Mga katangian ng cytochrome p450 at biological na papel. Cytochrome P450 (isoenzymes CYP2C19 at CYP3A4). Kahalagahan ng cytochromes P450 para sa gastroenterology

Polunina T.E.

Oksana Mikhailovna Drapkina

Ipinagpatuloy namin ang aming programa. Ang aming mga lektura at talakayan sa ginekolohiya ay matatapos na, kami ay ganap na nakapasok sa mga regulasyon, kaya't susubukan naming huwag lumabas dito. Binuksan ni Propesor Polunina Tatyana Evgenievna ang seksyon ng gastroenterology. Mga Lektura "Ang papel ng pamilya ng cytochrome P450 sa pathogenesis at paggamot ng non-alcoholic fatty liver disease."

Tatyana Evgenievna Polunina, propesor, doktor ng agham medikal:

- Cytochromes P450 (CYP 450) - ito ang pangalan ng isang malaking pamilya ng mga unibersal na enzyme sa katawan ng tao. Ang Cytochromes P450 ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa oksihenasyon ng maraming mga compound tulad ng mga endogenous compound (steroids, bile acid, fatty acid, prostaglandin, leukotrienes, biogenic amines) pati na rin ang mga exogenous compound (mga gamot, mga produktong pang-industriya na polusyon, pestisidyo, carcinogens at mutagens) , ang huli ay tinatawag na xenobiotics.

Sa slide na ito makikita mo kung saan matatagpuan ang cytochromes P450. Ang mga ito ay matatagpuan sa hepatocyte, sa cytosol. Ang endoplasmic reticulum ay ang batayan para sa lokasyon. At, sa partikular, ang lipid membrane, na naglalaman ng isang bilayer ng phospholipids, ay may ilang mga konektadong istruktura dito. Ito ay isang cytochrome na may kasamang iron protein, nicotinamide adenine dinucleotide at oxidoreductase, na isasama sa complex ng metabolismo ng droga at ang mga xenobiotic sa itaas.

Ang pinakakaraniwang kinatawan ng pangkat na ito na pinupuntahan ng mga clinician ay ang mga cytochrome P452 AC, P450 2D, P450 2E1, P450 3A4. Ang mga enzyme na ito ay nagpapagana ng isang malawak na hanay ng mga metabolic reaction at ang isang cytochrome ay maaaring mag-metabolize ng ilang mga gamot na may iba't ibang mga kemikal na istruktura. Ang parehong gamot ay may iba't ibang epekto sa cytochrome P450 at sa iba't ibang organo. At dito, sa partikular, ang pinakamahalagang cytochrome na binibigyang pansin natin ay ang cytochrome P450 2E - ang pinakamahalagang isoenzyme ng cytochrome P450, sinisira nito ang mga low-density na lipoprotein.

Sa kasalukuyan, ang mga pamamaraan ay binuo hindi lamang para sa phenotyping, na batay sa pagtitiyak ng substrate ng ilang mga cytochrome P450 isoenzymes, kundi pati na rin ang aktibidad ng isang partikular na enzyme at metabolismo ay tinutukoy ng mga pharmacokinetics ng marker substrate at mga pagbabago sa mga konsentrasyon ng hindi nagbabagong sangkap at ang metabolite nito. Ngunit ang pagpapasiya ng cytochrome P450 isoenzymes sa pamamagitan ng pagkilala sa mga gene ng kaukulang isoenzymes ay isinasagawa gamit ang isang polymerase chain reaction. Ito ay tinatawag na cytochrome P450 isoenzyme genotyping.

Sa slide na ito, nakita natin na sa hepatocyte, ang lugar kung saan matatagpuan ang endoplasmic reticulum, P450 cytochromes, kung saan mayroong higit sa 50, at mga gamot na pinaghiwa-hiwalay sa isang tiyak na cytochrome, sa ilang mga kaso ay pinagsama ito sa cytochrome at bumubuo ng isang vesicle na pumipinsala sa hepatocyte, na nagdudulot habang stress at mga cytokine; humahantong sa pag-activate ng tumor necrotic factor at, sa partikular, ay isang trigger factor para sa paglulunsad ng mga caspases, na nagpapakita ng sarili sa mga proseso ng catalytic.

Ang non-alcoholic fatty liver disease, na kasunod na kinilala bilang isang nosological entity, ay tinukoy bilang non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) mula noong 1980, na nakahanap ng mga pagbabago sa atay ng mga pasyenteng hindi umaabuso sa alkohol na katulad ng mga ng pinsala sa alkohol.

Ang natural na kurso ng non-alcoholic fatty liver disease ay kinabibilangan ng steatosis bilang isang paunang yugto, na, nang walang pag-unlad, ay maaaring asymptomatic, at steatohepatitis, na sinamahan ng kakila-kilabot na autonomic manifestations, cytolysis syndrome at dyspeptic manifestations. Sa pag-unlad ng fibrosis, lumitaw ang isang medyo malubhang problema - cirrhosis ng atay, at ang portal hypertension at carcinoma ay bubuo sa hinaharap.

Nais kong iguhit ang iyong pansin sa katotohanan na noong 1894, iminungkahi ni Kiernan ang isang tiyak na arkitekto ng atay, na binubuo ng isang istraktura ng sinag. Sa paligid ng mga beam, na binubuo ng polygonal hepatocytes, mayroong isang triad: ang bile duct, portal vein at artery. Ang slide na ito ay kumakatawan sa isang normal na malusog na atay at hepatocyte fatty infiltration. Ang steatosis ng atay, na isa sa mga unang yugto ng pag-unlad ng non-alcoholic fatty liver disease, ay ipinakita sa morphological form sa diagram na ito.

Ang susunod na opsyon para sa pagpapaunlad ng proseso ng nagpapasiklab, na humahantong sa fibrous tissue, ang pagkalat nito sa pamamagitan ng atay, nakikita natin ang steatohepatitis at mamaya cirrhosis ng atay na may pag-unlad ng portal hypertension. Kadalasan, ito ay micronodular cirrhosis ng atay, na malinaw na naitatag sa mga yugto ng pag-unlad ng non-alcoholic fatty liver disease, sinamahan ito ng portal hypertension, varicose veins ng esophagus, tiyan, mga komplikasyon na karaniwan para sa cirrhosis sa atay, at kamatayan.

Sa non-alcoholic steatohepatitis, ang pinakakaraniwang mga sandali na kadalasang nauugnay sa mga magkakatulad na sakit ay nabubuo: diabetes mellitus, labis na katabaan. Sa mga pasyente, ang non-alcoholic steatohepatitis ay bubuo ng hanggang 75%, at kung pinagsama ang diabetes mellitus at labis na katabaan, ito ay 90% na ng mga pasyente na may non-alcoholic fatty liver disease.

Ang atay ay walang alinlangan ang pangunahing target na organ na apektado sa metabolic syndrome. Ang resistensya ng insulin ay isang pangunahing tampok na siyang batayan para sa akumulasyon ng mga lipid sa loob ng mga hepatocytes, fatty liver, non-alcoholic steatohepatitis at liver cirrhosis.

Nais kong bigyang-pansin ang katotohanan na ang metabolic syndrome ay kinabibilangan ng hindi lamang kapansanan sa glucose tolerance, kundi pati na rin ang dyslipidemia, abdominal-visceral obesity, insulin resistance at hyperinsulinemia, arterial hypertension, maagang atherosclerosis, may kapansanan sa hemostasis, hyperuricemia, hyperandrogenism. Gusto kong sabihin na ang non-alcoholic fatty liver disease, steatosis, ay bahagi ng metabolic syndrome at kasalukuyang quintet, na dating tinatawag na "death quartet".

