Долгое время 31-летний Валерий Спиридонов фигурировал в качестве человека, чья голова первой будет пересажена на новое тело в ходе уникальной операции, которую итальянский нейрохирург Серджио Канаверо запланировал на конец 2017 года.
Но в последнее время Канаверо все чаще острожно намекал, что приоритет Спиридонова под вопросом. Дело в том, хирург окончательно определился с местом операции: она произойдет в китайском Харбине, где Канаверо будет помогать большая команда китайских врачей под руководством трансплантолога Рен Сяопина.
Поскольку трансплантация произойдет в Китае, Валерий Спиридонов не станет первым пациентом, - подтвердил на днях Канаверо в интервью изданию ОООМ. - Им будет гражданин Китая. Это связано со вполне понятными обстоятельствами. Нам придется искать доноров среди местных жителей. И мы не можем дать белокожему, как снег Валерию, тело человека другой расы. Имя нового кандидата мы еще не можем назвать. Мы в процессе выбора.
Канаверо назвал стоимость операции - 15 миллионов долларов - и запланировал ее проведение на католическое Рождество 25 декабря 2017 года. Но за два месяца до этой даты он собирается провести пробную операцию на пациентах, из числа тех, что находятся в состоянии клинической смерти. Это будет сделано, чтобы отточить технику сложнейшей хирургической манипуляции.
Тем временем, Канаверо заявляет, что в медицинских экспериментах на животных достигнут значительный прогресс.
Во-первых, Канаверо продемонстрировал двухголового «мутанта» - он получился, когда к шее большой лабораторной крыси пришили голову маленькой. Во-вторых, 14 июня в научном журнале CNS Neuroscience and Therapeutics был опубликован отчет об очередном эксперименте Канаверо и его друга Рен Сяопина. Хирурги перерезали спинной мозг 15 лабораторным мышкам, раны 9 из них обрабатывались полиэтиленгликолем - веществом, которое по замыслу Серджио Канаверо должно регенерировать нервные волокна и восстанавливать проходимость сигналов. А еще 6 животных из другой группы - контрольной, лечили физраствором. При этом через 28 дней все 9 грызунов, лечившихся по методу Канаверо, пошли на поправку и принялись шевелить конечностями (в отличии от бедолаг из контрольной группы).
Это знак того, что мы находимся на правильном пути, - заявил итальянский нейрохирург.
Однако светила мировой науки по-прежнему, скептически относятся к затее Канаверо.
Они говорят: камень преткновения в том, чтобы снова соединить концы разрезанного спинного мозга в единое целое. Опыт с двухголовой крысой к этому вообще никакого отношения не имеет, потому что Канаверо не пытался срастить спинной мозг, а просто соединил кровеносные сосуды, которые позволяли второй голове жить на теле другой крысы. Куда более успешные опыты такого рода еще в 50-е годы прошлого века делал советский ученый Владимир Демихов. Крыса Канаверо умерла через 6 часов, а двухголовые собаки Демихова жили около месяца.
Что касается статьи, опубликованной в CNS Neuroscience and Therapeutics, то нет никаких доказательств, что спинной мозг лабораторных животных был перерезан полностью, а не частично. Все достижения Канаверо пока видны только на бумаге. До сих пор он не представил научном миру ни одного животного, которое восстановило бы двигательные функции после полного разрыва спинного мозга.
Прежде чем заявлять об операции по пересадке человеческой головы, покажите мне собаку, гуляющую по сцене с донорским телом, - заявляет Пол Захари Майерс доктор биологических наук и профессор университета Миннессоты. - Если бы технология доктора Канаверо работала нам бы уже предъявили такое доказательство.
Так может к лучшему, что Валерий Спиридонов избежал участи стать первым подопытным Канаверо?
Трансплантология – наука, шагающая ныне семимильными шагами. Эксперименты, связанные с пересадкой органов и выращиванием их искусственных аналогов, стоят космические деньги и требуют годы на подготовку, но в то же время они становятся все более распространенными. Однако заявление итальянского хирурга озадачило даже опытных специалистов: Серджио Канаверо в ближайшие пару лет планирует выполнить пересадку головы от одного человека другому и уже нашел добровольца для своего дерзкого эксперимента.
