Nefrakcionisani heparin obično se dobijaju iz crevne sluznice ili goveđeg pluća. Kao rezultat ove ekstrakcije, polisaharidi se razgrađuju u heterogenu smjesu s molekulskom težinom od 300 do 30.000 kDa. Svi nefrakcionisani heparini moraju biti standardizovani.
Heparin niske molekularne težine dobijeno frakcionisanjem, hemijskom hidrolizom, depolimerizacijom. Komercijalni lijekovi imaju prosječnu molekularnu težinu od 5000 kDa, tj. od 1000 do 10 000 kDa. Treba napomenuti da LMWH proizvedeni različitim metodama imaju individualne farmakokinetičke i farmakodinamičke karakteristike i nisu uvijek zamjenjivi. Prema mehanizmu djelovanja, antikoagulantni efekti LMWH razlikuju se od djelovanja konvencionalnog heparina jer:
Odnos antitrombina i antifaktora Xa opada sa 1:1 na 1:4;
farmakokinetička svojstva imaju izrazitu varijabilnost među vrstama, barem u odnosu na vezivanje za proteine;
interakcija sa trombocitima je smanjena u odnosu na heparin.
Heparin niske molekularne težine imaju neke prednosti u odnosu na heparin. Kada se daje supkutano, LMWH dostiže svoj maksimalni nivo za 2-3 sata, a poluživot je oko 4 sata (tj. 2 puta duže od standardnog heparina). Uz ovu primjenu, bioraspoloživost LMWH je 90%, a heparina 20%. LMWH imaju predvidljiviji odgovor na davanje, što ukazuje da kontinuirano praćenje nije potrebno. LMWH su jednako efikasni kao i obični heparin u prevenciji i liječenju venske tromboze, ali je mnogo manje vjerovatno da će uzrokovati komplikacije krvarenja.
Enoksaparin natrijum je bio prvi LMWH odobren u SAD za prevenciju duboke venske tromboze nakon operacije kuka. Štaviše, enoksaparin je odobren za svakodnevnu bolničku ili ambulantnu upotrebu. Enoksaparin je upoređivan sa standardnim heparinom u liječenju akutne koronarne insuficijencije, uključujući nestabilnu anginu i akutni infarkt miokarda. Istraživanja su pokazala da je enoksaparin efikasniji od heparina kod akutnog infarkta miokarda. Doziranje enoksaparina za liječenje duboke venske tromboze ili plućne embolije je 30 mg supkutano 2 puta dnevno tijekom 6 dana ili više ovisno o kliničkoj situaciji. Nuspojave: krvarenje, trombocitopenija i lokalna iritacija.
Serumski poluživot drugih NMG(reviparin) je 3,3 sata.
Trombogeni efekti trombin igra centralnu ulogu u multifaktorskoj patogenezi trombotičkih poremećaja. Inaktivacija ovog enzima ili prestanak njegovog stvaranja može inhibirati trombozu izazvanu trombinom.
Hirudin- protein (7 kDa), koji se sastoji od 65 aminokiselina. Ovaj protein je izoliran iz pljuvačnih žlijezda ljekovite pijavice, specifičan je antagonist trombina. Rekombinantni analog hirudina, lepirudin, izolovan iz ćelija kvasca, takođe je odobren za upotrebu. Lepirudin i njegovi analozi su snažni direktni inhibitori trombina. Za razliku od heparina (koji zahtijeva antitrombin III da inhibira trombin), lepirudin djeluje odmah na trombin. Teoretski, direktna inhibicija trombina je sigurnija jer ne utiče na funkciju trombocita. Osim toga, ne uzrokuje trombocitopeniju.
Heparini niske molekularne težine su preparati kratkolančanih mukopolisaharida molekulske težine 4000-7000 daltona. Za razliku od nefrakcioniranih heparina, heparini niske molekularne težine imaju antitrombotički učinak, inhibirajući pretežno faktor Xa, a ne Pa.
Antitrombotička aktivnost heparina i stupanj utjecaja lijeka na zgrušavanje krvi ovise o tome koji su polisaharidi uključeni u njegov sastav. U određenoj mjeri, selektivnost djelovanja niskomolekularnih heparina može se suditi po odnosu njihovog utjecaja na faktore Xa i Pa.
Heparini, koji imaju vrlo kratke lance olisaharida i vrlo nisku molekularnu težinu, ne daju aptitrombotički učinak. Heparini, koji imaju polisaharidne lance duži od 18 šećernih jedinica i molekulsku težinu veću od 5400 daltona, inhibiraju trombin (Pa faktor), što povećava rizik od krvarenja. Uz dužinu polisaharidnih lanaca od 8 do 18 jedinica šećera, lijekovi uglavnom suzbijaju faktor Xa, odnosno pokazuju antitrombotičku aktivnost uz minimalan rizik od krvarenja.
Prednost niskomolekularnih heparina je njihova sposobnost da inhibiraju koagulaciju krvi na višem nivou (na nivou faktora Xa, a ne Pa) i smanje stvaranje trombina.
Bioraspoloživost heparina male molekularne težine dostiže skoro 100%; Štaviše, njihov poluživot je 2-4 puta duži od poluživota nefrakcionisanog heparina. L. Wallentin (1996), C.J. Dunn i E.M. Sorkin (1996) vjeruju da je niska molekularna težina
kularni heparini daju predvidljiviji, dugotrajniji i selektivniji efekat, zbog čega se mogu prepisivati 1-2 puta dnevno, kao i direktno u pre- i postoperativnom periodu.
Zbog navedenih svojstava, lakše je provesti adekvatnu terapiju kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom. Umjesto kontinuirane intravenske primjene nefrakcionisanog heparina, koja zahtijeva obaveznu selekciju brzine infuzije u zavisnosti od APTT-a, dovoljne su 1-2 supkutane injekcije heparina niske molekularne težine dnevno.
Od fundamentalne važnosti je činjenica da liječenje niskomolekularnim heparinima može biti dugotrajno i provoditi se ne samo u bolničkim ustanovama, već iu ambulantnim uvjetima. Ovo je posebno važno kod nestabilne angine, budući da je RISC studija (1990) uvjerljivo dokazala da vjerovatnoća tekuće ili rekurentne ishemije ostaje visoka 6-12 sedmica od trenutka destabilizacije bolesti.
Kod akutne tromboze, heparini niske molekularne težine mogu biti manje efikasni u inhibiciji širenja tromba u poređenju sa nefrakcionisanim heparinima, zbog njihovog preovlađujućeg dejstva na faktor Xa, a ne na Pa.
Neka svojstva nefrakcionisanih i niskomolekularnih heparina mogu se uporediti na osnovu podataka datih u tabeli. 4.3.
Indikacije Za imenovanje različitih heparina niske molekularne težine nema temeljnih razlika i slični su onima kod nefrakcionisanog heparina.
Prilikom propisivanja heparina niske molekularne težine starijim pacijentima, pojedinačne i dnevne doze lijekova se smanjuju.
Heparini niske molekularne težine propisuju se s oprezom kod teškog oštećenja funkcije jetre i bubrega, teške arterijske hipertenzije, retinopatije, krvarenja u staklastom tijelu, nakon operacije, posebno na mozgu ili kičmenoj moždini.
Nuspojave: krvarenje; u prvim danima liječenja moguća je umjerena asimptomatska trombocitopenija, lokalne ili sistemske alergijske reakcije. Može doći do reverzibilnog povećanja aktivnosti jetrenih enzima. Crvenilo i bol se ponekad pojavljuju u području injekcije
ili gusti čvorovi koji se sami povlače bez prekida liječenja. U rijetkim slučajevima, nekroza se razvija na mjestu injekcije.
Kontraindicirano propisivanje heparina niske molekularne težine za smanjenu koagulaciju krvi različitog porijekla; erozivne i ulcerativne lezije gastrointestinalnog trakta u akutnoj fazi, posebno sa tendencijom krvarenja; septički endokarditis; spinalna ili epiduralna punkcija, traume centralnog nervnog sistema, organa vida, sluha i hirurške intervencije na ovim organima; simpatička blokada; preosjetljivost na heparin.
