Hem je neproteinski dio mnogih hemoproteina:
- hemoglobin (do 85% ukupne količine hema u tijelu), lokaliziran u eritrocitima i stanicama koštane srži,
- mioglobin skeletnih mišića i miokarda (do 17%),
- citokromi respiratornog lanca,
- enzimi citokrom oksidaza, citokrom P 450 , homogentizat oksidaza , mijeloperoksidaza, katalaze i glutation peroksidaza , tireoperoksidaza itd. – manje od 1%.
Struktura i sinteza hema
Hem je struktura koja uključuje porfirinski prsten (koji se sastoji od 4 pirolna prstena) i Fe 2+ ion. Gvožđe se vezuje za porfirinski prsten sa dve koordinacione i dve kovalentne veze.
Sinteza hema se uglavnom odvija u prekursorima eritrocita, u ćelijama jetre, bubrega, crijevne sluznice i u drugim tkivima. Prva reakcija sinteze koja uključuje δ-aminolevulinat sintaza(grčki δ - "delta") se javlja u mitohondrijima. Sljedeća reakcija sa učešćem aminolevulinat dehidrataze(porfobilinogen sintaza) se javlja u citosolu, gdje dva molekula δ‑aminolevulinske kiseline formiraju ciklički porfobilinogen (monopirol).
Sinteza porfobilinogena
Nakon sinteze porfobilinogena, četiri njegove molekule kondenziraju se u hidroksimetilbilan, koji se dalje pretvara u uroporfirinogen. tip I i uroporfirinogen tip III. U sintezi obe vrste porfirina učestvuje uroporfirinogen I-sintaza, enzim dodatno učestvuje u formiranju uroporfirinogena III uroporfirinogen III-kosintaza.
Sudbina oba tipa uroporfirinogena je dvostruka: mogu se oksidirati u uroporfirin (nije prikazan na slici) ili dekarboksilirati u koproporfirinogen odgovarajući tip.
Sinteza hema iz porfobilinogena
Koproporfirinogen III se vraća u mitohondrije i oksidira u protoporfirinogen IX i dalje u protoporfirin IX. Potonji se, nakon vezivanja sa gvožđem, formira dragulj, reakciju katalizira ferohelataza ( gemsynthase).
Brzina sinteze globinski lanci zavisi od prisustva hema, ubrzava biosintezu "njegovih" proteina.
Nazivi pigmenata (uroporfirini i koproporfirini) su davali supstancama prema izvor njihova početna izolacija, dok se reducirani bezbojni oblici nazivaju porfirinogeni. Porfirine karakteriše prisustvo izomerizam zbog različitog rasporeda radikala, što se ogleda u serijskim brojevima izomera.
Regulacija sinteze hema
Glavni regulatorni enzim za sintezu hema je aminolevulinat sintaze.
1.dragulj :
- ima direktan negativan alosterički učinak na enzim,
- utiče na transkripciju enzima. Nakon interakcije s molekulom proteina represora, on se formira aktivni represorski kompleks, vezuje se za DNK i inhibira transkripciju, mRNA za enzim se ne formira i sinteza enzima se zaustavlja.
Regulacija sinteze aminolevulinat sintaze
2. joni gvožđa. Njihova dovoljna količina pozitivno utiče na sintezu molekula aminolevulinat sintaze.
Ćelija ima protein koji vezuje gvožđe(engleski) IRP , proteini koji reaguju na elemente koji vezuju željezo- protein koji vezuje element osetljiv na gvožđe), koji, u nedostatku iona gvožđa, ima afinitet za mesto osetljivo na gvožđe IRE (engleski) element koji reaguje na gvožđe) na glasničkoj RNK enzima. Ovo vezivanje blokira emitovanje mRNA u ribozomu, tj. inhibira sintezu proteina.
U prisustvu jona gvožđa, oni se vezuju za protein koji vezuje gvožđe, formirajući sa njim neaktivan kompleks, a to pokreće sintezu enzima.
3. Pozitivni modulator aminolevulinat sintaze je intracelularni hipoksija, koji u eritropoetski tkivo indukuje sintezu enzima.
4. U jetri se povećava aktivnost aminolevulinat sintaze razne veze koji pojačavaju rad mikrosomalnog oksidacionog sistema (masti rastvorljive supstance, steroidi) – dok se potrošnja hema za formiranje citokroma P 450 povećava, a smanjuje se intracelularna koncentracija slobodnog hema. Kao rezultat, tamo dobitak sinteza enzima.
Sinteza hemoglobina se odvija sinhronom proizvodnjom polipeptidnih lanaca hema i globina, nakon čega slijedi formiranje kompletne molekule. Supstrat za formiranje globina su aminokiseline. U sintezi hema učestvuju glicin, derivat jantarne kiseline sukcinil-CoA, sirćetna kiselina i gvožđe. Sinteza hemoglobina počinje u normocitima. Kako eritroidna stanica sazrijeva, broj polisoma u citoplazmi se smanjuje, a smanjuje se i sinteza hemoglobina. U retikulocitima je još moguća sinteza hemoglobina na ribosomsko-citoplazmatskom nivou. Zreli eritrociti ne sintetiziraju hemoglobin.
