5.4. Vakcinacije za odrasle Svaka odrasla osoba, posebno žene u reproduktivnoj dobi, treba da osiguraju da su vakcinisane protiv zaušnjaka, rubeole i malih boginja. Ako su u sovjetsko vrijeme ospice bile svedene na minimum, sada žanjemo posljedice

Ove informacije su namijenjene zdravstvenim i farmaceutskim profesionalcima. Pacijenti ne bi trebali koristiti ove informacije kao medicinski savjet ili preporuku.

Imunodeficijencije T ćelija

Primarni nedostaci T ćelija su rijetki nasljedni poremećaji koji utječu na razvoj i funkciju T stanica. Ovi se poremećaji obično pojavljuju u djetinjstvu ili ranom djetinjstvu; međutim, dob početka simptoma može varirati ovisno o osnovnom genskom defektu. Iako imunološki odgovori T-ćelija mogu biti selektivno poremećeni, abnormalne funkcije B-ćelija su često povezane s tim, dijelom zbog povezanih intrinzičnih defekata B-ćelija, ali i zato što većina proizvodnje antitijela ovisi o pomoći T-ćelija.

TEŠKI KOMBINIRANI SINDROMI IMUNODEFICIJENCIJE

Sindrom teške kombinovane imunodeficijencije (SCID) je nasljedni poremećaj kod djece koji karakteriziraju duboko defektne ili odsutne funkcije T stanica i B stanica. SCID je često fatalan u prvoj godini života, uprkos terapijskoj transplantaciji matičnih ćelija ili, u slučaju nedostatka adenozin deaminaze (ADA), zamjeni enzima. Rana identifikacija oboljelih pacijenata prije nego što razviju oportunističke infekcije ključna je za postizanje povoljnog ishoda. Dijagnoza SCID-a se potvrđuje kada oboljelo dijete pokaže limfopeniju (Uprkos prisutnoj genetskoj heterogenosti, pacijenti sa SCID-om imaju mnogo sličnosti tokom prvih 6 mjeseci života.

Tipično, oboljela djeca mogu razviti sljedeće infekcije:
Bakterijski
Gram-negativna sepsa
Širenje Bacillus Calmette-Guerin nakon imunizacije
Uzrokuju gljive i protozoe
Kandidijaza
Aspergiloza
Pneumocystis carinii
Virusno
Citomegalovirus
Virusi parainfluence
Adenovirusi
Respiratorni sincicijski virus
Diseminirana varičela (varičele)
Paralitički polimijelitis stečen vakcinom
Molluscum contagiosum

Može se javiti i neuspeh u dobijanju na težini usled dijareje ili malapsorpcije. Pojava ranog eritematoznog makulopapuloznog osipa koji ne reaguje na medicinski tretman može ukazivati ​​na hroničnu bolest graft-versus-host (GVHD) usled transplantacije T ćelija majke. Većina pacijenata sa SCID ima hipoplaziju timusa i odsutne ili male, nerazvijene limfne čvorove i tonzilarno tkivo; Hepatosplenomegalija se može otkriti kod djece zahvaćene GVHD-om kod majke. Radiografije grudnog koša često pokazuju odsutnu sjenku timusa i blagu plućnu sliku, uprkos prisutnosti značajnih respiratornih simptoma.

Većina pacijenata sa SCID-om ima periferni broj CD3+ T ćelija od 500 ćelija/mm3 ili manje (normalni opseg 3000–6500 ćelija/mm3) i promenljivi broj B i limfocita prirodnih ubica (NK) u zavisnosti od osnovnog genetskog defekta. SCID se može klasifikovati prema prisustvu ili odsustvu B i NK ćelija u T-B+NK+, T-B+ NK-, T-B-NK+, T-B-NK- i atipične T+B+ sindrome (Tabela 1). Pacijenti sa nedostatkom ADA imaju najmanji broj cirkulirajućih limfocita, dok pacijenti sa nepoznatim autosomno recesivnim (AR) T+B+ SCID, ZAP-70 nedostatkom i ulaskom T-ćelija majke imaju najveći broj limfocita, često u granicama normale. Pacijenti sa SCID reaguju na testiranje preosjetljivosti kože odgođenog tipa i in vitro mjerenja funkcije T-ćelija su značajno smanjena na 10% ili manje od normalnih vrijednosti.

Pored malog broja cirkulirajućih T-limfocita i teške hipogamaglobulinemije, bilježi se i poseban pad IgG. Nivoi IgG u serumu unutar normalnih granica obično odražavaju majčina antitijela kod male djece sa SCID ili intravenskim gama globulinom (IVIG). Nivoi IgA i IgM u serumu kreću se od nikakva do normalnih vrijednosti vezanih za dob. Prisustvo detektabilnog serumskog IgE i eozinofilije obično se javlja kod djece s GVHD-om majke ili Omennovom sindromom (OS). Uprkos prisustvu serumskih imunoglobulina, neki pacijenti sa SCID ne razviju antitela specifična za antigen; stoga, upotreba metoda zavisnih od antitijela, kao što je testiranje na enzimski imunosorbent za skrining na izloženost infektivnim agensima kod pacijenata sa SCID-om, daje lažno negativne rezultate ili lažno pozitivne rezultate zbog primjene IVIG-a. Umjesto toga, direktna detekcija antigena imunofluorescencijom ili lančanom polimerizacijom treba se koristiti za dijagnosticiranje infekcije kod imunokompromitovanih pacijenata.

Jedini tretman za SCID je rekonstitucija hematopoetskih matičnih ćelija. Optimalni tretman je transplantacija koštane srži (BMT) ili transplantacija perifernih matičnih stanica od brata ili sestre koji je kompatibilan s tkivom. Nažalost, za većinu pacijenata ne postoji HLA identičan porodični donor. Haptoidentični BMT sa osiromašenim T ćelijama od roditelja se često izvodi i uspešan je za mnoge pacijente sa SCID. Usklađena nepovezana BMT ili transplantacija matičnih ćelija iz krvi pupčane vrpce je također korištena za rekonstituciju imunološkog sistema. Glavne komplikacije transplantacije su odbacivanje transplantata, GVHD, infekcije i toksičnost kemoterapije. Nekim pacijentima je potrebna dugotrajna imunosupresija za kontrolu GVHD-a ili doživotni IVIG ako presađivanje B ćelija donora ne uspije i normalna funkcija B stanica nije obnovljena.