Ang mga kadahilanan ng panganib na ipinakita sa slide na ito kung minsan ay nagbabago sa iba't ibang mga bansa, lalo na, ang mga posisyon sa Amerika at mga posisyon sa Europa ay bahagyang naiiba. Ngunit, gayunpaman, ang circumference ng baywang, ang antas ng triglycerides, lipoproteins, presyon ng dugo, sa partikular na 130/85, ang mga antas ng glucose ay ang mga tagapagpahiwatig na dapat subaybayan sa isang pasyente na may metabolic syndrome.

Ang mga sakit na nauugnay sa metabolismo ng lipid ay: non-alcoholic fatty liver disease, type 2 diabetes mellitus, ischemic liver disease, hypertension.

Sa pamamaraan ng pathogenesis, ang insulin resistance ng adipose tissue ay partikular na kahalagahan. Ang isang pagtaas sa lipogenesis, iyon ay, isang pagtaas sa antas ng mga fatty acid, isang pagtaas sa synthesis ng triglycerides at lipotoxicity ay humantong sa pagbuo ng insulin resistance, at ito ay humahantong sa metabolic dysfunctions, stress ng endoplasmic reticulum, kung saan mataba. acids at sa partikular na lipoproteins ay din metabolized, at sa pag-activate ng pamamaga . Ito ang mga cell ng Kupffer at stellate cells, na higit na humahantong hindi lamang sa katotohanan na ang antas ng napakababang density ng mga lipid ay tumataas, walang alinlangan, ito ay humahantong sa pagbuo ng steatohepatitis na may fibrosis, at nakuha natin ang aktibidad ng proseso na gumagalaw patungo sa cirrhosis ng atay.

Sa antas ng hepatocyte, ang mga fatty acid na sumasailalim sa esterification sa triglycerides at na-export bilang low-density lipoproteins, ito ang sitwasyon sa normal na hepatocyte, na nauugnay sa oksihenasyon sa mitochondria, peroxisomes at microsomes.

Walang alinlangan, sa mekanismo ng insulin resistance, na ipinakita dito, ang pangunahing papel ay kabilang sa tumor necrotic factor, free radicals, leptin, fatty acid at nadagdagan na lipolysis, na humahantong sa pagsipsip ng mga fatty acid, sa pagkagambala ng β-oxidation. ng mga fatty acid sa mitochondria at gayundin sa akumulasyon ng mga fatty acid sa hepatocyte.

Ang induction ng cytochromes P450 4A11 at P450 2E1 ay humahantong sa lipid peroxidation, na walang alinlangan na humahantong sa pag-activate ng mga sandali na nauugnay sa akumulasyon ng triglycerides. Ang hyperinsulinemia ay isang pangunahing salik na humahantong sa insulin resistance. Ito rin ay humahantong sa pagtaas ng glycolysis, ang synthesis ng fatty acids at ang akumulasyon ng triglycerides sa hepatocytes.

Ang susunod na slide ay nagpapakita ng mekanismo ng pakikipag-ugnayan sa pagitan ng microsomal oxidation at mitochondrial β-oxidation. Tandaan na ang mitochondrial Ω-oxidation at mitochondrial β-oxidation ay humahantong sa pag-activate ng tinatawag na peroxisomal β-oxidation receptor at sa partikular na mga receptor na na-activate sa peroxisome proliferation. Ito ay humahantong sa pagpapahayag ng akumulasyon ng isang tiyak na protina at, nang naaayon, ang acetyl-coenzyme A, na nag-iipon at nag-trigger ng mekanismo, ay humahantong sa isang labis na karga ng mga dicarboxylic fatty acid.

Sa susunod na slide, makikita mo na ang steatohepatitis at fibrosis ay nabuo laban sa backdrop ng mitochondrial reactive oxygen species. Ang pangunahing punto para sa pag-trigger ng fibrosis ay walang alinlangan ang akumulasyon ng malondialdehyde, na humahantong sa pagbuo ng mga nagpapaalab na infiltrates, fibrosis at pag-activate ng mga stellate cells. Ang mga stellate cell ay nag-trigger ng induction ng mga cytokine tulad ng tumor necrotic factor at transforming growth factor. Ang pag-ubos ng antioxidant system ay humahantong sa paglulunsad ng Fas-legand, ang mitochondrial reactive oxygen species, ang hepatocyte necrosis ay nangyayari, at ang karagdagang fibrous tissue ay bubuo, na siyang batayan para sa pagbuo ng cirrhosis.

Ang slide na ito ay nagpapakita ng isang diagram, nakikita mo ang labis na mga lipid na naipon sa hepatocyte. Ang mitochondrial dysfunction at dysfunction ng cytochrome P450 ay humahantong sa pag-activate ng lipid peroxidation, pag-trigger ng Kupffer cells, inflammatory cytokines, activation ng stellate cells at apoptosis, na higit na humahantong sa pagbuo ng hepatocyte necrosis.

Napakahalaga ng metabolic syndrome dahil ang non-alcoholic fatty liver disease ay bahagi ng metabolic syndrome. At hindi lamang sa hepatocyte, kung saan mayroong pagtaas sa antas ng low-density at very low-density lipoproteins, triglycerides (napakahalaga nito), ngunit nakakaapekto rin ito sa endothelial cell. Ang endothelial dysfunction ay nangyayari at ang isang sandali ay na-trigger din, na nauugnay sa lipid peroxidation, ang akumulasyon ng mga sangkap na nakakaapekto sa atherosclerosis, biglaang pagkamatay, mga atake sa puso.

Walang alinlangan, ang pagtaas sa antas ng mga libreng fatty acid ay nauugnay sa adipocytes. At ang pagbaba sa esterified cholesterol sa partikular ay humahantong din sa iba't ibang mga stress sa nuclear receptor. At ang tinatawag na activated peroxisome proliferation receptor ay lalong mahalaga sa kasalukuyan, ito ay ang lahat ng mga mata ng mga siyentipiko na nagtatrabaho sa labis na katabaan, diabetes, at non-alcoholic fatty liver disease ay nakadirekta.

Ang isang monocyte (macrophage), sa ilang mga kaso, ang pagtaas sa antas ng mga nagpapasiklab na tumutugon (tumor necrotic factor, interleukins-6, membrane toll-like receptors, free fatty acids) ay nagpapalitaw din ng mga sandali na tiyak na nauugnay sa mga pathological na epekto ng mataba. mga acid.

Ang pamantayan para sa pagtatasa ng insulin resistance ay alam na ng lahat mula noong 1985. Ito ay tinutukoy ng HOMA index - Homeostasis Model Assessment, at ang mas modernong QUICKI index - Quantitative Insulin Sensitivity. Narito ang konsentrasyon ng insulin, serum glucose, pati na rin ang mga pamantayan.

Nais naming ituro na hindi lahat ng mga pasyente na may non-alcoholic fatty liver disease ay kailangang sumailalim sa biopsy sa atay. Kasalukuyan kaming may mga sandali na nagbibigay-daan sa amin upang matukoy ang antas ng fatty infiltration ng atay. At sa partikular, ito ay isang fibrotest.

