L'hème est la partie non protéique de nombreuses hémoprotéines :
- hémoglobine (jusqu'à 85 % de la quantité totale d'hème dans l'organisme), localisée dans les érythrocytes et les cellules de la moelle osseuse,
- myoglobine des muscles squelettiques et du myocarde (jusqu'à 17%),
- cytochromes de la chaîne respiratoire,
- enzymes cytochrome oxydase, cytochrome P 450 , homogentisate oxydase , myéloperoxydase, catalase et glutathion peroxydase , thyroperoxydase etc. - Moins que 1%.
La structure et la synthèse de l'hème
L'hème est une structure qui comprend un cycle porphyrine (constitué de 4 cycles pyrrole) et un ion Fe 2+. Le fer se lie à l’anneau porphyrine avec deux liaisons de coordination et deux liaisons covalentes.
La synthèse de l'hème a lieu principalement dans les précurseurs des érythrocytes, dans les cellules du foie, des reins, de la muqueuse intestinale et dans d'autres tissus. La première réaction de synthèse impliquant δ-aminolévulinate synthase(grec δ - "delta") se produit dans les mitochondries. Prochaine réaction avec participation aminolévulinate déshydratase(porphobilinogène synthase) se produit dans le cytosol, où deux molécules d'acide δ‑aminolévulinique forment du porphobilinogène cyclique (monopyrrole).
Synthèse du porphobilinogène
Après la synthèse du porphobilinogène, quatre de ses molécules sont condensées en hydroxyméthylbilane, qui est ensuite converti en uroporphyrinogène. tapez je et uroporphyrinogène type III. Dans la synthèse des deux types de porphyrines participe uroporphyrinogène I-synthase, l'enzyme est en outre impliquée dans la formation de l'uroporphyrinogène III uroporphyrinogène III-cosynthase.
Le devenir des deux types d'uroporphyrinogène est double : ils peuvent être oxydés en uroporphyrine (non représenté sur la figure) ou décarboxylés en coproporphyrinogène le type correspondant.
Synthèse de l'hème à partir du porphobilinogène
Le coproporphyrinogène III retourne aux mitochondries et est oxydé en protoporphyrinogène IX puis en protoporphyrine IX. Ce dernier, après liaison avec le fer, forme gemme, la réaction est catalysée par la ferrochélatase ( synthèse de pierres précieuses).
Vitesse de synthèse chaînes de globine dépend de la présence d'hème, il accélère la biosynthèse de « ses » protéines.
Les noms de pigments (uroporphyrines et coproporphyrines) ont été donnés aux substances selon source leur isolement initial, tandis que les formes incolores réduites sont appelées porphyrinogènes. Les porphyrines se caractérisent par la présence isomérie en raison de la disposition différente des radicaux, qui se reflète dans les numéros de série des isomères.
Régulation de la synthèse de l'hème
La principale enzyme régulatrice de la synthèse de l’hème est aminolévulinate synthase.
1.gemme :
- a un effet allostérique négatif direct sur l'enzyme,
- affecte la transcription de l’enzyme. Après avoir interagi avec une molécule protéique répresseur, il se forme complexe répresseur actif, se lie à l'ADN et inhibe la transcription, l'ARNm de l'enzyme ne se forme pas et la synthèse de l'enzyme s'arrête.
Régulation de la synthèse de l'aminolévulinate synthase
2. ions de fer. Leur quantité suffisante a un effet positif sur la synthèse de la molécule aminolévulinate synthase.
La cellule a protéine liant le fer(Anglais) PRI , protéines de liaison aux éléments sensibles au fer- une protéine qui fixe un élément sensible au fer), qui, en l'absence d'ions fer, a une affinité pour un site sensible au fer COLÈRE (Anglais) élément sensible au fer) sur l'ARN messager de l'enzyme. Cette liaison bloque diffuser ARNm dans le ribosome, c'est-à-dire inhibe la synthèse des protéines.
En présence d'ions fer, ils se lient à la protéine liant le fer, formant avec elle complexe inactif, et cela initie la synthèse de l’enzyme.
3. Un modulateur positif de l'aminolévulinate synthase est intracellulaire hypoxie, qui dans érythropoïétique le tissu induit la synthèse enzymatique.
4. Dans le foie, une augmentation de l'activité de l'aminolévulinate synthase est favorisée par diverses connexions qui améliorent le travail du système d'oxydation microsomique (substances liposolubles, stéroïdes) - tandis que la consommation d'hème pour la formation du cytochrome P 450 augmente et que la concentration intracellulaire d'hème libre diminue. En conséquence, il y a gagner synthèse enzymatique.
La synthèse de l'hémoglobine est réalisée par production synchrone de chaînes polypeptidiques d'hème et de globine, suivie de la formation d'une molécule complète. Le substrat pour la formation de la globine sont les acides aminés. La glycine, un dérivé de l'acide succinique succinyl-CoA, l'acide acétique et le fer participent à la synthèse de l'hème. La synthèse de l'hémoglobine commence dans les normocytes. À mesure que la cellule érythroïde mûrit, le nombre de polysomes dans le cytoplasme diminue et la synthèse d'hémoglobine diminue également. Dans les réticulocytes, la synthèse de l'hémoglobine au niveau ribosomal-cytoplasmique est encore possible. Les érythrocytes matures ne synthétisent pas l'hémoglobine.
