R. M. Balabanova, professeur, docteur en sciences médicales, chef du département d'étude et de correction des troubles auto-immuns, Institut d'État de rhumatologie, Académie russe des sciences médicales
E. V. Shekshina, candidat en sciences médicales, chercheur junior
Une maladie inflammatoire systémique chronique à médiation immunitaire avec une lésion prédominante des articulations périphériques (synoviales) sous la forme d'une polyarthrite érosive-destructrice symétrique, accompagnée d'une prolifération des synoviocytes et d'une angiogenèse (qui la rapproche des maladies oncologiques), est appelée polyarthrite rhumatoïde ( RA).
La prévalence de la PR parmi la population adulte de diverses zones climatiques et géographiques est en moyenne de 0,6 à 1,3 %. L'incidence annuelle ces dernières années reste à un niveau élevé - 0,02%. La PR se caractérise par un dimorphisme sexuel : les femmes sont 3 à 4 fois plus souvent malades que les hommes. Pendant la grossesse, la rémission se développe souvent. Chez les femmes, l'incidence maximale de la PR survient entre 35 et 55 ans, chez les hommes entre 40 et 60 ans.
Étiologie et pathogenèse de la maladie
À ce jour, la cause de la PR n'a pas été élucidée. Dans son développement, le rôle des facteurs génétiques et environnementaux est équivalent, parmi lesquels la participation de l'infection, de l'immunisation, de la nutrition, de la transfusion sanguine, du tabagisme, des rayons UV, etc. est supposée.
La prédisposition génétique à la maladie est mise en évidence par sa forte agrégation dans les familles de patients atteints de PR. L'incidence de celui-ci à un âge précoce est beaucoup plus fréquente dans les familles où il y avait des parents atteints de PR. Le rôle de la prédisposition génétique à cette maladie est confirmé par sa fréquence plus élevée chez les jumeaux monozygotes (12–32 %) par rapport aux jumeaux dizygotes (3,5–9 %).
Parmi les facteurs endogènes dans le développement de la PR, les hormones sexuelles jouent un certain rôle, ce qui est confirmé par l'incidence élevée de la maladie chez les femmes, ainsi que par l'effet positif de la grossesse sur l'évolution de la PR et son exacerbation après l'accouchement ou son interruption. Les femmes atteintes de PR ont une carence en androgènes - testostérone et déhydroépiandrostérone, et les hommes ont également un faible taux de testostérone.
L'implication des hormones sexuelles dans le développement de la PR confirme l'influence des œstrogènes exogènes (contraceptifs oraux), qui réduisent le risque de développer la PR.
Parmi les facteurs environnementaux externes de survenue de cette maladie, le rôle de l'infection est principalement assumé. Il n'y a pas de preuve épidémiologique classique de l'étiologie infectieuse de la PR, mais cela n'exclut pas son implication dans un organisme génétiquement prédisposé, comme en témoignent les études animales.
Un déclencheur spécifique (infectieux) de la PR n'a pas été établi, mais il existe de nombreux prétendants : mycoplasme, parvovirus B19, cytomégalovirus (CMV), virus de l'herpès simplex de type 6, virus d'Epstein-Barr (EBV). L'un des mécanismes de développement des maladies dites auto-immunes, dont fait partie la PR, est le « mimétisme moléculaire ». Les microbes et les virus peuvent contenir des structures protéiques (séquences d'acides aminés) similaires aux protéines hôtes. La réponse immunitaire à un agent pathogène afin de l'éliminer peut «inverser la direction», entraînant une réaction croisée avec des antigènes du soi qui sont structurellement similaires à des étrangers.
Le sérum des patients atteints de PR contient des titres élevés d'anticorps dirigés contre l'antigène EBV latent ou réplicatif. Les lymphocytes T du sang périphérique des patients atteints de PR sont incapables de contrôler les lignées de type lymphoblaste B positives pour l'EBV, ce qui explique la fréquence des lymphocytes B périphériques infectés par l'EBV dans la PR par rapport aux témoins. L'exposition à long terme à un ou plusieurs virus, qui survient souvent dans la polyarthrite rhumatoïde, peut jouer un rôle déclencheur dans le déclenchement de l'inflammation immunitaire, car les antigènes viraux non seulement réagissent de manière croisée avec les antigènes de l'hôte, mais exercent également un effet adjuvant.
Pathogénèse
RA(?) EF > transformation IgG en AutoAG > IgM,A,G-facteurs rhumatoïdes + AutoAG = CEC > tissu synovial > activité accrue des médiateurs inflammatoires, perméabilité microvasculaire, chimiotaxie leucocytaire, phagocytose CEC > dommages aux lysosomes des leucocytes et des macrophages > libération d'enzymes lysosomales > dommages aux structures cellulaires > formation de nouveaux AutoAGs > réaction en chaîne
Un facteur étiologique inconnu dans la polyarthrite rhumatoïde provoque une réponse immunitaire primaire sous forme de formation d'anticorps sous forme d'IgG. Pour une raison inconnue, ils se transforment et se transforment en auto-antigènes qui, dans des conditions d'immunodéficience pour les Tsuppresseurs, initient la production d'anticorps des groupes Ig M, A, G (facteurs rhumatoïdes) par les lymphocytes B. Ils forment des complexes immuns circulants (CIC) avec l'autoantigène, qui se déposent principalement dans la membrane synoviale des articulations et provoquent une augmentation de l'activité des médiateurs inflammatoires, une altération de la microcirculation et une activation de la chimiotaxie leucocytaire.
Au cours du processus de phagocytose, les lysosomes des neutrophiles et des macrophages sont endommagés et des enzymes lysosomales sont libérées qui endommagent les structures cellulaires. De nouveaux auto-antigènes, de nouveaux auto-anticorps se forment et le processus pathologique prend le caractère d'une réaction en chaîne. Pendant un certain temps, il peut s'atténuer, mais il reprend ensuite sous l'influence de facteurs spécifiques et non spécifiques.
Le résultat du processus inflammatoire est caractérisé par une réduction puis un arrêt de la migration cellulaire dans le tissu enflammé, suivi d'une augmentation de l'apoptose cellulaire et de la réparation tissulaire. L'activation constante des monocytes et des macrophages conduit à leur incapacité à bloquer ces processus, ce qui contribue à la transition de l'inflammation aiguë à chronique.
Les prostaglandines jouent un rôle important dans la pathogenèse de la PR.
Un autre mécanisme impliqué dans l'inflammation et la destruction du cartilage est l'augmentation de la néovascularisation. Cette angiogenèse dans la synoviale est associée à l'action de cytokines pro-inflammatoires, ce qui entraîne une pénétration accrue des cellules inflammatoires dans les tissus de l'articulation, ce qui assure l'apport de nutriments nécessaires au fonctionnement normal des cellules inflammatoires et proliférantes. Un rôle important est donné aux neutrophiles, dont l'augmentation du nombre dans le liquide synovial conduit à une hyperproduction de chimioattractants. La dégranulation des neutrophiles s'accompagne de la libération de protéinases, espèces réactives de l'oxygène, produits métaboliques de l'acide arachidonique.
Les processus se produisant dans la synovie dans la PR ressemblent à une tumeur maligne locale. La masse des cellules nouvellement formées et du tissu conjonctif est plusieurs fois supérieure à la masse de la membrane synoviale normale. Le pannus formé dans la PR a la capacité d'envahir et de détruire le cartilage, l'os sous-chondral et l'appareil ligamentaire. Les synoviocytes des patients atteints de PR ont les propriétés phénotypiques des cellules tumorales transformées. Dans le liquide synovial et les tissus, une augmentation du niveau des facteurs de croissance, plaquettes et fibroblastes, a été constatée. La similitude de la synovite rhumatoïde et du néoplasme malin localisé se manifeste également au niveau moléculaire. Un certain nombre de cytokines ont la capacité de provoquer des changements phénotypiques durables dans les cellules.
Le processus pathologique de la PR se développe principalement dans les articulations et les tissus périarticulaires et a ses propres caractéristiques selon le stade de la maladie.
La synovite est détectée tôt, même dans une articulation cliniquement inchangée. Les perturbations de la membrane synoviale sont dues à des processus immunologiques. Aux premiers stades du processus, le stroma est mal infiltré par les lymphocytes, les plasmocytes, les mastocytes et les macrophages. Les lymphocytes T ont les caractéristiques morphologiques et immunologiques des cellules dépendantes de l'antigène. Les lymphocytes B en tant que précurseurs des plasmocytes et les plasmocytes eux-mêmes synthétisent des immunoglobulines in situ.
A un stade précoce, il existe une prolifération de synoviocytes de couverture de type B, qui présentent une similitude morphologique avec les fibroblastes. Les cellules forment plusieurs couches avec une « palissade » focale. Il y a des capillaires et une vascularite productive. A ce stade, la prédominance des processus exsudatifs et alternatifs dans la membrane synoviale est révélée - œdème, pléthore et foyers de modifications fibrinoïdes.
Le stade avancé est caractérisé par une image d'un processus prolifératif chronique. Dans le même temps, une hyperplasie prononcée et une hypertrophie des villosités sont notées. La prolifération des synoviocytes de couverture devient plus évidente avec la formation de plusieurs couches et la présence de cellules géantes.
Dans la morphogenèse de la synovite rhumatoïde, une place importante est occupée par les lésions des vaisseaux de la microvasculature - vascularite et angiomatose. Dans les parois des vaisseaux sanguins, des dépôts d'immunoglobulines sont détectés. À ce stade, des nodules rhumatoïdes peuvent se former dans la membrane synoviale et, dans le cas d'une amylose, des masses amyloïdes peuvent se former.
Une caractéristique de la période tardive est une angiomatose prononcée, associée à une vascularite et une thrombose productives. L'évolution ondulante de la maladie se reflète également dans la morphologie de la membrane synoviale.
En dessous, dans sa partie périchondrale, se forme un pannus synovial - tissu vasculaire et fibreux. En cours de développement, il se développe dans le cartilage, le détruisant.
Un signe morphologique spécifique de la PR est un nodule rhumatoïde. Il peut être observé dans divers organes et tissus, mais la localisation la plus courante est la peau et la membrane synoviale. Le nodule est un foyer de nécrose fibrinoïde entouré de macrophages palissadés, de lymphocytes et de plasmocytes. Souvent, des cellules multinucléées géantes y sont visibles. À l'aide d'anticorps monoclonaux, il a été possible de confirmer l'implication de réactions immunopathologiques dans le développement de nodules rhumatoïdes.
Une place particulière dans la progression du processus rhumatoïde est occupée par les vascularites, qui sont détectées dans tous les organes, mais ne présentent pas de caractéristiques morphologiques spécifiques. L'étude des vaisseaux cutanés chez les patients atteints de PR présentant des signes de vascularite cutanée a montré que les modifications de la microvascularisation sont de nature généralisée.
Dans cette maladie, on trouve des vascularites productives, destructrices et destructrices-productives. Les vaisseaux sont affectés de manière généralisée et polymorphe - de la prolifération modérée de l'endothélium et de l'infiltration de la coque externe à la nécrose de la coque médiane de la paroi vasculaire. Les lésions vasculaires de petit calibre prédominent - peau, muscles squelettiques, organes internes. Les vasculites et thrombovasculites productives sont les plus typiques, les panvasculites de type polyartérite noueuse avec nécrose focale ou totale de la membrane moyenne sont moins fréquentes.
Les modifications des vaisseaux de gros et moyen calibre peuvent être dues à des lésions des vasa vasorum et à l'ischémie de la paroi vasculaire qui en résulte. Parfois, il y a une image d'aortite suivie d'une sclérose et d'une expansion de l'orifice aortique.
La défaite des séreuses se manifeste le plus souvent par une pleurésie sèche avec un léger épanchement fibrineux, qui conduit à la formation d'adhérences. Dans le tissu pulmonaire, le processus se développe selon le type de pneumonie interstitielle chronique, pneumosclérose focale ou diffuse avec formation de nodules rhumatoïdes.