Sa algorithm para sa pag-diagnose ng non-alcoholic fatty liver disease, binibigyang pansin namin hindi lamang ang mga tiyak na palatandaan, kundi pati na rin ang aktibidad ng mga enzyme ng alanine at aspartic transaminase, gamma-glutamyl transpeptidase, alkaline phosphatase, binibigyang pansin namin ang paggamit ng alkohol, na tinalakay ng mga naunang kasamahan. At nais kong bigyang-pansin, siyempre, ang mga kadahilanan ng panganib: metabolic syndrome, insulin resistance, diabetes mellitus. Ang paggamot ay inireseta upang itama ang sitwasyong ito, kung kinakailangan, isang biopsy sa atay. Walang alinlangan, ang mga ganap na indikasyon para sa biopsy ay kinakailangan. At kung ang body mass index ay lumampas sa 35 at 40, kung gayon ang mga hakbang ay isinasagawa na na nauugnay sa paggamot sa kirurhiko.

Nais kong ituon ang iyong pansin sa isang bilang ng mga gamot (non-steroidal - anti-inflammatory glucocorticosis, at mga steroid na gamot, tetracycline antibiotics), isang bilang ng mga nutritional factor (gutom, mabilis na pagbaba ng timbang, surgical interventions, metabolic genetic factor, sa partikular, namamana na hemochromatosis, iba't ibang lason) at iba pang mga kasama. Ito ay napakahalaga para sa differential diagnosis.

Sa yugto ng steatosis, ang paggamot ng labis na katabaan, insulin resistance, at dyslipidemia ay mahalaga. Sa yugto ng steatohepatitis, ang pinakamahalagang punto ay ang pag-aalis ng oxidative stress, pamamaga at fibrosis.

Ang sobrang induction ng cytochrome P450 2E ay may masamang epekto sa mga hepatocytes dahil sa pagpapalabas ng mga libreng radical. Ang mga mahahalagang phospholipid ay kumikilos hindi lamang bilang mga antioxidant, ngunit nagsisilbi rin bilang isang napakahalagang punto para sa pagbawas ng aktibidad ng cytochrome 2E1, tulad ng ipinapakita sa mga gawa ng M. Aleinik. Ang mga resulta ng ilang mga pag-aaral ay nagmumungkahi na ang pagpapakilala ng mga mahahalagang phospholipid ay maaaring mabawasan ang induction ng cytochrome P450 2E (mga gawa ni Vladimir Trofimovich Ivashkin, na ipinakita sa Marina Viktorovna Maevskaya sa mga mapagkukunang Ruso noong 2004).

Ang mga stellate cell ay kasangkot sa pagbuo ng huling yugto ng non-alcoholic fatty liver disease. At sa mga eksperimento sa laboratoryo, ipinakita na ang kumpletong pag-iwas sa stellate cell activation sa paggamit ng CYP2E1 inhibitors ay pumipigil sa pagbuo ng cirrhosis.

Nais kong iguhit ang iyong pansin sa katotohanan na hindi lamang ang may-akda ng Russia na si M. Aleinik, kundi pati na rin ang may-akda ng Hapon na si Akiyama sa journal na "Hepatology" noong 2009, batay sa modelo ng pinsala sa atay ng alkohol, ay binibigyang pansin din ang cytochrome P450 2E, acetyl-CoA oxidase at nicotinamide adenine dinucleotide oxidases, na ang mahahalagang phospholipid ay nagpapakita ng anti-inflammatory, anti-apoptotic at anti-fibrotic na aktibidad sa patolohiya na ito.

Ito ay isang teoretikal na bersyon ng pagpapalagay ng paggamit ng mga inhibitor ng cytochromes P450, at lalo na ang gamot na "Essentiale", na isang sanggunian, at ito ang pinakamahalagang sandali para sa pagsugpo ng cytochromes P450 2E at, nang naaayon, P450 4A11 . Pinipigilan nito ang lipid oxidation, glycolysis at binabawasan ang fatty acid synthesis.

Sa paggamot ng non-alcoholic fatty liver disease, ang mga gamot ay ipinakita: insulin sensitizers, antioxidants, hepatoprotectors, antimicrobials.

Ngunit nais kong bigyang pansin ang mga phospholipid ng lamad. Ang mga ito ang pangunahing bahagi ng lipid ng mga lamad ng cell. Ang pinsala sa mga lamad ng phospholipid ay humahantong sa isang sindrom ng cytolysis, at ang labis na mga species ng reaktibong oxygen ay humahantong sa pinsala sa mga lamad ng phospholipid batay sa microsomal γ-oxidation at peroximal β-oxidation. Alinsunod dito, ang pinsala sa mga lamad ng phospholipid ay pagkamatay ng cell, na humahantong sa paglulunsad ng fibrosis at pag-activate ng mga stellate cells.

Ang pinsala sa istraktura ng atay ay pinsala sa mga lamad. Sa variant ng mahahalagang phospholipid, ito ay isang materyal na nagpapanumbalik ng mga lamad ng cell sa halip na mga lipid. Ang pagpapanumbalik ng istraktura ng atay ay ginagawang posible upang maibalik ang paggana ng atay.

Ang aming mga pasyente ay nagdurusa hindi lamang mula sa alcoholic fatty liver disease, alcoholic hepatitis, kundi pati na rin sa iba pang mga sakit sa atay, ito ay isang hindi maikakaila na katotohanan. Nais kong iguhit ang iyong pansin sa katotohanan na ayon kay E. Kunz (2008 monograph), ang mga mahahalagang phospholipid ay may antifibrotic na epekto, isang epekto na nagpapatatag ng apdo at ang hepatocyte membrane.

Ito ay isang publikasyon na inilabas noong 2008 batay sa pharmacological at clinical data. Ang mahahalagang phospholipid therapy ay tila ang ginustong pagpipilian para sa makabuluhang pagbabawas ng pagpapakita at pag-aalis ng mataba na sakit sa atay ng iba't ibang etiologies, na binuo dahil sa pag-inom ng alkohol, labis na katabaan, at kahit na ang sanhi ay hindi matukoy.

Gusto kong ituro na mayroong ilang mga pag-aaral sa Essentiale. Ang mga pag-aaral na ito ay kilala ng lahat. Ngunit nais kong sabihin na sa diabetes "Essentiale" ginagawang posible para sa mga pasyente na may di-alkohol na sakit sa atay na gawing normal ang antas ng glucose, glycated hemoglobin, serum cholesterol.

Sa wakas, gusto kong sabihin na ang pinsala sa atay na nailalarawan sa akumulasyon ng taba sa kawalan ng pag-abuso sa alkohol ay kilala bilang non-alcoholic fatty liver disease. Ang mga kadahilanan ng peligro ay labis na katabaan, type 2 diabetes. Sa pathogenesis ng non-alcoholic fatty liver disease, ang labis na aktibidad ng cytochromes P450 2E1 ay partikular na kahalagahan. Mga klinikal na variant ng kurso ng sakit: sakit sa kanang hypochondrium, asthenovegetative at dyspeptic disorder, hepatomegaly. At ang aming diagnostic algorithm ay batay sa pare-parehong pagbubukod ng alcoholic at iatrogenic, pati na rin ang mga viral liver lesyon.

Cytochrome P450, pamilya 2, subfamily C, polypeptide 9 (CYP2C9). Pag-detect ng mutation ng A1075C (Ile359Leu).

Ang pangalan ng geneCYP2C9

Lokalisasyon ng isang gene sa isang chromosome– 10q23.33

*1/*1
*1/*3
*3/*3

Pangyayari sa populasyon

allele CYP2C9*3 matatagpuan sa mga Europeo na may dalas na 6%.