X-vezan sindrom teške kombinovane imunodeficijencije

X-vezani SCID (XSCID) čini 30 do 40% svih slučajeva SCID-a i smatra se da se javlja u 1 do 2 na 100 000 porođaja. Njegov način nasljeđivanja izveden je iz velikog broja rodovnika gdje su dječaci iz sljedećih generacija umrli u ranom djetinjstvu kao rezultat nekontroliranih virusnih ili gljivičnih infekcija. Defekt u XSCID-u je identifikovan 1993. godine kao zajednički g lanac (gc) interleukina (IL)-2 receptora. Naknadne studije su pokazale da je gc također dio receptora za četiri dodatna citokina: IL-4, IL-7, IL-9 i IL-15. Čini se da je molekul gc nezamjenjiv za intracelularni prijenos aktivacijskih signala koji proizlaze iz interakcija citokin-citokin receptora, a koji su neophodni za proliferaciju i sazrijevanje limfocita. Odsustvo receptorskih kompleksa koji sadrže gc manifestuje se ranom suspenzijom razvoja T-ćelija i NK-ćelija i proizvodnjom nezrelih B ćelija, koje uzrokuju defektno prebacivanje izotipova neophodno za proizvodnju IgG, IgA IgE. Interakcija između IL-7 i njegovog receptora je posebno kritična za diferencijaciju progenitornih ćelija vezanih za limfoidne ćelije od pluripotentnih matičnih ćelija. Čini se da je ova imunodeficijencija prototip T-B+NK oblika SCID-a.
Većina pacijenata zahvaćenih XSCID ima apsolutni broj limfocita manji od 2000 ćelija/mm3 u perifernoj krvi, sa manje od 200 ćelija/mm3 CD3+ T ćelija (raspon 0-800 ćelija/mm3), manje od 100 ćelija/mm3 NK ćelija i povećan procenat (često >75%) B limfocita (Tabela 2). Nivoi IgG i IgA u serumu su izuzetno niski i izostaje proizvodnja specifičnih antitijela. Suprotno tome, nivoi IgM i IgE u serumu mogu izgledati normalni kao rezultat umetanja T-ćelija majke. In vitro funkcije T-ćelija i NK-ćelija su obično slabe. Većina djece pogođene XSCID-om ima majčinske T limfocite otkrivene HLA tipizacijom u njihovoj krvi. Otvoreni GVHD se može razviti ako postoji značajan broj majčinih T ćelija koje su sposobne da reaguju na roditeljski stečene HLA antigene. Prisustvo limfocitoze, normalni nivoi IgM i IgE, hepatomegalija, limfadenopatija i hronični osip koji je rezultat GVHD kod majke često odlažu otkrivanje XSCID.
Višestruke različite mutacije u IL2RG genu su identificirane u XSCID potomcima. Za razliku od cistične fibroze, kod XSCID se ne javlja uobičajena mutacija; međutim, neke vruće tačke su identificirane u genu u kojem se često identificiraju mutacije. Pokazalo se da neke mutacije imaju relativno male efekte na gc funkciju; ovi pacijenti imaju tendenciju da imaju manje limfopenije, bolje očuvanu funkciju T-ćelija i normalnije nivoe Ig u serumu. Ova djeca se često klasifikuju kao da imaju nepoznati AR T+ B+ SCID, što odlaže prepoznavanje njihovog osnovnog genetskog defekta. Budući da većina XSCID porodica sadrži pojedinačne mutacije, treba izvršiti sekvencijalne analize kodirajućih regiona gena IL2RG da bi se okarakterisale štetne mutacije. Sekvenciranje DNK majke se takođe može izvršiti da bi se potvrdile mutacije; međutim, više od 50% muških pacijenata sa XSCID ima spontano nastalu mutaciju IL2RG bez dokaza o naslijeđenoj majčinoj mutaciji X hromozoma DNK sekvenciranjem ili nezaslijepljenom obrascu inaktivacije X hromozoma. Histokompatibilna ili haploidentična transplantacija ICH ili periferne ili transplantacije matičnih stanica pupčane vrpce obezbjeđuje imunološku rekonstituciju kod većine dječaka s XSCID. In utero VMT uspješno liječi zahvaćene fetuse, a čini se da je genska terapija spremna da postane realna mogućnost

Nedostatak enzima JAK3

Djevojčice i neki dječaci sa tipičnim T-B+NK-SCID fenotipom nemaju mutacije u IL2RG genu. Ovi pacijenti, od kojih su mnogi rođeni od roditelja u srodstvu, umjesto toga imaju AR SCID uzrokovan mutacijama u oba alela enzima JAK3. Nedostatak JAK3 enzima prvi put je opisan 1995. godine i može predstavljati 10 do 20% svih slučajeva SCID. JAK3 je citoplazmatska tirozin kinaza koja je povezana sa gc i potrebna je za transdukciju signala povezanih s citokinom iz citokinskih receptora koji sadrže gc. Mutacije u JAK3 ometaju prijenos signala kroz ove receptore, podržavajući zapažanje da gc funkcija apsolutno ovisi o aktivaciji nizvodnih JAK3. JAK3 mutacije variraju i imaju tendenciju da budu jedinstvene za svaku pojedinačnu porodicu. Mnogi isključuju ekspresiju JAK3 mRNA ili proteina, ali su opisani izuzeci koji se manifestuju kao blaži SCID fenotip i proizvodnja nekih T i NK ćelija.

Nedostatak receptora interleukina-7

Defekti u lancu receptora IL-7 (IL-7Ra) su rijetki uzroci AR SCID. Fenotip nedostatka IL-7Ra sličan je onom kod nedostatka XSCID i JAK3, sa značajnim izuzecima. Za razliku od ovih imunoloških defekata, nedostatak IL-7Ra ne zaustavlja razvoj NK ćelija i smatra se T-B-NK+ oblikom SCID-a.

Nedostatak interleukina-2

Objavljene su pojedinačne porodice sa defektima u proizvodnji IL-2. Pacijenti sa nedostatkom IL-2 imaju relativno normalan broj perifernih limfocita (T+ B+ SCID) i hipogamaalbuminemiju. In vitro, funkcija T ćelija je smanjena, ali se može korigovati dodavanjem rekombinantnog IL-2. Osnovni genetski defekti kod ovih pacijenata su nepoznati, ali se smatra da utiču na regulaciju transkripcije IL-2 gena. Parenteralna terapija rekombinantnim IL-2 može osigurati djelomičnu imunološku rekonstituciju kod ovih pacijenata.

Nedostatak RAG 1 i 2

Djeca s defektima gena za aktiviranje rekombinaze specifičnih za limfocite (RAG) 1 ili 2 (RAG1 i RAG2) prvi put su opisana 1996. godine. RAG 1 ili RAG 2 manifestiraju se kao primarni oblik T-B-NK+ SCID i mogu činiti 10 do 20% svih slučajeva. Funkcija RAG 1 i RAG 2 je neophodna za generacije receptora antigena T-ćelija i B-ćelija (TCR i BCR, respektivno). Tokom ontogeneze T-ćelija i B-ćelija, hromozomska DNK koja sadrži različite varijabilne (V), divergentne (D) i pomoćne (J) segmente TCR imunoglobulinskih gena se preuređuje kako bi proizvela funkcionalne receptore antigena. V(D)J rekombinacija daje raznolikost receptora antigena i sposobnost ljudskog imunog sistema da odgovori na više od 108 antigena. Nemogućnost izvođenja V(D)J rekombinacije manifestuje se zaustavljanjem sazrevanja T ćelija i B ćelija u ranoj fazi limfocitne diferencijacije sa potpunim odsustvom svih T i B ćelija i agamaglobulinemijom. NK ćelije ne eksprimiraju antigen-specifične receptore i njihov razvoj nije oštećen zbog defektne funkcije RAG-1 ili RAG-2. Identifikovane su mutacije u RAG1 i RAG2 kod potomaka osoba sa T-B-NK+ SCID. Teške RAG1 mutacije se razvijaju u unutrašnjim proteinskim fragmentima i mogu biti češće od abnormalnosti u RAG2.

