Suppressor)
1. Maliit na medical encyclopedia. - M.: Medical Encyclopedia. 1991-96 2. Pangunang lunas. - M.: Great Russian Encyclopedia. 1994 3. Encyclopedic dictionary ng mga medikal na termino. - M.: Encyclopedia ng Sobyet. - 1982-1984.
Mga kasingkahulugan:Tingnan kung ano ang "Suppressor Gene" sa iba pang mga diksyunaryo:
Umiiral., bilang ng mga kasingkahulugan: 2 gene (14) suppressor (3) diksyunaryo ng kasingkahulugan ng ASIS. V.N. Trishin. 2013... diksyunaryo ng kasingkahulugan
suppressor gene- Ang isang gene, sa kaso ng isang mutation, ang pagpapahayag ng isa pang gene ay pinigilan Mga paksa sa biotechnology EN suppressor gene ...
Suppressor gene, suppressor gene... Spelling Dictionary
Suppressor gene Isang gene na nagiging sanhi ng pagpapanumbalik ng isang normal na phenotype (wild type) na binago bilang resulta ng isang mutation sa isa pang gene; G. s. ay maaaring isipin bilang isang anyo ng isang inhibitor gene
- (syn. suppressor) isang gene na pinipigilan ang pagpapakita ng isang non-allelic mutant gene, bilang isang resulta kung saan ang phenotype ng indibidwal ay hindi nagbabago ... Malaking Medical Dictionary
Suppressor gene- isang mutation sa isang chromosome locus na pinipigilan ang phenotypic expression ng isa pang mutation sa parehong gene (intragenic suppressor) o sa isa pang gene (intergenic suppressor) ... Pisikal na Antropolohiya. Illustrated explanatory dictionary.
- (antioncogene) isang gene na maaaring pumigil sa pagpaparami ng cell. Kung ang isang mutation ay nangyayari sa gene na ito, kung gayon ang isang tao ay maaaring maging mas madaling kapitan sa pagbuo ng isang malignant na tumor sa tissue kung saan nangyari ang mutation na ito. Pinagmulan: Medikal ... ... mga terminong medikal
tumor suppressor gene- Isang gene na kumokontrol sa paglaki ng cell, pinsala sa mga function na maaaring humantong sa pag-unlad ng cancer Biotechnology Topics EN tumor suppressor gene … Handbook ng Teknikal na Tagasalin
Ang "Suppressor" ay nagre-redirect dito; tingnan din ang iba pang kahulugan. Ang tumor suppressor gene (antioncogene, tumor suppressor) ay isang gene na tinitiyak ng produkto ang pag-iwas sa pagbabago ng tumor ng mga selula. Mga produkto ng protina ng mga gene ... ... Wikipedia
mapipiling gene- * napiling gene * piniling gene gene na nagbibigay sa cell ng kakayahang mabuhay sa isang tiyak na piling kapaligiran, halimbawa, sa pagkakaroon ng mga antibiotic. Selector gene * selector gene gene na kumokontrol sa pagbuo ng mga indibidwal na bloke ... ... Genetics. encyclopedic Dictionary
Allele Dictionary ng mga kasingkahulugan ng Ruso. gene ng pangngalan, bilang ng mga kasingkahulugan: 14 allele (3) gene ng kandidato ... diksyunaryo ng kasingkahulugan
Mga libro
- Mga problema sa immunological ng apoptosis, A. Yu. Baryshnikov, Yu. V. Shishkin. Ang huling dekada ay minarkahan ng isang mabilis na pag-aaral ng proseso ng programmed cell death (apoptosis). Ang mga cell surface receptor at ang kanilang mga ligand ay natuklasan, na namamagitan...
Panimula.
Ang carcinogenesis ay isang multi-stage na proseso ng akumulasyon ng mutations at iba pang genetic na pagbabago na humahantong sa pagkagambala sa mga pangunahing cellular function, tulad ng regulasyon ng paglaganap at pagkita ng kaibhan, natural na pagkamatay ng cell (apoptosis), morphogenetic reactions ng cell, at gayundin, malamang, sa hindi epektibong paggana ng mga kadahilanan ng tiyak at hindi tiyak na antitumor immunity. Tanging ang kabuuan ng naturang mga pagbabago, na nakuha, bilang isang panuntunan, bilang isang resulta ng isang medyo mahabang ebolusyon ng mga neoplastic clone, kung saan ang mga cell na may mga kinakailangang katangian ay napili, ay maaaring matiyak ang pagbuo ng isang malignant neoplasm. Ang posibilidad ng paglitaw ng ilang genetic na pagbabago sa isang cell ay tumataas nang husto kapag ang mga system na kumokontrol sa integridad ng genome ay nagambala. Samakatuwid, ang mga mutasyon na humahantong sa genetic instability ay isa ring mahalagang yugto ng pag-unlad ng tumor. Bukod dito, ang ilang mga congenital anomalya ng mga genetic control system ay isang salik na nagpapasiya sa hindi maiiwasang paglitaw ng isang neoplasm: pinapataas nila ang posibilidad ng iba't ibang oncogenic mutations sa bawat cell ng katawan nang labis na ang indibidwal, maaga o huli, sa ilang mga cell ng ang proliferating clone, sa ilalim ng presyon ng pagpili, ay tiyak na maipon ang kinakailangang kumbinasyon ng mga pagbabago at isang tumor ay nabuo.
Ang makabuluhang pag-unlad sa pag-unawa sa mga mekanismo ng carcinogenesis ay nauugnay sa pagtuklas muna ng oncogenes at protoncogenes, at pagkatapos - mga suppressor ng tumor At mutator genes. Ang mga oncogene ay cellular o viral (ipinakilala ng isang virus sa isang cell) na mga gene, ang pagpapahayag nito ay maaaring humantong sa pagbuo ng isang neoplasma. Ang mga proto-oncogenes ay mga normal na cellular genes, ang pagpapahusay o pagbabago ng pag-andar na nagiging mga oncogenes. Ang mga suppressor ng tumor (antioncogenes, recessive tumor genes) ay mga cellular genes, ang hindi aktibo na kung saan ay kapansin-pansing pinatataas ang posibilidad ng mga neoplasma, at ang pagpapanumbalik ng pag-andar, sa kabaligtaran, ay maaaring sugpuin ang paglaki ng mga selula ng tumor. Dapat pansinin na ang tinatawag na "mutator" na mga gene ay itinuturing na mga suppressor ng tumor, i.e. ang mga gene na ang dysfunction sa isang paraan o iba ay nagpapataas ng rate ng paglitaw ng mga mutasyon at/o iba pang genetic na pagbabago ay maaaring hindi makaapekto sa paglaki ng neoplastic cells. Gayunpaman, ang kanilang hindi aktibo ay nagdaragdag ng posibilidad ng iba't ibang mga oncogenic mutations nang napakalakas na ang pagbuo ng tumor ay nagiging sandali lamang.
Ang pag-aari sa mga oncogenes o tumor suppressors ay tinutukoy ng ilang pamantayan: a) ang regular na katangian ng mga pagbabago sa istraktura at/o pagpapahayag ng isang gene sa mga cell ng ilang o iba't ibang mga tumor; b) ang paglitaw sa bata o murang edad ng ilang uri ng mga tumor sa mga indibidwal na may minanang germinal (i.e., nagaganap sa germ cell) mutations ng gene na ito; c) isang matalim na pagtaas sa saklaw ng mga tumor sa mga transgenic na hayop, alinman sa pagpapahayag ng activated form ng gene na ito - sa kaso ng mga oncogenes, o pagdadala ng inactivating mutations ("knockout") ng gene na ito - sa kaso ng tumor suppressors; d) ang kakayahang magdulot ng morphological transformation at/o unlimited growth (oncogenes) o pagsugpo sa paglaki ng cell at/o ang kalubhaan ng mga senyales ng transformation (tumor suppressors) sa mga cell na na-culture sa vitro.
Ang huling dalawang dekada ay nailalarawan sa pamamagitan ng mabilis na pagtuklas ng higit at higit pang mga bagong oncogenes at tumor suppressors. Sa ngayon, halos isang daang potensyal na oncogenes (cellular at viral) at mga dalawang dosenang tumor suppressor ang kilala. Ang mga genetic na kaganapan na humahantong sa pag-activate ng mga proto-oncogenes o ang hindi aktibo ng mga suppressor ng tumor ay inilarawan. Napag-alaman na ang mekanismo ng pagkilos ng mga viral oncogenes ay nauugnay sa pag-activate ng cellular proto-oncogenes (retroviruses) o inactivation ng mga suppressor ng tumor ( DNA na naglalaman ng mga virus). Ang mga pagbabago sa oncogenes at mga suppressor ng tumor na katangian ng iba't ibang anyo ng mga neoplasma ng tao, kabilang ang lubos na tiyak na mga anomalya na ginamit para sa pagsusuri, ay nakilala (Talahanayan 1, 2).
