III. Mga regulator ng paglaganap. regulasyon ng paglaganap ng stem cell. Mga katangian ng stem cell Mekanismo ng regulasyon ng paglaganap ng cell

Ang mga malignant neoplasms ay isa sa mga nangungunang sanhi ng kamatayan sa karamihan ng mga industriyalisadong bansa. Ang pandaigdigang laki ng problema ng morbidity at mortality ng cancer ay maaaring hatulan batay sa mga pagsusuri ng eksperto na isinagawa ng International Agency for Research on Cancer. Kaya, noong 2000, ang bilang ng mga bagong kaso ng kanser sa mundo ay tinatayang sa higit sa 10 milyong mga tao, at ang bilang ng mga pagkamatay - sa 6.2 milyon. Ito ay hinuhulaan na ang insidente ng malignant tumor ay tataas sa 15 milyon sa 2020, habang ang dami ng namamatay ay tataas sa 9 milyon bawat taon. Ang pinakamahalagang kondisyon para sa tagumpay ng paglaban sa anticancer ay ang kaalaman sa mga mekanismo ng pathogenesis ng malignant na paglaki, na kinakailangan para sa pagbuo ng isang sapat na diskarte sa therapeutic. Ang modernong pag-unawa sa etiology at mekanismo ng kanser, na nakamit sa pamamagitan ng pag-unlad sa pangunahing gamot at biology, ay nagbibigay ng ideya ng isang bilang ng mga pangunahing katangian na mayroon ang mga malignant na tumor. Ang mga pangunahing parameter ng paglaki ng tumor ay ang pagtaas ng kakayahang lumaganap, pagkawala ng kakayahang kumpletuhin ang pagkita ng kaibhan at apoptotic na kamatayan, invasive na paglaki at metastasis. Dahil sa mga katangiang ito, ang mga selula ng tumor ay may kalamangan sa mga selula ng normal na mga tisyu sa panahon ng paglaki at kaligtasan sa ilalim ng parehong mga kondisyon. Gayunpaman, sa kabila ng napakalaking pagsisikap na ginawa sa buong mundo at ang mga tagumpay na nakamit sa larangan ng pananaliksik sa kanser, ang problema ng etiopathogenesis ng mga malignant na tumor ay nananatiling hindi nalutas sa pangkalahatan.

Ang pag-aaral ng cellular at molekular na mekanismo ng regulasyon ng paglaganap at apoptosis ng mga selula ng tumor ay isa sa mga priyoridad na lugar ng modernong oncology at pathological physiology. Sa malusog na mga tisyu, ang isang balanse ay itinatag sa pagitan ng mga proseso ng paglaganap ng cell at pagkamatay ng cell. Sa kabaligtaran, ang malignant na paglaki ay batay sa nagsasarili at hindi pinigilan na paglaganap ng mga selula na bumubuo sa tissue ng tumor. Kasabay nito, lumilitaw ang paglaban sa apoptosis induction sa mga nabagong selula, na isa rin sa mga pangunahing mekanismo ng kanilang kaligtasan. Ang mga mekanismo ng cellular para sa pag-trigger at pag-activate ng apoptosis ay nagambala bilang resulta ng genetic mutations, na humahantong sa pagbawas sa kakayahan ng mga transformed cell na i-activate ang cell death program at tinutukoy ang pag-unlad ng proseso ng tumor, at maaari ding isa sa mga sanhi ng multidrug resistance. Ang pag-aaral ng mga mekanismo ng regulasyon ng paglaganap at apoptosis ng mga selula ng tumor ay mahalaga hindi lamang mula sa punto ng view ng pag-unawa sa mga pathogenetic na tampok ng pag-unlad at paggana ng mga tumor, ngunit nagbibigay-daan din sa amin upang makilala ang mga bagong lugar ng therapy para sa malignant neoplasms. /

Kamakailan lamang, ang makabuluhang pag-unlad ay ginawa sa pag-aaral ng papel ng mga molekula ng iba't ibang klase sa regulasyon ng paglaki ng cell. Ang mga regulatory molecule, pangunahin ang mga hormone at growth factor, ay nakikipag-ugnayan sa mga cellular structure; ang growth-modulating factor ay kinabibilangan din ng mga kaganapan na nagaganap sa loob ng mga cell sa panahon ng signal transmission na may partisipasyon ng mga mediator system. Sa pag-unawa sa mga mekanismo na kumokontrol sa pagpaparami ng cell, isang mahalagang papel ang ginagampanan ng pagpapaliwanag ng likas na katangian ng mga intracellular signal na responsable para sa paglipat ng metabolismo sa isang bagong antas kapag ang estado ng paglaganap at pahinga ay nagbabago.

Ang mga activated oxygen metabolites (AKM), tulad ng superoxide anion radical, hydroxyl, alkoxy at peroxide radical, nitric oxide (NO), atbp., ay mga mahahalagang bahagi ng normal na paggana ng mga cell. Ang mga ito ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa regulasyon ng aktibidad ng enzyme, pagpapanatili ng katatagan ng lamad, transkripsyon ng ilang mga gene, ay mga mahahalagang elemento para sa paggana ng isang bilang ng mga sistema ng tagapamagitan at kumikilos bilang mga tagapamagitan sa pagbuo ng tugon ng cellular. Pinasisigla nito ang malaking interes sa pag-aaral ng papel ng mga libreng radical sa regulasyon ng paglaganap ng tumor cell.

Ang pag-iipon ng data sa panitikan sa mga mekanismo ng molekular ng pagkilos ng iba't ibang mga molekula ng libreng radikal ay nagpapahiwatig ng kanilang pakikilahok sa regulasyon ng paglaki at pagkita ng kaibhan ng cell. Ang superoxide radical at hydrogen peroxide sa mababang konsentrasyon ay kilala upang pasiglahin ang cell division. Ang nitric oxide ay kasangkot din sa regulasyon ng paglaganap ng iba't ibang mga selula, kabilang ang mga selula ng tumor.

Ang mga antioxidant enzymes (AOF), sa pamamagitan ng pagkontrol sa konsentrasyon ng mga radical, ay maaaring kumilos bilang proliferation regulators. Ang pagpapalagay na ito ay nakumpirma ng katotohanan ng isang kabaligtaran na ugnayan sa pagitan ng rate ng paglago ng hepatoma at ang nilalaman ng Cu, ba - superoxide dismutase sa loob nito. Kaya, ang mataas na aktibidad ng AOF ay hindi lamang isang kadahilanan sa paglaban ng mga tumor sa mga libreng radikal na epekto, ngunit maaari ring pagbawalan ang walang limitasyong paghahati ng mga selula ng neoplasma.

Sa pathogenesis ng mga sakit na oncological, ang isang paglabag sa programmed cell death (apoptosis) ay may pambihirang kahalagahan. Ang data ng maraming pag-aaral ay nagpapahiwatig na, dahil sa kanilang mataas na aktibidad ng kemikal, ang AKM ay maaaring makapinsala sa mga istruktura ng intracellular at maging mga inducers at mediator ng apoptosis. Ang mga salik ng kemikal at pisikal na kalikasan, na, kapag kumikilos sa mga selula, ay nagdudulot ng oxidative stress, ay nagbubunsod din ng apoptosis. Kabilang sa mga salik na ito ang ionizing radiation at ilang anticancer na gamot (halimbawa, anthracycline antibiotics at cisplatin), na kapag pumasok sila sa cell, humahantong sa pagbuo ng mga libreng radical. Ipinapalagay na ang likas na katangian ng pagkilos ng AKM sa mga cell ay nauugnay sa kanilang mga intra- at extracellular na antas, gayunpaman, walang tiyak na mga pattern ang natukoy, na ginagawang may kaugnayan sa pag-aaral ng epekto ng mga radical ng oxygen sa paglaganap at apoptosis ng mga selula ng tumor. depende sa konsentrasyon.

Ang nitric oxide, bilang isang regulator ng intra- at intercellular na mga proseso, ay direktang kasangkot sa pagpapatupad ng apoptotic program. Ito ay pinaniniwalaan na ang nitric oxide ay maaaring mapahusay ang cytotoxicity ng mga libreng radical, at ang NO-generating compound, na pumapasok sa isang free radical oxidation reaction, ay maaaring bumuo ng isang mas nakakalason na compound - peroxynitrite, na pumipinsala sa DNA at nagiging sanhi ng covalent modifications ng mga protina sa cell. , sa gayon ay nagsisimula ng apoptosis. Gayunpaman, sa maraming mga pag-aaral, ang NO ay itinuturing sa halip bilang isang antioxidant na pumipigil sa pagbuo ng mga radikal na reaksyon ng oxidative. Kasabay nito, walang malinaw na sagot sa tanong kung ang NO ay isang activator o isang inhibitor ng apoptosis.

Ang isang bilang ng mga pangunahing isyu na mahalaga para sa pag-unawa sa mga pattern ng pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga libreng radikal na molekula at mga selula ng tumor at ang mga mekanismo ng regulasyon ng paglaganap ng selula ng tumor ay nananatiling hindi ginalugad. Kabilang dito, sa partikular, ang pagpapaliwanag kung anong mga kaganapan ang paunang at mapagpasyahan sa pakikipag-ugnayan ng mga selula ng tumor na may mga organikong hydroperoxide. Sa kasalukuyan, iilan lamang sa mga pag-aaral ang isinasaalang-alang ang posibilidad at kahalagahan ng modulasyon sa pamamagitan ng activated oxygen metabolites ng iba't ibang yugto ng regulasyon ng cell division: mga pakikipag-ugnayan ng ligand-receptor, ang paggana ng sistema ng "second messenger", activation at/o inhibition ng mga molekula ng effector cell. Ang mga mekanismo ng impluwensya ng AKM sa mga pangunahing bahagi ng intracellular signaling system ng mga tumor cells ay hindi pa napag-aralan nang sapat. Ang tanong ng magkasanib na epekto ng mga radical ng oxygen at NO sa proliferative na potensyal ng mga selula ng tumor ay nananatiling hindi ginalugad. Ang solusyon sa mga isyung ito ay maaaring magsilbing batayan para sa pag-unawa sa mga mekanismo ng pathogenetic ng neoblastomagenesis, at ito naman, ay maaaring bumuo ng mas epektibong mga diskarte sa kumplikadong pathogenetic therapy ng malignant neoplasms.

Layunin at layunin ng pag-aaral.

Ang layunin ng pag-aaral na ito ay pag-aralan ang papel ng mga libreng radical, nitric oxide, at antioxidant enzymes sa mga mekanismo ng regulasyon ng paglaganap at apoptosis ng mga selula ng tumor.

Upang makamit ang layunin, ang mga sumusunod na gawain ay itinakda:

4. Upang pag-aralan ang papel ng arachidonic acid sa mga mekanismo ng regulasyon ng paglaganap at apoptosis ng mga selula ng tumor. Upang suriin ang epekto ng mga free-radical na ahente sa pagpapalabas ng arachidonic acid mula sa mga phospholipid ng lamad ng selula ng tumor at ipakita ang papel ng mga enzyme ng metabolismo ng phospholipid sa prosesong ito.

Scientific novelty

Sa kauna-unahang pagkakataon, ang isang komprehensibong pag-aaral ng epekto ng mga sangkap na bumubuo ng mga libreng radical at mga donor ng nitric oxide sa isang malawak na hanay ng mga konsentrasyon sa aktibidad ng mga proliferative na proseso sa mga cell ng mga eksperimentong linya ng tumor at ang induction ng apoptosis sa kanila ay isinasagawa. Napag-alaman na ang direksyon ng pagkilos ng mga pinag-aralan na compound ay nag-iiba depende sa konsentrasyon, ibig sabihin, na may pagbaba sa dosis, ang pagbabawal na epekto sa paglaganap at induction ng apoptosis ay bumababa, at kapag ang konsentrasyon ay umabot sa 10-6 M o mas kaunti, Ang pagpapasigla ng pagpaparami ng cell ay sinusunod.

Ang kinetics ng pakikipag-ugnayan ng mga organikong peroxide na may mga selula ng tumor ay pinag-aralan sa unang pagkakataon, at natagpuan ang extracellular na produksyon ng glutathione peroxidase at mababang molekular na timbang na mga bahagi na may aktibidad na antiradical.

Sa kauna-unahang pagkakataon, ipinakita ang pag-asa sa konsentrasyon ng epekto ng mga libreng radikal sa pagpapalabas ng arachidonic acid mula sa mga phospholipid ng lamad at ang kaugnayan ng prosesong ito sa paglaganap at apoptosis ng mga selula ng tumor. Ito ay itinatag na sa ilalim ng pagkilos ng mataas na konsentrasyon ng AKM, na pumipigil sa mga proliferative na proseso at nag-udyok sa apoptosis, mayroong isang makabuluhang pagpapalabas ng arachidonic acid mula sa mga phospholipid ng lamad at pagsugpo sa pagsasama nito sa kanila. Sa kaibahan, ang AKM sa mababang proliferation-stimulating na dosis ay nagreresulta sa isang hindi gaanong binibigkas na pagpapalabas ng mga fatty acid habang pinapanatili ang pag-aayos ng phospholipid. Ipinakita na ang paglabas ng arachidonic acid mula sa mga phospholipid ng lamad ay pinagsama sa pamamagitan ng pag-activate ng phospholipase A. Ang epekto ng nitric oxide sa mga prosesong ito ay magkatulad, ngunit hindi gaanong binibigkas.

Ang mga bagong data ay nakuha sa pag-asa ng aktibidad ng antioxidant enzymes sa kalubhaan ng mga proliferative na proseso sa mga selula ng isang eksperimentong tumor, benign at malignant na mga tumor ng dibdib ng tao. Ang mabilis na lumalagong mga tumor ay nailalarawan sa pamamagitan ng mababang aktibidad ng antioxidant enzymes, samantalang may pagbaba sa kalubhaan ng mga proliferative na proseso, isang pagtaas sa aktibidad ng antioxidant enzymes ay nangyayari.

Ang kakayahan ng mga donor ng nitric oxide (sodium nitrite, sodium nitroprusside, at L-arginine) na protektahan ang mga tumor cells mula sa mga nakakalason na epekto ng peroxy radical at doxorubicin ay ipinakita sa unang pagkakataon. Ang posibilidad ng paggamit ng NO donor -nitrosoguanidine upang mapataas ang antitumor efficacy ng doxorubicin ay napatunayan sa eksperimento.

Teoretikal at praktikal na kahalagahan

Ang mga resulta ng pag-aaral ay makabuluhang pinalawak ang pangunahing pag-unawa sa mga mekanismo ng regulasyon ng proliferative na aktibidad at apoptotic na pagkamatay ng mga selula ng tumor. Ipinakita na ang mga sangkap na bumubuo ng mga libreng radical at nitric oxide donor, depende sa konsentrasyon, ay maaaring mag-activate ng parehong proliferative activity at apoptosis ng mga tumor cells, na nagpapatunay sa pagkakaroon ng intracellular regulatory system na karaniwan para sa mga prosesong ito, na bahagi nito ay oxygen. at mga radikal na nitrogen.

Ang mga resulta na nakuha ay bumubuo ng mga bagong ideya tungkol sa mga biochemical pattern ng pakikipag-ugnayan ng mga tumor cells na may activated oxygen metabolites, na nagpapatunay ng posibilidad ng extracellular regulation ng antas ng free radical oxidation at ang pakikipag-ugnayan ng peroxides sa intracellular signaling system.

Ang data sa ugnayan sa pagitan ng aktibidad ng antioxidant enzymes at ang intensity ng proliferative na proseso ay maaaring magsilbing batayan para sa pagpili ng karagdagang impormasyon na pamantayan sa pagtatasa ng mga biological na katangian ng mga tumor, sa partikular, ang kanilang proliferative na aktibidad, na, sa turn, ay maaaring magamit bilang prognostic na mga kadahilanan. Ang data na nakuha ay nagpapahiwatig na ang mga donor ng nitric oxide ay maaaring maprotektahan ang mga selula ng tumor mula sa mga libreng radikal na pinsala at kumilos bilang mga kadahilanan sa pag-unlad ng paglaban sa droga. Ang lahat ng ito ay dapat mag-ambag sa isang mas maingat na pagpili ng mga gamot na maaaring pasiglahin ang pagbuo ng nitric oxide at peroxide sa katawan ng mga pasyente na may malignant na sakit kapag nagrereseta ng chemotherapy. Bilang karagdagan, ang gawain ay eksperimento na nagpapatunay sa posibilidad ng paggamit ng mga donor ng nitric oxide upang mapataas ang pagiging epektibo ng antitumor ng anthracycline antibiotics.

Mga Proposisyon na dapat ipagtanggol 1. Superoxide radical, organic peroxides at nitric oxide donors, depende sa konsentrasyon, ay maaaring magpakita ng parehong cytotoxic na aktibidad laban sa mga selula ng tumor at mahikayat ang kanilang apoptosis at pasiglahin ang kanilang paglaganap.

2. Ang epekto ng mga peroxide at nitric oxide donor sa paglaganap at apoptosis ay pinapamagitan ng pakikipag-ugnayan sa lipid signal-transmitting system, kabilang ang arachidonic acid.

3. Ang aktibidad ng antioxidant enzymes ay nabawasan sa yugto ng mabilis na logarithmic na paglaki ng mga eksperimentong tumor kumpara sa yugto ng mabagal na nakatigil na paglaki at sa mga malignant na tumor ng mammary gland na may pinakamataas na mitotic index.

4. Ang mga donor ng nitric oxide (sodium nitrite, sodium nitroprusside at L-arginine) ay binabawasan ang pagbabawal na epekto ng mga peroxy radical sa paglaganap ng tumor cell at pinipigilan ang induction ng apoptosis sa vitro.

Pag-apruba ng trabaho

Ang mga pangunahing resulta ng trabaho ay iniulat sa Symposium ng mga bansang CIS na "Klinikal at pang-eksperimentong aspeto ng cell signaling" (Moscow, Setyembre 28-29, 1993), sa V All-Russian Conference on Cell Pathology (Moscow, Nobyembre 29 -30, 1993), sa VI Symposium on lipid biochemistry (St. Petersburg, Oktubre 3-6, 1994), sa Second International Conference on Clinical Chemiluminescence (Berlin, Germany, Abril 27-30, 1996), sa Pangalawa Kongreso ng Biochemical Society ng Russian Academy of Sciences (Moscow, Mayo 19-32, 1997), sa International Conference "Regulation of biological process by free radicals: the role of antioxidants, free radical scavengers, and chelators" (Moscow-Yaroslavl , Mayo 10-13, 1998), sa rehiyonal na pang-agham na kumperensya "Mga paksang isyu ng kardyolohiya » (Tomsk, Setyembre 14-15, 2000), sa 7th ESACP Congress (Caen, France, Abril 1-5 2001), sa 7th International Conference "Eicosanoids at iba pang bioactive lipids sa cancer, pamamaga at mga kaugnay na sakit" (Nashville, USA, Oktubre 14-17, 2001), sa VI International Conference "Bioantioxidant" (Moscow, Abril 16-19, 2002), sa ang 3rd Congress of Oncologists at Radiologists ng mga bansang CIS (Minsk, Mayo 25-28, 2004).

Mga lathalain

Ang istraktura at saklaw ng disertasyon

Ang disertasyon ay binubuo ng isang panimula, 3 kabanata, isang konklusyon, mga konklusyon at isang listahan ng mga binanggit na literatura. Ang gawain ay iniharap sa 248 na pahina at inilarawan na may 29 na mga numero at 19 na mga talahanayan. Kasama sa bibliograpiya ang 410 literary sources, kung saan 58 ay domestic at 352 ay dayuhan.

1. Ang impluwensya ng mga libreng radical sa paglaganap ng mga selula ng tumor ay nakasalalay sa dosis. Oxygen radicals (superoxide radical, organic peroxides) at nitric oxide donors sa mataas

Pinipigilan ng 3 5 na konsentrasyon (10"-10" M) ang paglaganap, at sa mababang konsentrasyon (10"b-10"9 M) ay nagpapakita sila ng aktibidad na nagpapasigla sa paglaki laban sa mga ascitic tumor cells. Ang isang pagbubukod ay nitrosoguanidine, na hindi nagpapagana ng mga proliferative na proseso sa mga selula ng tumor sa hanay ng mga pinag-aralan na konsentrasyon.

2. Ang antas ng induction ng apoptosis ng mga selula ng tumor sa pamamagitan ng mga organikong peroxide at mga donor ng nitric oxide ay mas malinaw na may pagtaas sa konsentrasyon ng mga compound na ginamit. Ang pagtaas ng programmed cell death ay sinamahan ng pagsugpo sa kanilang proliferative activity.

3. Ang kinetics ng pakikipag-ugnayan ng mga exogenous peroxide na may ascitic tumor cells ay nailalarawan sa pamamagitan ng mas mabagal na pagkabulok kumpara sa mga normal na selula (lymphocytes at erythrocytes).