Omennov sindrom (OS)

OS je rijedak AR poremećaj, koji je Omenn 1965. opisao kao SCID, karakteriziran sljedećim simptomima:
Fizički podaci
Eritrodermija
Limfadenopatija
Hepatosplenomegalija
Neuspeh u debljanju usled dijareje
Generalizirani edem
Vrućica
Laboratorijski podaci
Hipoalbuminemija
Eozinofilija (>1000 ćelija po mm3)
Varijabilni broj limfocita
Smanjen do povećanog broja CD3+ T ćelija
Odsustvo B ćelija
Normalan broj NK ćelija
Jasno defektna funkcija T ćelija i B ćelija
Hipogamaglobulinemija
Značajno smanjeni nivoi IgG, IgM i IgA
Hyper-IgE (>1000 IU/mL)

Godine 1998, mutacije u RAG1 ili RAG2 su identificirane kod pacijenata sa OS, što je rezultiralo djelomičnom aktivnošću V(D)J rekombinaze i razvojem rijetko aktiviranih, ali anergičnih, oligo-klonalnih T ćelija.
Ove kliničke manifestacije su karakteristične za OS i razlikuju ga od drugih oblika SCID. Dugi niz godina smatralo se da je OS teška varijanta GVHD-a kod majke, ali ugrađeni T limfociti majke nisu mogli biti identificirani. Kod oboljele djece, broj perifernih T limfocita kretao se od značajno smanjenog do normalnog nivoa. U mnogim slučajevima, broj CD3+ T limfocita je bio normalan, ali nije bilo cirkulirajućih B ćelija. Serumski imunoglobulini nisu bili detektovani, osim značajno povišenih nivoa IgE (često >1000 IU/mL). Kao i kod potpunog nedostatka RAG 1 ili 2, broj NK ćelija ostaje normalan kod pacijenata sa OS. OS se smatra T-B-NK+ oblikom SCID-a, ali prisustvo oligoklonalnih T ćelija, koje se razvijaju zbog rijetkih uspješnih događaja V(D)J rekombinacije, zbunjuje dijagnozu. Hiper IgE je uzrokovan prisustvom rijetkih B stanica u nelimfoidnim tkivima, koje su stimulirane na proizvodnju IgE pomoću pomoćnih stanica koje imaju za cilj proizvodnju IL-4 IL-5 i obično se nalaze kod preosjetljivosti ili alergijskih bolesti. Prisustvo limfadenopatije razlikuje OS od drugih oblika SCID bez GVHD kod majke. Histološki pregled limfnih čvorova u OS otkriva arhitektonske smetnje, nedostatak formiranja folikula i pretjeranu infiltraciju eozinofila, histiocita i aktiviranih T stanica. Koža je također masivno infiltrirana upalnim stanicama.
Analiza sekvenciranja DNK pacijenata sa OS otkriva mutacije u RAG1 ili RAG2 koje ne eliminišu u potpunosti aktivnost V(D)J rekombinaze. Iz nepoznatih razloga, djelomična RAG1 ili RAG2 funkcija rezultira produktivnijim preuređivanjem TCR-a od BCR-a, tako da su prisutne oligoklonske T stanice, a cirkulirajuće B stanice su vrlo rijetke. Zanimljivo je da se većina pogođene djece rađa od roditelja koji nisu u srodstvu. Prije TDC-a, GVHD majke se mora isključiti. Ova djeca također često završe ozbiljno oboljela od groznice, enteropatije koja gubi proteine ​​i generaliziranog edema zbog upale crijeva i kože. Ablativna kemoterapija i imunosupresija su neophodni da bi se spriječilo odbacivanje transplantata aktiviranim autolognim T limfocitima. Prednost se daje tkivno kompatibilnom VMT-u, jer pacijenti sa OS imaju povećan rizik od neuspjeha haploidentične transplantacije.

Teški kombinovani Navajo sindrom

Navajo SCID je AR mutacija koja se javlja kod otprilike 1 od 2000 živorođenih Ath-Abascan Indijanaca. Osnovni genetski defekt ostaje nepoznat, ali se mapira na hromozom 10p tokom analize potomstva. Kliničke manifestacije Navajo SCID su slične onima kod drugih oblika SCID-a sa izuzetkom neobičnog fenomena uočenog kod većine pacijenata tokom prva 4 mjeseca života - oralnih i genitalnih ulkusa koji nisu povezani s virusom herpesa. Oboljela djeca razvijaju limfopeniju (300-1800 ćelija po mm3), pri čemu je broj T i B ćelija manji od 200 ćelija po mm3. In vitro, funkcija T ćelija i nivoi imunoglobulina u serumu su značajno smanjeni, dok su NK ćelije u izobilju i normalne, tako da je Navajo SCID klasifikovan kao T-B- NK+ SCID, ali nije povezan sa defektnom funkcijom RAG-1 ili RAG-2. Prisustvo NK aktivnosti komplikuje VMT, povećavajući rizik od odbacivanja transplantata. Intenzivno pre-VMT ablativno kondicioniranje je neophodno da bi se postigla transplantacija kod oboljele djece.