Proces sinteze hemoglobina u eritropoezi povezan je s potrošnjom endogenog željeza. Sljedeća proteinska jedinjenja igraju važnu ulogu u metabolizmu endogenog željeza: transferin (siderofilin), feritin i hemosiderin.
Transferin- specifičan protein sadržan u krvnoj plazmi je β-globulin molekulske težine oko 80.000 D. Obavlja transportnu funkciju, osiguravajući prijenos željeza iz crijevne sluznice i sinusa parenhima slezine u koštanu srž, gdje se nalazi koristi se u procesu eritropoeze.
feritin- vodotopivi kompleks željeznog hidroksida sa proteinom apoferitinom. Molekularna težina feritina je oko 460.000 D, sadržaj gvožđa je oko 20% njegove mase.
Hemosiderin blizak po sastavu feritinu, sadržaj željeza u njemu je oko 30% ukupne mase molekula hemosiderina. Glavna mjesta taloženja hemosiderina su koštana srž, jetra i slezena.
Tijelo zdrave odrasle osobe sadrži općenito oko 3-5 g endogenog željeza, a eritronski fond sadrži oko 60-70%, a rezerve željeza (feritin i hemosiderin unutrašnjih organa) su 30-40%. Sastav transferina sadrži oko 3-4 mg željeza, enzimi različitih organa i tkiva sadrže oko 150 mg željeza.
Sadržaj endogenog gvožđa u organizmu u velikoj meri je određen konstantnošću unosa egzogenog gvožđa. Međutim, ovaj proces je strogo ograničen; količina gvožđa apsorbovanog iz hrane tokom dana, čak i uz naglo povećanu potrebu za njim, ne prelazi 2,0-2,5 mg. Nije važna samo količina željeza u datom proizvodu, već i oblik njegovog sadržaja i, shodno tome, mogućnost njegove apsorpcije iz datog proizvoda. Gvožđe se nalazi u mnogim namirnicama, kako biljnim tako i životinjskim. Mnogo gvožđa sadrži meso, jetra, bubrezi, mahunarke, suve kajsije, suve šljive, suvo grožđe, pirinač, hleb, jabuke. Međutim, iz riže se ne apsorbira više od 1% željeza, a iz voća ne više od 3%. Mnogo gvožđa se apsorbuje iz govedine, a posebno teletine - do 22%, iz ribe - do 11%.
Prehrambeni proizvodi mogu sadržavati različite oblike željeza koje je dio hema, feritina, hemosiderina, složenih spojeva sa oksalatima, fosfata.
Apsorbira se željezo, koje je dio spojeva koji sadrže hem
mnogo bolje nego od feritina i hemosiderina.
Gastričnom faktoru, posebno normalnom lučenju HCl, pripisuje se samo pomoćna uloga u regulaciji apsorpcije željeza sadržanog u prehrambenim proizvodima u obliku trovalentnog jedinjenja. Apsorpcija željeza u dvovalentnom obliku, uključujući i ono koje je dio hema, praktički ne ovisi o stanju sekretornog kapaciteta želuca. Pokazalo se da je apsorpcija gvožđa sasvim zadovoljavajuća čak i kod ahilia. Međutim, ovo se gledište ne može smatrati općenito prihvaćenim, jer, prema drugim podacima, hlorovodonična kiselina osigurava stabilizaciju željeznog željeza u gastrointestinalnom traktu, potiče stvaranje lako probavljivih spojeva kompleksa željeza.
Aktivacija apsorpcije željeza iz crijeva javlja se tijekom hipoksije, povećane eritropoeze i smanjenja koncentracije željeza u krvnoj plazmi. Apsorpcija gvožđa se pojačava pod uticajem askorbinske, jantarne, pirogrožđane kiseline, fruktoze, sorbitola i alkohola.
Sluzokoža crijeva sadrži enzim hem oksigenaza neophodan za razgradnju molekula hema na bilirubin, ugljični monoksid i ionizirano željezo. Na površini enterocita nalazi se specifični receptorski protein anoferitin, koji osigurava vezivanje željeza, njegov ulazak u enterocite i stvaranje labilnog oblika taloženja željeza u epitelu crijevne sluznice. Treba napomenuti da se u crijevima apsorbira samo obojeno željezo, a ako se koncentracija obojenog željeza u crijevima naglo poveća, u skladu s tim se povećava i proces njegove apsorpcije. Trovalentno željezo u crijevima se praktično ne apsorbira.
Glavno mesto taloženja gvožđa je jetra, a oblici taloženja su feritin i hemosiderin.
Sadržaj željeza u krvnom serumu ima širok raspon fluktuacija u normalnim uvjetima - od 70 do 170 μg% (12,5-30,4 μmol / l). Kapacitet vezivanja gvožđa krvnog seruma se normalno kreće od 30,6 do 84,6 µmol/l (70-470 µg/%). Kapacitet krvnog seruma za vezivanje željeza podrazumijeva se kao količina željeza koja se može vezati za transferin.