4. Ang mga selulang tumor sa extracellularly ay naglalabas ng glutathione peroxidase at mababang molekular na timbang na mga non-protein compound na may aktibidad na antiradical.

5. Ang estado ng proliferative na aktibidad ng mga nabagong selula ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagtaas ng metabolismo ng phospholipid, na ipinahayag sa isang pagtaas sa pagsasama ng arachidonic acid sa mga phospholipid ng lamad, pangunahin sa phosphatidylcholine at cardiolipin, kumpara sa mga resting cell.

6. Sa ilalim ng pagkilos ng mga libreng radical sa mga konsentrasyon na nagpapasigla sa paglaganap, ang isang tatlong beses na pagtaas sa pagpapalabas ng arachidonic acid mula sa mga tumor cell phospholipids ay sinusunod habang pinapanatili ang mga proseso ng reparative sa mga lamad, at sa ilalim ng pagkilos ng mga nakakalason na dosis, isang pitong beses na pagtaas ay sinusunod, na sinamahan ng kumpletong pagsugpo sa mga proseso ng pag-aayos ng lamad. Ang epekto ng mga donor ng nitric oxide ay pareho, ngunit hindi gaanong binibigkas. Ang pangunahing papel sa pagpapalabas ng arachidonic acid mula sa lamad phospholipids ay nilalaro ng phospholipase A2.

7. Sa mga ascites at solidong tumor ng Ehrlich carcinoma, sa yugto ng mabilis na paglago ng logarithmic, ang pagbawas sa aktibidad ng antioxidant enzymes (superoxide dismutase, glutathione peroxidase, at glutathione transferase) ay sinusunod kumpara sa yugto ng mabagal na nakatigil na paglaki.

8. Sa breast fibroadenomas, ang aktibidad ng antioxidant enzymes ay tumataas sa pagtaas ng mitotic index ng tumor. Sa kaibahan, sa mga tisyu ng kanser sa suso, ang pagbawas sa aktibidad ng antioxidant enzymes ay sinusunod sa pinakamataas na halaga ng mitotic index.

9. Ang mga donor ng nitric oxide (sodium nitroprusside, sodium nitrite, L-arginine) ay binabawasan ang antas ng pagsugpo sa pagdami ng selula ng tumor na dulot ng mga sangkap na bumubuo ng mga peroxy radical at pumipigil sa apoptosis na dulot ng mga libreng radikal.

10. Kumbinasyon ng mga donor ng nitric oxide (sodium nitroprusside, sodium nitrite, L-arginine) sa konsentrasyon na 10-4-10 "5 m at doxorubicin

5 7 ay humahantong sa pagbaba ng toxicity ng tumor ng antibiotic (10" - 10" M). Ang sodium nitroprusside, sodium nitrite sa isang konsentrasyon ng 10-3 M, at nitrosoguanidine sa isang konsentrasyon ng 10-4 M ay nagpapahusay sa tumoritoxic effect ng doxorubicin.

11. Pinapataas ng Nitrosoguanidine ang therapeutic efficacy ng doxorubicin sa eksperimento, binabawasan ang laki ng Ehrlich's carcinoma ng 3 beses at pinapataas ang antas ng induction ng apoptosis at nekrosis ng mga tumor cells.

KONGKLUSYON

Ang batayan ng malignant na paglaki ay isang progresibo at autonomous na pagtaas sa isang genetically unstable na cell mass, kung saan ang mga cell na may pinaka-agresibong potensyal ay patuloy na pinipili. Ang dysregulation ng bilang ng mga cell sa mga tumor ay ang resulta ng isang kawalan ng timbang sa mga proseso ng paglaganap at apoptosis. Ang pag-aaral ng mga mekanismo ng molekular na pinagbabatayan ng mga prosesong ito ay naging isa sa mga pinaka-kagyat na problema ng modernong oncology at pathological physiology sa mga nakaraang taon. Ang kahalagahan ng paglutas ng problemang ito ay tinutukoy ng kaugnayan sa pagitan ng mga kaguluhan sa regulasyon ng pagpaparami ng cell at mga proseso ng kamatayan at ang paglitaw at pag-unlad ng mga malignant na tumor, na kinakailangan para sa pag-unawa sa pathogenesis ng kanser, pati na rin ang paghahanap ng mga bagong direksyon sa paggamot ng malignant neoplasms.

Sa kasalukuyan, ang mga mekanismo ng regulasyon ng proliferative na aktibidad at apoptosis ng mga selula ng tumor sa pamamagitan ng mga libreng radikal ay hindi lubos na nauunawaan. Ang isang mahalagang gawain ay kilalanin ang mga nangungunang mekanismo na responsable para sa panghuling biological na epekto ng klase ng mga molekula na ito. Ayon sa panitikan, ang regulasyon ng proliferative na aktibidad at apoptosis ng mga libreng radical ay isang multifactorial na proseso, na isinasagawa sa pamamagitan ng kanilang pakikipag-ugnayan sa mga tiyak na signal-transmitting system. Isang mahalagang papel sa regulasyon ng paglaki ng mga selula ng tumor at ang kanilang pagkamatay ay kabilang sa libreng radikal na NO", na siyang pinakamahalagang biological effector. Gayunpaman, iilan lamang sa mga pag-aaral ang isinasaalang-alang ang posibilidad at kahalagahan ng modulasyon ng mga libreng radikal ng iba't ibang yugto ng regulasyon ng aktibidad ng mahahalagang selula, kabilang ang mga pagbabago sa aktibidad ng enzyme, pagpapahayag ng gene, atbp. Hanggang ngayon, ang mga antioxidant enzyme ay halos hindi isinasaalang-alang mula sa pananaw ng kanilang posibleng papel sa regulasyon ng mga proliferative na proseso sa pamamagitan ng pagbabago ng antas ng oxidative metabolism sa mga selula.

Ang tanong ng epekto ng mababang dosis ng mga libreng radical sa mga bahagi ng lamad - ang mga phospholipid at enzyme ng kanilang metabolismo ay nananatiling isa sa hindi gaanong pinag-aralan. Ang papel ng nitric oxide at ang kumbinasyon nito sa iba pang mga free-radical molecule sa pagpapatupad ng proliferative o apoptotic na mga mekanismo ay hindi sapat na isiniwalat. Malinaw, ang NO ay may makabuluhang, bagama't hindi pa rin naipaliwanag, na epekto sa antitumor therapy. Ang posibilidad ng paggamit ng mga compound na bumubuo ng nitric oxide upang mapahusay ang pagiging epektibo ng mga uri ng antitumor therapy, ang mekanismo ng pagkilos nito ay batay sa free-radical na pinsala sa malignant tissue, tulad ng chemotherapy na may anthracycline antibiotics, ay hindi pa pinag-aralan.

Ang mga pangyayaring ito ay nagsilbing panimulang punto para sa pagtatakda ng layunin, na pag-aralan ang papel ng mga libreng radical, nitric oxide at antioxidant enzymes sa regulasyon ng paglaganap at apoptosis ng mga selula ng tumor. Ipinapalagay nito:

1. Upang pag-aralan ang epekto ng activated oxygen metabolites, organic peroxides at nitric oxide donors sa proliferative activity ng tumor cells.

2. Upang pag-aralan ang epekto ng activated oxygen metabolites at nitric oxide sa induction ng apoptosis sa mga tumor cells.

3. Upang pag-aralan ang mga kinetika ng pakikipag-ugnayan ng mga exogenous peroxide sa mga selula ng tumor at alamin ang papel ng mga enzymatic at non-enzymatic na antioxidant sa prosesong ito.

4. Upang pag-aralan ang papel ng arachidonic acid sa mga mekanismo ng regulasyon ng paglaganap at apoptosis ng mga selula ng tumor. Suriin ang epekto ng mga free-radical na ahente sa pagpapalabas ng arachidonic acid mula sa mga phospholipid ng mga lamad ng selula ng tumor at ipakita ang mga enzyme ng metabolismo ng phospholipid sa prosesong ito.

5. Upang pag-aralan ang pag-asa ng aktibidad ng antioxidant enzymes sa rate ng paglaganap at istrukturang organisasyon ng mga tumor sa eksperimento.

6. Suriin ang kaugnayan sa pagitan ng aktibidad ng antioxidant enzymes at paglaganap ng benign at malignant na mga selula ng tumor sa suso.

7. Upang pag-aralan ang magkasanib na epekto ng mga free-radical agent at NO-generating compound sa paglaganap at apoptosis ng mga tumor cells.

8. Upang pag-aralan ang epekto ng mga donor ng nitric oxide sa tumor na nakakalason na epekto ng doxorubicin in vitro.

9. Suriin ang posibilidad ng paggamit ng mga donor ng nitric oxide upang mapataas ang therapeutic efficacy ng anthracycline antibiotics.

Ang pag-aaral ng impluwensya ng mga free radical at nitric oxide donors sa paglaganap at apoptosis ng mga tumor cells ay isinagawa sa mga eksperimentong modelo ng P-815 mastocytoma at Ehrlich's ascitic carcinoma.

Bilang resulta ng mga pag-aaral, napag-alaman na ang epekto ng iba't ibang oxygen radical at nitric oxide donors sa proliferative activity ng tumor cells ng P-815 mastocytoma at Ehrlich carcinoma ay nakasalalay sa konsentrasyon at kemikal na istraktura ng mga compound na ginamit. Ang pangkalahatang trend ng kanilang impluwensya sa mga selula ng tumor ay binubuo sa isang binibigkas na cytotoxic na epekto ng mataas na t c concentrations (10" - 10" M), na ipinahayag sa isang pagbawas sa antas ng synthesis ng DNA at, nang naaayon, proliferative na aktibidad. Sa isang pagbawas sa konsentrasyon (1 (U6 M at sa ibaba), isang pagbawas sa cytotoxic effect ang naganap, na direktang naging stimulation ng paglaganap ng mga tumor cells. Ang pattern na ito ay ipinahayag sa pagkilos ng superoxide radical, 2.2 "azo- bis (2-amidinopropane) (ABAP), na gumagawa ng peroxy radical, tertiary butyl hydroperoxide, linolenic acid peroxide, at mga donor ng nitric oxide, maliban sa nitrosoguanidine, na walang stimulating effect sa DNA synthesis sa pinag-aralan na hanay ng konsentrasyon. reaksyon sa Halos hindi binago ng nitroarginine methyl ester ang rate ng DNA synthesis sa P-815 mastocytoma tumor cells, at sa Ehrlich carcinoma cells ay humantong ito sa halos 50% na pagbaba sa prosesong ito. Ang mga datos na ito ay nagpapahiwatig ng ibang kontribusyon ng NO na nabuo sa NO- reaksyon ng synthase sa mga proseso ng regulasyon sa paglaki sa iba't ibang uri ng mga selula ng tumor. Ang isang katulad na pag-asa sa konsentrasyon ay ipinahayag din sa pagkilos ng doxorubicin sa synthesis ng DNA n sa mga selula ng tumor. Ang mga antibiotic na konsentrasyon (10" M at mas mababa) ay natagpuan upang pasiglahin ang mga proliferative na proseso sa mga tumor. Dapat tandaan na mayroong isang karaniwang hanay ng mga konsentrasyon para sa lahat ng mga compound na bumubuo ng mga libreng radical, kabilang ang doxorubicin

10" - 10" M), kung saan nagpapakita ang mga ito ng mga katangiang nagsusulong ng paglago. Sa lahat ng ACM na pinag-aralan, ang hindi bababa sa nakakalason ay ang superoxide anion radical, na nagpasigla sa paglaganap ng cell simula sa isang konsentrasyon na 6><10"6 М.

Ang mga datos na nakuha sa gawaing ito ay naaayon sa mga resulta ng isang pag-aaral ni Golob, W. et al. na nagsiwalat din ng pag-asa ng proliferative na aktibidad ng mga selula ng tumor sa konsentrasyon ng AKM.

Ito ay itinatag na ang lipid hydroperoxides sa isang konsentrasyon ng 1(G6 M at sa ibaba) ay nagpapasigla sa paghahati ng mga selula ng kanser sa colon. Naniniwala ang mga may-akda na ang isang posibleng mekanismo ng prosesong ito ay ang pagtaas ng pagpapahayag ng cyclin at cyclin-dependent kinase 4 , retinoblastoma protein phosphorylation, na nagtataguyod ng paglipat ng mga cell mula sa O0 at O ​​phase. sa phase 8, kung saan nangyayari ang DNA synthesis. Ang pagtaas sa konsentrasyon ng lipid peroxide at oras ng pagkakalantad ay humantong sa pagkasira ng oxidative sa DNA at pag-aresto ng mitosis sa ang O0 /Ob phase, na nag-ambag sa pagtigil ng paglaki ng populasyon ng cell. Ang mga datos na ito, pati na rin ang mga resulta na nakuha sa gawaing ito, ay katibayan ng pakikilahok ng mga radical ng oxygen sa regulasyon ng proliferative na aktibidad ng mga selula ng tumor.

Sa kasalukuyan, mahirap sabihin ang anuman tungkol sa oras na kinakailangan para sa induction ng tumor cell division sa ilalim ng pagkilos ng mga libreng radical. Ang mga eksperimento upang matukoy ang oras ng induction ng paglaganap ng bacterial strains at hepatocytes ay nagpakita na ang superoxide radical ay nagsisimulang mag-udyok ng proliferative response pagkatapos ng 20 minuto mula sa simula ng incubation. Ang mga karagdagang pag-aaral ay kinakailangan upang matukoy ang parameter na ito sa mga kultura ng mga selula at tisyu ng tumor.

Kaya, maaari itong tapusin na ang antas ng intensity ng oxidative stress ay tumutukoy sa pangwakas na biological na epekto nito sa hanay mula sa mapanirang cytotoxic effect sa mataas na konsentrasyon ng mga oxidizing agent hanggang sa regulasyon ng functional na estado ng mga cell sa physiological concentrations. Sa isang bilang ng iba't ibang mga physiological function ng mga libreng radical, isang mahalagang papel ang inookupahan ng kakayahang maimpluwensyahan ang proliferative na aktibidad ng mga cell.

Ang balanse sa pagitan ng mga proseso ng paglaganap at apoptosis ay mahalaga para sa pagbuo ng mga normal na tisyu. Ang kinahinatnan ng kawalan ng timbang sa pagitan nila ay walang limitasyong malignant na paglaki. Samakatuwid, ipinapayong pag-aralan ang mga epekto ng mga libreng radikal sa paglaganap ng selula ng tumor kasama ang pagtatasa ng kanilang epekto sa apoptosis. Ang isang pag-aaral ng epekto ng peroxides sa programmed cell death ng Ehrlich carcinoma cells ay nagpakita na ang pinaka-binibigkas na mga resulta ay nakuha sa pamamagitan ng paggamit ng tertiary butyl hydroperoxide, na nag-udyok sa apoptosis sa micromolar concentrations, habang ang ABAP ay nangangailangan ng pagtaas sa epektibong dosis hanggang 10 " Ang pagbaba sa konsentrasyon ng peroxyradicals sa incubation medium ay humantong sa pagsugpo sa proseso ng apoptosis Ang isang posibleng mekanismo para sa induction ng apoptosis ng mga prooxidant ay marahil ang oksihenasyon o pagbabawas ng SH-groups ng mga protina - mga tagapamagitan ng programmed cell death, tulad ng transcription factor c-Bob, c-Dt, AP-1, atbp.

Sa kaibahan sa peroxyradicals, ang epekto ng doxorubicin sa induction ng apoptosis ay umaalon, at sa pagtaas ng konsentrasyon, walang pagtaas sa programmed death ng mga tumor cells ang naobserbahan. Ito ay nagpapahiwatig na sa mataas na konsentrasyon, ang pangunahing anyo ng pagsasakatuparan ng antitumor effect ng antibyotiko ay ang induction ng tumor cell necrosis. Dapat pansinin na kasama ng isang pagtaas sa apoptotic na kamatayan sa ilalim ng pagkilos ng doxorubicin sa mababang konsentrasyon, ang proliferative na aktibidad ng mga selula ng tumor ay tumaas din. Marahil ito ay dahil sa pagkakaroon ng mga unibersal na daanan ng senyas na kasangkot sa regulasyon ng parehong mga proseso. O

Ang paggamit ng mga donor ng nitric oxide sa isang konsentrasyon ay humantong sa isang makabuluhang pag-activate ng induction ng apoptosis kumpara sa antas ng kontrol. Ang pagbaba sa konsentrasyon ng mga pinag-aralan na donor sa 10-5 M ay nagdulot ng pagsugpo sa pagsisimula ng apoptotic na programa. Ang pagtaas sa bilang ng mga apoptotically dead cells na 1.5 beses na mas mataas kaysa sa kontrol ay naobserbahan sa ilalim ng pagkilos ng L-arginine.

Kaya, kapag sinusuri ang aming data, napansin namin ang isang pag-asa sa konsentrasyon ng epekto ng mga sangkap na bumubuo ng mga libreng radical, kabilang ang mga donor ng nitric oxide, sa proliferative na aktibidad at induction ng apoptosis ng mga tumor cells. Ang mataas na konsentrasyon ng mga compound na ito ay humadlang sa proliferative na aktibidad at nag-udyok sa apoptosis ng mga selula ng tumor. Ang pagbaba sa konsentrasyon ng mga aktibong ahente sa incubation medium ay humantong sa isang pagtaas sa paglaganap ng mga tumor cells at pagbaba sa proseso ng pag-trigger ng programmed cell death. Sa pangkalahatan, ang potensyal ng redox ay maaaring maging isang mahalagang kadahilanan na nakakaimpluwensya sa mga kinetics ng paglaki ng tumor, na tinutukoy ng mitotic at apoptotic na aktibidad ng mga cell.

Ang mga phenomena ng pagpapasigla at pagsugpo ng paglaganap ng tumor cell sa ilalim ng pagkilos ng ayon sa pagkakabanggit ay mababa at mataas na konsentrasyon ng mga peroxide radical, doxorubicin, at ME-generating compound ay interesado mula sa teoretikal at praktikal na mga punto ng view. Mula sa isang teoretikal na pananaw, ang mga resulta na nakuha ay mahusay na sumasang-ayon sa konsepto ng G. Selye at mga umiiral na ideya batay sa maraming data ng literatura na ang mababang dosis ng mga nakakalason na sangkap (mahinang chemical stress) ay may nakapagpapasigla na epekto, at ang kanilang mataas na dosis ay may isang katumbas na nakakapinsalang epekto, hanggang sa kamatayan ng cell. Bilang karagdagan, ang data na nakuha ay nagpapahiwatig na ang isang paglabag sa sistema ng regulasyon ng synthesis ng nitric oxide at reactive oxygen species ay maaaring malayo sa pagiging walang malasakit sa proliferative na aktibidad ng mga selula ng tumor. Mula sa isang praktikal na pananaw, ang mga resulta na nakuha ay interesado dahil sa katotohanan na ang mga tunay na populasyon ng mga selula ng tumor sa katawan ng mga pasyente ng kanser ay magkakaiba at nagbabago sa maraming mga phenotypic na katangian. Sa pagsasaalang-alang na ito, imposibleng ibukod ang posibilidad ng pagkakaroon ng mga cell clone sa parehong tumor node na may ibang threshold ng sensitivity sa radiation at chemotherapeutic effects. Bilang isang resulta, ang tiyak na antitumor therapy ay maaaring humantong sa pagkamatay ng isang makabuluhang masa ng mga selula ng tumor, ngunit sa parehong oras ay may isang nakapagpapasigla na epekto sa paglaganap ng mga indibidwal na lubos na lumalaban na mga selula, na nagreresulta sa pangkalahatan ng proseso ng tumor.

Ang regulasyon ng paglaganap at apoptosis ng mga selula ng tumor ay isang kumplikadong proseso ng maraming yugto, kasama na sa paunang yugto ang pakikipag-ugnayan ng isang molekula ng regulasyon na may mga tiyak na receptor. Dahil ang receptor apparatus para sa mga free-radical molecule (maliban sa nitric oxide) ay hindi pa nailalarawan, upang maipaliwanag ang mekanismo kung saan ang mga sangkap na ito ay maaaring makaimpluwensya sa kumplikadong regulasyon na intracellular system, tila kinakailangan na pag-aralan ang mga parameter ng pakikipag-ugnayan ng peroxyradicals sa lamad ng plasma at ang kanilang impluwensya sa metabolismo ng mga pangunahing sangkap ng lipid ng lamad - phospholipids.

Ang resulta ng pakikipag-ugnayan ng tertiary butyl hydroperoxide sa mga lamad ng plasma ng mga selula ng tumor ay ang pagkabulok nito sa pagbuo ng mga radikal na peroxide, na maaaring magbunga ng kadena ng oksihenasyon ng mga lipid, protina at DNA. Ang pag-aaral ng kinetics ng GPTB decomposition sa cell suspension ng P-815 mastocytoma, EL-4 lymphoma, at Ehrlich's carcinoma ay nagpakita na ang prosesong ito sa mga tumor cells ay nagpapatuloy nang mas mabagal kaysa sa normal na mga cell. Bilang karagdagan, ang extracellular na produksyon ng mga protina na may aktibidad na glutathione peroxidase at mababang molekular na timbang na mga compound na may binibigkas na aktibidad na antiradical ay ipinahayag. Ipinapahiwatig nito ang pagkakaroon ng isang extracellular na antas ng proteksyon ng mga selula ng tumor mula sa oxidative stress, na kinumpirma ng data ng SapMhot, na nagpakita ng kakayahan ng mga cell ng leukemia ng tao na makagawa ng catalase extracellularly.

