskih nauka razvio je pojednostavljeni indikator inflamatorne aktivnosti (SIA), koji se izračunava po formuli:
PVA \u003d 10xCHPS + OSZ + ESR
Napomena: NPV - broj otečenih zglobova (prema studiji 28 zglobova), OSZ - procena zdravstvenog stanja pacijenata na vizuelnoj analognoj skali od 100 mm, na kojoj 0 odgovara veoma dobrom, a 100 mm - veoma lošem zdravlje; ESR - brzina sedimentacije eritrocita (prema metodi Panchenkov).
PVA > 140 je ocijenjen kao visok, PVA od 60 do 140 je umjeren, a PVA< 60 - низкая активность РА.
PVA< 10 соответствует стадии ремиссии, поскольку такая величина указывает на отсутствие явных признаков активного воспаления суставов (в данном случае ЧПС всегда будет равно нулю, СОЭ нормальная и самочувствие больного вполне удовлетворительное).
Stupnjevi aktivnosti bolesti mogu se odrediti na različite načine, a mora se navesti određena metoda, na primjer: aktivnost I stepena (prema DAS28) ili II stepen aktivnosti (prema PVA) itd.
Kriterijumi remisije(ACR):
1) jutarnja ukočenost kraća od 15 minuta,
2) nema nelagodnosti,
3) nema bolova u zglobovima,
4) nema bolova u zglobovima pri kretanju,
5) nema oticanja zglobova,
6) ESR manji od 30 mm/sat kod žena i manji od 20 mm/sat kod muškaraca.
Klinička remisija: 5 od 6 znakova u roku od 2 mjeseca ili više.
4) Sistemske (vanzglobne) manifestacije se razvijaju kod 20-30% pacijenata i u nekim slučajevima određuju težinu i prognozu bolesti. Reumatoidni noduli se često pojavljuju kod ljudi s teškim RA, visokim titrom RF. Histološku sliku predstavljaju žarišta fibrinoidne nekroze, okružena histiocitima, limfoidnim i plazma ćelijama. Reumatoidni vaskulitis je tipičan za pacijente sa visokim titrom reumatoidnog faktora. Kod kožnog oblika vaskulitisa mogu se naći mala smeđa žarišta nekroze u blizini ležišta nokatnih ploča, ishemijske ulceracije na vrhovima prstiju i čirevi u predjelu donje trećine noge. S generaliziranom lezijom vaskularnog kreveta razvijaju se perikarditis, distrofija miokarda, insuficijencija srčanih zalistaka, pleuritis, pneumonitis; zahvaćena su crijeva, jetra, slezina, limfni čvorovi.
Sjögrenov sindrom je kombinacija RA sa oštećenjem egzokrinih žlijezda (pljuvačnih, suznih) s njihovom sekretornom insuficijencijom.
5) Prisustvo ili odsustvo erozije je bitno za verifikaciju dijagnoze. Razvoj erozivnog artritisa jedan je od najvažnijih faktora za nepovoljnu prognozu i indikacija za odabir aktivnijeg režima liječenja. Radiografski razlikovati "erozivni" i "neerozivni" RA.
Prema Steinbrokerovoj klasifikaciji, postoje 4 rendgenske faze.
I faza: periartikularna osteoporoza, jednokratno cistično osvjetljenje koštanog tkiva, blago suženje zglobnih prostora u pojedinim zglobovima.
II faza: periartikularna osteoporoza, višestruka cistična lucencija koštanog tkiva, suženje zglobnih prostora, pojedinačne erozije zglobnih površina (1-4), manji deformiteti kostiju.
III faza: periartikularna osteoporoza, višestruko cistično prosvjetljenje koštanog tkiva, sužavanje zglobnih prostora, višestruke erozije zglobnih površina (5 i više), višestruki izraženi deformiteti kostiju, subluksacije i dislokacije zglobova.
IV faza: periartikularna (uobičajena) osteoporoza, višestruka cistična lucencija koštanog tkiva, sužavanje zglobnih prostora, višestruke erozije kostiju i zglobnih površina, višestruki izraženi deformiteti kostiju, subluksacije i dislokacije zglobova, ankiloza pojedinačne ili višestruke kosti, subhondralna osteoskleroza, osteofiti na rubovima zglobnih površina.