Dalteparin(Fragmin) za akutnu duboku vensku trombozu ili plućnu emboliju propisuje se 100 IU/kg intravenozno ili supkutano svakih 12 sati.Prosječno trajanje liječenja je 5-7 dana.
Metoda upotrebe fragmina za nestabilnu anginu i infarkt miokarda bez Q opisan je u poglavlju 5.
Za prevenciju tromboembolijskih komplikacija tokom hirurških operacija - 2500 IU subkutano 1-2 sata prije operacije, zatim u istoj dozi dnevno ujutro 5-7 dana.
U prisustvu više faktora rizika za tromboemboliju ili tokom ortopedskih operacija - 2500 IU supkutano 1-2 sata prije operacije, zatim u istoj dozi 12 sati nakon operacije, zatim 5000 IU supkutano ujutro dnevno 5-7 dana.
Za sprečavanje zgrušavanja krvi tokom dugotrajne (više od 4 sata) hemodijalize (hemofiltracije), intravenske injekcije 30-40 IU/kg, zatim brzinom od 10-15 IU/(kg X h). U slučaju akutnog zatajenja bubrega kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja - intravenozno u mlazu u dozi od 5-10 IU/kg, a zatim brzinom od 4-5 IUkg X h).
U slučaju predoziranja, ako je potrebno, koristiti protamin sulfat (na osnovu toga da 1 mg protamina neutralizira 100 IU fragmina).
Nadroparin(fraksiparin) se ubrizgava u potkožno tkivo abdomena, injekcija se vrši okomito na površinu kožnog nabora.
Metoda upotrebe fraksiparina za nestabilnu anginu i infarkt miokarda bez Q opisana je u poglavlju 5.
Za prevenciju tromboembolije u opštoj hirurgiji - 0,3 ml 2-4 sata pre operacije, zatim 0,3 ml jednom dnevno tokom 7 dana.
U ortopediji, profilaktička doza se odabire uzimajući u obzir tjelesnu težinu. Bolesnicima koji teže manje od 50 kg u preoperativnom periodu i 3 dana nakon operacije daje se 0,2 ml dnevno, a od 4. dana - 0,3 ml dnevno. Pacijenti težine 51-70 kg u preoperativnom periodu i 3 dana nakon operacije - 0,3 ml, a od 4. dana - 0,4 ml dnevno. Sa tjelesnom težinom od 71 -95 kg - 0,4 ml, respektivno, a od 4. dana - 0,6 ml dnevno.
Za liječenje tromboze, lijek se primjenjuje svakih 12 sati tokom 10 dana. Doza se određuje ovisno o tjelesnoj težini pacijenta.
enta. Sa telesnom težinom 45 kg je 0,4 ml; do 55 kg - 0,5 ml; do 70 kg - 0,6 ml; do 80 kg - 0,7 ml; do 90 kg - 0,8 ml; 100 kg-0,9 ml.
U slučaju predoziranja, ako je potrebno, koristiti protamin sulfat (na osnovu toga da se 0,6 ml protamina neutrališe sa 0,1 ml fraksiparina).
Enoksaparin (Clexane) se daje supkutano u antero- ili posterolateralnu površinu trbušnog zida na nivou lumbalnog regiona. Injekcija se vrši okomito na kožni nabor; mjesto uboda ne treba trljati. Tokom hemodijalize, lijek se ubrizgava u arterijsku liniju.
Obimne studije kleksana za ishemijsku bolest srca otkrile su visoku efikasnost i sigurnost kleksana kako u liječenju akutnog koronarnog sindroma tako i za prevenciju tromboze koronarnog stenta. Metoda upotrebe Clexanea za nestabilnu anginu i infarkt miokarda bez Q opisana je u poglavlju 5,
Za prevenciju venske tromboze kod pacijenata sa umjerenim rizikom od razvoja tromboembolije - 20 mg (0,2 ml) 1 put dnevno; sa visokim rizikom - 40 mg (0,4 ml) 1 put dnevno.
Za hirurške intervencije kod pacijenata sa umerenim rizikom od tromboembolije - 20 mg 2 sata pre operacije, a zatim 20 mg jednom dnevno tokom 7 dana; sa visokim rizikom (ortopedija) - 40 mg 12 sati prije operacije, a zatim 40 mg 1 put dnevno tijekom 7-10 dana.
Za liječenje duboke venske tromboze - 1 mg/kg svakih 12 sati tokom 10 dana uz istovremenu primjenu indirektnih antikoagulansa.
Za sprečavanje koagulacije u sistemu ekstrakorporalne cirkulacije tokom hemodijalize - 1 mg/kg (za 4-satni postupak) u arterijsku liniju na početku hemodijalize. Kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja, doza se smanjuje na 0,5 mg/kg.
Lijek se ne može primijeniti intramuskularno.
U slučaju predoziranja možete koristiti protamin sulfat (na osnovu toga da 1 mg protamina neutrališe 1 mg kleksana).
Sulodeksid (Wessel Due F) je glikozaminoglikan koji se sastoji od heparin jodnih (oko 80%) i dermatoloških frakcija. Zbog male molekularne (heparinske) frakcije, sulodeksid potiskuje faktor Xa i, u manjoj mjeri, Pa, tj.
ima pretežno antitrombotičko nego antikoagulantno djelovanje; zbog dermatanske frakcije, ima normalizirajući učinak na vaskularnu permeabilnost.
Glavni efekat Vessel Due f je normalizacija stanja vaskularnog zida. To je zbog visokog tropizma lijeka za endotel (koncentracija Wessela zbog f u endotelu je 20-30 puta veća od one u drugim tkivima) i fiziološke uloge endotelnih glikozaminoglikana.
Vessel Due F se propisuje u prvih 10-20 dana po 600 LU (jedinice aktivnosti za oslobađanje lipoprotein lipaze, jedinice lipoprotein lipaze) 1 put dnevno intramuskularno, a zatim 250 LU 2 puta dnevno u kapsulama u ponovljenim kursevima za 30-40 dana ili neprekidno 6-12 mjeseci.
Dostupnost oralnog doznog oblika je od posebnog značaja u slučajevima kada je važno obezbediti dugotrajnu antitrombotičku terapiju. Rezultati dobijeni primenom Wessel Due F za sekundarnu prevenciju infarkta miokarda su veoma ohrabrujući (poglavlje 6).
Za citat: Bitsadze V.O., Makatsaria A.D. Primjena heparina niske molekularne težine u opstetričkoj praksi // Rak dojke. 2000. br. 18. P. 772
MMA nazvan po I.M. Sechenov
D o sadašnjem vremenu tromboza i tromboembolijske komplikacije ostaju vodeći uzrok smrti u većini razvijenih zemalja . Samo u Sjedinjenim Američkim Državama godišnje oko 2 miliona ljudi umre od arterijske i venske tromboze, a približno isti broj pacijenata godišnje uspije preživjeti epizode duboke venske tromboze, tromboembolije, cerebrovaskularne tromboze, prolazne ishemijske napade, koronarne tromboze, tromboze retine, itd. Čak i od malignih neoplazmi umire otprilike četiri puta manje pacijenata. Ovo ukazuje da je tromboza izuzetan uzrok morbiditeta i mortaliteta u populaciji, uključujući i smrtnost majki. Prema generalizovanim podacima iz svetske literature, na 1000 porođaja ima 2-5 trombotičkih komplikacija. 50% svih venskih tromboembolijskih komplikacija javlja se kod žena mlađih od 40 godina i u pravilu su povezane s trudnoćom.