Gubitak gvožđa iz organizma nastaje na različite načine: sa izmetom, urinom, znojem, epitelom kože, a oko 0,1 mg gvožđa se gubi sa urinom, oko 0,2-0,3 mg sa epitelom kože i zatim, sa izmetom - oko 0,4 mg/dan. Poznato je da gvožđe izgubljeno izmetom uključuje gvožđe iz dekvamirajućeg crevnog epitela, žučno gvožđe i egzogeno gvožđe koje se ne apsorbuje iz prehrambenih proizvoda. Procjenjuje se da je prosječan dnevni gubitak gvožđa kod muškaraca i žena bez menstruacije oko 1 mg. Prema različitim autorima, gubitak gvožđa kod žena tokom jedne menstruacije može uveliko varirati - od 2 do 73 mg.
Hem je porfirin, u čijem se središtu molekula nalaze ioni željeza Fe2+, koji ulaze u strukturu preko dvije kovalentne i dvije koordinacione veze. Porfirini su sistem od četiri spojena pirola koji imaju metilenska jedinjenja (-CH=).
Molekul hema ima ravnu strukturu. Proces oksidacije pretvara hem u hematin, označen kao Fe3+.
Upotreba dragulja
Heme je grupa prostate ne samo hemoglobin i njegovi derivati, već i mioglobin, katalaza, peroksidaza, citokromi, enzim triptofan pirolaza, koji katalizuje oksidaciju troptofana u formilkinurenin. Tri su lidera u sadržaju geme:
- eritrociti, koji se sastoje od hemoglobina;
- mišićne ćelije koje imaju mioglobin;
- ćelije jetre sa citokromom P450.
U zavisnosti od funkcije ćelija, menja se i vrsta proteina, kao i porfirina u sastavu hema. Hemoglobinski hem uključuje protoporfirin IX, a citokrom oksidaza sadrži formilporfirin.
Kako nastaje hem?
Proizvodnja proteina se javlja u svim tkivima tijela, ali najproduktivnija sinteza hema se opaža u dva organa:
- koštana srž proizvodi neproteinsku komponentu za proizvodnju hemoglobina;
- hepatociti proizvode sirovine za citokrom P450.
U mitohondrijskom matriksu, enzim aminolevulinat sintaza ovisan o piridoksalu je katalizator za stvaranje 5-aminolevulinske kiseline (5-ALA). U ovoj fazi, glicin i sucinil-CoA, produkt Krebsovog ciklusa, uključeni su u sintezu hema. Heme inhibira ovu reakciju. Željezo, naprotiv, pokreće reakciju u retikulocitima uz pomoć veznog proteina. S nedostatkom piridoksal fosfata, aktivnost aminolevulinat sintaze se smanjuje. Kortikosteroidi, nesteroidni protuupalni lijekovi, barbiturati i sulfonamidi su stimulansi aminolevulinat sintaze. Reakcije su uzrokovane povećanjem potrošnje hema od strane citokroma P450 za proizvodnju ove tvari u jetri.
5-aminolevulinska kiselina, ili porfobilinogen sintaza, ulazi u citoplazmu iz mitohondrija. Ovaj citoplazmatski enzim sadrži, pored molekule porfobilinogena, još dva molekula 5-aminolevulinske kiseline. Tokom sinteze hema, reakcija je inhibirana hemom i jonima olova. Zato povećan nivo 5-aminolevulinske kiseline u urinu i krvi znači trovanje olovom.
U citoplazmi se dešava deaminacija četiri molekula porfibilinogena iz porfobilinogen deaminaze u hidroksimetilbilan. Nadalje, molekul se može pretvoriti u upoporfirinogen I i dekarboksilirati u koproporfirinogen I. Uroporfirinogen III se dobija u procesu dehidracije hidroksimetilbilana pomoću enzima kosintaze ovog molekula.
U citoplazmi se nastavlja dekarboksilacija uroporfirinogena u koproporfirinogen III za dalji povratak u mitohondrije ćelija. Istovremeno, koproporfirinogen III oksidaza dekarboksilira molekule protoporfirinogena IV (+ O2, -2CO2) daljom oksidacijom (-6H+) u protoporfirin V uz pomoć protoporfirin oksidaze. Ugrađivanje Fe2+ u posljednjoj fazi enzima ferokelataze u molekulu protoporfirina V dovršava sintezu hema. Gvožđe dolazi iz feritina.
Osobine sinteze hemoglobina
Proizvodnja hemoglobina se sastoji u proizvodnji hema i globina:
- hem se odnosi na protetičku grupu koja posreduje u reverzibilnom vezivanju kiseonika za hemoglobin;
- globin je protein koji okružuje i štiti molekul hema.
U sintezi hema, enzim ferokelataza dodaje željezo u prsten strukture protoporfirina IX kako bi proizveo hem, čiji je nizak nivo povezan s anemijom. Nedostatak gvožđa, kao najčešći uzrok anemije, smanjuje proizvodnju hema i opet smanjuje nivo hemoglobina u krvi.
Brojni lijekovi i toksini direktno blokiraju sintezu hema, sprječavajući enzime da učestvuju u njegovoj biosintezi. Inhibicija sinteze lijekova tipična je za djecu.