Nedostatak adenozin deaminaze

Nedostatak ADA čini oko 15% svih slučajeva SCID. Prvi put je opisan 1972. Za razliku od drugih oblika SCID-a, kod kojih mutacije specifično utječu na funkcije T-ćelija, a često i B-ćelija, nedostatak ADA karakterizira metabolička toksičnost svih stanica, s najizraženijim efektima na limfocite i limfoidne progenitore. Nedostatak ADA je najčešći oblik T-B-NK-SCID.
ADA je široko rasprostranjen enzim u putu razgradnje purina koji katalizira deaminaciju adenozina i deoksiadenozina u inozin i deoksiinozin. Odsustvo ADA se manifestuje nakupljanjem ovih supstrata u intracelularnim i ekstracelularnim tečnostima. Značajno povišeni nivoi deoksiadenozin trifosfata u limfocitima povezani su sa intracelularnim unosom i fosforilacijom deoksiadenozina, što može objasniti zašto su limfociti toliko osetljivi na toksične nuspojave ovih metabolita. Adenozin, deoksiadenozin i deoksiadenozin trifosfat inhibiraju različite ćelijske procese, uključujući aktivnost ribonukleotid reduktaze, što dovodi do smrti ćelije i oštećenja tkiva. Aktivnost ADA eritrocita obično se mjeri u vrijeme dijagnoze nedostatka ADA, ali je obično niža od one u limfocitima.
Klinički i laboratorijski spektar nedostatka ADA je prilično širok i ovisi o ozbiljnosti mutacija gena. Skrining velike grupe zdravih odraslih osoba pokazao je da je 7% ili više normalne aktivnosti ADA eritrocita povezano sa netaknutim imunitetom; Stoga su SCID i manje teški imunološki defekti nedostatka ADA povezani s mutacijama u ADA genu koje eliminiraju ili gotovo potpuno onemogućuju funkciju enzima. Kod otprilike 80% pacijenata ima rani početak, klasični nedostatak ADA i razvija se u prva 3 mjeseca života. Prepoznatljiva klinička karakteristika kod otprilike 50% ovih pacijenata su abnormalnosti skeleta, početno cupping i postepeno nestajanje ili širenje kostohondralnih spojeva vidljivo na rendgenskom snimku grudnog koša. Ovi pacijenti zadržavaju 0,01% ili manje aktivnosti ADA i imaju alimfocitozu (otprilike 15% do 20% slučajeva nedostatka ADA ne dijagnostikuje se do 1 do 2 godine života; ovi pacijenti se klasificiraju kao oni koji imaju odloženi kasni početak SCID uzrokovan manje destruktivnim mutacije u genu ADA. Pogođena djeca zadržavaju 0,1% do 2% ADA aktivnosti, limfociti periferne krvi imaju manje od 500 ćelija po mm3, ali manje izražena hipoalbuminemija u prvoj godini života; međutim, smanjen broj T i B stanica i njihovih funkcije se javljaju prilično brzo i infekcija se javlja ubrzo nakon toga. Kasni početak nedostatka ADA javlja se u 5% ili manje pacijenata i karakterizira ga dijagnoza kombinovane imunodeficijencije između 3 i 15 godina života, kojoj obično prethodi anamneza perzistentnog herpetične infekcije i rekurentne infekcije gornjih disajnih puteva, često Streptococcus pneumoniae.
Autoimune bolesti, posebno hemolitička anemija i trombocitopenija, povezane su s kasno nastalim nedostatkom ADA. Laboratorijski nalazi su karakteristični i uključuju 2% do 5% aktivnosti ADA, broj cirkulirajućih limfocita manji od 800 ćelija/mm3, broj CD3+ T ćelija manji od 500 ćelija/mm3 i eozinofiliju. Hipogamaglobulinemija se može razviti uz odsustvo IgG2 i povećanje nivoa IgE u serumu. In vitro, funkcija T-ćelija i specifični odgovori antitijela, posebno na polisaharidne antigene, značajno su smanjeni. Opisane su izolovane porodice s početkom u odrasloj dobi i djelomičnim nedostatkom ADA.
Mjerenja ADA aktivnosti eritrocita nisu pouzdana kod transfuziranih pacijenata; umjesto toga, treba izmjeriti funkciju enzima u limfocitima ili fibroblastima kako bi se potvrdila dijagnoza nedostatka ADA. Prenatalna dijagnoza nedostatka ADA vrši se skriningom na aktivnost enzima u ćelijama dobijenim od fetusa, ali mora biti praćena sekvenciranjem DNK radi potvrde. Identificirano je više od 60 različitih mutacija kod imunodeficijentnih pacijenata. Većina njih je grupirana u DNK sekvencama koje kodiraju aminokiseline uključene u vezivanje supstrata ili imaju katalitičke funkcije. Više od 50% mutacija kod pacijenata sa nedostatkom ADA potpuno onemogućava aktivnost enzima i rezultira ranim početkom SCID. Za razliku od drugih oblika AR SCID, u kojima pacijenti imaju tendenciju da budu homozigotni za istu mutaciju, većina pacijenata sa nedostatkom ADA je mješovito heterozigotna za dva različita mutantna ADA alela.
Optimalna terapija za SCID sa nedostatkom ADA je BMT koji odgovara tkivu. Čini se da je ugrađivanje haploidentičnog BMT, čak i uz ablaciju prije transplantacije, smanjeno kod nedostatka ADA u usporedbi s drugim dijagnozama SCID. Stopa mortaliteta također može biti povećana. Iz ovih razloga, haploidentični BMT se ne provodi rutinski za liječenje nedostatka ADA; umjesto toga, oboljeli pacijenti u odsustvu potencijalnog donatora koji se podudara sa tkivom često se liječe zamjenskom terapijom ADA. Zamjena enzima ne zahtijeva unos ADA u limfocite da bi imala povoljan učinak na funkcije T i B stanica. Toksični metaboliti su prisutni u ekstracelularnoj tečnosti i u ravnoteži su sa intracelularnim proizvodima; stoga, smanjenje nivoa metabolita u plazmi kroz njihovu degradaciju parenteralno primijenjenom ADA dovodi do smanjenja koncentracije intracelularnih metabolita. Polietilen glukol vezana (PEG) goveđa ADA koristi se od 1986. godine i osigurala je djelomičnu imunološku rekonstituciju i dugoročno poboljšanje i preživljavanje kod oboljelih pacijenata. Pacijenti sa ranim početkom SCID obično primaju 30 do 60 U/kg sedmično PEG-ADA; doza se može smanjiti kod djece s godinama. Nedostaci PEG-ADA terapije uključuju visoku cijenu i potrebu za čestom primjenom i pomnim praćenjem nivoa metabolita.
Imunološka rekonstitucija kod djece koja primaju PEG-ADA nije potpuna, s poboljšanim brojem i funkcijom B ćelija u odnosu na T ćelije. Pacijenti ostaju limfopenični (nedostatak ADA je prvi poremećaj liječen genskom terapijom hematopoetskih stanica. Neki pacijenti s nedostatkom ADA, uključujući troje novorođenčadi, primali su autologne zrele T limfocite korigirane ADA genom ili matične stanice koštane srži ili pupčane vrpce. Iako se činilo da je ADA-a korigirani limfociti imaju selektivnu prednost u rastu u odnosu na ćelije s nedostatkom ADA, nijedan pacijent nije izliječen od SCID ili potpuno prestao primati PEG-ADA terapiju. Planirane su nove studije, dizajn vektora i neadekvatna transduktivna efikasnost ljudskih hematopoetskih matičnih ćelija ostaju značajne barijere za uspjeh gena terapija za nedostatak ADA.

ATIPIČNA TEŠKA KOMBINOVANA IMUNODEFIKACIJA I KOMBINOVANA IMUNODEFIKACIJA

ZAP deficit -70

Nedostatak ZAP-70 je rijedak AR SCID koji je prvi put opisan 1994. godine među izolovanim srodnim porodicama. Limfocitoza (4000-20.000 ćelija po mm 3), višak (55-75%) CD 3+ CD 4+ i manje od 5% CD 8+ karakteristični su za ovaj novi oblik T+B+ SCID. Većina oboljelih pacijenata pokazuje snižene razine IgG u serumu, poremećene odgovore B-ćelija i odsustvo funkcije T-ćelija, uključujući neuspjeh da dijete odbaci alogeni kožni transplantat.

Odsustvo CD 8 + T ćelija povezano je sa mutacijama u protein tirozin kinazi, ZAP -70. Funkcija ZAP-70 je kritična u prijenosu signala iz TCR-a i njegovo odsustvo rezultira abnormalnom diferencijacijom timocita i defektnom aktivacijom T stanica potrebnom za proliferaciju i funkciju T stanica. Do danas je opisano manje od 15 pacijenata sa nedostatkom ZAP-a, od kojih većina ima mutacije u malom udjelu ZAP-70 geni koji utiču na stabilnost proteina i katalitičku funkciju. Sekvenciranje DNK je neophodno da bi se potvrdilo nasleđe dva mutanta ZAP-70 alela kod pacijenata sa SCID-om koje karakteriše nedostatak cirkulišućih CD 8 + T ćelija.