Le processus de synthèse de l'hémoglobine dans l'érythropoïèse est associé à la consommation de fer endogène. Les composés protéiques suivants jouent un rôle important dans le métabolisme du fer endogène : transferrine (sidérophile), ferritine et hémosidérine.
Transferrine- une protéine spécifique contenue dans le plasma sanguin est la β-globuline de poids moléculaire d'environ 80 000 D. Elle assure une fonction de transport, assurant le transfert du fer de la muqueuse intestinale et des sinus du parenchyme splénique vers la moelle osseuse, où il est utilisé dans le processus d’érythropoïèse.
ferritine- un complexe hydrosoluble d'hydroxyde de fer avec la protéine apoferritine. Le poids moléculaire de la ferritine est d'environ 460 000 D, la teneur en fer est d'environ 20 % de sa masse.
Hémosidérine de composition proche de la ferritine, sa teneur en fer est d'environ 30 % de la masse totale de la molécule d'hémosidérine. Les principaux sites de dépôt d'hémosidérine sont la moelle osseuse, le foie et la rate.
Le corps d'un adulte en bonne santé contient en général environ 3 à 5 g de fer endogène, le fonds érythron en contient environ 60 à 70 % et les réserves de fer (ferritine et hémosidérine des organes internes) sont de 30 à 40 %. La composition de la transferrine contient environ 3 à 4 mg de fer, les enzymes de divers organes et tissus contiennent environ 150 mg de fer.
La teneur en fer endogène dans l'organisme est largement déterminée par la constance de l'apport en fer exogène. Cependant, ce processus est strictement limité ; la quantité de fer absorbée par les aliments au cours de la journée, même avec un besoin fortement accru, ne dépasse pas 2,0 à 2,5 mg. Non seulement la quantité de fer dans un produit donné est importante, mais aussi la forme de sa teneur et, par conséquent, la possibilité de son absorption à partir d'un produit donné. Le fer se trouve dans de nombreux aliments, tant végétaux qu’animaux. Beaucoup de fer contient de la viande, du foie, des rognons, des légumineuses, des abricots secs, des pruneaux, des raisins secs, du riz, du pain et des pommes. Cependant, pas plus de 1 % du fer est absorbé par le riz et pas plus de 3 % par les fruits. Une grande partie du fer est absorbée par le bœuf, et surtout le veau - jusqu'à 22 %, et par le poisson - jusqu'à 11 %.
Les produits alimentaires peuvent contenir diverses formes de fer, qui font partie de l'hème, de la ferritine, de l'hémosidérine, des composés complexes avec des oxalates et des phosphates.
Le fer, qui fait partie des composés contenant de l'hème, est absorbé
bien meilleur que celui de la ferritine et de l'hémosidérine.
Le facteur gastrique, en particulier la sécrétion normale de HCl, ne se voit attribuer qu'un rôle auxiliaire dans la régulation de l'absorption du fer contenu dans les produits alimentaires sous forme de composé trivalent. L'absorption du fer sous forme divalente, y compris celle qui fait partie de l'hème, ne dépend pratiquement pas de l'état de la capacité de sécrétion de l'estomac. Il a été démontré que l'absorption du fer est tout à fait satisfaisante même chez les achilia. Cependant, ce point de vue ne peut pas être considéré comme généralement accepté, car, selon d'autres données, l'acide chlorhydrique assure la stabilisation du fer ferreux dans le tractus gastro-intestinal et favorise la formation de composés complexes de fer facilement digestibles.
L'activation de l'absorption du fer par l'intestin se produit lors d'une hypoxie, d'une augmentation de l'érythropoïèse et d'une diminution de la concentration de fer dans le plasma sanguin. L'absorption du fer est améliorée sous l'influence des acides ascorbique, succinique, pyruvique, du fructose, du sorbitol et de l'alcool.
La muqueuse intestinale contient une enzyme hème oxygénase nécessaire à la décomposition de la molécule d'hème en bilirubine, monoxyde de carbone et fer ionisé. À la surface des entérocytes se trouve une protéine réceptrice spécifique anoferritine, qui assure la liaison du fer, son entrée dans les entérocytes et la formation d'une forme labile de dépôt de fer dans l'épithélium de la muqueuse intestinale. Il convient de noter que seul le fer ferreux est absorbé dans l'intestin et que si la concentration de fer ferreux dans l'intestin augmente fortement, le processus de son absorption augmente également en conséquence. Le fer trivalent dans l'intestin n'est pratiquement pas absorbé.
Le principal lieu de dépôt de fer est le foie et les formes de dépôt sont la ferritine et l'hémosidérine.
La teneur en fer du sérum sanguin présente une large gamme de fluctuations dans des conditions normales - de 70 à 170 μg% (12,5-30,4 μmol / l). La capacité de fixation du fer du sérum sanguin varie normalement de 30,6 à 84,6 µmol/l (70 à 470 µg/%). La capacité de liaison du fer du sérum sanguin désigne la quantité de fer qui peut se lier à la transferrine.