Čak i kod fiziološki teče trudnoće, posebno u trećem tromjesečju, dolazi do hiperkoagulacije, koja je prvenstveno povezana s gotovo 200% povećanjem faktora zgrušavanja krvi I, II, VIII, IX, X u kombinaciji sa smanjenjem fibrinolitičke aktivnosti i prirodnog antikoagulansa. (antitrombin III i protein S) aktivnost. Osim toga, u trećem tromjesečju, brzina protoka krvi u venama donjih ekstremiteta smanjuje se za polovicu, što je dijelom posljedica mehaničke opstrukcije venskog odljeva od strane trudne materice, dijelom zbog smanjenja tonusa venski zid zbog hormonalnih promjena u tijelu tokom trudnoće.
dakle, sklonost zastoju krvi u kombinaciji sa hiperkoagulabilnošću stvara uslove koji pogoduju povećanom riziku od tromboze.Dodatni faktori rizika za trombotične komplikacije mogu biti dob (preko 35 godina), kardiovaskularne patologije, endokrine poremećaje, gestoze, bubrežna oboljenja, gnojno-septička oboljenja, kao i niz akutnih stanja (arupcija posteljice, embolija amnionske tekućine, produženo zadržavanje mrtvi fetus u materici itd.). Hiperkoagulaciju zamjenjuje intravaskularna koagulacija, koja se manifestira različitim oblicima diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC).
Treba napomenuti da je proširenje indikacija za carski rez povezano i s povećanim rizikom od tromboze zbog operacije, značajnih promjena u metabolizmu, traume, ulaska tromboplastičnih supstanci u krvotok, imobilizacije, usporavanja venskog krvotoka itd.
Posebno mjesto među faktorima rizika za tromboembolijske komplikacije zauzimaju gnojno-septički procesi u području karlice , budući da su u patološki proces uključene vene ilijaka, jajnika i maternice, koji se može zakomplikovati bakterijskom plućnom embolijom. Istovremeno, povećana koncentracija visoko dispergiranih proteina plazme (posebno fibrinogena) dodatno posreduje povećanu strukturnu hiperkoagulaciju.
U protekloj deceniji klinička slika je obogaćena mogućnošću rasvjetljavanja niza do sada nepoznatih patogenetskih oblika tromboze: imunoloških, kao i genetskih ili tzv. nasljednih poremećaja hemostaze koji predisponiraju trombozu.
TO imuni oblici uključuju trombozu uzrokovanu trombocitopenijom izazvanom heparinom (HIT), trombozu povezanu s cirkulacijom antifosfolipidnih antitijela u antifosfolipidnom sindromu, kao i relativno nedavno otkriveni novi oblik imunološke tromboze uzrokovan autoantitijelima na von Willebrandov faktor. Kod svih imunoloških tromboza, bez obzira na genezu, dolazi do intravaskularne agregacije trombocita.
Posljednjih godina pogled na patogenezu imunološke tromboze značajno se promijenio. Ako su se prethodni koncepti svodili na inhibiciju patofiziološki važnih prirodnih antitrombotičkih agenasa (antigena) antitijelima, sada se glavna uloga pridaje vezivanju antitijela preko različitih proteina za krvne stanice (trombociti i sl.) ili membranu endotelnih stanica sa naknadna aktivacija protrombotičkih mehanizama od strane ovih ćelija preko njihovih F cg RII receptora ili kroz komplementarnu kaskadu.
Mehanizmi heparin-inducirane trombocitopenije i tromboze uzrokovane HIT-om smatraju se danas najviše proučavanima.
Razlikovati 2 vrste GIT-a : najčešći tip I ima rani početak, praćen blagom trombocitopenijom, moguće povezanom sa sposobnošću frakcija heparina (uglavnom nefrakcioniranih), koje nemaju antikoagulantno djelovanje, da pojačaju aktivnost malih trombocita; Tip II uzrokuje sporadične, izolirane slučajeve teške trombocitopenije s kasnim početkom, koje su imunoinducirane i često povezane s katastrofalnom trombozom.
Osnova za liječenje trombofilnih stanja i DIC sindroma je otklanjanje neposrednog uzroka njihova pojava (na primjer, antibiotska terapija za gnojno-septičke procese), kao i utjecaj na glavne karike patogeneze. Brojna stanja u akušerstvu diktiraju potrebu za preventivnim mjerama.
Indikacije za prevenciju tromboembolijskih komplikacija u trudnoći i postporođajnom periodu:
Trudnice starije od 35-40 godina
Trudnice sa ekstragenitalnom patologijom, posebno sa bolestima kardiovaskularnog sistema i bubrega
Višetrudne žene sa opterećenom akušerskom anamnezom (gnojno-septičke bolesti, antenatalna smrt fetusa, zaostajanje u rastu fetusa, nefropatija, preuranjena abrupcija normalno locirane placente)
Tromboza i tromboembolija u anamnezi
Trudnice koje su kandidati za operaciju tokom trudnoće
Komplikovan tok trudnoće, porođaja i postporođajnog perioda: (nefropatija, prerana abrupcija normalno locirane posteljice, embolija plodovom vodom, gnojno-septička oboljenja, masivne transfuzije krvi)
Akutna tromboza i tromboembolija
Antifosfolipidni sindrom
Genetski oblici trombofilije.
Kriterijumi za antitrombotičku terapiju u akušerskoj praksi su njena efikasnost i bezbednost za majku i fetus. Iz cjelokupnog arsenala antitrombotičkih sredstava (indirektni i direktni antikoagulansi, antitrombocitni agensi, trombolitici) Natrijum heparin i njegovi derivati bili su i ostali lekovi izbora . U akušerskoj praksi heparin natrij zauzima posebno mjesto zbog svog trenutnog antikoagulantnog djelovanja, postojanja antidota, lakoće upravljanja dozom i odsustva teratogenih i embriotoksičnih učinaka. Indirektni antikoagulansi prolaze kroz placentu i imaju teratogeno i embriotoksično djelovanje. U izuzetnim slučajevima, njihova upotreba je ograničena na drugi trimestar trudnoće, kada je organogeneza završena.
Međutim, uprkos mnogim prednostima, konvencionalni nefrakcionisani heparin ili heparin visoke molekularne težine ima niz neželjenih sporednih svojstava, koja su uglavnom određena njegovom strukturom. Nefrakcionisani heparin (UH) je mješavina kiselih makromolekularnih lanaca sulfatiranih anjona mukopolisaharida s vrlo varijabilnom molekulskom težinom od 4000 do 40 000 D.
Kao što je poznato, oko Glavni efekti NG su antitrombin i antitromboplastin . Ovi efekti se zasnivaju na interakciji heparin-AT III kompleksa sa trombinom i heparin-AT III kompleksa sa nizom faktora koagulacije (Xa, XIIa, XIa, IXa). Za inhibiciju trombina potrebno je najmanje 18 ostataka šećera u molekulu heparina, što je moguće uz molekulsku masu od najmanje 5400 D. Odnos anti-IIa i anti-Xa aktivnosti u NG je 1:1.
Zbog heterogenosti svoje strukture, NG ima samo 30% bioraspoloživosti, jer se vezuje za mnoge proteine i ćelije (makrofage, endotelne ćelije itd.). Osim toga, NG je osjetljiv na utjecaj antiheparinskog trombocitnog faktora (faktor IV), formirajući kompleks heparin-faktor. To je ispunjeno pojavom heparinske imunološke trombocitopenije kao rezultat stvaranja antitijela na ovaj kompleks (najopasniji oblik tromboze).
Jedan od neželjenih efekata natrijum heparina je smanjenje AT III dugotrajnom upotrebom u velikim dozama, što takođe može izazvati hiperkoagulabilno stanje i izazvati trombozu. Jasno je da povećanje doze natrijum heparina u takvoj situaciji ne dovodi do antikoagulansnog efekta.
Kada se primjenjuje intravenozno, poluvrijeme natrijum heparina je 2 sata, što zahtijeva čestu primjenu lijeka; uz supkutanu primjenu, poluvrijeme NG se povećava zbog produžene apsorpcije iz potkožnog depoa: u ovom slučaju je moguće koristiti NG 2 puta dnevno nakon 12 sati.Terapeutski učinak NG postiže se povećanjem aktiviranog parcijala tromboplastinsko vrijeme (aPTT) za 1,5-2,5 puta u odnosu na normu. Terapija NG-om zahtijeva redovno laboratorijsko praćenje zbog opasnosti od krvarenja, glavne nuspojave NG-a. Ostale nuspojave NG uključuju osteoporozu, alopeciju, nekrozu kože; može doći do reakcije preosjetljivosti.