6) Određivanje anticitrulnih antitela, prvenstveno ACCP, je novi imunološki test za verifikaciju dijagnoze i procenu težine RA. ACCP se smatra indikatorom postojanosti upale i važnim prognostičkim faktorom.
7) Procjena težine funkcionalnih poremećaja neophodna za utvrđivanje prognoze i stepena invaliditeta. Smatra se (prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju - ACR):
a) sposobnost samoposluživanja: oblačenje, jelo, lična njega itd.;
b) sposobnost bavljenja neprofesionalnim aktivnostima: bavljenje sportom itd., uzimajući u obzir spolne i starosne preferencije;
c) sposobnost za profesionalnu djelatnost: rad, vođenje domaćinstva (za domaćice).
Funkcionalne klase
I - potpuno očuvan a, b, c
II - sačuvano a, b, ograničeno u
III - sačuvano a, ograničeno b, c
IV - ograničeno a, b, c.
Napomena: a - samoposluživanje, b - neprofesionalna djelatnost, c - profesionalna djelatnost.
8) Prisustvo komplikacija koje određuju težinu stanja pacijenta. Među potencijalnim komplikacijama RA potrebno je istaći kardiovaskularnu patologiju, prvenstveno ubrzani razvoj ateroskleroze.
Primjeri formulacije kliničke dijagnoze
Reumatoidni artritis, seropozitivan (M 05,8), uznapredovali stadijum, aktivnost 2 (DAS28=3,5), erozivan (rendgenski stadijum II), sa sistemskim manifestacijama (karditis, reumatoidni noduli, glomerulonefritis), ACCP negativan, FC II.
Reumatoidni artritis seronegativan (M06.0), rana faza, aktivnost 3 (DAS28=5,2), neerozivan (rendgenski stadijum I), ACCP pozitivan, FC I.
Reumatoidni artritis seropozitivan (M05.8), kasni stadijum, aktivnost 2 (DAS28=3,2), erozivan (rendgenski stadijum III), sa sistemskim manifestacijama (reumatoidni noduli, digitalni arteritis), ACCP pozitivan, FC III. Komplikacije - sindrom karpalnog tunela desno, sekundarna amiloidoza sa oštećenjem bubrega.
Opći principi liječenja RA
- Kod "ranog" RA pravovremenom primjenom osnovne terapije (najkasnije 3 mjeseca od datuma dijagnoze) smanjuje se ozbiljnost kliničkih manifestacija, poboljšava funkcionalna aktivnost i kvalitet života pacijenata, usporava napredovanje procesa , smanjuje težinu OZhD i rizik od invaliditeta.
Pacijentima sa utvrđenom dijagnozom RA propisuju se lekovita jedinjenja iz grupe DMARD, koja se uz dobar klinički efekat mogu koristiti kao monoterapija. DMARD prve linije uključuju metotreksat u dozi od 7,5-15 mg sedmično; leflunomid (arava) u dozi održavanja od 10-20 mg/dan; sulfasalazin 500 mg 3 puta dnevno.
- "Zlatni standard" farmakoterapije je kombinovana upotreba metotreksata i jednog od GEBA u najranijoj fazi bolesti. GIBP - fundamentalno novi antiinflamatorni lekovi ("biologici"), su veštački stvorena antitela.
Njihovo djelovanje je usmjereno na selektivno vezivanje medijatora upale (proinflamatornih citokina).
Citokini su medijatori proteinske prirode, koje proizvode različite ćelije - sinovijalna membrana, T- i B-limfociti, makrofagi itd. Citokini mogu oštetiti zglobna tkiva.
Do danas je poznato više od 100 citokina, uključujući interleukine, interferone. TNF-b je glavni citokin koji određuje razvoj sinovijalne upale i destrukcije kostiju kod artritisa.
Najčešće korišteni su infliksimab (Remicade), koji je monoklonsko antitijelo na TNF-b; adalimumab (Humira) je jedini lijek koji je ljudsko rekombinantno monoklonsko antitijelo na TNF-b; etanercept ("Enbrel") - inhibiranje biološke aktivnosti TNF-b; abatacept ("Orencia") - smanjuje aktivaciju T-limfocita, što dovodi do smanjenja proliferacije i proizvodnje citokina u ljudskim limfocitima (TNF-b, interferon-r i interleukin-2); tocilizumab ("Actemra") - blokira molekul interleukina-6. Rituksimab (MabThera) je lijek protiv B stanica koji se koristi kada su TNF-b inhibitori nedjelotvorni ili postoje kontraindikacije za njihovu primjenu.