Les pertes de fer du corps se produisent de diverses manières : avec les selles, l'urine, la sueur, l'épithélium cutané, et environ 0,1 mg de fer sont perdus avec l'urine, environ 0,2 à 0,3 mg avec l'épithélium cutané, puis avec les selles - environ 0,4. mg/jour. On sait que le fer perdu avec les selles comprend le fer provenant de l'épithélium intestinal desquamant, le fer biliaire et le fer exogène non absorbé par les produits alimentaires. La perte quotidienne moyenne de fer chez les hommes et les femmes non menstruées est estimée à environ 1 mg. Selon divers auteurs, la perte de fer chez les femmes au cours d'une même menstruation peut varier considérablement - de 2 à 73 mg.
L'hème est une porphyrine, au centre de la molécule de laquelle se trouvent des ions fer Fe2 +, qui pénètrent dans la structure par deux liaisons covalentes et deux liaisons de coordination. Les porphyrines sont un système de quatre pyrroles fusionnés contenant des composés méthylène (-CH=).
La molécule d'hème a une structure plate. Le processus d'oxydation convertit l'hème en hématine, appelée Fe3+.
Utilisation des gemmes
Heme est un groupe prostatique non seulement l'hémoglobine et ses dérivés, mais aussi la myoglobine, la catalase, la peroxydase, les cytochromes, l'enzyme tryptophane pyrolase, qui catalyse l'oxydation du troptophane en formylkynurénine. Il y a trois leaders dans le contenu de Gemma :
- érythrocytes, constitués d'hémoglobine;
- les cellules musculaires qui contiennent de la myoglobine ;
- cellules hépatiques avec cytochrome P450.
En fonction de la fonction des cellules, le type de protéine, ainsi que la porphyrine entrant dans la composition de l'hème, changent. L'hème de l'hémoglobine comprend la protoporphyrine IX et la cytochrome oxydase contient de la formylporphyrine.
Comment se forme l’hème ?
La production de protéines se produit dans tous les tissus du corps, mais la synthèse d'hème la plus productive est observée dans deux organes :
- la moelle osseuse produit un composant non protéique pour la production d'hémoglobine ;
- les hépatocytes produisent des matières premières pour le cytochrome P450.
Dans la matrice mitochondriale, l'enzyme aminolévulinate synthase dépendante du pyridoxal est un catalyseur de la formation d'acide 5-aminolévulinique (5-ALA). A ce stade, la glycine et le sucinyl-CoA, un produit du cycle de Krebs, interviennent dans la synthèse de l'hème. L'hème inhibe cette réaction. Le fer, au contraire, déclenche la réaction dans les réticulocytes à l'aide d'une protéine de liaison. Avec un manque de pyridoxal phosphate, l'activité de l'aminolévulinate synthase diminue. Les corticostéroïdes, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les barbituriques et les sulfamides sont des stimulants de l'aminolévulinate synthase. Les réactions sont provoquées par une augmentation de la consommation d'hème par le cytochrome P450 pour la production de cette substance par le foie.
L'acide 5-aminolévulinique, ou porphobilinogène synthase, pénètre dans le cytoplasme à partir des mitochondries. Cette enzyme cytoplasmique contient, en plus de la molécule de porphobilinogène, deux autres molécules d'acide 5-aminolévulinique. Lors de la synthèse de l'hème, la réaction est inhibée par les ions hème et plomb. C'est pourquoi une augmentation du taux d'acide 5-aminolévulinique dans l'urine et le sang signifie un empoisonnement au plomb.
La désamination de quatre molécules de porphybilinogène de la porphobilinogène désaminase en hydroxyméthylbilane se produit dans le cytoplasme. De plus, la molécule peut être convertie en upoporphyrinogène I et décarboxylée en coproporphyrinogène I. L'uroporphyrinogène III est obtenu lors du processus de déshydratation de l'hydroxyméthylbilane à l'aide de l'enzyme cosynthase de cette molécule.
Dans le cytoplasme, la décarboxylation de l'uroporphyrinogène en coproporphyrinogène III se poursuit pour un retour ultérieur vers les mitochondries des cellules. Dans le même temps, la coproporphyrinogène III oxydase décarboxyle les molécules de protoporphyrinogène IV (+ O2, -2CO2) par oxydation supplémentaire (-6H+) en protoporphyrine V à l'aide de la protoporphyrine oxydase. L'incorporation de Fe2+ au dernier étage de l'enzyme ferrochélatase dans la molécule protoporphyrine V complète la synthèse de l'hème. Le fer provient de la ferritine.
Caractéristiques de la synthèse de l'hémoglobine
La production d'hémoglobine consiste en la production d'hème et de globine :
- l'hème fait référence à un groupe prothétique qui assure la médiation de la liaison réversible de l'oxygène à l'hémoglobine ;
- la globine est une protéine qui entoure et protège la molécule d'hème.
Lors de la synthèse de l'hème, l'enzyme ferrochélatase ajoute du fer à l'anneau de la structure de la protoporphyrine IX pour produire de l'hème, dont de faibles niveaux sont associés à l'anémie. La carence en fer, cause la plus fréquente d’anémie, réduit la production d’hème et réduit à nouveau le taux d’hémoglobine dans le sang.
Un certain nombre de médicaments et de toxines bloquent directement la synthèse de l'hème, empêchant ainsi les enzymes de participer à sa biosynthèse. L'inhibition de la synthèse des médicaments est typique chez les enfants.