Samahan ng marker sa metabolismo ng gamot

Ito ay pinag-aaralan upang matukoy ang pisyolohikal na bisa ng paggamit ng mga gamot: oral anticoagulants mula sa klase ng coumarins (warfarin), sulfonylurea derivatives, non-narcotic analgesics (tenoxicam, flurbiprofen, lornoxicam, piroxicam), losartan at irbesartan (angiotensin II receptor). mga blocker).

Pangkalahatang impormasyon tungkol sa pag-aaral

Ang pinakakaraniwang ginagamit na gamot para sa pag-iwas at paggamot ng mga komplikasyon ng thromboembolic ay warfarin (Coumadin). Ito ay inireseta para sa pangmatagalang paggamit sa isang serye ng mga kaso na nauugnay sa pagtaas ng pamumuo ng dugo, pati na rin sa postoperative period upang maiwasan ang pagbuo ng mga clots ng dugo dahil sa interbensyon sa kirurhiko. Kadalasang ginagawa ang pagrereseta ng gamot sa mga taong nagkaroon ng stroke, myocardial infarction.

Upang makamit ang epekto ng mga gamot, ang kanilang bioactivation sa katawan (pagbabago sa isang aktibong anyo) sa mga selula ng atay (hepatocytes) ng cytochrome P450 (CYP) enzyme system ay kinakailangan. Ang mga gene na naka-encode sa mga enzyme na ito ay polymorphic, at ang mga alleles na naka-encode sa pagbuo ng mga enzyme na may nabawasan o walang function ay madalas na matatagpuan.

Ang aktibidad ng mga cytochromes, bilang karagdagan sa mga istrukturang tampok ng mga gene na naka-encode sa kanila, ay naiimpluwensyahan ng mga salik tulad ng edad, timbang ng katawan, pamumuhay, masamang gawi, mga gawi sa pagkain, magkakasamang sakit, at gamot. Ang mga salik na ito ay responsable para sa pagbuo ng mga indibidwal na katangian ng gawain ng P450 enzymes at matukoy ang likas na katangian ng metabolismo ng karamihan sa mga gamot. Ang pangunahing enzyme para sa biotransformation ng hindi direktang anticoagulants ay ang cytochrome P450 isoenzyme CYP2C9.

Gene CYP2C9 naisalokal sa ika-10 kromosoma sa rehiyon 10q23.33. May mga variant ng isang gene (alleles) CYP2C9 pag-encode ng pagbuo ng isang enzyme na nabawasan o wala ang pag-andar. Ang variant ng gene na nagdadala ng point substitution ng adenine para sa cytosine sa posisyon 1075 (A1075C) ay humahantong sa pagbaba sa metabolic activity ng enzyme at itinalaga bilang CYP2C9*3. Ang isang solong pagpapalit ng nucleotide ay nangangailangan ng pagpapalit ng amino acid isoleucine ng leucine (Ile359Leu) sa CYP2C9 enzyme. Kaya, ang isang enzyme na may binagong function ay synthesize, ang aktibidad na kung saan ay mas mababa sa 5% ng aktibidad ng enzyme *1. Ang pangunahing (hindi nagbabago) na variant ng isang gene ay itinalaga bilang CYP2C9*1.

Ang pinakakaraniwang genotype, na tumutukoy sa normal na metabolismo ng warfarin at itinalaga bilang CYP2C9 *1/*1.

genetic marker CYP2C9*3(genotypes *3/*3 at *3/*1) ay nauugnay sa isang pagbabago sa functional na aktibidad ng cytochrome P450 enzyme, na binabawasan ang rate ng paglabas ng warfarin mula sa katawan. Ang pagkakaroon ng *3 allele sa isang pasyente ay humahantong sa isang makabuluhang pagbaba sa aktibidad ng cytochrome isoenzyme, na nagpapataas ng anticoagulant na epekto ng mga gamot hanggang 7 beses at maaaring magdulot ng mga komplikasyon tulad ng malawak na panloob na pagdurugo at mga yugto ng labis na hypocoagulation.

Ang microsomal oxidation ay isang pagkakasunod-sunod ng mga reaksyong kinasasangkutan mga oxygenase At NADPH, na humahantong sa pagpapakilala ng isang oxygen atom sa komposisyon ng isang non-polar molecule at ang hitsura ng hydrophilicity sa loob nito at pinatataas ang reaktibiti nito.

Mga reaksyon microsomal oxidation isinasagawa ng ilang mga enzyme na matatagpuan sa mga lamad ng endoplasmic reticulum (sa kaso ng sa vitro sila ay tinatawag na microsomal membranes). Ang mga enzyme ay nag-aayos ng mga maiikling kadena na nagtatapos sa cytochrome P 450.

Kabilang sa mga reaksyon ng microsomal oxidation sa phase 1 na reaksyon at idinisenyo upang magbigay ng mga polar na katangian sa isang hydrophobic molecule at / o upang madagdagan ang hydrophilicity nito, pahusayin ang reaktibiti ng mga molekula upang lumahok sa mga phase 2 na reaksyon. Sa mga reaksyon ng oksihenasyon, nangyayari ang pagbuo o paglabas ng mga hydroxyl, carboxyl, thiol at amino group, na hydrophilic.

Ang mga microsomal oxidation enzymes ay matatagpuan sa makinis na endoplasmic reticulum at ay halo-halong function na oxidase(monooxygenases).

Cytochrome P450

Ang pangunahing protina ng microsomal oxidation ay hemoprotein - cytochrome P 450. Sa kalikasan, mayroong hanggang 150 isoform ng protina na ito, na nag-o-oxidize ng humigit-kumulang 3000 iba't ibang mga substrate. Ang ratio ng iba't ibang cytochrome P450 isoform ay naiiba dahil sa mga genetic na katangian. Ito ay pinaniniwalaan na ang ilang mga isoform ay kasangkot sa biotransformation ng xenobiotics, habang ang iba ay nag-metabolize ng mga endogenous compound (steroid hormones, prostaglandin, fatty acids, atbp.).

Cytochrome P450 nakikipag-ugnayan sa molecular oxygen at may kasamang isang oxygen atom sa substrate molecule, na nag-aambag sa hitsura (intensification) ng hydrophilicity nito, at ang isa pa - sa molekula ng tubig. Ang mga pangunahing reaksyon nito ay:

oxidative dealkylation, na sinamahan ng oksihenasyon ng isang alkyl group (sa N, O o S atoms) sa isang aldehyde group at ang pag-aalis nito,
oksihenasyon (hydroxylation) ng mga non-polar compound na may aliphatic o aromatic rings,
oksihenasyon ng mga alkohol sa kaukulang aldehydes.

Ang gawain ng cytochrome P 450 ay ibinibigay ng dalawang enzyme:

NADH-cytochrome b 5 oxidoreductase, naglalaman ng FAD,
NADPH‑cytochrome P 450 ‑oxidoreductase, naglalaman ng FMN At FAD.

Scheme ng mutual arrangement ng mga enzymes ng microsomal oxidation at ang kanilang mga function

Ang parehong mga oxidoreductases ay tumatanggap ng mga electron mula sa kani-kanilang mga pinababang katumbas at ibinibigay ang mga ito sa cytochrome P 450. Ang protina na ito, na dating nakakabit sa isang pinababang molekula ng substrate, ay nagbubuklod sa isang molekula ng oxygen. Sa pagtanggap ng isa pang electron, isinasama ng cytochrome P 450 ang unang atom ng oxygen sa komposisyon ng hydrophobic substrate (oxidation ng substrate). Kasabay nito, ang pangalawang oxygen atom ay nabawasan sa tubig.