DMARD druge linije (oralni preparati zlata, azatioprin, ciklofosfamid, klorambucil, penicilamin) se rijetko koriste zbog visoke toksičnosti, loše podnošljivosti i niske efikasnosti.
Glukokortikosteroidi imaju imunosupresivno, protuupalno djelovanje. Međutim, monoterapija kortikosteroidima bez BPVGT ne omogućava efikasnu kontrolu toka bolesti. U pozadini kombinirane terapije niskim dozama (manje od 7,5 mg/dan) glukokortikosteroida u kombinaciji s metotreksatom, zabilježeno je značajno usporavanje progresije erozivnog procesa u rukama i stopalima.
NSAIL u liječenju RA imaju analgetičko, protuupalno, antipiretičko djelovanje, ali malo utiču na dinamiku laboratorijskih parametara upale. U većini slučajeva, NSAIL nisu u stanju značajno promijeniti prirodu toka bolesti. Uz dobar odgovor na terapiju DMARD-om, lijekovi iz grupe NSAIL mogu se otkazati.
Praćenje odgovora na terapiju uključuje procjenu zglobnog statusa (broj bolnih i otečenih zglobova, itd.), aktivnosti procesa (DAS28), bol na vizuelnoj analognoj skali (VAS) i nuspojave tekućeg liječenja lijekovima.
Reumatoidni artritis pogađa milione ljudi širom svijeta, ali kao tretman pacijentu možemo ponuditi samo simptomatsku njegu. Zaustaviti ili usporiti uništavanje zglobova i učiniti život pacijentima što ugodnijim - to su zadaci s kojima se suočava naučna i medicinska zajednica. Ali to zahtijeva duboko razumijevanje biologije procesa koji sputava kretanje pacijenata. U ovom članku pokušat ćemo razumjeti medicinska, biološka i socijalna pitanja koja nam postavlja reumatoidni artritis.
Nastavljamo ciklus autoimunih bolesti – bolesti u kojima se tijelo počinje boriti sam sa sobom, proizvodeći autoantitijela i/ili autoagresivne klonove limfocita. Razgovaramo o tome kako funkcionira imuni sistem i zašto ponekad počne „pucati na sebe“. Da bismo održali objektivnost, pozvali smo doktora bioloških nauka, kor. RAS, profesor Odeljenja za imunologiju Moskovskog državnog univerziteta Dmitrij Vladimirovič Kupraš. Osim toga, svaki članak ima svog recenzenta, koji detaljnije ulazi u sve nijanse.
Osim toga, fibroblasti počinju proizvoditi velike količine matriksnih metaloproteinaza i o inflamatorni hemokini - citokini koji privlače imune ćelije. Matriks metaloproteinaze su posebni enzimi sposobni da cijepaju proteinske komponente ekstracelularnog matriksa. Oni razgrađuju kolagene mreže koje čine okosnicu hrskavice. Tkivni inhibitori metaloproteinaza, koje takođe proizvode fibroblasti, nisu dovoljni da zaustave lavinski proces razaranja zglobova.
Imune ćelije, privučene citokinima, infiltriraju se u sinovij zgloba. Ovaj imunološki infiltrat sadrži T- i B-limfocite, makrofage, neutrofile, mastocite i druge ćelije urođenog imuniteta.
Uprkos obilju T ćelija u zahvaćenom zglobu, njihova funkcionalna uloga je još uvijek slabo shvaćena. Pokušaji liječenja pacijenata direktnim supresijom aktivnosti T-limfocita (na primjer, korištenjem imunosupresiva ciklosporina) bili su nedjelotvorni. Ovo se može objasniti činjenicom da su različite subpopulacije T-limfocita uključene u patogenezu reumatoidnog artritisa, čiji efekti mogu biti dijametralno suprotni. S jedne strane, imunosupresivi suzbijaju, kako i treba, aktivnost T-pomagača prvog tipa (Th1) i Th17-limfocita, koji luče mnoge proinflamatorne citokine koji pojačavaju upalu i privlače sve više imunih stanica u zglob. . S druge strane, oni na sličan način potiskuju diferencijaciju i funkcionalnost regulatornih T stanica koje bi mogle zaustaviti upalni odgovor.