Ang isa pang aspeto ng pakikipag-ugnayan ng mga libreng radikal sa mga lamad ay ang epekto sa metabolismo ng mga phospholipid, na kinabibilangan ng arachidonic acid. Ito ay isang precursor ng isang mahalagang klase ng physiologically active compounds - eicosanoids, na itinuturing ng maraming mga mananaliksik bilang mga lokal na hormone at nakakaapekto sa mga proseso ng intracellular, kabilang ang paglaganap. Sa gawaing ito, ipinakita na sa pag-activate ng paglaganap ng mga transformed fibroblast, ang isang pagtaas sa metabolismo ng arachidonic acid ay sinusunod, na ipinahayag sa isang pagtaas sa pagsasama nito sa mga phospholipid, pangunahin sa phosphatidylcholine at cardiolipin.

Ang pag-aaral ng epekto ng mga libreng radical sa pagpapalabas at pagsasama ng arachidonic acid sa mga lamad ng mga selula ng tumor ay nagpakita na ang tertiary butyl hydroperoxide sa mababang konsentrasyon, na nagpapagana ng paglaganap ng mga selula ng tumor, nadagdagan ang pagpapalabas ng arachidonic acid mula sa mga phospholipid ng 3 beses nang walang nakakaapekto sa proseso ng pagsasama nito sa kanila. Sa ilalim ng pagkilos ng mga nakakalason na dosis ng GPTB, natagpuan na ang peroxide ay makabuluhang (7 beses) ay pinasigla ang pagpapakawala ng mga fatty acid mula sa mga cellular phospholipid at pinipigilan ang mga proseso ng reparative, na maaaring isang mahalagang kadahilanan sa pagkagambala ng istruktura at functional na estado ng mga lamad. . Ang pagpapakawala ng α-arachidonic acid ay nauugnay sa pag-activate ng PLA, habang ang mga aktibidad ng lysophospholipid lipase, acylCoA: lysophosphatidylcholine acyltransferase at acylCoA synthetase ay hindi nagbago sa ilalim ng pagkilos ng HPTB.

Ang mga donor ng nitric oxide ay may katulad ngunit hindi gaanong binibigkas na epekto. Ang pagpapapisa ng itlog ng P-815 mastocytoma tumor cells sa isang daluyan na naglalaman ng NaCl sa iba't ibang mga konsentrasyon ay humantong sa isang pagtaas sa pagpapalabas ng α-arachidonic acid mula sa mga phospholipid membrane ng 36% kumpara sa antas ng kontrol. Kasabay nito, ang L-arginine ay walang epekto sa pag-activate sa pagpapalabas ng arachidonic acid mula sa mga phospholipid ng mga lamad ng tumor cell. Ang pag-aaral ng pagsasama ng arachidonic acid sa mga phospholipid ng tumor cell membranes ay nagpakita na ang pagdaragdag ng mataas na konsentrasyon ng NaNO2 (10 "M) sa incubation medium para sa P-815 mastocytoma tumor cells ay humantong sa pagsugpo sa prosesong ito.

Kaya, ang epekto ng mga donor ng GPTB at nitric oxide sa mga konsentrasyon na nagpapasigla sa paglaganap ay ipinahayag sa isang pagtaas sa ani ng fatty acid, na maaaring magamit sa ibang pagkakataon bilang isang substrate para sa synthesis ng biologically active eicosanoids. Ang mga metabolite ng arachidonic acid ay kasangkot sa paghahatid ng proliferative signal, at ang pagtaas sa nilalaman nito sa ilalim ng pagkilos ng mga libreng radical ay maaaring isa sa mga dahilan na humahantong sa pagtaas ng paglaganap ng mga selula ng tumor. Sa kabilang banda, ang labis na pagtaas sa antas ng libreng arachidonic acid sa loob ng mga selula, na naobserbahan sa ilalim ng pagkilos ng HPTB at isang donor ng nitric oxide sa mataas na dosis, na may nakakalason na epekto, ay humahantong sa apoptotic na pagkamatay ng mga selula ng neoplasma. Ang paglahok ng libreng arachidonic acid sa induction ng apoptosis ay sinusuportahan ng mga pag-aaral na nagpapakita ng mahalagang papel nito sa pag-activate ng caspase.

96, 160] at isang pagtaas sa permeability ng mitochondrial membranes para sa cytochrome C at AP7.

Kaayon ng pagtaas sa konsentrasyon ng libreng arachidonic acid sa ilalim ng pagkilos ng nakakalason na dosis ng peroxide, ang akumulasyon ng produkto ng phospholipase hydrolysis, lysophosphatidylcholine, ay naobserbahan. Ang Lysophosphatidylcholine ay itinuturing din na isang cytotoxic na produkto, na isang detergent na sumisira sa katatagan ng lipid b at layer. Ang induction ng apoptosis ng mga selula ng tumor ay maaaring bunga ng pagtaas sa nilalaman ng parehong libreng arachidonic acid at lysophospholipid sa ilalim ng pagkilos ng mataas na konsentrasyon ng mga libreng radical.

Kaya, nalaman namin na ang regulasyon ng parehong proliferative na aktibidad ng mga selula ng tumor at ang induction ng apoptosis ay maaaring isagawa ng mga libreng radical sa pamamagitan ng impluwensya sa antas ng libreng arachidonic acid, na marahil ay isa sa mga bahagi ng unibersal na intracellular signal. daanan ng transduction. Ang paglipat at pagpapasiya ng isang tiyak na landas para sa pagsasakatuparan ng signal ay nakasalalay sa konsentrasyon ng aktibong ahente.

Upang mapanatili ang isang nakatigil na antas ng mga libreng radical at block chain reactions, ang mga antioxidant enzyme ay ipinahayag sa mga selula, na maaaring magkaroon ng malaking epekto sa lahat ng mga prosesong pisyolohikal na kinokontrol ng mga napakaaktibong molekula na ito. Kaya, sa ipinakita na gawain, natagpuan ang isang relasyon sa pagitan ng aktibidad ng mga pangunahing enzyme ng superoxide radical metabolism, mga organikong peroxide at ang kalubhaan ng mga proliferative na proseso sa mga selula ng tumor kapwa sa eksperimento sa mga modelo ng ascitic at solidong paglaki ng Ehrlich carcinoma at sa tao. mga bukol. Ang isang makabuluhang (sa pamamagitan ng ilang beses) na pagtaas sa aktibidad ng SOD ay naobserbahan sa panahon ng paglipat ng Ehrlich carcinoma cells mula sa logarithmic phase, na kung saan ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang mas mataas na rate ng paglago, hanggang sa nakatigil na yugto. Ang pag-aaral ng xanthine oxidase, isang enzyme na nagpapagana sa pagbuo ng superoxide radical, ay nagpakita ng pinakamataas na aktibidad nito sa logarithmic phase ng paglaki ng tumor, habang ang isang makabuluhang pagbaba sa aktibidad ng enzyme na ito ay naganap sa nakatigil na yugto.

Kaya, ang pagtaas ng aktibidad ng xanthine oxidase sa logarithmic growth phase, sa isang banda, at pagbaba sa aktibidad ng SOD, sa kabilang banda, ay nagbibigay ng dahilan upang maniwala na ang proseso ng superoxide radical production ay aktibong nagpapatuloy sa isang mataas na tumor growth rate. , habang ang pag-aalis nito ay pinipigilan. Ang mga resulta na ipinakita sa papel na ito ay nagpapahiwatig ng isang malapit na kaugnayan sa pagitan ng mga pangunahing enzyme ng superoxide radical metabolism at ang aktibidad ng mga proliferative na proseso sa mga selula ng tumor. Ang pagsugpo sa rate ng paglaganap sa nakatigil na yugto ng paglaki ng tumor ay maaaring maiugnay, sa aming opinyon, na may makabuluhang pagtaas sa aktibidad ng superoxide dismutase sa yugtong ito. Maaari itong tapusin na ang SOD, sa pamamagitan ng pagkontrol sa konsentrasyon ng Or, ay tila isa sa mga regulator ng proliferative na aktibidad. Ang isang makabuluhang pagkakaiba sa aktibidad ng mga enzyme sa ascitic at solid form ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng ang katunayan na ang isang ascitic tumor ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang mataas na rate ng paglaganap ng cell.

Ang isang malapit na kaugnayan sa pagitan ng aktibidad ng glutathione-dependent enzymes at ang yugto at anyo ng paglaki ng Ehrlich's carcinoma ay ipinakita rin. Ang aktibidad ng glutathione-dependent enzymes - GP at GT sa ascitic tumor cells sa logarithmic growth phase ay makabuluhang mas mababa kumpara sa iba pang mga growth phase at enzyme activity sa isang solidong tumor. Sa nakatigil na yugto ng paglago, ang isang makabuluhang pagtaas sa aktibidad ng parehong mga enzyme ay naobserbahan, kapwa sa solid at ascitic form. Dahil kinokontrol ng mga enzyme na ito ang intracellular pool ng mga organikong peroxide, ang paglahok ng huli sa mga proseso na kumokontrol sa paglaganap ng mga selula ng tumor ay malamang.

Sa mga halimbawa ng malignant at benign tumor ng mammary gland ng tao, ang isang paghahambing na pagtatasa ng aktibidad ng antioxidant enzymes depende sa mitotic index ng mga pinag-aralan na mga tumor ay isinagawa. Ang mga pag-aaral na ito ay nagsiwalat ng parehong mga uso patungo sa pagbaba sa aktibidad ng AOF na may pagtaas sa bilang ng mga naghahati na mga cell, na ipinakita sa mga eksperimentong modelo.

Naitatag na ang pag-asa ng aktibidad ng enzymatic sa kalubhaan ng mga proliferative na proseso sa benign at malignant na mga bukol ay may mga pangunahing pagkakaiba.

Kaya, ipinakita namin na sa fibroadenomas ng mammary gland na may pagtaas sa mitotic index (hanggang sa 7-12 °/00), isang pagtaas sa aktibidad ng halos lahat ng pinag-aralan na mga enzyme ay naobserbahan, at ang pinaka-binibigkas na pagtaas ay naitala para sa catalase at glutathione transferase. Ang pagbabago sa aktibidad ng glutathione peroxidase ay hindi gaanong makabuluhan. Ang mga mababang halaga ng aktibidad ng xanthine oxidase na gumagawa ng superoxide radical ay naobserbahan sa mga tisyu ng mga benign tumor na may mababang rate ng paglaganap. Ang ganitong mga resulta ay malamang na nagpapahiwatig ng isang pisyolohikal na pagtaas sa aktibidad ng AOF bilang tugon sa isang pagtaas sa produksyon ng mga activated oxygen metabolites sa panahon ng cell division, ang kanilang napapanahong detoxification, at pagpapanatili ng redox na balanse sa mga benign tumor cells.

Sa kaibahan, sa mga tisyu ng kanser sa suso, ang anyo ng pag-asa ng aktibidad ng AOF sa mitotic index ay may ibang katangian. Sa mga tumor na may pinakamataas na mitotic index (>35°/oo), naitala ang pinakamababang aktibidad ng SOD, GT, HP, GT. Ang tanging pagbubukod ay ang mataas na aktibidad ng catalase. Ang pagbaba sa mga aktibidad ng GP at GR na may pagtaas sa bilang ng mga mitoses sa mga bukol ay linear, habang ang mga pagbabago sa SOD at HT ay ipinahayag ng isang mas kumplikadong relasyon. Ang ipinakita na mga resulta ay nagpapahiwatig na ang pag-aalis ng AKM ay hindi nangyayari sa mga selula ng tumor sa wastong lawak. Ang pagtaas sa mitotic na aktibidad ng mga malignant na tumor ay maaaring sinamahan ng pagtaas sa produksyon ng superoxide radical. Ang pagpapalagay na ito ay nakumpirma sa pamamagitan ng pagtaas sa aktibidad ng xanthine oxidase, na nag-catalyze sa pagbuo ng endogenous superoxide radical sa maraming aktibong proliferating na mga tumor, tulad ng ipinapakita sa aming mga eksperimento. Ang umiiral na pang-eksperimentong data ay nagpapatunay sa pagpapalagay na ang konsentrasyon nito ay tumataas sa loob ng mga limitasyon ng pisyolohikal sa mga aktibong nagpapalaganap na mga cell. Ang isang bilang ng mga gawa ay nagpakita ng mataas na constitutive level ng hydrogen peroxide sa mga tumor cells. Malamang na ang mga radikal na ito ay higit na lumahok sa oxidative modification ng DNA, nagdudulot ng genotoxic effect, at nagtataguyod ng pag-unlad ng tumor, pinapanatili ang malignant na estado, invasiveness, at metastatic na potensyal nito.

Sa kabila ng katotohanan na ang mga karagdagang pag-aaral ay kinakailangan para sa mga tiyak na konklusyon tungkol sa papel ng AOF sa regulasyon ng paglaganap ng tumor cell, ang mga unang pag-aaral sa paggamit ng mga enzyme na ito sa tumor therapy ay natupad na ngayon. Ang data sa kakayahan ng SOD na pigilan ang paglaganap ng cell na may pagtaas ng pagpapahayag ng enzyme ay nagsilbing batayan para sa mga unang eksperimento sa paggamit ng SOD at SOD mimetics bilang mga ahente ng antitumor. Ang eksperimento ay nagpakita ng pagbabalik ng mga kultura ng tumor sa paglipat ng cDNA ng Mn-SOD enzyme sa kanila. Kaya, ang posibilidad ng pagsugpo sa paglaganap ng tumor cell sa pamamagitan ng antioxidant enzymes ay nagbubukas ng pag-asam ng kanilang paggamit bilang mga ahente ng antitumor.

Ang data na ipinakita sa gawaing ito ay nagpapatunay sa posibilidad ng regulasyon ng mga libreng radikal ng mga mahahalagang estado ng pagganap bilang paglaganap at apoptosis ng mga selula ng tumor. Ang pakikipag-ugnayan ng oxygen at nitrogen radical na may mga intracellular signal transduction system ay may mahalagang papel sa mekanismo ng mga prosesong ito, at ang kanilang huling epekto ay nakasalalay sa konsentrasyon. Gayunpaman, sa loob ng cell, ang ilang mga uri ng mga free-radical na molekula ay maaaring mabuo nang sabay-sabay, na maaaring makipag-ugnayan sa isa't isa. Ang epekto ng pakikipag-ugnayan na ito sa paglaganap ng mga selula ng tumor at ang induction ng apoptosis sa kanila ay hindi pa sapat na pinag-aralan. Samakatuwid, tila mahalaga na pag-aralan ang epekto ng isang kumbinasyon ng mga sangkap na bumubuo ng mga peroxy radical at mga donor ng nitric oxide sa proliferative na aktibidad at apoptosis ng mga selula ng tumor. Ang mga pag-aaral ng ganitong uri ay maaari ding maging kawili-wili dahil sa katotohanan na maraming mga klasikal na pamamaraan ng paggamot sa mga sakit na oncological na ginagamit sa klinikal na kasanayan (chemo-, radiation at photodynamic therapy) ay batay sa isang free-radical na mekanismo. Samakatuwid, mahalagang suriin ang posibilidad ng paggamit ng mga donor ng nitric oxide para sa mga layuning pharmacological sa kumplikadong therapy ng mga tumor.

Ang susunod na serye ng mga eksperimento ay nakatuon sa pag-aaral ng pinagsamang epekto ng mga libreng radikal at NO sa paglaganap at apoptosis ng mga selulang tumor sa isang sistema ng modelong in vitro.

Ang mga paunang pag-aaral ay nagpakita ng isang pag-asa sa konsentrasyon ng epekto ng peroxide sa proliferative na aktibidad ng Ehrlich carcinoma cells, na ipinahayag sa pagsugpo sa synthesis ng DNA sa mataas na konsentrasyon at pagpapasigla ng prosesong ito sa itaas ng mga halaga ng kontrol sa mababang dosis ng mga compound na ginamit.

Kapag pinag-aaralan ang pinagsamang epekto ng nitric oxide at mga free-radical na ahente sa paglaganap ng selula ng tumor, ipinakita na WALANG donor sa mga hindi nakakalason na konsentrasyon kasama ng mga subtoxic na konsentrasyon ng peroxide ay nagpapataas ng pagsasama ng -thymidine sa DNA kumpara sa kontrol ng populasyon ng ang mga selulang tumor ay na-incubate lamang sa mga pinagmumulan ng mga radikal na peroxide. o walang epekto dito. Ang kumbinasyon ng mga G)-donor sa parehong mga konsentrasyon na may mga cytotoxic na dosis ng GPTB at ABAP, na humadlang sa synthesis ng DNA ng higit sa 80%, ay humantong sa pagbawas sa antiproliferative na epekto ng mga libreng radical. Ang pag-aaral ng data na nakuha, maaari itong tapusin na ang nitric oxide ay binabawasan ang nakakalason na epekto ng mga peroxy radical sa mga selula ng tumor at pinahuhusay ang kanilang epekto na nagpapasigla sa paglaki kapag ginamit sa mga hindi nakakalason na konsentrasyon, na sa pangkalahatan ay nagmumungkahi ng mga proteksiyon na katangian ng NO sa mga malignant na kultura ng cell. Ang epektong ito ay maaaring dahil sa mga katangian ng antioxidant ng nitric oxide, na malamang na tumutukoy sa cytoprotective effect nito. Ang kakayahan ng NO na magbigkis ng mga organikong peroxide sa pagbuo ng peroxynitrites, na na-convert sa nitrates, ay nagpapatunay sa mga katangiang antioxidant nito. Bilang karagdagan, ito ay kilala na ang NO ay nagbubuklod ng lamad at intracellular iron complex, na pumipigil sa pagkasira ng mga peroxide na may pagbuo ng mga radical at ang pagbuo ng mga chain reaction ng libreng radical oxidation.

Ang pag-aaral ng pinagsamang epekto ng nitric oxide at free radicals sa induction ng apoptosis sa Ehrlich carcinoma tumor cells ay nagpakita ng pag-activate ng prosesong ito kasama ang pinagsamang paggamit ng NaNCb (10"5 M) at ABAP (OD mM), L-arginine (5x10"3 M) at ABAP (0. 1 mM), L-arginine at HPTB (0.1 mM). Sa ibang mga kaso, ang pagbaba sa apoptotic cell death ay naobserbahan. Batay sa nakuha na mga resulta, maaaring ipagpalagay na ang pinagsamang paggamit ng mga donor ng nitric oxide at mga free-radical na ahente sa mababang konsentrasyon ay maaaring humantong sa pinahusay na paglaganap na may sabay-sabay na induction ng apoptosis.

Ang isa sa mga espesyal na kaso ng free-radical na epekto sa mga selula ng tumor ay chemotherapy na may mga gamot, partikular na anthracycline antibiotics. Ang paggamit ng isang kumbinasyon ng doxorubicin na may mga donor ng nitric oxide ay humantong sa isang makabuluhang pagtaas sa mga proseso ng synthesis ng DNA sa mga selula ng tumor ng Ehrlich carcinoma, maliban sa isang pagtaas sa nakakalason na epekto ng tumor ng doxorubicin (10 "M), na naobserbahan kapag nitric Ang mga donor ng oxide na NaNO2 at SNP ay idinagdag sa mga konsentrasyon na 10" M. Ang L-arginine kasama ng doxorubicin ay may malinaw na cytoprotective effect. Kasabay nito, natagpuan ang isang compound na makabuluhang pinahusay ang cytotoxic effect ng doxorubicin. Kaya nitrosoguanidine sa konsentrasyon

Nadagdagan ng 10-4M ang pagbabawal na epekto ng doxorubicin sa synthesis ng DNA ng 3 beses.

Kaya, ang nakuha na mga resulta ay nagpapakita na ang paggamit ng doxorubicin sa kumbinasyon ng mga donor ng nitric oxide sa vitro ay nagsiwalat ng pagkakaroon ng isang kumplikadong pattern sa epekto ng iba't ibang mga kumbinasyon ng mga dosis ng antibiotic at mga donor ng nitric oxide sa proliferative na aktibidad ng mga selula ng tumor. Ang mga donor ng nitric oxide ay may hindi maliwanag na epekto sa tumor-nakakalason na epekto ng doxorubicin, na nakasalalay sa istruktura ng kemikal at konsentrasyon ng mga compound na ginamit. Ang ipinahayag na pagbaba sa antiproliferative effect ng doxorubicin at ang induction ng tumor cell apoptosis ng NO donors ay nagmumungkahi na ang nitric oxide ay maaaring isa sa mga kadahilanan na nag-aambag sa paglitaw ng doxorubicin-resistant tumor cell clones na may pagtaas ng aktibidad ng proliferative.

