Roaccutane® u liječenju akni: standardni režimi liječenja i novi režim niskih doza. Medicinski priručnik geotar Kumulativna doza će se izbrisati

INN: Izotretinoin

Proizvođač: SMB Technology S.A.

Anatomsko-terapijsko-hemijska klasifikacija: Izotretinoin

Registarski broj u Republici Kazahstan: br. RK-LS-5br.021046

Period registracije: 24.12.2014 - 24.12.2019

Instrukcije

Trgovačko ime

Aknekutan

Međunarodno nezaštićeno ime

Izotretinoin

Oblik doziranja

Kapsule 8 mg i 16 mg

Compound

Jedna kapsula sadrži

aktivna supstanca- izotretinoin 8,00 mg ili 16,00 mg,

Ekscipijensi: stearoil makrogolgliceridi, prečišćeno sojino ulje, sorbitol oleat,

sastav želatinskih kapsula br.3 (poklopac i tijelo):želatin, crveni željezni oksid (E 172), titanijum dioksid (E 171),

sastav želatinskih kapsula br. 1:

poklopac: želatin, željezni oksid žuti (E 172), indigo karmin (E 132), titanijum dioksid (E 171), titanijum dioksid (E 171),

okvir: želatin, titanijum dioksid (E 171).

Opis

Želatinske kapsule br. 3, sa narandžastim poklopcem i tijelom (za dozu od 8 mg).

Želatinske kapsule br. 1, sa zelenim poklopcem i bijelim tijelom (za dozu od 16 mg).

Sadržaj kapsula je narandžasta voštana pasta.

Farmakoterapijska grupa

Preparati za liječenje akni.

Retinoidi za sistemsko liječenje akni. Izotretinoin.

ATX kod D10BA01

Farmakološka svojstva

Farmakokinetika

Usisavanje

Nakon oralne primjene, apsorpcija je promjenjiva, bioraspoloživost izotretinoina je niska i varijabilna - zbog udjela otopljenog izotretinoina u lijeku, a može se povećati i kada se lijek uzima s hranom.

Kod pacijenata sa aknama, maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) u stanju dinamičke ravnoteže nakon uzimanja 80 mg izotretinoina na prazan želudac bile su 310 ng/ml (raspon 188 - 473 ng/ml) i postizale su se nakon 2-3 sata. Koncentracija izotretinoina u plazmi je 1,7 puta veća nego u krvi zbog loše prodiranja u crvena krvna zrnca.

Distribucija Izotretinoin je gotovo u potpunosti (99,9%) vezan za proteine plazme, uglavnom albumin.

Ravnotežne koncentracije izotretinoina u krvi kod pacijenata sa teškim aknama koji su uzimali 40 mg lijeka 2 puta dnevno kretali su se od 120 do 200 ng/ml. Koncentracije 4-okso-izotretinoina kod ovih pacijenata bile su 2-5 puta veće od koncentracije izotretinoina. Koncentracija izotretinoina u epidermu je dva puta niža nego u serumu.

Metabolizam Izotretinoin se metabolizira u tri glavna metabolita u plazmi: 4-okso-izotretinoin, tretinoin (sve-trans-retinoična kiselina) i 4-okso-retinoin, kao i manje značajne metabolite, koji također uključuju glukuronide. Glavni metabolit je 4-okso-izotretinoin, njegov nivo u plazmi u stanju ravnoteže je 2,5 puta veći od koncentracije matičnog lijeka. Nekoliko enzima citokromskog sistema je uključeno u konverziju izotretinoina u 4-okso-izotretinoin i tretinoin: CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 i, vjerovatno, CYP3A4, kao i CYP2A6 i CYP2E1. Međutim, čini se da nijedna od izoforma ne igra dominantnu ulogu.

Metaboliti izotretinoina imaju visoku biološku aktivnost. Klinički učinci lijeka kod pacijenata mogu biti rezultat farmakološke aktivnosti izotretinoina i njegovih metabolita. Enterohepatična cirkulacija može igrati značajnu ulogu u farmakokinetici izotretinoina kod ljudi.

Odstranjivanje

Poluživot u terminalnoj fazi nepromijenjenog izotretinoina kod pacijenata s aknama je u prosjeku 19 sati. Poluživot 4-okso-izotretinoina u terminalnoj fazi je duži, u prosjeku 29 sati.

Izotretinoin se izlučuje bubrezima i žuči u približno jednakim količinama.

Izotretinoin odnosi se na prirodne (fiziološke) retinoide. Endogene koncentracije retinoida se vraćaju otprilike 2 sedmice nakon prestanka primjene lijeka Acnecutane. Farmakokinetika u posebnim slučajevima

Budući da su podaci o farmakokinetici lijeka u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ograničeni, izotretinoin je kontraindiciran u ovoj skupini pacijenata.

Blago do umjereno oštećenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku izotretinoina.

Farmakodinamika

Izotretinoin je stereoizomer sve-trans retinoične kiseline (tretinoin).

Tačan mehanizam djelovanja izotretinoina još nije utvrđen, ali je utvrđeno da je poboljšanje kliničke slike teških oblika akni povezano sa supresijom aktivnosti lojnih žlijezda i histološki potvrđenim smanjenjem njihove veličine. Sebum je glavni supstrat za rast PropionibaWithterijum acnes Stoga, smanjenje proizvodnje sebuma inhibira kolonizaciju bakterija u kanalu.

Dokazano je protuupalno djelovanje izotretinoina na kožu.

Indikacije za upotrebu

teški oblici akni (nodulocistične, konglobalne ili akne sa rizikom od ožiljaka), otporne na odgovarajuće kurseve standardne sistemske antibakterijske i lokalne terapije

Upute za upotrebu i doze

Acnecutane treba da prepisuje samo lekar ili da se koristi pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni sistemskih retinoida za lečenje teških oblika akni i koji razume rizike terapije Acnecutane i neophodan nadzor njihove upotrebe.

Terapeutska efikasnost Acnecutane i njegove nuspojave zavise od doze i razlikuju se među različitim pacijentima. Stoga je važno individualno odabrati doze tokom liječenja.

Kapsule se uzimaju uz obrok, jednom ili dva puta dnevno.

Početna doza Acnekutana je 0,4 mg/kg dnevno, u nekim slučajevima i do 0,8 mg/kg tjelesne težine dnevno.

Optimalna kumulativna doza je 100-120 mg/kg. Potpuna remisija akni se često može postići unutar 16-24 sedmice liječenja.

Ako se preporučena doza loše podnosi, liječenje se može nastaviti s nižom dnevnom dozom, ali na duži period. Produženje trajanja liječenja može povećati rizik od recidiva. Kako bi se osigurala maksimalna moguća djelotvornost kod takvih pacijenata, liječenje treba nastaviti u maksimalno podnošljivoj dozi tokom uobičajenog trajanja.

Kod većine pacijenata akne u potpunosti nestaju nakon jednog tretmana.

U slučaju očitog relapsa indiciran je drugi ciklus liječenja u istoj dnevnoj i kumulativnoj dozi Acnecutana kao i prvi. Budući da poboljšanje može biti odgođeno, do 8 sedmica nakon prestanka uzimanja lijeka, ponovljeni kurs treba propisati najranije nakon završetka ovog perioda.

Doziranje u posebnim slučajevima

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, liječenje treba započeti niskom dozom (npr. 8 mg/dan). Dozu tada treba povećati na 0,8 mg/kg/dan ili na maksimalnu podnošljivu dozu.

Nisu sprovedene studije na osobama mlađim od 18 godina, tako da režim doziranja za ovu grupu nije uspostavljen.

Nuspojave

Ohebrsatzatim (≥ 1/10)

- anemija, povećana brzina sedimentacije eritrocita, trombocitopenija, trombocitoza

Blefaritis, konjuktivitis, suha sluznica oka, iritacija oka

Povećane transaminaze

heilitis, dermatitis, suha koža, ljuštenje kože dlanova i tabana, svrab,

eritematozni osip, laka traumatizacija kože (rizik od traume)

Artralgija, mijalgija, bol u leđima

Hipertrigliceridemija, smanjeni lipoproteini visoke gustine

Često (≥ 1/100, < 1/10)

Neutropenija

Glavobolja

Krvarenje iz nosa, suha nosna sluznica, nazofaringitis

Alopecija

Hiperholesterolemija, hiperglikemija, hematurija, proteinurija

Redko (≥1 /10 000, < 1/1 000)

Alergijske kožne reakcije, anafilaktičke reakcije, preosjetljivost

Depresija, pogoršanje depresije, sklonosti ka agresiji, anksioznost, labilnost raspoloženja

Vrlo rijetko(≤ 1/10 000)

Infekcije uzrokovane gram-pozitivnim patogenima

Limfadenopatija

Dijabetes melitus, hiperurikemija

Poremećaj ponašanja, psihoze, suicidalne ideje, pokušaji samoubistva, samoubistvo

Pospanost, povećan intrakranijalni pritisak, konvulzije

Poremećaj oštrine vida, katarakte, poremećaj vida boja (koji se povlači nakon prestanka uzimanja lijeka), netolerancija na kontaktna sočiva, zamućenja rožnice, poremećena adaptacija na mrak (smanjenje oštrine vida u sumrak), keratitis, optički neuritis (kao znak intrakranijalne hipertenzije), fotofobija

Oštećena oštrina sluha

Vaskulitis (Wegenerova granulomatoza, alergijski vaskulitis)

Bronhospazam (posebno kod pacijenata sa astmom), promuklost

Kolitis, ileitis, suvo grlo, gastrointestinalno krvarenje, hemoragična dijareja i upalne bolesti gastrointestinalnog trakta, mučnina, pankreatitis

Hepatitis

Acne fulminans, pogoršanje akni, eritem (facija), egzantem, bolesti kose, hirzutizam, distrofija noktiju, paronihija, fotosenzitivnost, piogeni granulom, hiperpigmentacija kože, znojenje

Artritis, kalcifikacija (kalcifikacija ligamenata i tetiva), prerano zatvaranje epifizne ploče rasta, egzostoza (hiperostoza), smanjena gustina kostiju, tendinitis

Glomerulonefritis

Povećano granulomatozno tkivo, malaksalost

Povećana kreatin fosfokinaza u krvi

Učestalost nepoznata

Rabdomioliza

Kontraindikacije

preosjetljivost na izotretinoin ili pomoćne komponente lijeka, uključujući sojino ulje. Lijek je kontraindiciran kod pacijenata sa alergijama na soju.

istovremena terapija tetraciklinima

zatajenje jetre

hipervitaminoza A

hiperlipidemija

djeca i tinejdžeri do 18 godina starosti

trudnoća, period laktacije

žene u reproduktivnoj dobi, osim ako su ispunjeni svi uslovi Programa za prevenciju trudnoće

Pažljivo

dijabetes

istorija depresije

gojaznost

poremećaj metabolizma lipida

alkoholizam

Interakcije lijekova

Zbog mogućeg pojačanja simptoma hipervitaminoze A treba izbjegavati istovremenu primjenu Acnecutana i lijekova koji sadrže vitamin A.

Istovremena primjena s drugim retinoidima, uklj. acitretin, tretinoin, retinol, tazaroten, adapalen, takođe povećavaju rizik od hipervitaminoze A.

Budući da tetraciklini smanjuju efikasnost i mogu uzrokovati povećan intrakranijalni tlak, njihova primjena u kombinaciji s Acnecutanom je kontraindikovana.

Aknekutan može oslabiti efikasnost progesteronskih preparata, tako da ne biste trebali koristiti kontraceptive koji sadrže male doze progesterona.

Istovremena primjena s lijekovima koji povećavaju fotoosjetljivost (uključujući sulfonamide, tiazidne diuretike) povećava rizik od opekotina od sunca. Kombinirana primjena s lokalnim keratoliticima za liječenje akni se ne preporučuje zbog mogućeg povećanja lokalne iritacije.

specialne instrukcije

Acnecutane bi trebalo da prepisuju samo lekari, po mogućnosti dermatolozi, koji imaju iskustva u upotrebi sistemskih retinoida i svesni su rizika od teratogenosti leka.