Globin formacija
Dva različita globinska lanca (svaki sa svojom molekulom hema) se kombinuju da bi formirali hemoglobin. U prvoj nedelji embriogeneze, alfa lanac se kombinuje sa gama lancem. Nakon rođenja djeteta dolazi do fuzije sa beta lancem. Kombinacija dva alfa lanca i dva druga čini kompletan molekul hemoglobina.
Kombinacija alfa i gama lanaca formira fetalni hemoglobin. Kombinacija dva alfa i dva beta lanca daje "odrasli" hemoglobin, koji prevladava u krvi 18-24 sedmice od rođenja.
Veza dva lanca formira dimer, strukturu koja ne prenosi efikasno kiseonik. Dva dimera formiraju tetramer, koji je funkcionalni kompleks biofizičkih karakteristika koji kontrolira uzimanje kisika u plućima i njegovo oslobađanje u tkivima.
Genetski mehanizmi
Geni koji kodiraju alfa globinske lance nalaze se na hromozomu 16, a ne na alfa lancima, na hromozomu 11. Prema tome, oni se nazivaju alfa globinski lokus i beta globinski lokus. Ekspresije dvije grupe gena su usko izbalansirane za normalne.Neravnoteža dovodi do razvoja talasemije.
Svaki hromozom 16 ima dva alfa globinska gena koja su identična. Pošto svaka ćelija ima dva hromozoma, četiri od ovih gena su normalno prisutna. Svaki proizvodi jednu četvrtinu globinskih alfa lanaca potrebnih za sintezu hemoglobina.
Geni beta-globinskog lokusa lokusa locirani su sekvencijalno, počevši od mjesta aktivnog tokom embrionalnog razvoja. Redoslijed je sljedeći: epsilon gama, delta i beta. Postoje dvije kopije gama gena na svakom hromozomu 11, a ostatak je prisutan u pojedinačnim kopijama. Svaka ćelija ima dva gena beta globina, koji izražavaju količinu proteina koja tačno odgovara svakom od četiri alfa globinska gena.
Transformacije hemoglobina
Mehanizam balansiranja na genetskom nivou još uvijek nije poznat medicini. Značajna količina fetalnog hemoglobina se pohranjuje u tijelu djeteta 7 - 8 mjeseci nakon rođenja. Većina ljudi ima samo tragove fetalnog hemoglobina nakon djetinjstva, ako ih ima.
Kombinacija dva alfa i beta gena proizvodi normalan hemoglobin A za odrasle. Delta gen, koji se nalazi između gama i beta na hromozomu 11, proizvodi malu količinu delta globina kod djece i odraslih, hemoglobina A2, koji čini manje od 3% proteina.
ALC odnos
Na brzinu stvaranja hema utječe stvaranje aminolevulinske kiseline ili ALA. Sintaza koja pokreće ovaj proces regulirana je na dva načina:
- alosterično uz pomoć efektorskih enzima koji nastaju tokom same reakcije;
- na genetskom nivou proizvodnje enzima.
Sinteza hema i hemoglobina inhibira proizvodnju aminolivulinat sintaze, formirajući negativnu povratnu spregu. Steroidni hormoni, nesteroidni antiinflamatorni lekovi, antibiotici sulfonamidi stimulišu proizvodnju sintaze. U pozadini uzimanja lijekova, povećava se unos hema u sistem citokroma P450, koji je važan za proizvodnju ovih jedinjenja u jetri.
Faktori proizvodnje hema
Drugi faktori utiču na regulaciju sinteze hema kroz nivo ALA sintaze. Glukoza usporava proces aktivnosti ALA sintaze. Količina gvožđa u ćeliji utiče na sintezu na nivou translacije.
mRNA ima ukosnicu na mjestu inicijacije translacije - element osjetljiv na željezo. Smanjenje nivoa sinteze gvožđa zaustavlja se, na visokom nivou, protein stupa u interakciju sa kompleksom gvožđa, cisteina i anorganskog sumpora, čime se postiže ravnoteža između proizvodnje hema i ALA.
Poremećaji sinteze
Kršenje u procesu biohemijske sinteze hema izražava se u nedostatku jednog od enzima. Rezultat je razvoj porfirije. Nasljedni oblik bolesti povezan je s genetskim poremećajima, a stečeni se razvija pod utjecajem toksičnih lijekova i soli teških metala.
Nedostatak enzima manifestuje se u jetri ili eritrocitima, što utiče na definiciju grupe porfirije - jetrene ili eritropoetske. Bolest se može javiti u akutnom ili hroničnom obliku.
Poremećaji sinteze hema povezani su s nakupljanjem međuproizvoda - porfirinogena, koji se oksidiraju. Mjesto nakupljanja ovisi o lokalizaciji - u eritrocitima ili hepatocitima. Nivo akumulacije proizvoda koristi se za dijagnosticiranje porfirije.
Toksični porfirinogeni mogu uzrokovati:
- neuropsihički poremećaji;
- lezije kože zbog fotosenzitivnosti;
- poremećaj retikuloendotelnog sistema jetre.
Sa viškom porfirina, urin poprima ljubičastu nijansu. Višak aminolevulinat sintaze pod utjecajem lijekova ili proizvodnje steroidnih hormona tokom adolescencije može uzrokovati pogoršanje bolesti.