Научные предпосылки
До сегодняшнего дня ничего подобного этой операции еще не проводилось. И хотя операции по трансплантации тех или иных органов пережили более миллиона человек в мире, все же на соединение таких сложных систем, как человеческие голова и тело еще никто не решался. Предпринимались попытки проводить подобные операции на животных, и было это достаточно давно. В 1950-х годах советский ученый Владимир Демихов добился того, что в течение нескольких дней собака прожила с двумя головами: со своей собственной и с трансплантированной.
Двухголовая собака Демихова
В 1970 году в Кливленде Роберт Дж. Уайт отрезал голову от одной обезьяны и пришил ее другой. И хотя пришитая голова ожила, открыла глаза и пыталась кусаться, протянуть сшитому существу удалось не более пары дней: иммунная система стала отторгать чужеродное тело. Общественность достаточно сурово встретила эксперимент, но Уайт утверждал, что подобная операция может быть проведена удачно даже на человеке и пытался продвинуть свою теорию. В 1982 году профессор Д. Кригер осуществила частичную трансплантацию головного мозга у мышей, в результате чего семь из восьми подопытных смогли продолжить нормальную жизнедеятельность. В 2002 японцы проводили опыты по полной пересадке головы крысам, а в 2014 году немцы доказали, что разделенный спиной мозг можно соединить так, что со временем двигательная активность особи восстанавливается полностью.
Кто и когда?
Несмотря на невнятность результатов предшественников, Серджио Канаверо настроен решительно. Он планирует провести операцию по пересадке человеческой головы уже в 2017 году. Его позиция активна: он выступает со множеством презентаций, где наглядно и доступно объясняется почему и при каких условиях подобная операция может состояться и даже претендовать на успешность. Его выкладки не всем кажутся реалистичными, однако вдохновляют множество людей.
Среди них – наш соотечественник Валерий Спиридонов, который решился предоставить в распоряжение ученому свою собственную голову. Валерий живет во Владимире и работает программистом. На подобный шаг он решился потому, что страдает от неизлечимого недуга: с детских лет он подвержен мышечной атрофии, вызванной разрушением нейронов спинного мозга. Болезнь Верднига-Хоффмана является неизлечимой, более того, страдающие ею редко доживают до 20 лет. Валерий явственно чувствует необратимые ухудшения и надеется, что доживет до операции, которая даст ему надежду на продолжение жизни. Близкие целиком и полностью поддерживают его решение.
Валерий Спиридонов - кандидат на пересадку головы
Но Валерий не единственный претендент на участие в эксперименте: во всем мире нашлось достаточно желающих на эту роль. Канаверо уже точно решил, что приоритетной группой станут пациенты со спинальной мышечной атрофией. Валерий Спиридонов и Серджио Канаверо уже в течение двух лет ведут переписку, где обсуждают подробности и риски. Валерий также приглашен в США на конгресс нейрохирургов, где итальянец представит детальный план своей рискованной затеи.
Почему бы и нет?
Серджио Канаверо является нейрохирургом высокого класса, ему удалось провести успешную операцию, в результате которой восстановились двигательные функции у человека с серьезным повреждением спинного мозга. Ему удалось срастить нейроны, чего ранее никто сделать не мог.
И сейчас он настроен вполне оптимистически. Пока он отыскивает средства на свой громкий эксперимент.
Операция обещает продлиться более 36 часов , и главным ее этапом станет процесс отделения головы и присоединение ее к новому телу. Это предполагает охлаждение человеческих тканей до температуры 15°С и «склеивание» двух частей спинного мозга при помощи полиэтиленгликоля. Сосуды, мышцы, нервные ткани будут сшиты, позвоночник закреплен. Пациент будет погружен в искусственную кому на месяц, а в это время спинной мозг будет стимулироваться специальными электродами. После возвращения сознания первоначально он будет ощущать только лицо, но хирург обещает, что уже за год его научат двигаться.Чтобы провести операцию, понадобится более 11 миллионов долларов, штат из 100 высококвалифицированных хирургов и прочего медперсонала. В качестве доноров тела предположительно выступят пациенты со смертельным повреждением головы или те, кого приговорили к смертной казни.
Критики и скептики
Коллеги Серджио настроены скептически, они утверждают, что для подобной операции еще нет достаточно серьезной теоретической и экспериментальной базы, и называют своего коллегу «медийным персонажем». Так что итальянский ученый уже успел получить диаметрально противоположные оценки: от авантюриста и шарлатана до провозвестника медицины будущего.