Većina nuspojava Acnecutane ovisi o dozi. Nuspojave su obično reverzibilne nakon prilagođavanja doze ili prestanka uzimanja lijeka, ali neke mogu potrajati i nakon prekida liječenja.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

Prijavljeni su slučajevi benigne intrakranijalne hipertenzije, od kojih su neki bili povezani s istovremenom primjenom tetraciklinskih antibiotika. Znakovi i simptomi benigne intrakranijalne hipertenzije uključuju glavobolju, mučninu i povraćanje, smetnje vida i edem papile. Ako pacijenti razviju benignu intrakranijalnu hipertenziju, terapiju Acnecutanom treba odmah prekinuti.

Psihijatrijski poremećaji

U rijetkim slučajevima, depresija, psihotični simptomi i pokušaji suicida opisani su kod pacijenata liječenih Acnecutanom. Iako njihova uzročna veza s primjenom lijeka nije utvrđena, poseban oprez je potreban kod pacijenata s depresijom u anamnezi i sve pacijente treba pratiti na pojavu depresije tokom liječenja lijekom, ako je potrebno, uputiti ih na odgovarajući specijalista.

Međutim, prekid uzimanja Acnecutana možda neće biti dovoljan za ublažavanje simptoma i stoga može biti potrebna dodatna psihijatrijska konsultacija.

Bolesti kože i potkožnog tkiva

U rijetkim slučajevima, na početku terapije, uočava se pogoršanje akni koje se povlače u roku od 7-10 dana bez prilagođavanja doze lijeka.

Treba ograničiti izlaganje sunčevom zračenju i UV terapiji. Ako je potrebno, koristite kremu za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom (SPF 15 ili više).

Duboku hemijsku dermoabraziju i lasersko liječenje treba izbjegavati kod pacijenata koji primaju Acnecutane, kao i 5-6 mjeseci nakon završetka liječenja zbog mogućnosti povećanja ožiljaka na atipičnim područjima i, rjeđe, s rizikom od post-inflamatorne hiper - ili hipopigmentacija na tretiranim područjima. Tokom tretmana Acnecutane-om i 6 mjeseci nakon njega, uklanjanje dlačica primjenom voska ne može se vršiti zbog rizika od odvajanja epiderme, nastanka ožiljaka i dermatitisa.

Tokom liječenja treba izbjegavati upotrebu lokalnih keratolitičkih ili eksfolijativnih sredstava protiv akni zbog mogućnosti pojačane lokalne iritacije.

Bolesti mišićno-koštanog sistema

Nakon dugogodišnjeg korištenja Acnecutane u velikim dozama za liječenje diskeratoze, razvile su se promjene kostiju, uključujući prerano zatvaranje epifiznih ploča rasta, kalcifikacija tetiva i ligamenata, stoga pri propisivanju lijeka prvo treba odrediti omjer mogućih koristi i rizika. pažljivo procijenjen.

Prilikom uzimanja Acnecutana mogući su bolovi u mišićima i zglobovima i povećanje nivoa kreatin fosfokinaze u serumu, što može biti praćeno smanjenjem tolerancije na intenzivnu fizičku aktivnost.

Oštećenje vida

Suhe oči, zamućenje rožnjače, smanjeni noćni vid i keratitis obično nestaju nakon završetka terapije. Simptomi suhog oka mogu se ublažiti upotrebom očne masti ili zamjenske terapije za suze. Može doći do netolerancije na kontaktna sočiva, što može dovesti do potrebe nošenja naočara tokom terapije.

Pogoršanje noćnog vida počelo je iznenada kod nekih pacijenata. Pacijente sa oštećenjem vida treba uputiti na konsultacije kod oftalmologa. U nekim slučajevima može biti potrebno prekinuti primjenu Acnecutane.

Bolesnike sa suhom konjunktivom treba pratiti radi mogućeg razvoja keratitisa.

Gastrointestinalni poremećaji

Liječenje izotretinoinom povezano je s egzacerbacijama upalnih bolesti gastrointestinalnog trakta, posebno regionalnog elitisa, kod pacijenata bez preduvjeta za takve poremećaje. Kod pacijenata sa teškom hemoragičnom dijarejom, Acnecutane treba odmah prekinuti.

Hepatobilijarni poremećaji

Preporučuje se praćenje funkcije jetre 1 mjesec prije tretmana, 1 mjesec nakon tretmana, a zatim svaka 3 mjeseca, osim ako posebne medicinske okolnosti zahtijevaju češće praćenje. Ako razina jetrenih transaminaza prelazi normu, potrebno je smanjiti dozu lijeka ili ga prekinuti.

Nivo lipida u serumu natašte treba također odrediti 1 mjesec prije liječenja, 1 mjesec nakon početka, a zatim svaka 3 mjeseca osim ako nije indicirano češće praćenje. Obično se koncentracije lipida normaliziraju nakon smanjenja doze ili prestanka uzimanja lijeka, kao i dijetom. Neophodno je pratiti klinički značajno povećanje nivoa triglicerida, jer njihov porast iznad 800 mg/dL može biti praćen razvojem akutnog pankreatitisa, sa mogućim smrtnim ishodom. U slučaju trajne hipertrigliceridemije ili simptoma pankreatitisa, Acnecutane treba prekinuti.

Alergijske reakcije

Opisani su rijetki slučajevi anafilaktičkih reakcija, koje su se ponekad javljale nakon prethodne vanjske primjene retinoida. Kožne alergijske reakcije su izuzetno rijetke. Prijavljeni su slučajevi teškog alergijskog vaskulitisa, često praćenog purpurom (ekhimoze ili petehije). Akutne alergijske reakcije diktiraju potrebu prestanka uzimanja lijeka i pažljivog praćenja pacijenta.

Pacijenti visokog rizika

Pacijenti s visokim rizikom (sa dijabetesom, gojaznošću, alkoholizmom ili poremećajima metabolizma lipida) mogu zahtijevati češće laboratorijsko praćenje nivoa glukoze i lipida kada se liječe Acnecutanom. Tokom liječenja izotretinoinom uočeno je povećanje nivoa glukoze u krvi natašte, kao i slučajevi pojave dijabetesa.

Za vrijeme trajanja liječenja i 30 dana nakon njegovog završetka potrebno je potpuno isključiti uzimanje krvi od potencijalnih davalaca kako bi se u potpunosti eliminisala mogućnost da ova krv dospe u trudnice (visok rizik od razvoja teratogenih i embriotoksičnih efekata).

I pacijentima i pacijentima treba dati informacije o pacijentima.

Dodatne mjere opreza:

Pacijente treba upozoriti da nikada ne daju ovaj lijek drugoj osobi i da neiskorištene kapsule vrate svom ljekarniku na kraju terapije.

Trudnoća i dojenje

Lijek ima teratogeno djelovanje!

Malformacije fetusa povezane s izlaganjem Acnecutanu uključuju abnormalnosti centralnog nervnog sistema (hidrocefalus, cerebelarne malformacije/abnormalnosti, mikrocefalija), facijalni dismorfizam, rascjep nepca, defekte vanjskog uha (odsustvo vanjskog uha, mali ili odsutni vanjski slušni kanali), poremećaji vida (mikrosmetnje) kardiovaskularni poremećaji (malformacije kao što je Falotova tetralogija, transpozicija velikih krvnih sudova, defekti septuma), abnormalnosti timusne žlezde i abnormalnosti paratireoidne žlezde. Uočena je i veća stopa pobačaja.

Ako dođe do trudnoće kod žena liječenih Acnecutanom, trudnoću treba prekinuti i pacijentkinju treba uputiti specijaliziranom liječniku s velikim iskustvom u teratologiji radi procjene i savjeta.

Izotretinoin je kontraindiciran kod žena u reproduktivnoj dobi osim ako nisu ispunjeni svi zahtjevi navedeni u Programu prevencije trudnoće:

Pacijent ima teške akne (kao što su akne nodoze, nodule ili druge akne koje ostavljaju značajne ožiljke) koje su otporne na klasično liječenje koje se sastoji od sistemskih antibiotika i lokalnog liječenja

Ona razumije rizik od malformacija

Ona razumije potrebu za redovnim mjesečnim pregledima

Ona shvata potrebu za efikasnom kontinuiranom kontracepcijom i uzima je mesec dana pre početka terapije, tokom celog kursa i mesec dana nakon završetka terapije. Potrebno je koristiti najmanje jednu, a najbolje dvije metode potpune kontracepcije, uključujući mehaničku.

Čak i kod amenoreje, pacijentkinja treba da poštuje sve odgovarajuće mere za efikasnu kontracepciju

Potrebno je pravilno koristiti kontraceptivna sredstva koja su joj propisana.

Informirana je i razumije sve moguće posljedice moguće trudnoće i potrebu za hitnim savjetovanjem s ljekarom ukoliko postoje rizici od zatrudnjenja

Ona razumije i prihvata potrebu za testovima na trudnoću prije, tokom i pet sedmica nakon tretmana.

To potvrđuje da ste svjesni svih rizika i mjera opreza koje donosi uzimanje izotretinoina.

Ove mjere opreza također se primjenjuju na žene koje nemaju nikakvu seksualnu aktivnost, osim ako liječnik ne navede uvjerljive argumente da ne postoji mogućnost trudnoće.

Imenovač mora potvrditi da:

Pacijentica ispunjava prethodno navedene zahtjeve Programa za prevenciju trudnoće i, ako je potvrdila da ima adekvatan nivo razumijevanja

Pacijent je upoznat sa navedenim zahtjevima

Pacijentkinja je koristila dva načina efikasne kontracepcije, uključujući mehaničku, mjesec dana prije, tokom i mjesec dana nakon tretmana.

Testovi na trudnoću moraju biti negativni prije, tokom i 5 sedmica nakon završetka liječenja. Rezultate testa treba zapisati u pacijentov karton.

Korištenje kontracepcije, kao što je gore navedeno, tijekom liječenja Acnecutanom treba preporučiti čak i onim ženama koje obično ne koriste metode kontracepcije zbog neplodnosti (osim pacijentica koje su bile podvrgnute histerektomiji) ili koje navode da nisu seksualno aktivan.

Informacije o prevenciji trudnoće pacijentima treba dati i usmeno i pismeno.

Kontracepcija

Pacijenticama treba dati pune informacije o sprečavanju trudnoće i treba ih uputiti na savjetovanje o kontracepciji ako ne koriste efikasnu kontracepciju.

Kao minimalni uslov, pacijentice u riziku od trudnoće treba da koriste barem jednu efikasnu metodu kontracepcije. Preporučljivo je da pacijent koristi dvije dodatne metode kontracepcije, uključujući i metodu barijere. Korištenje kontracepcije treba nastaviti najmanje 1 mjesec nakon završetka liječenja Acnecutanom, čak i kod pacijenata s amenorejom.

Test trudnoće

Prema utvrđenoj proceduri, preporučuje se lekarski pregled za trudnoću tokom prva tri dana menstrualnog ciklusa i to na sledeći način.

Prije početka terapije:

Kako bi se isključila mogućnost trudnoće prije početka kontracepcije, preporučuje se da se pod liječničkim nadzorom uradi početni test trudnoće i zabilježi datum i rezultat. Kod pacijenata bez redovnog menstrualnog ciklusa, tajming ovog testa na trudnoću treba da zavisi od seksualne aktivnosti pacijenta; Test treba obaviti otprilike 3 sedmice nakon posljednjeg nezaštićenog seksualnog odnosa. Lekar treba da pruži pacijentkinje potpune informacije o kontracepciji.

Test na trudnoću pod nadzorom također treba uraditi u vrijeme prvog prepisivanja izotretinoina ili tri dana prije tog recepta. Datum ovog testa može se odgoditi sve dok pacijentkinja ne bude bez kontracepcije najmanje 1 mjesec. Svrha ovog testa je potvrditi da pacijentkinja nije bila trudna na početku liječenja izotretinoinom.

Naredne posjete

Kontrolne posjete treba organizirati u intervalima od 28 dana. Potrebu za ponovljenim testovima trudnoće pod medicinskim nadzorom svakog mjeseca treba utvrditi prema lokalnim smjernicama, uzimajući u obzir seksualnu aktivnost i menstrualni ciklus pacijentice (nenormalne menstruacije, periodi amenoreje). Ako je indikovano, kontrolne testove na trudnoću treba uraditi na dan posete lekaru tokom kojeg je lek propisan ili 3 dana pre posete lekaru.

