13.6. Polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie articulaire chronique d'étiologie inconnue qui est associée à une invalidité importante et à des coûts de santé importants. caractéristique synovite inflammatoire chronique, généralement avec une atteinte symétrique des articulations périphériques, qui peut évoluer avec le développement d'une destruction du cartilage, d'érosions osseuses et de déformations. Les symptômes les plus courants sont les suivants : douleur, gonflement et sensibilité des articulations touchées ; raideur matinale ou constante, symptômes généraux tels que faiblesse, fatigue, perte de poids. Les manifestations extra-articulaires comprennent les ganglions rhumatoïdes, la vascularite, la pathologie ophtalmique. Le début de la PR peut être progressif ou, moins souvent, aigu.
Dans la population, la PR se développe chez environ 0,8 % (de 0,2 % à 2,1 %). Le niveau de morbidité générale augmente avec l'âge, le début de la maladie est le plus caractéristique à l'âge de quarante-cinquante ans. Les femmes sont touchées environ trois fois plus souvent que les hommes, mais ces différences diminuent avec l'âge. Probablement, l'hérédité et les facteurs environnementaux jouent un rôle dans l'étiologie de la PR. La prédisposition génétique est associée aux principaux complexe d'histocompatibilité de classe II et est codé par les gènes HLA-DR.
L'altération fonctionnelle survient souvent dans les premiers stades de la PR et progresse chez la plupart des patients. Dans les 2 ans suivant le début de la PR, plus de 70 % des patients présentent des signes radiographiques de lésions articulaires. Le taux de progression est le plus élevé dans les premiers stades de la maladie.
Pathogénèsepolyarthrite rhumatoïde.
Normalement, l'articulation est tapissée d'une membrane synoviale, constituée de 2 couches de cellules qui recouvrent le tissu conjonctif et les vaisseaux sanguins. La membrane synoviale est constituée de cellules de type A, issues de la moelle osseuse et appartenant à la lignée des macrophages, et de cellules de type B, cellules tissulaires d'origine mésenchymateuse.
Chez les patients atteints de PR, une infiltration massive de cellules sanguines d'origine médullaire se développe dans les articulations touchées - monocytes et lymphocytes, qui infiltrent principalement la membrane synoviale elle-même, et les leucocytes polynucléaires, qui migrent dans le liquide synovial.
Ces cellules immunitaires produisent des cytokines qui se lient aux récepteurs à la surface des types de cellules immunitaires et autres et régulent la cascade de réactions qui conduit à l'inflammation chronique. La membrane synoviale enflammée est appelée pannus et est richement vascularisée. En plus de l'inflammation de la membrane synoviale, le pannus initie des processus destructeurs locaux conduisant à des lésions du cartilage.
Les cytokines peuvent potentialiser ou supprimer l'inflammation. Dans les articulations touchées par la PR, les cytokines pro-inflammatoires prédominent sur les cytokines anti-inflammatoires Le facteur de nécrose tumorale (TNFα) est une cytokine pro-inflammatoire clé qui contribue au développement de l'inflammation chronique, de la destruction du cartilage et de la perte osseuse. ). Le TNFα est produit principalement par les macrophages et les lymphocytes T.
Le TNFα présente une gamme de effets pro-inflammatoires:
favorise une réponse inflammatoire et induit l'expression d'autres cytokines pro-inflammatoires dont l'IL-1, l'IL-6, l'IL-8 et le GM-CSF, induit l'expression de molécules d'adhésion telles que les molécules d'adhésion intercellulaire (ICAM) et la E-sélectine, qui favorisent davantage l'infiltration des membranes synoviales par les cellules immunitaires ;
peut augmenter la production d'enzymes telles que les métalloprotéinases, qui aggravent la destruction du cartilage et d'autres tissus.
L'action du TNFα et d'autres cytokines sous-tend probablement de nombreuses manifestations de la synovite rhumatoïde, telles que l'inflammation des tissus, les lésions du cartilage et des os, et les manifestations systémiques de la polyarthrite rhumatoïde.
Diagnostic de PR.
Les critères de classification de la PR de l'American Rheumatological Association, révisés en 1987, sont utilisés pour établir le diagnostic.
Le diagnostic différentiel doit être fait avec le lupus érythémateux disséminé, l'arthrite gonococcique, la maladie de Lyme, la spondylarthrite ankylosante et l'arthrose.
Critères diagnostiques de la polyarthrite rhumatoïde
Peut être utile pour établir un diagnostic données de laboratoire .Facteur rhumatoïde, qui est un auto-anticorps dirigé contre le fragment Fc de l'IgG 1, n'est pas spécifique de la PR, mais est présent chez plus de 67 % des patients atteints de PR. Les patients avec des titres élevés de facteur rhumatoïde sont plus susceptibles d'avoir une maladie grave et des manifestations extra-articulaires. Vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR) augmenté chez presque tous les patients atteints de PR active. D'autres indicateurs de phase aiguë, y compris Protéine C-réactive (SRV), sont également élevés et leur niveau est en corrélation avec l'activité de la maladie.
