Određivanje bioekvivalencije lijekova. Terapeutska ekvivalencija. Vertikalni meni Nacionalnog društva za farmakoterapiju zasnovanu na dokazima Biološka ekvivalencija lijekova definira se kao

Putevi primjene ljekovitih supstanci omogućavaju nam da pristupimo definiciji takvog pojma kao što je bioekvivalencija. Ima smisla odrediti ga samo za lijekove koji imaju sistemsko djelovanje. Problem bioekvivalencije usko je povezan s pojavom generičkih lijekova. Kako je pokazala analiza farmaceutskog tržišta u mnogim zemljama, značajan dio prometa ne čine originalni proizvodi, već njihove jeftinije kopije ili analozi (tzv. generički oblici, ili generici). U SAD-u generici čine više od 12% prodaje lijekova, u zapadnoevropskim zemljama ta se brojka kreće od 30 do 60%, u Rusiji - do 90%83.
Jedan od prvih zakona koji reguliše proizvodnju generičkih lekova može se smatrati zakon usvojen 1938. godine u SAD53. Prva moderna definicija ovog pojma predložena je u Francuskoj 1986. Generici su shvaćeni kao „kopije originalnog lijeka čija je proizvodnja i marketing mogući nakon isteka patenta koji štiti inovativni lijek”84. Kasnije je uvedeno pojašnjenje: „Ljek određenog proizvođača koji je suštinski sličan originalnom proizvodu, predstavljen u istom doznom obliku i koji ima isti kvalitativni i kvantitativni sastav aktivnih sastojaka i bioekvivalentnost kao originalni proizvod”85.
Međutim, očigledno je da ovi zahtjevi u nekim slučajevima mogu biti nedovoljni za određivanje terapijske ekvivalentnosti dva lijeka.
Jedna od uobičajenih definicija pojma „generički“ je da je to lijek registrovan na osnovu nekompletnog dosijea (skupa registracionih dokumenata). Drugim riječima, u svjetskoj praksi generici se u velikoj većini slučajeva ne testiraju u klinici. U nedavnoj prošlosti, odobrenje za njihovu upotrebu davano je na osnovu pretpostavke: "Ako su sastav i oblik doziranja reproduciranih lijekova vrlo slični onima originalnog, tada bi i terapijska svojstva trebala biti slična." Međutim, vremenom su zahtjevi koji se odnose na potvrđivanje terapijske ekvivalencije generičkih lijekova sa njihovim inovativnim analozima postali stroži, tj. lijekove koji su prošli kliničku evaluaciju. Razlikuju se sljedeće vrste ekvivalencije:

Farmaceutski - potpuna reprodukcija generičkim lijekom sastava i oblika doze originalnog lijeka. Štaviše, lijekovi koji imaju farmaceutsku ekvivalentnost mogu imati različitu bioraspoloživost, tj. terapeutski efekti.
Farmakokinetika (bioekvivalencija) - sličnost farmakokinetičkih parametara.

Terapijski - efikasnost i sigurnost generičkog lijeka u farmakoterapiji su slične originalnom lijeku.

Termin "bioekvivalencija" se najčešće koristi za određivanje sličnosti generičkog lijeka s originalnim lijekom. Važnost određivanja bioekvivalencije je zbog sljedećih razmatranja86:

Originalni lijekovi poznatih farmaceutskih kompanija proizvedeni su u skladu sa zahtjevima dobre medicinske prakse (GMP); generalno su prošli opsežna klinička ispitivanja. Usklađenost sa GMP zahtjevima može biti teško utvrditi za generičke lijekove, a klinička ispitivanja za ove lijekove su rijetka.
Troškovi sirovina za generičke lijekove iznose oko 50% cijene proizvodnje, što može potaknuti beskrupulozne proizvođače da traže jeftinije (i manje kvalitetne) sirovine. Dodatni materijalni troškovi u proizvodnji generičkih lijekova mogu biti povezani s geografskom udaljenošću od proizvođača visokokvalitetnih sirovina.
Prilikom kreiranja generičkih lijekova potrebno je zahtijevati očuvanje izvornog sastava pomoćnih tvari, koji, međutim, nije uvijek poznat. Upotreba pomoćnih tvari u generičkim lijekovima regulirana je na osnovu preporuka Svjetske zdravstvene organizacije87, 88.

Bez obzira na proizvođača, sljedeći zahtjevi moraju se primjenjivati na generičke oblike na isti način kao i na originalne proizvode:

kvaliteta;
efikasnost;
sigurnost.

Ako se dobiju pozitivni rezultati bioekvivalencije, smatra se da nisu potrebna opsežna klinička ispitivanja, jer je terapijski učinak aktivnog sastojka generičkog lijeka poznat i odgovara onom originalnog lijeka89. Studija bioekvivalencije omogućava „izjednačavanje prava“ originalnog skupog farmaceutskog proizvoda i jeftinog generičkog lijeka90.
Treba napomenuti da trenutno postoje različite metode za određivanje bioekvivalencije lijekova, koje su razvili Farmakološki komitet Ministarstva zdravlja Ruske Federacije91, US FDA92, Svjetska zdravstvena organizacija, Evropska agencija za procjenu lijekova93, kao i drugi međunarodni i nacionalni dokumenti.
Prema zahtjevima Farmakološkog komiteta ruskog Ministarstva zdravlja, „dva lijeka su bioekvivalentna ako pružaju istu biodostupnost lijeka“. Slične zahtjeve daje Skandinavski medicinski savjet94. Očigledno takav

formulacija nije dovoljna, jer ne uzima u obzir vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije ili brzinu eliminacije lijeka. SZO daje strožu definiciju: „Dva farmaceutska proizvoda su bioekvivalentna ako su farmaceutski ekvivalentna i ako su njihovi parametri bioraspoloživosti (brzina i opseg dostupnosti) nakon primjene iste molarne doze slični u tolikoj mjeri da se njihovi učinci mogu očekuje se da će biti u osnovi isti.” Slične zahtjeve nameće FDA, pri čemu je bioekvivalentnost testirana nemodelnom metodom direktno iz farmakokinetičkih krivulja (slika 1.31); Uzimaju se u obzir sljedeći parametri95:

AUC0-t je površina ispod farmakokinetičke krive od trenutka primjene farmakološkog lijeka do vremena t;
AUC0-™ - površina ispod farmakokinetičke krivulje od trenutka primjene farmakološkog lijeka do vremena

(beskonačnost);

vrijednost maksimalne koncentracije St,^ i vrijeme njenog postizanja T^^;
bioraspoloživost, izračunata kao omjer površina ispod farmakokinetičkih krivulja (vidjeti sliku 1.9).

Rice. 1.31. Primjeri bioekvivalentnih (a) i nebioekvivalentnih (b) farmakokinetičkih krivulja za originalni lijek (1) i generički (2)
Kao što slijedi iz gore navedenih zahtjeva, uzima se u obzir ne samo unos, već i izlučivanje farmakološkog lijeka.
Smjernice FDA o bioekvivalentnosti stavljaju veliki naglasak na dizajn studije. Dizajn je izveden u dvostruko slijepom, AB/BA crossover dizajnu za poređenje u paru. Proučavaju se i učinak jedne injekcije lijeka i učinak dugotrajne terapije.
Smjernice SZO za određivanje zamjenjivosti sličnih lijekova dostupnih iz različitih izvora (tzv. lijekovi iz više izvora) primjećuju da se bioekvivalencija najčešće koristi za potvrdu terapijske ekvivalencije. Istovremeno, mogući su i drugi pristupi.

da. Konkretno, ovo može uključivati uporedno određivanje farmakodinamičkih karakteristika (tj. farmakoloških svojstava, npr. proširenje zenice, promjene u srčanom ritmu ili krvnom tlaku), ograničena uporedna klinička ispitivanja, in vitro testove, na primjer, određivanje rastvorljivosti doznog oblika ( test rastvaranja), uključujući u obliku profila rastvorljivosti utvrđenog na nekoliko tačaka. Međutim, konzistentnost rezultata dobijenih in vitro i in vivo je u manjoj mjeri određena rastvorljivošću lijekova u vodi, a u većoj mjeri njihovom propusnošću kroz zid tankog crijeva (tabela 1.22), stoga postoji „zlatni standard“ supstanci čija je permeabilnost dobro proučena (tabela 1.23).
Tabela 1.22. Korelacija biofarmaceutskih parametara u in vitro i in vivo eksperimentima za lijekove s trenutnim oslobađanjem aktivne tvari

Klasa droge	Rastvorljivost	Propustljivost	Korelacija in vitro i in vivo parametara
I	Visoko	Visoko	Postoji ako je brzina rastvaranja niža od brzine izlaska iz želuca, u suprotnom postoji mala ili nikakva korelacija
II	Nisko	Visoko	Postoji ako su stope rastvaranja in vitro i in vivo iste, pod uvjetom da doza nije previsoka
III	Visoko	Nisko	Korelacija je određena apsorpcijom (propusnošću), mala ili nikakva korelacija sa rastvorljivošću
IV	Nisko	Nisko	Slaba ili nikakva korelacija

Tabela 1.23. Preporučeni markeri za klasifikaciju permeabilnosti aktivnih komponenti generičkih lijekova
Marker	Propustljivost	Bilješke
a-metildopa	Nisko	Transporter aminokiselina
Antipirin	Visoko	Marker propusnosti
Atenolol	Nisko	Standard intercelularne permeabilnosti
Verapamil	Visoko	-
Hipotiazid	Nisko	Klasa IV (Tabela 1.22)
Karbamazepin	Visoko	-
Ketoprofen	Visoko	-
Kofein	Visoko	-
Manitol	Visoko	Marker granice propusnosti
Metoprolol	Visoko	Interni standard niske do visoke propusnosti
Naproksen	Visoko	-
Polietilen glikol	Niska (molekulska težina 4000) do visoka (molekulska težina 400)	Može se koristiti kao neupijajući marker

Tabela 1.23. Kraj

Propustljivost

Propanolol

Interni standard

Teofilin

Klasa IV (Tabela 1.22)

Specifični dokazi o terapijskoj ekvivalenciji nisu potrebni ako su sve kemijske (npr. profil nečistoća), farmaceutske (npr. stabilnost) i proizvodne karakteristike u skladu s onima odabranog referentnog standarda. Drugim riječima, vjeruje se da usklađenost tehničkih parametara sama po sebi garantuje terapijsku ekvivalenciju.
Napominjemo da je riječ o uporednim testovima s lijekovima čija se terapeutska vrijednost smatra dokazanom. S tim u vezi, postavlja se pitanje izbora referentnog lijeka, inače standarda, odnosno “komparatora” u terminologiji SZO. Općenito je prihvaćeno da poređenje bioekvivalencije generičkog lijeka treba napraviti s originalnim proizvodom. Međutim, problem je u tome što je za lijekove koji se uvode već duže vrijeme teško odrediti koji je “brend” prvi izašao na svjetsko tržište. U nekim slučajevima, inovativni lijek je poznat, ali je prestao da se proizvodi, te su stoga njegovi uzorci praktično nedostupni za korištenje u uporednim ispitivanjima. Razloga za ovakvu situaciju može biti više: prodaja ili razmjena patenata, spajanja farmaceutskih kompanija, neformalni sporazumi između kompanija o podjeli tržišnih segmenata itd.
Uzimajući ovo u obzir, alternativni pristupi odabiru standarda se široko koriste. Često se fokusiraju na lijek određene serije, koji je prvi registriran u bilo kojoj zemlji (a ne u svijetu), ili na analog koji je dobio najšire priznanje među liječnicima i pacijentima (tzv. tržišni lider ). Jasno je da s ovim pristupom izbor standarda može biti različit u različitim zemljama. Osim toga, i prvi registrovani lijek i tržišni lider u određenoj zemlji mogu sami biti generički lijekovi. Ova situacija je posebno tipična za bivše socijalističke zemlje. U tim slučajevima registracija novih generika liči na fotokopiranje iz kopija, što, kao što je poznato, dovodi do pojave tekstova ili crteža koji su sve manje slični originalu. Na osnovu ovih razmatranja, u SZO je urađeno mnogo posla na identifikaciji originalnih proizvoda koji se mogu koristiti kao „zlatni standard“ za određivanje bioekvivalencije61,96.
1999. godine, prva verzija liste komparatora, koja sadrži skoro 300 stavki, razmatrana je na sastanku stručnog komiteta SZO, odobrena je od strane istog i priložena potrebnim objašnjenjima.

dopune teksta završnog dokumenta. Lista je podijeljena na dva dijela gotovo jednaka po obimu. Prvi od njih (lista A*) sadrži preporučene komparatore. Drugi dio (lista B) je ostatak, uključujući lijekove za koje se ne mogu pronaći referentne marke, na primjer tablete digoksina, rezerpina, fenobarbitala, kao i lijekove za koje možda neće biti potrebni posebni dokazi o ekvivalentnosti ( paracetamol, hlorokin itd.). Lista komparatora (tj. Lista A) objavljena je u biltenu SZO68.
Drugi dio liste (lista B) pojaviće se kao prilog izvještaju stručne komisije. Treba naglasiti da u procesu korištenja preporuka SZO u ovoj oblasti, drugi dio liste (lista B) igra ništa manje važnu ulogu od prvog, što se vidi iz dijagrama odlučivanja o izboru referentni lijek.