Kraj terapije

Pet sedmica nakon prekida terapije, žene treba da urade definitivni test trudnoće kako bi se isključila trudnoća.

Ograničenja u terminima i odsustvu

Za žene u reproduktivnoj dobi, liječenje izotretinoinom može se propisati ne duže od 30 dana; nastavak liječenja zahtijeva novi recept. U idealnim uslovima, test na trudnoću, prepisivanje i izdavanje izotretinoina treba obaviti istog dana. Izotretinoin treba izdati najviše 7 dana nakon njegovog izdavanja.

Muški pacijenti

Nema razloga vjerovati da će liječenje izotretinoinom utjecati na potenciju ili druge probleme kod muškaraca. Međutim, muškarce treba podsjetiti da ne bi trebali dijeliti drogu ni sa kim, posebno sa ženama.

Period laktacije

Aknekutan je visoko lipofilan, stoga je velika vjerovatnoća da će izotretinoin proći u majčino mlijeko. Zbog vjerovatnoće neželjenih događaja kod majke i djeteta, primjena Acnecutana je kontraindikovana kod dojilja.

Lijek sadrži sorbitol; Acnecutane se ne preporučuje pacijentima sa intolerancijom na fruktozu.

Značajke djelovanja lijeka na sposobnost upravljanja vozilom ili potencijalno opasnim mehanizmima

Budući da kod nekih pacijenata može doći do smanjenja oštrine noćnog vida, koje ponekad perzistira i nakon završetka terapije, pacijente treba informirati o mogućnosti ovog stanja, savjetujući im da budu oprezni prilikom vožnje ili rukovanja mašinama noću.

Predoziranje

Izotretinoin je derivat vitamina A. Manifestacije kratkotrajnih toksičnih efekata hipervitaminoze A uključuju jaku glavobolju, mučninu i povraćanje, pospanost, razdražljivost i svrab. Ovi simptomi se smatraju reverzibilnim i poboljšavaju se bez potrebe za liječenjem.

Obrazac za oslobađanje i pakovanje

Aktivna supstanca

izotretinoin* (izotretinoin)

ATX:

Farmakološka grupa

Nozološka klasifikacija (ICD-10)

Compound

Opis doznog oblika

kapsule od 8 mg: tvrda, želatinasta, br. 3, braon.

kapsule od 16 mg: tvrda, želatina, br. 1, bijelo tijelo, zelena kapica.

Sadržaj kapsule- voštana pasta žuto-narandžaste boje.

farmakološki efekat

farmakološki efekat- stimulira regeneraciju, antiseboreično, protuupalno .

Farmakodinamika

Izotretinoin je stereoizomer sve-trans retinoične kiseline (tretinoin).

Tačan mehanizam djelovanja izotretinoina još nije utvrđen, ali je utvrđeno da je poboljšanje kliničke slike teških oblika akni povezano sa supresijom aktivnosti lojnih žlijezda i histološki potvrđenim smanjenjem njihove veličine. Sebum je glavni supstrat za rast Propionibacterium acnes Stoga, smanjenje proizvodnje sebuma inhibira bakterijsku kolonizaciju kanala.

Acnecutane suzbija proliferaciju sebocita i djeluje na akne, obnavljajući normalan proces diferencijacije stanica i stimulirajući procese regeneracije.

Osim toga, pokazalo se da izotretinoin ima protuupalni učinak na kožu.

Farmakokinetika

Budući da je kinetika izotretinoina i njegovih metabolita linearna, njegove koncentracije u plazmi tokom terapije mogu se predvidjeti na osnovu podataka dobivenih nakon jedne doze. Ovo svojstvo lijeka također sugerira da ne utječe na aktivnost mikrosomalnih enzima jetre uključenih u metabolizam lijeka.

Visoka bioraspoloživost Acnecutana je zbog velikog udjela otopljenog izotretinoina u lijeku i može se povećati ako se lijek uzima s hranom.

Kod pacijenata sa aknama, Cmax u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže nakon uzimanja 80 mg izotretinoina na prazan želudac bio je 310 ng/ml (raspon 188-473 ng/dl) i postignut je nakon 2-4 sata Koncentracija izotretinoina u plazmi bio je 1,7 puta veći nego u krvi, zbog slabog prodora izotretinoina u crvena krvna zrnca. Komunikacija sa proteinima plazme (uglavnom albumin) - 99,9%.

Css izotretinoina u krvi pacijenata sa teškim oblicima akni koji su uzimali 40 mg lijeka 2 puta dnevno kretao se od 120 do 200 ng/ml. Koncentracija 4-okso-izotretinoina (glavnog metabolita) kod ovih pacijenata bila je 2,5 puta veća od koncentracije izotretinoina.

Koncentracija izotretinoina u epidermu je 2 puta niža nego u serumu.

Metabolizira se u 3 glavna biološki aktivna metabolita - 4-okso-izotretinoin (glavni), tretinoin (sve-trans-retinoična kiselina) i 4-okso-retinoin, kao i manje značajne metabolite, koji također uključuju glukuronide. Zbog in vivo izotretinoin i tretinoin se reverzibilno pretvaraju jedan u drugi, metabolizam tretinoina je povezan s metabolizmom izotretinoina. 20-30% doze izotretinoina se metabolizira izomerizacijom. Enterohepatična recirkulacija može igrati značajnu ulogu u farmakokinetici izotretinoina kod ljudi.

Istraživanja in vitro pokazalo je da je nekoliko izoenzima citokroma P450 uključeno u konverziju izotretinoina u 4-okso-izotretinoin i tretinoin, pri čemu se čini da nijedna izoforma ne igra dominantnu ulogu. Izotretinoin i njegovi metaboliti nemaju značajan uticaj na aktivnost izoenzima citokroma P450.

T1/2 terminalna faza za izotretinoin - u prosjeku 19 sati; za 4-okso-izotretinoin - u prosjeku 29 sati.

Izotretinoin se izlučuje bubrezima i žuči u približno jednakim količinama. Odnosi se na prirodne (fiziološke) retinoide. Endogene koncentracije retinoida se vraćaju otprilike 2 sedmice nakon prestanka uzimanja lijeka.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

Budući da su podaci o farmakokinetici lijeka kod pacijenata s oštećenom funkcijom jetre ograničeni, izotretinoin je kontraindiciran za primjenu u ovoj skupini pacijenata. Blago do umjereno oštećenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku izotretinoina.

Indikacije za lijek

teški oblici akni (nodularne cistične, konglobalne, akne sa rizikom od ožiljaka);

akne koje ne reaguju na druge vrste terapije.

Kontraindikacije

preosjetljivost na lijek ili njegove komponente;

zatajenje jetre;

hipervitaminoza A;

teška hiperlipidemija;

istovremena terapija tetraciklinima;

trudnoća, utvrđena i planirana (mogući teratogeni i embriotoksični efekti);

period dojenja;

djeca do 12 godina starosti.

Pažljivo: dijabetes melitus, depresija u anamnezi, gojaznost, poremećaji metabolizma lipida, alkoholizam.

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Trudnoća je apsolutna kontraindikacija za terapiju Acnecutane.

Ukoliko dođe do trudnoće (uprkos merama opreza) tokom lečenja ili u roku od mesec dana nakon završetka terapije, postoji veoma visok rizik od rođenja deteta sa teškim malformacijama.

Izotretinoin je lijek sa jakim teratogenim djelovanjem. Ako se trudnoća dogodi u periodu kada žena uzima izotretinoin oralno (u bilo kojoj dozi, pa čak i na kratko), postoji vrlo visok rizik od rađanja djeteta sa razvojnim manama. Acnecutane je kontraindiciran kod žena u reproduktivnoj dobi osim ako stanje žene ne ispunjava sve sljedeće kriterije:

Mora da ima teške akne koje su otporne na konvencionalne tretmane;

Ona mora tačno razumeti i slediti uputstva lekara;

Ljekar bi je trebao obavijestiti o opasnosti trudnoće tokom liječenja Acnecutanom, u roku od mjesec dana nakon nje, te o potrebi hitnog savjetovanja ako se sumnja na trudnoću;

Treba je upozoriti na moguću neefikasnost kontraceptiva;

Ona mora potvrditi da razumije mjere predostrožnosti;

Ona mora razumjeti potrebu i kontinuirano koristiti efikasne metode kontracepcije 1 mjesec prije liječenja Acnecutane-om, tokom liječenja i 1 mjesec nakon njegovog završetka (pogledajte “Interakcije”); preporučljivo je koristiti 2 različite metode kontracepcije u isto vrijeme, uključujući barijeru;

Mora da je dobila negativan rezultat pouzdanog testa na trudnoću u roku od 11 dana pre početka uzimanja leka; test na trudnoću treba raditi jednom mjesečno tokom liječenja i 5 sedmica nakon završetka terapije;

Lečenje Acnecutanom treba da počne tek 2-3 dana sledećeg normalnog menstrualnog ciklusa;

Ona mora shvatiti potrebu za obaveznim posjećivanjem ljekara svakog mjeseca;

Kada se liječi od relapsa bolesti, mora stalno koristiti iste efikasne metode kontracepcije 1 mjesec prije početka liječenja Acnecutane-om, tokom terapije i mjesec dana nakon njenog završetka, kao i podvrgnuti istom pouzdanom testu trudnoće;

Ona mora u potpunosti razumjeti potrebu za mjerama opreza i potvrditi svoje razumijevanje i želju da koristi pouzdanu kontracepciju prema preporuci njenog ljekara.

Korištenje kontracepcije prema gore navedenim uputama tijekom liječenja izotretinoinom treba se preporučiti čak i kod žena koje rutinski ne koriste kontracepciju zbog neplodnosti (osim kod pacijenata koje su imale histerektomiju), amenoreje ili prijave da nisu seksualno aktivne.

Lekar mora biti siguran da:

Pacijent pati od teških akni (nodulocistične, konglobatne ili akne sa rizikom od ožiljaka) ili akni koje ne reaguju na druge vrste terapije;

Negativan rezultat pouzdanog testa na trudnoću dobijen je prije početka primjene lijeka, tokom terapije i 5 sedmica nakon završetka terapije (datumi i rezultati testa na trudnoću moraju biti dokumentirani);

Poželjno je da pacijent koristi dvije efikasne metode kontracepcije, uključujući metodu barijere, 1 mjesec prije početka liječenja Acnecutanom, tokom liječenja i mjesec dana nakon njegovog završetka;

Pacijentica je u stanju razumjeti i ispuniti sve gore navedene zahtjeve za zaštitu od trudnoće;

Pacijent ispunjava sve gore navedene uslove.

Test trudnoće

Prema dosadašnjoj praksi, test na trudnoću sa minimalnom osjetljivošću od 25 mIU/ml treba uraditi u prva 3 dana menstrualnog ciklusa.

Prije početka terapije:

Kako bi se isključila moguća trudnoća, rezultat i datum inicijalnog testa na trudnoću mora zabilježiti ljekar prije početka kontracepcije. Kod pacijenata s neredovnom menstruacijom, vrijeme testa na trudnoću ovisi o seksualnoj aktivnosti i treba ga obaviti 3 sedmice nakon nezaštićenog odnosa. Lekar treba da obavesti pacijentkinju o metodama kontracepcije;

Test na trudnoću se radi na dan prepisivanja leka Acnekutan ili 3 dana pre odlaska pacijentkinje lekaru. Specijalista treba da zabeleži rezultate testa. Lijek se može propisati samo pacijentima koji primaju efikasnu kontracepciju najmanje 1 mjesec prije početka terapije Acnecutanom.

Tokom terapije:

Pacijent mora posjetiti ljekara svakih 28 dana. Potreba za mjesečnim testiranjem trudnoće utvrđuje se u skladu sa lokalnom praksom i uzimajući u obzir seksualnu aktivnost i prethodne menstrualne nepravilnosti. Ako je indikovano, test na trudnoću se radi na dan posjete ili 3 dana prije posjete ljekaru, rezultati testa se moraju evidentirati.

Kraj terapije:

5 sedmica nakon završetka terapije radi se test za isključivanje trudnoće.

Recept za Acnecutane za ženu sposobnu za rađanje može se izdati samo za 30 dana liječenja, za nastavak terapije potreban je novi recept lijeka od strane ljekara. Preporučljivo je napraviti test na trudnoću, napisati recept i primiti lijek istog dana.