Ang pagkakasunud-sunod ng mga reaksyon ng substrate hydroxylation na kinasasangkutan ng cytochrome P450

Ang isang mahalagang katangian ng microsomal oxidation ay ang kakayahang mag-udyok o mag-inhibit, i.e. upang baguhin ang kapangyarihan ng proseso.

Ang mga inductor ay mga sangkap na nagpapagana sa synthesis ng cytochrome P 450 at ang transkripsyon ng kaukulang mRNA. Sila ay

1. Malawak na spectrum mga aksyon na may kakayahang pasiglahin ang synthesis ng cytochrome P 450, NADPH-cytochrome P 450 oxidoreductase at glucuronyl transferase. Ang mga derivatives ng barbituric acid ay isang klasikong kinatawan - barbiturates, kasama rin sa grupong ito diazepam, carbamazepine, rifampicin at iba pa.

2. makitid na spectrum at mga aksyon, i.e. pasiglahin ang isa sa mga anyo ng cytochrome P 450 - aromatic polycyclic hydrocarbons ( methylcholanthrene, spironolactone), ethanol.

Halimbawa, ethanol pinasisigla ang synthesis ng P 450 2E1 isoform (alcohol oxidase), na kasangkot sa metabolismo ng ethanol, nitrosamines, paracetamol, atbp.
Glucocorticoids induce ang isoform P 450 3A.

Ang mga inhibitor ng microsomal oxidation ay nagbubuklod sa bahagi ng protina ng cytochrome o sa heme iron. Nahahati sila sa:

1. nababaligtad

direktamga aksyon- carbon monoxide ( KAYA), mga antioxidant,
hindi direktamga aksyon, ibig sabihin. impluwensya sa pamamagitan ng mga intermediate na produkto ng kanilang metabolismo, na bumubuo ng mga complex na may cytochrome P 450 - erythromycin.

2. hindi maibabalik mga inhibitor - allopurinol, chlorpromazine, progesterone, pasalita mga contraceptive, teturam, fluorouracil,

Pagtatasa ng mga reaksyon ng 1st phase

Maaaring masuri ang microsomal oxidation sa mga sumusunod na paraan:

pagpapasiya ng aktibidad ng microsomal enzymes pagkatapos ng biopsy,
sa mga pharmacokinetics ng mga gamot,
gamit ang metabolic marker ( pagsubok ng antipyrine).

Pagsusuri ng antipyrine

Ang paksa ay kumukuha sa umaga nang walang laman ang tiyan amidopyrine sa rate na 6 mg/kg ng timbang. 4 na bahagi ng ihi ang nakolekta sa pagitan, ayon sa pagkakabanggit, mula 1 hanggang 6 na oras, 6-12, 12-24 at 45-48 na oras. Ang dami ng ihi ay sinusukat. Hindi lalampas sa 24 na oras mamaya, ang ihi ay sentrifuge o sinasala. Susunod, ang konsentrasyon ng 4-aminoantipyrine at ang metabolite nito na N-acetyl-4-aminoantipyrine sa ihi ay sinusuri.

Cytochrome P450. Ang mga may-akda ng pagtuklas, sina M. Klingerberg at D. Garfinkel, ay natagpuan na ang enzyme na ito, sa pamamagitan ng kemikal na katangian ng prosthetic group, ay maaaring maiugnay sa mga cytochrome ng i type. T. Omura at R. Sato noong 1964 ay natagpuan na ang complex ng pinababang hemoprotein na may carbon monoxide ay may katangian na maximum sa 450 nm, na tumutukoy sa pangalan ng enzyme. Gayunpaman, ang paggamit ng salitang "cytochrome" na may kaugnayan sa mga hemoprotein ng klase ng P450 ay hindi maituturing na matagumpay, dahil ang function ng cytochromes ay ang paglipat ng mga electron, at hindi ang catalysis ng mga reaksyon ng monooxygenase. Sa mga rekomendasyon sa nomenclature ng P450 na pamilya na iminungkahi ni D. Nebertomb, ang salitang "cytochrome" ay binanggit lamang kapag na-decipher ang designation na CYP (i.e., cytochrome Z450), na ginagamit kapag nagtatalaga ng P450 genes.

Sa kasalukuyan, higit sa 150 iba't ibang P450 ang kilala, na matatagpuan sa mga hayop, halaman, fungi, at bakterya. Ang mga mahigpit na anaerobic bacteria lamang ang kulang sa hemoprotein. Ang mga prokaryote ay naglalaman ng natutunaw na P450. Ang paglipat sa mga eukaryotic system ay sinamahan ng pagsasama ng P450 sa lamad, tulad ng sa kaso ng mga yeast at fungi. Ang lahat ng cytochromes P450 ng mas matataas na organismo ay mga enzyme ng lamad. Sa ebolusyonaryong termino, ang pinakasinaunang ay bacterial monooxygenase

Sa isang intermediate na yugto ng evolutionary ladder ay ang mitochondrial hydroxylase system ng adrenal glands. Mayroon itong lahat ng mga tampok ng isang bacterial soluble system at binubuo din ng tatlong bahagi. Dalawa sa mga bahagi nito - FAD-containing flavoprotein (NADPH- o NADH-dependent reductase) at non-heme sulfur-containing protein (adrenodoxin) - ay nalulusaw sa tubig at naisalokal sa mitochondrial matrix, ang pangatlo - P450 ay binuo sa lamad . Ang pansin ay iginuhit sa mataas na pagtitiyak ng substrate ng mitochondrial hemoproteins, na ginagawang mas katulad ng sistemang ito sa bacterial. Ang mitochondrial cytochromes P450 ay pangunahing kasangkot sa oksihenasyon ng mga endogenous substrates.

Sa pinakamataas na baitang ng evolutionary ladder ay ang monooxygenase system ng liver microsomes.

Ang P450s ay may mahalagang papel sa oksihenasyon ng maraming compound, parehong endogenous (steroids, bile acids, fatty acids, prostaglandin, leukotrienes, biogenic amines) at exogenous (mga gamot, lason, produktong pang-industriya na polusyon, pestisidyo, carcinogens, mutagens, atbp.) .ang huli ay tinatawag na xenobiotics.

Ayon sa uri ng mga catalyzed na reaksyon, ang P450 ay maaaring maiugnay sa monooxygenases ng panlabas na uri. Sa pagkakaroon ng mga electron donor (NAD(P)H), ang P450 ay naisaaktibo ang molecular oxygen, ang isang atom nito ay ipinapasok sa molekula ng oxidized substrate, at ang isa ay nababawasan sa tubig"

R + AH + O L ROH + A + HO kung saan ang R ay ang substrate, ang ROH ay ang produkto, ang AH ay ang electron donor.