U posljednjih 5-7 godina aktivno se uvode u kliničku medicinu. heparini male molekularne težine (LMWH), koji su se pokazali kao najbolji, jer u većini slučajeva pokazuju veću antitrombotičku aktivnost i značajno manju težinu hemoragijskih komplikacija i drugih nuspojava.
LMWH se dobijaju depolimerizacijom NG-a, čija se molekulska težina kreće od 4 do 8 kDa. Depolimerizacija se može izvesti hemijskim, enzimskim i fizičkim metodama (g-zračenje).
Promjene u strukturi molekula heparina, tj. smanjenje molekularne težine za skoro 3 puta dovelo je do promjena u farmakodinamici i farmakokinetici. LMWH imaju veću bioraspoloživost od NG (oko 98%) i duži poluživot. LMWH se manje vezuju za različite proteine i ćelije. Za razliku od NG, njihov bubrežni klirens značajno prevladava nad ćelijskim klirensom (što je važno uzeti u obzir kod pacijenata sa zatajenjem bubrega). Osim toga, LMWH se vežu za endotelne ćelije u mnogo manjoj mjeri nego NG, što također osigurava dugotrajnu cirkulaciju u plazmi (2-4 puta duže).
NMG nemaju antitrombinska svojstva i stoga ne izazivaju hipokoagulaciju . Antitrombotički efekat LMWH uglavnom zavisi od njegovog dejstva na faktor Xa.
Međutim, ako LMWH sadrži frakcije s molekulskom težinom većom od 5400 D, što je ekvivalentno više od 18 disaharidnih ostataka, tada se pojavljuje i anti-IIa aktivnost. Tako u jednom od najranijih LMWH, nadroparin kalcijumu, čija je molekulska masa u prosjeku 4500 D, zahvaljujući frakcijama s molekulskom težinom većom od 5400 D, odnos anti-IIa i anti-Xa aktivnosti je 1:4.
LMWH takođe podstiče aktivaciju fibrinolize oslobađanjem tkivnog aktivatora plazminogena t-PA iz endotela; osim toga, manje su podložni djelovanju antiheparinskog trombocitnog faktora IV i, shodno tome, manja je vjerovatnoća da će uzrokovati heparinsku imunološku trombocitopeniju.
Antitrombotički efekat LMWH dugo je bio povezan isključivo sa anti-Xa aktivnošću, sve dok nije postalo jasno da se samo 30% aktivnosti LMWH ostvaruje preko AT III, a 70% preko takozvanog inhibitora ekstrinzičnog puta koagulacije TFPI, interakcija sa heparinskim kofaktorom II, inhibicija prokoagulantnog djelovanja leukocita, aktivacija fibrinolize, modulacija vaskularnog endotela (posredovano receptorima i nereceptorima). Ovo objašnjava zašto pacijenti ostaju u “antitrombotičkom stanju” nakon potkožnog davanja profilaktičke doze LMWH tokom 24 sata, uprkos činjenici da 12 sati nakon injekcije nije otkrivena anti-Xa aktivnost.
Napredak u oblasti hemostaziologije pokazao je da u nastanku većine trombotičkih fenomena veliku ulogu imaju aktivacija ekstrinzičnog puta koagulacije i oslobađanje tkivnog faktora u krv (TF). Ovaj mehanizam preovlađuje u trudnoći, u perinatalnom, postoperativnom periodu, kod gnojno-septičkih oboljenja, antifosfolipidnog sindroma (APS), gojaznosti, raka i mnogih kardiovaskularnih bolesti, kao i kod niza povezanih stanja: srčanih mana, filtera vene šuplje, perkutana transluminalna koronarna angioplastika, plućna embolija, plućni distres sindrom, abrupcija placente, embolija amnionske tekućine itd.
TFPI faktor, ili inhibitor koagulacije povezan s lipoproteinom (LACI faktor), moćan je prirodni inhibitor ekstrinzičnog puta koagulacije. LMWH mogu značajno povećati njegov nivo u krvi. Faktor TFPI kontrolira mehanizam negativne povratne sprege faktora Xa i inhibira niz kompleksa koji, kroz stvaranje protrombinaze, dovode do stvaranja trombina, a zatim fibrina.
TFPI ima i druga farmakološka svojstva kao potencijalni antitrombotički agens: inhibitor je stvaranja proteaze, direktni inhibitor faktora Xa i elastaze, inhibitor TF-posredovane aktivacije trombocita i makrofaga; stupa u interakciju s lipoproteinima niske gustoće s promjenom njihove patogenetske uloge (posebno kod ateroskleroze), stupa u interakciju sa vaskularnim endotelom, osigurava modulaciju endogenih glikozaminoglikana i neutralizira endogeno formirani TF.
U normalnim fiziološkim uvjetima, TFPI se sintetizira u mikrovaskularnom endotelu iu malim količinama megakariocitima i makrofagima, a ne sintetizira se normalnim hepatocitima ili endotelom velikih krvnih žila. Manje količine TFPI potiču iz fibroblasta, ali kada se te ćelije aktiviraju, nivoi TFPI se povećavaju 6-8 puta.
Vraćajući se efektima LMWH, treba napomenuti da im je, bez obzira na patogenetski mehanizam tromboze, zajedničko aktivacija trombinskog puta, a prednost LMWH je njihova sposobnost da inhibiraju stvaranje trombina . Ako uzmemo u obzir manju zavisnost antitrombotičkog efekta LMWH od nivoa AT III nego NG, onda se može razmišljati o primeni LMWH kod pacijenata sa nedostatkom AT III.
Za razliku od NG, zbog niže molekularne težine i veće bioraspoloživosti, LMWH duže cirkuliše u krvi i pruža dugotrajan antitrombotički učinak u značajno nižim dnevnim dozama. Moguće je jednokratno subkutano davanje lijeka dnevno: lijekovi ne uzrokuju stvaranje hematoma u području injekcije.
LMWH ne izazivaju hipokoagulaciju, jer je antitrombotički efekat usmjeren na inhibiciju faktora Xa i ekstrinzičnog puta koagulacije; znatno su manje podložni utjecaju antiheparinskog trombocitnog faktora 4, stoga izuzetno rijetko izazivaju trombocitopeniju i ne izazivaju imunološku trombozu (tabela 1).
S obzirom na mehanizam djelovanja LMWH i rezultate njihove primjene u širokoj kliničkoj praksi, većina istraživača smatra da nema potrebe za laboratorijskim praćenjem kada se LMWH koristi u profilaktičke svrhe. Međutim, njihov antikoagulantni učinak može se procijeniti anti-Xa aktivnošću. Biološke metode praćenja terapije NG i LMWH, uzimajući u obzir njihov efekat na različite komponente hemostatskog sistema, prikazane su u tabeli 2.
Prije pojave LMWH, kontrola terapije bila je usmjerena na osiguravanje adekvatne doze NG kako bi se izbjegle opasne hemoragijske komplikacije. Kod upotrebe LMWH praktično nema problema sa hipokoagulativnim efektima. Međutim, vrlo je važno pratiti efikasnost lijeka. U tu svrhu mogu se koristiti markeri trombofilije kao što su trombin-antitrominski kompleks, F1+2 protrombinski fragmenti, a posebno produkti razgradnje fibrin-fibrinogen. Markeri intravaskularne koagulacije i trombofilije prikazani su u tabeli 3.
Utvrđivanje odsustva transplacentarnog transfera LMWH otvorilo je velike mogućnosti za njegovu široku primenu u akušerskoj praksi, posebno kod trudnica sa oboljenjima kardiovaskularnog sistema, sa APS i kod brojnih stanja praćenih trombofilijom i intravaskularnom koagulacijom. Preovlađujući učinak LMWH na ekstrinzični put koagulacije krvi otvara atraktivnu perspektivu za liječenje endotelnih promjena kod preeklampsije.