Ako, uprkos preduzetim merama predostrožnosti, dođe do trudnoće tokom terapije lekom Acnecutane ili u roku od mesec dana nakon njegovog završetka, postoji veoma visok rizik od teških malformacija fetusa.

Ako dođe do trudnoće, terapija Acnecutanom se prekida. O preporučljivosti nastavka trudnoće treba razgovarati sa doktorom specijalistom za teratologiju.

Budući da je izotretinoin visoko lipofilan, vrlo je vjerovatno da će proći u majčino mlijeko. Zbog mogućih nuspojava, Acnecutane se ne smije prepisivati dojiljama.

Muški pacijenti. Postojeći podaci pokazuju da je kod žena izloženost lijeku iz sjemena i sjemene tekućine muškaraca koji uzimaju Acnecutane nedovoljna da izazove teratogene efekte Acnecutane.

Muškarci bi trebali isključiti mogućnost da druge osobe, posebno žene, uzimaju lijek.

Nuspojave

Većina nuspojava ovisi o dozi. Nuspojave su obično reverzibilne nakon prilagođavanja doze ili prestanka uzimanja lijeka, ali neke mogu potrajati i nakon prekida liječenja.

Simptomi povezani s hipervitaminozom A: suva koža, sluzokože, uklj. usne (heilitis), nosna šupljina (krvarenje), larinks i ždrijelo (promuklost), oči (konjunktivitis, reverzibilno zamućenje rožnjače i netolerancija kontaktnih sočiva).

Sa kože i njenih dodataka: ljuštenje kože dlanova i tabana, osip, svrab, eritem/dermatitis lica, znojenje, piogeni granulom, paronihija, onihodistrofija, pojačana proliferacija granulacionog tkiva, uporno stanjivanje kose, reverzibilni gubitak kose, fulminantni oblici akni, hiperpigutizam , fotosenzibilnost, laka trauma kože. Na početku liječenja, akne se mogu pogoršati i potrajati nekoliko sedmica.

Iz mišićno-koštanog sistema: bol u mišićima sa ili bez povećanja nivoa kreatin fosfokinaze (CPK) u serumu, bol u zglobovima, hiperostoza, artritis, kalcifikacija ligamenata i tetiva, tendonitis.

Iz centralnog nervnog sistema i mentalne sfere: pretjerani umor, glavobolja, povećan ICP (pseudotumor cerebri: glavobolja, mučnina, povraćanje, zamagljen vid, edem papile), napadi, rijetko - depresija, psihoza, suicidalne misli.

Od čula: kseroftalmija, izolirani slučajevi smanjene vidne oštrine, fotofobija, poremećena adaptacija na mrak (smanjena oštrina vida u sumrak), rijetko - oštećenje vida boja (prolazi nakon prestanka uzimanja lijeka), lentikularna katarakta, keratitis, blefaritis, konjuktivitis, iritacija oka, edem papile (kao manifestacija intrakranijalne hipertenzije); gubitak sluha na određenim frekvencijama zvuka, poteškoće pri nošenju kontaktnih sočiva.

Iz gastrointestinalnog trakta: suhoća oralne sluznice, krvarenje iz desni, upala desni, mučnina, dijareja, upalne bolesti crijeva (kolitis, ileitis), krvarenje; pankreatitis (posebno uz istovremenu hipertrigliceridemiju - iznad 800 mg/dl). Opisani su rijetki slučajevi pankreatitisa sa smrtnim ishodom. Prolazno i reverzibilno povećanje aktivnosti jetrenih transaminaza, izolirani slučajevi hepatitisa. U mnogim slučajevima promjene nisu izašle izvan normalnog raspona i vratile su se na početne vrijednosti tijekom liječenja, međutim, u nekim situacijama je postojala potreba za smanjenjem doze ili prekidom primjene Acnecutana.

Iz respiratornog sistema: rijetko - bronhospazam (češće kod pacijenata sa bronhijalnom astmom u anamnezi).

Iz krvnog sistema: anemija, smanjen hematokrit, leukopenija, neutropenija, povećan ili smanjen broj trombocita, ubrzana ESR.

Laboratorijski indikatori: hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, hiperurikemija, sniženi nivoi HDL-a, rijetko - hiperglikemija. Zabilježeni su slučajevi novodijagnostikovanog dijabetesa melitusa dok ste uzimali Acnecutane. Kod nekih pacijenata, posebno onih sa intenzivnom fizičkom aktivnošću, opisani su slučajevi povećane aktivnosti CK u serumu.

Od imunološkog sistema: lokalne ili sistemske infekcije uzrokovane gram-pozitivnim patogenima ( Staphylococcus aureus).

Ostalo: limfadenopatija, hematurija, proteinurija, vaskulitis (Wegenerova granulomatoza, alergijski vaskulitis), sistemske reakcije preosjetljivosti, glomerulonefritis.

Teratogena i embriotoksična dejstva: kongenitalni deformiteti - hidro- i mikrocefalija, nerazvijenost kranijalnih nerava, mikroftalmija, malformacije kardiovaskularnog sistema, paratireoidne žlezde, oštećenje formiranja skeleta - nerazvijenost digitalnih falanga, lobanje, vratnih pršljenova, femura, zglobnih kostiju lobanja, rascjep nepca, niska lokacija ušiju, nerazvijenost ušiju, nerazvijenost ili potpuno odsustvo vanjskog slušnog kanala, hernija mozga i kičmene moždine, srastanje kostiju, sraslost prstiju na rukama i nogama, razvojni poremećaji timusne žlijezde ; smrt fetusa u perinatalnom periodu, prijevremeni porođaj, pobačaji; prerano zatvaranje epifiznih zona rasta; u eksperimentima na životinjama - feohromocitom.

Interakcija

Tetraciklinski antibiotici i kortikosteroidi smanjuju njihovu efikasnost.

Istovremena primjena s lijekovima koji povećavaju fotoosjetljivost (uključujući sulfonamide, tetracikline, tiazidne diuretike) povećava rizik od opekotina od sunca.

Istodobna primjena s drugim retinoidima (uključujući acitretin, tretionin, retinol, tazaroten, adapalen) povećava rizik od hipervitaminoze A.

Izotretinoin može smanjiti efikasnost progesteronskih preparata, tako da se ne smiju koristiti kontraceptivi koji sadrže male doze progesterona.

Istodobna primjena s lokalnim keratoliticima za liječenje akni se ne preporučuje zbog mogućnosti pojačane lokalne iritacije.

Budući da tetraciklini povećavaju rizik od povećanja ICP-a, istovremena primjena s izotretinoinom je kontraindicirana.

Upute za upotrebu i doze

unutra, najbolje tokom obroka, 1-2 puta dnevno.

Terapeutska efikasnost Acnecutane i njegove nuspojave zavise od doze i razlikuju se među različitim pacijentima. Zbog toga je potrebno individualno odabrati dozu tokom liječenja.

Početna doza Acnekutana je 0,4 mg/kg/dan, u nekim slučajevima i do 0,8 mg/kg/dan. U teškim oblicima bolesti ili kod pacijenata sa aknama na trupu može biti potrebna doza do 2 mg/kg/dan.

Optimalna kumulativna doza je 100-120 mg/kg. Potpuna remisija se obično postiže u roku od 16-24 sedmice. Ako se preporučena doza loše podnosi, liječenje se može nastaviti s nižom dozom, ali na duži period.

Kod većine pacijenata akne u potpunosti nestaju nakon jednog tretmana.

U slučaju relapsa moguće je provesti drugi ciklus liječenja u istoj dnevnoj i kumulativnoj dozi. Ponovljeni kurs se propisuje ne ranije od 8 nedelja nakon prvog, jer poboljšanje može biti odloženo.

U slučaju teškog kroničnog zatajenja bubrega, početnu dozu treba smanjiti na 8 mg/dan.

Predoziranje

Simptomi: mogu se razviti znaci hipervitaminoze A.

tretman: u prvih nekoliko sati nakon predoziranja može biti potrebno ispiranje želuca.

specialne instrukcije

Preporučuje se praćenje funkcije jetre i nivoa jetrenih enzima prije liječenja, 1 mjesec nakon početka, a zatim svaka 3 mjeseca ili prema indikacijama. Uočeno je prolazno i reverzibilno povećanje jetrenih transaminaza, u većini slučajeva unutar normalnih vrijednosti. Ako razina jetrenih transaminaza prelazi normu, potrebno je smanjiti dozu lijeka ili ga prekinuti. Nivo lipida u serumu natašte također treba odrediti prije liječenja, 1 mjesec nakon početka, a zatim svaka 3 mjeseca ili prema indikacijama.

Obično se koncentracije lipida normaliziraju nakon smanjenja doze ili prestanka uzimanja lijeka, kao i nakon dijete. Neophodno je pratiti klinički značajno povećanje nivoa triglicerida, jer njihov porast iznad 800 mg/dL ili 9 mmol/L može biti praćen razvojem akutnog pankreatitisa, sa mogućim smrtnim ishodom.

U slučaju trajne hipertrigliceridemije ili simptoma pankreatitisa, Acnecutane treba prekinuti.

U rijetkim slučajevima, kod pacijenata liječenih Acnecutanom opisani su depresija, psihotični simptomi i vrlo rijetko pokušaji samoubistva. Iako njihova uzročna veza s primjenom lijeka nije utvrđena, poseban oprez je potreban kod pacijenata s depresijom u anamnezi i sve pacijente treba pratiti na pojavu depresije tokom liječenja lijekom, ako je potrebno, uputiti ih na odgovarajući specijalista. Međutim, prekid primjene Acnecutana možda neće dovesti do nestanka simptoma i može biti potrebno daljnje praćenje i liječenje od strane specijaliste.

U rijetkim slučajevima, na početku terapije, uočava se pogoršanje akni koje se povlače u roku od 7-10 dana bez prilagođavanja doze lijeka.

Prilikom propisivanja lijeka bilo kojem pacijentu, prvo treba pažljivo procijeniti omjer mogućih koristi i rizika.

Za vrijeme uzimanja Acnecutana mogući su bolovi u mišićima i zglobovima i povećanje serumske CPK, što može biti praćeno smanjenjem tolerancije na intenzivnu fizičku aktivnost.

Duboku hemijsku dermoabraziju i laserski tretman treba izbegavati kod pacijenata koji primaju Acnecutane, kao i 5-6 meseci nakon završetka lečenja zbog mogućnosti povećanja ožiljaka na atipičnim mestima i pojave hiper- i hipopigmentacije. Tokom liječenja Acnekutanom i 6 mjeseci nakon njega, uklanjanje dlačica primjenom voska ne može se vršiti zbog rizika od odvajanja epiderme, nastanka ožiljaka i dermatitisa.

Budući da kod nekih pacijenata može doći do smanjenja oštrine noćnog vida, koje ponekad perzistira i nakon završetka terapije, pacijente treba informisati o mogućnosti ovog stanja, savjetujući im da budu oprezni prilikom vožnje noću. Oštrina vida mora se pažljivo pratiti. Suvoća konjunktiva očiju, zamućenje rožnice, pogoršanje noćnog vida i keratitis obično nestaju nakon prestanka uzimanja lijeka. Ako je sluznica očiju suha, možete koristiti hidratantnu mast za oči ili pripravak umjetne suze. Bolesnike sa suhom konjunktivom treba pratiti kako bi se spriječio mogući razvoj keratitisa. Pacijente sa tegobama s vidom treba uputiti oftalmologu i razmotriti preporučljivost prekida primjene Acnecutane. Ako ne podnosite kontaktna sočiva, tokom terapije treba da koristite naočare.

Treba ograničiti izlaganje sunčevom zračenju i UV terapiji. Ako je potrebno, koristite kremu za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom (najmanje 15 SPF).

Opisani su rijetki slučajevi razvoja benigne intrakranijalne hipertenzije (pseudotumor cerebri), uklj. kada se koristi u kombinaciji sa tetraciklinima. Kod takvih pacijenata, Acnecutane treba odmah prekinuti.

Tokom terapije lekom Acnecutane može doći do upalnih bolesti creva. Kod pacijenata sa teškom hemoragičnom dijarejom, Acnecutane treba odmah prekinuti.

Opisani su rijetki slučajevi anafilaktičkih reakcija koje su se javile tek nakon prethodne vanjske primjene retinoida. Teške alergijske reakcije diktiraju potrebu prestanka uzimanja lijeka i pažljivog praćenja pacijenta.