Problem bioekvivalencije usko je povezan s pojavom generičkih lijekova. Da bi se uporedili generički lijekovi sa originalnim, proučava se njihova farmakokinetička ekvivalencija ili bioekvivalencija.
Ova studija uključuje određivanje nekoliko parametara koji odražavaju procese apsorpcije, distribucije i izlučivanja iz tijela upoređenih lijekova:

vrijednosti površina ispod farmakokinetičkih krivulja;
njihov odnos;
vrijednost maksimalne koncentracije lijeka i vrijeme do nje.

Prilikom odabira uporednog lijeka (komparatora), oni se rukovode listom referentnih lijekova - „zlatnim standardima“ terapije, koji su razvili stručnjaci SZO.

Nema nikakve veze sa apotekarskim listama otrovnih i potentnih lijekova.

Pitanja zamjenjivosti lijekova su najkontroverznija i najsloženija pitanja na farmaceutskom tržištu. Odnos između originalnih i generičkih lijekova (ili generičkih) daleko je od beznačajnog.

Osobine patentne zaštite originalnih lijekova

Zaista, kompanija koja je razvila originalni lijek može se razumjeti. Ogromna sredstva koja se troše na potragu za molekulom lekovite supstance, istraživanje leka, dovođenje na tržište, pažljivo praćenje mogućih štetnih efekata i interakcija, nakon nekoliko godina, kada i dalje važi patentna zaštita, pokažu se naizgled nepovratno izgubljen.

Generički lijek, koji često proizvodi više kompanija u isto vrijeme, „nasljeđuje“ sva svojstva, trud, vrijeme i novac koje ima originalni lijek. I možete tvrditi koliko god želite da original uvijek ostaje original, a reprodukovani medij je samo reprodukovani medij. Uobičajeno međunarodno nezaštićeno ime čini ove lijekove sličnim za potrošača, a generički je, zbog svoje obično niže cijene, privlačniji.

Proizvođači originalnih farmaceutskih marki svoja ekskluzivna prava štite na različite načine, prvenstveno kroz patentno pravo. Implementacija patentne zaštite za određeni molekul koji leži u osnovi medicinske supstance predviđa zabranu njene reprodukcije na period čije trajanje varira u različitim zemljama, ali u prosjeku

jednako 20 godina. Mora se uzeti u obzir da od početka testiranja novog molekula i trenutka izdavanja patenta do pojave lijeka na tržištu može proći 10-15, pa i više godina. Dakle, proizvođač originalnog lijeka ima u prosjeku do 5 godina da nadoknadi troškove i dobije dividende od originalnog lijeka. Pred kraj ovog perioda, po pravilu, nastaju pokušaji da se, koristeći posebnosti patentnog zakonodavstva i rupe u njemu, produži rok patentne zaštite. Na primjer, 1978. godine primljen je glavni patent za molekulu omeprazola, počevši od kasnih 90-ih - za magnezijevu sol omeprazola, metodu za liječenje bolesti gastrointestinalnog trakta korištenjem levorotacionog izomera omeprazola, S-enantiomera magnezijeva sol omeprazola u obliku trihidrata, novi kristalni oblik omeprazola. Svaki od navedenih patenata omogućio je razvojnoj kompaniji da se bori protiv pokušaja da se generici omeprazola dovedu na tržište. Karakteristike primjene patentnog prava leže u razlikovanju pojmova kao što su generički lijek (ili generički) i kopirani lijek (kopija).

Generici i kopije

Generički lek je lijek kojem je patentna zaštita već istekla. Shodno tome, generički lijek nije isključivo vlasništvo farmaceutske kompanije koja ga je razvila ili imala prvu licencu za njegovu prodaju.

Kopije- radi se o lijekovima koji su predstavljeni na tržištima zemalja sa slabom ili nepostojanom patentnom zaštitom hemijskih molekula - aktivnih sastojaka lijekova.

U suštini, razlika između kopiranog lijeka i generičkog lijeka je samo kršenje zakonskih pravila za reprodukciju lijeka (povreda prava nosioca patenta).

U konačnici, u zemljama s razvijenom patentnom zaštitom potrošači se suočavaju s originalnim lijekom, a tek onda generički lijekovi moraju zauzeti svoje mjesto na tržištu.

U Rusiji je situacija nešto drugačija. Prije svega, potrebno je uzeti u obzir udio generičkih lijekova na ruskom farmaceutskom tržištu (prema različitim izvorima, od 78 do 95%). Tržište zemalja G7 formirano je na sledeći način: u SAD - 12% generika, u Japanu - 30%, u Nemačkoj - 35%, u Francuskoj - 50%, u Engleskoj - 55%, u Italiji - 60%, u Kanadi - 64%.

Drugo, tradicija sovjetske medicine i dugotrajna prisutnost na tržištu isključivo domaćih lijekova ili lijekova proizvedenih u bivšim zemljama CMEA izazvali su određeni pomak u percepciji brendova. Stoga je Piracetam za ruske ljekare prvenstveno generički lijek Nootropil; Ko-trimoksazol je poznatiji kao biseptol; Renitek (enalapril maleat) je ušao u upotrebu pod imenom svog najuspješnijeg generika na ruskom tržištu - Enapa; originalni ciprofloksacin (Tsiprobay) zamijenjen je nazivima Tsifran i Tsiprolet.

Dakle, specifičnosti tržišta diktiraju percepciju originalnih naziva, što određuje subjektivni izbor između originalnog i generičkog u korist potonjeg.

Treće, kao i svaka zemlja sa visokim nivoom državnog protekcionizma u oblasti medicine, Rusija bira generičke lekove jer su skupi. To određuje popunjavanje najrasprostranjenijeg sektora medicine genericima - besplatnom medicinom.

Aktivna antigenerička politika koju su vodili programeri originalnih lijekova dovela je do činjenice da je sam pojam generički dobio određenu uvredljivost. Ovo doprinosi činjenici da su implicitne karakteristike generičkog lijeka njegova inferiornost, nedovoljno proučavanje i nespecificirani sigurnosni profil. U međuvremenu, za to ne postoje objektivni razlozi.

Kada procjenjujete generičke lijekove, imajte na umu sljedeće.

Generički lijek sadrži istu aktivnu ljekovitu supstancu (supstancu) kao i originalni (patentirani) lijek.
Generički se razlikuje od originalnog lijeka po pomoćnim tvarima (neaktivni sastojci, punila, konzervansi, boje, itd.).
Razlike se uočavaju i u tehnološkom procesu proizvodnje generika.

Farmaceutska, biološka i terapeutska ekvivalencija

Često se izraz "generički" pogrešno zamjenjuje terminom "ekvivalentna ljekovita supstanca". Zapravo, takav termin je besmislen, jer ne postoji koncept „ekvivalencije ljekovitih supstanci“. Razlikuju se sljedeće vrste ekvivalencije: farmaceutska, biološka i terapijska. U Evropskoj uniji i Sjedinjenim Državama koriste se definicije farmaceutske ekvivalencije medicinskih supstanci.

1. Zamjenjivost lijekova za medicinsku upotrebu utvrđuje se na način koji je utvrdila Vlada Ruske Federacije, na osnovu sljedećih parametara:

1) ekvivalencija (za bioanalogne (bioslične) lijekove (bioanaloge) - uporedivost) kvalitativnih i kvantitativnih karakteristika farmaceutskih supstanci (nije primjena različitih soli, estera, kompleksa, izomera, kristalnih oblika i drugih derivata iste aktivne tvari prepreka zamjenjivosti lijekova, ako se tokom studije bioekvivalencije lijeka ili ako je nemoguće provesti ovu studiju tijekom studije terapijske ekvivalencije lijeka, dokaže se da nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i ( ili) sigurnost i efikasnost medicinskog proizvoda za medicinsku upotrebu);

2) ekvivalentnost doznog oblika (ekvivalentnim oblicima doziranja se smatraju različiti oblici doziranja koji imaju isti put primjene i način primjene, imaju uporedive farmakokinetičke karakteristike i farmakološke efekte i osiguravaju postizanje potrebnog kliničkog efekta. Razlike u doziranju oblici nisu prepreka njihovoj zamjenjivosti ako se provodi studija bioekvivalencije lijeka ili ako je nemoguće provesti ovu studiju prilikom provođenja studije terapijske ekvivalencije lijeka, nepostojanje klinički značajnih razlika u farmakokinetici i ( ili) je dokazana sigurnost i efikasnost lijeka za medicinsku upotrebu);

3) ekvivalencija ili uporedivost sastava pomoćnih supstanci lijeka za medicinsku upotrebu (razlike u sastavu pomoćnih tvari lijeka za medicinsku upotrebu nisu prepreka njihovoj zamjenjivosti, ako u toku ispitivanja bioekvivalencije lijeka za medicinsku upotrebu ili ako je nemoguće provesti ovu studiju tokom studije. Dokazano je da je terapeutska ekvivalentnost lijeka za medicinsku upotrebu odsustvo klinički značajnih razlika u farmakokinetici i (ili) sigurnosti i djelotvornosti lijeka za medicinsku upotrebu. Istovremeno, razlike u sastavu pomoćnih supstanci ne bi trebale dovesti do rizika od ozbiljnih nuspojava kod određenih grupa pacijenata ili povećanja učestalosti njihove pojave);

4) identitet načina davanja i upotrebe;

5) nepostojanje klinički značajnih razlika pri sprovođenju studije bioekvivalencije leka ili, ako je nemoguće sprovesti ovu studiju, odsustvo klinički značajnih razlika u bezbednosti i efikasnosti leka pri sprovođenju studije terapijske ekvivalencije. Ovaj parametar se ne odnosi na generičke lijekove navedene u dijelu 10. člana 18. ovog federalnog zakona. U odnosu na bioanalogne (bioslične) lekove (bioanaloge), podaci o odsustvu klinički značajnih razlika u bezbednosti, efikasnosti i imunogenosti leka na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja dostavljaju se na način utvrđen ovim delom;

6) usklađenost proizvođača leka sa zahtevima dobre proizvođačke prakse.

2. Poređenje parametara registrovanih medicinskih proizvoda za medicinsku upotrebu vrši komisija stručnjaka stručne institucije prilikom vršenja ispitivanja takvih medicinskih proizvoda u procesu njihove državne registracije. Stručni zaključci o zamjenjivosti ili nezamjenjivosti lijekova za medicinsku upotrebu, koji se donose kao rezultat ovog poređenja, sastavljaju se kao prilog stručnom mišljenju na obrascu koji je odobrio nadležni savezni organ izvršne vlasti.

3. Odredbe ovog člana ne primenjuju se na referentne lekove, biljne lekove, homeopatske lekove i lekove koji su odobreni za medicinsku upotrebu u Ruskoj Federaciji više od dvadeset godina i za koje je nemoguće sprovesti proučavanje njihove bioekvivalencije.

Problem zamjenjivosti lijekovi(LS) se trenutno prilično aktivno raspravlja na različitim nivoima kako kod nas tako i u inostranstvu. Ima i čisto terapeutsku i prilično relevantnu ekonomsku pozadinu. Treba napomenuti da u našoj zemlji još uvijek ne postoji jasna definicija zamjenjivih lijekova. Tumačenje ovog koncepta uvelike zavisi od mišljenja različitih stručnjaka i njihovog iskustva u upotrebi droga. Sasvim drugačiji stavovi prema ovom terminu mogu se pojaviti kada se rješavaju čisto terapeutski problemi i problemi vezani za nabavku lijekova po državnim ugovorima.