Istovremeno, pokazalo se da je upotreba abatacepta, lijeka baziranog na molekuli CTLA-4 (ne brkati se s terapijskim antitijelima na njega), koja blokira kostimulatorni signal između limfocita i ćelije koja predstavlja antigen, bila prilično uspješan. Takav efekat se mogao očekivati, jer sinovijalna membrana sadrži mnogo dendritskih ćelija sposobnih da aktiviraju T-limfocite.
Dinamika bolesti može doprinijeti "upletenosti" uloge T-limfocita. Činjenica je da su T ćelije važne za pokretanje autoimunog procesa, ali kasnije, kada se sve više imunih ćelija (na primjer, makrofaga) uključi u upalnu kaskadu, one nestaju u pozadini. Liječenje lijekovima koji ciljaju na T-limfocite počinje tek nakon pojave simptoma, odnosno već u drugom stadijumu bolesti. Nije iznenađujuće da su sa takvom strategijom zaostajanja neefikasne.
B ćelije i plazma ćelije sinoviuma takođe su uključene u patogenezu reumatoidnog artritisa. Po pravilu, B-ćelije formiraju sa T-ćelijama na poseban način prostorno organizovane klastere tzv tercijarne limfoidne strukture. Po strukturi podsjećaju na limfne čvorove, obavljaju istu funkciju: doprinose susretu ćelija koje predstavljaju antigen sa limfocitima i njihovom daljnjem sazrijevanju. Sam B-limfocit može djelovati kao ćelija koja predstavlja antigen. Osim toga, B stanice sintetiziraju proinflamatorne citokine, koji dodatno podržavaju rad patološke kaskade.
Autoantitijela proizvedena od B limfocita se godinama koriste kao biomarkeri u dijagnozi reumatoidnog artritisa. Ali oni se ne mogu doživljavati samo kao "nijemi svjedoci" bolesti - oni doprinose njenom razvoju i čak se nazivaju artritogena. Kako se sve događa još nije sasvim jasno, ali je pouzdano utvrđena korelacija brzine razvoja bolesti s razinom takvih antitijela u krvi. Antitela (obično IgM klase) na sopstvene imunoglobuline IgG klase nazivaju se reumatoidni faktor (RF). Ovo je jedna od manifestacija kršenja tolerancije na vlastite antigene, koja karakterizira autoimuni proces. Smatra se da RF stvara makroskopske imunološke komplekse sa IgG, koji uzrokuju mehanička oštećenja zidova krvnih žila i sinovijalnih membrana, međutim, to nije jedini mogući mehanizam patogenog djelovanja RF.
U krvnom serumu pacijenata sa reumatoidnim artritisom često se nalaze i antitijela na ciklički citrulinirani peptid (ACCP). Citrulin je jedna od aminokiselina u tijelu koja nije kodirana u DNK specifičnim kodonom, već se formira iz arginina nakon sinteze proteina (šema reakcije je prikazana na slici 5). Zamjena arginina citrulinom utiče na hemijska svojstva proteina i čini ga hidrofobnijim, što utiče na njegovu prostornu strukturu. Imuni sistem može vidjeti takve neobično presavijene proteine i protiv njih se stvaraju autoantitijela. Mnogi proteini sinovijalne tečnosti, uključujući fibrin i fibrinogen, sadrže ostatke arginina koji se, u uslovima upale, modificiraju u citrulin i izazivaju autoimuni odgovor. Prema najnovijim podacima, RF i ACCP međusobno pojačavaju djelovanje.
Slika 5. Šema citrulinacije proteina. Enzimi su uključeni u reakciju deiminaze, zamjenjujući ketoiminsku grupu arginina (=NH) ketonskom grupom (=O).