Formation de globine
Deux chaînes de globine différentes (chacune avec sa propre molécule d'hème) se combinent pour former l'hémoglobine. Dès la première semaine de l’embryogenèse, la chaîne alpha se combine à la chaîne gamma. Après la naissance de l'enfant, la fusion se produit avec la chaîne bêta. C'est la combinaison de deux chaînes alpha et de deux autres qui constitue une molécule complète d'hémoglobine.
La combinaison des chaînes alpha et gamma forme l'hémoglobine fœtale. La combinaison de deux chaînes alpha et bêta donne l'hémoglobine « adulte », qui prévaut dans le sang pendant 18 à 24 semaines après la naissance.
La connexion des deux chaînes forme un dimère, une structure qui ne transporte pas efficacement l'oxygène. Les deux dimères forment un tétramère, qui est un complexe fonctionnel de caractéristiques biophysiques qui contrôle l'absorption d'oxygène par les poumons et sa libération dans les tissus.
Mécanismes génétiques
Les gènes codant pour les chaînes alpha-globine se trouvent sur le chromosome 16, et non sur les chaînes alpha, sur le chromosome 11. En conséquence, ils sont appelés locus alpha-globine et locus bêta-globine. Les expressions des deux groupes de gènes sont étroitement équilibrées et normales, un déséquilibre conduisant au développement de la thalassémie.
Chaque chromosome 16 possède deux gènes d'alpha globine identiques. Puisque chaque cellule possède deux chromosomes, quatre de ces gènes sont normalement présents. Chacun d'eux produit un quart des chaînes alpha de globine nécessaires à la synthèse de l'hémoglobine.
Les gènes du locus bêta-globine du locus sont localisés séquentiellement, à partir du site actif au cours du développement embryonnaire. La séquence est la suivante : epsilon gamma, delta et bêta. Il existe deux copies du gène gamma sur chaque chromosome 11, le reste étant présent en copies uniques. Chaque cellule possède deux gènes bêta-globine, exprimant une quantité de protéine qui correspond exactement à chacun des quatre gènes alpha-globine.
Transformations de l'hémoglobine
Le mécanisme d’équilibrage au niveau génétique n’est pas encore connu en médecine. Une quantité importante d'hémoglobine fœtale est stockée dans le corps de l'enfant pendant 7 à 8 mois après la naissance. La plupart des gens n’ont que des traces, voire aucune, d’hémoglobine fœtale après la petite enfance.
La combinaison des deux gènes alpha et bêta produit une hémoglobine A adulte normale. Le gène delta, situé entre gamma et bêta sur le chromosome 11, produit une petite quantité de delta globine chez les enfants et les adultes, l'hémoglobine A2, qui représente moins de 3 %. de la protéine.
Taux d’ANS
Le taux de formation d’hème est affecté par la formation d’acide aminolévulinique, ou ALA. La synthase qui déclenche ce processus est régulée de deux manières :
- de manière allostérique à l'aide d'enzymes effectrices produites au cours de la réaction elle-même ;
- au niveau génétique de la production d'enzymes.
La synthèse de l'hème et de l'hémoglobine inhibe la production d'aminolivulinate synthase, formant une rétroaction négative. Les hormones stéroïdes, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antibiotiques sulfamides stimulent la production de synthase. Dans le contexte de la prise de médicaments, l'absorption de l'hème dans le système du cytochrome P450, important pour la production de ces composés par le foie, augmente.
Facteurs de production d'hème
D'autres facteurs influencent la régulation de la synthèse de l'hème via le niveau d'ALA synthase. Le glucose ralentit le processus d'activité de l'ALA synthase. La quantité de fer dans la cellule affecte la synthèse au niveau de la traduction.
L'ARNm possède une boucle en épingle à cheveux au site d'initiation de la traduction - un élément sensible au fer. Une diminution du niveau de synthèse du fer s'arrête, à un niveau élevé, la protéine interagit avec un complexe de fer, de cystéine et de soufre inorganique, ce qui permet d'obtenir un équilibre entre la production d'hème et d'ALA.
Troubles de synthèse
La violation du processus de synthèse de l'hème en biochimie se traduit par un déficit de l'une des enzymes. Le résultat est le développement de la porphyrie. La forme héréditaire de la maladie est associée à des troubles génétiques et la forme acquise se développe sous l'influence de médicaments toxiques et de sels de métaux lourds.
Le déficit enzymatique se manifeste dans le foie ou les érythrocytes, ce qui affecte la définition du groupe de porphyrie - hépatique ou érythropoïétique. La maladie peut survenir sous des formes aiguës ou chroniques.
Les violations de la synthèse de l'hème sont associées à l'accumulation de produits intermédiaires - les porphyrinogènes, qui sont oxydés. Le lieu d'accumulation dépend de la localisation - dans les érythrocytes ou les hépatocytes. Le niveau d'accumulation de produits est utilisé pour diagnostiquer la porphyrie.
Les porphyrinogènes toxiques peuvent provoquer :
- troubles neuropsychiques ;
- lésions cutanées dues à la photosensibilité ;
- perturbation du système réticuloendothélial du foie.
Avec un excès de porphyrines, l'urine acquiert une teinte violette. Un excès d'aminolévulinate synthase sous l'influence de médicaments ou de la production d'hormones stéroïdes pendant l'adolescence peut provoquer une exacerbation de la maladie.