Les lésions rénales sont causées par la glomérulonéphrite (membraneuse ou proliférative membranaire), la néphroangiosclérose, la néphrite interstitielle chronique, l'angéite. La néphropathie est souvent due au dépôt de masses amyloïdes. Au stade latent, l'amyloïde se trouve de manière périvasculaire dans le tissu des pyramides et certaines artérioles des glomérules, au stade néphrotique dans la plupart des glomérules, des parois des vaisseaux, des pyramides, des dépôts amyloïdes massifs.
Dans le tractus gastro-intestinal, des signes de gastrite, d'entérite, de colite sont révélés, qui sont assez souvent causés par un processus immunocomplexe, qui est confirmé par la détection d'immunoglobulines et de fibrine dans la sous-muqueuse. Les modifications les plus graves du tractus gastro-intestinal sont associées au dépôt de masses amyloïdes dans la muqueuse, la paroi vasculaire avec le développement d'une infiltration lymphoïde-plasmocytaire, l'atrophie de la muqueuse et de la sous-muqueuse.
Dans les échantillons de biopsie hépatique, des modifications du tissu conjonctif portal avec une vascularite productive, une infiltration lymphoïde-histiocytaire ou plasmacytaire, des modifications sclérotiques, ainsi qu'une dystrophie, une nécrose des hépatocytes sont notées. Dans les lésions amyloïdes, des dépôts amyloïdes sont observés dans le stroma réticulaire des lobules hépatiques le long des capillaires intralobulaires, dans la paroi vasculaire. L'amyloïde remplace souvent la majeure partie du parenchyme.
Dans la rate, une hyperplasie et une plasmatisation du tissu lymphoïde, une prolifération de l'endothélium des sinus et des dépôts de précipités de protéines sont révélés.
La PR touche diverses parties du système nerveux et ses éléments (vaisseaux, tissu conjonctif, fibres nerveuses). Le système périphérique est principalement affecté par les vasa nervorum. Dans le tissu conjonctif du système nerveux, des modifications fibrinoïdes, des infiltrats lymphoïdes et plasmocytaires, ainsi que des dépôts amyloïdes, une micronécrose sont détectés.
Tableau clinique de la PR
Le syndrome articulaire est le premier dans le tableau clinique de la PR. Le début de la maladie est le plus souvent subaigu (55 à 70 %), généralement provoqué par une infection aiguë ou une exacerbation d'une infection chronique, un refroidissement, un traumatisme ou une situation de stress.
Le développement de l'arthrite pendant plusieurs semaines ou mois est précédé d'une période prodromique dont les signes sont la fatigue, la perte de poids, des douleurs articulaires récurrentes (souvent dues à des variations de la pression atmosphérique), une diminution de l'appétit, une augmentation de la transpiration, une faible fièvre, légère anémie, augmentation de la VS.
Selon V. A. Nasonova et M. G. Astapenko (1989), dans la période prodromique, 32% des patients développent une raideur matinale, en particulier dans les articulations des extrémités, qui disparaît avec un mouvement actif. Parmi les causes de ce symptôme figure une violation du rythme normal de la production d'hormones surrénales avec un passage à une période ultérieure de la journée, ainsi que l'accumulation de cytokines dans le liquide œdémateux des articulations enflammées pendant le sommeil.
Dans la période initiale de PR, 1/3 des patients ont des arthralgies aggravées par les mouvements, 2/3 ont des arthroses symétriques des petites articulations des mains et des pieds. La douleur et la raideur sont les plus fortes le matin et diminuent progressivement le soir. L'intensité et la durée de ces manifestations sont en corrélation avec la progression de la maladie, restant avec une activité prononcée jusqu'au déjeuner, et chez certains patients, elle ne disparaît que le soir.
Chez 8 à 15 % des personnes atteintes de PR, le début est aigu en quelques jours. Dans ce cas, le patient peut indiquer l'heure et le mouvement qui ont provoqué la douleur. Les arthralgies peuvent s'accompagner de la même douleur aiguë dans les muscles, d'une raideur matinale prolongée, de fièvre, ce qui conduit le patient à l'immobilité.
Dans 15 à 20 % des cas, la PR débute imperceptiblement par une lente progression de l'arthrite sans augmentation de la température corporelle, restriction des mouvements.
Les lésions articulaires dans les premiers stades de la PR peuvent être instables et disparaître spontanément pendant plusieurs mois voire plusieurs années. Une polyarthrite persistante avec progression du processus inflammatoire a été notée chez 70% des patients. En règle générale, les articulations métacarpophalangiennes, interphalangiennes proximales et carpiennes du deuxième tiers sont impliquées en premier, en règle générale, dans la PR, moins souvent les articulations métatarsophalangiennes. Ensuite, la fréquence de la lésion est suivie du genou, du coude, de la cheville. L'atteinte tardive des grosses articulations est attribuée par certains auteurs à un rapport plus élevé entre la surface de la membrane synoviale et le cartilage articulaire. Selon nos données, chez 87% des malades, tout a commencé par des lésions aux petites articulations des mains, chez 9,7% - les grosses (genou, épaule). Une polyarthrite progressive persistante est survenue chez 43 % des patients, chez 57 % des patients, elle a eu une évolution ondulée avec des périodes de rémission. 20,4 % des patients ont développé une nécrose ischémique des têtes fémorales.
Certaines articulations au début de la maladie restent intactes («articulations d'exclusion») - interphalangienne distale, première articulation métacarpo-phalangienne du pouce, petit doigt interphalangien proximal.
La phase précoce de la PR est caractérisée par la prédominance de phénomènes exsudatifs des articulations des mains affectées symétriquement avec la présence d'un épanchement, déterminé par le symptôme de fluctuation, un œdème inflammatoire des tissus périarticulaires, une douleur intense à la palpation et un symptôme positif de compression de la main.
Sur les petites articulations, la peau peut être légèrement hyperémique, et sur les grosses, la fièvre. En raison de l'inflammation des tissus articulaires et des spasmes musculaires réflexes, le mouvement des articulations touchées est fortement limité, ce qui entraîne le développement d'une atrophie musculaire. L'arthrite s'accompagne d'une lésion inflammatoire des gaines tendineuses, plus souvent de l'extenseur, moins souvent des fléchisseurs de la main et du pied.
Chez 15 à 20 % des patients au cours de la première année de la maladie, une atténuation spontanée des symptômes de l'arthrite et une rémission de la maladie peuvent survenir. Mais chez la plupart des patients, le processus prend un caractère progressif avec une transition vers la phase exsudative-proliférative.
Parallèlement aux symptômes généraux (faiblesse, asthénie, perte de poids, détérioration du sommeil, appétit, température subfébrile), le syndrome articulaire progresse. La prédominance des processus prolifératifs dans les tissus articulaires entraîne leur épaississement, un gonflement dense ou élastique persistant des tissus périarticulaires, ce qui entraîne une modification de la configuration des articulations, principalement des petites - mains et pieds, poignets, poignets, genoux, coudes . Les articulations de l'épaule et de la hanche sont rarement touchées dans la PR, et les articulations de la colonne vertébrale sont encore plus rarement atteintes.
Classement AR
Le premier a été proposé par A. I. Nesterov en 1961, après quoi il a été affiné à plusieurs reprises en relation avec l'émergence de nouvelles données sur la clinique et les variantes de l'évolution de la PR. Ce dernier a été approuvé lors du 1er Congrès panrusse des rhumatologues en 2003.
Deux variantes cliniques et immunologiques ont été identifiées : PR séropositive et séronégative. La polyarthrite en tant que principale manifestation de cette maladie comprend les deux options. Les manifestations extra-articulaires sont majoritairement attribuées au variant séropositif et ne se présentent qu'en cas d'affiliation rhumatoïde incontestable. Cela inclut également une forme spéciale de PR - le syndrome de Felty. La variante séronégative de la PR a ses propres caractéristiques cliniques et de laboratoire ; le syndrome de Still de l'adulte lui est également référé.
Caractérisant l'activité de la maladie, on distingue 4 degrés: 0 - rémission, 1 - faible, 2 - moyen, 3 - élevé. La définition de l'activité est basée sur les signes cliniques et biologiques les plus labiles :
- la sévérité de la douleur sur l'échelle visuelle analogique (EVA), où son absence est égale à zéro, et la valeur maximale est de 10 cm
- durée des raideurs matinales en minutes
- indicateurs d'ESR et de CRP
La définition de la CRP dans notre pays n'est pas normalisée, nous avons donc pris la norme comme valeur initiale, puis son excès de 2 à 3 fois ou plus.
Des rhumatologues étrangers ont proposé d'utiliser le DAS (score d'activité de la maladie) pour évaluer l'activité de la PR.
Selon la CIM X, la classification suivante de la PR est adoptée : Polyarthropathies inflammatoires
Pneumopathie rhumatoïde
La classification de la maladie est nécessaire pour établir le cours, l'activité du processus, qui permettra au médecin de déterminer la tactique thérapeutique.
À l'heure actuelle, un indicateur de l'activité inflammatoire (SAS) a été proposé pour une utilisation en médecine pratique, qui sera discuté lors du IVe Congrès des rhumatologues.
L'évolution de la PR repose toujours sur des critères radiographiques :
- Ostéoporose et destruction du cartilage osseux (rétrécissement de l'espace articulaire, petit uzura unique)
- Ostéoporose, rétrécissement de l'espace articulaire, érosions multiples
- Signes de stade II et ankylose
En raison du fait que le patient dans différentes articulations peut avoir des changements radiographiques différents, le stade de la maladie est estimé par les dommages maximaux à l'articulation (principalement les mains, les pieds).
La division en classes fonctionnelles est acceptée, y compris la capacité du patient à se servir, à se livrer à des activités non professionnelles (loisirs, sports, loisirs, etc.), ainsi qu'à exercer des fonctions professionnelles, mais en tenant compte de l'âge et du sexe (études, travail, ménage, etc.).
4 classes fonctionnelles sont identifiées I - la capacité de se servir, d'exercer des activités non professionnelles et d'exercer des fonctions professionnelles est préservée
II - peut se servir et exercer des activités non professionnelles, mais est limité dans sa profession
III - ne peut que se servir
IV - a besoin d'aide extérieure
Un diagnostic précoce et un traitement actif avec des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) aident à ralentir la destruction des articulations et le développement de manifestations extra-articulaires de la maladie.
Il y a 7 signes, et si quatre d'entre eux sont présents, un diagnostic de polyarthrite rhumatoïde est posé.
- Raideur matinale. Sa présence au niveau articulaire et périarticulaire dans l'heure qui suit le réveil.
- Arthrite de 3 articulations ou plus. Gonflement ou épanchement dans l'articulation depuis au moins 6 semaines. Il s'agit des articulations interphalangiennes proximales, métacarpophalangiennes, poignet, coude, genou, cheville, métacarpophalangiennes.
- Arthrite des articulations de la main. Gonflement du poignet, des articulations interphalangiennes proximales et métacarpo-phalangiennes depuis au moins 4 semaines.
- Arthrite symétrique. Atteinte bilatérale des articulations (sans symétrie absolue) indiquée au point 3 pendant 6 semaines.
- Nœuds rhumatoïdes. Sous-cutanée sur la surface de l'extenseur ou la zone périarticulaire, détectée par le médecin.
- Facteur rhumatoïde (FR).
- Changements aux rayons X. Typique de la PR des mains et du poignet, y compris les érosions ou la décalcification osseuse.
Recherche en laboratoire
Il n'y a pas d'indicateurs spécifiques pour la PR. Cependant, un examen de laboratoire révèle un certain nombre d'anomalies qui, par rapport à la clinique, peuvent aider au diagnostic de cette maladie.