Makrofagi su glavni proizvođači proinflamatornih citokina odgovornih za razvoj sinovitisa. Osim toga, sintetiziraju reaktivne vrste kisika i dušika, kao i enzime koji uništavaju međućelijski matriks. Kao i druge urođene imunološke ćelije prisutne u upaljenom zglobu, kao što su neutrofili i mastociti. Ali ipak, prednost u pokretanju upale treba dati makrofagima.
Koktel proinflamatornih citokina pokreće diferencijaciju osteoklasta koji resorbuju kost, odnosno jednostavno je uništavaju. Pod uticajem antiinflamatornih lekova, ovaj proces se može usporiti, ali je nemoguće vratiti prvobitni izgled kostiju, jer nije u stanju da se regeneriše uz održavanje prethodne arhitekture.
Glava ili rep: genetska i epigenetska predispozicija za reumatoidni artritis
Reumatoidni artritis je kompleksna bolest na koju utječu i genetski i okolišni faktori. Potraga za asocijacijama širom genoma pokazala je da određene varijante gena koji regulišu funkcionisanje imunog sistema imaju značajan uticaj na nastanak i razvoj ove bolesti.
Najjači uticaj na predispoziciju za reumatoidni artritis gena glavnog kompleksa histokompatibilnosti. Kao što se sjećamo iz prvog članka ove serije, proteini kodirani ovim geni su odgovorni za prezentaciju antigena T-limfocitima. Neke njihove varijante mogu efikasnije sprovesti ovaj proces u odnosu na sopstvene antigene, čime doprinose pokretanju autoimunog procesa. Jedan od najzanimljivijih u tom pogledu je gen HLA-DRB1, čija je povezanost s reumatoidnim artritisom odavno poznata. On kodira komponente HLA-DR površinskog receptora na ćelijama koje predstavljaju antigen, koji stupaju u interakciju sa T-ćelijskim receptorom. Različiti aleli ovog gena - na primjer, koji kodiraju proteine s QKRAA aminokiselinskim motivom - povezani su s najvećom osjetljivošću na bolest. Najnepovoljnije su opcije iz porodice DRB1*04(određivanje serotipa HLA-DR4) .
Alelne varijante gena mnogih proteina uključenih u aktivaciju T-limfocita također su odgovorne za predispoziciju njihovih nosilaca na reumatoidni artritis. Među ovim proteinima su molekule povezane s kostimulatornim signalom (CD28, CTLA-4), proinflamatorni citokini i njihovi receptori (IL2, IL2RA, IL21) neophodni za funkcionisanje T ćelija, kao i različiti enzimi - važni intracelularni igrači u aktivacija limfocita (PTPN22, PRKCQ, TAGAP). Interakcija specifičnih alelnih varijanti različitih gena (npr. HLA-DRB1 I PTPN22) povećava vjerovatnoću bolesti.
Osim toga, tijekom zarazne bolesti formiraju se imuni kompleksi koji se sastoje od antigena i antitijela specifičnih za njih. Ako postoji mnogo kompleksa, onda takva antitijela mogu sama postati antigeni. Antitijela protiv antitijela su isti reumatoidni faktor o kojem smo ranije govorili.
Infektivni agensi mogu direktno doprinijeti razvoju reumatoidnog artritisa. Nedavno je pokazano da oralna higijena može uticati na pojavu reumatoidnog artritisa. Činjenica je da bakterija koja izaziva parodontalnu bolest, Porphyromonas gingivalis, je u stanju da sintetiše deiminazu i, shodno tome, učestvuje u citrulinaciji proteina domaćina, odnosno ljudi.
Sve veći broj dokaza ukazuje da je sastav crijevne mikrobiote još jedan važan faktor koji utječe na vjerovatnoću razvoja reumatoidnog artritisa. U modelskim sistemima bilo je moguće uvjerljivo pokazati da su određene vrste bakterija povezane s reumatoidnim artritisom. Možda ćemo u bliskoj budućnosti razviti posebnu dijetu koja će vam omogućiti da ih držite pod kontrolom i time smanjite rizik od razvoja autoimunosti.
Ne može se izliječiti, ali se može ublažiti. Savremene strategije za lečenje reumatoidnog artritisa
Budući da se ne može pronaći jasna meta autoimunog procesa kod reumatoidnog artritisa, tada se još ne može razviti specifičan tretman. Moguće je samo pouzdano zaustaviti upalu i pokušati održati stanje remisije kod pacijenta što je duže moguće. Glavne moderne strategije liječenja usmjerene su na odabir najefikasnijih protuupalnih lijekova. U nastavku ćemo govoriti o njihovim različitim opcijama.