Types de porphyrie
La porphyrie aiguë intermittente est associée à un défaut du gène codant pour la désaminase et conduit à l'accumulation de 5-ALA et de porphobilinogène. Les symptômes sont une urine foncée, une parésie des muscles respiratoires, une insuffisance cardiaque. Le patient se plaint de douleurs abdominales, de constipation, de vomissements. La maladie peut être provoquée par la prise d'analgésiques et d'antibiotiques.
La porphyrie érythropoïétique congénitale est associée à une faible activité de cosynthase de l'uroporphyrinogène III et à des taux élevés d'uroporphyrinogène I synthase. Les symptômes sont une photosensibilité, qui se manifeste par des fissures sur la peau et des ecchymoses.
La coproporphyrie héréditaire est associée à un manque de coproporphyrinogène oxydase, impliquée dans la conversion du coproporphyrinogène III. En conséquence, l’enzyme est oxydée à la lumière en coproporphyrine. Les patients souffrent d'insuffisance cardiaque et de photosensibilité.
Porphyrie mosaïque - une violation, dans lequel il y a un blocage partiel de la conversion enzymatique du protoporphyrinogène en hème. Les signes sont la fluorescence urinaire et la sensibilité à la lumière.
Une porphyrie cutanée tardive apparaît avec des lésions hépatiques sur fond d'alcoolisme et d'excès de fer. De grandes concentrations d'uroporphyrines de type I et III sont excrétées dans l'urine, ce qui lui donne une couleur rosée et provoque une fluorescence.
La protoporphyrie érythropoïétique est provoquée par une faible activité de l'enzyme ferrochélatase dans les mitochondries, source de fer pour la synthèse de l'hème. Les symptômes sont une urticaire aiguë aux ultraviolets. Des taux élevés de protoporphyrine IX apparaissent dans les érythrocytes, le sang et les selles. Les érythrocytes immatures et la peau sont souvent fluorescents à la lumière rouge.
déficience en fer. La cause la plus fréquente de carence en fer dans l'organisme est la perte de sang, à la suite de laquelle l'apport de fer dans l'organisme avec la nourriture devient faible par rapport au niveau de son utilisation dans la formation des globules rouges.
En particulier, l'anémie ferriprive peut être causée par : des hémorragies provenant de vaisseaux endommagés lors de la formation d'ulcères gastroduodénaux de l'estomac et du duodénum, une perte de sang menstruel. Parfois, chez les nouveau-nés et les enfants, l'utilisation du fer pour l'érythropoïèse prévaut sur son apport dans l'organisme, ce qui, sans perte de sang, provoque une anémie ferriprive.
Anémie due à des processus inflammatoires chroniques. Les patients atteints de maladies de longue durée (plus d'un mois), dont la pathogenèse est en grande partie une inflammation chronique, développent généralement une anémie légère ou modérée. La gravité de l'anémie est directement liée à la durée et à la gravité du processus inflammatoire. Les maladies qui conduisent le plus souvent à une anémie de cette origine sont l'endocardite bactérienne subaiguë, l'ostéomyélite, l'abcès du poumon, la tuberculose et la pyélonéphrite. Dans les maladies auto-immunes, des complexes immuns autoanticorps-autoantigènes se forment à la surface des cellules du tissu ou de l'organe affecté. Cela conduit à l’activation du système du complément le long de la voie classique en tant que moment déclencheur de l’inflammation qui endommage les tissus et les organes du patient. Par conséquent, de nombreuses maladies auto-immunes doivent être considérées comme des maladies largement caractérisées par une inflammation chronique sévère. La maladie auto-immune la plus courante après l’anémie due à une inflammation chronique est la polyarthrite rhumatoïde.
L'une des causes de l'anémie chez les patients atteints de tumeurs malignes est l'inflammation chronique qui y est associée.
Les causes immédiates de l’anémie due à une inflammation chronique sont notamment :
1. Inhibition de la formation d'érythrocytes par la moelle osseuse suite à sa stimulation à long terme par les cytokines (facteurs de stimulation des colonies) formées et libérées par les effecteurs cellulaires de l'inflammation chronique.
2. Défaut de compenser la diminution de la durée de vie des érythrocytes dans le sang.
Dans l'anémie due à une inflammation chronique, une diminution de la teneur en fer des érythroblastes est une conséquence d'une violation de son apport aux cellules érythroïdes en développement dans la moelle osseuse. La carence en fer dans les cellules érythroïdes entraîne une hypochromie et une microcytose des érythrocytes. La carence en fer disponible pour la synthèse de l'hémoglobine entraîne une augmentation de la teneur en protoporphyrine dans les érythrocytes. La masse de fer disponible pour l'érythropoïèse, malgré sa teneur normale dans l'organisme, est réduite par une activation systémique excessive des phagocytes mononucléés, ainsi qu'une augmentation de leur nombre (hyperplasie). En raison de l'hyperplasie et de l'hyperactivation du système des phagocytes mononucléaires, il existe une capture excessive du fer par les cellules mononucléées activées avec une capacité accrue à absorber cet oligo-élément. La capacité accrue des cellules mononucléées à absorber le fer est en grande partie due à la concentration élevée d'interleukine-1 dans le sang circulant, qui augmente en raison d'une inflammation chronique. Sous l'influence de l'interleukine-1, qui circule avec le sang et se trouve dans les espaces intercellulaires en concentration accrue, les neutrophiles de tout l'organisme libèrent intensément de la lactoferrine.