Traitement PR.
L'objectif du traitement est de réduire la douleur, d'améliorer ou de maintenir la fonction articulaire, de réduire la synovite, de prévenir les dommages aux structures articulaires, de maintenir la fonction et de contrôler les manifestations systémiques. Le traitement comprend des méthodes non médicamenteuses telles que le repos, la physiothérapie et la gymnastique, la pharmacothérapie et les méthodes chirurgicales.
Pharmacothérapie pour la PR comprend à la fois des médicaments qui réduisent les symptômes et des médicaments qui modifient l'évolution de la maladie.
Classification de la thérapie antirhumatismale(Basé sur les documents de la 5e réunion de la Ligue internationale contre les rhumatismes de l'Organisation mondiale de la santé (MLBR / OMS), 1993). Cette classification comprend des catégories élaborées par des experts européens, elle subdivise les médicaments :
type A (modifiant les symptômes),
type B (modificateur de la maladie)
type C (modification structurelle).
Classification des antirhumatismaux
La classe des antirhumatismaux modificateurs de symptômes comprend les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les corticostéroïdes. Ces derniers arrêtent de manière fiable et rapide les symptômes de l'inflammation, mais leur capacité à provoquer des effets toxiques graves suscite des inquiétudes. Il semble très probable que l'incidence des effets secondaires des corticostéroïdes dépende de la dose. Il existe des preuves suggérant que de faibles doses de corticostéroïdes peuvent ralentir la progression radiologique de l'arthrite érosive.
Les médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie étaient également appelés médicaments antirhumatismaux à action lente. Cette classe comprend un certain nombre de médicaments, notamment la MT, le cyclophosphamide, les antipaludéens, les sels d'or. Le mécanisme d'action de beaucoup dans la PR est inconnu. On suppose que beaucoup d'entre eux ont un effet anti-inflammatoire ou analgésique minimal et non spécifique.
Le méthotrexate (MT), un antagoniste de l'acide folique, est devenu la norme de soins pour les patients atteints de PR. Bien que la MT soit connue pour inhiber certaines enzymes, son mécanisme d'action dans la PR, fournissant des effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs, peut être un peu plus large.
En raison de la gravité des manifestations cliniques et de la nature progressive du DR, une approche agressive du traitement est de plus en plus acceptée. Cette approche implique une administration précoce et leur combinaison pour un contrôle optimal de l'inflammation et une réduction de la destruction articulaire au cours de l'évolution de la maladie. Lorsque la monothérapie est inefficace, des combinaisons de différents médicaments sont largement utilisées.
Au fur et à mesure que notre compréhension des processus immunologiques sous-jacents à la PR s'améliore, de nouvelles thérapies biologiques sont développées qui ciblent des composants spécifiques du système immunitaire. Contrairement aux effets relativement non spécifiques de nombreux dont le mécanisme d'action exact est inconnu, les thérapies biologiques ciblent des molécules spécifiques impliquées dans certains processus inflammatoires et immunitaires. La thérapie anti-TNF-α est une nouvelle méthode qui lie et inhibe une cytokine pro-inflammatoire clé, le facteur de nécrose tumorale alpha.
Anti- TNF α-thérapie
Anti- TNF α représente une nouvelle approche thérapeutique extrêmement importante dans les cas où elle est inefficace et où la PR progresse malgré une thérapie agressive précoce. Les recommandations actuelles recommandent d'envisager la possibilité de prescrire des anti- TNF α thérapeutique chez les patients atteints de PR active après échec du traitement par un ou plusieurs médicaments, depuis groupes modificateurs de la maladie . La PR active peut être définie par plusieurs mesures, y compris un indice d'activité de la maladie (DAS)> 3,2, au moins 15 articulations enflées ou douloureuses, une CRP ou une VS sérique élevée.
La catégorie des «médicaments de base» comprend les médicaments qui ont la capacité de supprimer l'inflammation et / ou l'activation pathologique de l'immunité, de ralentir le taux de destruction articulaire due à divers mécanismes. Auparavant, on pensait que le traitement de la PR devait débuter par une « monothérapie » AINS, et que la prescription d'antirhumatismaux « de base » devait être réservée aux patients « ne répondant pas » à ces médicaments. Cette position reposait principalement sur l'idée que l'AP est une maladie "bénigne" et que le traitement par AINS est plus sûr que les antirhumatismaux "de base", dont la toxicité l'emporte sur le "bénéfice" de leur prescription. Ces dernières années, il est devenu particulièrement évident que le taux d'augmentation le plus élevé des modifications radiologiques des articulations est observé précisément dans les premiers stades de la PR (pour la première fois 6-12 mois), et la nomination d'un traitement de base au début de la maladie entraîne souvent une rémission de la PR. Par conséquent, la norme moderne de traitement de la PR est la monothérapie (ou la combinaison) de médicaments anti-inflammatoires de base aux doses les plus efficaces et tolérables, à partir de la première période de la maladie (de préférence dans les 3 premiers mois). Ceci est particulièrement important chez les patients présentant des facteurs de risque de pronostic défavorable de PR (titres élevés de FR, augmentation marquée de la VS, lésions de plus de 20 articulations, présence de manifestations extra-articulaires). Bien que cette approche ait effectivement amélioré le pronostic immédiat (soulagement des symptômes) et même à long terme (risque d'invalidité réduit) chez de nombreux patients, les résultats du traitement de la PR en pratique clinique réelle ne sont pas aussi optimistes. Premièrement, dans de nombreux cas, les préparations de base ne ralentissent pas efficacement la progression du processus destructeur dans les articulations, et deuxièmement, elles provoquent souvent des effets indésirables qui limitent la possibilité d'utiliser ces médicaments aux doses nécessaires pour obtenir un effet clinique stable.