Međutim, mi ćemo se fokusirati na neke specifične aspekte problema zamjenjivosti. Sa terapeutske tačke gledišta, očigledno je da dva različita leka (tj. koji sadrže dva različita aktivna sastojka) iste farmakološke grupe mogu zameniti jedan drugog, pod uslovom da imaju, na primer, isti mehanizam delovanja (recimo, blokadu iste receptore) i da će se, ako je potrebno, izvršiti odgovarajuća prilagođavanja doza i učestalosti primjene. I u tom smislu, ova dva lijeka će biti zamjenjiva za doktora: sada jedan nije u prodaji, a on će prepisati drugi. To je takozvana terapeutska zamjena, ali nije identična konceptu zamjenjivosti. Trenutno se ovaj izraz odnosi na zamjenu originalnog lijeka generičkim ili zamjenu jednog generičkog lijeka drugim s istom aktivnom tvari. O tome, barem, već postoji određeni dogovor. Ali koje originalne lijekove i generike treba smatrati zamjenjivim i koji problemi stoje na putu rješavanja ovog problema, razmotrit ćemo u ovom članku.

Problem ekvivalencije reproduciranih lijekova (generika) prilično je akutan zbog velikog broja lijekova različitih proizvođača na tržištu. Ovo pitanje je aktuelno u cijelom svijetu, ali je kod nas u posljednje dvije decenije dobilo poseban značaj, jer nismo bili spremni za ogroman protok droge. Naš regulatorni sistem, naučna baza i svi koncepti prilagođeni su tržištu koje pati od nestašice lijekova. Sada se situacija dramatično promijenila. Rusko farmaceutsko tržište je zasićeno velikim brojem lijekova. Za neke aktivne sastojke (paracetamol, acetilsalicilna kiselina, diklofenak natrijum, metamizol natrijum, enalapril maleat, ciprofloksacin hidrohlorid i dr.) pre 10 godina registrovano je nekoliko stotina lekova različitih proizvođača (uzimajući u obzir različite oblike i doziranja). Sada se broj odgovarajućih lijekova neznatno smanjio, ali to ni na koji način ne otklanja problem generičkih lijekova.

Šta je pitanje? Uostalom, višak robe bi trebao promovirati konkurenciju, borbu za klijenta poboljšanjem kvaliteta proizvoda i smanjenjem njihove cijene. I upravo od ove tačke ćemo u budućnosti u ovom članku pokušati izbjeći riječ „proizvod“, jer ćemo govoriti o lijekovima, tj. o proizvodima sa jedinstvenim svojstvima, za koje su primarni kriterijumi kvalitet, efikasnost i bezbednost. Sve ostalo je posljedica – i cijena lijekova i zdravlje koje rizikujemo da izgubimo upotrebom lijekova koji ne zadovoljavaju savremene zahtjeve.

Zahtjevi za lijekove

Započinjući raspravu o pristupima procjeni zamjenjivosti lijekova, vrijedno je navesti izvod iz zajedničke izjave Međunarodne farmaceutske federacije (FIP, www.fip.org) i Međunarodne federacije farmaceutskih proizvođača i udruženja (IFPMA, www. ifpma.org), usvojen 1999. godine, u kojem se posebno navodi da se zamjena originalnog lijeka generičkim „treba izvršiti samo ako postoji usklađenost s prihvaćenim međunarodnim standardima, uključujući bioekvivalenciju, kako bi se zajamčila kvaliteta svih lijekova na tržištu.”

U istom dokumentu stoji: „Sve vlade moraju poduzeti korake kako bi osigurale kvalitet, sigurnost i djelotvornost svih lijekova dostupnih u njihovim zemljama u skladu s prihvaćenim međunarodnim standardima. To se odnosi i na originalne i na generičke lijekove, privatni i javni sektor, te na uvezene i domaće proizvode.”

Dakle, za svaki lijek se postavljaju tri zahtjeva: efikasnost, sigurnost i kvalitet. Ovaj pristup procjeni lijekova trenutno je prihvaćen u cijelom svijetu, uklj. i kod nas.

Kategorije "efikasnost" i "sigurnost" odnose se na medicinska i biološka pitanja, a "kvalitet" je čisto farmaceutski problem i odražava usklađenost lijeka sa zahtjevima regulatorne dokumentacije u pogledu autentičnosti (tj. identiteta sadržaja lijeka). pakovanja), čistoću (u smislu sadržaja nečistoća) i kvantitativni sadržaj aktivne tvari (ili tvari u slučaju kombiniranog lijeka). Pravila dobre proizvodne prakse (GMP) neraskidivo su povezana sa nabavkom i kontrolom kvaliteta lijekova.

Originalni i reproducirani lijekovi. Osnovni pojmovi

Kada raspravljate o pitanjima zamjenjivosti lijekova, trebali biste definirati osnovne pojmove. Federalni zakon br. 61-FZ „O prometu lijekova“ daje sljedeću definiciju: originalni lijek – lijek koji sadrži farmaceutsku supstancu koja se prvi put dobija ili novu kombinaciju farmaceutskih supstanci, čiju efikasnost i sigurnost potvrđuje rezultate pretkliničkih studija lijekova i kliničkih studija lijekova. U stranoj literaturi se mogu naći odgovarajući pojmovi „proizvod inovator“, „brendirani proizvod“. Prema dokumentima SZO, „inovatorski farmaceutski proizvod“ je proizvod koji je prvi put odobren za upotrebu na osnovu dokumentacije o njegovom kvalitetu, bezbednosti i efikasnosti.
Organizacija koja je razvila originalni lijek dobija patentnu zaštitu za njega na duži period (do 20 godina ili više), što im omogućava da nadoknade visoke troškove razvoja proizvoda i njegove promocije na tržištu, kao i da dobijaju dodatni prihod. Originalni lijekovi imaju visoku cijenu prilikom patentne zaštite i višu cijenu u odnosu na generičke lijekove nakon isteka roka trajanja.

Ova okolnost izaziva stalne kritike. Tvrdi se da su troškovi razvoja novog lijeka (tj. nove molekule) koje su deklarirali vodeći proizvođači očigledno precijenjeni, kao što je i cijena originalnih proizvoda nakon isteka patenta također neopravdano naduvana.

Ali ne treba zaboraviti da, prvo, moderni lijekovi imaju suptilnije, ciljane, selektivnije mehanizme djelovanja od lijekova, na primjer, iz istih farmakoloških grupa, ali razvijenih prije nekoliko desetljeća. Stoga, čak i uz moderno ispitivanje aktivnih supstanci, koje u nekim slučajevima omogućava značajno smanjenje vremena traženja novog aktivnog molekula, period pretrage, pomnožen sa cijenom korištenih modernih visokih tehnologija, rezultira značajnim financijskim troškovima.

Drugo, nećemo se umoriti od ponavljanja da su glavni pokretač razvoja farmaceutske industrije proizvođači inovativnih lijekova. Treba imati na umu da se dobit ostvarena prodajom originalnih lijekova u konačnici koristi za razvoj inovativnih lijekova.

Reproducirani lijek - lijek koji sadrži istu farmaceutsku supstancu ili kombinaciju istih farmaceutskih supstanci u istom doznom obliku kao i originalni lijek, a koji je ušao u promet nakon što je originalni lijek ušao u promet. U odnosu na reproducirane lijekove, također se koristi izraz “generički” ili “generički proizvod”.

Treba napomenuti da se u dokumentima SZO (www.who.int), zbog različitih tumačenja pojma „generici“ u različitim zemljama, preporučuje upotreba termina „farmaceutski proizvodi sa više izvora“. SZO ih definira kao farmaceutski ekvivalentne ili farmaceutski alternativne lijekove koji mogu ili ne moraju biti terapeutski ekvivalentni. Termin „multi-source”, iako nije baš eufoničan i ne uklapa se u domaću terminologiju, konkretizuje shvatanje da se generički lekovi proizvode od farmaceutskih supstanci i ekscipijenata veoma različitog porekla. Odnosno, sastavljeni su kao dizajnerski set - od dijelova različitih proizvođača. Budući da se, teoretski, dobavljači mogu lako mijenjati, to je već razlog za kritike proizvođača originalnih lijekova. Zaista, takav pristup općenito otežava osiguravanje ujednačenog kvaliteta, kao i usklađenost sa zahtjevima efikasnosti i sigurnosti.

U tom smislu zanimljiva je definicija generika, koja je data u Direktivi 2001/83/EC Evropskog parlamenta kojom se definišu zahtjevi za lijekove: generički lijek označava lijek koji ima isti kvalitativni i kvantitativni sastav u odnosu na aktivnu supstancu i taj isti oblik doziranja kao i komparatorni lijek, a čija je bioekvivalencija dokazana provođenjem studija bioraspoloživosti u odnosu na komparatorni lijek. Odnosno, zemlje Evropske unije teoretski ne dozvoljavaju prisustvo generika na tržištu sa problemima bioekvivalencije, iako, naravno, to nimalo ne isključuje odgovarajući problem.

Prema definiciji SZO, lijekovi su farmaceutski ekvivalentni ako sadrže istu količinu iste aktivne tvari u istom doznom obliku, zadovoljavaju uporedive standarde kvalitete i namijenjeni su za isti način primjene. Sličnu, ali konkretniju i pogodniju s praktične tačke gledišta, definiciju daje američka FDA (www.fda.gov): lijekovi se smatraju farmaceutski ekvivalentnim ako sadrže (1) iste aktivne sastojke (2) sa iste doze ili koncentracije (3) u istom obliku lijeka, (4) namijenjene su za jedan put primjene i (5) u skladu sa farmakopejskim ili drugim primjenjivim standardima za količinu, čistoću i identitet.

SZO navodi da su lijekovi farmaceutski alternativni ako sadrže istu količinu istog aktivnog principa, ali se razlikuju u obliku doze (na primjer, tablete i kapsule) i/ili u hemijskom obliku (razne soli, esteri). Farmaceutski alternativni lijekovi namijenjeni su za jedan put primjene. Pristup FDA definiranju farmaceutskih alternativnih lijekova je približno isti.

Neophodno je napomenuti da se do sada u literaturi, na internetu, u usmenom govoru mogu naći prilično slobodna upotreba pojmova „sinonimi droge“, „analozi droge“, „zamjene za lijekove“ itd. Željeli bismo upozoriti praktičare da ne koriste ovu terminologiju bez jasnog navođenja konteksta koji je prikladan za gore navedene pristupe.

Na primjer, termin “sinonimi za lijekove” i dalje se pogrešno koristi u odnosu na generičke lijekove. To bi bilo barem donekle opravdano da ne postoji problem terapijske ekvivalencije i zamjenjivosti. Stoga različiti trgovački nazivi lijekova ne mogu biti sinonimi. Ali za supstance to može biti, na primjer: metamizol natrij kao međunarodno nezaštićeno ime (INN) i analgin kao domaći farmakopejski naziv, paracetamol kao INN i acetaminofen kao naziv prihvaćen u Sjedinjenim Državama (USAN).

Bioekvivalencija generika

Isti aktivni sastojak, doziranje, oblik doziranja i način primjene „objedinjuju“ lijekove različitih proizvođača, ali to ne znači da će i djelotvornost generika biti jednaka, jer Razlike u kvaliteti aktivne supstance (na primjer, polimorfizam), sastavu pomoćnih tvari i/ili proizvodnom procesu mogu dovesti do razlika u djelotvornosti ovih lijekova. Ova činjenica je odavno poznata i o njoj se raspravlja od sredine prošlog stoljeća.

Kao malu stranu, napominjemo da se pitanje uticaja nečistoća na efikasnost i sigurnost generičkih lijekova prilično često raspravlja. S tim u vezi, može se reći da ako se poštuju standardi čistoće propisani u Jedinstvenom državnom farmakopejskom standardu kvaliteta za lijekove, pitanje utjecaja nečistoća općenito se otklanja. Druga je stvar kada takvog standarda kvaliteta (tj. Državne farmakopeje) zapravo nema u punom obliku, a postojeća regulatorna dokumentacija proizvođača (FSP i ND) je vrlo raznolika. U ovom slučaju ostaje otvoreno pitanje nečistoća, kao i drugih parametara kvaliteta, što indirektno utiče na efikasnost i sigurnost lijekova.