L'anémie se développe avec un processus rhumatoïde actif, généralement normo- ou hypochrome avec une diminution modérée du nombre de globules rouges. Sa gravité est en corrélation avec l'activité du processus, en particulier avec l'inflammation articulaire. Une anémie accrue se produit avec l'apparition de conditions concomitantes - avec perte de sang, mauvaise nutrition, hémodilution, infection intercurrente. L'anémie dans la polyarthrite rhumatoïde peut être due à des médicaments qui provoquent une suppression de la moelle osseuse.
La formule sanguine ne change généralement pas, sauf pour les formes particulières de PR. Ainsi, le syndrome de Felty est caractérisé par une leuneutropénie, et le syndrome de Still de l'adulte est caractérisé par une leucocytose avec un déplacement vers la gauche. Il peut également s'agir de polyarthrite rhumatoïde sévère - vascularite, péricardite, fibrose pulmonaire, nodulose rhumatoïde.
La PR se caractérise par une diminution du chimiotactisme des neutrophiles et, dans les formes sévères, l'apparition de neutrophiles à activité peroxydasique anormalement élevée.
Ces dernières années, la question du rôle des sous-populations lymphocytaires dans la PR a été discutée. Les données sur le rapport des lymphocytes T et B sont assez contradictoires, leur activité fonctionnelle et la production de cytokines et de chimioréactifs par eux jouent un rôle plus important.
Dans la PR active, la thrombocytose est fréquente, dont le mécanisme n'est pas entièrement élucidé. Elle est corrélée à l'activité de la maladie et accompagne souvent l'amylose secondaire. La thrombocytopénie est généralement iatrogène.
Chez 90% des patients, une augmentation de la VS est observée, reflétant clairement l'activité du processus. Sa normalisation à court terme peut survenir après administration intra-articulaire de glucocorticostéroïdes, et à long terme indique une rémission du processus. Une augmentation persistante de la VS est un signe pronostique défavorable.
Dans une plus large mesure que l'ESR, l'activité du processus reflète le niveau de protéines de phase aiguë - CRP et amyloïde. La CRP a la capacité d'utiliser des fragments nucléaires de cellules mortes, de se lier et d'inactiver le facteur d'activation plaquettaire, un médiateur inflammatoire contenant de la phosphocholine. Une corrélation a été trouvée entre la fréquence des fractures et le niveau de CRP, ce qui indique l'implication de la protéine dans les processus cataboliques du tissu osseux. Un niveau de CRP constamment élevé est clairement corrélé à la destruction articulaire, indiquant une évolution défavorable de la PR.
La maladie s'accompagne d'une dysprotéinémie : une diminution du taux d'albumine et une augmentation des globulines. Une augmentation de l'α 2 -globuline est due à une augmentation du taux de glycoprotéines dans le sang et reflète l'activité du processus.
La PR s'accompagne de la destruction du tissu conjonctif, dont la substance principale comprend les glycoprotéines. Leur niveau est déterminé par diverses réactions basées sur des indicateurs d'acide sialique, de séromucoïde, etc.
La définition du RF, qui peut être de trois types d'immunoglobulines : IgG, IgM et IgA, a une haute valeur diagnostique dans la PR.
Dans la PR, il est détecté chez 85% des patients pendant toute la durée de la maladie, seul le titre change en fonction de l'activité du processus. Aux premiers stades de la maladie, le RF peut ne pas être détecté ou détecté à des titres faibles. Chez la moitié des patients atteints de PR, le RF se retrouve à des titres rares et élevés (1:128 ou plus). Il convient de rappeler que les personnes âgées peuvent avoir une production spontanée de RF.
Avec le développement d'un processus systématique, le titre RF augmente fortement et joue un rôle défavorable en termes pronostiques. Le développement de l'érosion dans le tissu osseux est en corrélation avec des titres élevés d'IgA RF. En raison de l'auto-association, les RF IgG peuvent former des complexes immuns et sont capables d'induire la synthèse d'immunoglobulines.
En règle générale, la concentration des principales classes d'immunoglobulines dans le sérum sanguin augmente et augmente en particulier avec l'activation du processus et le développement de la systémicité.
La PR est caractérisée par une cryoglobulinémie mixte, détectée chez 30 à 50 % des patients présentant des manifestations viscérales, un syndrome de Felty et une vascularite. Les complexes immuns (CI) sont détectés avec la même fréquence. Il est nécessaire d'examiner les patients atteints de cette maladie à haute teneur en cryoglobulines et en CEC, compte tenu de la forte prévalence des hépatites B et C dans la population et de leur association avec la PR, pour la présence de marqueurs d'hépatite virale.
Pour le diagnostic de la PR, en particulier des formes précoces, 3 marqueurs sérologiques sont utilisés :
- anticorps anti-kératine (AKA)
- facteur antipérinucléaire (ECA)
- anticorps antiRA 33
Les deux premiers sont dirigés contre les composants de la cellule épithéliale et réagissent avec des peptides synthétiques isolés de la prophyllagrine contenant de la citrulline, un acide aminé. Les ACA sont spécifiques aux patients atteints de PR - on ne les trouve pas chez les personnes en bonne santé.
Pour confirmer le diagnostic et déterminer l'activité locale, il est important d'étudier le liquide synovial, qui change dans la PR, devient plus intense en couleur, trouble, avec une viscosité réduite et un caillot de mucine lâche. Le nombre de leucocytes dans le liquide synovial s'élève à 25 000 en raison des neutrophiles (25 à 90%). L'indice protéique atteint 40-60 g / l et le taux de glucose diminue à 2 mmol / l. Dans le cytoplasme des leucocytes, on trouve des inclusions semblables à une grappe de raisin. Ce sont des ragocytes - des cellules contenant du matériel phagocyté: composants lipoïdes ou protéiques, IC, etc. Dans la PR, il y en a beaucoup - 30 à 40%. Les ragocytes sont également présents dans d'autres maladies - psoriasis, lupus, arthrite infectieuse, goutte, mais pas en de telles quantités. Dans le liquide synovial, le RF est souvent détecté même s'il est absent du sérum sanguin.
Traitement
L'objectif du traitement de la PR est d'éliminer la douleur, de réduire l'inflammation, de ralentir la destruction des articulations, de développer un processus systémique, de maintenir la capacité fonctionnelle et d'améliorer la qualité et l'espérance de vie des patients.
Pour accomplir ces tâches, une approche multifactorielle est nécessaire, comprenant à la fois la pharmacothérapie et des actions non pharmacologiques - l'alternance de l'activité physique et du repos, la physiothérapie, l'alimentation, la chirurgie conservatrice et orthopédique, l'éducation des patients et de leurs proches concernant la maladie elle-même et les médicaments. utilisé.
Ces dernières années, il y a eu des changements significatifs dans les perspectives sur le moment de l'initiation du traitement et le choix des agents pharmacologiques pour le traitement de la PR. Ceci est basé sur la réversibilité du processus dans les premiers stades de la maladie, l'absence d'effet avec l'utilisation de la thérapie palliative et le succès significatif avec un traitement agressif aux premiers stades des premières manifestations du syndrome articulaire.
La pharmacothérapie de la PR comprend des médicaments qui soulagent les symptômes de la maladie et modifient l'évolution de cette maladie. Ce sont des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont le principal mécanisme d'action est d'inhiber l'activité de l'enzyme cyclooxygénase (COX), qui a 2 isoformes - COX-1 et COX-2. La COX-1 est une enzyme physiologique qui joue un rôle dans le maintien d'une homéostasie normale : protection de la muqueuse gastrique, fonction rénale, agrégation plaquettaire, différenciation des macrophages. L'expression de la COX-2 est induite par divers stimuli physiologiques et pathologiques, assurant la synthèse des prostaglandines (PG).
Les AINS réduisent la sévérité de la douleur et de l'inflammation, mais n'empêchent pas les processus destructeurs dans les articulations provoqués par les cytokines pro-inflammatoires. La prise de ces médicaments peut masquer la progression de la maladie, ainsi que provoquer des effets indésirables graves, principalement des saignements gastriques, une altération de la fonction rénale et du système cardiovasculaire.
Pour les patients atteints de PR à risque (âge avancé, antécédents d'ulcère, tabagisme, prise de glucocorticoïdes), les médicaments de choix sont les inhibiteurs de la COX-2 ou ceux qui épargnent la COX-1. A ce jour, plusieurs dizaines d'AINS sont connus, mais pour le traitement de la PR, la préférence est donnée aux dérivés des acides arylalcanoïques - arylacétiques (diclofénac sodique/potassique, ortofen), arylpropioniques (ibuprofène, naproxène, kétoprofène, flurbiprofène), indolacétiques (indométhacine , sulindac), énolique (piroxicam, ténoxicam).
Une nouvelle classe d'AINS - les inhibiteurs de la COX-2 (nimésulide, méloxicam, célécoxib) sont plus sûrs et sont recommandés pour les patients présentant des facteurs de risque gastro-intestinaux.
La COX-2 hautement sélective (rofécoxib, célécoxib) doit être utilisée avec prudence en cas de risque d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral.
Ces dernières années, de nouveaux AINS ont été créés avec un effet analgésique élevé - xefocam, acéclofénac (Aertal), valdécoxib.
Avec les AINS, le traitement des patients atteints de PR est démarré, en particulier dans les formes articulaires avec une activité minimale et modérée de la maladie. Le choix est fait de manière empirique, en tenant compte de la sensibilité individuelle du patient, de l'efficacité du médicament, de la possibilité d'effets secondaires, de l'association avec d'autres médicaments pris par le patient.
Le traitement commence par la dose quotidienne moyenne :
Convaincu de l'efficacité et de la bonne tolérance du médicament, il est recommandé depuis de nombreuses années. La dose est considérée comme adéquate si elle réduit l'intensité de la douleur, la composante exsudative, préserve l'amplitude des mouvements et la qualité de vie.
En cas d'utilisation à long terme d'AINS, la surveillance des cellules sanguines, de l'état du système de coagulation, de la fonction rénale et surtout des muqueuses de l'estomac et du duodénum est obligatoire, même si le receveur ne se plaint pas, puisqu'un examen endoscopique révèle une "silence silencieuse". ” ulcères qui nécessitent un traitement symptomatique approprié.
Les médicaments anti-inflammatoires rapides comprennent les glucocorticostéroïdes (GC), dont l'effet est associé à l'inhibition de l'expression des molécules d'adhésion par les cellules épithéliales, la suppression de l'activité de la COX-2, l'expression des gènes de la métalloprotéinase et la transcription des gènes des cytokines pro-inflammatoires. Les HA sont capables de réduire la perméabilité membranaire, y compris les enzymes lysosomales, ce qui empêche la libération d'enzymes protéolytiques. Tout cela vise à supprimer l'inflammation immunitaire.
Dans la polyarthrite rhumatoïde, des GC à faible dose doivent être prescrits - pas plus de 10 mg par jour (sous forme de prednisolone) comme traitement intermédiaire lors de l'utilisation de DMARD.
L'administration intra-articulaire (IV) de HA après évacuation du liquide synovial réduit la douleur et l'inflammation locale, mais il est recommandé de ne pas utiliser plus d'une seule injection tous les 3 à 6 mois pour cette méthode de traitement. Sinon, cela conduira au développement des mêmes effets secondaires qu'avec l'administration orale du médicament, dont l'ostéoporose stéroïdienne.
Les données sur l'effet dose-dépendant de l'HA confirment qu'à de faibles concentrations (moins de 10 mg par jour) leur effet se manifeste du fait d'effets génomiques, qu'à des doses moyennes (1 mg/kg par jour) des effets médiés par les récepteurs sont impliqués, et à fortes doses (1 g par jour), les HA affectent les propriétés physico-chimiques des membranes des cellules cibles en quelques secondes. Ces données expliquent dans une certaine mesure les différences dans les effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs des différentes doses de GC.