Pacijenti sa visokim rizikom (sa dijabetesom, gojaznošću, hroničnim alkoholizmom ili poremećajima metabolizma lipida) mogu zahtevati češće laboratorijsko praćenje nivoa glukoze i lipida kada se leče Acnecutanom. Ako imate ili sumnjate na dijabetes, preporučuje se češće ispitivanje nivoa glukoze u krvi.

Tokom perioda liječenja potrebno je voditi računa o upravljanju vozilima i drugim potencijalno opasnim aktivnostima koje zahtijevaju povećanu koncentraciju i brzinu psihomotornih reakcija (prilikom uzimanja prve doze).

Za citat: Lvov A.N., Kirilyuk A.V. Roaccutane® u liječenju akni: standardni režimi liječenja i novi režim niskih doza // Rak dojke. 2008. br. 23. S. 1541

Prije oko 25 godina u svjetskoj naučnoj literaturi pojavili su se prvi izvještaji o mogućnosti oralne primjene izotretinoina (13-cis-retinoična kiselina - Roaccutane®, F. Hofmann-La Roche Ltd., Švicarska) za liječenje teških oblika od akni. Terapijski trijumf ove tehnike kod složenih inflamatornih i sklerozirajućih oblika akni i drugih dermatoza (npr. rozacea) potvrđen je brojnim, iz godine u godinu u stalnom porastu, brojem solidnih publikacija, koje, sa stanovišta medicine zasnovane na dokazima , omogućilo je ne samo pouzdanu procjenu kliničke učinkovitosti lijeka, već i objektivizaciju njegove podnošljivosti, kao i stvaranje jasnog raspona indikacija i kontraindikacija.

Koji su trenutno čvrsto utemeljeni principi sistemske terapije akni Roaccutanom i koji su mogući načini za modifikaciju dobro poznatih režima? Prije nego odgovorimo na ovo pitanje, osvrnimo se na jedinstvena citoregulatorna i farmakokinetička svojstva lijeka, koja omogućavaju, u skladu sa savremenim indikacijama i individualnom situacijom, u većini slučajeva da se odmah smatra lijekom prve linije za početno liječenje. od akni.
Početkom 70-ih godina 20. stoljeća u stručnoj literaturi počele su se pojavljivati informacije o prisutnosti jednog od cis derivata retinoične kiseline s izraženim regulatornim svojstvima u odnosu na lojne žlijezde životinja i ljudi. Nekoliko godina kasnije, ovaj lijek je uveden u kliničku praksu pod međunarodnim nazivom izotretinoin (13-cis izomer retinoične kiseline), patentiran kao Roaccutane® (F. Hoffmann-La Roche Ltd, Švicarska). Značajan broj radova širom svijeta posvećen je proučavanju jedinstvenih svojstava lijeka. Utvrđeno je da Roaccutane®, u interakciji s nuklearnim receptorima, utječe na procese diferencijacije stanica lojnih žlijezda, što dovodi do naglašenog smanjenja veličine žlijezda lojnica, supresije aktivnosti i naglog smanjenja brzine izlučivanja sebuma. Ovisno o dozi i trajanju primjene lijeka, sebostatski učinak dostiže 90% početne razine. Osim toga, Roaccutane® ima umjereno imunomodulatorno djelovanje i ima blago protuupalno djelovanje. U tom smislu, Roaccutane® je brzo postao lijek broj jedan u svijetu za liječenje teških (konglobatnih, flegmonoznih i cističnih) oblika akni. Trenutno se lijek propisuje i za blaže oblike akni (popraćene, posebno, teškim psiho-emocionalnim poremećajima, socijalnom neprilagođenošću, kao i u prisustvu sklonosti stvaranju ožiljaka, itd.), što je posljedica značajno povećanje kvalitete života pacijenata u pozadini efikasnog liječenja. Ovo posljednje je indirektna potvrda da često koristi dobivene primjenom Roaccutane®-a kod bilo koje grupe pacijenata značajno premašuju mogući rizik.
Može se reći da je zahvaljujući proučavanju mehanizama djelovanja Roaccutane®-a, patogeneza akni postala u velikoj mjeri jasna. Kao što je poznato, okidač za akne je genetski određena hiperandrogenizam ili povećana osjetljivost sebocita na derivate testosterona. U konačnici, ova pozadina određuje vodeći značaj četiri faktora: folikularna hiperkeratoza, hipertrofija lojnih žlijezda sa njihovom hipersekrecijom, mikrobna hiperkolonizacija i upalna reakcija. Patogenetska validnost i efikasnost upotrebe Roaccutane®-a određena je činjenicom da ovaj lek utiče, u jednom ili drugom stepenu, na sve delove patogeneze akni.
Standardni režimi lečenja
Liječenje obično započinje dozom od 0,5 mg/kg dnevno. Kao što pokazuje naše više od deset godina iskustva u korišćenju Roaccutane®-a, kod više od 200 pacijenata sa umerenim (težina akni II-III) i pretežno teškim (težina akni IV) oblicima akni (n = 213; 133 muškarca, 80 žena) , optimalna početna doza je 0,75 mg/kg. Pruža brži terapeutski učinak uz minimalne nuspojave. Kod mladih pacijenata liječenje se može započeti s dozom lijeka od 1,0 mg/kg dnevno, što omogućava brzo postizanje ukupne doze tijekom tečaja. Prilagođavanje doze se obično vrši 3-5 sedmica nakon početka terapije, ovisno o efektu i podnošljivosti lijeka. Kod većine pacijenata, do kraja 1. - početka 2. tjedna liječenja, uočava se pogoršanje kožnog procesa, koje se sastoji prvenstveno od povećanja broja osipa. Ovo posljednje nije razlog za smanjenje dnevne doze, jer se ovo pogoršanje ubrzo povlači. Nakon postizanja stabilnog pozitivnog terapijskog efekta, dnevna doza se može prilagoditi dozi održavanja (0,1-0,3 mg/kg). Trajanje liječenja izotretinoinom je u pravilu najmanje 4 mjeseca, a obično 6-8 mjeseci (sa ukupnom dozom kursa od 120-150 mg/kg). Stabilnost rezultata liječenja i izostanak recidiva uvelike ovise o postizanju navedene doze kursa. Tako je, prema našem iskustvu, ukupna klinička efikasnost lečenja pacijenata sa konglobatnim oblikom akni (sa lokalizacijom osipa na koži lica i trupa) nakon 8 meseci terapije dostigla 92%, dok je u pogledu dugotrajnosti prognoza, naknadni recidiv bolesti uočen je kod samo 5,6% pacijenata u ovoj podgrupi.
Često se susrećemo sa situacijom u kojoj dermatolozi izbjegavaju prepisivanje Roaccutane®-a, plašeći se njegovih navodno izraženih neželjenih efekata. Po našem mišljenju, ovi strahovi su preuveličani. Prednosti dobijene upotrebom Roaccutane®-a značajno nadmašuju rizike. Trebali biste jasno razumjeti moguće nuspojave sistemskog izotretinoina i biti informisani o načinima da ih ispravite. Naša zapažanja pokazuju da su dermatitis i heilitis na licu neizbježna nuspojava. Manje uobičajeni su suhi nos, "suvi" blefarokonjunktivitis i blaga epizodična mijalgija tokom fizičke aktivnosti. Odstupanja u laboratorijskim parametrima (prvenstveno u obliku povećanja ALT i AST) nisu uvijek uočena, obično su nestabilna i normaliziraju se čak i bez smanjenja dnevne doze lijeka.
Izotretinoin ima snažno teratogeno dejstvo. Svaka žena u reproduktivnoj dobi koja prima lijek mora koristiti efikasnu kontracepciju mjesec dana prije liječenja, tokom cijelog perioda liječenja i mjesec dana nakon njegovog završetka. Ne dijelimo mišljenje o neosnovanoj, po našem mišljenju, zabrani trudnoće u roku od 2 godine nakon prestanka uzimanja Roaccutane®-a. Ovo posljednje se, očito, može povezati s neopravdanim, čisto mehaničkim prijenosom navedenog perioda (2 godine) iz uputa za upotrebu drugih retinoida - etretinata i trenutno korištenog acitretina. Činjenica je da se izračun perioda obvezne kontracepcije koji se preporučuje nakon završetka liječenja temelji na podacima o poluživotu retinoida: da se ukloni 99% lijeka iz tijela, vrijeme jednako 7 poluživota je potrebno. Poluživot etretinata je oko 100 dana, što čini kontracepciju obaveznom 2 godine. Poluživot acitretina je u prosjeku samo 2 dana, ali se mora uzeti u obzir da u ljudskom tijelu acitretin može esterificirati u etretinat. S tim u vezi, utvrđen je vremenski period nakon završetka terapije acitretinom tokom kojeg treba izbegavati trudnoću, takođe u periodu od 2 godine. Poluvrijeme izotretinoina (Roaccutane®) je u prosjeku 19 sati, poluvrijeme njegovog glavnog metabolita 4-okso-izotretinoina je u prosjeku 29 sati. U tijelu se ne stvaraju dugotrajno cirkulirajuće teratogene tvari, endogene koncentracije retinoida se obnavljaju otprilike 2 tjedna nakon prestanka uzimanja Roaccutane®-a. U ovom slučaju, period obavezne kontracepcije od 4 sedmice nakon završetka liječenja čini se razumno dovoljnim. Ipak, preporučujemo produženje zabrane trudnoće do 2 mjeseca nakon završetka terapije, što se poklapa s mišljenjem autoritativnih njemačkih dermatologa.
Kod žena, terapiju Roaccutanom treba započeti 2-3 dana sledećeg normalnog menstrualnog ciklusa. Prije početka liječenja, pacijente treba pismeno obavijestiti o odgovarajućim mjerama opreza i mogućim posljedicama. Ukoliko dođe do trudnoće tokom uzimanja izotretinoina ili u roku od mesec dana nakon njegovog prestanka, postoji značajan rizik od razvoja teških malformacija organa i sistema fetusa (prvenstveno centralnog nervnog sistema i kardiovaskularnog sistema). Izotretinoin se ne smije prepisivati ženama tokom dojenja.
Ostale nuspojave Roaccutane®-a, kao što je već navedeno, obično su blage i zavisne od doze, te se potpuno povlače nakon završetka liječenja. Međutim, tokom terapije, za prevenciju retinoidnog heilitisa, retinoidnog dermatitisa lica, retinoidnog „suvog“ konjuktivitisa, preporučuje se pacijentima da preporuče primjenu različitih hidratantnih i emolijentnih lijekova (higijenski ruž za usne, emolijentne kreme, hidratantne kapi za oči tip umjetne suze, itd.).
Režimi niskih doza
Nedavno, u vezi sa širenjem indikacija za upotrebu Roaccutane®-a, u stranoj naučnoj i praktičnoj literaturi aktivno se raspravlja o pitanju takozvane upotrebe "niskih doza" i "ultra-niskih doza" leka. . Treba napomenuti da su uz standardni režim doziranja u završnim fazama liječenja korištene niske doze lijeka (0,1-0,3 mg/kg ili 10 mg dnevno), dok su farmakokinetička svojstva lijeka (poluvijek glavni metabolit - u prosjeku 30 sati) omogućilo je da se koristi i svakodnevno i povremeno, tj. u jednom danu. Kao što pokazuje i strano i naše vlastito iskustvo, primena Roaccutane®-a odmah iz niskih doza moguća je kod brojnih stanja, uključujući tešku seboreju udruženu sa blagim aknama, bolesti iz grupe dekalvirajućih folikulitisa, ekskorijalne akne, kao i akne različite težine, pod uslovom psihološki stav pacijenata na liječenje sistemskim retinoidima.