Dakle, zbog heterogenosti generika, nastao je koncept biološke ekvivalencije. Prema dokumentima SZO, dva lijeka su bioekvivalentna ako su farmaceutski ekvivalentna ili farmaceutski alternativna i njihova bioraspoloživost u smislu maksimalne koncentracije u plazmi (CMAX), vremena do dostizanja ove koncentracije (TMAX) i površine ispod farmakokinetičke krivulje (AUC) nakon primjene na iste molarne doze pod istim uslovima su slične do te mere da su njihovi efekti suštinski isti. Evropska agencija za lijekove (EMA, www.ema.europa.eu) i FDA imaju približno isti pristup.

SZO i FDA preporučuju da se bioekvivalencija odredi pomoću sljedećih in vivo i in vitro testova:
— uporedni farmakokinetički testovi na ljudima (proučavanje profila koncentracije lijeka ili njegovih metabolita u biološkim tekućinama);
— uporedna farmakodinamička ispitivanja na ljudima (proučavanje efekata uzrokovanih lijekovima);
— uporedna klinička ispitivanja;
- komparativne in vitro studije (na primjer, test rastvaranja).

Riječ “uporedni” znači da se sve gore navedene studije provode upoređivanjem odgovarajućih parametara ispitivanog lijeka i referentnog lijeka.

SZO objavljuje preporuke o odabiru komparativnih lijekova za lijekove koji spašavaju život. Ove preporuke uključuju, posebno, za svaki INN trgovački naziv originalnog lijeka, koji se preporučuje da se koristi kao referentni lijek prilikom utvrđivanja zamjenjivosti generičkih lijekova. Dati su i odgovarajući oblici doziranja i doze.

U SAD-u se izbor komparativnog lijeka temelji na podacima predstavljenim u takozvanoj Orange Book, o kojoj ćemo govoriti u nastavku. Također označava specifičan lijek u određenom obliku doze, određenu dozu i određenog proizvođača. Lijekovi koji se mogu koristiti za poređenje generičkih lijekova sa njima označeni su u odgovarajućoj kućici. Postoji i domaća dokumentacija koja daje uputstva za provođenje farmakokinetičkih studija i testa „rastvaranja“ za procjenu bioekvivalencije lijekova.

Terapeutska ekvivalencija i zamjenjivost

Konačno, najvažniji koncept je terapijska ekvivalencija. Važno jer je najbliže razumijevanju koji lijekovi mogu biti zamjenjivi. Zaista, prema definiciji SZO, zamjenjivi lijek je lijek koji je terapijski ekvivalentan u poređenju sa komparativnim lijekom i za koji se uporedni lijek može zamijeniti u kliničkoj praksi. Isti stav se ogleda u dokumentima FDA.

Također ćemo zauzeti pristup u kojem se terapeutski ekvivalentni lijekovi koriste naizmjenično. Jedino pitanje koje ostaje je: koji se lijekovi smatraju terapijski ekvivalentnim?

Kriterijumi terapijske ekvivalencije

Počnimo s definicijom SZO: „dva lijeka su terapeutski ekvivalentna ako su farmaceutski ekvivalentna ili farmaceutski alternativna i, nakon primjene u istoj molarnoj dozi, njihova učinkovitost i sigurnost su u osnovi iste kada se daju istim putem pod opisanim uvjetima u etiketi".

Evo FDA-ove definicije terapijske ekvivalencije: “lijekovi se smatraju terapijski ekvivalentnim samo ako su farmaceutski ekvivalentni i imaju iste kliničke učinke i sigurnosni profil i kada se koriste pod uvjetima opisanim u etiketi.” To jest, za razliku od WHO-a, FDA smatra terapijskim ekvivalentima samo farmaceutski ekvivalentne lijekove. Stoga, iz perspektive FDA, kapsule i tablete, na primjer, čak i u jednoj dozi, neće biti terapeutski ekvivalentni. Štaviše, FDA, nakon opšte definicije, opisuje sve uslove terapijske ekvivalencije sasvim specifično.

1. Lijekovi moraju biti odobreni za upotrebu kao efikasni i sigurni.
2. Lijekovi moraju biti farmaceutski ekvivalentni.
3. Lijekovi moraju biti bioekvivalentni, tj. uslovi moraju biti ispunjeni:
- nemaju poznatih ili potencijalnih problema s bioekvivalentnošću i ispunjavaju zahtjeve relevantnog standarda kada su testirani in vitro ili
- imaju poznate ili potencijalne probleme sa bioekvivalentnošću, ali se pokazalo da ispunjavaju zahtjeve odgovarajućeg standarda bioekvivalencije.
4. Droge moraju imati odgovarajuća uputstva.
5. Lijekovi moraju biti proizvedeni u skladu sa dobrom proizvođačkom praksom (tj. GMP).

FDA izdaje važan dokument službeno pod nazivom “Odobreni lijekovi s procjenom terapijske ekvivalentnosti”, što otprilike znači “Odobreni lijekovi s procjenom terapijske ekvivalencije”. Ukratko, ovaj dokument se obično naziva Narandžasta knjiga.

U stvari, gore navedeni pristupi procjeni terapijske ekvivalencije lijekova određenih proizvođača odražavaju se od strane FDA u ovoj publikaciji. Stručnjaci FDA ukazuju da korištenje odgovarajućih kodova terapijske ekvivalencije može poslužiti kao vodič pri zamjeni jednog lijeka drugim i pomoći, posebno, u smanjenju troškova liječenja. Također je važno zapamtiti da je glavna vrijednost FDA Orange Book to što je to elektronska verzija koja se svakodnevno ažurira.

Treba napomenuti da se trenutno, u domaćoj terminologiji, pojavila situacija da ispitivanje bioekvivalencije znači samo proučavanje koncentracijskog profila neke ljekovite supstance, tj. farmakokinetičke studije. A domaći stručnjaci smatraju da se bioekvivalencija i terapijska ekvivalencija ne mogu izjednačiti, jer se potonja može potvrditi samo provođenjem punopravnih kliničkih studija prema protokolu. Strana dokumentacija implicira ili direktno ukazuje na istovjetnost ovih pojmova. Stoga, u FDA Orange Book, oznaka terapijske ekvivalencije može se napraviti na osnovu pozitivnog rezultata u studiji bioekvivalencije koristeći farmakokinetički pristup. Samodostatnost takvih studija u većini slučajeva je posljedica činjenice da profil koncentracije lijeka u krvnoj plazmi odgovara onom na mjestu djelovanja.

U nastavku ćemo također razmotriti neke od kriterija terapijske ekvivalencije koje koristi FDA. Ali općenito, vjerujemo da je FDA-in pristup rješavanju problema zamjenjivosti lijekova potpuno opravdan i najrazvijeniji. Ali uz obavezno ispunjavanje svih navedenih uslova. Naglašavamo da kodovi terapijske ekvivalencije mogu poslužiti kao smjernica u područjima “efikasnosti” i “sigurnosti” ako se riješi problem u pravcu “kvaliteta”.

Terapijska ekvivalencija i GMP

Uspostavljanjem kriterija za terapijsku ekvivalentnost (tj. zamjenjivost) lijekova, FDA ukazuje na potrebu da njihova proizvodnja bude u skladu sa zahtjevima GMP. Ovo je svakako veoma važno. Zaista, ako se lijekovi ne proizvode u skladu sa GMP standardima, oni ne mogu biti ujednačeni od serije do serije. A to utječe na sve parametre lijeka: kvalitet, djelotvornost i sigurnost. Stoga, dokazana terapijska ekvivalencija za jednu seriju takvih proizvoda neće značiti da će svi proizvodi naknadno ispuniti potrebne standarde bioekvivalencije.

Istovremeno, mora se shvatiti da državna kontrola kvaliteta ne rješava problem u cjelini, čak i ako bi se mogla učiniti za sve proizvedene i uvezene lijekove. Stoga se trenutno u cijelom svijetu i kod nas govori o pomjeranju akcenata sa kontrole kvaliteta lijekova na osiguranje kvaliteta. Ranije smo više puta isticali da proizvođač proizvodi visokokvalitetne lijekove kada se kao takvi dobiju u procesu proizvodnje, a ne zato što se nekvalitetni dobro odbijaju. Praćenje ovog principa podrazumeva potpunu usklađenost preduzeća sa zahtevima GMP (pa čak i više), uvođenje institucije ovlašćenih lica, uključivanje isključivo kvalifikovanog osoblja, smanjenje akutnog nedostatka stručnjaka (tehnologa, analitičara, itd.) , i mnogo više.

Ovdje ćemo također dodati da vlastiti resursi proizvođača u području istraživanja i razvoja igraju veliku ulogu u osiguravanju kvalitete lijekova. I što su ti resursi razvijeniji i što su u bližoj interakciji s odjelima za proizvodnju, kontrolu i osiguranje kvaliteta, to možete biti sigurniji u kvalitet odgovarajućih proizvoda.

Uspostavljanje ekvivalencije bez izvođenja studija

Polazna pozicija je da ako je lijek namijenjen sistemskoj primjeni (lijekova supstanca se određuje u sistemskoj cirkulaciji), tada su neophodne farmakokinetičke studije bioekvivalencije. Ako učinak lijeka nije posljedica pojave aktivne tvari u sistemskom krvotoku ili ga je tamo teško odrediti dostupnim analitičkim metodama, tada su potrebne farmakodinamičke ili čak cjelovite kliničke studije.

Ali postavlja se pitanje upoređivanja, na primjer, injekcija. Ako se radi o gotovim otopinama koje su farmaceutski ekvivalentni lijekovi i namijenjeni za intravensku primjenu, kako se onda može utvrditi njihova terapijska ekvivalencija i da li je to uopće potrebno?

Prema WHO, generički lijekovi se mogu smatrati terapijski ekvivalentnim bez dodatnih istraživanja u sljedećim slučajevima.
1. Lijekovi su namijenjeni za parenteralnu (intravensku, potkožnu ili intramuskularnu) primjenu i vodeni su rastvori iste aktivne supstance u istoj molarnoj koncentraciji, a takođe sadrže iste ili slične pomoćne supstance u približno istim koncentracijama. Određeni ekscipijenti (na primjer, puferski agensi, konzervansi i antioksidansi) mogu se razlikovati pod uslovom da se može dokazati da to ne utiče na sigurnost i/ili efikasnost lijeka.
2. Lijekovi su otopine za oralnu primjenu (na primjer, sirupi, eliksiri, tinkture) koje sadrže istu aktivnu supstancu u istoj molarnoj koncentraciji i suštinski iste pomoćne tvari u uporedivim koncentracijama. U ovom slučaju, veliku pažnju treba obratiti na razmatranje onih pomoćnih tvari koje utječu na apsorpciju i stabilnost aktivne tvari u gastrointestinalnom traktu.
3. Lijekovi su praškovi za pripremu rastvora, a dobijeni rastvori moraju ispunjavati kriterijume navedene u stavu 1. ili 2.
4. Lijekovi su plinovi.
5. Medicinski preparati za uho i oko, koji su vodeni rastvori i sadrže istu aktivnu(e) supstancu(e) u istoj molarnoj koncentraciji i suštinski iste pomoćne supstance u uporedivim koncentracijama. Određeni ekscipijenti (na primjer, konzervansi, puferski agensi, osmotska svojstva i regulatori viskoziteta) mogu se razlikovati, pod uvjetom da njihova upotreba ne utječe na sigurnost i/ili efikasnost lijeka.
6. Lijekovi za lokalnu primjenu, koji su vodene otopine i sadrže istu aktivnu supstancu (supstance) u istoj molarnoj koncentraciji i suštinski iste pomoćne tvari u uporedivim koncentracijama.
7. Ljekoviti pripravci koji su vodene otopine za upotrebu u obliku inhalacije u raspršivaču ili kao sprejevi za nos, namijenjeni za primjenu uz korištenje u suštini istih uređaja i koji sadrže istu aktivnu supstancu (supstance) u istoj koncentraciji i, u suštini, iste pomoćne tvari u uporedivim koncentracijama. Lijekovi mogu sadržavati različite pomoćne tvari, pod uslovom da njihova upotreba ne bi trebala utjecati na sigurnost i/ili efikasnost lijekova.

Dakle, gore navedene situacije eliminiraju potrebu za odgovarajućim istraživanjem. A podnosilac, očigledno, mora da dokaže odsustvo uticaja ekscipijenata koji se razlikuju po sastavu u ovim slučajevima pružanjem dodatnih informacija. Općenito, treba shvatiti da će garancija terapijske ekvivalencije lijeka u opisanim slučajevima biti usklađenost njegove kvalitete sa zahtjevima regulatorne dokumentacije.