Le plus couramment utilisé dans le traitement de la PR
Des doses élevées d'AH sont nécessaires pour le traitement de la vascularite rhumatoïde, du syndrome de Felty et du syndrome de Still chez l'adulte. Déjà le lendemain après la prise de GC, leur effet anti-inflammatoire se manifeste. Une forte diminution de la dose ou l'arrêt du médicament peut provoquer un «syndrome de sevrage». Seule l'absence de signes d'exacerbation du processus permet au médecin de réduire davantage la dose quotidienne d'AH.
Dans l'évolution torpide de la PR avec préservation de l'activité du processus, la dose d'entretien de HA est maintenue plus longtemps en association avec les DMARD. Pendant la période de traitement par GC, une surveillance des taux sanguins de sucre, de potassium et de calcium est nécessaire. Une densitométrie annuelle est nécessaire pour détecter l'ostéopénie/ostéoporose. Si un tel diagnostic est confirmé, les calcitonines et les bisphosphonates doivent être inclus dans le traitement complexe.
Contre-indications relatives à la nomination de HA - ulcère peptique de l'estomac, ulcère duodénal au stade aigu, diabète sucré, hypertension, formes actives de tuberculose, angine de poitrine, obésité, ostéoporose.
Dans les variantes agressives de la PR, il est nécessaire d'utiliser la thérapie dite pulsée GC, dans laquelle 1000 mg de méthylprednisolone ou 32 à 64 mg de dexaven par 150 ml de solution isotonique de chlorure de sodium sont injectés par voie intraveineuse pendant 40 à 50 minutes. Cours - 3 jours. Vous pouvez utiliser la moitié de la dose de MP, et augmenter ou diminuer le nombre de perfusions selon l'effet obtenu.
L'utilisation à long terme de HA avec une dose cumulative élevée conduit au développement du syndrome de Cushing, de l'insuffisance surrénalienne, du diabète sucré, de la myopathie et de l'ostéoporose. Les GC peuvent provoquer l'activation d'un processus infectieux chronique (pyélonéphrite, tuberculose, sinusite, cholécystite, infection herpétique chronique).
Les DMARD jouent un rôle central dans le traitement de la PR en raison de leur influence sur les principaux mécanismes à médiation immunitaire de la pathogenèse de la maladie et de leur capacité à ralentir ou à prévenir la destruction osseuse.
L'American College of Rheumatology (ACR) a approuvé une liste de médicaments pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, qui est également utilisée dans notre pays.
Tableau 1
| médicament, dosage | Date d'approbation | Effets secondaires |
|---|---|---|
| Aurothioglucose, 25–50 mg par semaine | 1947 | Dermatite, stomatite, protéinurie, thrombocytopénie |
| Hydroxychloroquine 200–400 mg par jour | 1957 | changement rétinien |
| D-pénicillamine 125–750 mg par jour | 1977 | Myasthénie grave, syndrome de Goodpasture |
| Azathioprine 50–150 mg par jour | 1981 | Syndrome de type LES |
| Méthotrexate 5–25 mg par semaine | 1987 | Hépatite, cytopénie, pancréatite, cirrhose du foie, fibrose pulmonaire |
| Auranofine 3–9 mg par jour | 1988 | Néphropathie, cytopénie |
| Sulfasalazine, 1 à 3 g par jour | 1996 | Cytopénie, syndrome de Steven-Johnson |
| Ciclosporine A, 2,5–4 mg/kg par jour | 1997 | Troubles dyspeptiques |
| Léflunomide, 20–10 mg par jour | 1998 | Cytopénie, insuffisance rénale, hypertension, diarrhée, élévation des transaminases, infection |
| Etanercept 25 mg deux fois par semaine | 1998 | alopécie |
| Infliximab (Remicade), 500–750 mg par mois | 1999 | Infection |
Ces médicaments sont recommandés pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et par le Federal Formulary Committee. L'efficacité des DMARD est très proche, mais diffère par la fréquence et la nature des effets secondaires. Les antipaludiques, qui nécessitent une contraception stricte, sont légèrement moins efficaces, car il existe des indications d'un effet toxique sur le fœtus.
Méthotrexate (MT) reconnu comme le "gold standard" du BMARP en raison de l'étendue de son spectre d'action. Le médicament inhibe l'infiltration et l'activation des cellules B, des macrophages, des neutrophiles, etc., empêche le développement de l'angiogenèse, inhibe la prolifération des cellules synoviales de type fibroblaste, l'activation des chondrocytes et des ostéoclastes, supprime la production de RF, empêche la activation et libération des enzymes dégradantes du cartilage et des os.
La tolérance à la MT ne se développe pas avant 5 ans ou plus. Sa nomination au début du syndrome articulaire aide à prévenir le développement d'un processus érosif. Le mécanisme d'action de la MT est associé à la suppression de la déhydrofolate réductase et d'autres enzymes folate-dépendantes, entraînant une diminution de la synthèse de l'ADN, qui se produit lorsque des mégadoses de MT (100 à 1 000 mg/m 2 ) sont prescrites pour le traitement de maladies oncologiques, où il est nécessaire de supprimer la prolifération des cellules mutées.
De faibles doses de MT utilisées en rhumatologie ont des effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs dus à la libération de madénosine. Le médicament est capable d'augmenter l'expression de gènes codant pour la synthèse de cytokines anti-inflammatoires, ainsi que d'induire l'apoptose des lymphocytes T activés.
La MT est efficace dans toutes les variantes de la PR, mais son utilisation doit être limitée aux diabétiques, avec des signes d'insuffisance rénale ou hépatique, avec une hépatite B ou C, avec de faibles concentrations d'albumine sérique, une pathologie pulmonaire, les personnes âgées et surtout celles qui abusent de l'alcool. Lors de la prise de MT, il est nécessaire de surveiller mensuellement le taux d'enzymes hépatiques, la composition du sang périphérique, les tests d'urine (protéinurie).
Léflunomide (Arava) est un dérivé de l'isoxazole dont le principe actif est le métabolite malononitrilamide. Le mécanisme de son action repose sur l'inactivation de la dihydroorotate déshydrogénase, une enzyme nécessaire à la formation d'uridine monophosphate, qui joue un rôle important dans l'activation des lymphocytes T.
À ce jour, les résultats du traitement à long terme des patients atteints de PR avec ce médicament ont été obtenus, indiquant la capacité d'Arava non seulement à arrêter l'inflammation, mais également à inhiber la destruction des articulations, ce qui préserve la capacité fonctionnelle et affecte positivement la qualité de vie. L'association d'Arava avec la MT donne un meilleur résultat que la MT avec la sulfasalazine, ce qui est dû à certaines différences dans leur mécanisme d'action, d'où un impact plus large sur la pathogenèse de la PR.
Parmi les effets secondaires qui surviennent pendant le traitement par Arava, les plus importants sont la gastralgie, les symptômes dyspeptiques, la diarrhée et l'augmentation des enzymes hépatiques. Ces phénomènes sont généralement réversibles avec l'arrêt à court terme du médicament ou la réduction de la dose. Des réactions cytopéniques et une alopécie ont également été notées. Le léflunomide, comme la MT, peut être classé comme médicament de première ligne pour le traitement de la PR.
La thérapie locale, qui comprend l'administration intraveineuse de glucocorticostéroïdes et l'application topique d'AINS sous forme de pommades, de gels et de crèmes, revêt une importance particulière en présence de contre-indications évidentes à l'utilisation systémique des AINS. Outre la plus grande sécurité de cette méthode, il convient de noter que la dose d'AINS pris par voie orale ou parentérale peut être réduite dans ce contexte.
Avec l'administration cutanée locale, des concentrations thérapeutiques du médicament sont créées dans les tissus mous directement sous le site d'application, et une petite quantité pénètre dans la circulation sanguine générale, ce qui permet d'éviter pratiquement les effets indésirables systémiques.
Ces dernières années, des exigences ont été élaborées pour les AINS utilisés localement :
- le médicament doit être efficace dans la pathologie à traiter, mais ne pas provoquer de réactions toxiques et allergiques locales
- doit atteindre le tissu cible
- sa concentration sérique ne doit pas atteindre un niveau entraînant des effets indésirables dose-dépendants
- le métabolisme et l'excrétion du médicament doivent être les mêmes qu'avec l'utilisation systémique
L'un des moyens les plus efficaces de thérapie locale pour les maladies inflammatoires des articulations - Gel de diclovit société pharmaceutique OAO Nizhpharm, contenant 1 g de diclofénac sodique comme ingrédient actif.
Notre étude a porté sur 30 patients atteints de PR à prédominance féminine (29 ans), dont l'âge moyen était de 46,5 ± 15,1 ans (de 17 à 73 ans). Une bande de gel de 3 à 5 cm a été appliquée sur la zone de l'articulation enflammée 3 fois par jour pendant 2 semaines (14 jours). Au cours de l'étude, les patients ont continué à prendre des AINS, des glucocorticoïdes et des médicaments de base prescrits antérieurement, dont la dose n'a pas changé pendant cette période.
Tableau 2. Dynamique des indicateurs du syndrome articulaire pendant le traitement avec le gel de diclovit (M±S)
Comme on peut le voir sur le tableau. 2, dynamique positive marquée de tous les paramètres cliniques analysés.
L'étude a confirmé la grande efficacité analgésique et l'effet anti-inflammatoire local du gel Diclovit en combinaison avec une bonne tolérance, ce qui lui permet d'être largement utilisé comme traitement local des maladies rhumatismales.
L'efficacité du traitement peut être évaluée selon les critères de l'ACR, qui propose de considérer 20 %, 50 % et 70 % d'amélioration de tels indicateurs : le nombre d'articulations gonflées et douloureuses, l'activité de la maladie selon l'EVA, évaluée par le médecin et le patient, la VS, la CRP, l'état fonctionnel (HAQ), les modifications structurelles des articulations. Dans le même but, l'échelle d'activité de la maladie (DAS) a été développée.
Tableau 3
Réhabilitation
Dans la PR, les méthodes physiothérapeutiques, les exercices de physiothérapie, le massage, le réflexe et la psychothérapie sont largement utilisés, dont la nomination doit être individuelle, en tenant compte de l'activité du processus, de la gravité de la déficience fonctionnelle, de l'âge du patient, de la présence de maladies concomitantes. Dans la phase aiguë de l'arthrite, le repos contrôlé est recommandé pour supprimer la douleur et préserver la fonction articulaire, qui peut être générale et locale.
Dans le même temps, des exercices isométriques (statiques) doivent être prescrits en position couchée ou assise. Il faut faire au moins trois contractions maximales par jour d'une durée de 6 secondes et une pause de 21 secondes pour le quadriceps fémoral. En plus des exercices isométriques dans l'articulation touchée, la kinésithérapie (thérapie par le mouvement) doit être utilisée pour les articulations saines afin de maintenir une amplitude de mouvement maximale. La traction et les exercices avec une charge à ce stade sont contre-indiqués. La cryothérapie soulage l'inflammation, la douleur et prévient les spasmes musculaires. Les orthèses doivent être utilisées pendant 1 à 2 heures le jour et la nuit.
Les patients présentant un syndrome douloureux sévère, une synovite en ambulatoire et à l'hôpital se voient prescrire localement une irradiation ultraviolette (doses érythémales), un laser infrarouge et une magnétothérapie, une ultraphonophorèse à l'hydrocortisone ou à la prednisolone, une cryothérapie, des applications de boue (20–40 °). L'impact est effectué sur 2-3 articulations les plus touchées, 6-10 procédures pour chacune.
Dans la phase subaiguë de la PR, des exercices isométriques sont également recommandés pour améliorer la coordination des mouvements. Avant de procéder à l'augmentation de l'amplitude des mouvements de l'articulation, il est nécessaire de préparer l'appareil musculaire pour cela, pour lequel des exercices actifs sont effectués pour étirer les muscles des fléchisseurs et renforcer les extenseurs. Il est également recommandé de faire de la kinésithérapie, qui doit être pratiquée au sol ou sur un canapé. A ce stade, une ergothérapie est nécessaire.