Cette protéine lie le fer libre, libéré lors de la destruction des globules rouges mourants, et le transporte en quantité accrue vers les cellules mononucléées, qui captent et retiennent ce microélément. En conséquence, une inhibition modérée de l'érythropoïèse se développe, en raison d'une diminution de la disponibilité du fer pour la formation des cellules érythroïdes.
Vraisemblablement, l'un des liens dans la pathogenèse de l'anémie due à une inflammation chronique peut être considéré comme une destruction excessive des érythrocytes résultant d'une hyperactivation et d'une hyperplasie dans le système des phagocytes mononucléés. Cela se traduit par un raccourcissement de la durée de vie des érythrocytes presque normaux, dont les modifications pathologiques se réduisent à une teneur réduite en fer et à une augmentation de la teneur en protoporphyrine.
anémie sidéroblastique. L'anémie de ce type est associée à une synthèse altérée de l'hème en tant que composant de l'hémoglobine. Les violations de la synthèse de l'hémoglobine dans l'anémie sidéroblastique caractérisent l'accumulation de fer dans les mitochondries localisées autour du noyau des cellules érythroïdes anormales (sidéroblastes). Ces cellules sont appelées « annelées » car les dépôts de fer intracellulaires forment un contour en forme d’anneau autour du noyau cellulaire. Une synthèse altérée de l'hème chez les patients atteints d'anémie sidéroblastique provoque une hypochromie et une microcytose.
Il existe deux principaux types d’anémie sidéroblastique :
1. L'anémie sidéroblastique héréditaire est une maladie monogénique dont la transmission des parents au patient est associée au chromosome X ou est héritée de manière autosomique récessive. Vraisemblablement, l'anémie sidéroblastique héréditaire est causée par un déficit congénital de l'activité de l'enzyme acide gamma-aminolévulinique synthétase (l'enzyme clé de la première étape de la synthèse des porphyrines). L'inhibition de l'activité enzymatique peut être primaire ou résulter d'une malformation innée de son cofacteur essentiel, le pyridoxal-5'-phosphate.
2. L'anémie sidéroblastique acquise survient plus souvent qu'héréditaire. L'anémie sidéroblastique acquise peut être le résultat d'effets secondaires de médicaments (isoniazide, etc.). De plus, ils peuvent être idiopathiques.
La violation de l'utilisation du fer pour la formation d'hème dans l'anémie sidéroblastique se manifeste par une augmentation de la teneur en ions de celui-ci dans le sérum sanguin, ainsi que par une augmentation de la concentration de ferritine dans celui-ci.
La thalassémie est une maladie monogénique, qui repose sur l'inhibition de la synthèse d'une des chaînes polymères qui composent la molécule de globine. Selon le type de chaîne dont la synthèse est réduite chez un patient, la thalassémie est classée dans l'un des trois groupes principaux :
1. Alpha-thalassémie. Ces maladies sont causées par la suppression (délétion) des gènes d'alpha-globine du génome de l'organisme. Il existe quatre de ces gènes. Selon le gène perdu dans le génome, la gravité de l'anémie sidéroblastique varie de légère et sans manifestations cliniques notables à grave, entraînant la mort fœtale dans l'utérus.
2. Bêta-thalassémie, qui provoque l'absence ou le dysfonctionnement du gène correspondant. Lorsqu’un gène est dysfonctionnel, sa transcription se produit, mais conduit à la formation d’ARN anormal. De plus, le dysfonctionnement génétique peut également consister en une formation réduite d’ARN normal. Le génome contient deux gènes distincts de bêta-globine. Il existe donc deux types de bêta-thalassémie. Dans une forme plus grave de bêta-thalassémie (anémie de Couley), ses symptômes sont détectés dès l'enfance. Habituellement, à l'âge de trente ans, malgré une transfusion sanguine, une issue fatale survient. Dans les cas de bêta-thalassémie moins sévère, les transfusions sanguines ne sont pas indiquées et l'anémie ne limite pas l'espérance de vie.
Lors de l'examen d'un frottis sanguin, en plus de l'hypochromie et de la microcytose chez les patients atteints de thalassémie, on détecte une poïkilocytose, c'est-à-dire une variabilité pathologique de la forme des globules rouges.
Synthèse des globules rouges- l'un des processus de formation cellulaire les plus puissants du corps. Chaque seconde, environ 2 millions d’érythrocytes se forment normalement, soit 173 milliards par jour et 63 000 milliards par an. Si nous traduisons ces valeurs en masse, alors environ 140 g d'érythrocytes se forment quotidiennement, chaque année - 51 kg, et la masse d'érythrocytes formés dans le corps sur 70 ans est d'environ 3,5 tonnes.
Chez un adulte érythropoïèse se produit dans la moelle osseuse des os plats, tandis que chez le fœtus, les îlots hématopoïétiques sont situés dans le foie et la rate (hématopoïèse extramédullaire). Dans certaines pathologies (thalassémie, leucémie, etc.), des foyers d'hématopoïèse extramédullaire peuvent également être retrouvés chez un adulte.