Odabrana pitanja koja zahtijevaju pažnju

Prilikom upotrebe droga, prilikom kupovine po državnim ugovorima, želio bih da imam jasne smjernice koje bi precizirale koji lijekovi su zamjenjivi. Takve upute mogle bi biti ekvivalentne Narandžastoj knjizi. Ali prilikom njegovog formiranja i uspostavljanja odgovarajućih pravila, potrebno je uzeti u obzir i dosta specifičnih tačaka, pored gore opisanih općih pravila. Hajde da se zadržimo na nekim konkretnim problemima.
INN. Poznato je da se naručivanje za nabavku lijekova mora izvršiti korištenjem INN-a. Izuzetak su inzulini i ciklosporin, za koje se to može učiniti pod trgovačkim nazivom. Ali treba napomenuti da INN (ili drugi naziv ako ne postoji INN) ne može poslužiti kao jedini vodič.

Prvo, lijekovi s jednim aktivnim sastojkom (INN) mogu se razlikovati po drugim karakteristikama (doziranje, oblik doze, način primjene), što općenito onemogućuje njihovu zamjenjivost.
Drugo, uz formalni pristup postoji mogućnost greške, jer SZO dodjeljuje INN (a to se uzima u obzir u Državnom registru lijekova Ruske Federacije) obično za kiseline i baze (ako postoje). Za soli, estre i druge derivate glavne strukture, INN se mogu dodijeliti samo ako su takvi derivati jedina moguća opcija. Na primjer, INN za sol je dodijeljen - metamizol natrij. I to je učinjeno iz razloga što metamizol ne postoji u obliku kiseline zbog nestabilnosti, ali to je rijedak slučaj. Prilikom donošenja odluke greška može biti u činjenici da za jedan INN zapravo mogu postojati različiti aktivni sastojci, na primjer: ciprofloksacin (kao baza) i ciprofloksacin hidroklorid (sol), hidrokortizon (osnovna struktura) i hidrokortizon acetat (ester - derivat osnovnih struktura). Kao što smo već naveli, lijekovi koji sadrže različite soli i estre su farmaceutske alternative. Stručnjaci FDA takve lijekove ne smatraju terapijski ekvivalentnim, i s tim se mora složiti, jer općenito, kemijske modifikacije aktivnih supstanci imaju za cilj promjenu rastvorljivosti, stabilnosti, kristalnosti, veličine čestica, bioraspoloživosti itd., što u konačnici utiče na sigurnost i efikasnost leka.

Zamjena doznog oblika. Radikalna promjena oblika doziranja može imati potpuno negativan učinak. Na primjer, lijekovi za parenteralnu i oralnu primjenu nisu ekvivalentni i nisu zamjenjivi. Osim toga, pacijent može biti bez svijesti i zahtijevati injekcije. Lijek može biti potreban za rektalnu primjenu zbog pacijentove nemogućnosti gutanja. Lijekovi za lokalnu i sistemsku primjenu, čak i ako se koriste za liječenje iste patologije, imaju potpuno različitu učinkovitost (sistemski su efikasniji).
Poznato je da se lijekovi s različitim načinima primjene općenito mogu koristiti za različite indikacije. Primjer iz udžbenika je fenoterol. Lijek Berotec, otopina ili aerosol za inhalaciju, je bronhodilatator (na primjer, za ublažavanje napada bronhijalne astme), a Partusisten, tablete ili koncentrat za infuziju, je tokolitik (prevencija prijevremenog porođaja).

Ovdje također treba napomenuti da broj jedinica doznog oblika u pakiranju također može biti važan. Na primjer, kontracepcijske pilule. Jedno pakovanje sadrži 21 tabletu. Druga sadrži 28 tableta, od kojih je 7 placebo. FDA ne smatra takve lijekove terapijskim ekvivalentima.

Farmaceutski alternativni lijekovi su prašci za injekcije koji se moraju otopiti, koncentrirani rastvori za injekcije koji se moraju razblažiti i gotovi rastvori za injekcije koji ne zahtevaju takve preliminarne manipulacije. Takvi lijekovi također nisu terapijski ekvivalentni, prema FDA.

Kombinirani lijekovi. Problem je u zamjeni kombiniranog lijeka pojedinačnim lijekovima koji sadrže iste aktivne sastojke iu istim dozama kao u kombinaciji. Na primer, u „Pregledu prakse razmatranja pritužbi na radnje (nečinjenje) kupca, ovlašćenog organa, specijalizovane organizacije, aukcijske komisije prilikom nadmetanja u oblasti zdravstva u skladu sa odredbama Saveznog zakona od 21. jula 2005. br. 94-FZ” (pripremljeno od strane Odjela za kontrolu izdavanjem državne narudžbe od strane Federalne antimonopolske službe Rusije, jul 2011.) navodi se da „kada Kupac formira lotove za kupovinu antivirusnih lijekova: kombinovani i pojedinačni lijekovi namijenjeni liječenju osoba zaraženih virusom humane imunodeficijencije, potrebno je voditi računa da su kombinovani i pojedinačni lijekovi u istoj kombinaciji u obliku 2 ili 3 tablete međusobno zamjenjivi." Ako prihvatimo da je to prihvatljivo, onda rješenje ovog problema mora biti konkretno, tj. biti usvojeni za svaki lijek na osnovu naučnih dokaza, uzimajući u obzir gore navedene kriterije terapijske ekvivalencije.

Dura lex...

Djelatnost u vezi s drogom je regulisana zakonom. Ovo se odnosi uklj. i nabavka lijekova prema vladinim ugovorima. Na primjer, prema Federalnom zakonu br. 94-FZ (dio 3.1, član 34), „Dokumentacija za aukciju ne može sadržavati naznaku uslužnih znakova, brendova, patenata, korisnih modela, industrijskog dizajna, naziv mjesta porijekla robu ili naziv proizvođača, kao i zahtjeve za robu, informacije, radove, usluge, ako ti zahtjevi podrazumijevaju ograničenje broja učesnika u naručivanju.”

Ali, kako napominju stručnjaci iz kompanije Garant, „mora se imati na umu da je svrha narudžbe zadovoljiti potrebe kupca (član 3. Zakona br. 94-FZ). Kako su s tim u vezi konstatovali sudovi, u zavisnosti od svojih potreba, kupac mora utvrditi specifične zahtjeve za kvalitet, funkcionalne karakteristike (potrošačka svojstva) proizvoda, veličinu, pakovanje, tj. potrebe kupca su odlučujući faktor u uspostavljanju odgovarajućih zahteva (rezolucija Federalne antimonopolske službe Zapadnosibirskog okruga od 7. septembra 2010. u predmetu br. A03-2442/2010).“ A pitanje zakonitosti utvrđivanja specifičnih zahtjeva za lijek, po našem mišljenju, treba riješiti uzimajući u obzir medicinske aspekte o kojima smo gore govorili.

Na primjer, poznata je situacija koja je nastala 2010. godine prilikom kupovine lijeka zoledronska kiselina. Ministarstvo odbrane Ruske Federacije je prilikom naručivanja naznačilo oblik doziranja i koncentraciju lijeka na način da je zapravo naznačio lijek određenog proizvođača - otopina za infuziju 5 mg/100 ml proizvodi se samo pod naziva Aklasta i proizvodi ga Novartis. U ovom slučaju FAS je donio odluku o prekršaju kojim se ograničava broj učesnika u narudžbi, a kupcu je izdat odgovarajući nalog. Ministarstvo odbrane uložilo je žalbu na odluku FAS-a dvostepenom arbitražnom sudu, ali je potvrđena. U ovom slučaju nisu primljeni prigovori proizvođača lijeka, tj. složio se da bi liofilizat ili koncentrat za otopinu za infuziju, koji je također dostupan na tržištu, u ovom slučaju bio ekvivalentna zamjena za pripremljenu otopinu, iako prema zahtjevima FDA to nije slučaj.

Ali evo još jedne, naizgled slične situacije, o kojoj je na kraju donesena drugačija odluka. Regionalna klinička bolnica Kurgan je 2010. godine dala nalog za kupovinu lijeka koji sadrži docetaksel. Istovremeno su u aukcijsku dokumentaciju uključeni i dodatni zahtjevi: 1) koncentrat za pripremu rastvora za infuziju od 20 mg, zapremina boce 24,4 mg/0,61 ml, u kompletu sa rastvaračem od 1,98 ml u boca br. 1; 2) koncentrat za pripremu rastvora za infuziju 80 mg, zapremina punjenja boce 94,4 mg/2,36 ml u kompletu sa rastvaračem 7,33 ml u bočici br. Takav detalj, zapravo, opet je ukazivao na specifičan lijek - Taxotere. Štaviše, kupac to nije krio: prema Zakonu br. 94-FZ, u aukcijskoj dokumentaciji je naveo ne samo INN, već i trgovačko ime uz obavezne riječi „ili ekvivalent“. FAS je, međutim, smatrao kršenjem, jer praktički ne postoji ekvivalent na tržištu sa ovim oblikom oslobađanja, ali postoje i drugi lijekovi koji bi mogli biti zamjena. Međutim, kada je slučaj razmatran na arbitražnom sudu, odluka FAS-a je proglašena nevažećom.
Potpuno neočekivani zaokret, koji se čak i specijalistu, na prvi pogled, čini čudnim. Ali naučno opravdanje na koje se sud oslonio bilo je sljedeće. Citat: „...osporena odluka Federalne antimonopolske službe za Kurgansku oblast je nezakonita iz razloga što zainteresovani nije uzeo u obzir da je uslov za zapreminu punjenja boce naveden u aukcijskoj dokumentaciji 24,4 mg/ 0,61 ml i 94,4 mg/2 ,36 ml je jedino moguće punjenje koje osigurava efikasnu upotrebu lijeka koju zahtijeva Kupac, koji smatra da upravo ova plomba osigurava pravilno doziranje, uzimajući u obzir prianjanje (slijeganje na stijenke posude) lijeka i omogućava kompenzaciju gubitaka tekućine prilikom pripreme prethodno miješane otopine, smatra da višak lijeka u bočici garantuje, nakon razrjeđivanja njegovog sadržaja, potrebnu dozu od 20 mg naznačenu na etiketa boce. Različito punjenje bočice kao rezultat prianjanja će dovesti do stvarne doze koja će biti niža od potrebne, kao rezultat toga, neće biti terapeutskog efekta pri upotrebi lijeka.

Isto važi i za koncentrat za pripremu infuzije od 80 mg. Insistira da samo zapremina punjenja bočice koju je dostavio Podnosilac zahtjeva i naznačena u aukcijskoj dokumentaciji (24,4 mg/0,61 ml i 94,4 mg/2,36 ml) omogućava precizno doziranje bez dodatnih mjerenja, dok boca druge veličine stvara značajan rizik od pogrešnog doziranja. Dakle, naznaka u aukcijskoj dokumentaciji o zapremini punjenja boce zapravo je imala za cilj da obezbedi nabavku leka u obliku u kome bi se mogla obezbediti njegova efikasna upotreba u lečenju pacijenata obolelih od raka; ova okolnost je bila nije uzeta u obzir od strane Federalne antimonopolske službe za Kurgansku oblast prilikom donošenja osporene odluke."

Gore navedeni primjeri još jednom pokazuju da čak i ako postoje neke opće smjernice, svaki konkretan slučaj zahtijeva posebno razmatranje. Rješavanju ovog problema može nas približiti neki analog Narandžaste knjige, u kojem možemo naznačiti da jedan lijek nema zamjenjive lijekove, ali drugi ima. Ali treba da shvatite da je ovo ogroman posao. U stvari, ovo je naučni rad zasnovan na dokazima.

Zaključak

Kada se razmatraju pitanja zamjenjivosti lijekova, treba polaziti od činjenice da generički lijekovi koji sadrže istu aktivnu supstancu nisu terapijski ekvivalentni, pa stoga nisu zamjenjivi. Njihova terapijska ekvivalencija mora biti dokazana za svaki lijek svakog proizvođača. Ovi dokazi bi trebali biti zasnovani na znanstveno utemeljenim podacima, a konkretna odluka o zamjeni lijeka trebala bi biti određena medicinskim specifičnostima i može se zasnivati na informacijama datim u odgovarajućim smjernicama.