En plus des facteurs physiques utilisés en période aiguë, un groupe de facteurs physiques athermiques est prescrit : courants pulsés à basse fréquence, courants diadynamiques de Bernard, courants parasites. Lors de la prescription d'ultrasons, il convient de prendre en compte l'effet thermique, qui peut augmenter les plaintes et réduire l'effet du traitement.
Avec une diminution de l'activité inflammatoire ou son absence, la présence d'arthralgies, de modifications prolifératives des articulations, de contractures musculaires dans le complexe de traitement de réadaptation des patients atteints de PR à l'hôpital et en ambulatoire, d'ultraphonophorèse analgine ou d'inductothermie (faibles doses thermiques ), une thermothérapie avec applications d'ozocérite, de paraffine et de boue est prescrite ( 37–40°).
Avec les contre-indications aux procédures thermiques, la pélothérapie des basses températures (20–24°C) est recommandée, ce qui est assez efficace dans cette catégorie de patients. En cas d'hypotrophie musculaire, on utilise l'électrostimulation musculaire à l'aide de courants basse fréquence pulsés (sinusoïdaux, modulés, diadynamiques, etc.), la cryothérapie. Il est possible de réaliser une électrophorèse avec des analgésiques, du cuivre, de l'iode, du lithium.
Dans la phase chronique de l'arthrite, un large choix de méthodes physiques et de thérapie par l'exercice (LFK) est utilisé - mouvements actifs, actifs-auxiliaires, passifs avec résistance et / ou augmentation progressive de la charge. Le critère principal est l'apparition ou l'augmentation du syndrome douloureux, de la fatigue ou de la raideur des articulations après avoir fait des exercices pendant 1 à 2 heures, ce qui justifie la réduction de la charge.
Pour le rachis cervical, les exercices isométriques sont préférables. Avant la kinésithérapie, des procédures électro-thermiques doivent être effectuées afin d'obtenir un effet analgésique en relaxant les muscles et en améliorant la circulation.
Chirurgie orthopédique de la PR
Le traitement complexe de la PR en tant que lien supplémentaire comprend l'orthopédie rhumatismale, conditionnellement subdivisée en conservatrice et opératoire.
Dans la période initiale de la maladie, lorsqu'il n'y a pas de dysfonctionnements significatifs des articulations, le rôle de l'orthopédiste rhumatismal est d'enseigner au patient les bases de la prévention des déformations articulaires typiques. Une place importante est occupée par la position de traitement. Pour corriger les contractures en flexion de la déviation ulnaire des doigts dans les articulations métacarpo-phalangiennes, ainsi que de la main dans les articulations du poignet, il est nécessaire de développer l'autocontrôle constant du patient sur la correction correcte de la main dans une position physiologique favorable. Pendant le sommeil, des orthèses doivent être placées sur les mains et les avant-bras - des dispositifs spéciaux en matériaux polymères qui maintiennent les articulations dans la bonne position physiologique.
Aux fins de la prévention primaire de la contracture en flexion de l'articulation du genou, le patient est orienté pour s'assurer qu'il dort ou se repose sur un lit assez dur, n'utilise pas de rouleaux, d'oreillers placés dans la région poplitée pour soulager la douleur. Une flexion prolongée de l'articulation du genou entraîne une déformation en flexion.
Il est nécessaire d'effectuer une thérapie par l'exercice visant à renforcer le muscle quadriceps fémoral - ses longues contractions volontaires («jeu» de la rotule) et à soulever la jambe redressée en position couchée. Des orthèses pour les articulations du genou doivent également être utilisées pour les maintenir dans une position redressée. L'immobilisation temporaire avec des orthèses réduit la douleur.
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La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie rhumatismale inflammatoire d'étiologie inconnue caractérisée par une arthrite érosive chronique symétrique (synovite) des articulations périphériques et des lésions inflammatoires systémiques des organes internes.
Épidémiologie
La PR est l'une des maladies inflammatoires chroniques les plus courantes, avec une incidence moyenne de 1 % dans la population (0,6-1,6 % selon les pays). La maladie survient environ 2,5 fois plus souvent chez les femmes que chez les hommes, mais chez les patients séropositifs pour le facteur rhumatoïde (FR) et chez les personnes âgées, ces différences entre les sexes sont évidentes.Étiologie
La PR est une maladie auto-immune multifactorielle d'étiologie inconnue, dont le développement implique de nombreux facteurs : environnementaux, immunitaires, génétiques, hormonaux, etc. Les facteurs suivants ont une importance étiologique possible :■ Exogènes : virus (parvovirus B19, rétrovirus, virus Egpletein-Barr), superantigènes bactériens (mycoplasmes, mycobactéries, bactéries intestinales), toxines, incl. composants du tabac.
■ Endogène : collagène de type II. protéines de stress, etc.
■ Non spécifique : traumatisme, allergènes, etc. On suppose que des
les facteurs (déclencheurs) ne jouent pas un rôle direct, mais un rôle indirect dans le développement de la PR,
prédisposition génétique
Le risque de PR est environ 16 fois plus élevé chez les parents par le sang des patients. La concordance pour la PR chez les jumeaux monozygotes est 4 fois plus élevée que chez les jumeaux dizygotes (15-30%). Ceci indique l'implication de plusieurs gènes dans la réalisation d'une prédisposition (ou résistance) à la PR.La PR est plus fréquente chez les porteurs de certains antigènes de classe II du complexe majeur d'histocompatibilité, en particulier HLA-DR1 et HLA-DR4, qui ont des séquences d'acides aminés similaires (épitope «partagé») dans la troisième région hypervariable de la chaîne β. L'analyse de la structure de cet épitope, exprimé sur les cellules présentatrices d'antigène, a montré que sa composition ne limite pas la structure de l'antigène pouvant être présenté aux lymphocytes T.
Ainsi, dans la PR, l'activation des lymphocytes T peut potentiellement être induite par une large gamme d'antigènes « arthritogènes » opportunistes, dont la propriété commune est une « charge négative ». On suppose également que le portage de certains allèles KLA-DR n'est pas associé à une "prédisposition" à la PR, mais détermine une évolution plus sévère de la maladie et une séropositivité pour le facteur rhumatoïde (FR). De plus, l'existence d'allèles HLA-DR "protecteurs" et la relation entre la "sensibilité" à la PR et le portage des allèles HLA-DQ (DQB103-DQA103 hDQB10501-DQA101) sont discutées. De très nombreux autres gènes candidats (TNF-a, IL-1) et leurs récepteurs (IL-10, FcRIII-A, corticotropine, mannose-binding lectin, etc.) ont été décrits, dont le polymorphisme détermine la « sensibilité " ou "résistance" à la PR,
Facteurs hormonaux
Le rôle des hormones sexuelles et de la prolactine est mis en évidence par le fait que sous l'âge de 50 ans, la PR survient environ 2 à 3 fois plus souvent chez les femmes que chez les hommes, et à un âge plus avancé, ces différences se stabilisent. L'utilisation de contraceptifs et la grossesse réduisent le risque de développer une PR chez les femmes. Au contraire, pendant l'allaitement (hyperprolactinémie), le risque de développer une PR augmente significativement.Un mécanisme important qui détermine la transition rapide de l'inflammation aiguë à l'inflammation chronique dans la PR est associé à des défauts au niveau de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Cela se manifeste par une violation de la synthèse du cortisol, qui joue un rôle important dans la prévention de l'activation excessive du système immunitaire et de l'inflammation chronique.
En général, la contribution des facteurs génétiques au développement de la PR est de 15% et des facteurs environnementaux - 85%.
Yu.B. Belousov
La PR est une maladie rhumatismale auto-immune d'étiologie inconnue caractérisée par une arthrite érosive chronique (synovite) et des lésions inflammatoires systémiques des organes internes.
Épidémiologie. La polyarthrite rhumatoïde est l'une des maladies articulaires inflammatoires les plus courantes ; sa fréquence dans la population est de 1 à 2 %. Selon l'Institut central de recherche sur l'organisation et l'informatisation des soins de santé du ministère de la Santé et du Développement social de la Fédération de Russie, la prévalence de la PR en 2011 était de 240,1 : 100 000 de la population adulte. La maladie s'accompagne souvent du développement de complications, notamment des complications cardiovasculaires, d'une capacité de travail réduite; 10 à 15 ans après le début de la maladie, environ 90 % des patients atteints de PR reçoivent un diagnostic d'invalidité. L'espérance de vie moyenne des patients est inférieure de 5 à 20 ans à celle de la population.
Étiologie pas installé. Entre autres, le rôle du facteur infectieux (streptocoques du groupe B, mycoplasmes, virus d'Epstein-Bar) est discuté. Il existe une prédisposition génétique : dans les familles de patients atteints de PR, cette maladie survient 2 fois plus souvent que dans les groupes témoins ; chez les patients atteints de PR, les antigènes HLA DR4 et HLA Dw4 sont détectés deux fois plus souvent que dans la population générale ; en présence d'antigènes B18 et B35, les manifestations systémiques de la maladie se développent plus souvent. Les facteurs de risque pour le développement et la progression de Ra comprennent la grippe, l'amygdalite, l'hypothermie, l'insolation, les traumatismes articulaires, la grossesse, l'accouchement, la ménopause, les traumatismes mentaux et le tabagisme.
Pathogénèse. Il est basé sur le développement de réactions immunopathologiques dans la membrane synoviale des articulations. En réponse aux dommages causés par un agent non spécifié de la membrane synoviale, des auto-anticorps dirigés contre le fragment Fc d'IgG (facteur rhumatoïde - Rf), ainsi que l'ACCP, sont synthétisés. L'activation du complément se produit, des complexes immuns se forment qui se fixent sur la membrane synoviale, sur l'endothélium des artères, se propagent avec le flux sanguin, provoquant une lésion systémique impliquant les poumons, le cœur, les reins, la peau, le système nerveux, etc. processus pathologique.
Caractéristiques cliniques
Douleur articulaire:
- intensif le matin, le soir l'intensité diminue ;
- augmente avec le mouvement, diminue au repos.
Raideur matinale :
- dure 30 à 60 minutes ou plus ;
- diminue après l'effort, la marche ;
- diminue le soir.
Localisation de la lésion : dans la période précoce - articulations proximales métacarpo-phalangiennes et interphalangiennes des 2e et 3e doigts; les métacarpiens et métatarsophalangiens, les genoux et les radiocarpiens sont moins souvent atteints ; "Articulations d'exclusion" - interphalangienne distale, I carpométacarpienne, I métatarsophalangienne.
Manifestations de l'arthrite : gonflement des tissus périarticulaires, hyperhémie et hyperthermie locales, douleur, dysfonctionnement.
Données issues d'études en laboratoire et instrumentales :
- augmente la VS, la CRP ;
- Rf est détecté chez 80 % des patients ;
- chez 86 à 95 % des patients, l'ACCP est détectée, l'étude des anticorps anti-citrulline permet d'augmenter le diagnostic précoce de PR de 15 à 20 % ;
- l'imagerie par résonance magnétique, la radiographie, l'échographie des articulations vous permettent de déterminer les changements typiques - érosion, ostéoporose, éclaircissement kystique du tissu osseux, rétrécissement des espaces articulaires;
- examen du liquide synovial: trouble, le nombre de cellules dans 1 µl atteint 5000-25000 (normalement jusqu'à 200), le nombre de leucocytes neutrophiles - jusqu'à 75% (normalement moins de 20%); Rf et ragocytes sont détectés - neutrophiles ressemblant à un mûrier en forme, dont le cytoplasme contient des inclusions de Rf (immunocomplexes IgM, VD;
- biopsie de la membrane synoviale: l'examen histologique détermine une hypertrophie et une augmentation du nombre de villosités, une prolifération de synoviales tégumentaires, ainsi que des cellules lymphoïdes et plasmatiques, un dépôt de fibrine à la surface de la membrane synoviale, des foyers de nécrose sont possibles;
- détection des HLA B27, B8, B35, DR3, DR4.