Серджио Канаверо - автор революционной идеи
Ряд специалистов считают, что при условии учета огромного множества всех возможных рисков, деталей и нюансов технически эту операцию можно считать осуществимой. Среди главных сложностей выделяют саму возможность восстановления спинного мозга, а также синдром «трансплантат против хозяина», выражающийся в отторжении органа иммунной системой.
Однако многие ученые говорят о том, что они скорее «за», чем «против», ведь даже в случае неудачи подобный проект позволит расширить границы таких отраслей, как трансплантология, иммунология, физиология и т.п., а также поставит множество вопросов и наметит пути их решения.
Противники итальянца находятся не только среди ученых: некоторых настораживает этическая составляющая эксперимента. Попытка играть в Бога осуждается не только приверженцами католической религии, но и рядовыми гражданами, которые считают подобные опыты превышением полномочий человека на этой земле. Недаром Дж. Уайт в течение нескольких лет находился вместе со своей семьей под охраной полиции и в итоге, под напором общественности, вообще прикрыл свои опыты.
Канаверо говорит о том, что не будет идти вопреки желанию общества и в случае массовых протестов откажется от проведения операции.
Таковы общие черты предстоящего эксперимента, и вы сами можете судить, насколько желанным и правдоподобным он является. А в заключение мы предлагаем вам посмотреть видеорепортаж о небывалой операции и заодно полюбоваться на самого героя и его любопытную презентацию о спинном мозге … на бананах.
Сенсация: пересадка головы (видео)
В ближайшие два года итальянский нейрохирург планирует провести первую в мире операцию по пересадке головы человека. Врач Серджио Канаверо говорит, что это станет возможным тогда, когда удастся соединить спинной мозг с нервными окончаниями, чтобы иммунная система не отторгла голову и организм начал воспринимать все части тела как единое целое.
Как пишет New Scientist, подготовка к операции начнется уже в этом году. Сама операция, по словам Канаверо, состоится не раньше 2017 года.
Потенциально таким способом можно спасать жизни людей, страдающих от дегенерации мышц и нервной системы. Хирург считает, что уровень нашего технологического развития позволяет провести подобную операцию.
Суть технологии, позволяющей пересадить голову человека, Канаверо изложил в онлайн-журнале Surgical Neurology International. Донорский орган и голова пациента будут охлаждены, чтобы клетки организма смогли прожить какое-то время без кислорода. Ткань вокруг шеи рассекут скальпелем, кровеносные сосуды соединят с помощью трубок, а концы спинного мозга склеят специальным клеем. Затем пациента введут в кому примерно на четыре недели, чтобы дать организму окрепнуть. Для укрепления связей между нервами спинной мозг будут стимулировать с помощью вживленных электродов.
По словам ученого, проснувшись, пациент сможет двигаться, чувствовать мышцы лица и даже разговаривать прежним голосом. В течение года он научится ходить.
Стоит отметить, что первая успешная пересадка головы была проведена на обезьяне в 1970 году. Поскольку хирурги не пытались склеить части спинного мозга, животное не могло ходить, но дышало, правда, со сторонней помощью. Через девять дней после операции иммунная система отторгла чужую голову и обезьяна умерла.
Председатель Американской академии хирургов ортопедии и неврологии (AANOS) считает, что специально разработанные лекарства помогут обеспечить защиту от отторжения донорских органов.
Несколько человек уже выразили желание получить новое тело. Однако одной из главных проблем может стать поиск страны, которая разрешит провести такую трансплантацию.
Настоящим камнем преткновения является этическая сторона вопроса. Стоит ли вообще проводить такую операцию? Очевидно, что многие люди выступят против нее, - заявил Канаверо.
Есть те, кто сомневается в успехе проекта. Гарри Голдсмит, профессор клинической неврологии и нейрохирургии из Калифорнийского университета в Дэвисе, не верит в реализацию задуманного. По его словам, операция трансплантации головы человека будет сопряжена с множеством проблем. Ученый говорит, что невозможно сохранить здоровье организма, находящегося в коме четыре недели.
Если общество не хочет этого, то я не буду это делать. Прежде, чем «лететь на Луну», нужно убедиться, что люди последуют за тобой, - сказал Канаверо.