Talahanayan 1.
Ang ilang mga pagbabago sa proto-oncogenes na katangian ng mga neoplasma ng tao
| Proto-oncogene | Pag-andar ng protina | Mga pagbabago | Neoplasms* |
| ERBB1 (EGF-R) | receptor tyrosine kinase | gene amplification at overexpression | glioblastomas at iba pang neurogenic tumor |
| ERBB2 (HER2) | receptor tyrosine kinase | kanser sa mammary | |
| PDGF-Rb | receptor tyrosine kinase | mga chromosomal translocation na gumagawa ng chimeric TEL/PDGF-Rb, CVE6/PDGF-Rb genes na nag-encode ng mga permanenteng naka-activate na receptor | talamak na myelomonocytic leukemia, talamak na myeloid leukemia |
| SRC | non-receptor tyrosine kinase | mutations sa codon 531 na nag-aalis ng negatibong regulasyon ng aktibidad ng kinase | ilang mga late-stage na colon tumor |
| K-RAS, N-RAS, H-RAS | nakikilahok sa paghahatid ng mga mitogenic signal at ang regulasyon ng mga morphogenetic na reaksyon | mutations sa mga codon 12,13,61 na nagdudulot ng permanenteng naka-activate na GTP-bound form ng Ras | 60-80% ng mga kaso ng pancreatic cancer; 25-30% ng iba't ibang solid tumor at leukemias |
| PRAD1/cyclinD1 | kinokontrol ang cell cycle | amplification at/o gene overexpression | kanser sa suso at salivary gland |
| C-MYC | transcription factor, kinokontrol ang cell cycle at aktibidad ng telomerase | a) chromosomal translocations na gumagalaw sa gene sa ilalim ng kontrol ng mga regulatory elements ng immunoglobulin genes; b) amplification at/o gene overexpression; mga mutasyon na nagpapatatag ng protina |
a) Burkitt's lymphoma b) maraming anyo ng neoplasms |
| CTNNB1 (beta-catenin) | a) isang transcription factor na kumokontrol sa c-MYC at cyclin D1; b) nagbubuklod sa cadherin, nakikilahok sa pagbuo ng mga contact sa malagkit |
mutations na nagpapataas ng dami ng beta-catenin na hindi nakatali sa E-cadherin, na gumaganap bilang transcription factor | namamana na adenomatous polyposis ng colon; |
| BCL2 | pinipigilan ang apoptosis sa pamamagitan ng pag-regulate ng permeability ng mitochondrial at nuclear membranes | chromosomal translocations na gumagalaw sa gene sa ilalim ng kontrol ng mga regulatory elements ng immunoglobulin genes | follicular lymphoma |
| ABL | kinokontrol ang cell cycle at apoptosis | chromosomal translocations na humahantong sa pagbuo ng chimeric BCR/ABL genes, ang mga produkto kung saan pinasisigla ang paglaganap ng cell at pinipigilan ang apoptosis | lahat ng talamak na myeloid leukemia, ilang talamak na lymphoblastic leukemia |
| MDM2 | hindi aktibo ang p53 at pRb | amplification at/o gene overexpression | bahagi ng osteosarcomas at soft tissue sarcomas |
* Ang mga Italic ay nagpapahiwatig ng mga namamana na anyo ng mga sakit na nagmumula sa mga mutasyon sa mga selula ng mikrobyo. Sa ibang mga kaso, nangyayari ang mga mutasyon sa mga somatic cell na bumubuo ng mga tumor.
Talahanayan 2.
Mga anyo ng mga tumor ng tao na nagmumula sa hindi aktibo ng ilang mga suppressor ng tumor at mutator genes
| Gene | Pag-andar ng protina | Neoplasms* |
| p53 | salik ng transkripsyon; kinokontrol ang cell cycle at apoptosis, kinokontrol ang integridad ng genome | Li-Fraumeni syndrome at karamihan sa mga anyo ng mga sporadic tumor |
| INK4a-ARF | pagsugpo ng Cdk4**, pag-activate ng p53** | namamana na melanoma At |
| Rb | kinokontrol ang pagpasok sa S-phase sa pamamagitan ng pag-regulate ng aktibidad ng transcription factor E2F | namamanaretinoblastoma |
| TbR-II | type 2 receptor para sa cytokine TGF-b | namamana at kalat-kalat na colon cancers |
| SMAD2, SMAD3 | signal mula sa mga naka-activate na TGF-b na mga receptor sa Smad4 | colon, baga, pancreatic cancer |
| SMAD4/DPC4 | salik ng transkripsyon; namamagitan sa pagkilos ng cytokine TGF-b, na humahantong sa pag-activate ng mga inhibitor ng Cdk - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b | juvenile hamartomatous polyposis ng tiyan at bituka; iba't ibang anyo ng mga sporadic tumor |
| E-cadherin | nakikilahok sa mga intercellular na pakikipag-ugnayan; nagpapasimula ng pagsenyas na nag-a-activate ng p53, p27KIP1 | namamana na mga kanser sa tiyan at maraming anyo ng mga sporadic tumor |
| APC | nagbubuklod at sumisira sa cytoplasmic beta-catenin, pinipigilan ang pagbuo ng mga transcription complex na beta-catenin/Tcf | namamana na adenomatous polyposis at mga sporadic colon tumor |
| VHL | pinipigilan ang pagpapahayag ng VEGF gene (vascular endothelial growth factor) at iba pang mga gene na naisaaktibo sa panahon ng hypoxia | von Hippel-Lindau syndrome (multiple hemangiomas); malinaw na cell carcinoma ng bato |
| WT1 | salik ng transkripsyon; nagbubuklod sa p53, binabago ang pagpapahayag ng mga p53 na tumutugon na gene | hereditary nephroblastomas (Wilms tumor) |
| PTEN/MMAC1 | phosphatase; pinasisigla ang apoptosis sa pamamagitan ng pagsugpo sa aktibidad ng PI3K-PKB/Akt signaling pathway | Cowden's disease (multiple hamartomas); maraming mga sporadic tumor |
| NF1 (neurofibromin) | protina ng pamilyang GAP; binago ang ras oncogene mula sa aktibo patungo sa hindi aktibong anyo | uri ng neurofibromatosis 1 |
| NF2 (merlin) | nakikilahok sa mga pakikipag-ugnayan ng lamad sa cytoskeleton | uri ng neurofibromatosis II; sporadic meningiomas, mesothelioma at iba pang mga tumor |
| BRCA1 | pinapataas ang aktibidad ng p53 at iba pang mga salik ng transkripsyon sa pamamagitan ng pagbubuklod sa RAD51 ay kasangkot sa pagkilala at/o pagkumpuni ng pinsala sa DNA | iba't ibang anyo ng mga sporadic tumor |
| BRCA2 | isang transcription factor na may mga aktibidad sa histone acetyl transferase; Ang pagbubuklod sa RAD51 ay kasangkot sa pag-aayos ng DNA | namamana na mga bukol ng dibdib at mga ovary; iba't ibang anyo ng mga sporadic tumor |
| MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 | pagkukumpuni ng hindi magkapares na mga segment ng DNA (mismatch repair) | non-polyposis cancer ng colon at ovaries; maraming mga sporadic tumor |
*
Ang mga namamana na anyo ng mga sakit na nagmumula sa mga mutasyon sa mga selula ng mikrobyo ay naka-highlight sa italics.
**
Ang INK4a/ARF locus ay nag-encode ng dalawang protina: p16 INK4a, isang inhibitor ng cyclin-dependent kinases na Cdk4/6, at p19 ARF (Alternative Reading Frame), isang alternatibong produkto ng reading frame na, sa pamamagitan ng pagbubuklod ng p53 at Mdm2, hinaharangan ang kanilang pakikipag-ugnayan at pinipigilan. pagkasira ng p53. Ang mga pagtanggal at maraming point mutations sa INK4a/ARF locus ay nagdudulot ng sabay-sabay na hindi aktibo ng mga aktibidad ng suppressor ng parehong mga protina na ito.
Gayunpaman, sa loob ng mahabang panahon, ang kaalaman tungkol sa bawat isa sa mga oncogenes o mga suppressor ng tumor ay tila discrete, higit sa lahat ay hindi nauugnay. At sa mga pinakahuling taon lamang nagsimulang lumitaw ang isang pangkalahatang larawan, na nagpapakita na ang karamihan sa mga kilalang proto-oncogenes at tumor suppressor ay mga bahagi ng ilang karaniwang mga daanan ng pagbibigay ng senyas na kumokontrol sa cell cycle, apoptosis, genome integrity, morphogenetic reactions, at pagkakaiba ng cell. Malinaw, ang mga pagbabago sa mga signaling pathway na ito ay humahantong sa pag-unlad ng malignant neoplasms. nagbibigay ng impormasyon tungkol sa mga pangunahing target ng oncogenes at tumor suppressors.