Nous pouvons formuler les principes de base suivants pour l'utilisation des médicaments de base dans le traitement de la PR :
ces médicaments doivent être prescrits immédiatement après l'établissement d'un diagnostic fiable
le traitement doit commencer par les médicaments de base les plus efficaces
Une erreur typique dans le traitement de la PR peut être considérée comme le début d'un traitement avec les médicaments de base les plus faibles (bien que les mieux tolérés) - le plus souvent avec delagil ou plaquenil. Dans la plupart des cas, à l'exception des variantes les plus bénignes de la maladie, cela entraîne une perte de temps et facilite le développement précoce de modifications destructrices des articulations. L'utilisation de médicaments de base inefficaces dans les premiers stades de la PR est très souvent la raison pour laquelle des médicaments réellement efficaces sont prescrits avec plusieurs années de retard.
la durée du traitement avec des médicaments de base n'est pas limitée, même malgré la diminution de l'activité de la maladie et l'obtention d'une rémission, il est conseillé de les utiliser dans le développement de l'amélioration clinique pendant une durée indéfinie (une réduction de dose est possible)
Le principe du traitement bien sûr (comme les recommandations seront limitées à la nomination de 1 g "d'or pur", etc.) est totalement injustifié, car après le retrait du médicament de base, même dans le contexte d'une rémission complète, après un certain temps, une exacerbation se développe presque toujours. Dans le même temps, la reconduction des mêmes moyens de base ne donne généralement pas des résultats aussi visibles que les précédents.
l'absence d'effet thérapeutique d'un médicament particulier (à condition qu'il soit prescrit suffisamment longtemps) incite à le remplacer par un autre remède de base.
l'absence d'effet thérapeutique de la monothérapie de base permet d'envisager la prescription combinée de médicaments de base ou l'utilisation de méthodes de traitement biologiques.
le suivi dynamique de l'efficacité et des effets secondaires du traitement par les médicaments de base est effectué par un rhumatologue
Un problème distinct du traitement avec des médicaments de base est leur inefficacité secondaire, c'est-à-dire le développement d'une exacerbation de la maladie après une période de nette amélioration et même de rémission clinique, malgré la poursuite de la prescription du même médicament de base. La raison de ce phénomène n'est pas claire. Il est possible qu'il soit basé sur des mutations aléatoires de cellules immunocompétentes, qui conduisent finalement à l'accumulation de cellules qui ne sont pas sensibles à cet agent de base, mais conservent la capacité de développer des réactions auto-immunes contre leurs propres tissus.
Des représentants spécifiques de préparations de base seront considérés ci-dessous.
Méthotrexate
Parmi les médicaments antirhumatismaux modernes, le méthotrexate occupe une place particulière, dont le premier rapport sur l'utilisation en pratique rhumatologique est apparu il y a environ 50 ans. Cependant, ce n'est qu'au cours des 10 à 15 dernières années que le méthotrexate a été considéré comme l'un des médicaments anti-inflammatoires les plus puissants et les plus efficaces pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
Le méthotrexate appartient au groupe des antimétabolites, de structure similaire à l'acide folique (ptyrolglutamique), dont il diffère par le remplacement du groupe amino par un groupe carboxyle en 4ème position de la molécule de ptéridine et l'ajout d'un groupe méthyle dans la 10e position de l'acide 4-aminobenzoïque. De toute évidence, l'efficacité thérapeutique et les réactions toxiques qui surviennent pendant le traitement par le méthotrexate sont largement déterminées par les propriétés antifoliques du médicament.