Critères de diagnostic de PR(ACR, 1987)
1) raideur matinale des articulations depuis au moins 1 heure, existant depuis 6 semaines ;
2) arthrite de trois articulations ou plus - gonflement des tissus mous périarticulaires ou présence de liquide dans la cavité articulaire, déterminée par le médecin dans au moins trois articulations ;
3) arthrite des articulations de la main - gonflement d'au moins un groupe des articulations suivantes : interphalangienne proximale, métacarpophalangienne ou radiocarpienne ;
4) arthrite symétrique - lésions bilatérales des articulations proximales interphalangiennes, métacarpophalangiennes ou métatarsophalangiennes;
5) nodules rhumatoïdes - nodules sous-cutanés, déterminés par un médecin, sur la surface extenseur de l'avant-bras près de l'articulation du coude ou dans la zone d'autres articulations;
6) la présence de Rf dans le sérum sanguin, déterminée par n'importe quelle méthode (Rf positif) ;
7) Changements aux rayons X - la présence de changements typiques de la PR dans les articulations du poignet et de la main, y compris des érosions ou des kystes (décalcification osseuse) situés près des articulations touchées.
Règle de diagnostic :
Le diagnostic de PR est posé lorsque 4 critères sur 7 sont remplis,
tandis que les critères 1 à 4 doivent être présents chez le patient pendant au moins 6 semaines.
Critères de classification RA(ACR/EULAR, 2010)
Critères - Points
A. Signes cliniques de lésions articulaires (gonflement et/ou sensibilité à l'examen physique)
1 grosse articulation - 0 point
2-10 gros joints - 1 point
1-3 petits joints (les gros joints ne sont pas pris en compte) - 2 points
4-10 petits joints (les gros joints ne sont pas pris en compte) - 4 points
> 10 joints (au moins 1 petit joint) - 5 points.
C. Tests RF et ACCP (au moins 1 test requis)
Négatif - 0 points
Faiblement positif pour la Fédération de Russie ou l'ACCP (dépasse la limite supérieure de la norme, mais pas plus de 3 fois) - 2 points
Très positif pour la Fédération de Russie ou l'ACCP (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) - 3 points.
C. Indicateurs de phase aiguë (nécessite au moins 1 test)
Valeurs normales de l'ESR et du CRP - 0 point
Augmentation du niveau ESR ou CRP - 1 point.
D. Durée de la synovite
< 6 нед - 0 баллов
> 6 semaines - 1 point.
Note. Grosses articulations : épaule, coude, hanche, genou, cheville. Petites articulations : métacarpo-phalangiennes, interphalangiennes proximales, métatarsophalangiennes II-V, articulations interphalangiennes des pouces, articulations du poignet.
Non pris en compte : temporo-mandibulaire, acromio-claviculaire, sterno-claviculaire… (peuvent être concernés dans la PR).
Articulations d'exclusion dans la PR : interphalangienne distale, I carpométacarpienne, I métatarsophalangienne.
Pour établir le diagnostic de PR, il faut au moins 6 points sur 10 possibles dans 4 positions.
Classement AR adopté lors de la réunion du plénum de l'Association des rhumatologues de Russie (ARR) le 30 novembre 2007, il reflétait : le diagnostic principal, le stade clinique, l'activité de la maladie, les principales manifestations, le stade radiologique, la gravité des troubles fonctionnels, la présence de complications .
1) Le diagnostic principal est établi conformément à la CIM X, dans laquelle les PR séropositives (M 05) et séronégatives (M 06) sont distinguées selon les résultats de l'étude Rf.
Les formes spéciales comprennent le syndrome de Felty - une combinaison de PR, d'hépatosplénomégalie, de neutropénie, dans certains cas également d'anémie et de thrombocytopénie, et le syndrome de Still, diagnostiqué plus souvent chez les jeunes, caractérisé par un syndrome articulaire minime, de la fièvre, des manifestations cutanées, une hépatosplénomégalie.
2) Stade clinique de la PR : stade très précoce - durée de la maladie< 6 месяцев; ранняя стадия - 6 мес. - год; развернутая стадия - длительность >1 an en présence de symptômes typiques de PR ; stade tardif - la durée de la maladie est de 2 ans ou plus + destruction prononcée des petites (stade des rayons X III-IV) et des grosses articulations, présence de complications.
Ces dernières années, il a été établi que la plus forte augmentation des modifications radiologiques des articulations est observée aux stades précoces de la PR, ce qui est corrélé à un pronostic défavorable. L'utilisation d'un traitement de base à un stade précoce de la PR permet de modifier l'évolution de la maladie. Par conséquent, le traitement de la PR doit commencer dans les 3 premiers mois suivant le début de la maladie.
3) Activité de la maladie - est la base pour évaluer l'efficacité du traitement. Comme méthode de base pour classer l'activité, il est recommandé d'utiliser l'indicateur intégral d'activité PR - l'indice DAS28 (Disease Activiti Score) basé sur une étude de 28 articulations :
interphalangienne proximale, métacarpophalangienne, poignet, coude, épaule, genou.
où NBS est le nombre d'articulations douloureuses, NPV est le nombre d'articulations gonflées, ln est le logarithme népérien, ESR est la vitesse de sédimentation des érythrocytes selon la méthode de Westergren (voir), OOSZ est l'évaluation globale par le patient de son état de santé dans mm sur une échelle visuelle analogique de 100 mm (EVA-100), sur laquelle le patient marque un point correspondant à l'intensité de la douleur et à l'état général. Le point extrême gauche de l'échelle correspond à la réponse « Non », le point extrême droite correspond à la réponse « Très fort ou très mauvais ».
Pour le NOS, le patient devra faire une marque sur une échelle numérique visuelle.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Le calcul de l'indice DAS28 est effectué à l'aide d'un programme informatique.
Gradation de l'activité RA basée sur le calcul DAS28 :
0 = rémission (DASM< 2,6)
1 = faible (DAS28 2.6 - 3.2)
2 = moyen (DAS28 3.2 - 5.1)
3 = élevé (DAS28 > 5,1).
Actuellement, en Russie et à l'étranger, la possibilité d'utiliser des méthodes moins complexes pour l'évaluation quantitative de l'activité dans la pratique clinique est activement étudiée.
Sur la base du DAS28, l'Institut de rhumatologie de l'Académie russe des sciences médicales a développé un indicateur simplifié de l'activité inflammatoire (SIA), qui est calculé par la formule :
PVA \u003d 10xCHPS + OSZ + ESR
Remarque : VPN - le nombre d'articulations enflées (selon l'étude, 28 articulations), OSZ - évaluation de l'état de santé des patients sur une échelle visuelle analogique de 100 mm, sur laquelle 0 correspond à très bon et 100 mm - très mauvais santé; ESR - vitesse de sédimentation des érythrocytes (selon la méthode Panchenkov).
PVA> 140 est considéré comme élevé, PVA de 60 à 140 est modéré et PVA< 60 - низкая активность РА.
APV< 10 соответствует стадии ремиссии, поскольку такая величина указывает на отсутствие явных признаков активного воспаления суставов (в данном случае ЧПС всегда будет равно нулю, СОЭ нормальная и самочувствие больного вполне удовлетворительное).
Les degrés d'activité de la maladie peuvent être déterminés de différentes manières, et une méthode spécifique doit être indiquée, par exemple : activité de degré I (selon DAS28) ou activité de degré II (selon PVA), etc.
Critères de rémission(RAC) :
1) raideur matinale inférieure à 15 minutes,
2) aucune gêne,
3) aucune douleur dans les articulations,
4) aucune douleur dans les articulations lors du déplacement,
5) pas de gonflement des articulations,
6) VS inférieure à 30 mm/heure chez la femme et inférieure à 20 mm/heure chez l'homme.
Rémission clinique : 5 signes sur 6 en 2 mois ou plus.
4) Des manifestations systémiques (extra-articulaires) se développent chez 20 à 30 % des patients et déterminent dans certains cas la gravité et le pronostic de la maladie. Les nodules rhumatoïdes apparaissent souvent chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde sévère, à titre RF élevé. L'image histologique est représentée par des foyers de nécrose fibrinoïde, entourés d'histiocytes, de lymphoïdes et de plasmocytes. La vascularite rhumatoïde est typique des patients ayant un titre élevé de facteur rhumatoïde. Dans la forme cutanée de la vascularite, de petits foyers de nécrose brune peuvent être trouvés près du lit des plaques à ongles, des ulcérations ischémiques au bout des doigts et des ulcères dans la région du tiers inférieur de la jambe. Avec une lésion généralisée du lit vasculaire, une péricardite, une dystrophie myocardique, une insuffisance valvulaire cardiaque, une pleurésie, une pneumonite se développent; les intestins, le foie, la rate, les ganglions lymphatiques sont touchés.
Le syndrome de Sjögren est une association de PR avec atteinte des glandes exocrines (salivaires, lacrymales) avec leur insuffisance sécrétoire.
5) La présence ou l'absence d'érosion est essentielle pour la vérification du diagnostic. Le développement de l'arthrite érosive est l'un des facteurs les plus importants d'un pronostic défavorable et une indication pour choisir un schéma thérapeutique plus actif. Distinguer radiographiquement les PR « érosives » et « non érosives ».
Selon la classification de Steinbroker, il existe 4 étages radiographiques.
Je mets en scène : ostéoporose périarticulaire, éclaircissement kystique unique du tissu osseux, léger rétrécissement des espaces articulaires dans les articulations individuelles.
IIe stade : ostéoporose périarticulaire, clarté kystique multiple du tissu osseux, rétrécissement des espaces articulaires, érosions uniques des surfaces articulaires (1-4), déformations osseuses mineures.
Stade III : ostéoporose périarticulaire, éclaircissement kystique multiple du tissu osseux, rétrécissement des espaces articulaires, érosions multiples des surfaces articulaires (5 ou plus), multiples déformations osseuses prononcées, subluxations et luxations des articulations.
Stade IV : ostéoporose périarticulaire (commune), clarté kystique multiple du tissu osseux, rétrécissement des espaces articulaires, érosions multiples des os et des surfaces articulaires, multiples déformations osseuses prononcées, subluxations et luxations des articulations, ankylose osseuse unique ou multiple, ostéosclérose sous-chondrale, ostéophytes sur les bords des surfaces articulaires.
6) Le dosage des anticorps anti-citrullés, principalement l'ACCP, est un nouveau test immunologique permettant de vérifier le diagnostic et d'évaluer la sévérité de la PR. L'ACCP est considérée comme un indicateur de la persistance de l'inflammation et un facteur pronostique important.
7) Évaluation de la gravité des troubles fonctionnels nécessaire pour déterminer le pronostic et le degré d'invalidité. Considéré (selon les critères de l'American College of Rheumatology - ACR) :
a) la capacité d'auto-service : habillage, alimentation, soins personnels, etc. ;
b) la capacité à se livrer à des activités non professionnelles : faire du sport, etc., en tenant compte des préférences de sexe et d'âge ;
c) aptitude à l'activité professionnelle : travail, ménage (pour les travailleurs domestiques).
Classes de fonctions
I - entièrement conservé a, b, c
II - enregistré a, b, limité dans
III - sauvé a, limité b, c
IV - limité a, b, c.
Remarque : a - libre-service, b - activité non professionnelle, c - activité professionnelle.
8) La présence de complications qui déterminent la gravité de l'état du patient. Parmi les complications potentielles de la PR, il faut noter la pathologie cardiovasculaire, principalement le développement accéléré de l'athérosclérose.