Ang mga anti-oncogenes (o tumor growth suppressor genes) ay mga gene na nag-encode ng mga pangunahing regulatory protein, ang pagkawala nito ay humahantong sa isang paglabag sa kontrol ng paglaganap ng cell. Karamihan sa mga natukoy na anti-oncogene sa mga normal na selula ay mga regulator (mga salik) ng proseso ng transkripsyon ng mga cellular genes, na malamang na kumikilos pabor sa pagpapahusay ng mga programa sa pagkita ng kaibhan ng cell, kumpara sa mga programa ng paglaganap.
Ang mga protina na na-encode ng isang pangkat ng mga suppressor genes (p53, KV, C-LR! (p21), p15, p16, atbp.) ay direktang kasangkot sa proseso ng paghahati ng cell, na kinokontrol ang kanilang pagpasok sa isa o ibang yugto ng cell cycle Ang pagkawala ng aktibidad ng naturang mga gene sa huli ay naghihikayat sa hindi regulated na paglaganap ng cell.
Kaya, kasama ang pag-activate ng mga oncogenes, ang mga kaguluhan sa paggana ng mga tumor suppressor genes ay mapagpasyahan sa pagsisimula ng mga proseso ng tumorigenic, na nakakaapekto sa pagpasa ng cell cycle, na kinokontrol ang pagkita ng kaibhan at naka-program na pagkamatay ng cell, i.e. ang natural na proseso ng kanilang kamatayan, ang tinatawag na apoptosis. Kung ang karamihan sa mga binagong proto-oncogenes ay kumikilos bilang nangingibabaw na mga salik mula sa isang genetic na pananaw, kung gayon ang mga tumor growth suppressor genes ay karaniwang kumikilos nang paulit-ulit.
Ang mga pagbabago sa istruktura at functional sa mga oncosuppressor, gayundin sa mga oncogenes, ay maaaring resulta ng mga mutation ng punto sa coding at mga rehiyon ng regulasyon ng gene, mga pagpasok o pagtanggal na nagdudulot ng mga kaguluhan sa proseso ng pagbabasa ng protina, mga pagbabago sa kanilang pagsasaayos, o modulasyon ng pagpapahayag ng protina (pagbuo ng produkto sa panahon ng cellular synthesis). Ang pagkawala ng mga function ng anti-Ncgenes sa mga tumor cells ay nangyayari bilang
bilang isang patakaran, bilang isang resulta ng hindi aktibo ng parehong mga alleles. Ipinapalagay na ang pagkawala ng isang allele bilang resulta ng isang pagtanggal ay lumilikha ng posibilidad ng nakamamatay na recessive mutations sa natitirang isa (Knadsen's theory). Ngunit may mga pagbubukod sa panuntunang ito: halimbawa, ang pagkakaroon ng mga mutasyon na may nangingibabaw na katangian ay ipinakita para sa p53. Ang germinal (minanang) recessive mutations sa isa sa dalawang anti-oncogene alleles ay maaaring maging batayan ng namamana na predisposisyon sa cancer.
Itinatag sa mga eksperimentong pag-aaral na ang hindi aktibo ng antioncogene bilang resulta ng sabay-sabay na mga kaguluhan sa kaukulang loci ng mga ipinares na chromosome (mutations sa isa at pagtanggal sa isa pa) ay maaaring alisin sa pamamagitan ng pagpapakilala ng wild-type na allele (i.e., structurally. hindi nagbabago, buo), na siyang batayan para sa mga siyentipikong pag-unlad sa larangan ng gene _terall_n tumors_.
Bilang karagdagan sa pagkawala ng function ng gene bilang resulta ng mutation o pagtanggal, ang inactivation ng α-suppressor gene ay maaaring mangyari dahil sa hypermethylation ng DNA sequence na naka-encode sa gene na ito. Ito ay isang katangiang paraan ng pag-inactivate ng ilang mga gene na kabilang sa pangkat ng mga kinase inhibitor na kumokontrol sa pagkakasunud-sunod at bilis ng mga yugto ng cell cycle, halimbawa, p/6 at p15.
Sa kasalukuyan, ang paghahanap para sa tumor growth suppressor genes ay isinasagawa nang napakalawak.
Sa mga tumor ng iba't ibang uri, ang mga tiyak na pagtanggal ng ilang mga rehiyon ng chromosomal ay natukoy. Ang kaugnayan ng naturang mga pagtanggal sa pag-unlad ng tumor ay madalas na tinutukoy bilang "functional loss of a tumor suppressor gene".
Upang matukoy ang mga chromosomal na rehiyon na nagsasabing potensyal na anti-oncogenes, malawakang ginagamit ang screening para sa schrodelecia.
cHat geasTmtn) o KET.P (gea ^ psIop Gra ^ tehn! 1engs pomytromPet) ng normal at tumor na DNA sa panahon ng electrophoretic separation. Ang pagkawala ng heterozygosity (pagkawala o! lego21205Yu - OH) ay itinuturing na pagkawala ng isa sa dalawang alleles sa tumor DNA kung ihahambing sa DNA ng isang normal na somatic cell.
Kasalukuyang kilala ang higit sa sampung anti-oncosene. Ang mga paglabag sa anti-oncogenes ay matatagpuan sa halos 90% ng mga tumor ng tao. Sa bawat tiyak na tumor, ang spectrum ng mga pagbabago sa genetic ay indibidwal, ngunit gayunpaman, ang ilang mga pattern ay sinusunod sa mga paglabag sa mga indibidwal na gene o kanilang mga kumpol, na nagbibigay ng dahilan upang iugnay ang mga ito sa pag-unlad o pag-unlad ng isang partikular na patolohiya. Ang isa sa mga kinakailangan para sa paglaki ng tumor ay isang paglabag sa proseso ng regulasyon ng cell division. Dapat itong bigyang-diin na ang mga pagbabago sa kumplikadong kadena ng kontrol ng cell cycle, na pinapamagitan ng pakikilahok ng isa o isa pang oncosuppressor, ay maaaring mangyari sa iba't ibang yugto ng cycle at nauugnay sa pag-unlad ng iba't ibang mga histological na uri ng mga tumor.
Tinatalakay ng kabanatang ito ang kasalukuyang pinakakilalang tumor suppressor genes, mga posibleng mekanismo ng kanilang pagkilos at pakikilahok sa mga proliferative na proseso.
Ang p53 gene ay isa sa mga pinaka-pinag-aralan na kinatawan ng pangkat ng mga suppressor genes, na kasalukuyang may mahalagang papel sa induction at pag-unlad ng paglaki ng tumor. Ang multipotent p53 gene ay kasangkot sa isang bilang ng mga mahahalagang proseso ng cell vital activity. Ito ay matatagpuan sa chromosome 17 (17p13) at nag-encode ng transcription factor na nagsisiguro sa paggawa at paggana ng mga protina na kumokontrol sa paghahati ng cell. Tatlong rehiyon ang maaaring makilala sa p53 na protina: isang rehiyon ng I-terminal na naglalaman ng isang transcriptional activation domain, isang sentral na rehiyon na naglalaman ng isang tiyak na domain na nagbubuklod ng DNA, at isang rehiyon ng C-terminal na naglalaman ng isang multifunctional na domain |19].
Sa panahon ng paglaki at paghahati ng mga normal na selula, mayroong patuloy na akumulasyon ng mga kaguluhan sa pangunahing istraktura ng DNA bilang resulta ng natural na mutagenesis o mga pagkakamali sa proseso ng pagdodoble nito (pagtitiklop ng DNA). Ang isang espesyal na sistema para sa kanilang pag-aalis, kabilang ang isang chain ng reparative proteins, ay gumagana sa ilang mga yugto ng cell cycle. Ang induction ng p53 ay nagdudulot ng pagkaantala sa cell cycle na may kasunod na pag-aayos ng pinsala o natural na pagkamatay ng cell, kaya pinipigilan ang pagkagambala sa integridad ng genome at ang pagkuha ng isang tumor phenotype.
Kinokontrol ng p53 protein ang tamang pagpasa ng cell cycle sa isang bilang ng mga checkpoint (Larawan 3.1). Ang mas maraming pinag-aralan ay ang landas na humahantong sa pag-aresto sa cell cycle sa phase 01, kung saan ang isa sa mga pangunahing tungkulin ay kabilang sa ILAP1 gene (p21). Ina-activate ng p53 gene ang transkripsyon ng p21 protein, na isa sa mga inhibitor ng mga complex ng cyclinases at kinases (COKs) na kumokontrol sa pagpasa ng cell cycle. Kasabay nito, ang p53 ay hindi lamang kasangkot sa regulasyon ng phase 01, ngunit nakikilahok din sa regulasyon ng phase 02 at mitosis mismo. Bilang tugon sa mga kaguluhan sa proseso ng pagdoble ng DNA sa checkpoint ng pagpasok sa 02 phase o bilang tugon sa mga kaguluhan sa pagbuo ng mitotic spindle, ang p53 induction ay nangyayari sa mitotic checkpoint.