Još jednom skrećemo pažnju na činjenicu da ukoliko se ne riješi pitanje kvaliteta proizvedenih lijekova, uklj. u odnosu na Državnu farmakopeju, donošenje odluka koje se odnose na zamjenjivost lijekova i dalje je teško.

Književnost

1. Bioraspoloživost lijekova: principi i problemi. Dokl. Scientific WHO grupa br. 536. – Ženeva: SZO, 1975.
2. GARANT EKSPERT: GARANT-Maksimum (elektronski resurs).
3. Procjena bioekvivalencije lijekova. Metodička uputstva. – M.: FGU NTs ESMP, 2008.
4. Dopis Ministarstva ekonomskog razvoja Rusije, Ministarstva zdravlja i socijalnog razvoja Rusije i Federalne antimonopolske službe Ruske Federacije od 31. oktobra 2007. godine br. 16811-AP/D04, 8035-VS i /IA/ 20555.
5. Tentsova A.I., Azhgikhin I.S. Oblik doziranja i terapeutska efikasnost lijekova. - M.: Medicina, 1974. - 336 str.
6. Federalni zakon br. 61-FZ od 12. aprila 2010. „O prometu lijekova“.
7. Federalni zakon br. 94-FZ od 21. jula 2005. „O izdavanju naloga za isporuku dobara, obavljanje poslova, pružanje usluga za državne i opštinske potrebe.”
8. Kholodov L.E., Yakovlev V.P. Klinička farmakokinetika. – M.: Medicina, 1985. – 464 str.
9. Odobreni lijekovi s procjenom terapijske ekvivalencije, 31. izdanje, FDA, 2011.
10. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Ispr.: Smjernica o ispitivanju bioekvivalencije, EMA, 2010.
11. Direktiva 2001/83/EC Evropskog parlamenta i Vijeća od 6. novembra 2001. o Kodeksu Zajednice koji se odnosi na lijekove za ljudsku upotrebu.
12. Generičko prepisivanje u epilepsiji. Je li sigurno? P. Crawford, W. Hall, B. Chappell et al., Seizure 1996; 5:1-5.
13. ICH Harmonizovana tripartitna smjernica: Zajednički tehnički dokument za registraciju farmaceutskih proizvoda za ljudsku upotrebu: Kvalitet M4Q(R1). – Ženeva: ICH, 2002.
14. ICH Harmonizovana tripartitna smjernica: Zajednički tehnički dokument za registraciju farmaceutskih proizvoda za ljudsku upotrebu: sigurnost. M4S(R2). – Ženeva: ICH, 2002.
15. ICH Harmonizovana tripartitna smernica: Zajednički tehnički dokument za registraciju farmaceutskih proizvoda za ljudsku upotrebu: efikasnost. M4E(R1). – Ženeva: ICH, 2002.
16. Zajednička izjava Međunarodne farmaceutske federacije (FIP) i Međunarodne federacije udruženja farmaceutskih proizvođača (IFPMA): Osiguravanje kvaliteta i sigurnosti lijekova za zaštitu pacijenata. – Barselona: FIP, IFPMA, 1999.
17. Serija tehničkih izvještaja SZO, br. 902, 2002. Aneks 11: Smjernice za odabir komparativnih farmaceutskih proizvoda za procjenu ekvivalencije zamjenjivih (generičkih) proizvoda iz više izvora.
18. Serija tehničkih izvještaja SZO, br. 937, 2006. Aneks 7: Višeizvorni (generički) farmaceutski proizvodi: Smjernice o zahtjevima registracije za uspostavljanje zamjenjivosti.

Krajnji cilj politike o drogama u bilo kojoj zemlji u svijetu je da stanovništvu obezbijedi sigurne, efikasne, kvalitetne i pristupačne lijekove. Jedna od ključnih tačaka ove politike je široka upotreba generičkih lijekova.

Yu.S. Rudyk, Institut za terapiju imena L.T. Mala akademija medicinskih nauka Ukrajine, Harkov

Generici se najčešće koriste za socijalno značajna oboljenja koja imaju veliku prevalenciju (arterijska hipertenzija, hronična srčana insuficijencija, tuberkuloza, dijabetes i dr.). S tim u vezi, očigledno je da se povoljan uticaj na tok i ishod društveno značajnih bolesti može postići samo upotrebom relativno pristupačnih i kvalitetnih generika.

Prema definiciji SZO, pod pojmom "generički" podrazumijeva se lijek koji se u medicinskoj praksi zamjenjuje s inovativnim (originalnim) lijekom, proizveden, po pravilu, bez dozvole kompanije kreatora i prodat nakon isteka patenta. ili druga ekskluzivna prava.

Generički lijek mora ispunjavati sljedeće kriterije:

sadrže isti aktivni sastojak kao i originalni lijek;
imaju sličnu bioraspoloživost;
proizveden u istom obliku doze;
održavati kvalitet, efikasnost i sigurnost;
nemaju patentnu zaštitu;
imaju nižu cijenu u odnosu na originalni lijek;
usklađeni sa farmakopejskim zahtjevima, proizvedeni pod GMP (dobra proizvodna praksa) uvjetima;
imaju iste indikacije za upotrebu i mjere opreza.

Kao što pokazuje klinička praksa, lijekovi koji sadrže iste aktivne sastojke u istim farmaceutskim oblicima i dozama, ali proizvedeni u različitim poduzećima, mogu se značajno razlikovati kako po terapijskoj učinkovitosti tako i po učestalosti nuspojava navedenih u uputama za njihovu medicinsku upotrebu.

Direktiva EU 2001/83 također definira suštinski slične proizvode. Lijek je suštinski sličan originalnom lijeku ako ispunjava kriterije istog kvantitativnog i kvalitativnog sastava u pogledu aktivnih tvari, istog oblika doze i bioekvivalentan je, osim ako je znanstveno očito da se razlikuje od originalnog lijeka u pogledu sigurnosti. i efikasnost.

Jedno od glavnih pitanja i za liječnika i za pacijenta je problem zamjenjivosti generičkih i originalnih lijekova.

Međunarodna zajednica i nacionalne zdravstvene službe zainteresovane su za razvoj i implementaciju naučno utemeljenih kriterijuma za procenu efikasnosti i bezbednosti generičkih lekova koje proizvode različite kompanije.

Prema modernim konceptima, usklađenost generičkog lijeka i lijeka pod markom zasniva se na tri važne komponente, koje se nazivaju farmaceutska, farmakokinetička i terapijska ekvivalencija.

U evropskim zemljama se veruje da su droge farmaceutski ekvivalent, ako sadrže slične aktivne tvari u istoj količini i istom doznom obliku, ispunjavaju zahtjeve istih ili sličnih standarda.

Prema američkoj definiciji, farmaceutski ekvivalentni lijekovi sadrže iste aktivne sastojke u istom doznom obliku, namijenjeni su za isti način primjene i identični su po potenciji ili koncentraciji aktivnih tvari.

Ali farmaceutski ekvivalentni agensi neće nužno biti terapijski ekvivalentni, tj. one, nakon primjene kojih u istoj molarnoj dozi, učinak u smislu djelotvornosti i sigurnosti je gotovo isti. Tako je eritromicin, registrovan u Ruskoj Federaciji, pri visokoj učestalosti intravenske primjene izazivao trombotičke komplikacije, dok je u evropskim zemljama Abbottov eritromicin široko korišten za intravensku primjenu, smatrajući se najsigurnijim makrolidnim antibiotikom za intravensku infuziju.

Ekscipijenti igraju važnu ulogu u sigurnosti upotrebe lijekova. Prilikom kreiranja generičkih lijekova potrebno je zahtijevati očuvanje izvornog sastava pomoćnih tvari, koji, međutim, nije uvijek poznat. Upotreba pomoćnih sastojaka u generičkim lijekovima regulirana je na osnovu preporuka SZO.

Prilikom procjene farmakokinetička ekvivalencija (ili bioekvivalencija) Upoređuju se karakteristike apsorpcije i distribucije lijekova u ljudskom tijelu. Prema definiciji SZO, “dva se lijeka smatraju bioekvivalentnima ako su farmaceutski ekvivalentna, imaju istu bioraspoloživost i, kada su propisana u istoj dozi, pružaju adekvatnu učinkovitost i sigurnost.”

Definicije usvojene u Evropskoj uniji (EU) i Sjedinjenim Državama malo se razlikuju.

Prema evropskoj formulaciji, dva lijeka su bioekvivalentna ako su farmaceutski ekvivalentna ili alternativna i ako je njihova bioraspoloživost (brzina i obim apsorpcije) nakon primjene u istoj molarnoj dozi slična u tolikoj mjeri da su njihova učinkovitost i sigurnost u suštini isto.

Prema američkoj definiciji, bioekvivalentni lijekovi su farmaceutski ekvivalentni ili farmaceutski alternativni lijekovi koji imaju uporedivu bioraspoloživost kada se proučavaju u sličnim eksperimentalnim uvjetima.

Studija bioekvivalencije je u suštini (za oralno primijenjene lijekove) uporedni test biodostupnosti. Za svaki lijek koji se proučava moraju se odrediti glavni farmakokinetički parametri koji karakteriziraju potpunost apsorpcije: površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC), brzina apsorpcije (C max, T max) i brzina eliminacije aktivnog supstanca (K el, T 1/2) . Da bi se zaključilo da nema razlika u ovim parametrima, korišćena je analiza varijanse i izračunati su 90% intervali poverenja. Da bi se potvrdila ekvivalentnost, potrebno je da intervali pouzdanosti od 90% omjera parametara bioraspoloživosti ispitivanog lijeka ne prelaze -80 i +125% referentnog lijeka.

Važno je napomenuti da je nemoguće govoriti o bioekvivalenciji lijekova ako se pouzdano ne zna gdje i kako je lijek proizveden. Ako nema povjerenja da je proizvodna lokacija na kojoj se lijek proizvodi u skladu sa GMP zahtjevima, nema smisla provoditi studije bioekvivalencije, poput drugih kliničkih ispitivanja, jer se kvalitet lijekova ne održava od serije do serije. U globalnom smislu, GMP je korak-po-korak, sistematsko, korak-po-korak “ugradnja” kvaliteta u lijek. U tom smislu, istraživanje bioekvivalencije je samo dio cjelokupnog sistema osiguranja kvaliteta lijekova.

Svi generici moraju imati dokazanu bioekvivalentnost, budući da teoretski samo bioekvivalentni lijekovi mogu imati sličnu kliničku učinkovitost i sigurnosni profil.

Godine 1984. američki predsjednik je potpisao zakon kojim se od FDA (Food and Drug Administration) zahtijeva da javno objavi listu odobrenih lijekova na recept i bez recepta. Ovaj zakon je po prvi put uveo novu pretpostavku da su bioekvivalentni lijekovi terapeutski ekvivalentni i stoga zamjenjivi. Edition “Odobreni lijekovi s procjenom terapijske ekvivalencije”- lista koja se obično naziva "Narandžasta knjiga", - identificira lijekove koje je odobrila FDA na osnovu njihove sigurnosti i djelotvornosti. Govoreći o statusu Narandžaste knjige, treba napomenuti da FDA, obavještavajući svoju procjenu terapijske ekvivalencije lijekova na listi, daje svoje preporuke javnosti, specijalistima i ovlaštenim tijelima o izboru lijekova. Takvu procjenu ne treba smatrati zabranom upotrebe određene droge ili dokazom da je jedan bolji od drugog. Narančasta knjiga uglavnom služi ne da razlikuje lijekove iz više izvora jedni od drugih, već da informira da li je, korištenjem dostupnih alata, riješen problem dokazivanja njihove terapijske ekvivalencije referentnom lijeku ili ne. Terapeutska ekvivalencija je naučni sud, dok se praksa generičke supstitucije, koja ima za cilj uštedu, takođe zasniva na društvenim i ekonomskim aspektima.

Pojava Narandžaste knjige je zbog činjenice da su u cilju uštede novca u zdravstvenom sistemu gotovo sve američke države donijele zakone i/ili propise koji podstiču primjenu generičke zamjene. Implementacija ovih zakona zahtijevala je stvaranje pozitivne ili negativne liste lijekova (onih koji mogu ili ne mogu zamijeniti originalni lijek). Specijalisti FDA kreirali su jedinstveni formular za lijekove u kojem je procjena terapijske ekvivalencije lijekova predstavljena u obliku slovne šifre. Sistem slovnih kodova koji opisuju terapijsku ekvivalentnost omogućava vam da brzo utvrdite da li je određeni lijek bioekvivalentan referentnom lijeku (prvo slovo) i dobijete dodatne informacije o procjeni FDA (drugo slovo). Dvije glavne kategorije u koje se generički lijekovi mogu klasificirati su označene A i B. Kategorija A uključuje lijekove koji su terapeutski ekvivalentni drugim farmaceutski ekvivalentnim proizvodima, za koje:

nema poznatih ili sumnjivih problema bioekvivalencije; označeni su slovima AA, AN, AO, AP ili AT ovisno o obliku doze;
stvarni ili potencijalni problemi bioekvivalencije mogu se riješiti adekvatnim dokazima o bioekvivalentnosti; u takvim slučajevima koristi se oznaka AB.