Nedostaci CD 3

TCR se sklapaju i eksprimiraju na površini zajedno sa CD 3, koji je kompleks od šest podjedinica (npr. ed i xx). Dva oblika nedostatka CD 3 opisana su u odvojenim porodicama u kojima su uzrokovani mutacijama u CD 3 proteinu, što rezultira defektnom ekspresijom TCR. Iako nisu tako ozbiljne kao defekti rekombinacije, mutacije u CD 3g i CD 3e uzrokuju blagu do umjerenu imunodeficijenciju. Pogođeni pacijenti imaju smanjen broj i funkciju T ćelija; B ćelije su pogođene u različitom stepenu.

Čisti limfocitni sindromi

Čisti limfocitni sindromi (BLS) liče na selektivne imunodeficijencije T-ćelija, ali se kod nekih pacijenata ne razlikuju od onih kod SCID. Dva tipa BLS odražavaju manjkavu ekspresiju molekula glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC) klase (HLA A, BC) ili klase II (HLA DR, DQ ili DP) na hematopoetskim ćelijama. Dijagnoza nedostatka tipa 1BLS ili MHC klase I se predlaže kada se molekuli HLA A, B i C na limfocitima ne mogu otkriti serološkim metodama. Ovaj poremećaj je identificiran među malim brojem srodnih porodica i njegova klinička slika varira. Za razliku od BLS tipa 2, većina pacijenata sa BLS tipa 1 je asimptomatska u djetinjstvu; iako se kod ove djece u prvih deset godina života razvijaju perzistentne respiratorne infekcije i kronične plućne bolesti. Dijagnoza se kasni jer pacijenti imaju normalan broj perifernih T i B stanica i relativno očuvane imunološke funkcije. Limfocitni fenotip može otkriti smanjenje CD 8+T ćelija.

BLS tipa 1 je povezan s mutacijama u jednom od nekoliko specifičnih gena. Neki pacijenti imaju defekte u transkripciji gena MHC klase 1, dok drugi imaju mutacije u genima koji kodiraju procesiranje antigena transportera (TAP)-1 ili TAP-2. Ovi proteini su uključeni u transport obrađenih antigena iz citoplazme u endoplazmatski retikulum. U nedostatku TAP-1 ili TAP-2, molekuli MHC klase I u endoplazmatskom retikulumu nisu u stanju da se opterete antigenima, što se manifestuje u njihovoj degradaciji i smanjenoj ekspresiji na površini ćelije. Liječenje BLS tipa 1 je suportivno i VMT obično nije indiciran.

Deficit tipa 2 BLS ili MHC klase II je prilično rijedak oblik AR T+B+ SCID koji prvenstveno pogađa djecu rođenu u srodnim porodicama sjevernoafričkog ili mediteranskog porijekla. Pacijenti s nedostatkom MHC klase II često razvijaju bolest jetre povezana s kroničnom infekcijom kriptosporijumom. Pacijenti imaju normalan broj cirkulirajućih limfocita sa smanjenim brojem CD 4 + T ćelija, hipogamaglobulinemijom i značajno defektnom in vitro proliferacijom T-ćelija i B-ćelija na specifične antigene.

Obilježje BLS tipa 2 je smanjena sposobnost limfocita da stimuliraju alogene limfocite u in vitro kulturama. Ovo zapažanje je podržano nalazom da se molekuli MHC klase II eksprimiraju sa manje od 5% normalnog intenziteta na hematopoetskim ćelijama oboljelih pacijenata; međutim, analiza sekvenciranja DNK nije otkrila mutacije u genima MHC klase II; bolje rečeno, pacijenti su naslijedili mutacije u jednom od nekoliko gena koji su važni u njihovoj transkripciji, posebno CIITA, RFX-5, RFX-B ili RFX-AP. Dugoročna prognoza za pacijente sa BLS tipa 2 je katastrofalna. Većina pacijenata umire od progresivnog zatajenja organa. Po pravilu, tkivno kompatibilan ili haploidentičan VMT ne obezbeđuje rekonstituciju imuniteta i produženje preživljavanja tokom prelaska u odraslu dob.

Nedostatak purin nukleozid fosforilaze

Nedostatak purin nukleozid fosforilaze (PNP) je rijetka AR kombinovana imunodeficijencija povezana s imunološkim defektima i neurološkim simptomima, uključujući značajna kašnjenja u razvoju, probleme u ponašanju i motoričke abnormalnosti. SCID sa neurološkim deficitom treba smatrati da ima nedostatak PNP dok se ne dokaže suprotno. Kliničke manifestacije nedostatka PNP su u suštini iste kao kod SCID; međutim, PNP se često klasifikuje kao kombinovani poremećaj imunodeficijencije jer su defekti B ćelija relativno blagi u ranom detinjstvu. Obično pacijenti imaju limfopeniju (in vitro funkcija T-ćelija. Smanjenje broja i funkcije B-ćelija se javlja tokom vremena, što se manifestuje niskim nivoom serumskih IgG i IgA. Uprkos značajnom smanjenju funkcije B-ćelija, u više od 30% pacijenata Razvijaju se autoimune bolesti kao što su hemolitička anemija, trombocitna purpura i vaskulitis, a neki pacijenti umiru od limfoma i drugih tumora.

PNP prati ADA i prethodi hipoksantin fosforiboziltransferazi u putu razgradnje purina. On katalizuje fosforilaciju inozin-deoksiinozina i gvanozin-deoksiguanozina u hipoksantin i gvanin, respektivno. Čini se da su gvanozin i deoksiguanozin toksični za T limfocite, a smanjeni nivoi intracelularnog gvanozin trifosfata (GTP) mogu prvenstveno oštetiti centralni nervni sistem. Nedostatak funkcije PNP obično se pokazuje nivoom mokraćne kiseline u serumu manjim od 1 mg/dL, što se može koristiti za skrining ovog poremećaja. Mjerenje aktivnosti PNP eritrocita služi za potvrdu dijagnoze. Sekvenciranje DNK otkrilo je nasljednost pojedinačnih mutacija u većini porodica. Mnogi pacijenti s nedostatkom PNP rođeni su od roditelja u srodstvu i imaju mutacije koje potpuno eliminiraju ekspresiju proteina i enzimsku aktivnost. Izgledi za deficit PNP-a su izuzetno loši. Samo mali broj pacijenata je uspješno završio transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica za BMT. GVHD je značajna komplikacija i nema poboljšanja neuroloških simptoma nakon VMT. Zamjena enzima i genska terapija za nedostatak PNP trenutno nisu dostupni.

Ataksija telangiektazija i varijante

Ataksija telangiektazija (AT) je složen AR poremećaj karakteriziran cerebralnom ataksijom, okulokutanom telangiektazijom, ćelijskom radioosjetljivošću, osjetljivošću na maligne bolesti i kombiniranom imunodeficijencijom. Smatra se da je prevalencija AT u svijetu 3 od 10 6 živorođenih. AT mutirani genski proizvod (ATM) identificiran je 1995. godine i predstavlja protein signalnu kinazu uključenu u kontrolu ćelijskog ciklusa, rekombinaciju DNK, apoptozu i druge ćelijske odgovore na oštećenje DNK.