Ang mga reaksyon ng oxygenase na na-catalyze ng cytochrome P450 ay lubhang magkakaibang. Ang isa sa pinakalaganap na reaksyon ng oksihenasyon ng xenobiotics ay ang oxidative dealkylation reaction, na sinamahan ng oksihenasyon ng isang alkyl group na nakakabit sa N-, O-, o S-atoms. Ang pangalawang lugar sa mga tuntunin ng pagkalat ay nabibilang sa mga reaksyon ng hydroxylation ng mga cyclic compound, na kinabibilangan ng hydroxylation ng aromatic, saturated at heterocyclic hydrocarbons. Ang P450 ay maaari ding mag-catalyze ng hydroxylation reactions ng aliphatic compounds, N-oxidation, oxidative deamination, reduction reactions ng azo at nitro compounds. Ang mga reaksyon ng oksihenasyon ng mga natural na compound ay kinabibilangan ng w-oxidation ng mga saturated fatty acid, hydroxylation ng steroid hormones, bile acids at cholesterol, prostaglandin biosynthesis, at peroxidation ng unsaturated fatty acids.

Hindi tulad ng iba pang mga hemoprotein, na karaniwang may isang aktibidad lamang sa cell at isang mahigpit na tinukoy na function, ang P450, kasama ang aktibidad ng monooxygenase, ay maaari ding magpakita ng aktibidad ng oxidase, na bumubuo ng mga reaktibong species ng oxygen sa anyo ng mga superoxide at hydroxyl radical, hydrogen peroxide. Kaugnay nito, ang P450 ay minsang tinutukoy sa panitikan bilang isang mixed-function na oxidase. A.I. Archakov et al. natagpuan na ang P450 ay maaari ding gumana bilang isang tunay na four-electron oxidase, na bumubuo lamang ng tubig mula sa isang molekula ng oxygen. Nakikita rin ng P450 ang aktibidad ng peroxidase, gamit ang mga organikong peroxide o hydrogen peroxide sa halip na NAD(P)H bilang mga cosubstrate sa reaksyon ng oksihenasyon. Mayroong katibayan na ang P450 ay maaaring mag-catalyze ng mga reaksyon ng dioxygenase. Kaya, ang isang katangian ng P450 ay ang multiplicity ng mga function, ngunit ang pangunahing isa ay monooxygenase. Sa fig. Ipinapakita ng 1.32 ang pangkalahatang pamamaraan ng mga reaksyon ng oxygenase at oxidase. Sa 1st stage ng oxygenase cycle (cycle a), ang mga substrate ay nagbubuklod sa oxidized form ng P450 na may pagbuo ng enzyme-substrate complexes. Sa kasong ito, depende sa mga substrate, maaaring lumitaw ang tatlong uri ng mga pagbabago sa parang multo: I, II, at binagong II, na nailalarawan sa spectrum ng pagsipsip ng kaugalian sa pamamagitan ng isang maximum at isang minimum sa ilang mga wavelength. Ang mga substrate ng Type I ay pangunahing nakikipag-ugnayan sa low-spin form na P450, at ang iron atom ay pumasa mula sa six-coordinated low-spin na estado patungo sa limang-coordinated na high-spin na estado. Ang nangungunang papel sa pagbuo ng mga uri ng I complex ay nilalaro ng hydrophobic na pakikipag-ugnayan ng mga nonpolar substrates na may aktibong sentro ng enzyme. Ang mga uri ng II complex ay lumitaw bilang isang resulta ng pakikipag-ugnayan ng amino group ng substrate na may heme iron atom, na alinman sa high-spin o low-spin states. Sa kasong ito, ang high-spin form ng iron ay pumasa sa low-spin form. Ang heme iron sa naturang mga complex ay nasa anim na coordinated state, at ang lugar ng oxygen binding ay inookupahan ng nitrogen ng substrate. Ang binagong uri II na parang multo na mga pagbabago ay resulta ng pakikipag-ugnayan ng hydroxyl group ng substrate na may high-spin form ng iron. Ang rate ng pakikipag-ugnayan ng type I substrates na may P450 ay, bilang panuntunan, isang order ng magnitude na mas mataas kaysa sa type II. Sa ika-2 yugto ng monooxygenase cycle, ang P450-substrate complex ay nabawasan. Ang electron na magpapanumbalik ng cytochrome P450 ay mula sa isang NADPH-specific na flavoprotein. Ang susunod na hakbang ay ang pag-activate ng oxygen. Ang mga hakbang na ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng sunud-sunod na pagbuo ng mga oxy- at peroxy complex na P450. Ang P450 oxycomplex ay may kakayahang mag-dissociating sa paglabas ng mga superoxide radical, kung saan ang hydrogen peroxide ay nabuo sa dismutation reaction (cycle b). Ang pagbabawas ng oxy complex ng pangalawang electron ay humahantong sa pagbuo ng isang two-electron reduced peroxy complex. Ito ay pinaniniwalaan na ang yugtong ito ay ang naglilimita sa monooxygenase cycle. Ang agnas ng peroxy complex ay bumubuo ng hydrogen peroxide (cycle c) at bumubuo ng isang reaktibong oxenoid particle (FeO) na naglalaman ng anim na electron oxygen atom na ligand na may ferric iron. Ang oxygen atom mula sa particle na ito ay maaaring ilipat sa C-H bond ng substrate at ipasok dito. Ang isa pang mekanismo na iminungkahi ay ang posibilidad ng acylation ng distal oxygen atom na ligand sa heme iron. Ang pagkasira ng complex na ito ay humahantong sa pagbuo ng isang peracid sa aktibong site na P450. Ang mababang reaktibiti ng peracid ay nangangailangan ng karagdagang pag-activate ng molekula ng substrate. Ang dalawang-electron na pagbabawas ng oxenoid ay humahantong sa pagbuo ng tubig mula sa isang molekula ng oxygen (cycle d). Malamang, walang iisang mekanismo para sa mga reaksyon na na-catalyze ng cytochrome P450.

Sa ngayon, higit sa 160 iba't ibang mga gene na naka-encode ng P450 ang natukoy. Ang impormasyon tungkol sa pangunahing istraktura, pagtitiyak ng substrate, inducibility, lokalisasyon sa cell, istraktura ng gene, at maraming iba pang mga katangian ay ibinibigay sa Cytochrome P450, Database (CPD) database ng computer na nilikha sa Institute of Biomedical Chemistry ng Russian Academy of Medical Sciences .

Molek. ang masa ng iba't ibang P450s ay mula 44 hanggang 60 kDa. Ang mga monomer ng hemoprotein ay binubuo ng iisang polypeptide chain na naglalaman ng 45 hanggang 55% non-polar amino acid residues. Sa kawalan ng detergent, ang cytochrome ay umiiral sa anyo ng mga pinagsama-samang may mga molekula. tumitimbang mula 300 hanggang 700 kDa. Ang kumpletong pagkakasunud-sunod ng amino acid ay naitatag para sa higit sa 150 cytochromes P450. Ang pinakamahusay na pinag-aralan ay ang CYP2B4 at CYP1A2 na nakahiwalay sa rabbit liver microsomes pagkatapos ng induction na may phenobarbital at 3-methylcholanthrene, ayon sa pagkakabanggit. Ang CYP2B4 molecule ay binubuo ng 491 amino acid residuesb at CYP1A2 ay binubuo ng 516 amino acid residues. D. Ozols et al. noong 1981 at O. Goto et al. noong 1983, kapag inihambing ang pangunahing istraktura ng mga hemoprotein ng mga pamilyang CYP2 at CYP1, natagpuan ang 2 konserbatibong rehiyon.