Ang pagsusuri sa data na nakuha sa gawaing ito, maaari nating tapusin na ang NO ay marahil ay isang kadahilanan na nagpoprotekta sa DNA ng mga selula ng tumor mula sa nakakapinsalang epekto ng doxorubicin at nag-aambag sa pagbuo ng paglaban ng tumor sa anthracycline antibiotics. Gayunpaman, dapat tandaan na sa ilang mga sitwasyon mayroong isang potentiation ng nakakapinsalang epekto ng doxorubicin. Bilang isang resulta, ang huling resulta ng pinagsamang pagkilos ng nitric oxide at mga libreng radical ay nakasalalay sa maraming mga kadahilanan: sa konsentrasyon ng mga aktibong ahente, sa uri ng mga cell, sa mga kondisyon para sa pag-set up ng mga eksperimento. Dahil sa kakayahan ng ilang mga gamot na antitumor na pahusayin ang henerasyon ng NO, kinakailangan, sa aming opinyon, upang higit pang pag-aralan ang aktibidad ng antitumor ng kumbinasyon ng mga gamot na ginagamit sa chemotherapy.

Sa aming opinyon, ang mga compound ng nitroso ay ang pinaka-promising para sa klinikal na paggamit ng lahat ng pinag-aralan na mga donor ng nitric oxide, na kinumpirma ng pagkakaroon ng mga antitumor na gamot ng klase ng nitrosourea, na natagpuan ang therapeutic application. Upang mas ganap na suriin ang kakayahan ng nitrosoguanidine na baguhin ang antitumor effect ng doxorubicin, isang pag-aaral sa vivo ang isinagawa. Ipinakita na ang MNNG ay maaaring mapahusay ang therapeutic effect ng doxorubicin, na ipinahayag sa isang makabuluhang pagbawas sa laki ng tumor, pati na rin ang pagtaas sa induction ng apoptosis at nekrosis ng Ehrlich carcinoma cells kumpara sa pagkilos ng isang gamot na chemotherapy. . Noong nakaraan, ipinakita na ang antitumor efficacy ng cyclophosphamide ay tumaas kapag ito ay pinagsama sa isang NO donor laban sa P-388 leukemia cells. Kung ihahambing ang mga katotohanang ito, maaari nating tapusin na kapaki-pakinabang na gumamit ng mga donor ng nitric oxide upang mapataas ang bisa ng mga ahente ng chemotherapeutic na ginagamit sa klinika. Gayunpaman, para sa isang pangwakas na konklusyon sa paggamit ng NO donor sa tumor chemotherapy, ang mga karagdagang pag-aaral ng pag-asa ng epekto ng antitumor sa dosis, ang kemikal na istraktura ng mga compound, at ang yugto ng proseso ng tumor ay kinakailangan.

Ang pagbubuod ng ipinakita na mga resulta, maaari nating sabihin na ang mga mammalian na selula ay nakabuo hindi lamang ng mga mekanismo na nagpapahintulot sa kanila na umangkop sa magkakasamang buhay sa mga agresibong libreng radical, kundi pati na rin ang mga paraan upang magamit ang mga lubos na aktibong molekula na ito upang ayusin ang mga mahahalagang pag-andar. Ang mga libreng radical ay gumaganap ng isang mahalagang pisyolohikal na papel sa buhay ng katawan, at ang kanilang mga biological na epekto ay kinabibilangan ng regulasyon ng paglaganap at apoptotic cell death. Sa panahon ng malignant na pagbabagong-anyo, ang mga mekanismong ito ay iniangkop upang matiyak ang pinakamataas na kakayahan para sa kaligtasan ng buhay at paglaki ng mga selula ng tumor. Kung sa normal na mga cell ang programa ng isang limitadong bilang ng mga dibisyon at pagpasok sa pagkita ng kaibhan at pagkatapos ay na-trigger ang apoptosis, kung gayon sa mga selula ng tumor, ang mga libreng radikal ay isa sa mga tool para matiyak ang kanilang hindi makontrol na paglaki, mutagenesis, at pag-unlad ng tumor.

Bilang karagdagan sa pangkalahatang tinatanggap na molekular na biochemical na katangian ng mga selula ng tumor, na kinabibilangan ng pagkakaroon ng mga mutasyon sa mga gene na ang mga produkto ay kumokontrol sa paglaganap at apoptosis, isang autocrine na uri ng regulasyon ng paglago, at pag-activate ng mga intracellular signaling pathways, natuklasan namin ang mga bagong katangian ng paglaki ng tumor. . Batay sa aming data, dapat tandaan na ang mga malignant na selula ay nakikilala mula sa normal sa pamamagitan ng mga katangian tulad ng

Extracellular produksyon ng enzymatic at non-enzymatic antioxidants

Naantala ang agnas ng mga exogenous peroxide

Mabilis na pag-activate at mataas na inducibility ng mga enzyme na kasangkot sa pagbuo ng mga molekula ng senyas ng lipid

Dysregulation ng redox homeostasis sa mga selula ng tumor, pagsugpo sa aktibidad ng antioxidant enzyme sa mabilis na lumalagong mga tumor

Ang paggamit ng nitric oxide bilang isang kadahilanan na nagpoprotekta sa mga selula ng tumor mula sa oxidative stress.

Batay sa mga resulta ng pag-aaral na ito at data ng literatura, posibleng matukoy ang ilang pangunahing mekanismo ng impluwensya ng mga libreng radikal sa paglaganap at apoptosis ng mga selulang tumor (Larawan 29). Ito ay kinakailangan upang bigyang-diin ang pagkakaroon ng isang pag-asa sa konsentrasyon ng impluwensya ng mga libreng radical sa cellular physiological effect at metabolic process. Sa mataas na konsentrasyon, mayroon silang isang nakakapinsalang epekto sa mga selula ng tumor, na ipinahayag sa pagsugpo sa synthesis ng DNA, pagkagambala sa mga proseso ng pag-aayos ng lamad ng cell. Ang resulta ng epekto na ito ay ang pagsugpo sa paglaganap ng mga selula ng tumor at ang induction ng apoptosis sa kanila.

kanin. 29. Mga posibleng mekanismo ng regulasyon ng paglaganap at apoptosis ng mga selula ng tumor sa pamamagitan ng mga libreng radikal.

Sa kaibahan, ang mababang konsentrasyon ng mga libreng radikal ay nagpapahusay sa paghahatid ng mga signal na nagpapasigla sa paglago, kabilang ang sa pamamagitan ng pagpapalabas ng arachidonic acid, i-activate ang synthesis ng DNA, na humahantong sa pag-activate ng mga proliferative na proseso sa mga selula ng tumor.

WALANG donor ay maaari ding magkaroon ng hindi maliwanag na epekto sa mga proseso ng paglaganap at apoptosis ng mga selulang tumor. Ang nitric oxide, dahil sa mga multipotent na katangian nito, na tinutukoy ng parehong cytotoxicity ng radical at ang aktibidad ng komunikasyon nito, ay kasangkot sa pagpapanatili ng paglaki ng tumor.

Sa yugtong ito, mahirap makahanap ng kaugnayan sa pagitan ng pagkilos ng lahat ng mga salik na tumutukoy sa therapeutic effect ng mga donor ng nitric oxide; gayunpaman, masasabi na ang konsentrasyon at kemikal na istraktura ng mga NO-generating compound ay may tiyak na kahalagahan sa kanilang mga tugon sa pisyolohikal. Sa gawaing ito, nakakuha kami ng mga resulta na nagpapakita ng pangunahing posibilidad ng pagbuo ng isang direksyon para sa paggamit ng mga donor ng nitric oxide upang mapahusay ang therapeutic efficacy ng doxorubicin. Ang pinaka-promising para sa pagbuo ng direksyon sa paggamit ng mga donor ng nitric oxide sa oncology ay ang pagsasagawa ng mga komprehensibong pag-aaral na pinagsama ang pag-aaral ng kanilang mga aktibidad na anticarcinogenic, antitumor, antimetastatic at immunomodulatory, na maaaring humantong sa kanilang malawakang klinikal na paggamit.

Sa konklusyon, dapat tandaan na ang kaguluhan ng redox homeostasis ay may mahalagang papel sa biology ng kanser, na binubuo hindi lamang sa pag-trigger ng carcinogenesis, kundi pati na rin sa pagpapanatili ng paglaki ng tumor; samakatuwid, ang pagtukoy ng posibilidad ng impluwensya ng regulasyon sa mga proseso ng free-radical sa Ang mga malignant na selula ay maaaring maging isang mabungang paunang kinakailangan Mga paraan upang lumikha ng bagong uri ng mga gamot na anticancer. Ang pagkontrol sa intensity ng free radical reactions ay maaaring maging mahalaga para sa pagpapabuti ng bisa ng preventive measures at antitumor therapy.

1. Abbasova S.G. Ang Fas-FasL system sa normal at pathological na mga kondisyon. / S.G. Abbasova, V.M. Lipkin, H.H. Trapeznikov, N.E. Kushlinsky // Vopr. Biol. honey. Pharm. Chemistry. - 1999. - Hindi. 3. - S. 3-17.

2. Avdeeva O.S. Pag-aaral ng EPR ng mga mekanismo ng molekular ng pagkilos ng radiation at methylnitrosourea sa mga tisyu ng malusog na hayop at mga hayop na may tumor. / O.S. Avdeeva // Abstract ng thesis. diss. cand. pisika at matematika Agham. - Moscow. 1980.- 20 p.

3. Amosov I.S. Katayuan ng oxygen at angioarchitectonics ng mga tumor ng iba't ibang uri at ang kanilang mga pagbabago sa panahon ng radiation therapy / I.S. Amosov, R.K. Karaulov, H.A. Sazonova // Radiobiology. 1984. - No. 24. - S. 630635.

4. Askarova E.L. Pagbuo ng superoxide radical at fluidity ng membrane lipids ng Acholeplasma Laidlawii sa panahon ng pagtanda ng cell culture / E.L. Askarova, A.B. Kapitanov, V. Koltover, O.S. Tatishchev // Biophysics. 1987. - T. XXX11, isyu. 1. - S. 95-99.

5. Afanasiev I.B. Pag-aaral ng mekanismo ng pakikipag-ugnayan sa pagitan ng anticancer antibiotic adriamycin at ang O2 radical anion./ I.B. Afanasiev, N.I. Polozova // Antibiotics at pulot. bioteknolohiya. 1986.- T. 31.- Bilang 4.- S.261-264.

6. Belushkina H.H. Molecular na batayan ng apoptosis./ H.H. Belushkina., A. Hassan Hamad, S.E. Severin // Vopr. Biol. honey. Pharm. Chemistry. -1998. -Hindi. 4.-S. 15-24.

7. Blokhin H.H. Chemotherapy ng mga sakit sa tumor. / H.H. Blokhin, N.I. Tagasalin// M.: Medisina, 1984. 304 p.

8. Vanin A.F. Nitric oxide sa biomedical na pananaliksik. / A.F. Vanin // Bulletin ng Russian Academy of Medical Sciences. - 2000. - No. 4. Sa. 3-5.

9. Yu. Vartanyan JI.C. Pag-aaral ng pagpapasiya ng aktibidad ng SOD sa mga tisyu ng hayop na may tetranitrotetrazole blue / JI.C. Vartanyan, S.M. Gurevich // Mga tanong ng pulot. kimika. 1982. - Bilang 5. - S.23-56.

10. Vartanyan JI.C. Ang pagbuo ng mga superoxide radical sa mga lamad ng subcellular organelles ng regenerating liver / JI.C. Vartanyan, I.P. Sadovnikov, S.M. Gurevich, I.S. Sokolova // Biochemistry. 1992. - V. 57, isyu 5. - S. 671 -678.

11. Viktorov I.V. Ang papel ng nitric oxide at iba pang mga libreng radical sa ischemic brain pathology. / I.V. Viktorov // Bulletin ng Russian Academy of Medical Sciences.-2000.-№4.- S. 5-10.

12. Voskresensky O.N. Antioxidant system, ontogeny at pagtanda / O.N. Vokresensky, I.A. Zhutaev // Mga tanong ng pulot. Chemistry-1994-No. 3.-S. 53-56.

13. Gause G.F. Pag-aaral ng molekular na mekanismo ng pagkilos at ang paggamit ng antitumor antibiotics. / G.F. Gause, Yu.V. Angelica // Antibiotics. 1982, - T. 27. - No. 2. - S. 9-18.

14. Grigoriev M.Yu. Apoptosis sa normal at pathological na mga kondisyon./ M.Yu. Grigoriev, E.H. Imyanitov, K.P. Hanson // Med. acad. journal.- 2003.- T.Z.- No. 3.-S. 3-11.

15. Dyatlovitskaya E. V. Lipid bilang bioeffectors. / E. V. Dyatlovitskaya, V.V. Bezuglov//Biochemistry.- 1998.-T. 63.-№1.-S. 3-5.

16. Kazmin S.R. Proliferative na aktibidad sa Ehrlich's ascitic carcinoma / S.R. Kazmin, E.V. Kolosov // Mga problema sa oncology. - 1979. - No. 7.-S. 60-64.

17. Kolomiytseva I.K. Radiation biochemistry ng mga lipid ng lamad. / I.K. Kolomiytseva Moscow: Nauka.- 1989.- 181 p.

18. Pinagsama at kumplikadong paggamot ng mga pasyente na may malignant na mga tumor. // ed. V.E. Chissova M.: Medisina, - 1989. - 560 p.

19. Konovalova N.P. Ang donor ng nitric oxide ay nagpapataas ng bisa ng cytostatic therapy at nagpapaantala sa pagbuo ng paglaban sa droga. / N.P. Konovalova // Vopr. Oncology.-2003.-T.49.-No.1.-S.71-75.

20. Konovalova N.P. Epekto ng isang donor ng nitric oxide sa therapeutic efficacy ng cytostatics at DNA synthesis.// N.P. Konovalova, JI.M. Volkova, L.Yu. Yakushenko at iba pa // Russian Biotherapeutic Journal, - 2003, - No. 2. 52-55.

21. Kopnin B.P. Mga mekanismo ng pagkilos ng mga oncogenes at tumor suppressors. / B. P. Kopnin // Biochemistry. 2000.- T.65. - No. 1. - S. 2-77.

22. Kudrin A.B. Ang mga elemento ng bakas at nitric oxide ay mga polyfunctional ligand. /A.B. Kudrin // Vopr. Biol. honey. Pharm. Chemistry. - 2000.-№ 1. - S. 3-5.

23. Kudryavtsev Yu.I. Ang dinamika ng mga apoptotic na kaganapan na sapilitan ng tumor necrosis factor sa U-937 leukemic cells. / Yu.I. Kudryavtsev, A.A. Filchenkov, I.V. Abramenko, JI.3 Polishchuk, I.I. Slukvin, N.I. Belous // Exp. Oncology.- 1996.-T.18.- S. 353-356.

24. Kutsy M.P. Paglahok ng mga protease sa apoptosis. / M.P. Kutsiy., E.A. Kuznetsova, A.I. Gaziev // Biochemistry.-1999.- v.64.-Vol.2.-S.149-163.

25. Lankin V.Z. Enzymatic regulation ng lipid peroxidation sa biomembranes: ang papel ng phospholipase A2 at glutathione-S-transferase /V.Z. Lankin, A.K. Tikhaze, Yu.G. Osis, A.M. Wiechert. // DAN USSR. 1985. - T. 282. - S. 204-207.

26. Levina V.I. Ang hydroxyurea na gamot na anticancer ay isang donor ng nitric oxide. / SA AT. Levina, O.V. Azizov, A.P. Arzamastsev at iba pa // Vopr. biol., med. at sakahan. kimika. 2001. - Hindi. 1. - S. 47-49.

27. Liechtenstein A. V. Paglago ng tumor: mga tisyu, mga selula, mga molekula. / A.V. Lichtenstein, B.C. Chapot. // Patol. physiol. at eksperimento. therapy. -1998.-№3.- S. 25-44.

28. Lobysheva I.I. Pakikipag-ugnayan ng dinitrosyl thiol-containing iron complexes na may peroxynitrite at hydrogen peroxide sa vitro./ I.I. Lobysheva, V.A. Serezhenkov, A.F. Vanin // Biochemistry. -1999.-T.64-S. 194-2000.

29. Lutsenko C.B. Molecular na mekanismo ng aktibidad ng antitumor ng anthracycline antibiotics. /C.B. Lutsenko, N.B. Feldman, S.G. Tumanov., S.E. Severin // Vopr. biol.med. at sakahan. Chemistry.-2001.- No. 2.-S.-3-9.

30. Lushnikov E.F. Ang pagkamatay ng cell (apoptosis). / E.F. Lushnikov, A.Yu. Abrosimov // M. Medisina. 2001. - 192 p.

31. Manukhina E.B. Nitric oxide sa cardiovascular system: isang papel sa adaptive na proteksyon. / E.B. Manukhina, I.Yu. Malyshev, Yu.V. Archipenko. // Bulletin ng Russian Academy of Medical Sciences. 2000.- №4. p. 16-21.

32. Menytsikova E.B. Biochemistry ng oxidative stress. Mga oxidant at antioxidant. / Menytsikova E.B., Zenkov N.K., Shergin S.M. -Novosibirsk: Nauka, 1994. 196 p.

33. Metelitsa D.I. Pag-activate ng oxygen sa pamamagitan ng mga sistema ng enzyme / D.I. Metelitsa-Moscow: Nauka, 1982. 256 p.

34. Napalkov N.P. Kanser at ang demograpikong paglipat. / N.P. Napalkov // Mga problema sa oncology. 2004. - T. 50. - No. 2. - S. 127-144.

35. Orlov B.C. Ang elektronikong istraktura at mga free-radical na mekanismo ng aktibidad ng antitumor ng anthracycline antibiotics. / Orlov V.S., Luzhkov V.B., Bogdanov G.N. // Eksperto sa aktwal na problema. chemotherapy ng tumor. - 1982.- S. 30-32.

36. Podberyozkina N.B. Biological na papel ng superoxide dismutase / N.B. Podberezkina., L.F. Osinskaya. // Ukrainian biochemical journal. 1989. - V. 61, No. 2. - Mula 14-27.

37. Proskuryakov S.Ya. Nitric oxide sa neoplastic na proseso. Proskuryakov S.Ya., Konoplyannikov A.G., Ivannikov A.I. et al. // Mga problema sa oncology. 2001. - T.47. - N3. - S. 257-269.

38. Raiklin T.N. Regulasyon at pagpapakita ng apoptosis sa ilalim ng mga kondisyong pisyolohikal at sa mga tumor. / Raikhlin N. T., Raikhlin A.N. // Mga isyu ng oncology. -2002. -T48. No. 2. pp. 159-171.

39. Reutov V.P. Medico-biological na aspeto ng nitric oxide at superoxide anoin radical cycles. / Reutov V.P. // Bulletin ng Russian Academy of Medical Sciences. 2000.-№4.-S. 30-34.

40. Reutov V.P. Paikot na pagbabago ng nitric oxide sa katawan ng mga mammal. / Reutov V.P., Sorokina E.G., Okhotin V.E., Kositsyn N.S. //Moscow, Nauka. -1998.- 159 p.

41. Ryabov G.A. Ang papel na ginagampanan ng nitric oxide bilang isang regulator ng mga proseso ng cellular sa pagbuo ng maramihang organ failure / Ryabov G.A., Azizov Yu.M. // Anesthesiology at resuscitation. 2001 - V.1. - S. 812.

42. Saprin A.C. Oxidative stress at ang papel nito sa mga mekanismo ng apoptosis at pag-unlad ng mga proseso ng pathological. / A.S. Saprin., E.V. Kalinina // Mga pagsulong sa biological chemistry. 1999. - T. 39. - S. 289-326.

43. Sidorenko S.P. Fas/CD95-onocpeflyeMbifi apoptosis sa pathogenesis ng lymphoid neoplasms. / S.P. Sidorenko // Eksperimental na oncology. 1998. - T. 20. - S. 15-28.

44. Skulachev V.P. Oxygen at ang phenomena ng programmed death. / Skulachev V.P. Moscow, 2000. - 48 p.

45. Sukhanov V.A. Mga mekanismo ng hormonal regulation ng tumor cell growth. / V.A. Sukhanov // Mga pagsulong sa biological chemistry. - 1995.- T.35. -SA. 97-134.

46. ​​​​Filchenkov A.A. Mga modernong ideya tungkol sa papel ng apoptosis sa paglaki ng tumor at ang kahalagahan nito para sa antitumor therapy. / A.A. Filchenkov // Exp. Oncology.- 1998.- T. 20. S.259-269.