Bilang karagdagan, ang p53 mismo ay kinokontrol ang pag-aayos at pagtitiklop ng DNA sa pamamagitan ng direktang pagbubuklod sa isang bilang ng mga protina na kasangkot sa prosesong ito. Ang eksaktong pathway na nag-uugnay sa pinsala sa DNA at p53 activation ay hindi alam. Ipinapalagay na kabilang dito ang mga produkto ng BCCA1 suppressor gene (breas! cannse azzoaaHes! gepe I), pati na rin ang ATM protein (a(axla leang]ec:a5]a &epe), na "nakikilala" ang pinsala sa DNA at pinapagana ang p53 ( bigas, 3.2).
Ang isa pang kinahinatnan ng p53 activation ay natural, programmed cell death, o apoptosis. Ang p53 gene ay maaaring maging sanhi ng apoptosis, nauugnay o hindi nauugnay sa pag-activate ng transkripsyon ng mga target na gene. Sa unang kaso, ina-activate ng p53 ang transkripsyon ng BAX gene at mga katulad na gene na pumipigil sa mga protina na may antiapoptotic na epekto (halimbawa, ang ALL-2 oncogene). Bilang karagdagan, pinapagana ng p53 ang transkripsyon ng MVM2 gene, ang produkto kung saan, sa pamamagitan ng pagbubuklod sa p53 na protina, ay pinipigilan ang kakayahang maisaaktibo ang transkripsyon ng iba pang mga target na gene, kaya nagbibigay ng negatibong regulasyon sa sarili. Ipinakita na ang p53 induction ay nagiging sanhi ng pag-aresto sa cell cycle sa O1 o apoptosis depende sa isang bilang ng mga kadahilanan, ang pinakamahalaga sa mga ito ay ang uri ng cell, konsentrasyon ng mga kadahilanan ng paglago, ang antas ng pagpapahayag ng mga gene ng CV suppressor, AIR at (o) E2P transcription factor, pagpapahayag ng isang bilang ng mga viral protein, atbp. .
Ang hindi aktibo ng p53 ay nagbibigay sa mga cell ng isang malaking pumipili na kalamangan sa paglaganap. Ang paglabag sa pag-andar ng p53 bilang isang resulta ng mga mutasyon ng punto, pagtanggal, pagbuo ng isang kumplikado sa isa pang cellular regulator, o mga pagbabago sa lokalisasyon ng intracellular ay humahantong sa pagkawala ng mga suppressive na katangian at pinasisigla ang proseso ng tumor. Sa pag-aaral ng mga tumor ng iba't ibang histogenesis, natagpuan na sa isang malaking porsyento ng mga kaso ang parehong p53 alleles ay hindi aktibo - isa bilang resulta ng mga mutasyon ng point, ang isa ay dahil sa mga pagtanggal.
Ang mga mutasyon sa p53 ay ang pinakakaraniwang genetic disorder na nakarehistro sa iba't ibang mga tumor.
| VKSA1 |
| ATM |
| r27K!R1 |
| Ts1Sh1IN [>-Ss1K4/6 Cyclin E-S |
Ang unang malinaw na halimbawa ng isang gene na kumokontrol sa carcinogenesis ay ang retinoblastoma ng tao. Gene Rb- ang pinaka-malinaw, genetically tinutukoy na gene ng pagkilos ng suppressor. Ano ang suppressive effect nito? Ang pag-aaral ng mekanismo ng molekular ng pagkilos nito ay nagpakita na pinipigilan nito, at ang mutation nito (sa homozygous state) ay nagpapahintulot sa cell na pumasok sa G1/S-phase, i.e. pinasisigla ang paglaganap nito. Ang pagtagumpayan sa hadlang ng G1/S ay nagiging hindi makontrol at hindi nangangailangan ng isang tiyak na signal, at ang cell ay pumapasok sa isang autonomous mode. Bilang karagdagan, ang isang normal na cell ay "nagpapabagal" sa pagpasa ng cycle sa pamamagitan ng G1/S barrier at sa gayon ay gumaganap ng isang suppressor function. Mutation Rb lumilikha ng isang autonomous na paglaganap ng epithelium - ang pangunahing bahagi ng paglaki ng tumor. Ang lahat ng iba pang mga tampok ng tumor na pinagbabatayan ng pag-unlad ay maaaring (o maaaring hindi) lumitaw bilang pangalawa, hindi direktang tinutukoy ng genome. Rb. Sa bagay na ito, ang mga pag-andar Rb malinaw na limitado. Ang pagsugpo nito sa homozygote ay tipikal ng mga tumor ng tao.
Ang isa pa, parallel working at pinaka versatile suppressor gene ay p53 gene. pangunahing tungkulin p53 gene– pag-culling ng mga cell na may nasirang DNA replication system. Ang mga cell na may nasirang DNA ay bumubuo ng isang complex protina ng p53 na may DNA na naglalagay ng mga cell sa landas ng apoptosis. Pangalawang function p53- pagsugpo ng paglaganap sa panahon ng pagpasa ng bloke ng G0 / G 1 S. Sa yugtong ito p53 gumaganap bilang isang anti-oncogen. inactivation p53 humahantong sa kaligtasan ng tumor at pre-tumor cells at sa gayon ay sa kaligtasan ng tumor clone.
Tampok ng system p53 ay ang tiyak na sensitivity nito sa mga stress: ang mga stress ay humahantong sa synthesis ng isang pamilya ng mga protina na nakikipag-ugnayan sa mga peptide na binago ng stress at ang kanilang proteolysis sa mga proteasome (ubiquitination).
Ang pagsugpo at pagsugpo sa apoptosis ay humahantong sa isang napakalaking pagpasok ng populasyon ng cell sa krisis at isang pagtaas sa mga abnormal na mitoses, na matalas na nagpapataas ng cellular heterogeneity na may kasunod na pagpili ng mga autonomous na variant. Kaya, ang inactivation ng normal na function p53 humahantong sa pagtaas ng pag-unlad at sa gayon ay sa pagpapasigla ng carcinogenesis.
Ito ay nasa function na ito p53 gumaganap bilang isang antagonist ng nuclear transfactor - oncogene AKING C. Sa pamilya p53 mga katabing protina na kumokontrol sa pagpasok ng cell sa cycle, katulad ng function at genetic control. Ang hindi aktibo ng pamilyang ito ay isang karaniwang recessive na bahagi ng mga epithelial tumor ng tao, humigit-kumulang 5 beses ang dalas ng pagkakasangkot ng mga proto-oncogenes.
Ang karaniwang inactivation ng tumor suppressor genes ay ang pagkawala ng genetic heterozygosity, o LOH, i.e. pagkawala ng isang bahagi ng chromosome na nagdadala ng kaukulang gene na kumokontrol sa genetic abnormalities sa pathological mitoses. Kaya, ang sistemang ito, tulad ng Rb, kapag hindi aktibo, ay humahantong sa autonomous na paglaganap bilang pangunahing bahagi at sa pagtaas ng genetic heterogeneity bilang isang kinakailangang kondisyon para sa kasunod na pag-unlad.
Nais naming ulitin ang mga tampok ng tumor suppressor genes at ang kanilang papel sa carcinogenesis:
Una, para sa pagpapakita ng mga gene na ito, sa kaibahan sa pagpapakita ng mga oncogenes, ang homozygosity ay kinakailangan para sa pagpapatupad ng kanilang pag-andar. Ang pagkawala ng gene na nangyayari sa LOH ay may parehong epekto bilang homozygosity;
pangalawa, suppressor genes sugpuin sa ilang mga kaso, ang pagkilos ng oncogenes at ipinapadala ang cell na nagdadala ng oncogene sa apoptosis o pinipigilan ang paglaganap na dulot ng oncogene;
pangatlo, ang mutant carcinogenesis suppressor genes ay kasangkot sa carcinogenesis (epithelial) sa mas maraming kaso kaysa sa oncogenes;
pang-apat, ang carcinogenesis ng tao ay karaniwang nagsasangkot ng pagsugpo sa mga gene ng suppressor;
panglima, ang papel ng mga suppressor gene sa paglitaw ng hemoblastoses ay makabuluhang mas mababa kaysa sa mga carcinoma. Maaaring isipin na ang ilang mga hemoblastoses ay lumitaw lamang sa pag-activate ng mga oncogenes.
pag-unlad ng tumor
Ang precancer at pagbabagong-anyo ay humantong sa paglitaw ng pangunahing elemento ng malignant na paglaki - autonomous na paglaganap at imortalidad ng mga selula. Ngunit hindi pa ito isang malignant na tumor, hanggang ang tissue ay lumampas sa sarili nitong teritoryo o pinipigilan ang pag-unlad ng mga normal na gene nito. Ang malignancy mismo - invasion at metastasis, pati na rin ang pagkawala ng differentiation - ay nangyayari sa proseso ng ebolusyon ng isang tumor o nito. mga pag-unlad. Ang pag-unlad ay tila nagpapatuloy nang iba para sa mga hemoblastoses at carcinoma.