Treba napomenuti da empirijski, mnogi dermatolozi i kozmetolozi širom svijeta koriste niske doze Roaccutane®-a u praksi, ali praktički nije bilo pouzdanih kliničkih studija zasnovanih na principima medicine zasnovane na dokazima. U principu, kod propisivanja niskih doza za tzv. „problematičnu kožu“ u inostranstvu razlikuju se sljedeća četiri pristupa: 1) propisivanje Roaccutane®-a u dozi od 10 mg dnevno, bez obzira na tjelesnu težinu, u trajanju od približno 4 sedmice; zatim 10 mg svakih 5 dana u sedmici; zatim 10 mg svaka 3 dana u sedmici; zatim 10 mg svaka 2 dana u sedmici; zatim 10 mg jednom tjedno, uz postupno prilagođavanje doze mjesečno; 2) 5 mg dnevno, bez obzira na tjelesnu težinu, dugo vremena; 3) 2,5 mg dnevno, bez obzira na tjelesnu težinu, dugo vremena; 4) 2,5 mg dnevno dva puta sedmično dugo vremena. Od svih predloženih šema, čini nam se da je najopravdanija prva metoda upotrebe niske doze Roaccutane®-a, koju su razvili i testirali u praksi od 1991. do 2004. G. Plewig i saradnici. Prema njihovim riječima, jedna od studija obuhvatila je 28 pacijenata sa aknama III i IV težine koji su primali izotretinoin u standardnoj dozi od 0,5 mg/kg dnevno tokom 6 mjeseci. U drugoj studiji pacijenti su primali ultra niske doze izotretinoina od 10 do 5 mg dnevno, kao i 2,5 mg 2 puta sedmično tokom 6 mjeseci. U prvoj grupi je potvrđena efikasnost terapije: smanjen je broj elemenata osipa, kao pokazatelj terapijske efikasnosti, smanjen je broj folikularnih elemenata, smanjen je nivo kolonizacije P. akni i smanjeno izlučivanje sebuma. U drugoj studiji, efikasnost je uočena iu glavnim kliničkim parametrima, smanjen je nivo seboreje i broj P. akni. Ukratko, ovi podaci pokazuju efikasnost niskih doza izotretinoina u liječenju seboreje, perzistentnih akni,1 kao i terapije održavanja za pacijente s teškim oblicima akni liječenih većim dozama, kao i za liječenje pacijenata sa različitim lojne hiperplazije. Prema našem iskustvu, također smo pronašli dobar učinak od njegove primjene kod pacijenata sa umjerenim aknama (fotografije 1, 2). Istovremeno, doza kursa kada se koriste režimi niskih doza Roaccutane®-a može biti 15, 7,5 pa čak i 1 mg/kg tjelesne težine, što u potpunosti smanjuje dosadašnje razumijevanje potrebe da se ona izračuna kao značajna smjernica za klinička efikasnost Roaccutane® terapije. U potpunosti dijelimo postulat koji je iznio ovaj autoritativni autor o opcionalnosti izračunavanja kursne doze u kliničkoj praksi.
Kombinirana terapija niskim dozama izotretinoina u kombinaciji s drugim sistemskim ili lokalnim lijekovima za liječenje akni također se čini vrlo atraktivnim fokusom za dermatologe. Grupa istraživača procijenila je efikasnost liječenja pacijenata s aknama niskim dozama izotretinoina u kombinaciji sa ciproteron acetatom. 27 pacijenata je liječeno 12 sedmica sa 0,05 mg/kg/dan. izotretinoin (10 pacijenata) ili 50 mg/dan. ciproteron acetat (8 pacijenata), ili dva lijeka istovremeno u istim dozama (9 pacijenata). Studija je pokazala da je klinička efikasnost u svim grupama bila približno ista, međutim, povećanje nivoa triglicerida uzrokovano izotretinoinom bilo je značajno rjeđe tokom istovremene terapije antiandrogenom.
Obećavajući smjer je primjena niskih doza Roaccutane®-a kod pacijenata s kasno perzistentnim aknama (acne adultorum). Studija koju je sproveo R. Marks potvrdila je efikasnost lečenja pacijenata sa uznapredovalim aknama starosti 30-60 godina niskom dozom izotretinoina u dozi od 0,25 mg/kg dnevno tokom 6 meseci. Tokom terapije pacijenti su konstatovali regresiju manifestacija akni, stabilnu remisiju 36 meseci nakon završetka terapije i veoma dobru podnošljivost terapije. U radu je također zabilježena učinkovitost primjene niskih doza izotretinoina u grupi pacijenata sa topidnim aknama u poređenju sa upotrebom vanjskih oblika retinoida i benzil peroksida. Upotreba izotretinoina u standardnom režimu izazvala je značajno veći broj nuspojava (suha koža, heilitis, promjene biohemijskih parametara), što je bio jedan od razloga za prekid terapije izotretinoinom kod nekih pacijenata ove grupe.
Jedno od ključnih pitanja pri korištenju niskih doza Roaccutane®-a ostaje: koliko dugo se takva terapija može bezbedno provoditi? Nije tajna da dugotrajna upotreba sistemskih retinoida u standardnim ili visokim dozama može dovesti do promjena u biohemijskim markerima koštanog tkiva i toksičnih efekata na koštano tkivo (rano zatvaranje ploča rasta). Za režim niskih doza, ovo mišljenje je opovrgnuto. Trifiro G. i Norbiato G. proučavali su omjer markera različitih tipova kolagena, kao i ekskretorne indikatore resorpcije koštanog tkiva kod 10 mladih ljudi 17-19 godina liječenih niskim i srednjim dozama Roaccutane®-a. Na pozadini dobrog kliničkog efekta, uočen je efekat izotretinoina na kolagen tip I kože, dok u biohemijskim parametrima nisu uočene promene koje bi odražavale stanje kostiju. Uzimajući u obzir ovu činjenicu, može se pretpostaviti da liječenje pacijenata s aknama niskim dozama izotretinoina u dužem vremenskom periodu može doprinijeti ne samo smanjenju upalnih elemenata akni, već i značajnoj korekciji promjena ožiljaka (post- akne).
Nesumnjivo je zanimljivo korištenje niskih doza Roaccutane®-a za psihosomatizirane oblike akni, kod kojih kožni proces nije uvijek u korelaciji s težinom mentalnih poremećaja. Tako, u studiji Ng C.H., Schweitzer I. (2003), s potvrđenom povezanosti poremećaja depresivnog spektra i akni različite težine, uočene su promjene tijekom liječenja niskim dozama Roaccutane®-a ne samo u pogledu procesa na koži, ali i kod psihopatoloških simptoma.
U tom kontekstu možemo se osvrnuti i na vlastite prioritetne podatke o uključivanju niskih doza sistemskog izotretinoina u terapijski kompleks za ekskoriacijske akne. Kod svih pacijenata sa ekskorijskim aknama, koje su se razvile u sklopu psihopatološkog kompleksa simptoma hipohondrije precijenjene ljepote (n=28, 25 žena, 3 muškarca, prosječne starosti 25,1 ± 2,3 godine), u statusu kože preovladavali su fenomeni samodestrukcije. nad manifestacijama acne vulgaris. U prvoj fazi propisano je liječenje psihotropnim lijekovima - atipičnim antipsihoticima (risperidon 2-4 mg/dan, olanzapin 2,5-10 mg/dan, itd. 6-8 sedmica) i antidepresivima (SSRI - fluoksetin 40 mg/dan). , sertralin do 100 mg/dan, itd., 6-8 sedmica). Nakon toga, Roaccutane® je propisan u početnoj dozi dovoljnoj da ublaži minimalne manifestacije akni, brzinom od 0,3 mg/kg, a zatim je doza smanjena na 0,15-0,1 mg/kg dnevno. Nakon postizanja stabilnog kliničkog poboljšanja, prešli smo na povremenu primjenu 10 mg Roaccutane®-a svaki drugi dan. Trajanje liječenja je 4-6 mjeseci. Tokom kombinovanog lečenja zabeležena je pozitivna dinamika u vidu regresije komedona, papula, pustula i seboreje. Zbog izostanka pojave novih elemenata akni, kao i smanjenja psihopatoloških simptoma, smanjen je i broj samovađenja (sl. 1, fotografije 3,4). Ukupna klinička efikasnost bila je 78,2%.
Niske doze Roaccutane®-a su se dobro podnosile. Pojave retinoidnog dermatitisa bile su značajno manje izražene u odnosu na liječenje prema standardnim režimima primjene Roaccutane®-a. 2-3. dana terapije kod svih pacijenata su se javili simptomi retinoidnog dermatitisa (posebno uznemirujući heilitis, suhoća i ljuštenje kože lica); približno polovina pacijenata je imala umjerenu suhu kožu ruku tokom 1-2 mjeseca terapije. . Dakle, izotretinoin, kada se koristi sistemski u malim dozama, dovoljan je za ublažavanje pozadinskih promjena na koži kod ekskorijskih akni i, u kombinaciji s antipsihotičkom terapijom, značajno poboljšava kvalitetu liječenja bolesti.
Drugi model za primjenu režima niskih doza može biti dermatoza koja spada u grupu inverznih akni: folikulitis decalvans vlasišta, koji neki autori smatraju izbrisanom verzijom apscesirajućeg i potkopajućeg folikulitisa i Hoffmannovog perifolikulitisa (slika 5) . Bolest ima patogenezu sličnu akni, odlikuje se izrazito topidnim tokom, otporna je na sistemsku antibiotsku terapiju i eksterne retinoide, a istovremeno je proces često izbrisan, subkliničke prirode, te se stoga propisuje standardna doza Roaccutane® nije opravdan. Postoji samo jedno iskustvo u liječenju ovog stanja korištenjem inovativne sheme koja se razmatra.
U zaključku, posebno treba napomenuti da uprkos smanjenju nuspojava niskim dozama izotretinoina, njegova teratogenost i, kao posljedica toga, obavezna priroda kontracepcije za cijeli period liječenja i mjesec dana nakon toga ostaje nepromijenjena činjenica. Treba imati u vidu da produženje perioda uzimanja leka, čak i u malim dozama, dovodi do povećanog rizika od trudnoće, čak i u uslovima adekvatne kontracepcije.
Stoga, na osnovu literaturnih podataka i brojnih vlastitih zapažanja, vjerujemo da je Roaccutane® još uvijek patogenetski potkrijepljeni lijek za liječenje umjerenih i posebno teških oblika akni, koji daje postojano visok terapeutski učinak s minimalnim i dobro kontroliranim nuspojavama. . Upotreba niskih i vrlo niskih doza izotretinoina za liječenje pacijenata s različitim oblicima akni je nova i obećavajuća metoda. Ovaj pristup omogućava ne samo da se minimiziraju mogući efekti standardne terapije i prošire terapijske mogućnosti, već i značajno optimizira farmakoekonomske pokazatelje u pravcu smanjenja troškova liječenja Roaccutane®-om.