47. Filchenkov A.A. apoptosis at kanser. / A.A. Filchenkov, R.S. Rack // - Kiev: Morion, 1999.- 184 p.

48. Shapot B.C. Biochemical na aspeto ng paglaki ng tumor / V.C. Chapot. Moscow: Nauka, 1975. -304 p.

49. Shvemberger I.N. Apoptosis: papel sa normal na ontogeny at patolohiya. / Shvemberger I.N., Ginkul L.B. // Mga isyu ng oncology. -2002. T.48, - S. 153-158.

50. Emmanuel N.M. / Emmanuel N.M., Saprin A.N.// Dokl. Academy of Sciences ng USSR.-1968.-T. 182.-S. 733-735.

51. Yarilin A.A. Apoptosis. Ang likas na katangian ng kababalaghan at ang papel nito sa buong organismo. / A.A. Yarilin // Pat fiziol at pang-eksperimentong therapy. 1998. -№2.-S. 38-48.

52. Abe J. Big mitogen - activated protein kinase 1(BMK1) ay isang redox-sensitive kinase. / Abe J., Kusuhara M., Ulevitch R.J. // J. Biol. Chem. -1996.-V. 271.-p. 16586-16590.

53. Adams J.M. Ang pamilya ng protina ng Bcl-2: mga tagapamagitan ng kaligtasan ng cell. / Adams J.M, Cory S. // Agham. 1998.-V.281.- P.1322-1326.

54. Allen R.G. Oxidative stress at regulasyon ng gene. / Allen R.G., Tressini M. // Libreng Radical Biol. Med. 2000.-V.28.- P.463-499.

55. Ambrosone C.B. Mga oxidant at antioxidant sa kanser sa suso. / Ambrosone C.B. // Antioxidant Redox Signal. 2000. - Vol. 2, Blg. 4. P. 903-917.

56. Ambs S. Interactive na epekto ng nitric oxide at ang p53 tumor suppressor gene sa carcinogenesis at pag-unlad ng tumor. / Ambs S., Hussain S.P. at Harris C.C. // FASEB J.- 1997.- Vol 11.- 443-448.

57. Amstad P. A. Mekanismo ng c-fos induction sa pamamagitan ng aktibong oxygen / P. A. Amstad P. A. Krupitza, G. Gerutti // Cancer Res. 1992. - Hindi. 52. - P. 3952-3960.

58. Amstad P.A. Ang BCL-2 ay kasangkot sa pagpigil sa oxidant-induced cell death at sa pagpapababa ng oxygen radical production / Amstad P.A., Liu H., Ichimiya M. et all // Redox Rep. 2001. - V.6. - P.351-362.

59. Anderson K.M. Binabawasan ng mga inhibitor ng 5-Lipoxigenase ang paglaganap ng PC-3 cell at pinasimulan ang nonnecrotic cell death. / Anderson K.M., Seed T., Vos M., et al. // prostate. 1998.- V. 37.- P. 161-173.

60. Andreas N. K. Pamamaga, immunoregulation, at inducible nitric oxide synthase. / Andreas N. K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.- V. 54. P. 171-178.

61. Arai T. Mataas na akumulasyon ng oxidative DNA damage, 8-hydroxyguanine, sa Mmh/ogg 1 deficient mice sa pamamagitan ng chronic oxidative stress./ Arai T., Kelle V.P., Minowa O., et al. // Carcinogenesis.- 2002. V. 23.- P. 2005-2010.

62. Arany I. Ang induction ng iNOS mRNA sa pamamagitan ng interferon-gamma sa mga epithelial cells ay nauugnay sa paghinto ng paglago at pagkita ng kaibhan. / Arany I., Brysk M.M., Brysk H., et al. // Mga Liham ng Kanser. 1996.- VI10.- P. 93-96.

63. Archer S. Pagsukat ng nitric oxide sa mga biological na modelo. / Archer S.// FASEB J.- 1993. V. 7.- P. 349-360.

64. Aust A.E. Mekanismo ng DNA Oxidation. / Aust A.E., Eveleigh J.F. // P.S.E.B.M. 1999.- V.222.- P.246-252.

65. Babich M.A. Synergistic na pagpatay sa mga cell ng tao na binago ng virus na may interferon at N-methyl-N "-nitro-N-nitrosoguanidine. / Babich M.A., Day R.S. // Carcinogenesis. 1989. - V. 10.- P. 265-268.

66. Bachur N.R. NADFH cytochrome P450 reductase activation ng quinone anticancer agents sa mga libreng radical. / Bachur N.R., Gordon S.L., Gee M.V. et al. //Proc. Natl. Acad. sci. USA. 1979. - Vol. 76.-N2. - P. 954-957.

67. Bae Y.S. Epidermal growth factor (EGF)-induced generation ng hydrogen peroxide. / Bae Y.S., Kang S.W., Seo M.S., Baines I.C., et al. // J. Biol. Chem. 1997, V. 272.- P. 217-221.

68. Balakirev M.Y. Modulation ng mitochondrial permeability transition sa pamamagitan ng nitric oxide / Balakirev M.Yu., Khramtsov V.V., Zimmer G. // European J. Biochem.- 1997.- V. 246. P. 710-718.

69. Balamurugan K. Caspase-3: ang potensyal na pagkakasangkot nito sa Cr(III)-induced apoptosis ng mga lymphocytes / Balamurugan K., Rajaram R., Ramasami T. // Mol Cell Biochem. 2004. - V.259. - P.43-51.

70. Bannai S. Ang pag-export ng glutathione mula sa mga selulang diploid ng tao sa kultura / S. Bannai, H. Tsukeda // J. Biol. Chem. 1979. - Vol. 254. - P. 3440-3450.

71. Ang Barnouin K. H2C>2 ay nag-uudyok ng lumilipas na multiphase cell cycle arrest sa mga fibroblast ng mouse sa pamamagitan ng modulating cycling D at P21 expression. / Barnouin K., Dubuisson M., Child E.S., et al. // J.Biol. Chem. 2002.- V. 277.- P. 13761-13770.

72. Bartolli G. A. Ipinapalagay na papel ng superoxide dismutase sa kontrol ng paglaki ng tumor / G. Bartolli, G. Minotti, S. Borello // Oxy radicals and the scavenger systems. 1983. - Elsevier Science Publishing. - P. 179-184.

73. Beers R.F. Isang spectrophotometric na paraan para sa pagsukat ng pagkasira ng hydrogen peroxide sa pamamagitan ng catalase. / Beers R.F., Sizer J.W. // J. Biol. Chem. -1952.-Vol. 195.-p. 133-140.

74. Benchekroun M.N. Doxorubicin-induced lipid peroxidation at aktibidad ng glutathione peroxidase sa mga cellline ng tumor na pinili para sa paglaban sa doxorubicin. / Benchekroun M.N., Pourquier P., Schott B., Robert J. // Eur. J Biochem. 1993.-V. 211.-p. 141-146.

75. Bhatnagar A. Binabago ng oxidative stress ang mga tiyak na lamad ng lamad sa mga nakahiwalay na myocytes sa puso. / Bhatnagar A., ​​​​Srivastava S.K., Szabo G. // Circulation Res. 1990.- V.67.- P. 535 - 549.

76. Borowits S.M. Ang papel ng phospholipase A2 sa microsomal lipid peroxidation na sapilitan ng t-butyl hydroperoxide. / Borowits S.M., Montgomery C. // Biochim. Biophys. Res. commun. 1989.- V. 158.- P. 1021-1028.

77. Bos J.L. Ras oncogens sa cancer ng tao: isang pagsusuri./ J.L. Bos // Cancer Res. 1989. - V.49.- P. 4682-4689.

78. Bouroudian M. Paggamit ng silicic acid microcolumn upang suriin ang acyl-CoA: lysophosphatidylcholine acyltransferase. / Bouroudian M., Chautan M., Termine E. // Biochim. Biophys. acta. 1988.- V. 960.- P. 253-256.

79. Bouroudian M. In vitro stady ng docosohexaenoic acid incorporation sa phpsphotidylcholine ng mga enzyme ng puso ng daga. / Bouroudian M., Nalbone G., Grinberg A., Leonardi J., Lafont H. // Mol. cell. Biochem. 1990.-V.93.-P.119-128.

80. Brash A.R. Arashidonic acid bilang isang bioactive molecule. /A.R. Brash // J. Clin. Mamuhunan.- 2001.-V. 107.-p. 1339-1345.

81. Breuer W. Bagong naihatid na transferin iron at oxidative cell injury. / Breuer W., Greenberg E., Cabantchik Z. I. // Mga Sulat ng FEBS. 1997.- V. 403.-P. 213-219.

82 Briehl M.M. Modulasyon ng mga panlaban ng antioxidant sa panahon ng apoptosis. / Briehl M.M., Baker A.F., Siemankowski L.M., Morreale J. // Oncology Res. 1997.- V. 9.- P. 281-285.

83. Brox L. Ang epekto ng anoxia sa anthracycline ay nagdulot ng pinsala sa DNA sa RPMI 6410 human lymphoblastoid cell line. Brox L., Gowans B., To R. et al. // Pwede. J. Biochem.-1982.-Vol.60. N.9.-P.873-876.

84. Brumell J.H. Ang mga endogenous reacrive oxygen intermediates ay nag-a-activate ng tyrosine kinases sa mga neutrophil ng tao. / Brumell J.H., Burkhardt A.L., Bolen J.B., et al.//J.Biol. Chem.- 1996.- V. 271.-P. 1455-1461.

85. Briine B. Apoptotic cell death at nitric oxide: activating at antagonistic transducing pathways. / B. Briine, K. Sandau, at A. von Knethen. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1997.-V.229. P. 396-401.

86. Buga G.M. Ang NG-hydroxy-L-arginine at nitric oxide ay pumipigil sa paglaganap ng Caco-2 tumor cell sa pamamagitan ng natatanging mekanismo. / Buga G.M., Wei L.H., Bauer P.M. et al. // Am. J Physiol. 1998. - V. 275. - R1256 - R1264.

87. Burch H.B., Superoxide radical productionstimulates retroocular fibroblast proliferation sa Graves ophthalmopathy. / Burch H.B., Lahiri S., Bahn R.s., Barnes S.//Exp.Eye Res. 1997, V.2.-P.311-316.

88. Burdon R.H. Paglaganap ng cell at oxidative stress / R. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans // Free Radic. Res. Sinabi ni Comm. 1989. - Bilang 7. - P. 149-159.

89. Burdon R.H. Libreng radicals at ang regulasyon ng mammalian cell proliferation / Burdon R.H., C. Rice-Evans. // Libreng Radic. Res. Sinabi ni Comm. -1989,-№6.-P. 345-358.

90. Burdon R.H. Oxidative stress at tumor cell proliferation / R.H. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans. // Libreng Radic. Res. Sinabi ni Comm. 1990. - Hindi. 11. - P. 65-76.

91. Burdon R.H. Celluiarly generated active oxygen species at HeLa cell proliferation / R.H. Burdon, V. Gill. // Libreng Radic. Res. Sinabi ni Comm. 1993. -No. 19.-P. 203-213.

92. Burdon R. H. Superoxide at hydrogen peroxide kaugnay ng paglaganap ng mammalian cell / R.H. Burdon. // Libreng Radikal na Biology at Medisina. 1995. - Vol. 18, No. 4. - p. 775 - 794.

93. Cabelof D. Induction ng DNA polimarase |3 dependent base excision repair bilang tugon sa oxidative stress sa vivo. / Cabelof D., Raffoul J.J., Yanamadala S., et al. // Carcinogenesis.- 2002.- V. 23.- P. 1419-1425.

94. Cao Y. Intracellular unsterified arachidonic acid signals apoptosis. / Cao Y., Pearman A. T., Zimmerman G. A. et al. // PNAS.- 2000. V. 97. P. 11280-11285.

95. Capranico G. Sequence-selective topoisomerse II inhibition ng anthracycline derivatives sa SV40 DNA: relasyon sa DNA affinity at cytotoxicity. / Capranico G., Zunino F., Kohn K. et al. // Biochemistry.- 1990.- V.29.- P. 562-569.

96. Cha M.S. Ang endogenous na produksyon ng nitric oxide sa pamamagitan ng vascular endothelial growth factor ay bumababa sa pag-regulate ng proliferation ng choriocarcinoma cells./ Cha M.S., Lee M.J., Je G.H., et all. // Oncogene.- 2001.-V.20.-P.1486-96.

97. Chao C-C. Pakikilahok ng nitric oxide at iron sa oksihenasyon ng DNA sa mga epithelial cell ng baga ng tao na ginagamot ng asbestos. / Chao C-C., Park S.H., Aust A.E. // Arch. Biochem. Biophys. 1996.- V 326.- P. 152-157.

98. Chazotte-Aubert L. Nitric oxide ang humahadlang sa y-radiation-induced cell cycle arrest sa pamamagitan ng pagpapahina ng p53 function sa MCF-7 cells. / Chazotte-Aubert L., Pluquet O., Hainaut P., et al. // Biochem. Biophys. Res. commun. 2001.-V. 281.-p. 766-771.

99. Chen D-L. Mga proteksiyon na epekto ng selenium supplementation sa pag-minimize ng 5-fluorouracil na sanhi ng lipid peroxidative na pinsala ng maliit na bituka. / Chen D-L., Sando K., Chen K., Wasa M., et al. // J. Trace Elem Exp Med. 1997.-V.10.-P. 163-171.

100 Simbahan D.F. Free-radical chemistry ng usok ng sigarilyo at ang mga toxicological implikasyon nito. / Church D.F., Pryor W.A. // kapaligiran. Pananaw sa Kalusugan. 1985.-V. 64.- P. 111-126.

101. Cohen I. Antiapopotic na aktibidad ng glutathione peroxidase homologue na na-encode ng HTV-1. / Cohen I., Zhao L., Metivier D., et al. // Apoptosis. -2004.-V.9.-P. 2004.

102. Cohen J.J. Programed cell death sa immune system/ Cohen J.J. // Adv. Immunol. -1991.- V.50.- P.55-85.

103 Collins J.A. Ang pangunahing fragmentation ng DNA ay isang huling kaganapan sa apoptosis./ Collins J.A. Schandl C.A., Young K.K., Vesely J. // J.Histochem. Cytochem.- 1997.- V.45.- P. 923-934.

104 Comhair S.A. Extracellular glutathione peroxidase induction sa asthmatic lungs: ebidensya para sa redox regulation ng expression sa human airway epithelial cells. / Comhair S.A., Bhathena P.R., Farver C., et al. // FASEB J.-2001.- V.l.-P. 70-78.

105. Crawford D. Oxidant stress induces ang protooncogenes c-fos at c-myc sa mouse epidermal cells / D. Crawford, L. Zbinden, P. Amstad., P. Cerutti // Oncogene. 1989. - Bilang 3. - P. 27-32.

106. Cross J.V. Pinipigilan ng oxidative stress ang MEKK1 sa pamamagitan ng glutathionylation na tukoy sa site sa domain na nagbubuklod ng ATP. / Cross J.V., Templeton D.J. // Biochem J. 2004.- V.381(Pt 3) - P.675-683.

107. Cui S. Ang pag-activate ng murine macrophage ay nag-udyok ng apoptosis sa mga selulang tumir sa pamamagitan ng mga mekanismong umaasa sa nitric oxide o -independent. / Cui S., Reichner J., Mateo R., et al. // Cancer Res. 1994, - V. 54. - P. 2462-2467.

108 Dartsch D.C. Paghahambing ng pagkamatay na dulot ng anthracycline ng mga selula ng leukemia ng tao: progpammed cell death versus necrosis. / Dartsch D.C., Schaefer A., ​​​​Boldt S., et al. // Apoptosis. 2002, - V.7. - P. 537-548.

109. Datta R. Paglahok ng reactive oxygen intermediates sa induction ng c-jun gene transcription sa pamamagitan ng ionizing radiation. / R. Datta, D. Hallahan, E. Kharbanda, E. Rubin, M. K. Sherman, E. Humberman. // Biochemistry. -1992.-№31.-P. 8300-8306.

110. Dean R.T. Ilang kritikal na kaganapan sa lamad sa panahon ng pagkamatay ng selula ng mammalian. / Dean R.T. // Pananaw sa pagkamatay ng selula ng mammalian. Oxford, New York, Tokyo. 1987.-P. 18-38.

111. Denecker G. Apoptotic at necrotic cell death sapilitan ng death domain receptor. / Denecker G., Vercammen D., Declercq W., Vandenabeele P. // Cell. Mol. life sci. 2001.- V.58. - P. 356-370.

112. De Wolf F. A. Ang maihahambing na interaksyon ng doxorubicin sa iba't ibang acidic na phospholipid ay nagreresulta sa mga pagbabago sa pagkakasunud-sunod ng lipid at dynamics. / De Wolf F.A., Maliepaard M., Van Dorsten., et al. // Biochim. Biophys. acta. -1990.-V. 1096.-p. 67-80.

113. Dodd F. L-arginine inhibits apoptosis vis NO-dependent na mekanismo sa Nb2 lymphoma cells. / Dodd F., Limoges M., Boudreau R.T., et al. // J. Cell. Biochem. 2000.- V. 77.- P. 642-634.

114. Doi K. Labis na produksyon ng nitric oxide sa rat solid tumor at ang implikasyon nito sa mabilis na paglaki ng tumor. / Doi K., Akaike T., Horie H., et all // Cancer.- 1996.- V.77.- P. 1598-1604.

115. Dong M. Inverse association sa pagitan ng phospholipase A2 at COX-2 expression sa panahon ng mouse colon tumorigenesis. / Dong M., Guda K., Nambiar P.R., Rezaie A. et al. // Carcinogenesis.- 2003.-V. 24.- P. 307315.

116. Dong Z. Inverse correlation sa pagitan ng expression ng inducible nirric oxide synthase activity at produksyon ng metastasis sa K1735 murine melanoma cells. / Dong Z., Staroselsky A., Qi X., et al. // Cancer Res. 1994.-V.54.-P. 789-793.

117. Droge W. Libreng radicals sa physiological control ng cell fuction. / Droge W. // Physiol. Rev.- 2001.- V.82. P. 47-95.

118. Dybdahl M. DNA adduct formation at oxidative stress sa colon at atay ng Big Blue na daga pagkatapos ng dietary exposure sa mga particle ng diesel. / Dybdahl M. Dybdahl M. Risom L., Moller P., Autrup H. et.al. // Carcinogenesis 2003.-V. 24.-Hindi. 11.-P. 1759-1766.

119. Egan S. E. Ang landas patungo sa hudyat na tagumpay. / S.E. Egan, R.A. Weinberg. // Kalikasan. 1993. - Vol. 365. - P. 781-783.

120. Egner P. A. Mga epekto ng superoxide dismutase sa kumpleto at multistage na carcinogenesis sa balat ng mouse. /P.A. Egner, T.W. Kensler. // Carcinogenesis. 1985. - Bilang 6. - P. 1167-1172.

121. Eling E.T. Paglaganap ng cellular at metabolismo ng lipid: kahalagahan ng lipoxygenase sa modulate ng epidermal growth factor-dependent mitogenesis. / E.T. Elling, C.W. Glasgow. // Mga Review ng Kanser at Metastasis. 1994.-V.13. - P. 397-410.

122. Elliott N.A. Stress induction at mitochondrial localization ng Oxrl proteins sa yeast at mga tao. / Elliott N.A., Volkert M.R. // Mol Cell Biol. 2004. - V.8. - P.3180-3187.

123. Esterbauer H. Cytotoxicity at genotoxicity ng mga produktong lipid-oxidation./ Esterbauer H. // Amer. J.Clin. Nutr. 1993, V. 57.- P. 779S-786S.

124. Faber M. Lipid peroxidation na mga produkto at katayuan ng bitamina at trace element sa mga pasyenteng may kanser bago at pagkatapos ng chemotherapy. / Faber M., Coudray C., Hida H. et al. // Biol Trace Elem Res. 1995.- V.47. - P. l 17123.

125. Salik V.M. Pagkagambala ng redox homeostasis sa pagbabago ng growth factor-alpha/c-myc Transgenic mouse model ng pinabilis na hepatocarcinogenesis. / Factor V.M., Kiss A., Woitach J.T., at al. // J. Biol. Chem. 1998.- V. 273.- P. 15846-15853.

126. Farinati F. Determinants para sa pagbuo ng talamak na kabag at bituka metaplasia sa tiyan. / Farinati F., Cardin R., Libera G. et al. // EUR. J. Cancer Prev.- 1995.- V.4.- P. 181-186.

127. Fattman C.L. Extracellular superoxide dismutase sa biology at gamot. / Fattman C. L., Schaefer L. M., Oury T. D. // FreeRad. Biol. Med.-2003.-V. 35.-p. 236-256.

128. Feger F. Tungkulin ng bakal sa proteksyon ng selula ng tumor mula sa pro-apoptotic na epekto ng nitric oxide. / F. Feger, Ferry-Dumazet H., Matsuda M. M. at lahat. // Cancer Res. 2001. - V. 61. - P. 5289-5294.

129. Fehsel K. Islet cell DNA ay isang target ng nagpapasiklab na pag-atake ng nitric oxide. / Fehsel K., Jalowy A., Qi S., et al. // Diabetes. 1993.- V. 42.- P. 496-500.