Hemoblastosis. Ang pag-unlad sa sistema ng hemoblastoses ay humahantong sa isang krisis sa pagsabog at sa pagsugpo sa normal na hematopoiesis, ang mga mekanismo na tinalakay sa itaas.
Ang isang blast crisis ay katumbas o halos katumbas ng isang mutational transition mula sa talamak na yugto ng sakit hanggang sa yugto. talamak na leukemia na may pagkawala ng pagkita ng kaibhan, akumulasyon ng mga hindi pa nabubuong anyo sa bone marrow at sa likidong bahagi ng dugo, mga form na mabilis na dumami at malapit sa hematopoietic stem cells na may lamad na antigen. CD34. Ang paglipat sa isang krisis sa pagsabog ay partikular na nagpapakita sa ebolusyon ng CML at CLL.
Mga carcinoma. Dahil ang tumor suppressor genes na kabilang sa pamilya p53, ay pinakakaraniwang para sa carcinogenesis ng mga epithelial tumor, at ang pangunahing pag-andar p53– pagpapadala ng mga cell na nagpapahayag ng mutant genes sa apoptosis, kung gayon ang akumulasyon ng genetic heterogeneity ay ang pinaka natural na katangian ng mga carcinoma. Ang genetic heterogeneity ay ang batayan ng natural na pagpili para sa awtonomiya at pagtaas ng awtonomiya na nangyayari sa isang populasyon ng mga selula ng tumor at lumilikha ng dinamika ng mga tumor. inactivation p53 at mga kaugnay na apoptosis suppressor, pati na rin ang pagdaan ng populasyon ng tumor sa isang krisis, ay isang malakas na pinagmumulan ng cytogenetic heterogeneity - chromosome imbalance at iba't ibang chromosomal aberrations. Ang mga salik na ito ay lubos na binibigkas sa mga tumor.
Noong nakaraan, isinasaalang-alang namin ang mga tumor na dulot ng iisang oncogene ng mga ocornavirus, o hemoblastoses na hindi viral na pinagmulan, na dulot din ng isang oncogene, na-activate o nagreresulta mula sa chromosomal translocation.
Ang isang tanda ng mga carcinoma ay multicomponent carcinogenesis, na kinabibilangan ng ilang iba't ibang mga oncogenes. Tila kasama ang mga ito sa iba't ibang panahon ng pag-unlad ng tumor at tinutukoy ang alinman sa iba't ibang yugto ng pag-unlad ng tumor (nagsisimula sa precancer), o iba't ibang yugto ng malignancy - polyps, carcinomas. sa lugar ng kinaroroonan, invasive cancer at metastatic cancer. Ang multiplicity ng oncogenic effect, pati na rin ang pakikilahok ng ilang mga oncogenes, ay tumutukoy sa iba't ibang mga landas at iba't ibang mga resulta ng pag-unlad ng tumor. Ang maraming anyo ng colorectal carcinoma at breast carcinoma ay mga katangiang katangian ng iba't ibang mga pathway ng pag-unlad.
Ang isang napakahalaga, kung hindi man nangunguna, na kadahilanan ng pag-unlad ay ang stroma ng mga tumor, na binubuo ng mga fibroblast na nauugnay sa tumor, vascular endothelium, mga elemento ng cellular ng pamamaga, at ang pangunahing walang istrukturang sangkap ng connective tissue. Ang mga fibroblast ay gumagawa ng pangunahing sangkap kung saan ang tumor ay nakapaloob - ang uri ng IV collagen at laminin ng basal membrane, kung saan ang mga selula ng tumor epithelium ay "sandal" at na naghihiwalay sa epithelium mula sa iba pang mga tisyu. Ang basement membrane ay bahagi ng ECM at pangunahing tinutukoy ang polarization ng mga epithelial cells, na siyang pinakamahalagang tanda ng pagkita ng kaibahan nito. Ang isang normal na epithelial cell ay "nararamdaman" ang basement membrane sa tulong ng mga espesyal na transmembrane receptors, integrins. Ang mga Integrin, gamit ang kanilang extracellular domain, ay nakikipag-ugnayan sa basement membrane at fibronectin, na bahagi ng ECM, at nagpapadala ng isang partikular na signal sa cell. Hangga't ang mga integrin ay "gumagana", ang mga selula ng tumor ay nagpapanatili ng kanilang epithelial na pag-uugali at morpolohiya. Pagkawala ng mga integrin sa proseso ng pagpili para sa awtonomiya at pagkasira na nagaganap sa mga unang yugto ng pag-unlad cadherina, ang genetic block ng synthesis nito o ang epigenetic block ng promoter, na humahantong sa paghinto sa synthesis ng cadherin, o ang pagkasira ng metalloproteinases na nauugnay sa tumor at ginawa ng stroma nito, na humantong sa pagkasira ng mga intercellular contact. Ginagawa ng mga contact na ito ang tela. Ang kanilang pagkasira ay humahantong sa disorganisasyon ng tissue. Pinipigilan ng organisadong tissue ang autonomous na paglaganap ng tumor, kaya ang pagpili para sa autonomy ay gumagana laban sa epithelial tissue organization. Ang epithelial na organisasyon ng tissue ay pinananatili ng mga contact ng cell na may matrix - ang pagkasira ng pakikipag-ugnayan na ito alinman dahil sa hindi aktibo ng mga integrin o dahil sa pagkasira ng walang istraktura na sangkap ng ECM sa pamamagitan ng metalloproteinases ay humahantong sa pagkawala ng polariseysyon. ng tumor cell. Pinipigilan nito HNF4- isang master gene na kumokontrol sa liver differentiation transfactor.
Kaya, ang mga kaganapan sa panahon ng pag-unlad ng tumor ay humantong sa pagkasira ng istraktura ng epithelial tissue at sa pagkawala ng polar morphology ng mga cell ng epithelial tumor.
Ang nangungunang kaganapan sa pagkawala ng phenotype ng pagkita ng kaibhan ng isang tumor ay, sa aming opinyon, isang paglabag sa pakikipag-ugnayan ng epithelial tumor cell na may extracellular matrix - ang basement membrane at structureless intercellular substance, ang ECM proper.
Ang ebolusyon ng tumor stroma ay higit na responsable para sa mga kaganapang inilarawan. Ang paggawa ng stromal metalloproteinases ay humahantong sa pagkasira ng basement membrane at mga bahagi ng collagen ng ECM. Ang pagkasira ng basement membrane habang pinapanatili ang walang structure na substance ng ECM ay ang pangunahing kondisyon para sa pagsalakay, kung saan ang mga tumor cells na nagpapanatili ng koneksyon sa pangunahing populasyon ay kumalat sa labas ng basement membrane at sumalakay sa iba pang mga tissue.
Ang metastasis, sa isang banda, ang patuloy na pagsalakay na malayo sa orihinal na tisyu, sa kabilang banda, umaasa sa microcirculation system, ay higit na nakasalalay sa stroma, at hindi lamang dahil sa pagkagambala ng basement membrane. Ang isang tumor ay hindi maaaring lumaki nang walang supply ng oxygen at nutrients. Ang hypoxia na nangyayari sa rehiyon (microdistrict!) ng pag-unlad ng tumor at metastasis ay nakakagambala sa produksyon ng VEGF, isang vascular growth factor na nagpapasigla sa pagbuo ng microcirculation system, sa mismong tumor tissue, gayundin sa stroma (!). Ang induction ng paglaganap ng mga vascular endothelial cells ay isang kinakailangang elemento sa pagbuo ng mga capillary ng dugo, at ang capillary network ay ang resulta ng aktibidad ng tumor stroma sa isang mas malaking lawak kaysa sa mga selula ng tumor mismo.
Kaya, tinitiyak ng tumor stroma ang pagkakaroon ng tumor mismo at tinutukoy ang mga limitasyon ng pagkalat nito sa katawan, pati na rin ang pag-unlad ng malayong microfoci nito. Mayroong katibayan, o sa ngayon ay mga hypotheses, na ang dinamika ng pangmatagalang pangangalaga at pagpapatuloy ng paglago ng micrometastases ay tinutukoy ng dynamics ng microcirculatory network na nagbibigay ng oxygen at nutrients sa tumor microfoci na ito. At hindi ito limitado sa papel ng stroma sa pag-unlad ng tumor. Ang pagbuo ng nekrosis at pag-unlad ng lokal na pamamaga ay humahantong sa akumulasyon ng mga lymphocytes, neutrophils at macrophage, aktibong synthesizing inflammatory mediators. Ang mga tagapamagitan na ito ay kinabibilangan ng isang buong pamilya ng mga sangkap na nagpapataas ng mismong pamamaga (ang complement system), nagpapagana ng macrophage function (tumor necrosis factor), at mga growth-stimulating factor (cytokines), na nagpapasigla din sa paglaki ng tumor mismo.