Не все знают, что в 60-х гoдах ХХ века в США и СССР были проведены эксперименты, которые потрясли мир. Хирурги успешно провели операции по пересадке голов приматам, воплотив в жизнь смелые фантазии советского писателя Александра Беляева. Но можно ли сохранить мозг человека живым, после того как тело умерло?
В 50-х годах человечество расщепило атом и собиралось завоевать космос. «Холодная война» была в самом разгаре. Две системы соревновались по всем направлениям, в том числе и в области медицинской науки. В те годы по приказу Сталина на окраине Москвы была создана секретная хирургическая лаборатория. Там проводились уникальные опыты на животных. Внутренние органы удаляли из тел и поддерживали их жизнь с помощью различной аппаратуры. Из тела собаки удаляли сердце, кровь выкачивали, а через 10 минут после того, как была зафиксирована смерть, кровь вновь закачивали в сосуды. Постепенно восстанавливали дыхание. Собака оживала и дышала еще пару часов самостоятельно.
Руководил этими уникальными операциями Владимир Петрович Демихов. Во время Великой Отечественной войны он оперировал солдат на полях сражений. В те годы талантливый врач получил опыт, необходимый для своих уникальных экспериментов. Он и тогда верил, что можно трансплантировать сердце и легкие.
В 1951 году Демихов впервые пересадил легкие, а затем и сердце одной собаки в грудную клетку другой, создав тем самым основу отечественной трансплантологии. Кудесник из Подмосковья готовился к трансплантации сердца человека за 16 лет до того, как такая операция была реально проведена.
В феврале 1954 года он поставил эксперимент, который потряс мир. Ученый и его помощники взяли двух собак - взрослую особь и щенка. Операция шла всю ночь. Утром Демихов продемонстрировал свои достижения. Кадры видеохроники запечатлели двухголового монстра. Голова и передняя часть тела щенка была пришита к шее крупной собаки. Врачи соединили их мышцы, кровеносные сосуды, нервы и трахеи. Биологическая конструкция, если так можно назвать создание профессора Демихова, жила еще несколько дней. Головы ели и даже пытались лаять!
О соединенных собаках узнал весь мир. К сожалению, большая часть публики, особенно западной, восприняла это как шоу уродцев. Лишь медики, да и то не все, увидели в работах Демихова важное научное достижение.
Особенно заинтересовался работами советского биолога американский хирург Роберт Уайт. Тогда США находились в тисках паранойи «холодной войны».
Американцы подозревали, что в СССР биологи достигли каких-то уникальных результатов и решили обогнать Советы. Была создана американская программа трансплантации головы. Ее руководителем стал нейрохирург из Кливленда Роберт Уайт. Он, как и Демихов, был ветераном Второй мировой войны, лечил раненых летчиков на американской военной базе на островах Тихого океана. Гениальный и амбициозный нейрохирург в 1964 году возглавил специализированную лабораторию в окружной больнице в Кливленде (Огайо). Со временем лаборатория стала ведущим в мире центром по исследованию мозга. Там Уайт оперировал пациентов с черепно-мозговыми травмами и болезнями мозга. Врач вознамерился поспорить с Создателем и раскрыть тайны мозга.
Первым шагом по пути трансплантации стала реализованная задача поддержания живым мозга, извлеченного из черепа. Для своих опытов ученые использовали животных. В те времена с этим не возникало сложностей, так как еще не существовало обществ по защите прав животных. В 1962 году Уайт продемонстрировал мозг обезьяны, удаленный из тела, который сохраняли живым в течение нескольких часов.
В 1964 году американский нейрохирург провел трансплантацию мозга. Он извлек мозг одной собаки и трансплантировал его в шею другой. Мозг второй собаки остался не тронутым. Уайт и его помощники соединили кровеносные сосуды пересаженного мозга с кровеносными сосудами шеи. Мозг, «живущий» в шее, оставался под наблюдением. Многочисленные приборы контролировали кровообращение, обмен веществ. Мозг нормально функционировал в теле другой собаки шесть дней. Это был невероятный успех!
Однако возникала новая проблема. Электроэнцефалограмма показывала, что мозг живет. Но выполняет ли он свои функции?