Exemples de formulation d'un diagnostic clinique
Polyarthrite rhumatoïde, séropositive (M 05,8), stade avancé, activité 2 (DAS28 = 3,5), érosive (stade II aux rayons X), avec manifestations systémiques (cardite, nodules rhumatoïdes, glomérulonéphrite), ACCP négatif, FC II.
Polyarthrite rhumatoïde séronégative (M06.0), stade précoce, activité 3 (DAS28 = 5,2), non érosive (stade I aux rayons X), ACCP positif, FC I.
Polyarthrite rhumatoïde séropositive (M05.8), stade tardif, activité 2 (DAS28 = 3.2), érosive (stade III aux rayons X), avec manifestations systémiques (nodules rhumatoïdes, artérite digitale), ACCP positif, FC III. Complications - syndrome du canal carpien à droite, amylose secondaire avec lésions rénales.
Principes généraux du traitement médical de la PR
- Dans la PR "précoce", l'administration rapide du traitement de base (au plus tard 3 mois à compter de la date du diagnostic) réduit la gravité des manifestations cliniques, améliore l'activité fonctionnelle et la qualité de vie des patients, ralentit la progression du processus , réduit la gravité de l'OZhD et le risque d'invalidité.
Les patients avec un diagnostic établi de PR se voient prescrire des composés médicinaux du groupe DMARD, qui, avec un bon effet clinique, peuvent être utilisés en monothérapie. Les ARMM de première ligne comprennent le méthotrexate à une dose de 7,5 à 15 mg par semaine ; léflunomide (arava) à une dose d'entretien de 10-20 mg/jour ; sulfasalazine 500 mg 3 fois par jour.
- Le « gold standard » de la pharmacothérapie est l'utilisation combinée du méthotrexate et de l'un des GEBA au stade le plus précoce de la maladie. GIBP - des médicaments anti-inflammatoires fondamentalement nouveaux ("biologiques"), sont des anticorps créés artificiellement.
Leur action vise la liaison sélective de médiateurs inflammatoires (cytokines pro-inflammatoires).
Les cytokines sont des médiateurs de nature protéique, produits par diverses cellules - la membrane synoviale, les lymphocytes T et B, les macrophages, etc. Les cytokines peuvent endommager les tissus articulaires.
A ce jour, plus de 100 cytokines sont connues, dont les interleukines, les interférons. Le TNF-b est la principale cytokine qui détermine le développement de l'inflammation synoviale et de la destruction osseuse dans l'arthrite.
Les plus couramment utilisés sont l'infliximab (Remicade), qui est un anticorps monoclonal anti-TNF-b ; l'adalimumab (Humira) est le seul médicament qui soit un anticorps monoclonal recombinant humain dirigé contre le TNF-b ; étanercept ("Enbrel") - inhibant l'activité biologique du TNF-b ; abatacept ("Orencia") - réduisant l'activation des lymphocytes T, ce qui entraîne une diminution de la prolifération et de la production de cytokines dans les lymphocytes humains (TNF-b, interféron-r et interleukine-2); tocilizumab ("Actemra") - bloquant la molécule d'interleukine-6. Le rituximab (MabThera) est un médicament anti-cellules B utilisé lorsque les inhibiteurs du TNF-b sont inefficaces ou qu'il existe des contre-indications à leur administration.
Les DMARD de deuxième intention (préparations orales d'or, azathioprine, cyclophosphamide, chlorambucil, pénicillamine) sont rarement utilisés en raison de leur toxicité élevée, de leur faible tolérance et de leur faible efficacité.
Les glucocorticostéroïdes ont un effet immunosuppresseur et anti-inflammatoire. Cependant, la monothérapie par corticoïdes sans BPVGT ne permet pas de contrôler efficacement l'évolution de la maladie. Dans le contexte d'un traitement combiné avec de faibles doses (moins de 7,5 mg/jour) de glucocorticoïdes en association avec le méthotrexate, un ralentissement significatif de la progression du processus érosif des mains et des pieds a été noté.
Les AINS dans le traitement de la PR ont des effets analgésiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques, mais ont peu d'effet sur la dynamique des paramètres de laboratoire de l'inflammation. Dans la plupart des cas, les AINS ne sont pas en mesure de modifier de manière significative la nature de l'évolution de la maladie. Avec une bonne réponse au traitement DMARD, les médicaments du groupe AINS peuvent être annulés.
La surveillance de la réponse au traitement comprend l'évaluation de l'état articulaire (nombre d'articulations douloureuses et enflées, etc.), l'activité du processus (DAS28), la douleur sur une échelle visuelle analogique (EVA) et les effets secondaires du traitement médicamenteux en cours.
La polyarthrite rhumatoïde touche des millions de personnes dans le monde, mais en tant que traitement, nous ne pouvons offrir au patient qu'une prise en charge symptomatique. Arrêter ou ralentir la destruction des articulations et rendre la vie des patients aussi confortable que possible - telles sont les tâches auxquelles la communauté scientifique et médicale est confrontée. Mais cela nécessite une compréhension approfondie de la biologie du processus qui entrave le mouvement des patients. Dans cet article, nous allons essayer de comprendre les questions médicales, biologiques et sociales que nous pose la polyarthrite rhumatoïde.
Nous continuons le cycle des maladies auto-immunes - des maladies dans lesquelles le corps commence à se battre contre lui-même, produisant des auto-anticorps et/ou des clones autoagressifs de lymphocytes. Nous parlons de la façon dont le système immunitaire fonctionne et pourquoi parfois il commence à "tirer sur lui-même". Pour maintenir l'objectivité, nous avons invité le docteur en sciences biologiques, Corr. RAS, professeur au Département d'immunologie, Université d'État de Moscou Dmitry Vladimirovitch Kuprash. De plus, chaque article a son propre relecteur, approfondissant toutes les nuances plus en détail.
De plus, les fibroblastes commencent à produire de grandes quantités de métalloprotéinases matricielles et à propos chimiokines inflammatoires - cytokines qui attirent les cellules immunitaires. Les métalloprotéinases matricielles sont des enzymes spéciales capables de cliver les composants protéiques de la matrice extracellulaire. Ils décomposent les réseaux de collagène qui forment l'épine dorsale du cartilage. Les inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases, également produits par les fibroblastes, ne suffisent pas à arrêter le processus d'avalanche de destruction articulaire.
Les cellules immunitaires, attirées par les cytokines, infiltrent la synoviale de l'articulation. Cet infiltrat immunitaire contient des lymphocytes T et B, des macrophages, des neutrophiles, des mastocytes et d'autres cellules de l'immunité innée.
Malgré l'abondance des lymphocytes T dans l'articulation atteinte, leur rôle fonctionnel est encore mal compris. Les tentatives de traitement des patients par suppression directe de l'activité des lymphocytes T (par exemple, en utilisant l'immunosuppresseur cyclosporine) ont été inefficaces. Cela peut s'expliquer par le fait que différentes sous-populations de lymphocytes T sont impliquées dans la pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde, dont les effets peuvent être diamétralement opposés. D'une part, les immunosuppresseurs suppriment, comme il se doit, l'activité des lymphocytes T auxiliaires du premier type (Th1) et Th17, qui sécrètent de nombreuses cytokines pro-inflammatoires qui augmentent l'inflammation et attirent de plus en plus de cellules immunitaires vers l'articulation. . D'autre part, ils suppriment de la même manière la différenciation et la fonctionnalité des cellules T régulatrices qui pourraient arrêter la réponse inflammatoire.
Dans le même temps, l'utilisation de l'abatacept, un médicament à base de la molécule CTLA-4 (à ne pas confondre avec les anticorps thérapeutiques contre celle-ci), qui bloque le signal de costimulation entre le lymphocyte et la cellule présentatrice d'antigène, s'est révélée assez réussi. Un tel effet pourrait être attendu, car la membrane synoviale contient beaucoup de cellules dendritiques capables d'activer les lymphocytes T.
La dynamique de la maladie peut contribuer à "l'enchevêtrement" du rôle des lymphocytes T. Le fait est que les cellules T sont importantes pour démarrer le processus auto-immun, mais plus tard, lorsque de plus en plus de cellules immunitaires (par exemple, les macrophages) sont impliquées dans la cascade inflammatoire, elles disparaissent en arrière-plan. Le traitement avec des médicaments qui ciblent les lymphocytes T ne commence qu'après l'apparition des symptômes, c'est-à-dire déjà au deuxième stade de la maladie. Sans surprise, avec une telle stratégie à la traîne, ils sont inefficaces.
Les lymphocytes B et les plasmocytes de la synoviale sont également impliqués dans la pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde. En règle générale, les cellules B forment avec les cellules T des grappes spatialement organisées de manière spéciale appelées structures lymphoïdes tertiaires. Ressemblant aux ganglions lymphatiques par leur structure, ils remplissent la même fonction : ils contribuent à la rencontre des cellules présentatrices d'antigène avec les lymphocytes et à leur maturation ultérieure. Le lymphocyte B lui-même peut agir comme une cellule présentatrice d'antigène. De plus, les cellules B synthétisent des cytokines pro-inflammatoires, qui soutiennent en outre le travail de la cascade pathologique.
Les auto-anticorps produits par les lymphocytes B sont utilisés depuis de nombreuses années comme biomarqueurs dans le diagnostic de la polyarthrite rhumatoïde. Mais ils ne peuvent être perçus uniquement comme des "témoins silencieux" de la maladie - ils contribuent à son développement et sont même appelés arthritogène. Comment tout se passe n'est pas encore tout à fait clair, mais la corrélation entre le taux de développement de la maladie et le niveau de ces anticorps dans le sang a été établie de manière fiable. Les anticorps (généralement de classe IgM) contre les auto-immunoglobulines de la classe IgG sont appelés facteur rhumatoïde (RF). C'est l'une des manifestations d'une violation de la tolérance aux auto-antigènes, qui caractérise le processus auto-immun. On pense que le RF forme des complexes immuns macroscopiques avec les IgG, qui causent des dommages mécaniques aux parois des vaisseaux sanguins et des membranes synoviales, cependant, ce n'est pas le seul mécanisme possible de l'action pathogène du RF.
Dans le sérum sanguin des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on trouve souvent et anticorps dirigés contre le peptide citrulliné cyclique (ACCP). La citrulline est l'un des acides aminés du corps qui n'est pas codé dans l'ADN par un codon spécifique, mais qui est formé à partir de l'arginine après la synthèse des protéines (le schéma réactionnel est illustré à la figure 5). Le remplacement de l'arginine par la citrulline affecte les propriétés chimiques de la protéine et la rend plus hydrophobe, ce qui affecte sa structure spatiale. De telles protéines anormalement repliées peuvent être vues par le système immunitaire et des auto-anticorps se forment contre elles. De nombreuses protéines du liquide synovial, y compris la fibrine et le fibrinogène, contiennent des résidus d'arginine qui, dans des conditions d'inflammation, sont modifiés en citrulline et provoquent une réponse auto-immune. Selon les dernières données, RF et ACCP renforcent l'action de l'autre.
Figure 5. Schéma de citrullination des protéines. Les enzymes sont impliquées dans la réaction déiminases, en remplaçant le groupe cétoimine de l'arginine (=NH) par un groupe cétone (=O).
Les macrophages sont les principaux producteurs de cytokines pro-inflammatoires responsables du développement de la synovite. De plus, ils synthétisent des espèces réactives de l'oxygène et de l'azote, ainsi que des enzymes qui détruisent la matrice intercellulaire. Il en va de même pour les autres cellules immunitaires innées présentes dans une articulation enflammée, telles que les neutrophiles et les mastocytes. Mais encore, la palme dans le déclenchement de l'inflammation devrait être donnée aux macrophages.
Un cocktail de cytokines pro-inflammatoires déclenche la différenciation des ostéoclastes qui résorbent l'os, c'est-à-dire le détruisent tout simplement. Sous l'influence d'anti-inflammatoires, ce processus peut être ralenti, mais il est impossible de restaurer l'aspect d'origine des os, car il n'est pas capable de se régénérer tout en conservant l'architecture précédente.