1 Plewig također razmatra liječenje teškog, konglobata
oblici akni s malim dozama izotretinoina: prvi
Oralni kortikosteroidi 1 mg/kg tjelesne težine koriste se 7-14 dana
organizam, zatim 7-10 dana - antibiotici iz grupe makrolida,
naknadno, nakon smanjenja akutnog upalnog procesa
liječenje izotretinoinom se propisuje u dozi od 0,2 do 0,4 mg/kg tjelesne težine
tijela. Ova shema omogućava bržu kliničku sliku
efekat nego kod monoterapije izotretinoinom.

Književnost
1. Samgin M.A., Gromova S.A., Kolesnikov Yu.Yu. // Vestn dermatol venerol, 1989; 56-60
2. Samgin M.A., Lvov A.N., Potekaev N.S. i drugi // Ross Journal Skin Vein Bol 2002, 3, 60-65
3. Lvov A.N., Samgin M.A. Ekskoriacijske akne: prvo iskustvo liječenja niskim dozama roakutana // Sažeci X Ruskog nacionalnog kongresa “Čovjek i medicina”. - Moskva, 7-11. april 2003. 52
4. Skripkin Yu.K., Kubanova A.A., Samsonov V.A. i drugi // Vestn dermatol venerol, 1994; 2:3-6
5. Shakhtmeister I.Ya., Pokryshkin V.I., Pisarenko M.F. // Vestn dermatol 1984; 3:26-31
6. Chu A; Cunliffe WJ // J Eur Acad Dermatol Venereol, 1999. maj, 12:3, 263
7. Geiger JM; Saurat JH // Dermatol Clin, 1993 Jan, 11:1, 117-29
8. Kindmark A, et al // Acta Derm Venereol, 1998, jul, 7: 24-9
9. Leyden JJ // J Am Acad Dermatol 1998. Aug, 39:2 Pt 3, S45-9
10. Orfanos CE // Dermatologija, 1998, 196:1, 140-7
11. Plewig G., Jansen T. Isotretinoin. // U: Fortschritte der praktischen Dermatologie und Venerologie - Springer - Berlin, 1994; pp. 280-284
12. Wessels F. // S Afr Med J, 1999. jul, 89:7 Pt 2, 780-4
13. Wiegand UW. // J Am Acad Dermatol, 1998. Aug, 39:2 Pt 3, 8-12
14. Amichai B, Shemer A, Grunwald MH. Niske doze izotretinoina u liječenju akni vulgaris. //J Am Acad Dermatol. 2006 Apr;54(4):644-6.
15. Benifla JL, Ville Y, Imbert MC, Frydman R, Thomas A, Pons JC. Doze retinoida u fetalnom tkivu. Eksperimentalna studija o slučaju primjene izotretinoina (Roaccutan) i trudnoće. // Fetalna dijagnoza Ther. 1995. maj-jun;10(3):189-91
16. Dreno B, Daniel F, Allaert FA, Aube I. Akne: evolucija kliničke prakse i terapijskog upravljanja akni između 1996. i 2000. // Eur J Dermatol. 2003 Mar-Apr;13(2):166-70.
17. Lvov A.N., Samgin M.A. Niske doze sistemskog izotretinoina za acne excoriee: prvo iskustvo liječenja // JEADV, Abstr.of 12th Congress of EADV, 15-15 Oct. 2003, Barselona. Španija - str.168
18. Marks R. Akne i njihovo liječenje nakon 35 godina. //Am J Clin Dermatol. 2004;5(6):459-62.
19. Marsden JR, Laker MF, Ford GP, Shuster S. Efekat niske doze ciproteron acetata na odgovor akni na izotretinoin. // Br J Dermatol. 1984 Jun;110(6):697-702
20. Ng CH, Schweitzer I Povezanost između depresije i upotrebe izotretinoina kod akni. //Aust N Z J Psychiatry. 2003 Feb;37(1):78-84.
21. Plewig G, Hennes R, Maas B, Mack-Hennes A. Ponašanje remisije nakon niske doze 13-cis-retinoične kiseline kod papulopustularnih akni // Z Hautkr. 1986 Sep 1;61(17):1205-10.
22. Plewig G. Terapija izotretinoinom: Wann, was, wie? // U: Fortschritte der praktischen Dermatologie und venerologie 2004 (Hrsg. G. Plewig, P. Kaudewitz, C.A. Sander) - Springer Berlin Heidelberg - 2005., str. 245-258
23. Trifiro G, Norbiato G. Varijacija kolagena N-telopeptida tipa I kod adolescenata koji primaju oralni izotretinoin za teške akne. // J Pediatr Endocrinol Metab. 2002 Jan;15(1):35-9.
24. Zouboulis CC. Istraživanje aktivnosti retinoida i uloge upale u akni: pitanja koja utječu na buduće smjerove za terapiju akni. // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2001;15 Suppl 3:63-7.

Oblik doziranja

Kapsule 8 mg i 16 mg

Compound

Jedna kapsula sadrži

aktivna supstanca - izotretinoin 8,00 mg ili 16,00 mg,

pomoćne supstance: stearoil makrogolgliceridi, prečišćeno sojino ulje, sorbitol oleat,

sastav želatinskih kapsula br. 3 (poklopac i tijelo): želatin, crveni željezni oksid (E 172), titanijum dioksid (E 171),

sastav želatinskih kapsula br. 1:

kapa: želatin, željezni oksid žuti (E 172), indigo karmin (E 132), titanijum dioksid (E 171), titan dioksid (E 171),

tijelo: želatin, titan dioksid (E 171).

Opis

Želatinske kapsule br. 3, sa narandžastim poklopcem i tijelom (za dozu od 8 mg).

Želatinske kapsule br. 1, sa zelenim poklopcem i bijelim tijelom (za dozu od 16 mg).

Sadržaj kapsula je narandžasta voštana pasta.

Farmakoterapijska grupa

Preparati za liječenje akni.

Retinoidi za sistemsko liječenje akni. Izotretinoin.

ATX kod D10BA01

Farmakološka svojstva

Farmakokinetika

Usisavanje

Distribucija
Izotretinoin je gotovo u potpunosti (99,9%) vezan za proteine plazme, uglavnom albumin.

Metabolizam
Izotretinoin se metabolizira u tri glavna metabolita u plazmi: 4-okso-izotretinoin, tretinoin (sve-trans-retinoična kiselina) i 4-okso-retinoin, kao i manje značajne metabolite, koji također uključuju glukuronide. Glavni metabolit je 4-okso-izotretinoin, njegov nivo u plazmi u stanju ravnoteže je 2,5 puta veći od koncentracije matičnog lijeka. Nekoliko enzima citokromskog sistema je uključeno u konverziju izotretinoina u 4-okso-izotretinoin i tretinoin: CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 i, vjerovatno, CYP3A4, kao i CYP2A6 i CYP2E1. Međutim, čini se da nijedna od izoforma ne igra dominantnu ulogu.

Odstranjivanje

Poluživot u terminalnoj fazi nepromijenjenog izotretinoina kod pacijenata s aknama je u prosjeku 19 sati. Poluživot 4-okso-izotretinoina u terminalnoj fazi je duži, u prosjeku 29 sati.

Izotretinoin se izlučuje bubrezima i žuči u približno jednakim količinama.

Izotretinoin je prirodni (fiziološki) retinoid. Endogene koncentracije retinoida se vraćaju otprilike 2 sedmice nakon prestanka primjene lijeka Acnecutane.
Farmakokinetika u posebnim slučajevima

Budući da su podaci o farmakokinetici lijeka u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ograničeni, izotretinoin je kontraindiciran u ovoj skupini pacijenata.

Blago do umjereno oštećenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku izotretinoina.

Farmakodinamika

Izotretinoin je stereoizomer sve-trans retinoične kiseline (tretinoin).

Tačan mehanizam djelovanja izotretinoina još nije utvrđen, ali je utvrđeno da je poboljšanje kliničke slike teških oblika akni povezano sa supresijom aktivnosti lojnih žlijezda i histološki potvrđenim smanjenjem njihove veličine. Sebum je glavni supstrat za rast Propionibacterium acnes, tako da smanjenje proizvodnje sebuma inhibira kolonizaciju bakterija u kanalu.

Dokazano je protuupalno djelovanje izotretinoina na kožu.

Upute za upotrebu i doze

Terapeutska efikasnost Acnecutane i njegove nuspojave zavise od doze i razlikuju se među različitim pacijentima. Stoga je važno individualno odabrati doze tokom liječenja.

Kapsule se uzimaju uz obrok, jednom ili dva puta dnevno.

Početna doza Acnekutana je 0,4 mg/kg dnevno, u nekim slučajevima i do 0,8 mg/kg tjelesne težine dnevno.

Optimalna kumulativna doza je 100-120 mg/kg. Potpuna remisija akni se često može postići unutar 16-24 sedmice liječenja.

Kod većine pacijenata akne u potpunosti nestaju nakon jednog tretmana.

Doziranje u posebnim slučajevima

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, liječenje treba započeti niskom dozom (npr. 8 mg/dan). Dozu tada treba povećati na 0,8 mg/kg/dan ili na maksimalnu podnošljivu dozu.

Nisu sprovedene studije na osobama mlađim od 18 godina, tako da režim doziranja za ovu grupu nije uspostavljen.

Nuspojave

Vrlo često (≥ 1/10)

Anemija, povećana brzina sedimentacije eritrocita, trombocitopenija, trombocitoza

Blefaritis, konjuktivitis, suha sluznica oka, iritacija oka

Povećane transaminaze

heilitis, dermatitis, suha koža, ljuštenje kože dlanova i tabana, svrab,

eritematozni osip, laka traumatizacija kože (rizik od traume)

Artralgija, mijalgija, bol u leđima

Hipertrigliceridemija, smanjeni lipoproteini visoke gustine

Često (≥ 1/100,< 1/10)

Neutropenija

Glavobolja

Krvarenje iz nosa, suha nosna sluznica, nazofaringitis

Alopecija

Hiperholesterolemija, hiperglikemija, hematurija, proteinurija

Rijetko (≥ 1/10.000,< 1/1 000)

Alergijske kožne reakcije, anafilaktičke reakcije, preosjetljivost

Depresija, pogoršanje depresije, sklonosti ka agresiji, anksioznost, labilnost raspoloženja

Vrlo rijetko (≤ 1/10.000)

Infekcije uzrokovane gram-pozitivnim patogenima

Limfadenopatija

Dijabetes melitus, hiperurikemija

Poremećaj ponašanja, psihoze, suicidalne ideje, pokušaji samoubistva, samoubistvo

Pospanost, povećan intrakranijalni pritisak, konvulzije

Oštećena oštrina sluha

Vaskulitis (Wegenerova granulomatoza, alergijski vaskulitis)

Bronhospazam (posebno kod pacijenata sa astmom), promuklost

Kolitis, ileitis, suvo grlo, gastrointestinalno krvarenje, hemoragična dijareja i upalne bolesti gastrointestinalnog trakta, mučnina, pankreatitis

Hepatitis

Acne fulminans, pogoršanje akni, eritem (facija), egzantem, bolesti kose, hirzutizam, distrofija noktiju, paronihija, fotosenzitivnost, piogeni granulom, hiperpigmentacija kože, znojenje

Artritis, kalcifikacija (kalcifikacija ligamenata i tetiva), prerano zatvaranje epifizne ploče rasta, egzostoza (hiperostoza), smanjena gustina kostiju, tendinitis

Glomerulonefritis

Povećano granulomatozno tkivo, malaksalost

Povećana kreatin fosfokinaza u krvi

Učestalost nepoznata

Rabdomioliza

Kontraindikacije

Preosjetljivost na izotretinoin ili pomoćne komponente lijeka, uključujući sojino ulje. Lijek je kontraindiciran kod pacijenata sa alergijama na soju.

Istovremena terapija sa tetraciklinima

Otkazivanje jetre

Hipervitaminoza A

Hiperlipidemija

Djeca i tinejdžeri do 18 godina starosti

Trudnoća, period laktacije

Žene u reproduktivnoj dobi, osim ako su ispunjeni svi uslovi Programa za prevenciju trudnoće

Pažljivo

Dijabetes

Istorija depresije

Gojaznost

Poremećaj metabolizma lipida

Alkoholizam

Interakcije lijekova

Zbog mogućeg pojačanja simptoma hipervitaminoze A treba izbjegavati istovremenu primjenu Acnecutana i lijekova koji sadrže vitamin A.

Istovremena primjena s drugim retinoidima, uklj. acitretin, tretinoin, retinol, tazaroten, adapalen, takođe povećavaju rizik od hipervitaminoze A.

Budući da tetraciklini smanjuju efikasnost i mogu uzrokovati povećan intrakranijalni tlak, njihova primjena u kombinaciji s Acnecutanom je kontraindikovana.

Aknekutan može oslabiti efikasnost progesteronskih preparata, tako da ne biste trebali koristiti kontraceptive koji sadrže male doze progesterona.

specialne instrukcije

Acnecutane bi trebalo da prepisuju samo lekari, po mogućnosti dermatolozi, koji imaju iskustva u upotrebi sistemskih retinoida i svesni su rizika od teratogenosti leka.

Većina nuspojava Acnecutane ovisi o dozi. Nuspojave su obično reverzibilne nakon prilagođavanja doze ili prestanka uzimanja lijeka, ali neke mogu potrajati i nakon prekida liječenja.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

Psihijatrijski poremećaji

Međutim, prekid uzimanja Acnecutana možda neće biti dovoljan za ublažavanje simptoma i stoga može biti potrebna dodatna psihijatrijska konsultacija.

Bolesti kože i potkožnog tkiva

U rijetkim slučajevima, na početku terapije, uočava se pogoršanje akni koje se povlače u roku od 7-10 dana bez prilagođavanja doze lijeka.

Treba ograničiti izlaganje sunčevom zračenju i UV terapiji. Ako je potrebno, koristite kremu za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom (SPF 15 ili više).

Tokom liječenja treba izbjegavati upotrebu lokalnih keratolitičkih ili eksfolijativnih sredstava protiv akni zbog mogućnosti pojačane lokalne iritacije.