Efekat uzimanja DMARD-a uočen je kod 60% pacijenata sa reumatoidnim artritisom, ali se razvija veoma sporo, tako da tok uzimanja leka traje najmanje šest meseci. Ako tijekom terapije pacijent nije osjetio poboljšanje, tada mu se u pravilu propisuje kombinirano liječenje s nekoliko DMARD odjednom. Međutim, s ovom taktikom treba biti oprezan, jer značajno povećava mogućnost nuspojava.
Nuspojave DMARD-a obično utiču na gastrointestinalni trakt i hematopoetski sistem. Činjenica je da DMARD suzbijaju proliferaciju ćelija koje se najaktivnije dijele u našem tijelu, odnosno imunoloških stanica (na kojima se temelji njihov terapeutski učinak), ali i drugih krvnih stanica (na primjer, megakariocita, od kojih se formiraju trombociti, i eritrociti) i stanice crijevnog epitela, potpuno nezasluženo pati.
Biološka sredstva je relativno nov tretman za reumatoidni artritis. Oni su ili antitijela ili rastvorljivi receptori i stoga mogu specifično blokirati određene molekule uključene u razvoj reumatoidnog artritisa. Proinflamatorni citokini i receptori na površini imunih ćelija mogu poslužiti kao takvi „ciljni molekuli“ (slika 6).
Slika 6. Šema imunološkog odgovora i glavni biološki lijekovi koji se mogu koristiti u liječenju reumatoidnog artritisa. Da biste vidjeli sliku u punoj veličini, kliknite na nju.
Najčešći lijekovi koji blokiraju proinflamatorne citokine su antitijela na faktor nekroze tumora (TNF), interleukin-6 i interleukin-1. Prvi uključuju npr. infliksimab I adalimumab- monoklonska antitela koja vezuju TNF. Za blokiranje TNF koristite i etanercept- preparat koji se sastoji od rastvorljivog TNF receptora i Fc fragmenta antitela (IgG1). Terapijsko antitelo tocilizumab blokira receptor interleukina-6, koji također pomaže u smanjenju upale. Anakinra- genetski modifikovana verzija proteina IL1-RA, prirodnog antagonista receptora interleukina-1. Vezivanjem na receptor, anakinra blokira signal koji prolazi kroz njega i, posljedično, pokretanje upalne reakcije.
Kao što su čitaoci možda već pretpostavili, u liječenju reumatoidnog artritisa jednostavno je bilo nemoguće ne koristiti lijekove koji blokiraju kostimulatorni signal T-ćelijama iz stanica koje predstavljaju antigen. Ovo je osnova prethodno navedenog abatacept, koji se sastoji od CTLA-4 molekula (blokatora kostimulatornih molekula na površini ćelija koje predstavljaju antigen) i IgG1 Fc fragmenta.
Budući da B ćelije igraju važnu ulogu u patogenezi reumatoidnog artritisa, supresija njihove aktivnosti takođe može biti prilično efikasna strategija lečenja. Aplikacija rituksimab, lijek baziran na monoklonskim antitijelima na CD20, dovodi do selektivnog uklanjanja zrelih B stanica (plazma stanice koje proizvode antitijela nisu zahvaćene) i smanjuje upalu.
Upotreba bioloških lijekova u kombinaciji sa DMARD-ima međusobno pojačava njihov terapeutski učinak, pa su ove dvije grupe lijekova postale najznačajnije u liječenju reumatoidnog artritisa. Nažalost, to nije slučaj u svim zemljama. Visoka cijena bioloških preparata uvelike otežava njihovu široku upotrebu. U Rusiji, na primjer, infliksimab košta oko 50.000 rubalja po 100 mg. Ovo nije dovoljno čak ni kao početna doza u liječenju koja zahtijeva da pacijent prima lijek najmanje svaka dva mjeseca tijekom godinu dana ili više.