Между тем в СССР сильные мира сего посчитали работы Демихова антинаучными. Профессор занимался разработкой новой техники хирургии сердца, однако опыты по пересадке собачьих голов были прекращены. Некоторые коллеги назвали Демидова шарлатаном, его лишили всех привилегий.
В 1966 году Уайт приехал в СССР. Тогда русский единомышленник рассказал ему, что голова собаки отделенная им от тела, довольно долго подавала признаки жизни - реагировала на свет и звук. То есть сохраняла сознание. Используя опыт Демихова, Уайт задумал пересадить голову обезьяне.
Три года шла подготовка к операции. 14 марта 1970 года команда Уайта приготовилась к уникальному эксперименту. Для операции взяли двух обезьян - Мэри и ЛУ-ЛУ. Перевязав каждый кровеносный сосуд, хирурги отделили от туловища голову обезьяны Мэри, теперь голова снабжалась кровью через сеть специальных трубок. Приборы показывали, что мозг Мэри жив. Последний этап операции заключался в соединении головы Мэри с обезглавленным телом Лу-Лу. Хирурги сшили артерии и вены очень быстро, чтобы мозг не умер. Затем сшили мускулы и нервы.
Профессор и его помощники ждали чуда, и оно свершилось! Когда закончилось действие анестезии, обезьяна открыла глаза, она видела и слышала, через несколько дней ее даже кормили с ложки. Уайт объявил, что следующим шагом станет пересадка человеческой головы!
Но, как ни странно, Уайта достигла судьба Демихова. Рааботы попали под удар критиков. Говорили, что доктор из Кливленда сумасшедший, Франкенштейн, желающий заселить землю монстрами. Особенно неистовствовали клерикалы: «Разве можно вмешиваться в замысел Создателя? Лишь Бог имеет право творить живые существа!» Многие счили опыты Уайта аморальными. В адрес хирурга раздавались угрозы, несколько лет Уайта и его семью охраняла полиция. В результате негативного отношения общественности государственное финансирование лаборатории Уайта прекратилось.
Однако работа хирурга подняла ряд сложных философских вопросов. Где находится душа? Сохранит ли человек с пересаженной головой свою личность?
В последние годы в США появился ряд публикаций, в которых сообщалось, что Уайт на собственный страх и риск провел пересадку человеческой головы, используя жертвы автокатастроф. Якобы новое «комбинированное» существо проявило какие-то сверхчеловеческие способности. Когда профессора, который находится на пенсии, спрашивают об этом, он лишь улыбается.
Эксперт: «Это очень красивый пиар!»
Хирург-итальянец Серджио Канаверо провел в Китае пересадку человеческой головы. По его словам - успешную. Публика меж тем недоумевает, ведь речь идет о пересадке головы трупу. Зачем пересаживать голову трупу?
Канаверо стал известным в России после того, как программист Валерий Спиридонов, страдающий тяжелым заболеванием, .
Теперь же Канаверо от этой операции отказался. По мнению Спиридонова, хирург получил финансирование именно в Китае и именно на определенный вид экспериментов...
Российские врачи назвали нынешнюю новость об «успешной пересадке головы» красивой пиар-акцией.
С точки зрения пиара это очень грамотный ход, они чистой воды авантюристы, - заявил «МК» заведующий лабораторией экспериментальной хирургии ПСПбГМУ имени академика Павлова Дмитрий Суслов, - На самом деле операция, которую провел Канаверо – это тренировка, поданная как мировая сенсация.
Эксперт рассказал, что подобные тренировочные операции проводят все трансплантологии в любой стране мира, которая может похвастаться успехами в этой сложнейшей области медицины. Более того, практикуются на трупах в основном молодые врачи, которых страшно еще подпускать к живому телу.
Ни о каком успехе здесь нельзя говорить, - отметил Суслов, - Взяли мертвую голову, пришили к мертвому телу. Единственное, о чем тут можно говорить, так это о том, что сработали четко, чисто технически грамотно пришили.
Говорить о каких-то открытиях в ходе операции российские медики тоже не решаются. Большинство действий, которые нужны чтоб пришить голову к туловищу, у любого уважающего себя хирурга должны быть отточены до автоматизма. Сосудистый шов должен практически с закрытыми глазами делать всякий эскулап, проводящий операции на сердце и сосудах. Швы на крупных нервах – это к нейрохирургам.