Le mécanisme d'action du méthotrexate est réalisé par des mécanismes folate-dépendants et est associé au blocage des enzymes impliquées dans le métabolisme de l'acide folique. De plus, la suppression de l'activité de la déhydrofolate réductase, conduisant à un véritable effet immunosuppresseur, est détectée lors de l'utilisation uniquement de doses élevées de méthotrexate, qui sont plus souvent utilisées en oncologie et en hématologie. De faibles doses de méthotrexate utilisées dans le traitement de la PR ont un effet clinique non associé à l'effet antiprolifératif direct du médicament, mais à la libération d'adéniosine, qui a une activité anti-inflammatoire. Lors de l'utilisation d'un traitement par méthotrexate à faible dose chez les patients atteints de PR, une suppression de la synthèse spontanée d'IgM et d'IgM-RF, une diminution du taux d'Ig sérique des principales classes a été notée, ce qui a coïncidé avec un effet clinique positif. La suppression de l'activité fonctionnelle des cellules lymphoïdes a été révélée déjà 48 heures après la prise de méthotrexate, avec des indicateurs quantitatifs pratiquement inchangés des lymphocytes T-B et des sous-populations T. La relation entre l'effet clinique du traitement par le méthotrexate et une diminution de la concentration des protéines sanguines en phase aiguë a également été établie.
Les effets anti-inflammatoires du méthotrexate peuvent être réalisés par l'inhibition de la synthèse des cytokines pro-inflammatoires (IL-1) et une diminution de leur activité biologique, avec la suppression de la formation de radicaux superoxydes, ainsi que par la suppression de la production d'enzymes protéolytiques, et une diminution de l'activité de la phospholipase A2. L'une des caractéristiques de la pharmacocinétique du méthotrexate est sa capacité à s'accumuler dans la membrane synoviale enflammée, ce qui contribue à expliquer son efficacité dans la PR.
Un autre point d'application du méthotrexate est l'inhibition de la production d'enzymes protéolytiques (collagénase et stromélysine), qui jouent un rôle important dans la destruction articulaire dans la PR. Enfin, plus récemment, des données ont été obtenues indiquant que le méthotrexate in vitro stimule la différenciation des monocytes et l'expression de l'antigène Fas, ce qui est associé à une libération accrue de cytokines anti-inflammatoires (antagoniste soluble de l'IL-1 et du rTNF-75R) et à l'inhibition de l'IL-1b la synthèse. Dans le même temps, une différenciation accrue des monocytes est associée à une augmentation de la sensibilité de ces cellules à l'apoptose induite par le TNF. De manière générale, ces données suggèrent que l'un des mécanismes probables de l'action anti-inflammatoire du méthotrexate est associé à la suppression du recrutement de monocytes immatures et « inflammatoires » de la moelle osseuse vers la zone d'inflammation et à une diminution de la durée de vie de ces cellules dans les tissus enflammés.
Le méthotrexate est prescrit une fois par semaine (par voie orale ou parentérale), car une utilisation plus fréquente provoque le développement de réactions toxiques aiguës et chroniques. La dose initiale de méthotrexate est dans la plupart des cas de 7,5 mg / semaine, et chez les personnes âgées et présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 60 ml / minute) - 5 mg par semaine. Chez les patients en surpoids (plus de 90 kg) ayant une fonction rénale normale, la dose initiale peut être de 10 mg par semaine. En raison de la possible intolérance à la prise simultanée de fortes doses de méthotrexate par voie orale, il est recommandé de le prescrire en doses fractionnées de 2,5 mg, à 12 heures d'intervalle, le matin et le soir, en 3 prises, 2 jours par semaine. . L'effet est évalué après 6 à 8 semaines, et en son absence, dans des conditions de bonne tolérance, la dose est progressivement augmentée de 2,5 mg par semaine, l'efficacité clinique du méthotrexate étant clairement dose-dépendante. Dans ce cas, la dose orale hebdomadaire totale ne doit pas dépasser 25 mg. L'augmentation de l'efficacité de l'utilisation de doses supérieures à 25-30 mg par semaine n'a pas été prouvée.
L'administration parentérale de méthotrexate est utilisée en l'absence d'effet de l'administration orale (l'absence d'effet de l'administration orale de méthotrexate peut être due à une faible absorption dans le tractus gastro-intestinal) ou au développement de réactions toxiques du tractus gastro-intestinal. Avec l'utilisation parentérale de méthotrexate (goutte-à-goutte par voie intramusculaire, sous-cutanée, intraveineuse), la dose hebdomadaire entière du médicament est administrée une fois.
L'amélioration des paramètres cliniques avec le méthotrexate oral survient après 4 à 8 semaines de traitement et atteint un maximum après 3 à 6 mois. L'efficacité du méthotrexate à la dose de 10-25 mg/semaine dans la PR par rapport au placebo et aux autres antirhumatismaux a été confirmée dans de nombreuses études contrôlées et varie selon les différents auteurs de 60 à 80 %. Cependant, la fréquence des rémissions dans le contexte de l'utilisation continue du méthotrexate ne dépasse pas 5 à 15%. De plus, l'amélioration clinique qui s'est développée avec le traitement au méthotrexate a une nette dépendance à la dose et disparaît rapidement après l'arrêt du médicament. Il est prouvé que plus de 50 % des patients atteints de PR peuvent prendre du méthotrexate pendant plus de 3 ans, ce qui est nettement plus long que la prise d'autres médicaments « de base », et l'arrêt du traitement est plus souvent associé au développement d'effets secondaires qu'à l'inefficacité. de la drogue. L'absence d'effet est la base de l'arrêt du traitement chez 10 à 32,6% des patients.