Iskustvo sa upotrebom LMWH Nadroparin kalcij (Fraxiparin) u akušerskoj praksi ukazuje da su LMWH lijekovi izbora za prevenciju tromboembolijskih komplikacija kod trudnica sa umjetnim srčanim zaliscima, budući da je kod ovih pacijentica potrebna dugotrajna (cijela trudnoća, porođaj) primjena antikoagulansa, kao i kod trudnica sa vena cava filter, kod pacijenata sa trombozom u anamnezi i nedostatkom prirodnih antikoagulansa - AT III i proteina C kao prevencija tromboembolijskih komplikacija nakon carskog reza i u postporođajnom periodu u grupama visokog rizika za ove komplikacije. LMWH imaju pozitivan učinak kod žena s ponovljenim pobačajima i APS-om. Patogenetski je to opravdano činjenicom da LMWH utječu na one poremećaje hemostaze koji su inducirani lupus antikoagulansom, antikardiolipinima i njihovim kompleksima, odnosno poremećaj aktivacionog puta i djelovanje proteina C, oštećenje endotela i poremećaj oslobađanja AT. III, TFPI, prostaciklin i dr. Dakle, LMWH sprečavaju razvoj mikro- i makrotromboze u APS.
Pozitivno svojstvo LMWH (posebno nadroparin kalcijuma) je ublažavanje DIC sindroma u roku od 2-3 dana kod trudnica sa gestozom . U pravilu, to je praćeno regresijom bolesti. Međutim, ako glavne manifestacije gestoze ne nestanu, tada se LMWH terapija ne preporučuje duže od 1 tjedna. Možda je uočeno pozitivno djelovanje LMWH kod trudnica s početnim oblicima gestoze posljedica njegovog djelovanja na endotel. Uz stabilizirajući učinak antiagregacijskih sredstava i antikoagulansa, LMWH sprječavaju ekspresiju von Willebrandovog faktora na endotelu.
Postoje preventivne i terapeutske doze LMWH . Ostaje važno pitanje o trajanju terapije, koje zavisi od osnovne bolesti. Stoga je kod trudnica sa nasljednim trombofilijama potrebno koristiti LMWH tijekom cijele trudnoće. S obzirom na to da je kod nasljednih trombofilija, kao i u nizu drugih slučajeva, antikoagulantna terapija neophodna tokom cijele trudnoće, LMWH je lijek izbora i zbog toga što dugotrajnom terapijom ne izaziva osteopeniju. Kod trudnica sa filterom vene kava, LMWH se koristi u trećem tromjesečju, tokom porođaja i u postporođajnom periodu; s istovremenim APS-om - tijekom cijele trudnoće s naizmjeničnim profilaktičkim i terapijskim dozama; kod trudnica sa vještačkim srčanim zaliscima, LMWH se koriste od trećeg trimestra trudnoće.
Prevencija tromboembolijskih komplikacija nakon carskog reza posebno je relevantna kada se kombinuje nekoliko faktora rizika: ekstragenitalne bolesti (posebno srčana patologija), gojaznost, APS itd. Trajanje je najmanje 10 dana. Profilaktička doza jednog od prvih i najviše proučavanih LMWH, nadroparin kalcijuma (Fraxiparine), obično je 150 ICU/kg jednom dnevno subkutano (obično 0,3 mg). Treba napomenuti da se anti-Xa aktivnost nadroparin kalcija najčešće mjeri u anti-Xa jedinicama intenzivne nege. 1 ICU odgovara 0,41 međunarodnoj jedinici anti-Xa.
Fraxiparine rastvor je dostupan u špricevima za jednokratnu upotrebu od 0,3, 0,4, 0,6, 1 ml. Pogodan je za upotrebu, injekcije su bezbolne i ne ostavljaju modrice. Lijek se primjenjuje pod kožu trbušne stijenke, što ga omogućuje ambulantno korištenje.
Dakle, upotreba LMWH u akušerskoj praksi otvara nove izglede za efikasnu prevenciju i liječenje tromboembolijskih komplikacija, bolesti koje se javljaju s DIC sindromom, kao i stanja sličnih šoku.
Nadroparin kalcijum -
Fraxiparin (trgovački naziv)
(Sanofi-Synthelabo)
Larisa Ivanovna Maltseva - glavni akušer-ginekolog Volškog federalnog okruga, šef Odjela za akušerstvo i ginekologiju br. 1 Državne budžetske obrazovne ustanove daljeg stručnog obrazovanja KSMA Ministarstva zdravlja Rusije, prof.
Postoji niz bolesti čije je rezultate liječenja teško predvidjeti. Pobačaj se posebno odnosi na takve bolesti, međutim, nepredvidivost rezultata liječenja u slučaju ove patologije je od posebnog dramatičnog značaja.
O efikasnosti upotrebe heparina niske molekularne težine (LMWH) za pobačaj razgovaramo sa glavnim akušerom-ginekologom Volškog federalnog okruga, šefom Odjela za akušerstvo i ginekologiju br. 1 Državne budžetske obrazovne ustanove daljeg stručnog usavršavanja Obrazovanje KSMA Ministarstva zdravlja Rusije, prof Larisa Ivanovna Maltseva.
— Šta su heparini niske molekularne težine?
— Heparin je glavni lijek s direktnim antikoagulansnim ili antitrombotičkim djelovanjem. Njegove efekte posreduje nekoliko proteina plazme: antitrombin III, heparin kofaktor II, TFPI (inhibitor ekstrinzičnog puta koagulacije). Regularni (nefrakcionisani) heparin (NG) je visokomolekularno jedinjenje, njegova molekulska težina je 15-20 hiljada Da, dok je bioraspoloživost samo 30%. Ovo je određeno heterogenošću strukture, sposobnošću vezivanja za različite proteine i ćelije makrofaga, endotelne ćelije itd. Osim toga, nefrakcionisani heparin je pod uticajem antiheparinskog trombocitnog faktora, formirajući sa njim specifičan kompleks koji može izazvati heparin. imunološka trombocitopenija i tromboza. Velike doze heparina smanjuju nivo antitrombina III, koji može uzrokovati hiperkoagulabilnost i trombozu. Stoga, uz mnoge prednosti, obični heparin ima niz neželjenih efekata koje heparin niske molekularne težine (LMWH) nema. LMWH ima 3-4 puta manju molekulsku masu od nefrakcionisanog heparina i 100% bioraspoloživost, zbog čega lijekovi ove grupe duže cirkuliraju u krvi i pružaju dugotrajan antitrombotički učinak u značajno nižim dnevnim dozama. Promjena strukture molekule heparina, odnosno smanjenje molekulske težine za gotovo tri puta, dovela je do promjena u farmakodinamici i farmakokinetici lijeka. Jedna od najvažnijih kvalitativnih razlika između LMWH i NG je sposobnost da se ne produže značajno indikatori kao što su aPTT i TV, što je prvenstveno povezano sa efektom na faktor Xa (a ne na antitrombin III) i inhibicijom ekstrinzičnog puta koagulacije. Manja zavisnost LMWH o aktivnosti antitrombina III omogućava primenu LMWH lekova kod pacijenata sa nedostatkom ovog faktora. LMWH ne izazivaju hipokoagulaciju i praktično ne zahtijevaju laboratorijsko praćenje tokom njihove upotrebe. Nedavno se aktivno proučava sposobnost LMWH da blokira sistemski inflamatorni odgovor, što je osnova za takva stanja u akušerstvu kao što su preeklampsija, sepsa, antifosfolipidni sindrom i pobačaj. U slučaju pobačaja, LMWH lijekovi se vrlo široko koriste.
— Sa čime je ovo povezano?
— Činjenica je da su u više od 50% slučajeva, prema nekim podacima, uzrok pobačaja različiti oblici trombofilije, među kojima prevladava antifosfolipidni sindrom (APS). Njegova uloga u pobačaju i prijevremenoj trudnoći je dokazana, a ova očigledna činjenica je već nadaleko poznata u opstetričkoj zajednici. Glavni tretman su LMWH lijekovi. Ostali uzroci pobačaja: akutne i kronične zarazne bolesti, genetski faktori, endokrine patologije, abnormalni razvoj genitalnih organa - imaju manji udio (posebno kod ponovljenih pobačaja) od trombofilije.
— Postoje li kontraindikacije za upotrebu niskomolekularnih heparina?