Glavni simptom AT je neurološko oštećenje, koje se obično manifestira kao ataksičan hod u drugoj godini života, ali se uočava kod više od 84% pacijenata do 4 godine. Ataksija progresivno zahvaća trup, udove i palatinalne mišiće, manifestirajući se kao dizartrični govor, slinjenje, očna apraksija, koreoatetoza i nemogućnost slobodnog kretanja do 10. godine života. Teleangiektazija bjeloočnice i kože kasnije se razvija između 4. i 8. godine. Ćelijski i humoralni imunitet kod AT varira, ali često dovodi do rekurentnih infekcija gornjih i donjih respiratornih puteva i kronične bolesti pluća. Povećana incidencija bakterijskih i virusnih infekcija opažena je kod većine AT pacijenata između 3 i 6 godina starosti i blago se smanjuje s IVIG terapijom. Važna karakteristika AT je izražena predispozicija za T-ćelijske i B-ćelijske neoplazme, posebno leukemiju i Hodgkinove i ne-Hodgkinove limfome. Maligne neoplazme su drugi najčešći uzrok smrti kod pacijenata sa AT, ispred samo plućnih bolesti i aspiracione pneumonije.

Genetska nestabilnost, koja se manifestuje kao hromozomske translokacije i prekomerni prekidi DNK, glavna je karakteristika AT i može biti uzrok raka i imunodeficijencije kod obolele dece. Dodatne kliničke manifestacije AT su zaostajanje u rastu, hipogonadizam i kasni početak puberteta, te ne-ketonski dijabetes melitus otporan na inzulin. Povišeni serumski nivoi a-fetoproteina (AFP) i karcinoembriotičkog antigena su prilično česti i mogu biti od pomoći u postavljanju dijagnoze.

AT pacijenti imaju progresivnu limfopeniju koja zahvaća i T i B ćelije, uključujući selektivni gubitak CD 4 + T ćelija s inverzijom normalnog omjera CD 4 - CD 8. Opadanje funkcije i T i B ćelija se razvija tokom vremena, i smatra se da se povezuje sa prekomernim stvaranjem DNK prekida unutar TCR i imunoglobulinskog gena na hromozomu 7 i 14, respektivno. AT pacijenti pokazuju smanjene in vitro proliferativne odgovore T-ćelija, ali težina imunološke disfunkcije varira. Humoralni defekti uključuju nedostatke IgA i IgE kod većine pacijenata sa AT i smanjene razine izohemaglutinina i serumskog IgG 2 u manjine pojedinaca. Specifični odgovori antitela takođe mogu biti poremećeni.

Povećana osjetljivost na jonizujuće zračenje i genetska nestabilnost prilično su česti među pacijentima s AT. ATM može djelovati tako da aktivira orijentire ćelijskog ciklusa kao odgovor na oštećenje DNK, uključujući normalne događaje V )D )J rekombinacije u T i B ćelijama. Abnormalnosti u kontroli ćelijskog ciklusa posredovane ATM-om ne sprečavaju nastavak sinteze DNK uprkos oštećenju DNK, što je dokazano akumulacijom hromozomskih ostataka tokom vremena i ćelijskom smrću. Timociti, nezreli B limfociti i ćelije centralnog nervnog sistema i vaskularnog endotela mogu biti osetljiviji na ove pojave.

Većina AT pacijenata je heterozigotna za dvije različite ATM mutacije koje utječu na stabilnost proteina. Nažalost, ćelijska radiosenzitivnost ne dozvoljava transplantaciju kao održivu opciju liječenja za AT. Štaviše, standardni protokoli kemoterapije ne mogu se koristiti za liječenje maligniteta povezanih s AT. Neki pacijenti sa AT prežive nekoliko godina sa limfoidnim tumorima, ali dugoročna prognoza je katastrofalna. Većina pacijenata sa AT ne preživi duže od treće decenije života. AT heterozigotne osobe također mogu biti predisponirane za tumore.

AT varijante uključuju Nijmegen gap sindrom (NBS), koji također karakteriziraju imuni defekti T-ćelija i B-ćelija, radiosenzitivnost, genetska nestabilnost i osjetljivost na rak. NBS se razlikuje od AT po prisustvu mikrocefalije kod više od 75% oboljele djece, blage mentalne retardacije i facijalnog dismorfizma, te odsustvu telangiektazije, progresivne ataksije i povišenih nivoa AFP. Mutirani gen kod NBS pacijenata kodira Nibrin, protein sličan ATM-u koji je uključen u popravku DNK i kontrolu ćelijskog ciklusa. Imunodeficijencija kod pacijenata sa NBS je prilično značajna i uključuje limfopeniju, smanjen broj CD 4 + ćelija i inverziju omjera CD 4-CD 8, povećan broj NK ćelija i smanjenu in vitro funkciju T-ćelija. Nizak ili odsutan serumski IgG i IgA sa normalnim ili povišenim nivoima IgM javlja se u više od 90% pacijenata. Može se razviti i nedostatak IgG 2 i defektna proizvodnja pneumokoknih antitijela.

Wiskott-Aldrich sindrom

Wiskott-Aldrichov sindrom (WAS) je X-vezani nasljedni poremećaj imunodeficijencije koji karakteriziraju ekcem, kongenitalna trombocitopenija s malim trombocitima i rekurentne infekcije. Pogađa otprilike 1 do 2 od 10 6 djece. Proizvod gena WAS identificiran je kao WAS protein (WASP) 1994. godine. Kasnije se pokazalo da je nasledna trombocitopenija vezana za X (XLT) rezultat mutacija u WASP. WASP je intracelularni signalni molekul koji je, kroz povezanost s drugim proteinima, uključen u provođenje TCR signala, igrajući važnu ulogu u regulaciji djelovanja citoskeletne organizacije.

Postoji jaka korelacija između genotipa i fenotipa u WAS-u. Iako svi pacijenti imaju abnormalnosti trombocita, muškarci s najtežim WAS mutacijama (koji čine oko 30% svih slučajeva) su u najvećem riziku od smrti od krvarenja, infekcije, autoimunosti ili maligniteta. Pacijenti sa XLT ili blagim WAS mogu imati ekcem i različite imunodeficijencije, ali ne razvijaju rak ili autoimune bolesti. Pacijenti sa teškim ili klasičnim WAS-om često su prisutni u neonatalnom ili ranom djetinjstvu s petehijama i krvarenjem uzrokovanim trombocitopenijom (obično 10.000-50.000 ćelija po mm3). Krvavi proljev, intrakranijalno krvarenje i pretjerano krvarenje iz ostatka pupčane vrpce ili nakon obrezivanja ponekad su početne manifestacije klasičnog WAS-a. Dijagnoza se može potvrditi mjerenjem veličine trombocita. Za razliku od idiopatske trombocitopenične purpure, volumeni trombocita u WAS imaju srednji volumen od 3,8 do 5,0 fL (normalni raspon, 7,1 do 10,5 fL). Iako WAS ne reaguje na steroide ili IVIG, splenektomija se može izvesti kod teške trombocitopenije, ali povećava rizik od smrti uzrokovane sepsom; međutim, kasnije se javljaju krize slične onima kod akutne idiopatske trombocitopenične purpure, koje se mogu pokazati krvarenjem opasnim po život. Otprilike 25% smrtnih slučajeva bez BMT u WAS uzrokovano je komplikacijama krvarenja.