Nažalost, ni biološki lijekovi nisu bez ozbiljnih nuspojava, prvenstveno vezanih za nedostatak selektivnosti u blokiranju molekula važnih za efikasan imunološki odgovor. Upotreba takvih lijekova može uzrokovati slabljenje adekvatnog imunološkog odgovora tokom infekcije. Gotovo svi biološki preparati sadrže fragmente antitijela, a to može dovesti do razvoja autoimunog odgovora u kojem će igrati ulogu antigena. Usmjeravanje i smanjenje imunogenosti samih lijekova među najvažnijim su zadacima koji se mogu riješiti korištenjem novih pristupa razvoju bioloških lijekova.
Stalno praćenje bolesnika s reumatoidnim artritisom i pravovremena promjena strategije liječenja u slučaju neučinkovitosti jednog ili drugog lijeka može održati stanje remisije godinama, pa čak i desetljećima. Bez odgovarajućeg liječenja, upala i povezani simptomi se razvijaju dovoljno brzo da mogu dovesti do kirurškog uklanjanja zahvaćenih zglobova.
Novi lijekovi - minimalne nuspojave uz maksimalnu efikasnost
Upotreba bioloških lijekova se pokazala kao najefikasniji tretman za reumatoidni artritis, ali ozbiljne nuspojave povezane sa sistemskom prirodom njihovog djelovanja tjeraju naučnike da razviju nove lijekove. Sljedeći korak u evoluciji terapije reumatoidnog artritisa može biti selektivni blokatori upale lišen ovog nedostatka.
U laboratoriji Sergeja Arturoviča Nedospasova, koja se nalazi na Institutu za molekularnu biologiju Ruske akademije nauka (Moskva), ovaj problem se bavi više od 10 godina. Jedan od mogućih načina da se to riješi, naučnici vjeruju u stvaranje lijeka koji blokira ključni proupalni citokin, TNF, koji proizvodi samo određena vrsta stanica, kao što su makrofagi. Ova selektivna neutralizacija će smanjiti upalu povezanu s reumatoidnim artritisom, ali neće utjecati na sposobnost tijela da se bori protiv infekcija.
Za rješavanje ovog problema dobivena je bispecifična molekula koja se sastoji od antitijela koje blokira TNF i drugog antitijela koje se vezuje za molekul F4/80 na površini mišjih makrofaga. Prilikom stvaranja takvog dizajna, znanstvenici su koristili jednodomenska antitijela dobivena od lame i deve, čiji je bioinženjering opisan u članku Oksane Goryainove " Kamila će izlečiti rak!» . Eksperimenti na miševima su pokazali da takva antitijela zaista rade svoj posao. Naravno, upotreba ovakvih lijekova u liječenju pravih pacijenata je još uvijek jako daleko, ali prvi koraci ka tome već su napravljeni.
Organizacije pacijenata
Informaciona podrška, pravna pomoć pacijentima, pomoć u dobijanju specijalističkih saveta, rehabilitacija, neophodni lekovi - samo su neke od oblasti delovanja organizacija pacijenata. Osim toga, javna organizacija može postati platforma za komunikaciju i međusobnu podršku pacijenata.
U Rusiji je takva organizacija Rusko reumatološko udruženje Nadežda. U njenoj bazi u mnogim gradovima zemlje redovno se održavaju škole i konferencije za pacijente sa različitim reumatološkim oboljenjima, uključujući i reumatoidni artritis. Osim toga, glavna djelatnost organizacije je usmjerena na izradu letaka za pacijente i njihovu distribuciju u štampi i na internetu.
U gotovo svakoj civiliziranoj zemlji postoji barem jedna organizacija pacijenata za pacijente s reumatoidnim artritisom. Internet stranice američkih organizacija odličan su primjer informativnog portala na kojem pacijenti mogu pronaći sve potrebne informacije o toku bolesti, metodama njenog liječenja i dijagnostici. Evo adresa nekih uspješnih projekata posvećenih reumatoidnom artritisu:
- Američka javna organizacija Arthritis Foundation;
- Centar za pacijente sa reumatoidnim artritisom na Univerzitetu Johns Hopkins.
Danas, uz pravovremenu dijagnozu i adekvatno liječenje, pacijent s reumatoidnim artritisom može dugo voditi aktivan životni stil, a nova naučna dostignuća će mu pomoći da to učini još duže.
;30 Mikrobiom crijeva: svijet u nama.