Malgré le fait que des effets secondaires sont observés chez 22 à 30 % des patients recevant de faibles doses de méthotrexate, le rapport efficacité/toxicité du méthotrexate est nettement meilleur que celui des autres médicaments de base. En effet, la fréquence des réactions toxiques lors d'un traitement par le méthotrexate est proche de celle-ci et parfois même plus faible que lors de la prise de certains AINS.
Les effets secondaires qui se développent pendant le traitement par le méthotrexate peuvent être divisés en 3 catégories principales :
effets associés à une carence en folate (stomatite, suppression de l'hématopoïèse), qui peuvent être corrigés avec la nomination d'acide folique;
réactions idiosyncratiques ou allergiques (pneumonie), qui s'arrêtent parfois lorsque le traitement est interrompu;
réactions associées à l'accumulation de métabolites polyglutaminés (atteinte hépatique).
Les effets indésirables les plus fréquents sont les troubles dyspeptiques (30,1\%), les enzymes hépatiques élevées (16,1\%), les manifestations allergiques (12,9\%) et les troubles sanguins périphériques (31,2\%) . Les néphropathies (11,8\%), l'exacerbation des foyers d'infection chronique (9,7\%), la stomatite ulcéreuse (6\%) sont moins fréquentes. Les troubles hématologiques sévères se développent rarement, dans pas plus de 1,4% des cas, ce qui est associé à une faible accumulation de méthotrexate dans les cellules de la moelle osseuse. L'une des complications les plus graves, bien que rares, est l'atteinte pulmonaire, qui survient chez 1 à 8 % des patients. En général, la fréquence d'arrêt du méthotrexate en raison d'effets secondaires est de 12 à 15 %.
La surveillance dynamique des effets secondaires du méthotrexate comprend un suivi régulier des paramètres biologiques : numération globulaire complète avec plaquettes, AST, ALT (toutes les semaines jusqu'à l'obtention d'une dose stable, puis tous les mois), urée, créatinine (tous les 6-12 mois), radiographie pulmonaire (répéter avec toux et essoufflement).
Pour réduire la sévérité des effets secondaires du méthotrexate, il est recommandé :
éviter l'acide acétylsalicylique (et, si possible, le diclofénac sodique) et utiliser des AINS à courte durée d'action
le jour de la prise de méthotrexate, remplacer les AINS par des GC à faible dose
prendre du méthotrexate le soir
réduire la dose d'AINS avant et/ou après la prise de méthotrexate
passer au méthotrexate parentéral
prendre de l'acide folique au moins 1 mg/jour (5-10 mg/semaine) 24 heures après la prise de méthotrexate jusqu'à la dose suivante
prescrire des antiémétiques
évitez l'alcool et les substances ou aliments contenant de la caféine.
Les contre-indications à la prise de méthotrexate sont les suivantes : maladie du foie, infections, lésions pulmonaires graves, insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/minute), pancytopénie, tumeurs malignes, grossesse, allaitement.
L'évaluation de l'impact du méthotrexate sur la vitesse de progression radiologique de la PR n'est pas encore définitivement établie. Une méta-analyse des résultats publiés n'a pas clairement établi les avantages du méthotrexate par rapport aux autres médicaments de base en ce qui concerne l'effet sur la progression du processus érosif, détecté par l'examen radiologique. Cependant, il existe des résultats, couvrant plusieurs études contrôlées, que l'utilisation à long terme du méthotrexate (jusqu'à 90 mois) peut ralentir le taux de progression radiographique chez les patients atteints de PR dans le contexte du développement de la rémission clinique.
Le développement d'une résistance au méthotrexate est un problème sérieux chez les patients traités avec des doses élevées du médicament pour les néoplasmes malins. La possibilité de développer une résistance à de faibles doses de méthotrexate peut être mise en évidence par des données d'études cliniques sur la possibilité d'exacerbation de la maladie dans le contexte de doses stables et précédemment efficaces de méthotrexate et de la nécessité d'une augmentation progressive de la dose au cours d'une thérapie à long terme. traitement. On pense que la résistance au méthotrexate peut être associée à une violation du transport du méthotrexate dans la cellule, à un affaiblissement de la polyglutamination, à une violation de la liaison du médicament à la déhydrofolate réductase ou à une destruction accrue des métabolites polyglutaminés du méthotrexate.
Sulfasalazine
La sulfasalazine a été utilisée pour la première fois avec un certain succès pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde en 1942, mais après 6 ans, elle a reçu une évaluation négative et a été abandonnée pendant une longue période. Il est possible que le retrait soit en partie dû à l'attente d'un effet rapide, alors que ces médicaments sont en fait des médicaments antirhumatoïdes à action prolongée avec leur développement lent et progressif caractéristique de l'amélioration. Dans les années 1970, l'intérêt pour la sulfasalazine a resurgi et ses propriétés fondamentales dans le traitement de la PR ont été démontrées à la fois dans des études ouvertes et - plus récemment - dans des études en double aveugle.