Vrste porfirije
Akutna intermitentna porfirija povezana je s defektom gena koji kodira deaminazu i dovodi do akumulacije 5-ALA i porfobilinogena. Simptomi su tamna mokraća, pareza respiratornih mišića, zatajenje srca. Pacijent se žali na bolove u trbuhu, zatvor, povraćanje. Bolest može biti uzrokovana uzimanjem analgetika i antibiotika.
Kongenitalna eritropoetska porfirija povezana je sa niskom aktivnošću kosintaze uroporfirinogen III i visokim nivoom uroporfirinogen I sintaze. Simptomi su fotosenzibilnost koja se manifestuje pukotinama na koži, modricama.
Nasljedna koproporfirija povezana je s nedostatkom koproporfirinogen oksidaze, koja je uključena u konverziju koproporfirinogena III. Kao rezultat, enzim se oksidira na svjetlu u koproporfirin. Pacijenti pate od zatajenja srca i fotosenzitivnosti.
Mozaička porfirija - kršenje, u kojem postoji djelomično blokiranje enzimske konverzije protoporfirinogena u hem. Znakovi su fluorescencija urina i osjetljivost na svjetlost.
Kasna kožna porfirija javlja se s oštećenjem jetre na pozadini alkoholizma i viška željeza. Velike koncentracije uroporfirina tipa I i III izlučuju se urinom, što mu daje ružičastu boju i uzrokuje fluorescenciju.
Eritropoetsku protoporfiriju izaziva niska aktivnost enzima ferokelataze u mitohondrijima, izvora željeza za sintezu hema. Simptomi su akutna ultraljubičasta urtikarija Visoki nivoi protoporfirina IX se pojavljuju u eritrocitima, krvi i fecesu. Nezreli eritrociti i koža često fluoresciraju crvenim svjetlom.
anemija zbog nedostatka gvožđa. Najčešći uzrok nedostatka gvožđa u organizmu je gubitak krvi, usled čega unos gvožđa u organizam hranom postaje nizak u odnosu na nivo njegovog iskorišćenja u stvaranju crvenih krvnih zrnaca.
Konkretno, anemija uzrokovana nedostatkom željeza može biti uzrokovana: krvarenjima iz krvnih žila oštećenih tijekom stvaranja peptičkih ulkusa želuca i dvanaestopalačnog crijeva, menstrualnim gubitkom krvi. Ponekad kod novorođenčadi i djece korištenje gvožđa za eritropoezu prevladava nad njegovim unosom u organizam, što bez gubitka krvi izaziva anemiju sa nedostatkom gvožđa.
Anemija zbog kroničnih upalnih procesa. Bolesnici s dugotrajnim (više od mjesec dana) bolestima, čija je patogeneza uglavnom kronična upala, obično razvijaju blagu ili umjerenu anemiju. Ozbiljnost anemije direktno je povezana s trajanjem i težinom upalnog procesa. Bolesti koje najčešće dovode do anemije ovog porijekla su subakutni bakterijski endokarditis, osteomijelitis, apsces pluća, tuberkuloza i pijelonefritis. Kod autoimunih bolesti, na površini ćelija zahvaćenog tkiva ili organa nastaju imuni kompleksi autoantitijelo-autoantigen. To dovodi do aktivacije sistema komplementa na klasičnom putu kao inicijalnog momenta upale koja oštećuje tkiva i organe pacijenta. Stoga, mnoge autoimune bolesti treba smatrati bolestima koje u velikoj mjeri karakterizira teška kronična upala. Najčešća autoimuna bolest anemije zbog kronične upale je reumatoidni artritis.
Jedan od uzroka anemije kod pacijenata sa malignim neoplazmama je pridružena kronična upala.
Neposredni uzroci anemije zbog kronične upale su posebno:
1. Inhibicija stvaranja eritrocita od strane koštane srži kao rezultat njene dugotrajne stimulacije citokinima (kolonije-stimulirajući faktori) koje formiraju i oslobađaju ćelijski efektori kronične upale.
2. Neuspeh da se nadoknadi smanjenje životnog veka eritrocita u krvi.
Kod anemije zbog kronične upale, smanjenje sadržaja željeza u eritroblastima posljedica je kršenja njegove isporuke eritroidnim stanicama koje se razvijaju u koštanoj srži. Nedostatak željeza u eritroidnim stanicama dovodi do hipohromije i mikrocitoze eritrocita. Nedostatak željeza dostupnog za sintezu hemoglobina dovodi do povećanja sadržaja protoporfirina u eritrocitima. Masa gvožđa raspoloživa za eritropoezu, uprkos njegovom normalnom sadržaju u organizmu, smanjuje se prekomernom sistemskom aktivacijom mononuklearnih fagocita, kao i povećanjem njihovog broja (hiperplazija). Kao rezultat hiperplazije i hiperaktivacije u sistemu mononuklearnih fagocita dolazi do prekomjernog hvatanja željeza od strane aktiviranih mononuklearnih stanica sa povećanom sposobnošću apsorpcije ovog elementa u tragovima. Povećana sposobnost mononuklearnih ćelija da apsorbuju željezo uvelike je posljedica visoke koncentracije interleukina-1 u cirkulirajućoj krvi, koja se povećava zbog kronične upale. Pod uticajem interleukina-1, koji cirkuliše krvlju i koji se nalazi u međućelijskim prostorima u povećanoj koncentraciji, neutrofili celog organizma intenzivno oslobađaju laktoferin.