Ang akumulasyon sa tumor ng mga natural na kadahilanan ng paglaban - mga macrophage, normal na mamamatay at T-lymphocytes, na nagsasagawa ng tiyak na kontrol sa paglaki ng tumor, ay lumilikha ng kabaligtaran na epekto at pinahuhusay ang natural na pagpili ng mga cell na hindi sensitibo o sumasalungat sa immunological control ng tumor. paglago, at sa gayon ay tinitiyak ang karagdagang ebolusyon (pag-unlad) ng sistema .
Sa wakas, ang carcinoma ay umuusbong palayo sa kontrol ng epithelial structure, na nakasalalay sa mga katangian ng epithelium bilang pagkakaroon ng basement membrane. Ang pagkawala ng mga tampok na katangian ng epithelium (istraktura ng tissue, mga pakikipag-ugnayan ng cellular, kontrol ng mga tiyak na kadahilanan ng paglago, pagkuha ng motility at fibroblast morphology) ay ang tinatawag na EMT, epithelial-mesenchymal transformation .
Ang EMT ay katangian ng normal na epithelium sa panahon ng pag-unlad, lalo na nang maaga, halimbawa, sa panahon ng gastrulation, kapag ang epithelium ay nakakakuha ng kadaliang kumilos at aktibong tumagos sa pinagbabatayan na mga layer. Ang EMT ay nangyayari sa panahon ng pansamantalang pinsala sa tissue, habang ang mga epithelial cell ay nawawala ang kanilang polarity, huminto sa synthesis ng mga cadherin, bumubuo ng vimentin at fibronectin, at sa parehong oras ay nakakakuha ng kadaliang kumilos. Pinipigilan nila ang synthesis ng mga cellular nuclear transfactor at ang pagbuo ng mga antigens na katangian ng mga epithelial tissues. Ang mga epithelial cell ay nagiging tipikal na fibroblast. Ang EMT ay tila ang batayan ng pagsalakay at metastasis: ang mga epithelial tumor cells ay nagiging mobile at nakakuha ng kakayahang manirahan sa iba't ibang bahagi ng katawan. Kasabay nito, napakahalaga na sumailalim ang mga selula pisyolohikal, ngunit hindi genetic pagbabago mula noong emt nababaligtad. Ang mga metastases na nagmumula sa EMT ay maaaring makakuha ng morpolohiya ng orihinal na tumor, at ang epithelium sa mga marginal na rehiyon ng sugat ay maaaring makakuha ng fibroblastic properties. Ang EMT ay naimpluwensyahan ng pakikipag-ugnayan ng mga tumor na nagpapahayag ng oncogene Ras at TGfr. Ngunit sa isang paraan o iba pa, ang EMT ay mukhang ang huling yugto ng pag-unlad ng isang epithelial tumor, kapag ang tumor ay nawalan ng mga tampok na epithelial (cell polarity, mga partikular na cell contact, katangian ng morpolohiya at tissue-specific na antigenic na istraktura) at sabay-sabay na nakakakuha ng mga tampok ng fibroblasts (pagpapahayag ng vimentin, kadaliang kumilos, kalayaan mula sa lugar ng paglago).
Maaaring isipin ng isang tao na ang pag-unawa sa prosesong ito at ang mga salik na kasangkot dito ay magiging batayan para sa makatwirang therapy ng pagsalakay at metastasis, ang mga pangunahing katangian ng malignancy. Kasabay nito, hindi malinaw kung ano ang susunod na mangyayari. Pagkatapos ng lahat, ang pag-unlad ay dapat na walang hanggan, at ang EMT, kumbaga, ay nakumpleto ito.
Ang mga tampok ng mga tumor na isinasaalang-alang sa artikulong ito ay ginagawang posible na ipakita ang mga pangkalahatang contour ng mga kaganapan sa pamamagitan ng iba't ibang anyo ng precancer, ang pagbuo ng mga ocornavirus na nagdadala ng oncogenes, at ang tumorigenic na aktibidad ng mga oncogenes.
Sinusundan ito ng pag-activate ng mga oncogene sa pamamagitan ng pagsasalin ng mga proto-oncogene sa ilalim ng aktibong gumaganang gene - isang karaniwang mekanismo para sa pagbuo ng mga hemoblastoses, na pinagsasama ang mga ito sa mga tumor na dulot ng mga ocornavirus. Ang mga hemoblastoses ay isang transisyonal na anyo mula sa mga tumor ng mouse at ibon hanggang sa mga tumor ng tao. Ang mga tumor suppressor genes ay kinakailangang kasangkot sa paglitaw ng mga carcinoma, at, bilang panuntunan, mayroong isang multicomponent carcinogenesis batay sa ilang activated oncogenes na sunud-sunod na kasama sa prosesong ito.
At sa wakas, posible ang isang bago, mas malawak na pagtingin sa pag-unlad ng mga tumor, kabilang ang yugto ng precancer bilang simula, at, sa wakas, ang epithelial-mesenchymal transition, ang batayan ng pagsalakay at metastasis. Ito ay nagdudulot ng ilang bagong problema sa pananaliksik, tulad ng pagtukoy sa mga mekanismo ng pagbabago ng mesenchymal tumor (sarcomas) at ang kanilang lugar sa serye ng mga tumor na dulot ng viral oncogenes, hemoblastoses at human carcinomas. Ano ang papel ng mga suppressor gene sa mga tumor na ito?
Ang mga gen ng tumor suppressor, pati na rin ang mga gene na kasangkot sa paglitaw ng precancer, ay kinakailangang kasangkot sa paglitaw ng mga carcinoma ng tao. Ang pagsisimula ng mga carcinoma ay hindi mapaghihiwalay mula sa isang pag-unlad na nagsisimula sa pag-activate ng mga precancer factor, tulad ng paglaganap ng mga tumor progenitor cells o tumor-specific genetic na pagbabago, na kinakailangang kasama ang hindi aktibo ng suppressor genes, lalo na ng LOH, at pag-activate ng hindi bababa sa dalawang proto-oncogenes. Ang hindi aktibo ng mga gene ng suppressor, una, ay nag-aalis ng bloke mula sa kontrol ng paglaganap at, pangalawa, sa pamamagitan ng pagsugpo sa apoptosis, nagtataguyod ng akumulasyon ng mga mutant; pinatataas ang genetic heterogeneity ng tumor - isang ipinag-uutos na materyal para sa pag-unlad patungo sa malignancy.
Naturally, mayroong malawak na mga puting spot sa pangunahing larawan ng carcinogenesis. Kabilang dito ang: ang mekanismo ng normalisasyon ng mga selula ng tumor sa pamamagitan ng normal na microenvironment; Availability pansamantala ang agwat sa pagitan ng pagpapakilala ng isang oncogene sa mga selula at ang epekto nito.
Ito ay ilan lamang sa mga katanungan para sa hinaharap na pag-aaral ng carcinogenesis.
Taos-puso kaming nagpapasalamat sa O.A. Salnikov para sa maingat na gawain sa manuskrito.
Ang gawaing ito ay pinansiyal na sinusuportahan ng Leading Scientific Schools grant (NSh-5177.2008.4) at ng Russian Foundation for Basic Research (mga gawad 05-04-49714a at 08-04-00400a).
Bibliograpiya
1. Weinberg, R. (2006) Ang Biyologo ng Kanser, Garland Science, pp. 1–796.
2. Shabad L.M. (1967) Precancer sa pang-eksperimentong morphological na aspeto, Medisina, Moscow, p. 1–384.
3. IARC Monographs on the Evaluations of Carcinogenic Risks for Humans(1995), vol. 53, IARC Lion, France.
4. The EUROGAST Study Group (1993) Lancet, 341 , 1359–1362.
5. Abelev G.I. (1979) Sa aklat. Ang paglaki ng tumor bilang isang problema sa biology ng pag-unlad(sa ilalim ng pag-edit ni V.I. Gelshtein), Nauka, Moscow, p. 148–173.
6. Tenen, D.G. (2003) Nat. Sinabi ni Rev. Kanser, 3 , 89–101.
7. Huntly, B.J.P., at Gilliland, G. (2005) Nat. Sinabi ni Rev., 5 , 311–321.
8. Moore, K.A., at Lemischka, I.R. (2006) Agham, 311 , 1880–1885.
9. Weinberg, R. (2006) Ang Biyologo ng Kanser, Ch. 16. Ang Makatuwirang Paggamot sa Kanser, Garland Science, pp. 725–795.
10. Dean, M., Fojo T. , at Bates, S. (2005) Nat. Sinabi ni Rev. Kanser, 5 , 275–284.
11. Abelev G.I. (2007) Sa aklat. Klinikal na oncohematology(sa ilalim ng editorship ng Volkova M.A.), 2nd ed., p. 167–176.