Что же касается прошлых «заслуг» команды Канаверо, которые также шумно обсуждал весь мир – пересадки головы обезьяне, то здесь врачи тоже лишь скептически качают головами. По их словам, поддержание жизни в отрезанной голове животного – это эксперименты начала прошлого века. Тогдашним исследователям в белых халатах подобные манипуляции очень хорошо удавались.
Однако маленький шанс на победу в будущем заграничным авантюристам наши трансплантологии всё же оставили. Теоретически возможность пересадить голову живому человеку есть. И есть даже шанс, что после операции будет нормально функционировать и голова, и остальные части тела. Но для этого придется совершить настоящий научный прорыв – научиться сращивать нейроны спинного мозга.
Если кому-то удастся это сделать – это Нобелевская премия, - говорит Суслов, - Огромное количество людей со спинальными травмами получат шанс встать на ноги и полноценно жить. Но пока такие эксперименты ставятся только на крысах. И у нас на данный момент есть лишь частичное понимание того, как это надо делать.
Последнее достижение Серджио Канаверо и коллег - пересадка головы одной крысы на тело другой с помощью кровеносной системы третьей.
Peng-Wei Li et al., / CNS Neuroscience and Therapeutics
Итальянский нейрохирург Серджио Канаверо (Sergio Canavero) в интервью порталу OOOM рассказал подробности о первой в истории операции по пересадке головы человеку.
Канаверо впервые заявил о намерении пересадить голову парализованного человека на здоровое тело с мертвым мозгом в 2013 году. Для этого была создана международная коллаборация HEAVEN/GEMINI. Согласно планам, пациента должны подвергнуть глубокому охлаждению (до 15 градусов Цельсия), хирургически отделить голову от тела, подключив к аппарату искусственного кровообращения, и пересадить на заранее подготовленное тело донора, последовательно соединяя все анатомические структуры.
Чтобы обеспечить восстановление целостного спинного мозга, хирург намерен обработать его срезы полиэтиленгликолем (ПЭГ), который в лабораторных условиях продемонстрировал способность «склеивать» поврежденные клеточные мембраны, а также в течение восстановительного периода проводить электростимуляцию нервных волокон и действовать на них отрицательным давлением. Первые несколько недель пациенту предстоит провести в искусственной коме.
В 2015 году согласие на пересадку своей головы дал российский программист Валерий Спиридонов, парализованный в результате нейродегенеративного заболевания - спинальной мышечной атрофии. В начале января 2016 года директор Вьетнамо-германской больницы в Ханое Чинь Хонг Шон (Trinh Hong Son) предложил провести трансплантацию в его учреждении, также рассматривался вариант проведения операции в Великобритании.
Теперь стало известно, что операция будет проводиться в Китае в ближайшие 10 месяцев. Ее проведут Серджио Канаверо и Сяопин Жэнь (Xiaoping Ren) из Харбинского медицинского университета. Также Серджио Канаверо рассказал, что первым пациентом будет не Валерий Спиридонов, а гражданин КНР, но на данный момент на эту операцию несколько претендентов и окончательный выбор еще не сделан.
В прошлом году коллаборация HEAVEN/GEMINI об успехе экспериментов по восстановлению функций поврежденного спинного мозга у животных. В качестве подтверждения успеха авторы опубликовали видеозаписи мыши, крысы и собаки на разных стадиях восстановления. Кроме того, хирурги голову обезьяне, а недавно Серджио Канаверо и Сяопин Жэнь пересадили голову одной крысы к телу и голове другой, используя третью в качестве вспомогательной кровеносной системы при пересадке.
Стоит отметить, что в научном сообществе неоднозначно относятся к экспериментам Серджио Канаверо. Некоторые эксперты отказываются комментировать публикации итальянского нейрохирурга, а другие критикуют очевидные пробелы и слабые места в описании экспериментов, что не позволяет оценить правдоподобность проделанной работы.
Например, нейробиолог Джерри Сильвер обратил внимание на то, что публикация о собаке не содержит томографических или гистологических свидетельств того, что спинной мозг животного пересекли на заявленные 90 процентов. Также Сильвер назвал данные об эксперименте с применением PEG-GNRs крайне скудными: «Не надо сообщать, что четыре из пяти животных утонули. Надо начать заново и увеличить размеры групп». Подробнее об этом можно прочитать в заметке N+1 .