L'un des éléments importants de la division cellulaire est vitamine B₁₂ nécessaire à la synthèse de l'ADN, étant en fait un catalyseur de cette réaction. Au cours du processus de synthèse de l'ADN, la vitamine B₁₂ n'est pas consommée, mais entre cycliquement dans des réactions en tant que substance active ; à la suite d'un tel cycle, le monophosphate de thymidine est formé à partir du monophosphate d'uridine. Avec une diminution du taux de vitamine B₁₂, l'uridine entre mal dans la composition de la molécule d'ADN, ce qui entraîne de nombreux troubles, notamment une violation de la maturation des cellules sanguines.
Un autre facteur qui affecte les cellules en division est acide folique. Elle, en tant que coenzyme, est notamment impliquée dans la synthèse des nucléotides puriques et pyrimidiques.
Schéma général de l'hématopoïèse postembryonnaire
Hématopoïèse(hématopoïèse) est un système très dynamique, bien équilibré et continuellement mis à jour. Le seul ancêtre de l’hématopoïèse est la cellule souche. Selon les concepts modernes, il s'agit de toute une classe de cellules qui se forment au cours de l'ontogenèse, dont la propriété principale est la capacité de donner tous les germes de l'hématopoïèse - érythrocytaires, mégacaryocytaires, granulocytaires (éosinophiles, basophiles, neutrophiles), monocytaires- macrophage, lymphocytaire T, lymphocytaire B.
À la suite de plusieurs divisions, les cellules perdent leur capacité à être des progéniteurs universels et se transforment en cellules pluripotentes. Telle est par exemple la cellule précurseur de la myélopoïèse (érythrocytes, mégacaryocytes, granulocytes). Après quelques divisions supplémentaires, après l'universalité, la pluripotence disparaît également, les cellules deviennent unipotentes (ˮuniˮ - la seule), c'est-à-dire capables de se différencier dans une seule direction.
Les cellules qui se divisent le plus dans la moelle osseuse sont les cellules précurseurs de la myélopoïèse (voir Figure ⭡), à mesure que la différenciation diminue, le nombre de divisions restantes diminue et les globules rouges morphologiquement distinguables cessent progressivement de se diviser.
Différenciation des cellules érythroïdes
En fait, la rangée de cellules érythroïdes (érythron) commence par des cellules unipotentes formant des éclats, qui descendent des cellules précurseurs de la myélopoïèse. Les cellules formant des éclats dans la culture tissulaire se développent en petites colonies ressemblant à une explosion (éclatement). Leur maturation nécessite une activité spéciale de médiateur-promoteur d'éclatement. C'est un facteur d'influence du microenvironnement sur les cellules en maturation, un facteur d'interaction intercellulaire.
On distingue deux populations de cellules formant des bursts : la première est régulée exclusivement par l'activité du burst-promoteur, la seconde devient sensible aux effets de l'érythropoïétine. Dans la deuxième population commence synthèse de l'hémoglobine, se poursuivant dans les cellules sensibles à l'érythropoïétine et dans les cellules ultérieures en maturation.
Au stade de la formation d'éclats de cellules, un changement fondamental dans l'activité cellulaire se produit - de la division à la synthèse de l'hémoglobine. Dans les cellules suivantes, la division s'arrête (la dernière cellule de cette rangée capable de se diviser est un érythroblaste polychromatophile), le noyau diminue en taille absolue et par rapport au volume du cytoplasme dans lequel les substances sont synthétisées. Au dernier stade, le noyau est retiré de la cellule, puis les restes d'ARN disparaissent ; ils peuvent encore être détectés grâce à une coloration spéciale dans les jeunes érythrocytes - les réticulocytes, mais ne peuvent pas être trouvés dans les érythrocytes matures.
Le schéma des principales étapes de différenciation des cellules érythroïdes est le suivant :
cellule souche pluripotente ⭢ unité formant une explosion érythroïde (BFU-E) ⭢ unité formant une colonie érythroïde (CFU-E) ⭢ érythroblaste ⭢ pronormocyte ⭢ normocyte basophile ⭢ normocyte polychromatique ⭢ normocyte orthochromatique (oxyphile) ⭢ réticulocyte ⭢ érythrocyte.
Régulation de l'érythropoïèse
Les processus de régulation de l'hématopoïèse sont encore insuffisamment étudiés. La nécessité de maintenir en permanence l'hématopoïèse, de répondre adéquatement aux besoins de l'organisme en diverses cellules spécialisées, d'assurer la constance et l'équilibre de l'environnement interne (homéostasie) - tout cela suggère l'existence de mécanismes de régulation complexes fonctionnant selon le principe du feedback.
Le facteur humoral le plus connu dans la régulation de l’érythropoïèse est l’hormone érythropoïétine. C'est un facteur de stress synthétisé dans diverses cellules et dans divers organes. La majeure partie est formée dans les reins, mais même en leur absence, l'érythropoïétine est produite par l'endothélium vasculaire, le foie. Le taux d'érythropoïétine est stable et évolue vers le haut avec une perte de sang brutale et abondante, une hémolyse aiguë, lors de l'escalade de montagnes, avec une ischémie rénale aiguë. Paradoxalement, les taux d'érythropoïétine sont généralement normaux dans les anémies chroniques, à l'exception de l'anémie aplasique, où les taux sont systématiquement extrêmement élevés.