Ekcem se razvija kod više od 80% pacijenata i često se javlja prije 6 mjeseci života. Rekurentne sinopulmonalne infekcije inkapsuliranim mikroorganizmima razvijaju se kod dječaka s klasičnim WAS tokom prve 2 godine života. Manje teške infekcije mogu se vidjeti kod pacijenata sa XLT ili slabim WAS. Kako funkcija T stanica opada, oportunističke infekcije kao što je upala pluća uzrokovane Pneumocystis carinii i rekurentne infekcije uzrokovane virusom herpesa. Otprilike 40% do 50% smrtnih slučajeva bez BMT u WAS uzrokovano je infekcijama.

Kod pacijenata sa klasičnim WAS koji nisu bili podvrgnuti transplantaciji, prevalencija leukemije, limfoma abdomena i centralnog nervnog sistema i tumora povezanih sa Ebstein-Barr virusom (EBV) je značajno povećana, što čini 25% svih smrtnih slučajeva bez BMT. Autoimune bolesti, uključujući hemolitičku anemiju, artritis, vaskulitis, inflamatornu bolest crijeva i glomerulonefritis, opažene su kod približno 40% pacijenata koji nisu bili transplantirani s teškim WASP mutacijama i mogu povećati rizik od kasnijih maligniteta. Maligni i autoimunost se ne javljaju kod pacijenata sa XLT ili slabim WAS.

Kod oboljelih pacijenata, normalan broj limfocita periferne krvi se otkriva u djetinjstvu. Limfopenija (CD3 + i CD 8 + T ćelije se obično primećuju u dobi od 6 godina. Suprotno tome, broj B ćelija i NK ćelija ostaje normalan. Većina pacijenata razvija oštećenu funkciju T ćelija. Normalni nivoi IgG u serumu i smanjeni IgM u vezi sa defektna proizvodnja pneumokoknih antitijela i odsustvo izohemaglutinina konzistentno se nalazi kod pacijenata s WAS-om. Pošto pacijenti s WAS-om pokazuju poremećene funkcije T- i B-ćelija, većina njih prima IVIG.

Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica jedina je opcija liječenja za klasični WAS. Najveći uspjeh rekonstitucije imuniteta i trombocita postiže se kod djece koja su primila tkivno kompatibilni BMT prije 5. godine života. Transplantacija matičnih ćelija iz krvi pupčane vrpce i usklađeni nepovezani BMT također su se pokazali uspješnim kod male djece. Ablacija prije transplantacije je neophodna kako bi se osigurala inkorporacija donorskih T ćelija i trombocita. Odbacivanje transplantata u haploidentičnom BMT je alarmantno visoko, ali WAS pacijenti koji su podvrgnuti uspješnoj transplantaciji izliječeni su od imunodeficijencije i drugih komplikacija bolesti. Opisano je više od 100 mutacija u WASP-u i mnoge od njih su jedinstvene za pogođene porodice, međutim, identificirane su neke žarišne tačke u genu WAS gdje se mutacije javljaju s najvećom učestalošću. Klasični WAS je obično uzrokovan mutacijama koje potiskuju ili eliminiraju ekspresiju proteina.

X-vezani limfoproliferativni poremećaj

X-vezana limfoproliferativna (XLP) bolest ili Duncan sindrom je kombinovana imunodeficijencija koja se javlja nakon izlaganja Ebstein-Barr virusima (EBV). Učestalost XLP je otprilike 1-3 na 106 dječaka. XLP (LYP) gen je pokazano 1998. godine da kodira protein specifičan za T ćelije SAP (protein koji signalizira aktivaciju limfocita povezan sa molekulom). SAP igra važnu ulogu u regulaciji transdukcije signala u aktiviranim T ćelijama, a T ćelije sa nedostatkom SAP-a ne mogu kontrolisati proliferaciju B ćelija izazvanu EBV; stoga je smanjena sposobnost imunog sistema da eliminiše EBV-inficirane B limfocite u XLP povezana sa defektima u odgovorima T ćelija specifičnih za EBV, a ne u B ćelijama.

Prije EBV infekcije, većina dječaka s XLP mutacijama je klinički zdrava. Izloženost EBV-u dovodi do fulminantne i često fatalne infektivne mononukleoze u 60% slučajeva. Teški hepatitis, virusni hematofagocitni sindrom, aplastična anemija i multisistemsko zatajenje organa praćeno smrću razvijaju se u roku od 8 sedmica nakon pojave infektivne mononukleoze u 95% slučajeva. Hodgkinovi i ne-Hodgkinovi limfomi abdomena i centralnog nervnog sistema razvijaju se kod otprilike 30% dječaka sa XLP. Vrlo mali broj pacijenata sa limfoproliferativnom bolešću povezanom sa EBV preživi više od 10 godina. Bolesnici s disgamaglobulinemijom, koju karakterizira hipogamaglobulinemija s povišenim nivoima IgM u serumu, imaju povoljnu prognozu osim ako nisu povezani s limfoproliferativnom bolešću. Prognoza za pacijente sa XLP je katastrofalna, pri čemu većina djece umire u djetinjstvu ili adolescenciji. Antivirusni ili imunosupresivni lijekovi nisu efikasni u liječenju fulminantne bolesti. Samo mali broj pacijenata doživio je imunološku rekonstituciju nakon transplantacije; međutim, transplantacija je povezana sa dobi pacijenta: većina pacijenata starijih od 15 godina ne preživi BMT.

Nakon EBV infekcije, XLP pacijenti pokazuju defekte T i B ćelija. Iako pacijenti imaju normalan broj T ćelija, dominiraju CD 8 + T ćelije, sa inverzijom normalnog omjera CD 4 - CD 8. In vitro, funkcija T ćelija je varijabilna, ali je često potisnuta u poređenju sa normalnim odgovorima. Titri antitijela na nuklearni antigen povezan s EBV-om su odsutni ili su značajno smanjeni u mnogim slučajevima, dok proizvodnja antitijela na kapsidni antigen varira. Abnormalnosti u funkciji NK bile su evidentne kod 30% oboljelih dječaka.

SELEKTIVNI DEFEKTI T-ĆELIJA

DiGeorgeov sindrom

Više od 90% djece sa složenim urođenim srčanim i kraniofacijalnim defektima, za koje je u početku dijagnosticirano da razlikuju različite genetske sindrome, uključujući DiGeorgeove sindrome (DGS), Shprintzenove, velokardijalne i konotrunkalne anomalije lica, pokazalo se da imaju uobičajenu mikrodeleciju jedne kopije. hromozoma 22. Smatra se da je hemizigotna hromozomska 22q 11.2 mikrodelecija povezana sa mnogim medicinskim problemima sa kojima se suočavaju pogođena djeca, uključujući zaostajanje u razvoju i imunodeficijencije. Analizom fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ova hromozomska abnormalnost može se dijagnosticirati kod svakog djeteta i kod članova njegove porodice koji nisu bili prepoznati.