Šifra B označava lijekove za koje FDA trenutno smatra da nisu terapeutski ekvivalentni drugim farmaceutski ekvivalentnim proizvodima, tj. stvarna ili potencijalna pitanja bioekvivalencije ne mogu se riješiti adekvatnim određivanjem bioekvivalencije. Često problem leži u specifičnom obliku doze, a ne u aktivnom sastojku. U takvim slučajevima koriste se oznake BC, BD, BE, BN, BP, BR, BS, BT, BX ili B.

Svojevremeno je FDA objavila nacrt smjernica o aktivnostima farmaceutskih kompanija, kao i preduzeća koja su bila u vlasništvu ili pod utjecajem distributera (tzv. sponzora) medicinskih proizvoda. Potreba za javnim raspravama i raspravom o projektu nastala je zbog činjenice da su pojedinci i grupe ljudi kontaktirali državna zakonodavna tijela, farmaceutske organizacije i odbore za kontrolu lijekova, izražavajući zabrinutost zbog problema zamjenjivosti nekih lijekova, posebno lijekova s ograničenim brojem terapijski indeks. Posebno ih je zanimalo hoće li se promijeniti sigurnost i djelotvornost ovakvih lijekova kada bi umjesto lijeka poznatog proizvođača počeli koristiti lijek koji je FDA priznala kao terapeutski ekvivalentan, ali nije zaštićen registriranom robnom markom. Pismo komesara FDA za zdravstvena pitanja Stuarta L. Nightingalea objavljeno je 1998. godine u kojem se pojašnjava ova tema. Ispod je njegov rezime: “Na osnovu utvrđivanja terapijske ekvivalencije lijekova, FDA je dala sljedeću izjavu:

nisu potrebni dodatni klinički testovi kada se lijek iz poznate kompanije zamjenjuje proizvodom s neregistriranim zaštitnim znakom;
Nema potrebe da se preduzimaju posebne mere predostrožnosti kada se menja formulacija ili proizvodni proces leka, pod uslovom da promene odobri FDA u skladu sa zakonima i propisima FDA;
kako je navedeno u Orange Book, prema mišljenju FDA, može se očekivati da lijekovi za koje je utvrđeno da su terapijski ekvivalentni imaju isti klinički učinak bez obzira na to da li je lijek poznat ili nov;
nema potrebe da se bilo koja klasa lijekova tretira drugačije od druge klase ako je FDA utvrdila terapijsku ekvivalentnost za dotične lijekove.”

Prema FDA, terapeutski ekvivalentan Smatraju se lijekovi koji ispunjavaju sljedeće opšte zahtjeve:

a) dokazana je njihova efikasnost i sigurnost;

b) farmaceutski su ekvivalentni, odnosno:

sadrže istu količinu identičnih aktivnih sastojaka u istom doznom obliku i namijenjeni su za isti način primjene;
ispunjavaju zahtjeve za potenciju, kvalitet, čistoću i identitet;

c) su bioekvivalentni, i to:

ne postoje poznati ili potencijalni problemi bioekvivalencije i zadovoljavaju in vitro ili
ako se postojeći poznati ili potencijalni problemi mogu eliminisati provođenjem studija bioekvivalencije;

d) odgovarajuća uputstva u uputstvima;

e) proizvedeno u skladu sa GMP zahtjevima.

Prema definiciji SZO, dva lijeka se smatraju terapeutski ekvivalentnima ako su farmaceutski ekvivalentni, imaju istu bioraspoloživost ljekovite supstance i, kada se daju u istoj molarnoj dozi, pružaju adekvatnu efikasnost i sigurnost.

Stoga je terapijska ekvivalencija osnovni zahtjev za zamjenjivost lijekova.

Određivanje bioekvivalencije lijekova je glavni kriterij za medicinsko-biološku kontrolu kvaliteta generičkih lijekova, usvojen za zemlje EU, SAD, Rusku Federaciju itd.

Smatra se da ako se dokaže bioekvivalencija lijekova, nema potrebe za dodatnim kliničkim ispitivanjima generičkih lijekova, jer prisutnost bioekvivalencije ukazuje da su svi pokazatelji efikasnosti i sigurnosti lijeka koji se proučava su uporedivi. Ispitivanja bioekvivalencije su kliničke studije koje uključuju zdrave dobrovoljce ili pacijente koji ispunjavaju uslove za lijek koji se istražuje.

Procjena bioekvivalencije generičkih lijekova strogo je regulirana relevantnim međunarodnim i nacionalnim standardima. Trenutno se u Ukrajini, zbog intenzivne ekspanzije farmaceutskog tržišta, povećava konkurencija među analozima lijekova različitih proizvođača. Bioekvivalencija mnogih od njih (posebno za domaće lijekove) nije dokazana. Klinička ispitivanja provedena na ograničenom programu ovih lijekova ne mogu uvijek pružiti dovoljno objektivne informacije o njihovoj djelotvornosti i sigurnosti.

Smjernice SZO za određivanje zamjenjivosti sličnih lijekova dostupnih iz različitih izvora (tzv. lijekovi iz više izvora) navode da bioekvivalencija se najčešće koristi za potvrdu terapijske ekvivalencije. Istovremeno, to je takođe moguće drugi pristupi, naime:

uporedno određivanje farmakodinamičkih karakteristika (npr. proširenje zjenica, promjene u srčanom ritmu ili krvnom tlaku), kada je farmakodinamički odgovor lakše izmjeriti ili pouzdaniji od farmakokinetičkih parametara, ili za lokalne lijekove;
ograničena uporedna klinička ispitivanja u kojima ni farmakokinetičke ni farmakodinamičke studije ne pružaju uvjerljive dokaze;
in vitro testovi, na primjer, određivanje rastvorljivosti doznog oblika (test rastvaranja), uključujući u obliku profila rastvorljivosti utvrđenog na nekoliko tačaka.

Konačno, u nekim slučajevima nisu potrebni posebni dokazi o terapijskoj ekvivalenciji, na primjer, pod uslovom da sve hemijske (npr. profil nečistoća), farmaceutske (npr. stabilnost) i proizvodne (GMP) karakteristike odgovaraju karakteristikama odabranog standarda. Drugim riječima, vjeruje se da u ovim slučajevima samo usklađenost tehničkih parametara garantuje terapijsku ekvivalenciju. U svim slučajevima govorimo o uporednim ispitivanjima sa lekovima čija se terapeutska efikasnost smatra dokazanom.

Na osnovu navedenog, očigledno je da terapeutska ekvivalencija uključuje farmaceutsku ekvivalentnost i jedan od kriterija:

studije bioekvivalencije na ljudima;
farmakodinamička studija na ljudima;
kliničkim ispitivanjima;
in vitro test rastvaranja (u nekim slučajevima).

Proizvodnja i kontrola kvaliteta generičkih lijekova također ovisi o pomoćnim tvarima. Zahtjevi za njih moraju biti isti kao i za aktivnu supstancu. Svaka promjena u sastavu pomoćnih tvari ili omotača lijeka može značajno promijeniti kvalitetu lijeka, njegovu bioraspoloživost i dovesti do toksičnih ili alergijskih pojava.

Koncept terapijske ekvivalencije odnosi se samo na lijekove koji sadrže iste aktivne sastojke i ne primjenjuje se na različite terapijske lijekove koji se koriste u istim kliničkim situacijama (na primjer, paracetamol i acetilsalicilna kiselina propisani za glavobolju).

Lijek koji ispunjava gore navedene kriterije terapijske ekvivalencije smatra se takvim, čak i ako se razlikuje po određenim karakteristikama, kao što su oblik, oznaka tablete, pakiranje, pomoćne tvari (uključujući boje, konzervanse), rok trajanja i minimalne razlike u uputama ( na primjer, prisutnost specifičnih informacija o farmakokinetici), kao i uvjeti skladištenja. Ako su takve razlike važne u liječenju određenog pacijenta, liječnik može zahtijevati da se određena marka izda iz ljekarne. Osim ovog ograničenja, FDA vjeruje da se lijekovi klasificirani kao terapijski ekvivalentni mogu zamijeniti uz puno očekivanje da će zamjena održati efekte i sigurnosni profil koji se očekuju od propisanog lijeka.

Moramo to priznati I u EU iu SAD-u, mnogi stručnjaci dovode u pitanje farmakokinetičku ekvivalenciju kao jedini način za procjenu zamjenjivosti lijekova. Brojne publikacije ukazuju na značajne metodološke nedostatke u proučavanju bioekvivalencije lijekova, što može dovesti do toga da se postojeće razlike između marki i generičkih lijekova neće identificirati. Prema evropskim zahtjevima i FDA propisima, pojedinačna farmakokinetika može se razlikovati do 20%. Smatra se da fluktuacije koncentracije aktivne komponente u krvnoj plazmi u rasponu od -20 do +25% nisu klinički značajne, međutim, za starije pacijente ili druge ranjive grupe pacijenata, čak i tako manje promjene koncentracije lijeka može povećati rizik od nuspojava.

Pretpostavlja se, na primjer, da određena ograničenja mogu biti povezana s postojanjem lijekova koje karakterizira relativno malo širenje terapijskih koncentracija lijeka u krvnoj plazmi (neki antidepresivi - paroksetin, fluoksetin, citalopram) i/ili nelinearni farmakokinetika (normotimici i antiepileptički lijekovi).

U ovoj situaciji, čak i male promjene u ovom parametru, u granicama prihvatljivih za test bioekvivalencije (od -20 do +25%), mogu biti značajne za kliničku efikasnost i/ili podnošljivost.

dakle, Mogu postojati značajne razlike u svojstvima markiranih i generičkih lijekova. Na primjer, ako je bioekvivalencija ispod 100%, lijek može biti neučinkovit. Naprotiv, s povećanjem razmatranog pokazatelja treba očekivati povećanje broja nuspojava. Posebno zabrinjavaju lijekovi s niskim terapijskim indeksom (razlika između minimalne efektivne doze lijeka i njegove maksimalne toksične doze) - digoksin, fenitoin, karbamazepin, ciklosporin, varfarin. Ova situacija zahtijeva pooštravanje i proširenje zahtjeva za farmakokinetičke studije. Razmatra se pitanje smanjenja razlika u parametrima na 10-15%, što će smanjiti broj lijekova s graničnim farmakokinetičkim parametrima.

Drugo ograničenje na korištenje rezultata testa bioekvivalencije nameće postojanje lijekova (sertralin, fluoksetin, hlorpromazin, klozapin) sa značajnom varijabilnosti u farmakokinetičkim parametrima, što posebno ovisi o složenosti metaboličkih procesa lijeka (citokromski sistem, prisustvo nekoliko eliminacionih puteva itd.). Takva varijabilnost može biti „intra-individualne“ prirode. U jednom slučaju se povezuje, na primjer, s genetskim polimorfizmom citohroma, koji se uočava u različitim populacijama, u drugom s funkcionalnim stanjem ovih enzima, koje se kod iste osobe mijenja pod utjecajem različitih vanjskih faktora. (na primjer, pijenje soka od grejpfruta). Stoga, rezultati testa bioekvivalencije obavljenog na maloj grupi dobrovoljaca koji jedu sličnu ishranu možda neće biti validni u kliničkim okruženjima u stvarnom svijetu.

Tendencija da se koristi jedna dnevna doza lijekova tokom studija bioekvivalencije je također kritična.

Poznato je da se mnogi lijekovi (amiodaron, lijekovi digitalisa, psihotropni lijekovi) propisuju više puta u određenom vremenskom periodu i da bi se postigao klinički učinak potrebno je postići stabilnu (terapijsku) koncentraciju lijeka u krvnoj plazmi i /ili tkiva, koje može biti znatno veće od onog koji se koristi pri provođenju studija bioekvivalencije na zdravim dobrovoljcima.