La sulfasalazine est un conjugué d'acide 5-aminosalicylique et de sulfapyridine, salazopyridazine - acide aminosalicylique et sulfaméthoxypyridazine. Il n'existe pas de consensus sur la nature de l'effet de la sulfasalazine sur le système immunitaire et sur l'importance de cet effet sur le développement d'un effet thérapeutique. Il n'existe pas de données entièrement incontestables sur son effet inhibiteur sur le métabolisme de l'acide folique (en particulier, une diminution de son absorption). Dans des études in vitro, il a inhibé la prolifération des cellules synoviales et la production des interleukines 1 et 6 par les fibroblastes stimulés. Il a également été indiqué que la sulfasalazine est capable de se lier aux récepteurs de l'adénosine et d'exercer ainsi un effet anti-inflammatoire. Le véritable mécanisme d'action thérapeutique de la sulfasalazine dans la PR reste inconnu.
Le médicament est conçu pour une utilisation à long terme, la dose thérapeutique principale est de 2 g par jour. Habituellement, le traitement commence par la prise de 0,5 g (c'est-à-dire un comprimé) par jour pendant une semaine pour évaluer la tolérance ; puis la dose quotidienne est augmentée de 0,5 g par semaine jusqu'à atteindre 2 g/jour. Cette dose est prise pendant plusieurs mois. Si une amélioration clinique et biologique stable se développe lors de la prise d'une dose spécifique (généralement 2 ou 1,5 g par jour), cette dose peut être réduite afin d'évaluer ultérieurement son effet réel.
La sulfasalazine réduit les manifestations cliniques du syndrome articulaire et permet à certains patients de réduire la dose d'AINS, et chez certains patients également la dose de prednisolone. Le développement de la rémission de la PR dans le contexte de la prise de sulfasalazine était une rareté. Il n'y avait pas de relation entre la dynamique positive de l'activité inflammatoire de la PR et la progression radiologique.
La tolérance de la sulfasalazine est tout à fait satisfaisante, ce qui facilite un traitement au long cours en ambulatoire. Les effets secondaires comprennent le plus souvent des nausées, des douleurs abdominales, des maux de tête, des étourdissements, des éruptions cutanées allergiques, une diminution du nombre de leucocytes et de plaquettes, moins souvent une diarrhée, une augmentation des taux de transaminases, une stomatite, le développement d'une couleur cyanotique-grisâtre du peau, qui était associée à la formation de sulfohémoglobine (sans perturber la liaison à l'oxygène). Très rarement, agranulocytose, anémie mégaloblastique, lésions cutanées sévères type syndromes de Stevens-Johnson et Lyell, alvéolite fibrosante ont été observées. La plupart des effets secondaires se développent au cours des 3 premiers mois de traitement. Par conséquent, une numération globulaire complète est recommandée toutes les 2 semaines jusqu'à ce qu'une dose stable soit atteinte, puis toutes les 6 semaines. Enzymes hépatiques (AST, ALT) - toutes les 6 semaines, urée, créatinine - tous les 3 mois. ANF - pour suspicion de développement de lupus d'origine médicamenteuse.
Les contre-indications à la nomination de sulfasalazine sont l'intolérance aux sulfamides et les signes d'insuffisance hépatique et rénale.
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Les maladies rhumatismales inflammatoires, dont les principales formes sont la polyarthrite rhumatoïde (PR), les maladies diffuses du tissu conjonctif (DCTD), les vascularites systémiques, les arthropathies séronégatives et microcristallines, comptent parmi les formes les plus sévères de pathologie humaine chronique. La pharmacothérapie de ces maladies continue d'être l'un des problèmes les plus difficiles de la médecine clinique moderne.
L'étiologie de nombreuses maladies est inconnue, ce qui rend impossible la conduite d'un traitement étiotrope efficace. Cependant, ces dernières années, des progrès évidents ont été accomplis dans le déchiffrement de leur pathogenèse, principalement dus à l'expansion des connaissances sur les caractéristiques structurelles et fonctionnelles du système immunitaire, les mécanismes de développement de la réponse immunitaire et l'inflammation.
Actuellement, pour le traitement des maladies rhumatismales, un grand nombre de médicaments avec différentes structures chimiques et mécanismes d'action pharmacologiques sont utilisés, dont la propriété commune est la capacité de supprimer le développement de l'inflammation. Il s'agit notamment des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des glucocorticoïdes à activité anti-inflammatoire et des antirhumatismaux dits maîtres (sels d'or, antipaludéens, cytotoxiques, etc.), dont on pense qu'ils ont un effet plus profond sur le système immunitaire et processus inflammatoires sous-jacents maladies rhumatismales. De nouvelles approches de traitement basées sur l'utilisation de méthodes immunothérapeutiques sont développées de manière intensive.