Ovaj protein vezuje slobodno gvožđe koje se oslobađa prilikom uništavanja umirućih crvenih krvnih zrnaca i transportuje ga u povećanim količinama do mononuklearnih ćelija koje hvataju i zadržavaju ovaj mikroelement. Kao rezultat, razvija se umjerena inhibicija eritropoeze, zbog smanjenja dostupnosti željeza za stvaranje eritroidnih stanica.
Vjerovatno se kao jedna od karika u patogenezi anemije uslijed kronične upale može smatrati prekomjerno uništavanje eritrocita kao rezultat hiperaktivacije i hiperplazije u sistemu mononuklearnih fagocita. O tome svjedoči skraćivanje života gotovo normalnih eritrocita, čije se patološke promjene svode na smanjeni sadržaj željeza i povećanje sadržaja protoporfirina.
sideroblastna anemija. Anemija ove vrste povezana je sa poremećenom sintezom hema kao komponente hemoglobina. Poremećaji sinteze hemoglobina u sideroblastnoj anemiji karakteriziraju nakupljanje željeza u mitohondrijima lokaliziranim oko jezgra abnormalnih eritroidnih stanica (sideroblasta). Ove ćelije se nazivaju „prstenaste“ jer unutarćelijske naslage gvožđa formiraju prstenastu konturu oko ćelijskog jezgra. Poremećaj sinteze hema kod pacijenata sa sideroblastičnom anemijom uzrokuje hipohromiju i mikrocitozu.
Postoje dvije glavne vrste sideroblastne anemije:
1. Nasljedna sideroblastna anemija je monogena bolest, čiji je prijenos sa roditelja na pacijenta povezan s X hromozomom ili se nasljeđuje autosomno recesivno. Pretpostavlja se da je nasledna sideroblastična anemija uzrokovana urođenim nedostatkom aktivnosti enzima sintetaze gama-aminolevulinske kiseline (ključnog enzima prvog koraka u sintezi porfirina). Inhibicija aktivnosti enzima može biti primarna ili može biti rezultat urođene malformacije njegovog esencijalnog kofaktora, piridoksal-5'-fosfata.
2. Stečena sideroblastna anemija javlja se češće nego nasledna. Stečena sideroblastna anemija može biti rezultat nuspojava lijekova (izoniazid, itd.). Osim toga, mogu biti idiopatske.
Kršenje iskorištavanja željeza za stvaranje hema kod sideroblastne anemije očituje se povećanjem sadržaja njegovih iona u krvnom serumu, kao i povećanjem koncentracije feritina u njemu.
Talasemija je monogena bolest koja se zasniva na inhibiciji sinteze jednog od polimernih lanaca koji čine molekul globina. U zavisnosti od vrste lanca čija je sinteza smanjena kod pacijenta, talasemija se svrstava u jednu od tri glavne grupe:
1. Alfa talasemija. Ove bolesti su uzrokovane brisanjem (delecijom) alfa-globinskih gena iz genoma tijela. Postoje četiri takva gena. Ovisno o tome koji je gen izgubljen u genomu, sideroblastna anemija varira u težini od blage i bez ikakvih uočljivih kliničkih manifestacija do teške, što uzrokuje smrt fetusa u maternici.
2. Beta-talasemija, koja uzrokuje odsustvo ili disfunkciju odgovarajućeg gena. Kada je gen nefunkcionalan, dolazi do njegove transkripcije, ali dovodi do stvaranja abnormalne RNK. Osim toga, disfunkcija gena može se sastojati i od smanjenog stvaranja normalne RNK. Genom sadrži dva različita gena za beta-globin. Dakle, postoje dvije vrste beta talasemije. Kod težeg oblika beta-talasemije (Couleyeva anemija), njeni simptomi se otkrivaju već u djetinjstvu. Obično u dobi od trideset godina, uprkos transfuziji krvi, dolazi do smrtnog ishoda. Kod manje teške beta-talasemije nema indikacija za transfuziju krvi, a anemija ne ograničava očekivani životni vijek.
Prilikom pregleda krvnog razmaza, pored hipohromije i mikrocitoze kod pacijenata sa talasemijom, otkriva se poikilocitoza, odnosno patološka varijabilnost oblika crvenih krvnih zrnaca.
Sinteza eritrocita- jedan od najsnažnijih procesa formiranja ćelija u organizmu. Svake sekunde se normalno formira oko 2 miliona eritrocita, 173 milijarde dnevno i 63 triliona godišnje. Ako te vrijednosti prevedemo u masu, onda se dnevno formira oko 140 g eritrocita, svake godine - 51 kg, a masa eritrocita formiranih u tijelu preko 70 godina je oko 3,5 tone.
Kod odrasle osobe eritropoeza javlja se u koštanoj srži ravnih kostiju, dok se kod fetusa hematopoetski otoci nalaze u jetri i slezeni (ekstramedularna hematopoeza). U nekim patološkim stanjima (talasemija, leukemija itd.), žarišta ekstramedularne hematopoeze mogu se naći i kod odrasle osobe.