U Rusiji je registrovano nekoliko LMWH lijekova koji se koriste u akušerstvu: nadroparin, enoksiparin, deltaparin. Kontraindikacije za njihovu primjenu su nasljedna ili stečena trombocitopenija i/ili trombocitopatije, defekti plazma hemostaze - von Willebrandova bolest, prijenos hemofilije A ili B, rijetki hemoragični defekti (deficit faktora V, V i VIII, VII, X, XIII XIII, II) . Na patologiju hemostaze može se posumnjati analizom anamneze žene: krvarenje nakon porođaja/abortusa, menoragija, krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni, tokom operacija, uklj. minimalni (tonzilektomija, vađenje zuba itd.). LMWH su kontraindicirani kod krvarenja bilo kojeg porijekla, visokog krvnog tlaka, patologije jetre sa koagulopatijom. U akušerskim i ginekološkim odjeljenjima RCH br. 2, LMWH lijekovi se široko koriste za liječenje pobačaja i drugih patologija povezanih s rizikom od trombotičkih komplikacija.
— Koja istraživanja u ovom pravcu se provode na katedri?
— Naučni interesi odjela odnose se na optimizaciju liječenja ponavljanih pobačaja, prijevremenog porođaja i placentne insuficijencije. Utvrdili smo da se APS često kombinuje sa hroničnim upalnim oboljenjima genitalnih organa: hroničnim endometritisom, cervicitisom, kolpitisom. Antifosfolipidna antitijela podržavaju upalni proces, pojačavajući autoimunu komponentu upale, a LMWH ne moraju uvijek smanjiti nivo upalnog odgovora. Otuda, po našem mišljenju, neefikasnost lečenja pobačaja u nizu slučajeva sa dokazanim APS. Uključivanje prirodnog progesterona i aspirina u malim dozama u kompleks liječenja, kao i razumna terapija imunoglobulinima za intravensku primjenu, značajno smanjuje nivo proinflamatornih citokina, produkata razgradnje fibrina, povećavajući učinkovitost liječenja. Osim toga, različiti lijekovi imaju različito protuupalno djelovanje. Istraživanja se nastavljaju.
Tako su se LMWH stvoreni 1995. godine pokazali kao praktički nezamjenjivi lijekovi za određene patologije u akušerstvu i ginekologiji. Alternativne metode liječenja APS-a za pobačaj u obliku plazmafereze, velikih doza imunoglobulina za intravensku primjenu i aspirina značajno su inferiorne u odnosu na LMWH i po djelotvornosti i po sigurnosti. Istovremeno, lekar mora jasno razumeti da upotreba LMWH zahteva veštine i jasno znanje.
Gulnara Abdukaeva
A.V. Murashko
Klinika za akušerstvo i ginekologiju VMA im. NJIH. Sechenov
Kliničke studije provedene posljednjih godina otkrile su nedovoljnu iskorištenost antikoagulantne terapije za prevenciju i liječenje tromboembolijskih bolesti i potencijale ove terapije. Prije više od pola stoljeća otkriven je i počeo se koristiti heparin. Otkriće i uvođenje heparina niske molekularne težine proširilo je kliničke mogućnosti za preventivnu i terapijsku njegu, uz poboljšanje sigurnosti terapije. Multidisciplinarne studije su pokazale višestruke efekte heparina i LMWH. Potencijalni mehanizmi njihovog djelovanja uključuju antikoagulantne, antitrombotičke, protuupalne i antitumorske. Ovo objašnjava široke indikacije za primjenu antikoagulantne terapije – prevenciju venske tromboze, uključujući plućnu emboliju, prevenciju arterijske tromboze kod bolesti srčanih zalistaka, kroničnog zatajenja srca i srčanih aritmija.
Trudnoća i prvi mjesec nakon porođaja period su povećanog rizika od tromboembolijskih bolesti. Stvaraju se povoljni uslovi za stvaranje tromba, uključujući sve elemente: zastoj krvi, hiperkoagulaciju, vaskularno oštećenje. Hormonske promjene koje dovode do opuštanja glatkih mišića vaskularnih zidova, stagnacije krvi, povećane koncentracije faktora koagulacije i smanjene fibrinolitičke aktivnosti dovode do povećanog rizika od tromboembolijskih komplikacija.
Kako trudnoća napreduje, povećava se koagulacijski potencijal u krvi majke zbog povećanja količine fibrinogena. Pored toga, aktivnost faktora (VIII, IX, X, XI i XII) koji čine unutrašnji put zgrušavanja krvi, kao i faktora spoljašnjeg puta (II, V, VII, X), izazivaju povećanje protrombinski indeks, postepeno raste. Općenito, na kraju trudnoće postepeno dolazi do stanja povećanog zgrušavanja krvi.
Hiperkoagulabilno stanje kompenziraju mnogi faktori, uključujući protein C, S i antitrombin III. Međutim, ova ravnoteža je krhka. Na primjer, fiziološki proces postporođajnog odbacivanja placente praćen je velikim oslobađanjem tromboplastina i oštrim gašenjem placentnih faktora antikoagulantnog sistema, što dovodi do aktivacije svih komponenti. Oštećenje vaskularnog endotela (sa preranom abrupcijom placente, gestozom, upalnim promjenama tokom tromboflebitisa i flebotromboze i drugim stanjima) također može dovesti do sličnih posljedica uz naknadnu aktivaciju hemostatskog sistema. Dakle, trudnoća je povezana s povećanjem plazmatskih koncentracija faktora koagulacije i inhibitora fibrinolize, promjenama u prirodi venskog krvotoka i promjenama na vaskularnom zidu.
Razvoj najopasnije tromboembolijske komplikacije (TEC), plućne embolije, tokom trudnoće javlja se sa učestalošću od 0,3-1 na 1000 trudnica. Fatalna plućna embolija (PE) ostaje vodeći uzrok smrtnosti majki širom svijeta. Incidencija TEC-a kod trudnica sa venskim oboljenjima značajno je veća nego u opštoj populaciji i dostiže 10%. Smrtnost majki među trudnicama sa protetskim srčanim zaliscima iznosi 1-4%. U grupu visokog rizika spadaju trudnice sa oboljenjima srčanih zalistaka, teškom plućnom hipertenzijom, opstrukcijom izlaznog trakta lijeve komore i teškim cijanotičnim kongenitalnim sindromima. 80% trudnica razvija poremećaje srčanog ritma, od kojih neki mogu dovesti do TEC-a.
Slijedi identifikacija pacijenata sa visokim rizikom za TEO:
1. Istorijat VTEC-a.
Incidencija VTE i rekurentne VTE tokom trudnoće je 0,05-1,8% odnosno 1,4-11,1% (Brill-Edwards et al., 2000).
2. Nasljedna trombofilna stanja (Tabela 1).
3. Neželjeni ishodi prethodnih trudnoća (teška preeklampsija, HELLP sindrom, intrauterina smrt fetusa, abrupcija placente.
Skrining na trombofilne mutacije treba obaviti kod pacijenata sa istorijom DVT ili VTE, neobjašnjivim gubitkom fetusa prije 20 sedmica gestacije, teškom preeklampsijom/HELLP sindromom, teškim IUGR ili porodičnom anamnezom tromboze, ranim moždanim i/ili srčanim udarima.
Osnovni trombofilni skrining uključuje studije: mutacija faktora V Leiden, mutacija gena protrombina, nedostatak proteina C i S (uključujući funkcionalni), nedostatak AT-III, VA, nivo homocisteina, antikardiolipinska antitijela.
4. Predstojeća operacija.
Nizak rizik: pacijenti Srednji rizik: operacija > 30 min pod opštom anestezijom i > 40 godina ili dodatni faktori rizika, ili Visok rizik: > 40 godina ili dodatni faktori rizika, „velika“ operacija.
5. Dugotrajna upotreba antikoagulansa prije trudnoće.
Ako je žena prije trudnoće dugo primala antikoagulanse, tada pokušaj prekida uzimanja antikoagulansa tijekom trudnoće dovodi do povećanog rizika od tromboembolijskih komplikacija.