Bolesti mišićno-koštanog sistema

Oštećenje vida

Bolesnike sa suhom konjunktivom treba pratiti radi mogućeg razvoja keratitisa.

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Alergijske reakcije

Pacijenti visokog rizika

I pacijentima i pacijentima treba dati informacije o pacijentima.

Dodatne mjere opreza:

Pacijente treba upozoriti da nikada ne daju ovaj lijek drugoj osobi i da neiskorištene kapsule vrate svom ljekarniku na kraju terapije.

Trudnoća i dojenje

Lijek ima teratogeno djelovanje!

Izotretinoin je kontraindiciran kod žena u reproduktivnoj dobi osim ako nisu ispunjeni svi zahtjevi navedeni u Programu prevencije trudnoće:

Ona razumije rizik od malformacija

Ona razumije potrebu za redovnim mjesečnim pregledima

Čak i kod amenoreje, pacijentkinja treba da poštuje sve odgovarajuće mere za efikasnu kontracepciju

Potrebno je pravilno koristiti kontraceptivna sredstva koja su joj propisana.

Informirana je i razumije sve moguće posljedice moguće trudnoće i potrebu za hitnim savjetovanjem s ljekarom ukoliko postoje rizici od zatrudnjenja

Ona razumije i prihvata potrebu za testovima na trudnoću prije, tokom i pet sedmica nakon tretmana.

To potvrđuje da ste svjesni svih rizika i mjera opreza koje donosi uzimanje izotretinoina.

Ove mjere opreza također se primjenjuju na žene koje nemaju nikakvu seksualnu aktivnost, osim ako liječnik ne navede uvjerljive argumente da ne postoji mogućnost trudnoće.

Imenovač mora potvrditi da:

Pacijentica ispunjava prethodno navedene zahtjeve Programa za prevenciju trudnoće i, ako je potvrdila da ima adekvatan nivo razumijevanja

Pacijent je upoznat sa navedenim zahtjevima

Pacijentkinja je koristila dva načina efikasne kontracepcije, uključujući mehaničku, mjesec dana prije, tokom i mjesec dana nakon tretmana.

Testovi na trudnoću moraju biti negativni prije, tokom i 5 sedmica nakon završetka liječenja. Rezultate testa treba zapisati u pacijentov karton.

Informacije o prevenciji trudnoće pacijentima treba dati i usmeno i pismeno.

Kontracepcija

Pacijenticama treba dati pune informacije o sprečavanju trudnoće i treba ih uputiti na savjetovanje o kontracepciji ako ne koriste efikasnu kontracepciju.

Test trudnoće

Prema utvrđenoj proceduri, preporučuje se lekarski pregled za trudnoću tokom prva tri dana menstrualnog ciklusa i to na sledeći način.

Prije početka terapije:

Naredne posjete

Kraj terapije

Pet sedmica nakon prekida terapije, žene treba da urade definitivni test trudnoće kako bi se isključila trudnoća.

Ograničenja u terminima i odsustvu

Muški pacijenti

Period laktacije

Lijek sadrži sorbitol; Acnecutane se ne preporučuje pacijentima sa intolerancijom na fruktozu.

Značajke djelovanja lijeka na sposobnost upravljanja vozilom ili potencijalno opasnim mehanizmima

Predoziranje

Ne koristiti nakon isteka roka trajanja navedenog na pakovanju.

Uslovi izdavanja iz apoteka

Na recept

Proizvođač

SMB Technology S.A., Rue du Parc Industrial 39-6900 Marche-en-Famenne, Belgija

Roaccutane je protuupalni i antiseboreični lijek za liječenje akni. Odnosi se na retinoide (strukturni analozi vitamina A).

Oblik i sastav izdanja

Roaccutane je dostupan u obliku kapsula: ovalne, neprozirne, sa smeđe-crvenim i bijelim tijelom i poklopcem i crnim natpisom na površini “ROA 10” ili “ROA 20”; sadržaj – homogena suspenzija žute ili tamno žute boje (10 komada u blisterima, 3 ili 10 blistera u kartonskom pakovanju).

1 kapsula sadrži:

Aktivni sastojak: izotretinoin – 10 ili 20 mg;
Pomoćne komponente: žuti pčelinji vosak, sojino ulje, delimično hidrogenizovano sojino ulje, hidrogenizovano sojino ulje;
Tijelo i poklopac kapsule: želatin, titan dioksid, 85% glicerol, crvena željezo-oksidna boja, Karion 83 (manitol, hidrolizirani krumpirov škrob, sorbitol);
Sastav mastila: crna boja gvožđe oksida, šelak (može se koristiti gotova tinta Opacode Black S-1-27794).

Indikacije za upotrebu

Roaccutane se koristi za liječenje teških oblika akni (konglobatne akne, akne s rizikom od ožiljaka ili nodularne cistične akne) i akni koje ne reagiraju na druge vrste terapije.

Kontraindikacije

apsolutno:

Teška hiperlipidemija;
Hipervitaminoza A;
Zatajenje jetre;
Istovremena terapija tetraciklinima;
Trudnoća;
Period dojenja;
Djeca mlađa od 12 godina;
Preosjetljivost na glavne ili pomoćne komponente lijeka.

Relativni (uzimati s oprezom, povećan rizik od nuspojava):

dijabetes;
Poremećaji metabolizma lipida;
gojaznost;
Alkoholizam;
Istorija depresije.

Uputstvo za upotrebu i doziranje

Roaccutane se uzima oralno tokom obroka jednom ili dva puta dnevno. Doza se odabire individualno tokom liječenja i ovisi o terapijskoj učinkovitosti i nuspojavama lijeka.

Početna doza je 0,5 mg/kg tjelesne težine dnevno. Kod većine pacijenata doza se kreće od 0,5-1,0 mg/kg tjelesne težine dnevno. U teškim oblicima bolesti ili u prisustvu akni na trupu, dnevna doza Roaccutanea može biti do 2 mg/kg tjelesne težine. Utvrđeno je da su prevencija recidiva i učestalost remisije optimalni pri kursnoj dozi od 120-150 mg/kg, pa je trajanje liječenja različito i ovisi o dnevnoj dozi kod određenog bolesnika. U pravilu, potpuna remisija se može postići unutar 16-24 sedmice terapije. Ako se lijek loše podnosi, liječenje se nastavlja u manjim dozama i, shodno tome, njegovo trajanje se povećava.

U većini slučajeva, jedan kurs terapije je dovoljan za potpuni oporavak. U slučaju očiglednih recidiva, propisuje se ponovljeni kurs u istim dnevnim i kursnim dozama. Nakon prestanka uzimanja lijeka, poboljšanja se primjećuju još 8 sedmica, tako da je drugi kurs moguć tek nakon isteka ovog perioda.

Bolesnicima s teškim zatajenjem bubrega Roaccutane se propisuje u nižim dozama, počevši od 10 mg na dan, nakon čega slijedi postupno povećanje doze do 1 mg/kg dnevno ili maksimalno podnošljivo.

Nuspojave

Nuspojave lijeka u većini slučajeva zavise od doze. Kada koristite Roaccutane u preporučenim dozama, omjer koristi i rizika (uzimajući u obzir težinu bolesti) je prihvatljiv za pacijenta. U pravilu, nuspojave su reverzibilne i nestaju nakon prestanka uzimanja lijeka ili prilagođavanja doze, ali neke od njih mogu potrajati i nakon prestanka terapije.

Prilikom upotrebe Roaccutane-a moguća su neželjena dejstva iz sledećih sistema i organa:

Probavni sistem: dijareja, pankreatitis (opisani su neki smrtni slučajevi), mučnina, krvarenje, ileitis, kolitis, hepatitis (u rijetkim slučajevima), prolazno i reverzibilno povećanje aktivnosti jetrenih transaminaza;
Respiratorni sistem: rijetko - bronhospazam (obično kod pacijenata sa bronhijalnom astmom u anamnezi);
Mišićno-koštani sistem: artritis, tendonitis, bol u mišićima sa ili bez povećanja nivoa kreatin fosfokinaze u serumu, hiperostoza, kalcifikacija tetiva i ligamenata, bol u zglobovima, druge promjene kostiju;
Hematopoetski sistem: smanjen hematokrit, neutropenija, ubrzana brzina sedimentacije eritrocita, anemija, leukopenija, smanjen ili povećan broj trombocita;
Centralni nervni sistem i mentalna sfera: glavobolja, napadi, depresija, poremećaji ponašanja, povećan intrakranijalni pritisak;
Čulni organi: fotofobija, smanjena oštrina vida, poremećena adaptacija na mrak; rijetko - keratitis, konjuktivitis, edem papile, oštećenje vida boja, blefaritis, iritacija oka, lentikularna katarakta, gubitak sluha na određenim frekvencijama zvuka;
Imuni sistem: sistemske ili lokalne infekcije uzrokovane gram-pozitivnim patogenima;
Efekti uzrokovani hipervitaminozom A: suvoća sluzokože, uključujući nosnu šupljinu (krvarenje), usne (heilitis), oči (reverzibilno zamućenje rožnjače, konjuktivitis, intolerancija na kontaktna sočiva) i laringofarinksa (promuklost);
Dermatološke reakcije: svrab, znojenje, paronihija, osip, eritem/dermatitis lica, onihodistrofija, piogeni granulom, uporno stanjivanje dlake, pojačana proliferacija granulacionog tkiva, fulminantni oblici akni, reverzibilni gubitak kose, hiperpigmentacija, hibcerutizam, fotoalergija akni (na početku tretmana), lake traume kože;
Laboratorijski pokazatelji: hiperholesterolemija, sniženi nivoi lipoproteina visoke gustine, hipertrigliceridemija, hiperurikemija; rijetko – hiperglikemija; u nekim slučajevima - novodijagnostikovani dijabetes melitus, povećana aktivnost kreatin fosfokinaze u serumu (posebno kod pacijenata koji su pod intenzivnom fizičkom aktivnošću);
Ostale reakcije: hematurija, vaskulitis, glomerulonefritis, limfadenopatija, proteinurija, sistemske reakcije preosjetljivosti.

Tokom postmarketinškog nadzora, opisani su slučajevi teških kožnih reakcija (toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem).

specialne instrukcije

Roaccutane treba propisati dermatolog koji je svjestan rizika od teratogenosti lijeka i ima iskustva u primjeni sistemskih retinoida.

Donirana krv se ne smije uzimati od pacijenata koji primaju Roaccutane ili koji su ga koristili u posljednjih mjesec dana.

Praćenje jetrenih enzima, lipida u serumu natašte i funkcije jetre preporučuje se prije liječenja, mjesec dana nakon početka liječenja i svaka tri mjeseca.

Pogoršanje akni, u rijetkim slučajevima opaženo na početku liječenja, povlači se u roku od 7-10 dana i ne zahtijeva prilagođavanje doze.

Kod pacijenata koji primaju Roaccutane i 5-6 mjeseci nakon završetka kursa treba izbjegavati laserski tretman, dubinsku hemijsku dermoabraziju i uklanjanje dlačica primjenom voska.

U slučaju netolerancije na kontaktna sočiva, tokom liječenja lijekom treba koristiti naočare.

Potrebno je ograničiti izlaganje ultraljubičastom i suncu, te koristiti kreme za sunčanje sa zaštitnim faktorom od najmanje 15 SPF.

S razvojem benigne intrakranijalne hipertenzije, upalnih bolesti crijeva s teškim hemoragijskim proljevom i teškim alergijskim reakcijama, Roaccutane treba odmah prekinuti.

Zbog mogućeg smanjenja noćnog vida, pacijenti treba da budu oprezni kada voze noću. Oštrinu vida treba pažljivo pratiti.

Interakcije lijekova

Zbog rizika od povećanja intrakranijalnog pritiska, istovremena primjena Roaccutanea i tetraciklina je kontraindicirana.

Lijek može oslabiti djelotvornost lijekova koji sadrže progesteron, pa se ne preporučuje upotreba kontraceptiva s malim dozama progesterona.

Zbog mogućnosti pojačane lokalne iritacije, istodobna primjena izotretinoina i lokalnih keratolitičkih ili eksfolijativnih sredstava za liječenje akni je kontraindicirana.

Uslovi skladištenja

Čuvati na mestu zaštićenom od vlage i svetlosti na temperaturi ne višoj od 25°C. Čuvati dalje od djece.

Rok trajanja – 3 godine.