Jedan od važnih elemenata diobe ćelija je vitamin B₁₂ neophodan za sintezu DNK, koji je, u stvari, katalizator ove reakcije. U procesu sinteze DNK vitamin B₁₂ se ne troši, već ciklički ulazi u reakcije kao aktivna tvar; kao rezultat takvog ciklusa, timidin monofosfat nastaje iz uridin monofosfata. Sa smanjenjem nivoa vitamina B₁₂, uridin je slabo uključen u sastav molekule DNK, što dovodi do brojnih poremećaja, posebno do kršenja sazrijevanja krvnih stanica.
Drugi faktor koji utiče na ćelije koje se dele je folna kiselina. Ona kao koenzim posebno učestvuje u sintezi purinskih i pirimidinskih nukleotida.
Opća shema postembrionalne hematopoeze
Hematopoeza(hematopoeza) je veoma dinamičan, dobro izbalansiran, kontinuirano ažuriran sistem. Jedini predak hematopoeze je matična ćelija. Prema modernim konceptima, ovo je čitava klasa ćelija koja je postavljena u ontogenezi, čije je glavno svojstvo sposobnost da daju sve klice hematopoeze - eritrocitne, megakariocitne, granulocitne (eozinofili, bazofili, neutrofili), monocitne- makrofag, T-limfocitni, B-limfocitni.
Kao rezultat nekoliko podjela, stanice gube svoju sposobnost da budu univerzalni progenitori i pretvaraju se u pluripotentne stanice. Takva je, na primjer, stanica prekursor mijelopoeze (eritrociti, megakariociti, granulociti). Nakon još nekoliko podjela, nakon univerzalnosti, nestaje i pluripotencija, stanice postaju unipotentne (ˮuniˮ - jedina), odnosno sposobne za diferencijaciju samo u jednom smjeru.
Ćelije koje se najviše dijele u koštanoj srži su prekursorske stanice mijelopoeze (vidi sliku ⭡), kako se diferencijacija smanjuje, broj preostalih dioba se smanjuje, a morfološki prepoznatljiva crvena krvna zrnca postepeno prestaju da se dijele.
Diferencijacija eritroidnih ćelija
Eritroidna stanična linija (eritron) počinje s unipotentnim stanicama koje stvaraju prasak, koje su potomci stanica prekursora mijelopoeze. Ćelije koje stvaraju prasak u kulturi tkiva rastu u malim kolonijama koje liče na eksploziju (rafal). Za njihovo sazrijevanje potreban je poseban posrednik - aktivnost promotora praska. Ovo je faktor uticaja mikrookruženja na sazrevanje ćelija, faktor međućelijske interakcije.
Razlikuju se dvije populacije ćelija koje stvaraju prasak: prva je regulirana isključivo aktivnošću promotora pucanja, druga postaje osjetljiva na efekte eritropoetina. U drugoj populaciji počinje sinteza hemoglobina, nastavljajući se u ćelijama osjetljivim na eritropoetin iu stanicama koje kasnije sazrijevaju.
U fazi pucanja ćelija dolazi do temeljne promjene stanične aktivnosti - od diobe do sinteze hemoglobina. U narednim stanicama dioba prestaje (posljednja ćelija u ovom redu sposobna za diobu je polihromatofilni eritroblast), jezgro se smanjuje u apsolutnoj veličini iu odnosu na volumen citoplazme, u kojoj se sintetiziraju tvari. U posljednjoj fazi, jezgro se uklanja iz stanice, a zatim nestaju ostaci RNK; još uvijek se mogu otkriti posebnim bojenjem u mladim eritrocitima - retikulocitima, ali se ne mogu naći u zrelim eritrocitima.
Shema glavnih faza diferencijacije eritroidnih stanica je sljedeća:
pluripotentne matične ćelije ⭢ jedinica za formiranje eritroidnog pucanja (BFU-E) ⭢ jedinica za formiranje eritroidne kolonije (CFU-E) ⭢ eritroblast ⭢ pronormocit ⭢ bazofilni normocit ⭢ polihromatska normocita ⭢ polihromatska normocita ⭢ ⭢ normocita ⭢ te ⭢ eritrocit.
Regulacija eritropoeze
Procesi regulacije hematopoeze su još uvijek nedovoljno proučeni. Potreba za kontinuiranim održavanjem hematopoeze, adekvatnim zadovoljavanjem potreba organizma u različitim specijalizovanim ćelijama, osiguravanjem postojanosti i ravnoteže unutrašnje sredine (homeostaze) - sve to ukazuje na postojanje složenih regulatornih mehanizama koji rade na principu povratne sprege.
Najpoznatiji humoralni faktor u regulaciji eritropoeze je hormon eritropoetin. To je faktor stresa koji se sintetizira u različitim stanicama i raznim organima. Većina se formira u bubrezima, ali čak i u njihovom nedostatku, eritropoetin proizvodi vaskularni endotel, jetra. Nivo eritropoetina je stabilan i mijenja se naviše sa oštrim i obilnim gubitkom krvi, akutnom hemolizom, pri penjanju na planine, uz akutnu bubrežnu ishemiju. Paradoksalno, nivoi eritropoetina su obično normalni kod hroničnih anemija, sa izuzetkom aplastične anemije, gde su nivoi konstantno izuzetno visoki.