130. Filep J.G. Paglahok ng nitric oxide sa target cell lysis at DNA fragmentation na dulot ng murine natural killer cells. / Filep J.G., Baron C., Lachance C.//Blood.- 1996.-V. 87.-P. 5136-5143.

131. Fisher S.M. Ang reaktibong oxygen sa yugto ng pagsulong ng tumor ng carcinogenesis ng balat. / Fisher S.M., Cameron G.S., Baldwin J.K. et al. // mga lipid. -1988.- V.23.- P.592-597.

132. Floyd R.A. Ang papel ng 8-hydrohyguanine sa cancerogenesis. / Floyd R.A. // Cancerogenesis.- 1990.- V.l 1.- P. 1447-1450.

133. Floyd R.A. Papel ng oxygen free radicals sa carcinogenesis at brain ischemia. / Floyd R.A. // FASEB J. 1990.- V. 4,- P. 2587-2597.

134. Folch J. Isang simpleng paraan para sa paghihiwalay at paglilinis ng kabuuang mga lipid mula sa mga tisyu ng hayop. / Folch J., Lees M., Stanley S. // J. Biol. Chem. -1957.-V. 226.-P.497-509.

135. Forstermann U. Biochemistry at molecular biology ng nitric oxide synthases. / Forstermann U. // Drug Res. -1994.- V.44.- P. 402-407.

136. Fridovich I. Ang biology ng oxygen radicals. Ang superoxide radical ay isang ahente ng oxygen toxicity; Ang superoxide dismutase ay nagbibigay ng mahalagang depensa. / I. Fridovich // Annu. Sinabi ni Rev. Pharm. Lason. 1989. - V. 23. - P. 239-257.

137. Fritzer-Szekeres M. Pinahusay na epekto ng adriamycin sa pamamagitan ng kumbinasyon sa isang bagong ribonucleotide reductase inhibitor, trimidox, sa murine leukemia. / Fritzer-Szekeres M, Novotny L, Romanova D, et al. // Life Sci. 1998. - V.63 - P. 545-552.

138. Gaiter D. Mga kakaibang epekto ng glutathione disulphide sa nuclear transcription factors na kappaB at activator protein-1 / D. Gaiter, S. Mihm, W. Oroge // Eur. J Biochem. 1994. - V. 221. - P. 639-648.

139. Gamberini M. Paglaganap ng mga fibroblast ng mouse na sapilitan ng 1,2-dimethylhydrazine auto-oxidation: Tungkulin ng bakal at mga libreng radikal. / Gamberini M., Leite L.C.C. // Biochem. Biophys. Res. commun. 1997.-V. 234.- P. 44-47.

140. Gansauge S. Ang induction ng apoptosis sa proliferating human fibroblasts sa pamamagitan ng oxygen radical ay nauugnay sa p53 at p21 induction. / Gansauge S, Gansauge F, Gause H., et al. // Mga Liham ng FEBS. 1997. - V. 404.-P. 6-10.

141. Gansauge S. Exogenous, ngunit hindi endogenous, ang nitric oxide ay nagpapataas ng proliferation rate sa senescent human fibroblasts. / Gansauge S, Gansauge F, Nussler AK, et al. // Mga Liham ng FEBS. 1997. - V. 404. - P. - 160-164.

142. Gedik C. M. Oxidative stress sa mga tao: pagpapatunay ng mga biomarker ng pinsala sa DNA. / Gedick C.M., Boyle S.P., Wood S.G. sa al. // Carcinogenesis.- 2002.- V. 23.- P. 1441-1446.

143. Gerber M. Tumor progression at oxidant antioxidant / M. Gerber et al.//CancerLetters. - 1997.-V. 114.-P.211-214.

144. Gewirtz D.A. Pagkasira ng DNA, pagpapahayag ng gene, pag-aresto sa paglaki at pagkamatay ng cell. / Gewirtz D.A. // Oncol Res.- 1993.-V.5.- P.397-408.

145. Gewirtz D.A. Isang kritikal na pagsusuri ng mga mekanismo ng pagkilos na iminungkahi para sa mga epekto ng antitumor ng anthracycline antibiotics na adtiamycin at daunomicin. / Gewirtz D. A. // Biochem Pharmacol. -1999.-V. 57.-p. 727-741.

146. Ghosh J., Myers C.E. Ang arachidonic acid ay nagpapasigla sa paglaki ng selula ng kanser sa prostate: kritikal na papel ng 5-lipoxygenase. // Biochem at Biophys Res Commun. 1997.-V.235.-P.418-423.

147. Glockzin S. Ang pag-activate ng cell death program ng nitric oxide ay nagsasangkot ng pagsugpo sa proteasome. / Glockzin S, von Knethen A, Scheffner M, et al.//J. Biol. Chem.- 1999,-V. 274.-p. 19581-19586.

148. Goldberg H. G. Ang aktibidad ng tyrosine kinase ng epdermal growth factor receptor ay kinakailangan para sa phospholipase A2 activation. / Golgberg H.G., Viegas M.M., Margolis B.L. et al. // Biochem J. 1990.- V. 267.- P. 461-465.

149. Goldman R. Reactive pxigen species ay kasangkot sa pag-activate ng cellular phospholipase A2. / FEBS. 1992. - V. 309. - P. 190-192.

150. Gopalakrishna R. Ca at phospolipid-independent activation ng protein kinase C sa pamamagitan ng selective oxidative modification ng regulatory domain / R. Gopalakrishna, W. B. Anderson // Proc. Natl. Acad. sci. USA. 2002.-V. 86.-P. 6758-6762.

151. Gorman A. Tungkulin ng peroxide at superoxide anion sa panahon ng tumor cell apoptosis. / Gorman A, McGowan A, Cotter TG. // Mga Liham ng FEBS. 1997.-V. 404.-P.-27-33.

152. Gotoh Y. Lipid peroxide-induced redox imbalance differentiatelly mediates CaCo-2 cell proliferation and growth arrest. / Gotoh Y., Noda T., Iwakiri R., et al. // Cell profile. 2002.- V. 35.- P. 221-235.

153. Berde P.S. Ang mitochondrial dysfunction ay isang maagang tagapagpahiwatig ng doxorubicin-induced apoptosis. / Green P.S., Leeuwenburgh C. // Biochim. Biophys. acta. 2002.-V. 1588.-p. 94-101.

154Gregson N.A. Lysolipids at pinsala sa lamad: lysolecithin at ang pakikipag-ugnayan nito sa myelin. / Gregson N.A. // Biochem. soc. transaksyon. - 1989.-V. 17.-P. 280-283.

155 Griendling K.K. Redox control ng vascular smooth na paglaganap ng kalamnan. / Griendling K.K., Ushio-Fukai M. // J. Lab. Clin. Med.- 1998. V. 132.-P. 9-15.

156. Guehmann S. Ang pagbawas ng isang conserved Cys ay mahalaga para sa Myb DNA-binding. / S. Guehmann, G. Vorbrueggen, F. Kalkbrenner, K. Moelling // Nucleic Acids Res. 1992. - Vol. 20. - P. 2279-2286.

157. Gustafson C. Ang Hyrogen peroxide ay pinasisigla ang phospholipase A2-mediated arachidonic acid release sa culured intestinal epilthelial cells. / Gustafson C., Lindahl M., Tagesson C. // Scand J. Gastroenterol. 1991.- V. 26.- P. 237-247.

158. Guyton K.Z. Pag-activate ng mitogen-activated protein kinase ng H202. Papel sa cell survival kasunod ng pinsala sa oxidant. / Guyton K.Z., Liu Y., Gorospe M., et al. // J.Biol. Chem. 1996.- V. 271.- P. 4138-4142.

159. Haddad J.J. Redox at oxidant-mediated na regulasyon ng apoptosis signaling pathways: immuno-pharmaco-redox conception ng oxidative siege versus cell death commitment. / Haddad J.J. // Int. Immunopharmacol. 2004.-V.4.-P.475-493.

160. Hainaut P. Redox modulation ng p53 conformation at sequence specific DNA-binding in vitro. / P. Hainaut, J. Milner // Cancer Res. 1993. - Vol. 53-P. 4469-4473.

161. Halliwell B. Mga libreng radical, reactive oxygen species at sakit ng tao: isang kritikal na pagsusuri na may espesyal na pagtukoy sa atherosclerosis. / Halliwell B. // Br. J. Exp. Pathol. 1989. - Vol. 70, No. 6. - P.737-757.

162. Halliwell B. Biologically relevant metal ion-dependent hydroxyl radical generation. isang pagbabago. / B. Halliwell, J.M. Gutteridge // FTBS Lett. -1992.-Vol. 307.-P 108-112.

163. Han M. J. Ang paglaganap ng cell na dulot ng reactive oxygen species ay pinapamagitan sa pamamagitan ng mitogen-activated protein kinase sa Chinese hamster lung fibroblast (V79) cells. / Han M. J., Kim B. Y., Yoon S. O., et al. // Mol.Cells. -2003.- V. 15. P. 94-101.

164. Harris S.R. Ang oxidative stress ay nag-aambag sa mga anti-proliferative effect ng flavone acetic acid sa mga endothelial cells. // Harris S.R., Panaro N.J., Thorgeirsson U.P. // Anticancer Res.- 2000.- V.20.-N.4.-P.2249-54

165. Heffner J.E. Mga diskarte sa pulmonary ng antioxidant defense / Heffner J.E., Repine. J E. // Am. Sinabi ni Rev. Huminga. Dis. 1989. - Vol. 140 - P. 531-554.

166. Hofseth L. Nitric oxide-induced cellular stress at p53 activation sa talamak na pamamaga. / Hofseth L., Saito S., Hussain S.P., et al. //Proc. Natl. Acad. sci. USA. -2003, - V. 100. P. 143-148.

167 Howard S. Neuroprotective effect ng bcl-2 overexpression sa hippocampal cultures: interactions with pathways of oxidative damage. / Howard S., Bottino C., Brooke S. at lahat. // J Neurochem. 2002. - V.83. -P.914-923.

168. Hu J. Ang redox-active chalcogen-containing glutathione peroxidase mimetics at antioxidants ay pumipigil sa tumor promoter-induced downregulation ng gap junctional intercellular communication sa pagitan

169. WB-F344 liver epithelial cells. / J. Hu, L. Engman, Cotgreave I. // Carcinogenesis. 1995.-V. 16. - Hindi. 8.-P. 1815-1824.

170 Hussain S.P. Interactive na epekto ng nitric oxide at ang p53 tumor suppressor gene sa mga carcinogenes at pag-unlad ng tumor. / Hussain S.P., Harris C.C. // FASEB J. 1997.- V. 11. - P. 443-448.

171 Hussain S.P. Ang p53-induced up-regulation ng MnSOD at GPx ngunit hindi catalase ay nagdaragdag ng oxidative stress at apoptosis. / Hussain S.P., Amstad P., He P., Robles A. at lahat. // Cancer Res. 2004. - V.64. - P. 2350-2356.

172. Iizuka S. Enzyme-linked immuno-sorbent assay para sa human manganese-containing superoxide dismutase at ang nilalaman nito sa lung cancer. / Iizuka S., Taniguchi N.at Makita A. // J. Natl. Cancer Inst. 1984. - V. 72. - P. 1043-1099.

173. Ang Ikebuchi Y. Superoxide anion ay nagpapataas ng intracellular pH, intracellular free calcium at arachidonate release sa mga cell ng amnion ng tao. / Ikebuchi Y., Masumoto K., Tasaka K., Koike K. // Biol. Chem. 1991. - V. 266. -P. 13233-13237.

174. Ishii T. Mekanismo para sa pagsulong ng paglago ng mouse lymphoma LI210 cells sa vitro sa pamamagitan ng feeder layer o 2-mercaptoethanol. / Ishii T., Hishinuma I., Bannai S. // Cell. physiol. 1981. - V. 104. - P. 215-223.

175. Jain M.K. Kinetics ng pagbubuklod ng phospholipase A2 sa lipid/water interface at ang kaugnayan nito sa interfacial activation. / Jain M.K., Rogers J., DeHaas G.H. // Biochim. Piophys. acta. -1988. V.940. - P. 51-62.

176. Jaiswal M. Nitric oxide sa gastrointestinal epithelial cell carcinogenesis: pag-uugnay ng pamamaga sa oncogenesis. / Jaiswal M., LaRusso N. F., Gregory J. // Am. J Physiol. gastrointest. Atay. physiol. -2001. V. 281.- P. G626-G634.

177. Jensen M.S. Pinoprotektahan ng iba't ibang mga donor ng nitric oxide ang mga chick embryonic neuron mula sa cyanide-induced apoptosis. / Jensen M.S., Nyborg N., Thomsen F. // Toxicol. sci. 2000.- V. 58.- P. 127-134.

178. Jessup J.M. Ang mga reaktibong nitrogen at oxygen radical na nabuo sa panahon ng hepatic ishemia-reperfusion ay pumapatay ng mahinang metastatic colorectal cancer cells. / Jessup J.M., Battle P., Waller H., et al. // Cancer Res. 1999.- V. 59.- P. 18251829.

179. Johnson M. L. Mga tungkulin ng nitric oxide sa surgical infection at sepsis. / Johnson M. L., Timothy R. Billiar, M. D. // World J. Surg. 1998.-V.22.-P. 187-196.

180. Johnson-Thompson M.C. Patuloy na pananaliksik upang matukoy ang mga kadahilanan ng panganib sa kapaligiran sa breast carcinoma. / Johnson-Thompson M.C., Guthrie J. // Kanser. 2000. - V. 88.- P. 1224-1229.

181. Juckett M.B. Binabago ng mga donor ng nitric oxide ang ferritin at pinoprotektahan ang endothelium mula sa pinsala sa oxidative. / Juckett MB, Weber M, Balla J, et al. // FreeRad. Biol. Med. 1996. - V. 20. - P.63-73.

182. Jung I.D. Pinipigilan ng Doxorubicin ang paggawa ng nitric oxide ng mga colorectal cancer cells. / Jung I.D., Lee J.S., Yun S.Y. // Arch. PharmRes. -2002.-V.25.-P. 691-696.

183. Jung K. Mitochondria bilang mga subcellular na target para sa clinically useful anthracyclines. / Jung K., Reszka R. // Adv. paghahatid ng droga. Sinabi ni Rev. 2001.-V.-49.-P. 87-105.

184. Jung O. Ang extracellular superoxide dismutase ay isang pangunahing determinant ng nitric oxide bioavailability: in vivo at ex vivo na ebidensya mula sa ecSOD-deficient na mga daga. / Jung O., Marklund S.L., Geiger H., et al. // Circ. Res. - 2003.-V. 93.-p. 622-699.

185. Kaiser E. Phospholipases sa biology at medisina. / Kaiser E., Chiba R., Zaku K. // Clin. Biochem. 1990.- V.23.- P. 349-370.

186. Khaletskiy A. Mga gene na kinokontrol sa mga selula ng kanser sa suso ng tao na labis na nagpapahayag ng manganese-containing superoxide dismutase. / Khaletskiy A., Wang J., Wong J.Y., Oberley L.W., Li J.J., Li Z. // Free Radic. Biol. Med. 2001.-V. 30, No. 3. - P. 260-267.

187. Kanner J. Nitric oxide bilang isang antioxidant. / Kanner J., Harel S., Granit R. // Mga archive ng biochemistry at byophysics. 1991. - V. 289. - P. 130136.

188. Kanno T. Oxidative stress ang sumasailalim sa mekanismo para sa Ca(2+)-induced permeability transition ng mitochondria. / Kanno T., Sato E.E., Muranaka S., at lahat. // Libreng Radical Res. 2004. - V.l. - P.27-35.

189. Kass G. E. N. Pag-activate ng protina kinase C sa pamamagitan ng redox-cycling quinones / Kass G. E. N., Duddy S. K., Orrenius S. // Biochemical J. 1989. - V. 260. - P. 499-507.

190 Matalim J.H. Mga mekanismo para sa ilang aktibidad ng glutathione-S-transferase / Keen J.H., Habing W.H., Jakoby W.B. // J.Biol. Chem. - 1976.-V. 251.-p. 6183-6188.

191 Kehrer J.P. Mga libreng radical bilang mga tagapamagitan ng pinsala sa tissue at kamatayan. / Kehrer J.P. // Mapanganib. Sinabi ni Rev. Toxicol. -1993.- V. 32.- P. 21-48.

192. Kerr J.F.R. Apoptosis: isang pangunahing biological phenomenon na may malawak na implikasyon sa tissue kinetics. / Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. // Br. J. Kanser. -1972.- V. 26.- P.239-257.

193. Keshavarzian A. Mataas na antas ng reactive oxygen metabolites sa colon cancer tissue: Pagsusuri sa pamamagitan ng chemiluminescence probe. / Keshavarzian A., Zapeda D., List T., Mobarhan S. // Nutr. kanser. 1992.- V. 17.- P. 243249.

194. Khurana G. Nitric oxide at arachidonic acid modulation ng calcium currents sa postganglionic neurones ng avian cultured ciliary ganglia. / Khurana G., Bennett M.R. // British J. Pharmacol. 1999.- V. 109.- P. 480485.

195. Kim Y.M. Ang pagsugpo sa synthesis ng protina ng nitric oxide ay nauugnay sa aktibidad ng cytostatic: ang nitric oxide ay nagpapahiwatig ng phosphorilation ng initiation factor eIF-2 alpha. / Kim Y.M., Son K., Hong S.J., et al. // Mol. Med. 1998.- V. 3.-P. 179-190.

196.Haring K.L. Cell cycle at apoptosis: karaniwang mga landas sa buhay at kamatayan. / King K.L., Cidlowski J.A // J Cell Biol.-1995. -V.58.- P. 175-180.

197. Kluck R.M. Ang pagpapakawala ng cytochrome C mula sa mitochondria: isang pangunahing site para sa regulasyon ng bcl-2 ng aboptosis. / Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R. // Agham.- 1997.- V. 275.- P. 1132-1136.

198. Kolb J.P. Mga mekanismo na kasangkot sa pro- at anti-apoptotic na papel ng NO sa human leukemia. / Kolb J.P. // Leukemia.-2000. V. 14. - P. 1685-94.

199. Koppenol W.H. Peroxynitrite, isang cloaked oxidant na nabuo ng nitric oxide at superoxide. / Koppenol W.H., Moreno J.J., Pryor W.A. // Chem. Res. Toxicol. 1992.- V.5. - P. 834-842.

200. Korystov Yu. N., Shaposhnikova V.V., Levitman M.Kh., Kudryavtsev A.A. Ang epekto ng mga inhibitor ng metabolismo ng arachidonic acid sa paglaganap at pagkamatay ng mga selula ng tumor. // FEBS Lett. 1998.- V. 431.- P. 224-226.

201. Kristensen S.R. Kahalagahan ng antas ng enerhiya ng cellular para sa pagpapalabas ng enzyme na dulot ng direktang pinsala sa lamad. / Christensen S.R. // enzyme. 1990.-V. 43.-P. 33-46.

202. Kumar S. Ang motif ng RRC na pinananatili sa lahat ng Ret/kappaB na protina ay mahalaga para sa aktibidad na nagbubuklod ng DNA at regulasyon ng redox ng v-Rel oncoprotein / S. Kumar, A. B. Rabson, C. Gelinas // Mol. cell. Biol. -1992.-No. 12.-P. 3094-3106.

203. Kurose I. Nitric oxide ang namamagitan sa kupffer cell-induced reduction ng mitochondrial energization sa hepatoma cells: isang paghahambing sa oxidative burst. / Kurose I., Miura S., Fukumura D. // Cancer Res. 1993. - V. 53.-P. 2676-2682.

204. Kuross S.A. Nonheme iron sa solong erythrocyte membranes: Association sa phospholipids at potensyal na papel sa lipid peroxidation. / Kuross S.A., Hebbel R.P. //Dugo. 1988. - V. 72. - P. 1278-1285.

205. Larsson R. Pagsasalin at pagpapahusay ng aktibidad ng phosphotransferase ng protina kinase C kasunod ng pagkakalantad ng mga selula ng epidermal ng mouse sa mga oxidant. / R. Larsson, P. Cerutti // Cancer Res. 1989. - V. 49. - P. 56275632.

206. Lau A.T.Y. Ang mga sinasalungat na arsenite-induced signaling pathway ay nagtataguyod ng paglaganap ng cell o apoptosis sa mga kulturang selula ng baga. / Lau A.T.Y., Li M., Xie. R. et al. // Carcinogenesis. 2004. - V. 25. - P. 21-28.

207. Lee K.H. Induction ng apoptosis sa p53-deficient human hepatoma cell line sa pamamagitan ng wild-type na p53 gene transduction: pagsugpo ng antioxidant. / Lee K.H., Kim K.C., Yang Y.J. etal.//Mol. Mga Cell.-2001.-V. 12.-P. 17-24.