Dans notre pays, plusieurs monographies ont été publiées sur la pharmacothérapie des maladies rhumatismales (V. A. Nasonova, Ya. A. Sigidin. Thérapie pathogénique des maladies rhumatismales, 1985; V. A. Nasonova, M. G. Astapenko. Rhumatologie clinique, 1989; I (A. Sigidin, N. G. Guseva, M. M. Ivanova. Maladies diffuses du tissu conjonctif, 1994). Cependant, ces dernières années, une très grande quantité de nouvelles données cliniques et expérimentales sont apparues concernant les mécanismes d'action, les tactiques d'utilisation et l'efficacité des médicaments antirhumatismaux connus et des nouveaux médicaments et traitements.
Le livre présente systématiquement des informations actuelles sur les médicaments anti-inflammatoires les plus importants, mais la tâche principale était de se familiariser avec les nouvelles tendances dans le développement de la pharmacothérapie des maladies rhumatismales inflammatoires.
Nous espérons que le livre sera utile aux praticiens dans le traitement des patients atteints de maladies rhumatismales et stimulera l'intérêt pour les aspects pharmacologiques de la rhumatologie parmi les spécialistes impliqués dans le développement de problèmes théoriques en médecine, les immunologistes, les biochimistes et les pharmacologues.
L'une des maladies rhumatismales les plus courantes et les plus graves est la polyarthrite rhumatoïde, pour laquelle tout l'arsenal de médicaments et de thérapies antirhumatismaux est utilisé (V. A. Nasonova et M. G. Astapenko, 1989). C'est pourquoi des classifications des médicaments antirhumatismaux sont en cours d'élaboration en fonction de leur place dans le traitement de la PR.
Sur la base des différences de propriétés pharmacologiques, les médicaments antirhumatismaux sont divisés en analgésiques anti-inflammatoires (AINS); les glucocorticoïdes anti-inflammatoires (GC), les agents immunomodulateurs/immunosuppresseurs (sels d'or, antipaludéens, cytotoxiques, etc.). Selon une autre classification, les AINS sont considérés comme symptomatiques, n'affectant pas les mécanismes de développement de la maladie, par opposition aux antirhumatismaux modificateurs de la maladie ou à action lente, dont on pense qu'ils affectent l'étiopathogénie de la maladie.
Pour classer les médicaments antirhumatismaux, on a également utilisé une approche tenant compte principalement de leur toxicité, selon laquelle ils sont divisés en médicaments de première, deuxième et troisième ligne. Il a été proposé de classer les antirhumatismaux en fonction de la rapidité d'apparition de l'effet thérapeutique et de sa durée après l'arrêt du traitement. Les AINS et les GC, contrairement aux antirhumatismaux modificateurs de la maladie/d'action lente, montrent leur effet très rapidement (en quelques heures ou quelques jours). De plus, il a été supposé que si, après le retrait des AINS et des GC, l'exacerbation se développe assez rapidement, l'effet des médicaments antirhumatismaux à action lente persiste plus longtemps.
Cependant, il est maintenant apparu que les classifications traditionnelles ne répondent pas aux exigences modernes en termes de terminologie et de division en catégories pharmacologiques. En fait, seuls les AINS et les HA sont des groupes de médicaments relativement homogènes en termes d'activité pharmacologique et thérapeutique.
Depuis 1991, sous les auspices de l'OMS et de la Ligue internationale contre les maladies rhumatismales, une nouvelle classification des antirhumatismaux a été créée (H. E. Paulus et al., 1992 ; J. P. Edmonds et al., 1993), selon laquelle ces médicaments sont divisés en deux grandes catégories :
I. Médicaments antirhumatismaux modificateurs de symptômes qui ont un effet positif sur les symptômes et les manifestations cliniques de la synovite inflammatoire :
1) anti-inflammatoires non stéroïdiens
2) glucocorticoïdes
3) médicaments à action lente : antipaludéens, sels d'or, antimétabolites, agents cytotoxiques
II. Médicaments antirhumatismaux contrôlant la maladie qui affectent l'évolution de la PR, qui doivent répondre aux exigences suivantes :
UN. améliorer et maintenir la capacité fonctionnelle des articulations en combinaison avec une diminution de l'intensité de la synovite inflammatoire ;
b. prévenir ou réduire considérablement le taux de progression des changements structurels dans les articulations.
Dans ce cas, les effets énumérés doivent se produire dans un délai d'au moins 1 an à compter du début du traitement ; dans le processus de classification du médicament, la période (au moins 2 ans) pendant laquelle son effet thérapeutique répond aux critères énumérés doit être indiquée.
Cette classification diffère des précédentes par une approche plus réaliste de l'évaluation de l'efficacité thérapeutique des médicaments dans la PR. À l'heure actuelle, il est devenu évident que la propriété commune prouvée de tous les médicaments antirhumatismaux existants est la capacité à provoquer une amélioration clinique, alors que leur capacité à influencer la progression et les résultats du processus rhumatoïde ne peut être considérée comme strictement prouvée. Par conséquent, aucun médicament antirhumatismal ne peut actuellement être classé comme "contrôle de la maladie".