Uz eritropoetin, u krvi su prisutni i inhibitori eritropoeze. Riječ je o velikom broju različitih tvari, od kojih se neke mogu pripisati srednjemolekularnim toksinima koji se akumuliraju kao rezultat patoloških procesa povezanih s njihovim povećanim stvaranjem ili poremećenim izlučivanjem.
U ranim fazama diferencijacije, regulacija u eritronu se odvija uglavnom zahvaljujući faktorima ćelijskog mikrookruženja, a kasnije - ravnotežom aktivnosti eritropoetina i inhibitora eritropoeze. U akutnim situacijama, kada je potrebno brzo stvoriti veliki broj novih eritrocita, aktivira se stresni mehanizam eritropoetina - oštra prevlast aktivnosti eritropoetina nad aktivnošću inhibitora eritropoeze. U patološkim situacijama, naprotiv, inhibitorna aktivnost može prevladati nad eritropoetinom, što dovodi do inhibicije eritropoeze.
Sinteza hemoglobina
Hemoglobin sadrži gvožđe. Nedovoljna količina ovog elementa u organizmu može dovesti do razvoja anemije (vidi Anemija zbog nedostatka gvožđa). Postoji veza između sposobnosti sinteze određene količine hemoglobina (zbog zaliha željeza) i eritropoeze – po svoj prilici postoji granična vrijednost koncentracije hemoglobina, bez koje eritropoeza prestaje.
Sinteza hemoglobina počinje u prekursorima eritroida u fazi formiranja ćelije osjetljive na eritropoetin. U fetusu, a zatim u ranom postporođajnom periodu, dijete formira hemoglobin F, a zatim, uglavnom, hemoglobin A. Sa stresom eritropoeze (hemoliza, krvarenje) određena količina hemoglobina F može se pojaviti u krvi djeteta. odrasla osoba.
Hemoglobin se sastoji od dvije varijante globinskih lanaca a i p, koji okružuju hem koji sadrži željezo. U zavisnosti od promene sekvenci aminokiselinskih ostataka u globinskim lancima menjaju se hemijska i fizička svojstva hemoglobina, koji pod određenim uslovima može da kristalizuje i postane nerastvorljiv (na primer, hemoglobin S kod anemije srpastih ćelija).
svojstva eritrocita
RBC imaju nekoliko svojstava. Najpoznatiji je transport kisika (O₂) i ugljičnog dioksida (CO₂). Izvodi ga hemoglobin, koji se naizmjenično veže s jednim i drugim plinom, ovisno o naponu odgovarajućeg plina u okolini: u plućima - kisik, u tkivima - ugljični dioksid. Hemija reakcije se sastoji u istiskivanju i zamjeni jednog plina drugim iz veze s hemoglobinom. Osim toga, eritrociti su nosioci dušikovog oksida (NO), koji je odgovoran za vaskularni tonus, a također je uključen u ćelijsku signalizaciju i mnoge druge fiziološke procese.
Eritrociti imaju sposobnost da mijenjaju svoj oblik, prolazeći kroz kapilare malog promjera. Ćelije se izravnavaju, uvijaju u spiralu. Plastičnost eritrocita ovisi o različitim faktorima, uključujući strukturu membrane eritrocita, vrstu hemoglobina koji se u njoj nalazi i citoskelet. Osim toga, membrana eritrocita je okružena svojevrsnim "oblakom" različitih proteina koji mogu promijeniti deformabilnost. To uključuje imunološke komplekse, fibrinogen. Ove tvari mijenjaju naboj membrane eritrocita, vezuju se za receptore, ubrzavaju sedimentaciju eritrocita u staklenoj kapilari.
U slučaju stvaranja tromba, eritrociti su središta formiranja fibrinskih niti, to ne samo da može promijeniti deformabilnost, uzrokovati njihovu agregaciju, sljepljivanje u novčiće, već i rastrgati eritrocite u fragmente, otkinuti komadiće membrane od njih.
Reakcija sedimentacije eritrocita (RSE) odražava prisustvo naboja na njihovoj površini koji odbija eritrocite jedan od drugog. Pojava tokom upalnih reakcija, aktivacije koagulacije itd. oko eritrocita dielektričnog oblaka dovodi do smanjenja odbojnih sila, usled čega eritrociti počinju brže da se talože u vertikalno postavljenoj kapilari. Ako je kapilara nagnuta za 45°, tada sile odbijanja djeluju samo dok eritrociti prolaze kroz promjer lumena kapilara. Kada ćelije stignu do zida, one se kotrljaju niz njega bez da nailaze na otpor. Kao rezultat toga, u nagnutoj kapilari, brzina sedimentacije eritrocita se povećava deset puta.
Izvori:
1. Anemični sindrom u kliničkoj praksi / P.A. Vorobjov, - M., 2001;
2. Hematologija: Najnoviji priručnik / Ed. K.M. Abdulkadyrov. - M., 2004.