208. Lee J. Y. Induction ng endothelial apoptosis ng 4-hydroxyhexenal. / Lee J. Y., Je J. H, Kim D. H. et al. // EUR. J Biochem. 2004.-V.271. -P.1339-1347.

209. Lemaire G. Differential cytostatic effect ng NO donor at NO producing cells. / Lemaire G., Alvarez-Pachon F.J., Beuneu C., et al. // FreeRad. Biol. Med. 1999. - V. 26. - P. 1274-83.

210. Lepoivre M. Mga pagbabago sa aktibidad ng ribonucleotide reductase kasunod ng induction ng nitrite-generating pathway sa adenocarcinoma cells. / Lepoivre M., Chenais B., Yapo A., et al. // J. Biol. Chem. 1990.- V. 265.-P. 14143 - 14149.

211. Leung S. Y. Phospholipase A2 group IIA expression sa gastric adenocarcinoma ay nauugnay sa pinalawig na kaligtasan ng buhay at hindi gaanong madalas na metastasis. / Leung S. Y., Chen X, Chu K. M. // Proc Natl Acad Sci USA. Disyembre 10, 2002; 99 (25): 16203-16208.

212. Li D. Oxidative DNA damage at 8-hydroxy-2-deoxyguanosine DNA glycosylase/apurinic lyase sa kanser sa suso ng tao. / Li D., Zhang W., Zhu J., Chang P. // Mol. Carcinogen.- 2001.- V. 31.- P. 214-223.

213. Li J. Intracellular superoxide induces apoptosis sa VSMCs: Pole ng mitochondrial lamad potensyal, cytochrome C at caspases. / Li J., Li P.F., Dietz R., et al. // Apoptosis. 2002.-V.7. - P. 511-517.

214. Li N. Pagpigil sa paglaki ng cell sa NIH/3t3 fibroblast sa pamamagitan ng overexpression ng manganese superoxide mismutase: mechaninstic studies / N. Li, T. D. Oberley, L. W. Oberley, W. Zhong. // J. Cell Physiol. 1998. - V. 175, No. 3, - P. 359-369.

215. Li S. Ang papel na ginagampanan ng cellular glutathione peroxidase redox regulation sa pagsugpo ng tumor cell growth sa pamamagitan ng manganese superoxide dismutase / S.1., T. Yan, J.Q. Yang, T.D. Oberley, L.W. Oberley. // Cancer Res. 2000.-V. 60, Blg. 15.-P. 3927-39.

216. Li Z. Mga gene na kinokontrol sa mga selula ng kanser sa suso ng tao na nag-overexpress ng manganese-containing superoxide dismutase / Z. Li., A. Khaletsky, J. Wang, J. Y. Wong, L. W. Oberley, J. J. Li // Free Radic. Biol. Med. -2001. V. 33, - Hindi. 3. -P. 260 - 267.

217. Lind D.S. Ang nitric oxide ay nag-aambag sa adriamycin "s antitumor effect. / Lind D.S., Kontaridis M.I., Edwards P.D. et al. // J. Surg. Res. 1997. -V.2.-P. 283-287.

218 Lissi E. Luminol luminescence na dulot ng 2,2-azo-bis-(2-amidinopropan) thermolisis. / Lissi E., Pascual C., Castillo M. // Libreng Rad. Res. Comras.- 1992. V. 17. - P. 299-311.

219. Littel C. Isang intracellular GSH-peroxidase na may substrate ng lipid peroxide / C. Littel, P.J. O "Brien // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1968. - V. 31.-P. 145-150.

220. Liu R. Ang mga libreng radikal ng oxygen ay namamagitan sa iduction ng manganese superoxide dismutase gene expession ng TNF-alfa. / R. Liu, G.R. Buettner, L.W. Oberley // Free Radic Biol Med. 2000. - Vol. 28, No. 8. - P. 11971205.

221. Lo Y.Y. Paglahok ng reacrive oxygen species sa cytokine at growth factor induction ng c-fos expression sa chondrocytes. / LoY.Y., Cruz T.F. // J.Biol. Chem. 1995.- V. 270.- P. 11727-11730.

222. Lo Y.Y. Ang reacrive species ng oxygen ay namamagitan sa pag-activate ng cytokine ng c-Jun NH2-terminal kinases. / Lo Y.Y., Wong J.M.S., Cruz T.F.// J.Biol. Chem. -1996,-V. 271.-p. 15703-15707.

223. Loborek M. Fatty acid-mediated effects sa glutathione redox cycle sa mga kulturang endothelial cells. / M. Loborek, M. Toborek, B. Hennig // Amer. J.Clin. Nutr. 1994. -V.59, No. 1. - P 60-65.

224. Lonardo F. Ang normal na produkto ng erbB-2 ay isang atipycal receptor-like tyrosine kinase na may constitutive activity sa kawalan ng ligand. / Lonardo

225. F., Di Marco E., King C. R. // Bagong Biol. 1990.- V. 2.- P. 992-1003.

226. Longoni B. Regulasyon ng pagpapahayag ng protina ng Bcl-2 sa panahon ng oxidative stress sa neuronal at endothelial cells. / Longoni B., Boschi E., Demontis

227.G.C. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1999.- V.260.- P. 522-526.

228. Loughlin K.R. Ang paggamit ng hydrogen peroxide upang mapahusay ang sfficacy ng doxorubicin hydrochloride sa isang murine bladder tumor cell line. / Loughlin K.R., Manson K., Cragnale D., et al. // J. Urol.- 2001.- V. 165.- P. 1300-1308.

229 Lowry O.H. Pagsukat ng protina gamit ang Folin phenol reagent. / Lowry O. H., Rosenbrough N. J., Farr A. L., Randall R. J. // J. Biol. Chem. -1951.-V. 193.-p. 265-275.

230. Lundberg A.S. Kontrol ng cell cycle at apoptosis. / Lundberg A.S. at Weinberg R.A. // European Journal of Cancer. 1999.-V. 35.- Hindi. 4.-P. 531-539.

231. Luo D. Pagpigil sa nitric oxide synthase ng mga antineoplastic anthracyclines. / Luo D., Vincent S.R. // Biochem. Pharmacol. 1994. V. 11.-P. 2111 -2112.

232. Ang Maccarone M. Nitric oxide donor compounds ay pumipigil sa aktibidad ng lipoxygenase. / Maccarone M., Corasanti M.T., Guerreri P. // Biochem Biophys Res Commun. 1996.- V.219.- P.128.-133.

233. Malins D.C. Ang pag-unlad ng kanser sa suso ng tao sa metastatic na estado ay naka-link sa hydroxyl radical-induced DNA damade. / Malins D.C., Polissar N.L., Guncelman S.J. //Proc.Nat.Acad.Sci. USA.- 1996.- V.93.- P. 25572563.

234. Mannervik B. Ang isoenzymes ng glutathione transferase. / B. Mannervik // Mga pagsulong sa enzymology at mga kaugnay na lugar ng molecular biology. 1985.-V. 57.-p. 357-417.

235. Mannick J. B. S-Nitrosylation ng mitochondrial caspases. / Mannick J. B., Schonhoff C., PapetaN., at lahat. // J. Cell Biol.- 2001.-V. 154.- N.6.- P. 1111-1116.

236. Maragos C.M. Pinipigilan ng mga nitric oxide/nucleophyle complex ang in vitro proliferation ng A3 75 melanoma cells sa pamamagitan ng nitric oxide release. / Maragos C. M., Wang J. M., Hraibie J. A. et al. // Kanselahin. Res. 1993.- V. 53.- P. 564568.

237. Marietta M.A. Nitric oxide synthase na istraktura at mekanismo. / Marietta M.A. // J. Biol. Chem. -1993.- V. 268.- P. 12231-12234.

238Mates J.M. Ang papel ng reaktibong uri ng oxygen sa apoptosis: mga halaga para sa therapy ng isang cancer. / Kapareha JM, Sanchez-Jimenez FM. // Cell Mol Biol. -2000.-V.46.-P. 199-214.

239. Matthews N.E. Nitric oxide-mediated na regulasyon ng chemosensitivity sa mga selula ng kanser. / Matthews N.E., Adams M.A., Maxwell L.R. et al. // J. Natl. Cancer Inst.-2001.-V. 93.-p. 1879-1885.

240. McCord J.M. Superoxide at superoxided dismutase / J.M. McCord, J.A. Boyle, E.D. Araw, L.J. Rizsolo // Ed. Michelson A.M. 1977. - P. 128-132.

241. McCormick M.L. Mga antas ng superoxide dismutase at catalase sa renal-tumor at ang kanilang mga autonomous na variant sa Syrian hamster / McCormick M.L. // Carcinogenesis. 1991.-V. 12. - P. 977-983.

242 Menconi M J. Nitric oxide donor-induced hyperpermeability ng cultured intestinal epithelial monolayers: papel ng superoxide radical, hydroxyl radical, at peroxynitrite. / Menconi M. J., Tsuji N., Unno M., at lahat. // Pagkabigla. 1996. - V.6. - P. 19-24.

243. Meneghini R. Iron homeostasis, oxidative stress at pinsala sa DNA. / Meneghini R. // Libreng Rad. Biol. Med. 1997.- V. 23.- P. 783-792.

244. Meyer M. H202 at mga antioxidant ay may magkasalungat na epekto sa pag-activate ng NF-kB at AP-1 sa mga buo na selula: AP-1 bilang pangalawang antioxidant response factor. / Meyer M., Schereck R., Baeuerle P.A. // EMBO J.- 1993.- V. 12.-P. 2005-2015.

245 Mignotte B. Mitichondria at apoptosis. / Mignotte B., Vayssiere J-L. // EUR. J Biochem. -1998.- V.252.- P.l-15.

246. Mills J.C. Ang apoptotic membrane blebbing ay kinokontrol ng myosin light chan phosphorylation. / Mills J.C., Stone N.I., Erhardt J., Pittman R.N. // J. Cell Biol.-1998.-V. 140.-P.627-636.

247. Min K. Ang Multidrug resistance transporter na ABCG2 (breast cancer resistance protein) ay naglalabas ng Hoechst 33342 at na-overexpress sa hematopoietic stem cells. / Min K., Turnquist H., Jackson J., et al. // Pananaliksik sa Klinikal na Kanser.-2002.-V. 8. P.22-28.

248. Miura T. Adriamycin-Fe-induced inactivation ng enzymes sa erythrocyte membranes sa panahon ng lipid peroxidation. / Miura T., Muraoka S., Ogiso T. // Res. commun. Molec. Pathol. Pharmacol. 1995. - V. 87. - P. 133-143.

249. Miura Y. Sa vivo electron paramagnetic resonance studies sa oxidative stress na dulot ng x-irradiation sa buong mice. / Miura Y., Anzai K., Urano S., Ozawa T. // Free Radical Biology and Medicine.- 1997.- V.23. P. 533540.

250. Modolell M. Oxidation ng N-hydroxyl-L-arginine sa nitric oxide na pinamagitan ng respiratory brust: isang alternatibong pathway sa NO synthesis. / Modolell M., Eichmann K., Soler G. //FRBS Let. 1997.- V. 401.- P. 123126.

251. Morcos E. Endogenously formed nitric oxide modulates cell growth sa bladder cancer cell lines. / Morcos E., Jansson D.T., Adolfson J., et al. // Urology. 1999.- V. 53.- P. 1252-1257.

252. Moriya M. Single-stranded shuttle phagemid para sa mga pag-aaral ng mutagenesis sa mammalian cells: 8-oxoguanin sa DNA ay nag-iindusta ng mga naka-target na GC TA transversions sa simian kidney cells. / Moriya M. // Proc. Natl. Acad. sci. USA.- 1993. V. 90. - P. 1122-1126.

253. Mozart M. Nitric oxide induces apoptosis sa NALM-6 isang leukemia cell line na may mababang antas ng protina ng cyclin E. / Mozart M., Scuderi R., Celsing F., Aguilar-Santelises M. // Cell Prolif. - 2001.- V. 34.- 369-78.

254. Mueller C. Pagkilala sa anovel redox-sensitive gene, Id3, na namamagitan sa paglago ng cell na dulot ng angiotensin II. / Mueller C., Baudler S., Welzel H., et al. // Sirkulasyon. 2002.- V. 105.- P. 2423-2428.

255. Mufti S.I. Alcohol-stimulated promosyon ng mga tumor sa gastrointestinal tract. / Mufti S.I. // Detect ng Kanser. Nakaraan -1998.- V.22.- P.195-203.

256. Murrell G. A. C. Modulasyon ng fibroblast proliferation ng oxygen free radicals. / Murrell G. A. C., Francis M. J. O., Bromley L. // Biochem. J.-1990. V. 265.-P. 659-665.

257. Musarrat J. Prognostic at etiological na kaugnayan ng 8-hydroxyguanosine sa human breast carcinogenesis./ Musarrat J., Arezina-Wilson J., Wani A.A. //Eur. J. Kanser.- 1996.- V. 32A.- P. 1209-1214.

258Musch M.W. Pinasigla ng antigen ang pagpapalabas ng arachidonic acid, aktibidad ng lipoxygenase at paglabas ng histamine sa isang naka-clone na mga cell ng murine mast. / Musch M.W., Siegel M.I. // Biochem. Biophys. Res. commun. 1985.-V. 126.-p. 517-525.

259. Nakano T. Manganese superoxide dismutase expression ay nauugnay sa p53 status at lokal na pag-ulit ng cervical carcinoma na ginagamot sa radiation therapy / T. Nakano, K. Oka at N. Taniguchi // Cancer Res. 1996. - V. 56.-P. 2771-2775.

260. Nakaya N. Tukoy na pattern ng p53 phosphorylation sa panahon ng pag-aresto sa cell cycle na dulot ng nitric oxide. / Nakaya N., Lowe S.W., Taya Y., Chenchik A., Enikolopov G. // Oncogene.- 2000.- V. 19. 6369-6375.

261. Nalbone G. Phospholipase Ang aktibidad ng kulturang daga na ventricular myocyte ay apektado ng likas na katangian ng cellular polyunsaturated fetty acids. / Nalbone G., Grynberg A., Chevalier A., ​​​​et al. // mga lipid. 1990.- V. 25.- P. 301-306.

262. Neidle S. Ang pakikipag-ugnayan ng daunomicin at adriamicin sa mga nucleic acid. / Neidle S., Sanderson M.R. // Molekular na aspeto ng pagkilos ng anricacer na gamot. Eds. Neidle S., Warring M.J. - London, - 1983.- P. 35-55.

263. Nindl G. Epekto ng hydrogen peroxide sa paglaganap, apoptosis at interleukin-2 na produksyon ng Jurkat T cells. / Nindl G., Peterson N.R., Hughes E.F. // Biomed Sci Instrumen. 2004. - V.40. - P. 123-128.

264 Nishiyama M. May kaugnayan ba ang cytotoxic activity ng antracyclines sa pagkasira ng DNA? / Nishiyama M., Horichi N., Mazouzi Z., et al. // Anticancer Drug Des. 1990.- V.5.- N 1.- P. 135-139.

265. Nojima H. ​​​​Mga checkpoint ng cell cycle, katatagan ng chromosome at pag-unlad ng cancer. / Nojima H. ​​​​// Hum cell.-1997.-V. 10.-P.221-230.

266. Nose K. Transcriptional na mga aktibidad ng maagang pagtugon ng mga gene sa isang mouse osteoblastic cell line. / Nose K., Shibanuma M., Kikuchi K.// Eur. J Biochem. 1991.-V. 201. - P. 99-106.

267. Nussler K. A. Pamamaga, immunoregulation, at inducible nitric oxide synthase. / Nussler K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.~V.54.-P.171-178.

268. Oberley, L.W. Superoxide Dismutase. 1982- (Oberley, L. W. ed.) -V. 2, 127 p.

269. Oberley T.D. Immunohistcchemica localization ng antioxidant enzymes sa adult Syrian hamster tissues at sa panahon ng kidney development / Oberley T.D., Oberley L.W., Slattery A.F., Lauchner L.J. at Elwell J.H. // Am. J. Pathol. 1990. - V. 56. - P. 137-199.

270. Oberley L.W. Ang papel ng antioxidant enzyme sa cell immortalization at transformation / Oberley L.W at Oberley T.D. // Mol. cell. Biocem. -1988.-V. 84.-P. 147-153.

271. Oberley T.D. In vitro modulation ng antioxidant enzyme levels sa normal na hamster kidney at estrogen-induced hamster kidney tumor / Oberley T.D., Schultz J.L. at Oberley L.W. // Libreng Radic. Biol. Med. 1994. - V. 16, -P. 741-751.

272. Oberley T.D. Immunogold analysis ng antioxidant enzymes sa human renal cell carcinoma. / Oberley T.D., Sempf J.M., Oberley M.J., McCormick M.L., Muse K.E. at Oberley L.W. // Virchows Archive. -1994.-V. 424.-p. 155-164.

273. Oberley T. Mga antas ng antioxidant na enzyme bilang isang function ng estado ng paglago sa cell culture. / Oberley T., Schuetz J., Oberley L. // Libreng Radikal na Biology at Medisina. 1995.-V. 19, No. 1.-P. 53-65.

274. Oberley L.W. Anticancer therapy sa pamamagitan ng overexpression ng superoxide dismutase. / Oberley L.W. // Antioxid Redox Signal. 2001. - V. 3. - P. 461-72.

275. Okada S. Iron-induced tissue damage at cancer: Ang papel ng reactive oxygen species-free radicals. / Okada S. // Patholgy Int. 1996.- V. 46.- P. 311-332.

276. Orlov S.N. Apoptosis sa vascular smooth muscle cells: Tungkulin ng pag-urong ng cell. / Orlov S.N., Dam T.V., Tremblay J.et al. // Biochem. Biophys. Res. commun. 1996. V. 221. P. 708-715.

277. Padmaja S. Ang reaksyon ng nitric oxide sa mga organikong peroxyl radical. / Padmaja S, Huie RE. // Biochem. Biophys. Res.Commun. 1993. - V. 195. -P. 539-544.

278. Pagnini U. Modulasyon ng aktibidad ng anthracycline sa canine mammary tumor cells sa vitro sa pamamagitan ng medroxyprogesterone acetate. // Pagnini U, Florio S, Lombardi P, at lahat. // Res Vet Sci.- 2000.- V.69.- N.3. P. 255-62.

279. Pandey S. Oxidative stress at activation ng proteasome protease sa panahon ng serum deprivation-induced apoptosis sa rat hepatoma cells; pagsugpo ng cell death sa pamamagitan ng melatonin. / Pandey S., Lopez C., Jammu A. // Apoptosis. -2003.-V.8.-P. 497-508.

280. Park K.G.M. Katibayan para sa pagpapasigla ng paglaki ng tumor ng tao sa pamamagitan ng aminoacid L-arginine. / Park K.G.M., Heyes P.H., Blessing K., et al. // Soc. 1991.- V. 50.- P. 139A-145A.

281. Park K.G.M. Pinasisigla ng L-arginine ang natural na cytotoxicity ng lymphocyte ng tao. / Park K.G.M., Heyes P.H., Garlick P.J. et al. //Proc. Nutr. soc. 1991.- V. 50.- P. 772A-776A.

282. Parkin D.M. Mga istatistika ng pandaigdigang kanser sa taong 2000. / Parkin D.M. // Ang Lancet Oncology. 2001. - V. 2.- P. 533-543.

283. Patel R. P. Pagbawas ng Cu(II) ng lipid hydroperoxides: mga implikasyon para sa copper-dependent oxidation ng low-density lipoprotein. / Patel R. P., Svistunenko D., Wilson T., et al. // Biochem J. 1997.- V. 322.- P. 425433.

284. Pervin S. Nitric oxide-induced cytostasis at cell cycle arrest ng human breast cancer cells line (MDA-MB-231): potensyal na papel ng cyclin Dl. / Pervin S., Singh R., Chaudhuri G. // Proc. Natl. Acad. sci. USA 2001.-V.98.-P. 3583-3588.

285. Pcivova J. Epekto ng beta-adrenoreceptor blocking drugs sa arachidonic acid liberation mula sa phospholipids sa stimulated rat mast cells. / Pcivova J., Drabikova K., Nosal R. // Ahente at Aksyon. 1989. - V. 27. - P. 29-32.

286. Pietraforte D. One-electron oxidation pathway ng peroxinitrite decomposition sa plasma ng dugo ng tao: ebidensya para sa pagbuo ng protina na tryptophan-centred radicals. / Pietraforte D., Minetti M. // Biochem J.- 1997. V. 321.- P. 743-750.

287. Pignatti C. Nitric oxide ang namamagitan sa alinman sa paglaganap o pagkamatay ng cell sa mga cardiomiocytes. / Pignatti C., Tantini D., Stefanelli C. // Amino Acids. - 1999.-V. 16.-P. 181-190.

288. Plesniak L.A. Conformation ng micellar phospholipid na nakagapos sa aktibong site ng phospholipase A2. / Plesniak L.A., Yu L., Dennis E.A. // Biochemistry. 1995 - V. 34. - P. 4943-4951.