12 Daser, A. at Rabbitts, T. (2004) Gene Dev., 18 , 965–974.
13. Tenen, D.G., Hromas, R., Licht, J.D., at Zany, D.-E. (1997) Dugo, 90 , 489–519.
14. Olovnikov A.M. (1971) DAN USSR, 201 , 1496–1499.
15. Weinberg, R. (2006) Ang Biyologo ng Kanser, Ch. 10. Buhay na walang hanggan: Cell Immortalization, Garland Science, pp. 357–398.
16. Duesberg, P. , Fabarius, A., at Hehlmann, R. (2004) Buhay, 56 , 65–81.
17. Laconi, S., Pillai, S., Porcu, P.P., Shafritz, D.A., Pani, P. , at Laconi, E. (2001) Am. J. Pathol., 158 , 771–777.
18. Laconi, S., Pani, P. , Pillai, S., Pasciu, D., Sarma, D.S.R., and Laconi, E. (2001) Proc. Natl. Acad. sci. usa, 98 , 7807–7811.
19. Sell, S., Hunt, J.M., Knoll, B.J., at Dunsford, H.A. (1987) Adv. Cancer Re., 48 , pp. 37–111.
20. Greenberg, A.K., Yee, H., at Rom, W.N. (2002) Respir. Res., 3 , 20–30.
21. Cozzio, A., Passegue, E., Ayton, P.M., Karsunky, H., Cleary, M.L., at Weissman, I.L. (2003) Genes Dev., 17 , 3029–3035.
22. Weinberg, R. (2006) Ang Biyologo ng Kanser, Ch. 8. Rb at Kontrol ng Cell Cycle Clock, Garland Science, pp. 255–306.
23. Knudson, A.G. (1971) Proc. Natl. Acad. agham, 68 , 820–823.
24. Calderon-Margalit, R., and Paltiel, O. (2004) Int. J. Kanser, 112 , 357–364.
25. Vogelstein, B., Fearon, E.R., Hamilton, S.R., Kern, S.E., Preisinger, A.C., Leppert, M., Nakamura, Y., White, R., Smits, A.M., at Bos, J.L.N. (1988) Ingles J. Med., 319 , 525 – 532.
26. Daley, G.Q., van Etten, R.A., at Baltimore, D. (1990) agham, 247 , 824–830.
27. Weinberg, R. (2006) Ang Biyolohiya ng Kanser, Ch. 9. P53 at Apoptosis: Master Guard at Executor, Garland Science, 307–356.
28. Kern, S.E. (1993) J. Natl. Cancer Inst., 85 , 1020–1021.
29. Bhowmick, N.A., at Moses, H.L. (2005) Kasalukuyang Opinyon sa Genetic at Development, 15 , 97–101.
30. Hussain, S.P., at Harris, C.C. (2007) Int. J Kanser, 121 , 2373–2380.
31. Mueller, M.M., at Fusenig, N.E. (2004) Nat. Sinabi ni Rev. kanser, 4 , 839–849.
32. Federico, A., Morgillo, F., Tuccillo, C. Ciardiello, F., at Loguercio, C. (2007) Int. J. Kanser,121 , 2381–2386.
33. Nedospasov S.A., Kuprash D.V. (2004) Sa aklat. Carcinogenesis(sa ilalim ng pag-edit ni Zaridze D.G.), Medisina, Moscow, p. 158–168.
34. Li, Q., Withoff, S., at Verma, I.M. (2005) Trends Immunol., 26 , 318–325.
35. Zaridze D.G. (2004) Sa: Carcinogenesis(sa ilalim ng pag-edit ni Zaridze D.G.), Medisina, Moscow, p. 29–85.
36. Karamysheva A.F. (2004) Sa aklat. Carcinogenesis(sa ilalim ng pag-edit ni Zaridze D.G.), Medisina, Moscow, p. 429–447.
37. Weinberg, R. (2006) Ang Biyologo ng Kanser, Ch. 13. Pinapalitan ng Diyalogo ang Monologo: Mga Heterotypic Interaction at ang Biology ng Angiogenesis, Garland Science, pp. 527–587.
38. Stetler-Stevenson, W., at Yu, A.E. (2001) Semin. Cancer Biol., 11 , 143–152.
39. Zilber L.A., Irlin I.S., Kiselev F.L. (1975) Ebolusyon ng virogenetic theory ng paglitaw ng mga tumor. Ch. 8 mga endogenous na virus at "normal" na therapy, Nauka, Moscow, p. 242–310
40. Weinberg, R. (2006) Ang Biyologo ng Kanser, Ch. 3. Mga Tumor Virus, Garland Science, pp. 57–90.
41. Altstein A.D. (1973) Talaarawan. All-Union. chem. tungkol sa kanila. Mendeleev, 18 , 631–636.
42. Weiss, R., Teich, N., Varmus, H., at Coffin, J. (eds) (1982) RNA Tumor Virus, Cold Spring Harbor, N.Y., pp. 1–396.
43. Bentvelzen, P. (1968) sa Mga Genetical Control ng Vertical Transmission ng Muhlbock Mammary Tumor Virus sa GR Mouse Strain., Hollandia Publ. Co., Amsterdam, p. 1.
44. Tatosan A.G. (2004) Sa aklat. Carcinogenesis(sa ilalim ng pag-edit ni Zaridze D.G.), Medicine, Moscow, pp. 103–124.
45. Weinberg, R. (2006) Ang Biyolohiya ng Kanser, Ch. 4. Cellular Oncogenesis, Garland Science, pp. 91–118.
46. Weinberg, R. (2006) Ang Biyologo ng Kanser, Ch. 7. Mga Gene ng Tumor Suppressor, Garland Science, pp. 209–254.
47. Altstein A.D. (2004) Sa: Carcinogenesis(sa ilalim ng pag-edit ni Zaridze D.G.), Medisina, Moscow, p. 251–274.
48. Fleishman E.V. (2007) Sa aklat. Klinikal na oncohematology(sa ilalim ng pag-edit ng Volkova M.A.), 2nd ed., Moscow, Medicine, p. 370–408.
49. Hanahan, D., at Weinberg, R.A. (2000) Cell., 100 , 57–70.
50. Hallek, M., Bergsagel, P.L., at Anderson, K.C. (1998) dugo, 91 , 3–21.
51. Kuppers, R. (2005) Nat. Sinabi ni Rev. Kanser, 5 , 251–262.
52. Kopnin B.P. (2004) Sa aklat. Encyclopedia ng Clinical Oncology(sa ilalim ng pag-edit ni Davydov M.I.), RLS-Press, Moscow, p. 34–53.
53 Schwartz, M.A. (1997) J. Cell biol., 139 , 575–578.
54. Ruoslahti, E. (1999) Adv. Cancer Res., 76 , 1–20.
55. Schmeichel, K.L., at Bissell, M.J. (2003). J. Cell Sci., 116 , 2377–2388.
56. Bissell, M.J., Radisky, D.C., Rizki, A., Weaver, V.M., at Petersen, O.W. (2002) pagkakaiba-iba, 70 , 537–546.
57 Radisky, D. at Bissel, M.J. (2004) agham, 303 , 775–777.
58. Abelev, G. I. at Lazarevich, N. L. (2006) Adv. Cancer Res., 95 , 61–113.
59. Thiery, J.P. (2002) Nat. Sinabi ni Rev. Kanser, 2 , 442–454.
60. Javaherian, A., Vaccariello, M., Fusenig, N.F., at Garlick, J.A. (1998) Cancer Res., 58 , 2200–2208.
Katulad na impormasyon.
Biochemical function ng proto-oncogenes at pagdadaglat ng tumor growth suppressor genes
proto-oncogenes
at mga gene ng suppressor
paglaki ng tumor
Mga salik ng paglago int-2, hst-1, hst-2, bcl-1
mga receptor ng growth factor
GTP-binding proteins ros, met, kit, sea, ret, eph, eck, neu, erb B-2, erb A
Cytoplasmic serine kinase mos, raf-1, raf-2, pim-1, cdc
Tyrosine kinase cytoplasmic
membranes srk, yes-1, yes-2, lck, fgr, hck, fyn, lyn, abl, fps
PKC-substance c-srk
Tyrosine kinase modifier crk
Mga tagapaghatid ng cytoplasmic
R-ras, H-ras, R-ras, N-ras, rho-1, rho-2, rho-3 signal,
ral-1, ral-2, ral-3, ral-4, rap/rev-1
myb, ets-1, ets-2, rel, ski, sno-N, erg, evi-1
Mga gene ng suppressor rb-1, p53, WT-1, NF-1, APC-1, DCC
Hindi naka-install dbl, put-1, gli, fit, mel
Tulad ng makikita mula sa Talahanayan 3-6, ang lahat ng mga oncoprotein na naka-encode ng kaukulang mga oncogene at suppressor gene ay maaaring nahahati sa 6 na grupo:
oncoproteins homologues ng mga kadahilanan ng paglago;
mga receptor ng growth factor;
cytoplasmic signaling molecules na nagpapadala ng growth-stimulating signal;
nuclear regulatory oncoproteins na nagbubuklod sa DNA;
mga gene ng tumor suppressor;
6) hindi kilalang mga oncoprotein.