DGS klasično uključuje konotrunkalne srčane defekte u vezi sa perzistentnom hipokalcemijom i ćelijskom imunodeficijencijom koja je sekundarna u odnosu na više pervazivne razvojne defekte polja trećeg i četvrtog faringealnog džepa koji utječu na paratireoidne žlijezde i timus. Specifične srčane abnormalnosti koje se najčešće povezuju sa DGS su: prekid luka aorte, tetralgija padala i truncus arteriosus. Fenotipska ekspresija u DGS i drugim poremećajima delecije hromozoma 22q 11.2 varira čak i unutar porodica i često uključuje rascjep nepca i abnormalnosti lica.

Mikrodelecije hromozoma 22q 11.2 koje detektuje FISH razlikuju se po veličini, ali obično uključuju sekvencu koja se odnosi na takozvani DiGeorge kritični region ili DGS-1 lokus. U otprilike 25% slučajeva, delecija je nasljedna, često stečena od fenotipski zdravog roditelja. Preostale delecije hromozoma 22q 11.2 javljaju se de novo kod oboljele djece. Prevalencija ove hromozomske abnormalnosti je najmanje 13 na 100.000 živorođenih, što je čini najčešćim genetskim uzrokom urođenih srčanih bolesti; međutim, 20% djece sa sindromom delecije 22q 11.2 nema srčane abnormalnosti. Detaljna analiza mapiranja nam je omogućila da identifikujemo minimalnu DiGeorgeovu kritičnu regiju, ali specifični gen(i) odgovorni za sindrom delecije hromozoma 22q 11.2 nije pronađen. Uprkos tome, smatra se da su ovi poremećaji rezultat hoploinsuficijencije gena uključenih u neuralnu unakrsnu migraciju. Sigurno je da, budući da fenotipovi koje pokazuju djeca sa 22q 11.2 delecijskim sindromom i njihovi zahvaćeni članovi porodice uključuju širok spektar fizičkih nalaza, višestruki geni i modificirajući faktori određuju njihov uzrok. Štaviše, rijetki pacijenti s fenotipskim manifestacijama DGS-a nemaju detektabilnu mikrodeleciju hromozoma 22q 11.2; umjesto toga, neki od ovih pacijenata su homozigoti za deleciju hromozoma 10p, što definira DGS-II lokus ili lokus.

Spektar imunoloških defekata kod DGS-a je prilično širok, ali najčešće uključuje smanjenje broja CD3+ T limfocita, broj CD4+ T ćelija manji od 1000 ćelija po mm 3 i blago oslabljen ćelijski imunitet. Većina pacijenata sa DGS ima 50% ili manje normalnog broja T ćelija i 20% ima in vitro proliferativne odgovore T stanica manje od 50% normalnog. Neki imunolozi smatraju da bi dijagnoza DGS-a trebala biti ograničena na djecu sa sindromom delecije 22q 11.2 hromozoma koja imaju manje od 500 ćelija CD 3+ T ćelija po mm 3. Istraživači općenito vjeruju da je sazrijevanje T ćelija normalno kod pacijenata sa DGS-om i da je limfopenija direktno povezana s kvantitativnim smanjenjem funkcionalne mase timusa.Nikakvi laboratorijski testovi ili fenotipski markeri ne koreliraju u dovoljnoj mjeri sa imunološkim ishodom .Imuni defekt se obično poboljšava s godinama, a mnoga djeca proizvode normalan broj funkcionalnih T limfocita do kraja druge godine života; međutim, stopa i veličina imunološkog oporavka nije predvidljiva i približno 5% pacijenata sa DGS ima značajno smanjen broj i funkciju T ćelija kao rezultat aplazije timusa; ovim pacijentima može biti potreban BMT. Pedeset posto pacijenata ima i oslabljen humoralni imunitet. Posljedice imunodeficijencije kod djece sa DGS uključuju povećanu osjetljivost na virusne infekcije. Ovaj nalaz se pretvara u praksu odgađanjem imunizacije živim virusima dok ne budu dostupni dokazi o imunokompetentnosti. Uobičajeni kriterijum uključuje normalan broj T ćelija, 75% ili više normalnih in vitro proliferativnih odgovora T ćelija i specifičnu proizvodnju antitela nakon imunizacije tetanus toksoidom. Prisutnost i težina imunoloških defekata kod djece sa sindromom delecije hromozoma 22q 11.2 varira i nije u korelaciji s drugim fenotipskim manifestacijama. Štaviše, imunodeficijencija T-ćelija se razvija jednako često kod djece s dijagnozom ne-DGS hromozomskog 22q 11.2 sindroma delecije kao i kod djece s klasičnim DGS manifestacijama.

Donedavno su mnoga djeca sa sindromom delecije hromozoma 22q 11.2 umrla od posljedica srčanih mana. Ova djeca sada preživljavaju u odrasloj dobi i pojavljuju se novi aspekti njihovih kroničnih bolesti. Prepoznate manifestacije sindroma delecije hromozoma 22q 11.2 trenutno se smatraju autoimunošću, značajnim poteškoćama u učenju, bihevioralnim i emocionalnim disfunkcijama i psihijatrijske dijagnoze. Važno je provesti porodične konsultacije sa detaljima o ovim manifestacijama sindroma delecije 22q 11.2 hromozoma.

Hronična mukokutana kandidijaza

Hronična mukokutana kandidijaza (CMC) je heterozigotna grupa poremećaja koje karakteriše perzistentna gljivična infekcija noktiju, kože i sluzokože. Više od 50% pacijenata ima AR bolest koju karakterizira poliendokrinopatija i imaju mutacije u AIRE genu koji kodira transkripcijski regulatorni protein. Osnovni genetski defekt kod djece sa izolovanim SMS-om nije poznat. Većina pacijenata ima normalan broj i funkciju limfocita; međutim, karakterističan nalaz kod nekih pacijenata sa izolovanim SMS-om je odsustvo in vitro proliferacije T-ćelija na antigen kandide.

SAŽETAK

Imuni defekti T-ćelija čine većinu nasljednih imunodeficijencija dijagnosticiranih u djetinjstvu. Većina staničnih imunodeficijencija povezana je s humoralnim defektima u različitim kliničkim i laboratorijskim manifestacijama. Osnovni genetski defekti poznati su i definirani za većinu naslijeđenih imunoloških defekata T-ćelija, a analiza mutacija sve više postaje sastavni dio evaluacije i dijagnoze. Detaljna diskusija sa porodicom o korelaciji fenotip-genotip je kritična za medicinsko upravljanje i dugoročnu prognozu.

Izvor : Melisa E. Elder, / IMUNODEFICICIJE T-ĆELIJA / PEDIJATRIJSKA KLINIKA SJEVERNE AMERIKE VOL.47. N 6.