289. Polyak K. Isang modelo para sa p53-induced apoptosis. / Polyak K., Xia Y., Zweier J.L., Kinzler K.W., Vogeldstein B. // Kalikasan.- 1997.- V.389.- P. 237-238.

290. Magpapalayok A.J. Ang daloy ng cytomctric analysis ng cell cycle phase specificity ng pagkasira ng DNA na dulot ng radiation, hydrogen peroxide at doxorubicin. / Potter A.J., Gollahon K.A., Palanca B.J., et al. // Carcinogenesis.- 2002.-V.23.- P. 389-401.

291. Pryor W.A. Mga reaksyon ng free-radical sa biology: pagsisimula ng lipid autooxidations ng ozone at nitrogen dioxide.// Pryor W.A. // kapaligiran. Pananaw sa Kalusugan.- 1976.-V. 16,-P. 180-181.

292. Radi R. Peroxinitrite oxidation ng sulfhydrils. / Radi R., Beckman J.S., Bush K.M. et al. // J. Biol. Chem. - 1991.- V. 226. - P. 4244-4250.

293. Radomski M. K. Human colorectal adenocarcinoma cells: ang differential nitric oxide synthesis ay tumutukoy sa kanilang kakayahang pagsama-samahin ang mga plateles. / Radomski M. K., Jenkins D. C., Holmes L. // Cancer Res. 1991.-V.51.-P. 6073-6078.

294. Rao D.N. Produksyon ng nitric oxide at iba pang mga metabolite na naglalaman ng iron sa panahon ng reductive metabolism ng nitroprusside ng microsomes at ng thiols. / Rao D.N., Cederbaum A.I. // Arch Biochem Biophys. 1995.- V. 321.- P. 363-371.

295. Ray L. E. Paghihiwalay at ilang katangian ng glutathione reductase mula sa rabbit erythrocytes. / Ray L.E., Prascott J.M. //Proc. soc. Exp. Biol. 1975.- V. 148.-P. 402-409.

296. Renooij W. Topological asymmetry ng phospholipid metabolism sa mga lamad ng erythrocyte ng daga. / Renooij W., Van Golde L. M. G., Zwaal R. F. A., et al. //Eur. J Biochem. 1976.- V. 61.- P. 53-58.

297. Rice-Evance C. Libreng radical-lipid na pakikipag-ugnayan at ang kanilang mga pathological na kahihinatnan. / Rice-Evance C., Burdon R. // Prog. Lipid Res. -1993. V. 32.- P. 71-110.

298. Riley P.A. Mga libreng radical sa biology: Oxidative stress at ang mga epekto ng ionizing radiation. / Riley P.A. // Int. J. Radiat. Biol. 1994, V.65.- P. 2733.

299. Risom L. Oxidative DNA damage at defense gene expression sa mouse lung pagkatapos ng panandaliang exrpsure sa diesel exhaust particle sa pamamagitan ng paglanghap. / Risom L., Dybdahl M., Bornholdt J. et al. // Carcinogenesis. - 2003.-V. 24.-p. 1847-1852.

300. Rizzo M.T. Induction ng apoptosis ng arashidonic acid sa talamak na myeloid leukemia cells. / Rizzo M.T., Regazzi E., Garau D., Acard L. et al. // Cancer Res. 1999.- V. 59.- P. 5047-5053.

301. Robles S. J. Permanent cell cycle arrest sa asynchronously proliferating normal human fibroblasts ginagamot sa doxorubicin o etoposide ngunit hindi camptothecin. / Robles S. J. // Biochem. Pharmacol. 1999.- V.58.- P. 675-685.

302. Romagnani P. IP-10 at produksyon ng Mig ng glomerular cells sa human proliferative glomerulonephritis at regulasyon ng nitric oxide. // Romagnani P, Lazzeri E, Lasagni L, Mavilia C, at lahat. // J. Am. soc. Nephrol.- 2002.- V.13.- N.I.- P.53-64.

303. Rose D. Mga epekto ng mga fatty acid at mga inhibitor ng eicosanoid synthesis sa paglaki ng isang linya ng selula ng kanser sa suso ng tao sa kultura. / Rose D., Connolly M. // Cancar Res. 1990.-V. 50.- P. 7139-7144.

304. Rossi M.A. Pagsusuri ng glutathione deprndet enzyme na aktibidad sa dalawang magkaibang rat hepatomas at sa normal na atay na may kaugnayan sa kanilang papel sa paglaban sa oxidative stress. / Rossi M.A., Dianzani M. // Tumori. -1988.-Vol. 74.-p. 617-621.

305. Sacai T. Pagpigil sa NO synthase induction ng isang anticancer na gamot na 4"-epi-doxorubicin sa mga daga. / Sacai T., Muramatsu I., Hayashi N. et al.// Gen. Pharmacol. 1996. - Vol.8 - P. 1367 - 1372.

306. Salvemini D. Nitric oxide ay nagpapagana ng Cyclooxigenase enzymes./ Salvemini D., Misko T. P., Masferer J. L. //Proc.Natl. Acad. Sei. USA. 1993.-V.90.- P. 7240-7244.

307 Salvemini D. regulasyon ng produksyon ng prostaglandin sa pamamagitan ng nitric oxide; isang in vivo analysis. / Salvemini D., Settle S.L., Masferer J.L. / British J. Pharmacol.- 1995.-Y. 114,- P. 1171-1178.

308. Sandler S. Novel eksperimental na mga estratehiya upang maiwasan ang pag-unlad ng type 1 diabetes mellitus. / Sandler S, Andersson AK, Barbu A, at lahat. // Taas. J. Med. Sei.- 2000. V.105. - N.2.- P.17-34.

309. Sandstrom P.A. Pinipigilan ng autocrine production ng extracellular catalase ang apoptosis ng human CEM T-cell line sa cerum free medium. / Sandstrom P.A., Buttke T.M. //Proc.Natl. Acad. Sei. USA. 1993.-V.90.-P. 4708-4712.

310. Schenk H. Distinct effect ng thioredoxin at antioxidants sa activation ng transcription factors NF-kB at AP-1. / Schenk H., Klein M., Erdbrugger W., et al. //Proc.Natl. Acad. Sei. USA. 1994.- V 91.- P. 1672-1676.

311. Schreck R. Reactive oxygen intermediates bilang tila malawakang ginagamit na mga mensahero sa pag-activate ng NF-kappa B transcription factor at HIV-1. / Schreck R., Richer P., Baeuerle P. A. // EMBO Journal. 1991. - Hindi. 10.-P. 2247-2258.

312. Schuler M. Mga mekanismo ng p53-dependent apoptosis.// Schuler M., Green D.R. // Biochem. soc. Trans.- 2001.- V.29.- P.684-688.

313 Scorrano L. Arachidonic acid ay nagdudulot ng pagkamatay ng cell sa pamamagitan ng paglipat ng mitochondrial permeability. / Scorrano L., Penzo D., Petronilli V., Pagano F., Bernardi P. // J. Biol. Chem.- 2001.- V. 276.- P. 1203512040.

314. Scorza G. Tungkulin ng ascorbate at protein thiols sa pagpapalabas ng nitric oxide mula sa S-nitroso-albumin at S-nitroso-glutathione sa plasma ng tao. / Scorza G., Pietraforte D., Minetti M. // Libreng Rad. Biol. Med. 1997.-V.22.-P. 633-642.

315. Sedlis S.P. Mga epekto ng lysophosphatidylcholine sa mga kulturang selula ng puso: ugnayan ng rate ng uptake at lawak ng akumulasyon na may pinsala sa cell. / Sedlis S.P., Seqeira J.M., Ahumada G.G., et al. // J. Lab. Clin. Med. -1988.-V. 112.-p. 745-754.

316. Sen C.K. Antioxidants at redox regulation ng gene transcription. / Sen C.K., Packer L. // FASEB J. 1996.- V. 10.- P. 709-720.

317 Serye D.N. Oxidative stress at ulcerative colitis-associated carcinogenesis: pag-aaral sa mga tao at mga modelo ng hayop. / Seril D.N., Liao J., Yang G-Y., Yang C.S. // Carcinogenesis.- 2003.- V.24. P.353-362.

318. Sevanian A., Muakkassah-Kelley S.F., Montestruque S. Ang impluwensya ng phospholipase A2 at glutathione peroxidase sa pag-aalis ng membrane lipid peroxides // Arch. Biochem. Biophys. -1983. V. 223. - P. 441-452.

319. Shen J. Tumorigenicity ng atay ng trimethylarsine oxide sa mga lalaking Fischer 344 na daga - kaugnayan sa pagkasira ng oxidative DNA at pinahusay na paglaganap ng cell. / Shen J., Wanibuchi H., Salim E.I. et al. // Carcinogenesis. -2003.-V. 24.-p. 1827-1835.

320. Shi Q. Impluwensiya ng nitric oxide synthase II gene disruption sa paglaki ng tumor at metastasis. // Shi Q, Xiong Q, Wang B, at lahat. // Cancer Res.-2000.- V. 60.-P. 2579-2583.

321. Shibanuma M. Induction ng DNA replication at expression ng protooncogenes c-myc at c-fos sa tahimik na Balb/3T3 cells ng xanthine-xanthine oxidase. / M. Shibanuma, T. Kuroki, M. Nose // Oncogene. -1988.- V. 3.-P. 17-21.

322. Shibanuma M. Stimulation ng hydrogen peroxide ng DNA synthesis competence family gene expression at phosphorylation ng isang partikular na protina sa tahimik na Balb/ 3T3 cells. / M. Shibanuma, T. Kuroki, K. Nose // Oncogene. 1990. - V. 3. - P. 27-32.

323. ShinouraN. Ang antas ng ekspresyon ng Bcl-2 ay tumutukoy sa anti- o proapoptotic na function. / Shinoura N., Yoshida Y., Nishimura M., Muramatsu Y., Asai A. // Cancer Res.- 1999.- V. 59.- P. 4119-4128.

324. Siegert A. Nitric oxide ng human colorectal adenocarcinoma cell lines ay nagtataguyod ng tumor cell invasion. / Siegert A., Rosenberg C., Schmitt W.D., at lahat. //Br. J. Cancer.-2002.-V.86.-N.8. P. 1310-1315.

325. Sies H. // Oxidative stress: oxidants at antioxidants. N.Y.: Academic Press. 1991.- 128 p.

326. Singh S. Niyric oxide, ang biyolohikal na tagapamagitan ng dekada: katotohanan o kathang-isip. / Singh S., Evans T.V. //Eur.Respir. J. -1997, - V.10. - P. 699-707.

327. Smalowski W. E. Nitric oxide exposure inhibits induction of lymphokine-activated killer cells sa pamamagitan ng inducting precursor apoptosis. /

328. Smalowski W.E., Yim C.-Y., McGregor J.R. // Nitric oxide: biology at chemistry. 1998.- V. 2.- P. 45-56.

329. Smith T.R. Pagkasira ng DNA at panganib ng kanser sa suso. / Smith T.R., Miller M.S., Lohman K.K. // Carcinogenesis. 2003. - V. 24. - P. 883-889.

330. Niyebe E.T. Metal carcinogenesis: mehanistic na implikasyon. / Snow E.T. // Pharmacol Ther. 1992.- V.53.- P. 31-65.

331. St. Claire O.K. Complementary DNA encoding colon cancer manganese superoxide dismutase at ang pagpapahayag ng gene nito sa mga selula ng tao. /St. Claire O.K. at Holland J.C. // Cancer Res. 1991. - V. 51. - P. 939-943.

332. Stein C. S. Paglahok ng nitric oxide sa IFN-gamma-mediated reduction ng microvessel smooth muscle cell proliferation. / Stein C.S., Fabry Z., Murphy S., Hart M.N. // Mol. Immunol. 1995.- V. 32.- P. 96573.

333 Stirpe F. Stimulation ng xanthine oxidase ng 3T3 Swiss fibroblast at human lymphocytes. / Stirpe F., Higgins T., Tazzori P. L., Rosengurt E. // Exp. Cell Res. 1999.-V. 192.-p. 635-638.

334. Sun Y. Mga libreng radical, antioxidant enzymes, at carcinogenesis. / Y. Sun // Free Radic. Biol. Med. 1990. - V. 8, - P. 583-599.

335. Sun Y. Ibinaba ang mga antioxidant enzymes sa kusang nabagong embryonic mouse liver cells sa kultura. / Sun Y., Oberley L.W., Elwell J.H. at Sierra-Rivera E. // Carcinogenesis. 1993. - V. 14. - P. 1457-1463.

336. Takei Y. Mga ebidensya para sa pagkakasangkot ng cyclooxygenase-2 sa paglaganap ng dalawang linya ng selula ng gastrointestinal cancer. / Takei Y., Kobayashi I., Nagano K., et al. // Prostagland. Leukotriens at Essent. Mga Fatty Acids. 1996.-V.55.-P. 179-183.

337. Terwel D. S-nitroso-N-acetylpenicillamine at nitroprusside ay nag-udyok ng apoptosis sa isang neuronal cell line sa pamamagitan ng paggawa ng iba't ibang reaktibong molekula. / Terwel D, Nieland LJ, Schutte B, at lahat. // EUR. J. Pharmacol.-2000.-V. 14.-P.19-33.

338. Tham D.M. Tumaas na pagpapahayag ng extracellular glutatione peroxidase sa mga daga na may dextran sodium sulfate-induced experimental colitis. / Tham D.M., Whitin J.C., Cohen HJ. // Pediatr. Res. 2002. - V. 5. - P. 641-646.

339. Thannickal V.J. Ras-dependent at - independent na regulasyon ng reacrive oxygen species sa pamamagitan ng mitogenic growth factor at TGF-(31. / Thannickal V.J. // FASEB J.- 2000.- V.14.- P. 1741-1748.

340. Thomas W.J. Ang papel na ginagampanan ng oxygen-derived free radicals at nitric oxide sa cytokine-induced antiproliferation ng pancreatic cancer cells. / Thomas W.J., Thomas D.L., Knezetic J.A., at lahat. // Neuropharmacology.-2002.- V.-42.-N.2.-P.262-269.

341. Tormos C. Tungkulin ng glutathione sa induction ng apoptosis at c-fos at c-jun mRNA sa pamamagitan ng oxidative stress sa mga tumor cells / Tormos C., Javier Chaves F., Garcia M.J., et all. // Cancer Lett. 2004. - V.208.- P.103-113.

342. Tsudji S. Katibayan para sa pagkakasangkot ng cyclooxygenase-2 sa paglaganap ng dalawang linya ng selula ng gastrointestinal cancer. / Tsudji S., Kawano S., Sawaoka

343. H., Takei Y. I I Prostagland. Leukotriens at Essent. Mga Fatty Acids. 1996.-V.55.-P. 179-183.

344. Um H.D. Ang Fas ay namamagitan sa apoptosis sa mga monocytes ng tao sa pamamagitan ng isang reaktibong oxygen intermediate dependent na landas. / Um H.D., Orenstein J.M., Wahl S.M. // J. Immunol. 1996.- V.156.- P. 3469-34-77.

345. Umansky V. Ang mga activated endothelial cells ay nag-udyok ng apoptosis sa mga lymphoma cells: Tungkulin ng nitric oxide. / Umansky V., Bucur M., Schirrmacher V., et al. /int. J. Oncol. 1997.- V. 10.- P. 465-471.

346. Van der Woude C.J. Cronic na pamamaga, apoptosis at mga pre-malignant na lesyon sa gastro-intestinal tract. / Van der Woude C.J., Kleibeuker J.H., Jansen P.L., Moshage H. // Apoptosis.- 2004.- V.9.- P. 123-130.

347. Vaskovsky V.E. Isang unibersal na reagent para sa pagsusuri ng phospholipid. / Vaskovsky V.E., Kostetsky E., Vasendin I.A. // J. Chromatography/-1975. -V. 115.-P.129-142.

348. Vaskovsky V.E. Binagong Junguikkel's reagent para sa pag-detect ng mga phospholipid at iba pang phosphorous compound sa thin-layer chromatograms. / Vaskovsky V.E., Latyshev N. // J. Chromatography/-1975.-V. 115.-P. 246-249.

349. Vetrovsky P. Posibleng mekanismo ng produksyon ng nitric oxide mula sa N-hydroxy-L-arginine o hydroxylamine sa pamamagitan ng superoxide ion. / Vetrovsky P., Stoclet J., Entlicher G. // Int.J. Biochem. cell. Biol. 1996.- V28.- P. 1311-1318.

350. Wang H. Quantifying cellular oxidative stress sa pamamagitan ng dichlorofluorescein assay gamit ang microplate reader. / Wang H., Joseph J. A. // Libreng Rad. Biol. Med.- 1999. V.27.- P. 612-616.

351. Wasylyk C. Ang oncogenic conversion ng Ets ay nakakaapekto sa redox regulation sa vivo at in vitro. / Wasylyk C., Wasylyk B. // Nucleic Acids Res. 1993. Vol. 21.-p. 523-529.

352. Weinberg R.A. Mga gene ng tumor suppressor. / Weinberg R.A. // Agham.-1991.-V.254.-P. 1138-1146.

353. Weinstein D. M. Cadiac peroxinitrite formation at left ventricular dysfunction kasunod ng doxorubicin treatment sa mga daga. / Weinstein D.M., Mihm M.J., Bauer J.A. // J Pharmacol Exp. Ter. 2000.- V. 294.- P. 396401.

354. Whitin J.C. Ang extracellular glutatione peroxidase ay itinago sa basolaterally ng mga human renal proximal tubule cells. / Whitin J.C., Bhamre S., Tham D.M., Cohen H. J. // Am. J. Renal. physiol. 2002.- V. 283,- P. F20 - F28.

355. Willson R.L. Ang mga organikong peroxy free radical bilang pinakahuling ahente sa toxicity ng oxygen. / Willson R.L. // Oxidative stress. L., Acad. Pindutin. - 1985.- P. 41-72.

356. Taglamig M.L. Libreng radical-induced carbonyl content sa protina ng estrogen-treated hamster na sinusuri ng sodium boro(3H)hydride reduction / Winter M.L. at Liehr J.G. // J. Biol. Chem. 1991. - V. 66, No. 2. - P. 14446-14450.

357. Xu Q. Cellular na depensa laban sa H202-induced apoptosis sa pamamagitan ng MAP kinase-MKP-1 pathway. / Xu Q., Konta T., Nakayama K. et all. // Libreng Radic. Biol. Med. 2004. - V.36. - P. 985-993.

358. Ang Xu W. Nitric oxide ay nag-upregulates ng pagpapahayag ng DNA-PKcs upang protektahan ang mga cell mula sa DNA-damaging anti-tumor agents. / Xu W., Liu L., Smith G.C., Charles L.G. //Nat. cell. Biol. 2000.- V.2.- N.6.- P.339-345.

359. Yamamoto S. Tumor promotion at arachidonic acid cascade. / Yamamoto S. // Nippon Yakurigaku Zasshi.- 1993.-V. 101.-N.6.- P. 34961.

360. Yamamoto T. Mga donor ng nitric oxide. / Yamamoto T., Bing R.J. //Proc. soc. Exp. Biol. Med. 2000.- V. 225.- P. 1-10.

361. Yang J.Q. v-Ha-ras mitogenic signaling sa pamamagitan ng superoxide at nagmula sa reactive oxygen species. / Yang JQ, Buettner GR, Domann FE, Li Q,

362. Engelhardt JF, Weydert CD, Oberley LW. 11 Anticancer Res.- 2001.- V. 21.-P. 3949-56.

363. Yang A.H. In vitro modulation ng antioxidant enzymes sa normal at malignant na renal epithelium. / A.H. Yang, T.D. Oberley, L.W. Oberley, S.M. Schmid, K.B. Cummings. // In Vitro Cell Dev. Biol. 1987 - V. 23, No. 8.-P. 546-558.

364. Yang F. Ang modulasyon ng nitric oxide ay nagdulot ng apoptosis ng p53-downstream na target na p21 (WAF1/CIP1). / Yang F., Knethen A., Brune B. // J. Leukoc. Biol. -2000. -V.69. - P.916-922.

365. Yu B. P. Mga panlaban sa cellular laban sa pinsala mula sa reactive oxygen species. / B. P. Yu. // Physiol. pagsusuri. 1994. - V. 74, No. 1. - P. 139-162.

366 Zhang R. Thioredoxin-2 Inhibits Mitochondria-Located ASK 1-Mediated Apoptosis sa isang JNK-Independent na Paraan. / Zhang R., Al-Lamki R., Bai L. at lahat. // Circ Res. 2004. - V.94 - P. 1483 - 1491.

367. Zhang X.M. Ang mga metastatic melanoma cells ay tumakas mula sa immunosurveillance sa pamamagitan ng nobelang mekanismo ng pagpapakawala ng nitric oxide upang mapukaw ang dysfunction ng immunocytes. / X.M. Zhang, Q. Xu // Eur. J. Surg. - 2001, - V.167. - N. 7, - P. 484-489.