Cytochrome P450(CYP450) ay isang malaking grupo ng mga enzyme na responsable para sa metabolismo ng mga dayuhang organic compound at gamot. Ang mga enzyme ng pamilyang cytochrome P450 ay nagsasagawa ng oxidative biotransformation ng mga gamot at isang bilang ng iba pang endogenous bioorganic substance at, sa gayon, gumaganap ng isang detoxification function. Ang mga cytochrome ay kasangkot sa metabolismo ng maraming klase ng mga gamot, tulad ng mga proton pump inhibitors, antihistamines, retroviral protease inhibitors, benzodiazepines, calcium channel blockers, at iba pa.

Ang Cytochrome P450 ay isang protein complex na may covalently bound heme (metal protein) na nagbibigay ng oxygen na karagdagan. Ang Heme naman ay isang complex ng protoporphyrin IX at isang divalent iron atom. Ang bilang na 450 ay nagpapahiwatig na ang pinababang CO-bound na heme ay may pinakamataas na pagsipsip ng liwanag sa wavelength na 450 nm.

Ang Cytochromes P-450 ay kasangkot hindi lamang sa metabolismo ng mga gamot, kundi pati na rin sa conversion ng hemoglobin sa bilirubin, ang synthesis ng mga steroid, atbp. Ang lahat ng cytochrome P-450 isoforms ay naka-grupo sa CYP1, CYP2, CYP3 na pamilya. Sa loob ng mga pamilya, ang mga subfamilies na A, B, C, D, E ay nakikilala. Sa loob ng mga subfamilies, ang mga isoform ay ipinapahiwatig ng isang serial number. Halimbawa, ang CYP2C19 ay ang pangalan ng ika-19 na cytochrome ng subfamily na "C", pamilya "2". Sa kabuuan, mayroong humigit-kumulang 250 iba't ibang uri ng cytochrome P-450, kung saan humigit-kumulang 50 ang nasa katawan ng tao, at anim lamang sa kanila (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) ang nauugnay sa metabolismo ng droga.

Ang aktibidad ng cytochromes P-450 ay naiimpluwensyahan ng maraming mga kadahilanan - paninigarilyo, alkohol, edad, genetika, nutrisyon, sakit. Ang mga salik na ito ay responsable para sa pagbuo ng mga indibidwal na katangian ng gawain ng P-450 enzymes at matukoy ang mga epekto ng mga pakikipag-ugnayan ng gamot sa isang partikular na pasyente.

Kahalagahan ng cytochromes P450 para sa gastroenterology

Ang kamakailang makabuluhang pagtaas ng interes ng mga gastroenterologist sa cytochrome P450 isoforms CYP2C19 at CYP3A4 ay dahil sa kanilang papel sa metabolismo ng benzimidazole derivatives, na kinabibilangan ng lahat ng mga gamot mula sa ATC group A02BC "Proton pump inhibitors" (omeprazole, pantorazole, lansoprazole, rabeprazole at esomeprazole ). Ito ay klinikal na makabuluhan na ang CYP2C19 gene ay polymorphic, at ang laki ng therapeutic effect ng iba't ibang mga PPI ay higit na nakasalalay sa estado ng gene na ito sa isang pasyente.

Sa mga PPI, ang lansoprazole ay nagpapakita ng pinakadakilang epekto ng pagbawalan sa CYP2C19, at sa mas mababang lawak ng omeprazole at esomeprazole. Ang epekto ng rabeprazole ay mas mababa pa, gayunpaman, ang thioester nito, na nabuo sa panahon ng non-enzymatic na metabolismo, ay may makabuluhang epekto sa pagbawalan sa aktibidad ng CYP2C19. Ang Pantoprazole ay may pinakamababang epekto sa CYP2C19. Ang pinakamalaking pagbawalan na epekto sa CYP3A4 sa vitro ay pantoprazole, na sinusundan ng (habang bumababa ang epekto) omeprazole, esomeprazole at rabeprazole at lansoprazole. Para sa mga pasyenteng tumatanggap ng maraming gamot, ang pantoprazole ay ang gustong PPI (Bordin D.S.).

Metabolismo ng limang proton pump inhibitors.
Ang mga madilim na arrow ay nagpapahiwatig ng mas makabuluhang metabolic pathway.
Ang figure na kinuha mula sa Marelli S., Pace F .

Sa aktibong pakikilahok ng CYP3A4, domperidone, cisapride at isang malaking bilang ng iba pang mga gamot ay na-metabolize.

Ang isang bilang ng mga gastroenterological na gamot ay pumipigil sa cytochrome CYP3A4, sa gayon ay nakakaapekto sa mga pharmacokinetics ng mga co-administered na gamot.

Ang problema sa pakikipag-ugnayan ng droga

Sa modernong klinikal na kasanayan, ang pinagsamang paggamit ng mga gamot ay laganap, na nauugnay sa pagkakaroon ng ilang mga sakit sa isang pasyente o hindi sapat na bisa ng monotherapy. Sa kumbinasyon ng therapy, posible ang mga pakikipag-ugnayan sa droga. Higit sa isang gamot ang iniinom ng humigit-kumulang 56% ng mga pasyenteng wala pang 65 taong gulang at 73% ng mga pasyenteng higit sa 65 taong gulang. Ang pag-inom ng dalawang gamot ay humahantong sa kanilang pakikipag-ugnayan sa 6% ng mga pasyente. Ang pagrereseta ng 5 (o 10) na gamot ay nagpapataas ng dalas ng mga pakikipag-ugnayan sa 50 (o 100)%.

Ang mga potensyal na mapanganib na kumbinasyon ng gamot ay isang seryosong klinikal na problema. May katibayan na sa pagitan ng 17 at 23% ng mga kumbinasyon ng gamot na inireseta ng mga doktor ay potensyal na mapanganib. Sa US lamang, 48,000 pasyente ang namamatay bawat taon dahil sa hindi sinasadyang pakikipag-ugnayan sa droga. Inalis ng FDA ang ilang gamot (kabilang ang prokinetic cisapride) mula sa pagpaparehistro dahil sa potensyal na mapanganib na pakikipag-ugnayan ng mga ito sa ibang mga gamot, kabilang ang mga nakamamatay.

Ang mga pangunahing mekanismo ng pakikipag-ugnayan ng gamot ay nauugnay sa mga pagbabago sa kanilang mga pharmacokinetics o pharmacodynamics. Ang pinakamahalaga, ayon sa mga modernong konsepto, ay ang mga pagbabago sa mga pharmacokinetics sa panahon ng metabolismo ng gamot na may pakikilahok ng cytochromes P-450.

Ang isang halimbawa ng isang mapanganib na pakikipag-ugnayan ay ang kamakailang natuklasang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga PPI at clopidogrel, na malawakang ginagamit sa paggamot ng mga pasyenteng may coronary heart disease. Upang mabawasan ang panganib ng mga komplikasyon sa gastrointestinal, ang mga pasyente na tumatanggap ng acetylsalicylic acid kasama ng clopidogrel ay inireseta ng mga PPI. Dahil ang bioactivation ng clopidogrel ay nangyayari sa pakikilahok ng CYP2C19, ang paggamit ng mga PPI na na-metabolize ng cytochrome na ito ay maaaring mabawasan ang activation at antiplatelet na epekto ng clopidogrel. Noong Mayo 2009, sa isang kumperensya ng Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI), ipinakita ang data na nagpapahiwatig na ang sabay-sabay na paggamit ng clopidogrel at PPI ay makabuluhang pinatataas ang panganib ng myocardial infarction, stroke, hindi matatag na angina, ang pangangailangan para sa paulit-ulit na coronary intervention. at coronary death (Bordin D .WITH.).