6. Žene sa vještačkim srčanim zaliscima.
Žene sa veštačkim srčanim zaliscima predstavljaju najveći rizik od razvoja VTE tokom trudnoće i postporođajnog perioda.
7. Dodatni faktori rizika (Tabela 2).
Prevencija fetalne tromboembolije tokom trudnoće, porođaja i postporođajnog perioda
Antikoagulansi u trudnoći propisuju se za prevenciju i liječenje VTEC-a, profilaktički kod žena sa protetskim zaliscima, za trombofiliju i niz drugih komplikacija u trudnoći, iako propisivanje antikoagulansa u trudnoći svaki put predstavlja problem koji primorava da odvagne sve „za“ i mane” ovog tretmana.
Trenutno su za prevenciju i liječenje VTEC dostupni sljedeći antikoagulansi: derivati kumarina (varfarin, itd.), heparin i njegovi derivati (UFH, LMWH i heparinoidi), indirektni inhibitori faktora Xa (fondaparinuks) i direktni inhibitori trombina (hirudin i njegovi derivati, oligopeptidi).
Terapija majčinim antikoagulansima potencijalno može biti praćena dvije vrste fetalnih komplikacija: teratogenost i krvarenje. Ni UFH ni LMWH ne prolaze kroz placentu i stoga nemaju potencijal da izazovu krvarenje ili teratogeno djelovanje na fetus, iako je krvarenje na spoju posteljice i materice moguće. Mnoge studije statistički značajno potvrđuju sigurnost terapije LMWH/UFH za fetus.
Nasuprot tome, derivati kumarina (varfarin) prolaze kroz placentu i mogu potencijalno uzrokovati krvarenje fetusa i biti teratogeni. Derivati kumarina mogu uzrokovati i embriopatiju, uključujući hipoplaziju nosa i/ili deformacije kostiju i hrskavice, koje podsjećaju na ubodnu hondromalaciju epifiza udova, nakon primjene antagonista vitamina K u prvom tromjesečju trudnoće, i poremećaje CNS-a kada se koriste u bilo kojoj fazi trudnoće. Ovi lijekovi su vjerovatno sigurni u prvih 6 sedmica trudnoće, ali su potencijalno teratogeni ako se uzimaju od 6 do 12 sedmica gestacije. I iako je niz studija izvijestio o uspješnoj primjeni kumarina u drugom i trećem tromjesečju, što nije bilo povezano s urođenim manama i razvojnim poremećajima potomstva, neuropsihijatrijski problemi su češće uočeni kod ove djece. Osim toga, antagonisti vitamina K (VKA) uzrokuju antikoagulantni učinak na fetus, što je zabrinjavajuće, posebno u vrijeme porođaja, kada kombinacija antikoagulantnog djelovanja lijeka i kompresije tokom porođaja može dovesti do razvoja krvarenja. i krvarenja u novorođenčeta (tabela 3).
Direktni oralni inhibitori trombina (posebno ksimelagatran) imaju visoku efikasnost u prevenciji i liječenju VTEC-a kod netrudnih pacijentica, slično kao kod primjene varfarina. Upotreba direktnih inhibitora trombina u eksperimentima na životinjama, uprkos njihovom prodiranju kroz placentu i prolasku u majčino mlijeko, nije pokazala štetno djelovanje na fetus. Međutim, u ovom trenutku postoji vrlo malo podataka o njihovoj sigurnosti tokom trudnoće.
Na osnovu sigurnosti, UFH i LMWH su antikoagulansi izbora tokom trudnoće u situacijama u kojima je dokazana njihova efikasnost. Dokazano je da LMWH ne prolaze kroz placentu, a mnoge kliničke studije su potvrdile sigurnost LMWH za fetus. Akumulirano iskustvo sa upotrebom LMWH (posebno, nadroparin natrijum) za prevenciju i lečenje VTEC tokom trudnoće ukazuje da su LMWH podjednako efikasni i sigurni kao i UFH.
Za razliku od UFH, LMWH imaju manji afinitet za vezivanje za proteine plazme, endotelne ćelije i makrofage. Ove razlike objašnjavaju farmakokinetičke karakteristike LMWH. LMWH imaju prednosti u odnosu na UFH - bioraspoloživost LMWH nakon IV ili SC primjene je 87-98%, dok je bioraspoloživost heparina nakon SC primjene 15-25%, biološki poluživot LMWH je dvostruko duži od UFH, kada primijenjen supkutano, LMWH ima predvidljiviji odgovor ovisan o dozi, LMWH imaju manju vjerovatnoću da izazovu heparinom induciranu trombocitopeniju (HIT), moguća je primjena jednokratno ili dva puta dnevno, nije potrebno laboratorijsko praćenje. Zbog navedenih faktora, LMWH su posljednjih decenija zamijenili UFH u prevenciji i liječenju tromboembolijskih bolesti (Tabela 4).
1.1. Imati epizodu VTE prije trudnoće
Kod pacijenata s jednom epizodom VTE uzrokovane prolaznim faktorom koji trenutno nema, preporučuje se kliničko praćenje i postpartalni antikoagulansi. Ako je prethodna epizoda VTE bila povezana s trudnoćom ili upotrebom estrogena, ili postoje dodatni faktori rizika (na primjer, gojaznost), preporučuje se početak profilakse antikoagulansima tokom trudnoće.
Kod pacijenata s jednom idiopatskom epizodom VTE koji nisu dugotrajno primali antikoagulanse, preporučuju se profilaktičke doze LMWH ili minidoze UFH ili srednje doze UFH ili kliničko promatranje praćeno antikoagulansima nakon porođaja.
Kod pacijenata s jednom epizodom VTE i trombofilije (laboratorijski potvrđena) ili porodičnom anamnezom tromboze i koji nisu dugotrajno primali antikoagulanse, uz propisivanje antikoagulansa preporučuju se profilaktičke ili srednje doze LMWH ili minidoze ili srednje doze UFH u postporođajnom periodu.
Kod žena s nedostatkom antitrombina u kombinaciji s heterozigotnom ili homozigotnom mutacijom protrombina ili Leiden faktora, preporučuju se srednje doze LMWH ili srednje doze UFH.
Za žene s više epizoda (dvije ili više) VTEC i/ili žene koje su primale dugotrajne antikoagulanse (na primjer, za prethodnu epizodu VTEC), individualno prilagođena doza UFH ili individualno prilagođena doza LMWH praćena preporučuje se dugotrajna primjena antikoagulansa nakon porođaja.
1.2. Trombofilija i VTEC povezani s trudnoćom
Kod žena sa nedostatkom antitrombina koje imaju heterozigotnu mutaciju protrombina ili Leiden mutaciju, ili su homozigotne za ova stanja, bez prethodnih epizoda VTEC, preporučuje se aktivna profilaksa.
Kod svih ostalih pacijenata bez prethodnih epizoda VTEC-a i laboratorijski potvrđene trombofilije, preporučuju se opservacije ili profilaktičke doze LMWH ili mini-doze UFH uz nastavak antikoagulansa nakon porođaja.
2. Liječenje VTEC-a tokom trudnoće
2.1. Za žene sa VTEC-om koji se razvija tokom trudnoće, preporučujemo individualno prilagođene doze LMWH tokom trudnoće ili IV UFH (bolus praćen aPTT u terapijskom opsegu) u trajanju od najmanje 5 dana, nakon čega sledi prelazak na UFH ili LMWH tokom cele trudnoće. ostatak trudnoće. Antikoagulanse treba davati 3-6 mjeseci nakon porođaja.
2.2. Prije planiranog porođaja, preporučuje se prestanak heparina 24 sata prije porođaja.
3. Trombofilija i komplikacije trudnoće
3.1. Ženama s rekurentnim gubitkom trudnoće (3 ili više), kao i sa istorijom teških oblika gestoze, abrupcije placente, intrauterine fetalne smrti i zamrznute trudnoće, preporučuje se skrining na kongenitalnu trombofiliju i AFA.