Pile ou face : prédisposition génétique et épigénétique à la polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie complexe qui est influencée à la fois par des facteurs génétiques et environnementaux. Une recherche d'associations à l'échelle du génome a montré que certaines variantes des gènes qui régulent le fonctionnement du système immunitaire ont un impact significatif sur la survenue et le développement de cette maladie.
La plus forte influence sur la prédisposition à la polyarthrite rhumatoïde gènes du complexe majeur d'histocompatibilité. Comme nous le rappelons du premier article de cette série, ce sont les protéines codées par ces gènes qui sont responsables de la présentation de l'antigène aux lymphocytes T. Certains de leurs variants peuvent réaliser ce processus plus efficacement vis-à-vis de leurs propres antigènes, contribuant ainsi au lancement du processus auto-immun. L'un des plus intéressants à cet égard est le gène HLA-DRB1, dont l'association avec la polyarthrite rhumatoïde est connue depuis longtemps. Il code des composants du récepteur de surface HLA-DR sur les cellules présentatrices d'antigène, qui interagit avec le récepteur des lymphocytes T. Divers allèles de ce gène - par exemple, codant pour des protéines avec le motif d'acides aminés QKRAA - sont associés à la plus grande susceptibilité à la maladie. Les plus "défavorables" incluent les options de la famille DRB1*04(détermination du sérotype HLA-DR4) .
Des variants alléliques des gènes de nombreuses protéines impliquées dans l'activation des lymphocytes T sont également responsables de la prédisposition de leurs porteurs à la polyarthrite rhumatoïde. Parmi ces protéines figurent des molécules associées à un signal de costimulation (CD28, CTLA-4), des cytokines pro-inflammatoires et leurs récepteurs (IL2, IL2RA, IL21) nécessaires au fonctionnement des lymphocytes T, ainsi que diverses enzymes - acteurs intracellulaires importants dans l'activation des lymphocytes (PTPN22, PRKCQ, TAGAP). L'interaction de variants alléliques spécifiques de différents gènes (par exemple, HLA-DRB1 Et PTPN22) augmente le risque de maladie.
De plus, lors d'une maladie infectieuse, des complexes immuns se forment, constitués d'antigènes et d'anticorps qui leur sont spécifiques. S'il existe de nombreux complexes, ces anticorps eux-mêmes peuvent devenir des antigènes. Les anticorps contre les anticorps sont le même facteur rhumatoïde dont nous avons parlé plus tôt.
Les agents infectieux peuvent contribuer directement au développement de la polyarthrite rhumatoïde. Il a été récemment démontré que l'hygiène bucco-dentaire peut influencer l'incidence de la polyarthrite rhumatoïde. Le fait est que la bactérie qui cause la maladie parodontale, Porphyromonas gingivalis, est capable de synthétiser la déiminase et, par conséquent, de participer à la citrullination des protéines de l'hôte, c'est-à-dire l'homme.
Un nombre croissant de preuves indique que la composition du microbiote intestinal est un autre facteur important influençant la probabilité de développer une polyarthrite rhumatoïde. Dans les systèmes modèles, il a été possible de montrer de manière convaincante que certains types de bactéries sont associés à la polyarthrite rhumatoïde. Peut-être que dans un avenir proche, nous développerons un régime spécial qui vous permettra de les contrôler et de réduire ainsi le risque de développer une auto-immunité.
Il ne peut pas être guéri, mais il peut être atténué. Stratégies modernes pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
Puisqu'il est impossible de trouver une cible claire du processus auto-immun dans la polyarthrite rhumatoïde, un traitement spécifique ne peut pas encore être développé. Il est seulement possible d'arrêter l'inflammation de manière fiable et d'essayer de maintenir l'état de rémission chez le patient aussi longtemps que possible. Les principales stratégies thérapeutiques modernes visent à sélectionner les anti-inflammatoires les plus efficaces. Ci-dessous, nous parlerons de leurs différentes options.
L'effet de la prise de DMARD est observé chez 60% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, mais il se développe très lentement, de sorte que la prise du médicament dure au moins six mois. Si, au cours du traitement, le patient ne ressent aucune amélioration, on lui prescrit généralement un traitement combiné avec plusieurs DMARD à la fois. Cependant, il faut être prudent avec cette tactique, car elle augmente considérablement le risque d'effets secondaires.
Les effets secondaires des DMARD affectent généralement le tractus gastro-intestinal et le système hématopoïétique. Le fait est que les DMARD suppriment la prolifération des cellules qui se divisent le plus activement dans notre corps, c'est-à-dire les cellules immunitaires (sur lesquelles repose leur effet thérapeutique), mais aussi d'autres cellules sanguines (par exemple, les mégacaryocytes, à partir desquels se forment les plaquettes, et érythrocytes) et les cellules de l'épithélium intestinal, souffrant de manière totalement injustifiée.
Produits biologiques est un traitement relativement nouveau de la polyarthrite rhumatoïde. Ce sont soit des anticorps, soit des récepteurs solubles et peuvent donc bloquer spécifiquement certaines molécules impliquées dans le développement de la polyarthrite rhumatoïde. Les cytokines pro-inflammatoires et les récepteurs à la surface des cellules immunitaires peuvent servir de telles «molécules cibles» (Fig. 6).
Figure 6. Schéma de la réponse immunitaire et principaux agents biologiques utilisables dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Pour voir l'image en taille réelle, cliquez dessus.
Les médicaments les plus courants qui bloquent les cytokines pro-inflammatoires sont les anticorps dirigés contre le facteur de nécrose tumorale (TNF), l'interleukine-6 et l'interleukine-1. Les premiers comprennent, par exemple, l'infliximab Et adalimumab- des anticorps monoclonaux qui se lient au TNF. Pour bloquer l'utilisation du TNF et étanercept- une préparation constituée d'un récepteur TNF soluble et d'un fragment Fc d'un anticorps (IgG1). Anticorps thérapeutique tocilizumab bloque le récepteur de l'interleukine-6, ce qui aide également à réduire l'inflammation. Anakinra- une version génétiquement modifiée de la protéine IL1-RA, un antagoniste naturel des récepteurs de l'interleukine-1. En se fixant sur le récepteur, l'anakinra bloque le signal qui le traverse et, par conséquent, le déclenchement de la réaction inflammatoire.
Comme les lecteurs l'ont peut-être déjà deviné, dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, il était tout simplement impossible de ne pas utiliser de médicaments qui bloquent le signal de costimulation vers les lymphocytes T provenant des cellules présentatrices d'antigène. C'est la base de ce qui précède abatacept, constitué d'une molécule CTLA-4 (un bloqueur de molécules costimulatrices à la surface des cellules présentatrices d'antigène) et d'un fragment IgG1 Fc.
Étant donné que les cellules B jouent un rôle important dans la pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde, la suppression de leur activité peut également être une stratégie de traitement assez efficace. Application rituximab, un médicament à base d'anticorps monoclonaux anti-CD20, conduit à l'élimination sélective des lymphocytes B matures (les cellules plasmatiques qui produisent des anticorps ne sont pas affectées) et réduit l'inflammation.
L'utilisation de médicaments biologiques en association avec les DMARD améliore mutuellement leur effet thérapeutique, de sorte que ces deux groupes de médicaments sont devenus les plus importants dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Hélas, ce n'est pas le cas dans tous les pays. Le prix élevé des préparations biologiques entrave grandement leur utilisation généralisée. En Russie, par exemple, l'infliximab coûte environ 50 000 roubles pour 100 mg. Cela n'est pas suffisant, même en tant que dose initiale dans un traitement qui nécessite que le patient reçoive le médicament au moins tous les deux mois pendant un an ou plus.
Malheureusement, les médicaments biologiques ne sont pas non plus sans effets secondaires graves, principalement liés au manque de sélectivité des molécules bloquantes importantes pour une réponse immunitaire efficace. L'utilisation de tels médicaments peut provoquer un affaiblissement de la réponse immunitaire adéquate lors de l'infection. Presque toutes les préparations biologiques contiennent des fragments d'anticorps, ce qui peut conduire au développement d'une réponse auto-immune dans laquelle ils joueront le rôle d'antigènes. Le ciblage et la réduction de l'immunogénicité des médicaments eux-mêmes sont parmi les tâches les plus importantes qui peuvent être résolues en utilisant de nouvelles approches pour le développement de médicaments biologiques.
La surveillance constante d'un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et un changement opportun de la stratégie de traitement en cas d'inefficacité de l'un ou l'autre médicament peuvent maintenir un état de rémission pendant des années, voire des décennies. Sans traitement approprié, l'inflammation et les symptômes associés se développent assez rapidement pour entraîner l'ablation chirurgicale des articulations touchées.
Nouveaux médicaments - un minimum d'effets indésirables avec une efficacité maximale
L'utilisation de médicaments biologiques s'est avérée être le traitement le plus efficace de la polyarthrite rhumatoïde, mais de graves effets secondaires associés à la nature systémique de leur action obligent les scientifiques à développer de nouveaux médicaments. La prochaine étape dans l'évolution du traitement de la polyarthrite rhumatoïde pourrait être bloqueurs inflammatoires sélectifs dépourvu de ce défaut.
Dans le laboratoire de Sergei Arturovich Nedospasov, situé à l'Institut de biologie moléculaire de l'Académie russe des sciences (Moscou), ce problème est traité depuis plus de 10 ans. L'une des voies possibles pour le résoudre, les scientifiques pensent à la création d'un médicament qui bloque une cytokine pro-inflammatoire clé, le TNF, produit uniquement par un certain type de cellule, comme les macrophages. Cette neutralisation sélective réduira l'inflammation associée à la polyarthrite rhumatoïde, mais n'affectera pas la capacité du corps à combattre les infections.
Pour résoudre ce problème, une molécule bispécifique a été obtenue, qui consiste en un anticorps qui bloque le TNF et un second anticorps qui se lie à la molécule F4/80 à la surface des macrophages de souris. Lors de la création d'une telle conception, les scientifiques ont utilisé des anticorps à domaine unique obtenus à partir d'un lama et d'un chameau, dont la bio-ingénierie est décrite dans l'article d'Oksana Goryainova " Un chameau guérira le cancer !» . Des expériences sur des souris ont montré que ces anticorps font vraiment leur travail. Bien sûr, l'utilisation de tels médicaments dans le traitement de vrais patients est encore très loin, mais les premiers pas dans cette direction ont déjà été franchis.
Organisations de patients
Aide à l'information, assistance juridique aux patients, aide à l'obtention de conseils spécialisés, réadaptation, médicaments nécessaires - tels sont quelques-uns des domaines d'activité des organisations de patients. De plus, un organisme public peut devenir une plateforme de communication et d'entraide des patients.
En Russie, une telle organisation est l'Association russe de rhumatologie Nadezhda. Des écoles et des conférences pour les patients atteints de diverses maladies rhumatologiques, dont la polyarthrite rhumatoïde, se tiennent régulièrement à sa base dans de nombreuses villes du pays. En outre, l'activité principale de l'organisation vise à développer des dépliants pour les patients et à les distribuer à la fois sous forme imprimée et sur Internet.
Au moins une organisation de patients pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde existe dans presque tous les pays civilisés. Les sites Web des organisations américaines sont un excellent exemple de portail d'information où les patients peuvent trouver toutes les informations nécessaires sur l'évolution de la maladie, les méthodes de traitement et de diagnostic. Voici les adresses de quelques projets réussis dédiés à la polyarthrite rhumatoïde :
- organisation publique américaine Arthritis Foundation ;
- Centre pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde de l'Université Johns Hopkins.
Aujourd'hui, avec un diagnostic opportun et un traitement adéquat, un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde peut mener une vie active pendant longtemps, et de nouveaux développements scientifiques l'aideront à le faire encore plus longtemps.
;30 Microbiote intestinal : le monde en nous.