Pangkalahatang pathogenesis ng paglaki ng tumor
Sa pathogenesis ng paglaki ng tumor, ang pansin ay iginuhit sa katotohanan na ang mga carcinogens ng pinaka-magkakaibang kalikasan (pisikal, kemikal, biological) sa huli ay nagiging sanhi ng paglipat ng isang normal na cell sa isang tumor cell, na nagmumungkahi ng isang solong panghuling mekanismo ng pagbabagong-anyo. Ang nasabing isang mekanismo, o ang panghuling link ng carcinogenesis, ay ang pagbuo ng isang aktibong c-oncogene (o oncogenes), sa ilalim ng impluwensya kung saan ang isang malusog na cell ay binago sa isang selula ng kanser.
Talahanayan 3-7
Mga genetic disorder na nauugnay sa ilang uri ng tumor
Mga Karamdaman Uri ng tumor Mga Pagbabago sa chromosome No.
Mga Pagsasalin Kanser sa bato 3; 8
kanser sa suso 1
kanser sa ovarian 6
Melanoma 1; 6; 7
Pagtanggal Kanser sa bato 3
Kanser sa suso 1; 3; labing-isa; 13; 17; 18
Retinoblastoma 13
Kanser sa pantog 1; monosomiya 9
Tumor ng Williams 11
Kanser sa colon 17; 18
adenomatous polyposis
bituka 6
Mga permutasyon
(A) Burkitt's lymphoma 8; 14
(B) Talamak na T-lymphocytic leukemia 8; 14
(C) Talamak na B-lymphatic leukemia 8; 12
Talamak na myeloid leukemia 9; 22
Ilang lymphoma 11
Pagpaparami
Kanser sa suso 8; labing-isa; 17
Esophageal cancer 11; 17
Talamak na leukemia 6
Maliit na selula ng kanser sa baga 8
Ang hitsura ng isang aktibong c-oncogene ay nauuna sa pamamagitan ng pagkilos ng isa o isa pang carcinogen (mas madalas maramihan, mas madalas na single). Halimbawa, patungkol sa pagkilos ng mga exogenous na kemikal na carcinogens, dalawang yugto scheme ng carcinogenesis. Sa unang yugto, pinangalanan pagtanggap sa bagong kasapi, mayroong isang pakikipag-ugnayan ng isang genotoxic carcinogen sa cell genome, bilang isang resulta kung saan ang isang bahagyang pagbabagong-anyo ay nangyayari. Sa ikalawang yugto - mga promosyon, ang pagbabago ng isang bahagyang nabagong selula sa isang tumor cell o ang paglaganap ng isang ganap na nabagong selula na may pagbuo ng isang tumor ay nangyayari. Alam ang ilang partikular na regularidad ng pagsisimula-promote: ang kumbinasyon ng initiator-promoter ay epektibo lamang sa tinukoy, at hindi sa reverse order; ang pagsisimula ay hindi maibabalik, ngunit ang promosyon ay mababaligtad (kahit na sa isang tiyak na punto); ang nagpasimula ay maaaring kumilos nang isang beses, habang ang tagataguyod ay dapat kumilos nang mahabang panahon.
Ayon sa genetic theory, ang huling kemikal na carcinogens na nabuo sa pakikipag-ugnayan sa monooxygenase enzyme system ng cell ay may kakayahang irreversibly binding sa nucleic acids ng cell. Ang ionizing radiation ay kumikilos sa isang nakakapinsalang paraan sa mga nucleic acid nang direkta o hindi direkta sa pamamagitan ng mga aktibong radical, peroxide, pangalawang radiotoxin. Ang viral carcinogenesis ay batay sa pagkagambala ng somatic cell genome dahil sa pagsasama ng mga nucleic acid ng virus at ang cell sa pagbuo ng isang complex na binubuo ng genetic material ng cell at ng virus. Ang pakikipag-ugnay sa cell, ang mga oncovirus na naglalaman ng DNA at RNA ay ipinakilala sa cell nucleus; Ang mga nucleotide ng virus ay sumasama sa genome ng cell, binabago ang genetic program nito, pagkatapos nito magsisimula ang proseso ng pagbabagong-anyo ng tumor.
Isa-isahin natin ang ilang resulta. Ang data na ipinakita sa itaas ay nagpapahintulot sa amin na makilala ang mga sumusunod na pinakakaraniwang yugto ng carcinogenesis:
ako. Mga pagbabago;II.Paglaganap; III. mga pag-unlad.
Yugto pagbabagong-anyo. Sa unang yugto ng yugtong ito, ang pagbabago ng proto-oncogenes sa aktibong cellular oncogenes ay nangyayari sa ilalim ng pagkilos ng isa sa mga mekanismo sa itaas (pagsasama ng promoter, amplification, translocation, insertion, transduction at point mutation). Ang susunod na yugto ng pagbabago ay ang pagpapahayag ng mga aktibong cellular oncogenes na nag-encode ng synthesis ng tunay na oncoprotein, o mga oncoprotein sa abnormal na mataas na konsentrasyon. Dahil ang mga oncoprotein ay growth factor, o receptors para sa growth factor, o messenger ng growth signal, o pinipigilan nila ang sensitivity ng cell receptors sa mga produkto ng growth suppressor genes, ang unang binago na solong cell ay tumatanggap ng signal para sa tuluy-tuloy na proseso ng paglaganap at nagiging tumor. pinagmulan. Kaya, ang tumor ay lumalaki sa kanyang sarili. Sa isang maagang yugto, nangyayari ang imortalisasyon, o cellular immortality, at sa huling yugto, ang kakayahan ng mga cell na mag-transplant.
II. Yugto paglaganap, o pagpaparami. Ang kakanyahan ng yugtong ito ay ang pagtaas ng bilang ng mga selula ng kanser, na mga selulang anak na babae na may kaugnayan sa orihinal na nabagong selula. Dahil ang genome ng nabagong selula ay binago sa direksyon ng hindi makontrol na hyperplasia, ang masa ng mga selulang tumor sa simula ay bumubuo ng pangunahing tumor node, at pagkatapos ay nagiging isang tumor at sakit na tumor. Bilang karagdagan, dahil sa pagkawala ng mga katangian ng pagsugpo sa pakikipag-ugnay ng mga selula ng tumor, ang kanilang karagdagang paglaganap ay wala sa kontrol ng mga nagbabawal na signal ng mga normal na hindi nabagong mga selula. Ang paglitaw ng ganitong sitwasyon ay pinadali kapag ang isang tiyak na kritikal na bilang ng mga selula ng tumor ay naabot, pagkatapos nito ang proseso ng paglaganap ay nagiging hindi maibabalik. Ang nasabing "kritikal na masa" ay itinuturing na isang tumor, na kinabibilangan ng humigit-kumulang 10 bilyong mga selula ng tumor.
III. Ang karagdagang paglaki at pag-unlad ng tumor Pag-unlad. - ito ay isang pagtaas sa iba't ibang mga palatandaan ng malignancy ng tumor, na lumilitaw habang lumalaki ang tumor. Sa isang tiyak na yugto ng pag-unlad, ang mga palatandaan ng malignancy ng tumor ay nagsisimulang tumaas, na maaaring maiugnay sa mga karamdaman at kawalang-tatag ng genome ng selula ng kanser sa tissue ng tumor at ang paglitaw ng mga bagong clone na may mga katangian na naiiba sa mga selula ng ina. Ang pagbuo ng mga bagong mas malignant na clone ay nauugnay hindi lamang sa posibleng patuloy na pagkakalantad sa mga carcinogens, kundi pati na rin sa reaksyon ng immune system ng katawan sa mga antigens na partikular sa tumor, na nagreresulta sa paggawa ng mga tiyak na antibodies at T-cytotoxic lymphocytes sa katawan. (tingnan sa ibaba). Sa panahon ng pagsalungat ng tumor sa immune system, ang hindi gaanong mabubuhay na mga selula ng kanser ay nawasak bilang resulta ng natural na pagpili, at ang mga pinamamahalaang "makatakas" mula sa impluwensya ng mga depensa ng katawan ay nakakakuha ng higit at higit na independiyenteng awtonomiya at sa parehong oras pagiging agresibo. Kaya, ang pag-unlad ay hindi lamang at hindi gaanong dami ng paglaki ng isang tumor bilang isang pagtaas sa pagkasira nito, ebolusyon mula sa masama hanggang sa mas malala.