Također treba imati na umu da u stvarnoj kliničkoj praksi generičke lijekove dugo uzimaju pacijenti različite dobi, spola, tjelesne težine, često pate od komorbidnih (popratne) patologije. U takvoj situaciji, farmakokinetička svojstva markiranih i generičkih lijekova, zbog postojanja čak i malih kemijskih razlika između njih, mogu se značajno razlikovati. Patologija gastrointestinalnog trakta dobija određeni značaj. Kod pacijenata sa ovom bolešću, prilično složen mehanizam apsorpcije lijeka se lako poremeti. Štoviše, čak i male razlike u kemijskom sastavu markiranih i generičkih lijekova mogu dovesti do kršenja njihove bioekvivalencije.

Konkretno, može nastati situacija kada inertna jedinjenja (pomoćne supstance) koje se koriste u generičkim lekovima, kada se propisuju u jednoj dozi, bez uticaja na apsorpciju, distribuciju i metabolizam lekova, uz dugotrajnu upotrebu mogu uticati na funkcionalno stanje gastrointestinalnog trakta, jetre ili bubrega na takav način da je farmakokinetička ekvivalencija lijekova značajno narušena.

Kao primjer možemo navesti različite sastave pomoćnih tvari originalnih i generičkih preparata nicergolina, koje se široko koriste kod pacijenata različite dobi, uključujući i starije pacijente, koji često pate od širokog spektra popratnih bolesti unutarnjih organa.

Drugi problem je povezan sa prisustvom prateće somatske patologije, što značajno otežava kliničku upotrebu rezultata testa bioekvivalencije. Za razliku od zdravih dobrovoljaca, pacijenti s popratnim patologijama često su prisiljeni uzimati različite somatotropne lijekove, posebno one koji pojačavaju ili slabe peristaltiku, utječući na uništavanje lijeka u crijevima. Moguće je da ovaj efekat, zbog postojećih, iako minimalnih, razlika u hemijskom sastavu originalnih i generičkih lekova, može biti dvosmislen. Shodno tome, nastaju uslovi za promjenu bioekvivalencije ovih lijekova.

Prigovori o kojima se raspravlja nisu samo teorijska razmatranja. Relevantne publikacije sadrže mnogo informacija o rezultatima unakrsne provjere bioekvivalencije različitih lijekova. Ovi podaci sugeriraju da značajan dio generičkih lijekova ne podliježe takvom testiranju. Tako je sprovedeno u Velikoj Britaniji 1995-1996. analizom 2427 generičkih lijekova pronađeno je 228 značajnih razlika. Ništa manje upečatljivi podaci nisu dobijeni u SAD. FDA je otkrila da do 20% poznatih i generičkih lijekova dostupnih širom zemlje nisu bioekvivalentni i stoga se ne mogu koristiti naizmenično.

Navedeni su primjeri kliničke neekvivalencije lijekova enalaprila. Pokazalo se da je klinička efikasnost 4 generička enalaprila poznatih proizvođača u postizanju ciljnog nivoa krvnog pritiska kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom niža od one originalnog leka (Renitek, MSD). Proučavani generici bili su farmakokinetički ekvivalentni Renitecu. Na osnovu dobijenih rezultata, autori su zaključili da su generički preparati enalaprila nejednaki u terapijskoj ekvivalenciji.

Terapijsku neekvivalentnost originalnog indapamida (Arifon, Servier) i njegovih generika kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom izvijestio je V.I. Petrov i dr. , dok su farmakokinetički profili upoređenih lijekova bili isti.

Ekvivalencija generičkih lijekova od posebnog je značaja za antimikrobne lijekove, jer niska antimikrobna aktivnost može dovesti do smanjenja kliničke učinkovitosti terapije, što je posebno važno kod liječenja teško bolesnih pacijenata, i brzog širenja rezistentnih oblika mikroba. Nedavno istraživanje mikološke aktivnosti originalnog flukonazola (Diflucan, Pfizer) i generičkih lijekova pokazalo je da je aktivnost generika protiv različitih vrsta gljivica roda Candida 2 puta manja od aktivnosti Diflucana. Istovremeno, generici su bili bioekvivalentni originalnom lijeku.

Jedna od publikacija pruža podatke iz uporedne analize kvaliteta originalnog klaritromicina koji proizvodi Abbott i 40 njegovih generika iz 13 zemalja Azije i Latinske Amerike. Pokazalo se da u 8 lijekova sadržaj aktivne tvari nije zadovoljavao standarde kompanije koja je razvila; u 28 generika količina aktivne komponente koja se oslobađa nakon rastvaranja bila je znatno manja od one u originalu, iako su svi imali odgovarajuću specifikaciju. Dvadeset četiri od 40 lijekova premašila su Abbottovu preporučenu granicu od 3% za zagađivače.

Količina čestica u 4 generička preparata cefotaksima povećana je 10 puta u odnosu na originalni lijek (Claforan, Hoechst). Ove čestice sadržane u genericima mogu poremetiti mikrocirkulaciju u ishemijskim tkivima i doprinijeti razvoju respiratornog distres sindroma i zatajenja više organa kod teških pacijenata.

U literaturi su prikazana poređenja između brendiranog i generičkog klozapina (Clozaril, Novartis Pharmaceuticals i klozapina, Zenith Goldline Pharmeceuticals). Studija je pokazala da se razlika između ovih psihotropnih lijekova u farmakokinetičkim parametrima uočava kod 40% pacijenata koji boluju od šizofrenije.

Identificirane su značajne razlike u bioekvivalenciji između markiranih lijekova amitriptilin hidroklorida, nortriptilin hidroklorida, dezipramina, trimipramin maleata i njihovih generičkih lijekova.

Provedeno je više od 100 studija o bioekvivalentnosti različitih generičkih preparata fenitoina i valproične kiseline, u kojima su utvrđene značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima originalnih i generičkih lijekova.

Govoreći o terapijskoj ekvivalenciji, treba spomenuti studiju R. Mofsena et al., koja opisuje 7 slučajeva neuspješne zamjene klozapina pod markom njegovim generikom kod pacijenata sa stabilnim psihičkim stanjem koji su bili u psihoneurološkom internatu. Ističe se da je ovu promjenu terapije neočekivano napravila apoteka, a za nju nisu znali ni ljekari ni medicinsko osoblje ustanove. Potpuno su iznenađeni ponovnim pojavom psihotičnih poremećaja kod pacijenata, čija je težina u 5 od 7 slučajeva zahtijevala hitne mjere za premještanje pacijenata u psihijatrijsku bolnicu. Sličan slučaj je prijavljen prilikom prelaska sa paroksetina (Paxil) pod markom na njegovu generičku verziju.

Nedavna anketa neurologa (301 ispitanik) koji rade u Sjedinjenim Državama pokazala je da je pri prelasku s antiepileptičkih lijekova pod markom na generičke lijekove, njih 204 (67,8%) primijetilo nastavak napadaja, 168 (55,8%) primijetilo je povećanje bočnih napada. efekti.

Opisano je 11 slučajeva u kojima je, nakon zamjene lamotrigina marke generikom, izgubljena kontrola nad epileptičnim napadima.

Kao rezultat ovih studija, niz zemalja, uključujući Norvešku, donijele su odluke kojima se ograničava prelazak pacijenata sa brendiranih antiepileptika na generičke lijekove, au Njemačkoj se ovaj postupak uopće ne preporučuje.

Brojne kontrolisane studije su pokazale da pri prelasku sa karbamazepina marke na generički karbamazepin dolazi do naglog povratka napadaja.

Drugi rad, objavljen u American Journal of Cardiology u maju 2000., citira 64 stručna elektrofiziologa, članova Sjevernoameričkog društva za elektrofiziologiju pejsinga, koji su prijavili 32 slučaja ponavljajućih aritmija (ventrikularna fibrilacija, ventrikularna tahikardija, atrijalna fibrilacija i atrijalna tahikardija) zamjena brendiranog antiaritmičkog lijeka amiodaron (Cordarone, Sanofi-Synthelabo) njegovim generičkim lijekovima.

Treba napomenuti da postoje i publikacije o terapijskoj ekvivalenciji originalnih i generičkih lijekova. Jedna randomizirana, dvostruko slijepa studija ispitala je dvije paralelne grupe ambulantnih pacijenata s kroničnom šizofrenijom liječenih flufenazin dekanoatom. Prva grupa je prebačena na generički lijek, druga grupa je ostavljena na originalnom lijeku. Nakon 12 sedmica, u obje grupe nije bilo značajnije dinamike stanja utvrđene posebnom skalom pozitivnog i negativnog sindroma.

Govoreći o hroničnim bolestima, treba napomenuti da mnoge od njih imaju tendenciju recidiva. S obzirom na to, savremene preporuke predviđaju dugotrajnu terapiju održavanja uz terapiju olakšanja. U praksi se često događa situacija da se terapija olakšanja, koja se najčešće provodi u bolnici, provodi originalnim lijekom. Nakon toga, nakon što je pacijent otpušten, ovaj lijek se često zamjenjuje njegovom generičkom verzijom iz „ekonomskih“ razloga. U svjetlu gore navedenih podataka, očito je da je zamjena koja se razmatra moguća samo ako postoji povjerenje u farmaceutsku, farmakokinetičku i terapijsku ekvivalentnost originalnih i generičkih lijekova.

Postoje izvještaji da pojava generičkih lijekova na farmaceutskom tržištu ne dovodi uvijek do smanjenja direktnih troškova zdravstvene zaštite. Nedavna kanadska studija je otkrila da je razlika od 11% u stopama recidiva uočena između generičkog i robnog klozapina negirala prednost u cijeni generičkog lijeka. Slični podaci su dobijeni i za antiepileptike.

Navedeni podaci, kao i mnogi drugi, prema riječima glavnog kliničkog farmakologa Ministarstva zdravlja Ruske Federacije, profesora Yu.B. Belousov, razbijte mit da su generici jeftini, jer su troškovi njihove upotrebe mnogo veći nego kod upotrebe originalnih lijekova. Suprotno popularnim tvrdnjama da generički lijekovi smanjuju direktne troškove liječenja, promovišu konkurenciju i snižavaju cijene poznatih lijekova, te su čak i način da se u kliničku praksu uvedu isplative medicinske tehnologije, neka moderna istraživanja sugeriraju suprotno.

Naučnik vjeruje da je prijelaz s jeftinih generičkih lijekova na originalne lijekove koristan i za pacijente i za društvo u cjelini. Smatra da je neprihvatljivo prenositi podatke o djelotvornosti i sigurnosti dobijenih na originalnim lijekovima u njihove kopije. Samo dostupnost potpunih informacija o usklađenosti sa zahtjevima GMP u proizvodnji generika, njegove farmakokinetičke i terapijske ekvivalencije u odnosu na originalni lijek, čini potragu za farmakoekonomskim prednostima generika opravdanom. Inače, formalno povoljni pokazatelji cijena mogu rezultirati velikim dodatnim troškovima, na primjer, za liječenje neželjenih nuspojava. Prema Yu.B. Belousov, praksa koja se razvila u Ruskoj Federaciji, koja dozvoljava medicinsku upotrebu generičkog lijeka samo na osnovu njegove bioekvivalencije, je netačna. Da bi se utvrdila terapijska ekvivalencija, potrebno je sprovesti i ograničene i velike kliničke studije o efikasnosti generičkog leka u određenoj bolesti, proučavajući komparativnu efikasnost originalnih i generičkih lekova koristeći jasne krajnje tačke. Terapeutska ekvivalencija takođe podrazumeva organizovanje studija bezbednosnog profila generika sa intenzivnim praćenjem tokom 5 godina nakon registracije neželjenih efekata.

Očigledno je da će originalni lijekovi uvijek biti suprotstavljeni generičkim, ali njihova konkurencija na farmaceutskom tržištu treba da se zasniva na striktnom ispunjavanju zahtjeva za kvalitetom proizvodnje kako originalnih, tako i generičkih lijekova, na osnovu rezultata ispitivanja bioekvivalentnosti, tj. kao i podaci kliničkih ispitivanja. Stoga bi široka upotreba generičkih lijekova u kliničkoj praksi trebala biti zasnovana na jasnim indikacijama dostupnim liječnicima u praksi u pogledu njihove farmaceutske, farmakokinetičke i, prije svega, terapijske ekvivalentnosti originalnim lijekovima.

Spisak literature nalazi se u redakciji