Outre l'érythropoïétine, des inhibiteurs de l'érythropoïèse sont également présents dans le sang. Il s'agit d'un grand nombre de substances diverses, dont certaines peuvent être attribuées à des toxines de poids moléculaire moyen qui s'accumulent à la suite de processus pathologiques associés à leur formation accrue ou à leur excrétion altérée.
Aux premiers stades de la différenciation, la régulation dans l'érythron s'effectue principalement en raison de facteurs du microenvironnement cellulaire, et plus tard - avec un équilibre de l'activité de l'érythropoïétine et des inhibiteurs de l'érythropoïèse. Dans les situations aiguës, lorsqu'il est nécessaire de créer rapidement un grand nombre de nouveaux érythrocytes, le mécanisme stressant de l'érythropoïétine est activé - une forte prédominance de l'activité de l'érythropoïétine sur l'activité des inhibiteurs de l'érythropoïèse. Dans les situations pathologiques, au contraire, l'activité inhibitrice peut prédominer sur l'érythropoïétine, ce qui conduit à une inhibition de l'érythropoïèse.
Synthèse de l'hémoglobine
L'hémoglobine contient du fer. Une quantité insuffisante de cet élément dans l'organisme peut conduire au développement d'une anémie (voir Anémie ferriprive). Il existe une relation entre la capacité à synthétiser une certaine quantité d'hémoglobine (en raison des réserves de fer) et l'érythropoïèse - selon toute vraisemblance, il existe une valeur seuil de concentration d'hémoglobine, sans laquelle l'érythropoïèse s'arrête.
La synthèse de l'hémoglobine commence dans les précurseurs érythroïdes au stade de la formation d'une cellule sensible à l'érythropoïétine. Chez le fœtus, puis au début du post-partum, l'enfant forme de l'hémoglobine F, puis principalement de l'hémoglobine A. Avec le stress de l'érythropoïèse (hémolyse, saignement), une certaine quantité d'hémoglobine F peut apparaître dans le sang d'un adulte.
L'hémoglobine se compose de deux variantes de chaînes de globine a et p, entourant l'hème contenant du fer. En fonction de l'évolution des séquences de résidus d'acides aminés dans les chaînes de globine, les propriétés chimiques et physiques de l'hémoglobine changent ; dans certaines conditions, elle peut cristalliser et devenir insoluble (par exemple, l'hémoglobine S dans la drépanocytose).
propriétés des érythrocytes
Les globules rouges ont plusieurs propriétés. Le plus connu est le transport de l'oxygène (O₂) et du dioxyde de carbone (CO₂). Elle est réalisée par l'hémoglobine, qui se lie alternativement à l'un ou l'autre gaz, en fonction de la tension du gaz correspondant dans l'environnement : dans les poumons - l'oxygène, dans les tissus - le dioxyde de carbone. La chimie de la réaction consiste en le déplacement et le remplacement d'un gaz par un autre en liaison avec l'hémoglobine. De plus, les érythrocytes sont porteurs d’oxyde nitrique (NO), responsable du tonus vasculaire et impliqué également dans la signalisation cellulaire et dans de nombreux autres processus physiologiques.
Les érythrocytes ont la capacité de changer de forme en passant par des capillaires de petit diamètre. Les cellules s'aplatissent, se tordent en spirale. La plasticité des érythrocytes dépend de divers facteurs, notamment de la structure de la membrane érythrocytaire, du type d'hémoglobine qu'elle contient et du cytosquelette. De plus, la membrane érythrocytaire est entourée d'une sorte de « nuage » de diverses protéines qui peuvent modifier la déformabilité. Ceux-ci incluent les complexes immuns, le fibrinogène. Ces substances modifient la charge de la membrane érythrocytaire, s'attachent aux récepteurs, accélèrent la sédimentation des érythrocytes dans un capillaire en verre.
Dans le cas de la formation de thrombus, les érythrocytes sont les centres de formation des brins de fibrine, cela peut non seulement modifier la déformabilité, provoquer leur agrégation, se coller en pièces de monnaie, mais aussi déchirer les érythrocytes en fragments, en arracher des morceaux de membranes.
La réaction de sédimentation des érythrocytes (RSE) reflète la présence d'une charge à leur surface qui repousse les érythrocytes les uns des autres. Apparition lors de réactions inflammatoires, activation de la coagulation, etc. autour des érythrocytes, un nuage diélectrique entraîne une diminution des forces répulsives, à la suite de quoi les érythrocytes commencent à se déposer plus rapidement dans un capillaire placé verticalement. Si le capillaire est incliné de 45°, les forces répulsives n'agissent que tant que les érythrocytes traversent le diamètre de la lumière capillaire. Lorsque les cellules atteignent le mur, elles roulent sans rencontrer de résistance. De ce fait, dans un capillaire incliné, la vitesse de sédimentation des érythrocytes est décuplée.
Sources:
1. Syndrome anémique en pratique clinique / P.A. Vorobyov, - M., 2001;
2. Hématologie : Le dernier ouvrage de référence / Ed. K.M. Abdoulkadyrov. - M., 2004.