Cela n'exclut toutefois pas la possibilité de transférer certains médicaments du premier groupe au second au cours de recherches ultérieures. Cette disposition semble fondamentale, car elle doit contribuer à l'essor de la recherche pharmacologique et clinique en rhumatologie en termes de développement de critères d'efficacité des traitements, ainsi qu'à la création de nouveaux antirhumatismaux plus efficaces ou de leurs combinaisons rationnelles.
E.L. Nasonov
Les médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) sont un groupe de médicaments qui affectent directement l'évolution des maladies rhumatismales, en arrêtant ou en ralentissant leur progression.
Chaque médicament de ce groupe agit sur un certain maillon du processus inflammatoire, empêchant la destruction ultérieure du cartilage, des articulations et des organes internes.
A qui sont prescrits les antirhumatismaux modificateurs de la maladie ?
Les rhumatologues prescrivent des ARMM aux patients atteints d'arthrite inflammatoire qui présentent un risque de lésions articulaires permanentes. La plupart des ARMM étaient initialement utilisés pour traiter la polyarthrite rhumatoïde. Certains médicaments donnent de bons résultats chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), de polyarthrite rhumatoïde juvénile et de lupus. Certains DMARD, tels que le cyclophosphamide et le mycophénolate mofétil, sont prescrits aux patients atteints de lupus et de vascularite, qui peuvent causer de graves dommages aux organes internes.
Qu'est-ce qu'il est important de savoir sur les médicaments de ce groupe ?
Les médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie, par exemple, sont souvent prescrits avec ou avec d'autres médicaments de ce groupe. C'est ce qu'on appelle la thérapie combinée. Bien que les ARMM soient très efficaces pour ralentir ou même arrêter l'inflammation, ils n'agissent pas rapidement. Les patients doivent les prendre pendant plusieurs semaines voire plusieurs mois avant que les premiers résultats positifs n'apparaissent. Par conséquent, généralement les rhumatologues prescrivent également et / ou des glucocorticostéroïdes dans le schéma avec des médicaments antirhumatismaux de base. Comme un effet positif apparaît, les AINS ou peuvent être annulés.
Avant que votre médecin ne vous prescrive un médicament (pas seulement des DMARD, mais n'importe quel autre), il vous posera des questions sur votre état de santé : maladies infectieuses actuelles et au cours des trois derniers mois, niveaux de tension artérielle, antécédents de maladie hépatique et/ou rénale, maladies chroniques pris des médicaments pour d'autres maladies. Sur la base des informations reçues, le médecin décidera de la sécurité de la prise de médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie.
Lignes directrices pour la prise de médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie.
Afin de minimiser le risque d'occurrence, utilisez ces conseils simples :
- Il est préférable de prendre tous les comprimés pendant ou immédiatement après un repas. Buvez-les avec au moins un verre d'eau ou de lait. Ne prenez pas de comprimés de café ou de boissons gazeuses car cela ne fera qu'aggraver l'irritation de l'estomac.
- Si vous ressentez une gêne gastrique pendant que vous prenez des médicaments, essayez de fractionner la dose. Par exemple, prenez la moitié le matin et l'autre moitié le soir.
- Parlez-en à votre médecin si vous éprouvez, et le médecin vous prescrira un médicament spécial (par exemple, Cerucal).
- Si vous ressentez des douleurs dans la région épigastrique et que vous êtes sûr que les médicaments antirhumatismaux de base sont à blâmer pour tout, demandez à un rhumatologue de vous faire passer des pilules aux injections. Dans la plupart des cas, c'est une bonne solution.
Effets secondaires courants des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie.
Tous les DMARD ont des effets secondaires. Certains sont non spécifiques et peuvent survenir avec n'importe quel médicament (p. ex., nausées, vomissements, maux de tête), et certains sont spécifiques à certains médicaments :
- Assombrissement de la peau et des ongles - cyclophosphamide.
- Renforcement de la croissance des cheveux - cyclosporine.
- Mal de gorge - léflunomide (Arava).
- Diarrhée - mycophénolate mofétil.
- Douleurs articulaires - sulfasalazine.
La grande majorité des DMARD sont causés par :
- Sensibilité accrue au soleil, il est donc préférable que les patients soient moins exposés au soleil, en particulier de 12 à 16 heures, et veillent à utiliser des sprays solaires.
- Cytopénie (diminution du taux de cellules sanguines). Par conséquent, le médecin traitant prescrira régulièrement un test sanguin clinique afin de détecter les changements en temps opportun.
Assurez-vous d'informer votre médecin de votre grossesse planifiée avant de commencer à prendre des ARMM. Les femmes enceintes prenant des médicaments antirhumatismaux de base dans la plupart des cas sont contre-indiquées.