Cytochrome CYP2C19

Ang cytochrome P450 isoform CYP2C19 (S-mephenytoin hydroxylase) ay nag-catalyze sa mga reaksyon ng 5-hydroxylation ng pyridine ring at 5 "-demethylation sa benzimidazole ring. Sa katawan ng tao, ang CYP2C19 ay matatagpuan sa mga hepatocytes.

Ang lahat ng uri ng mutasyon sa CYP2C19 gene ay maaaring nahahati sa tatlong grupo:

Kung walang mutasyon (homozygotes), mabilis din silang mga metabolizer ng PPI.
Ang pagkakaroon ng mutation sa isang allele (heterozygotes), isang intermediate na uri ng metabolismo.
Ang pagkakaroon ng mga mutasyon sa parehong mga alleles, ang mga ito ay mabagal din na mga metabolizer ng PPI.

Ang pagkalat ng mga genotype ng CYP2C19, uri ng metabolismo at ang epekto ng mga PPI sa paggamot ng mga sakit na nauugnay sa acid ay ibinibigay sa talahanayan:

Genotype CYP2C19	Prevalence (Tkach S. M. et al., 2006)			uri ng metabolismo	Half-life ng PPI, T½, oras (Lapina T.L.)	Acid-inhibiting effect ng PPIs
Genotype CYP2C19	Prevalence (Tkach S. M. et al., 2006)	lahi ng caucasian	lahi ng Mongoloid	uri ng metabolismo	Half-life ng PPI, T½, oras (Lapina T.L.)	Acid-inhibiting effect ng PPIs
Walang mutasyon (homozygotes)	90% populasyon ng Caucasian	50,6 %	34,0 %	Mabilis	1	Maikli
Mutation sa 1st alley (heterozygotes)	10% populasyon ng Caucasian	40,5 %	47,6 %	Nasa pagitan	-	Katamtaman
Mutation sa magkabilang eskinita	20-30% populasyong Asyano	3,3 %	18,4 %	Mabagal	2–10	Mataas

Ang mga mabagal na metabolizer ay naiiba sa mabilis at intermediate na mga metabolizer sa pamamagitan ng dalawang beses na mas mataas na konsentrasyon ng mga PPI sa plasma ng dugo at kalahating buhay. Ang polymorphism ng gene na naka-encode sa 2C19 isoform ay tumutukoy sa iba't ibang rate ng metabolismo ng PPI sa mga pasyente. Kaugnay ng nasa itaas, ang pagpili ng IPP ay inirerekomenda na isagawa sa ilalim ng kontrol araw-araw na pH-metry(Havkin A.I., Zhikhareva N.S., Drozdovskaya N.V.).

Ang CYP2C19 ay aktibong nag-metabolize ng mga sumusunod na gamot: tricyclic antidepressants (amitriptyline, clomipramine, imipramine), antidepressant - selective serotonin reuptake inhibitor citalopram, antidepressant - MAO inhibitor moclobemide, anticonvulsant at antiepeliptic na gamot (diazepam, primidone, phenobarzepam, nordobarzepam) (omeprazole, pantorazole, lansoprazole, rabeprazole, at esomeprazole), ang antimalarial proguanil, ang mga NSAID na diclofenac, at indomethacin, pati na rin ang: warfarin, gliclazide, clopidogrel, propranolol, cyclophosphamide, nelfinavir, progesterone, teniposide, voriconazole, tetraconnabinol iba pa
malakas na CYP2C19 inhibitors: moclobemide, fluvoxamine, chloramphenicol (levomycetin)
non-specific inhibitors ng CYP2C19: PPI omeprazole at lansoprazole, H2 blocker cimetidine, NSAIDs indomethacin, pati na rin ang fluoxetine, felbamate, ketoconazole, modafinil, oxcarbazepine, probenecid, ticlopidine, topiramate
CYP2C19 inducers: rifampicin, artemisinin, carbamazepine, norethisterone, prednisone, St. John's wort.

Epekto ng iba't ibang CYP2C19 genotypes sa kahusayan ng pagpuksa ng Helicobacter pylori

Sa mga pasyente na may genotype ng "mabilis" na mga metabolizer, ang isang mabilis na metabolismo ng mga proton pump inhibitors ay nabanggit, samakatuwid, ang antisecretory effect ng pagkuha ng huli ay hindi gaanong binibigkas sa kanila kaysa sa mga indibidwal na may mga phenotypes ng "intermediate" at "slow" metabolizers. . Ang pagkakaiba sa epekto ng antisecretory ay maaaring matukoy ang mas mababang rate ng pagpuksa Helicobacter pylori sa "mabilis" na mga metabolizer. Kaya, mayroong isang mas mataas na kahusayan ng eradication therapy sa mga pasyente na may genotypes ng "mabagal" (88.9%) at "intermediate" (82.7%) metabolizer kumpara sa "mabilis" na metabolizers (tingnan ang figure).

Epekto ng iba't ibang CYP2C19 genotypes sa kahusayan ng pagpuksa ng Helicobacter pylori.
BM - "mabilis" na mga metabolizer, PM - "intermediate" na mga metabolizer, MM - "mabagal" na mga metabolizer (Maev I.V. et al.)

Dahil sa ang katunayan na ang mga molecular genetic na pag-aaral ay hindi naa-access sa isang nagsasanay na manggagamot, posibleng maghinala ng "mabilis" na mga metabolizer batay sa pagpapatuloy ng pananakit ng tiyan sa ika-3-4 na araw mula sa simula ng pangangasiwa ng PPI, at isinasaalang-alang din ang mabagal na endoscopic dynamics sa panahon ng epithelialization ng erosions at scarring. ulcers sa isang pasyente. Sa turn, ang kakulangan ng antisecretory effect ng PPI therapy ay maaaring ma-verify sa pamamagitan ng pang-araw-araw na intragastric pH-metry (Maev I.V. et al.).

Cytochrome CYP3A4

Ang CYP3A4 enzyme ay nagpapagana sa reaksyon ng sulfoxidation na humahantong sa pagbuo ng isang pangkat ng sulfo. Ang CYP3A4 ay isa sa mga pinakamahalagang cytochrome para sa mga parmasyutiko, dahil ito ay biotransforms, hindi bababa sa bahagyang, tungkol sa 60% ng mga na-oxidized na gamot. Kahit na ang aktibidad ng CYP3A4 ay malawak na nag-iiba, hindi ito napapailalim sa genetic polymorphism. Ang lokasyon ng CYP3A4 sa apical membranes ng enterocytes ng maliit na bituka at hepatocytes ay nagpapadali sa metabolismo ng mga gamot bago pumasok sa systemic circulation, na kilala bilang "first pass effect".

Ang isang genetic defect sa CYP3A4 ay maaaring maging sanhi ng pag-unlad ng isang pangalawang mahabang QT syndrome kapag kumukuha ng cisapride at, bilang isang resulta, ang pagbuo ng cardiac arrhythmia (Khavkin A.I. et al.).

Ang CYP3A4 ay ang pangunahing enzyme sa metabolismo ng mga sumusunod na gamot: immunosuppressants (cyclosporine, sirolimus, tacrolimus), chemotherapy agents (anastrozole, cyclophosphamide, docetaxel, erlotinib, tyrphostin, etoposide, ifosfamide, paclitaxel, tamoxifen, teniposide, vinylblastine, gefitinides, ), mga ahente ng antifungal (clotrimazole, ketoconazole, itraconazole),