3.2. Za žene sa APA i istorijom spontanih pobačaja (2 ili više) ili 1 ili više kasnih gubitaka trudnoće, preeklampsije, intrauterine restrikcije rasta (IUGR) ili abrupcije placente u anamnezi, aspirin plus mini doza ili srednja doza UFH ili profilaktičke doze LMWH se preporučuju.
3.3. Ženama sa MTHFR mutacijom preporučuju se doze održavanja folne kiseline tokom perioda začeća, a ako su već trudne, počnite što je pre moguće i nastavite da je uzimate tokom trudnoće.
3.4. Ženama s urođenim trombofilnim mutacijama i ponovljenim pobačajima, kasnijim gubitkom trudnoće, istorijom teške preeklampsije, abrupcijom placente preporučuje se liječenje niskim dozama aspirina plus profilaktičkim minidozama heparina ili profilaktičkim dozama LMWH, uz kontinuiranu primjenu antikoagulansa u postporođajnom periodu. period.
3.5. Žene sa APA i anamnezom venske tromboze obično primaju antikoagulacionu terapiju zbog visokog rizika od recidiva. Tokom trudnoće preporučuje se individualno prilagođena doza LMWH ili UFH s niskim dozama aspirina, a zatim antikoagulansi u postporođajnom periodu.
3.6. Žene sa APA i bez anamneze VTE ili gubitka trudnoće treba uzeti u obzir sa povećanim rizikom za razvoj VTE u datoj trudnoći i eventualnim gubitkom trudnoće. Preporučuju se sljedeće: aktivni nadzor, male doze heparina ili profilaktičke doze LMWH i/ili niske doze aspirina (75-162 mg/d).
4. Liječenje žena koje su duže vrijeme primale antagoniste vitamina K i koje planiraju trudnoću
4.1. Za žene koje trebaju VKA i koje planiraju trudnoću, preporučuje se češće testiranje na trudnoću i prelazak na UFH ili LMWH umjesto varfarina na početku trudnoće (prije 6. sedmice trudnoće).
5. Prevencija TEC-a kod žena sa protetskim srčanim zaliscima
5.1. Individualno odabrana doza LMWH dva puta dnevno tokom trudnoće kako bi se održao nivo anti-Xa 4 sata nakon injekcije na približno 1,0-1,2 U/ml ili izračunato na osnovu tjelesne težine.
5.2. Ili agresivno davanje individualno odabranih doza nefrakcionisanog heparina, tj. davanje supkutano svakih 12 sati u dozi dovoljnoj da održi prosječne terapijske vrijednosti aPTT uz najmanje dvostruko praćenje ili dok se ne postigne nivo anti-Xa od 0,35-0,70 U/ml postignuto
5.3. Ili LMWH ili UFH (kao gore) do 13. sedmice, zatim prijeđite na varfarin do sredine 3. trimestra, nakon čega slijedi ponovno pokretanje UFH ili LMWH. Nadalje, antikoagulansi se moraju nastaviti u postporođajnom periodu.
5.4. Osim toga, niske doze aspirina (75-162 mg/d) preporučuju se ženama s visokorizičnim protetskim srčanim zaliscima.
6. Prevencija TEC-a kod žena sa kardiovaskularnim oboljenjima (osim protetskih srčanih zalistaka)
6.1. Preventivna antikoagulantna terapija indikovana je u trudnoći za žene sa kongenitalnom teškom cijanotičnom bolešću srca, u stanjima praćenim tokom trudnoće srčanom insuficijencijom NYHA funkcionalne klase III-IV, sa teškom mitralnom ili aortalnom stenozom, sa teškom plućnom hipertenzijom.
Procjena efikasnosti i praćenje sigurnosti antikoagulantne terapije
Kada se koristi LMWH, anti-Xa faktor se određuje 3-4 sata nakon subkutane primjene lijeka:
Profilaktički recept – 0,2-0,4 IU/ml;
terapijska doza – 0,5-1 IU/ml.
Nakon 12 sati, nivoi anti-Xa faktora trebaju biti 0,1-0,3 IU/ml sa profilaktičkom primjenom LMWH i 0,2-0,4 sa terapijskom dozom.
Anti-Xa faktor se u početku određuje prije početka terapije LMWH, a zatim svake 3 sedmice.
Svim pacijentima koji primaju heparine treba pratiti broj trombocita na početku, a zatim jednom sedmično tokom tri sedmice. Smanjen broj trombocita
Preporuke za regionalnu anesteziju tokom porođaja kod pacijenata koji primaju antikoagulanse
Otkažite LMWH 12-24 sata prije porođaja (indukcija porođaja ili planirani carski rez).
Započnite terapiju antikoagulansima ne ranije od 10-12 sati nakon uklanjanja epiduralnog katetera, uzimajući u obzir hemostaziološke testove i opće stanje pacijenta.
Upotreba opće intubacione anestezije u slučaju hitnog abdominalnog porođaja trudnica koje su primile profilaktičku dozu LMWH manje od 12 sati prije operacije i terapijsku dozu manje od 24 sata.
Unatoč poteškoćama u provođenju randomiziranih prospektivnih studija o primjeni LMWH i određivanju režima antikoagulantne terapije kod trudnica, i UFH i LMWH su posljednjih godina čvrsto utemeljeni u standardima i preporukama za liječenje trudnica s rizikom od tromboembolijskih komplikacija. LMWH su povezani sa nižim nivoima majčinog i perinatalnog mortaliteta, što, u kombinaciji sa visokom efikasnošću i bezbednošću, i lakoćom upotrebe, čini njihovu upotrebu poželjnom.
Ovaj članak je pripremljen uz podršku GlaxoSmithKline-a.
Preporučeno čitanje
1. Zabolotskikh I.B., Sinkov S.V., Shaposhnikov I.A. Dijagnoza i korekcija poremećaja hemostatskog sistema: vodič za liječnike // ur. "Praktična medicina" 2007; 335.
2. Kirienko A.I., Matyushenko A.A., Andreyashkin V.V. i dr. Tromboembolija plućnih arterija: dijagnoza, liječenje i prevencija // Consillium medicum. 2001; 3:6:224-228.
3. Bates S.M., Greer I.A., Hirsh J., Ginsberg J.S. Upotreba antitrombotičkih sredstava tijekom trudnoće: Sedma ACCP konferencija o antitrombotičkoj i trombolitičkoj terapiji // Grudi. 2004; 126: 3: Suppl: 627S-644S.
4. Boda Z., Laszlo P., Pfliegler G., Tornai I., Rejto L., Schlammadinger A. Trombofilija, antikoagulantna terapija i trudnoća // Orvosi Hetilap 1998; 139: 3113-16.
5. Chan W.S., Anand S., Ginsberg J.S. Antikoagulacija trudnica sa mehaničkim srčanim zaliscima: sistematski pregled literature // Arch Intern Med. 2000; 160: 191-6.
6. Duhl A.J., Paidas M.J., Ural S.H. et al. Antitrombotička terapija i trudnoća: konsenzus izvještaj i preporuke za prevenciju i liječenje venske trimboembolije i štetnih ishoda trudnoće // Am J Obstet Gynecol. 2007; 197; 5: 457e1-457e21.
7. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Hepatini niske molekularne težine za tromboprofilaksiju i liječenje venske tromboembolije u trudnoći: sistematski pregled sigurnosti i djelotvornosti // Krv. 2005; 106: 401-407.
8. Kupferminc M.J., Eldor A., Steinman N. et al. Povećana učestalost genetske trombofilije kod žena s komplikacijama trudnoće // N Engl J Med. 1999; 340: 9-13.
9. Lindqvist P., Dahlback B. i Marsal K. Rizik od tromboze tokom trudnoće: populacijska studija // Obstet Gynecol. 1999; 94:595-599.
10. Rey E., Kahn R.S., David M., Shrier I. Trombofilni poremećaji i gubitak fetusa: meta-analiza // Lancet. 2003; 361:901-908.
11. Rodie V.A., Tomson A.J., Stewart F.M., Quinn A.J., Walker I.D., Greer I.A. Heparin niske molekularne težine za liječenje venske tromboembolije u trudnoći: serija slučajeva // BJOG. 2002; 109: 1022-1024.