Često termin "Generičko" je pogrešno zamijenjeno terminom "ekvivalentna ljekovita supstanca". Zapravo, takav termin je besmislen, jer ne postoji koncept „ekvivalencije ljekovitih supstanci“. Razlikuju se sljedeće vrste ekvivalencije: farmaceutska, biološka i terapijska. U Evropskoj uniji i Sjedinjenim Državama koriste se definicije farmaceutske ekvivalencije medicinskih supstanci.

Lijekovi su farmaceutski ekvivalentni ako sadrže iste aktivne tvari u istoj količini i istom doznom obliku i ispunjavaju zahtjeve istih ili sličnih standarda (EMEA, Pravila koja regulišu lijekove u Evropskoj uniji za ispitivanje bioraspoloživosti i bioekvivalencije, v 3C, 1998, str. 231-244).

Farmaceutski ekvivalentni lijekovi sadrže iste aktivne sastojke u istom doznom obliku, namijenjeni su za isti način primjene i identični su po jačini ili koncentraciji aktivnih supstanci (FDA, Electronic Orange Book. Odobreni lijekovi s procjenom terapijske ekvivalencije, 20. izdanje , 2000).

Sličnost sastojaka određuje farmaceutsku ekvivalentnost lijekova, a za procjenu njihove biološke ekvivalencije potrebno je uporediti karakteristike apsorpcije i distribucije lijekova u ljudskom tijelu. Svjetska zdravstvena organizacija predlaže sljedeću formulaciju: „Dva lijeka se smatraju bioekvivalentnima ako su farmaceutski ekvivalentna, imaju istu bioraspoloživost i, kada su propisana u istoj dozi, pružaju adekvatnu učinkovitost i sigurnost.”

Evropa i SAD usvojile su sopstvene formulacije bioekvivalencije.

Dva lijeka su bioekvivalentna ako su farmaceutski ekvivalentna ili alternativna i ako je njihova bioraspoloživost (brzina i obim apsorpcije) nakon primjene u istoj molarnoj dozi slična u onoj mjeri u kojoj su njihova djelotvornost i sigurnost suštinski iste (EMEA, Pravila koja regulišu medicinski proizvodi u Evropskoj uniji, Istraživanje biodostupnosti i bioekvivalencije, v.3C, 1998, str. 231-244).

Bioekvivalentni lijekovi su farmaceutski ekvivalentni ili farmaceutski alternativni lijekovi koji imaju uporedivu bioraspoloživost kada se proučavaju pod sličnim eksperimentalnim uvjetima (FDA, Electronic Orange Book, Odobreni lijekovi s procjenom terapijske ekvivalencije, 20. izdanje, 2000.).

Dakle, procjena ekvivalencije lijekova ne svodi se samo na procjenu identiteta molekula – aktivnih principa ljekovitih supstanci. Zahtjevi za lijekove prilikom potvrđivanja njihove ekvivalencije utječu na aspekte kao što su kontrola kvalitete proizvodnje (usklađenost sa GMP standardima), upute za lijekove, označavanje itd.

Ekvivalentnost lijekova procjenjuje se i po fizičko-hemijskim svojstvima aktivnih supstanci (stepen disperzije, polimorfizam itd.), svojstvima pomoćnih tvari, karakteristikama tehnološkog procesa, uvjetima skladištenja, ambalaži (staklo, plastika, papir itd.).

1. Bioekvivalentnost generika treba odrediti u odnosu na originalni lijek. Ukoliko nije zastupljen na domaćem tržištu, onda se uzima sa naznačene liste (primarno tržište), gde, po mišljenju proizvođača, najbolje ispunjava uslove za kvalitet, bezbednost, efikasnost i obeležavanje.

2. Ukoliko je nemoguće koristiti originalni lijek, kao standard može poslužiti vodeći lijek na tržištu zemlje, ako se potvrdi njegov kvalitet, sigurnost i djelotvornost.

3. U nedostatku olovnog lijeka, registrirani generički proizvod se proizvodi u skladu s lokalnim, državnim ili regionalnim standardima, uključujući Međunarodnu farmakopeju i Vodič za registraciju SZO za utvrđivanje zamjenjivosti lijekova koje proizvodi nekoliko proizvođača (WorldHealth Organizacija, 1996, Stručni komitet SZO za specifikacije za farmaceutske preparate: trideset četvrti izveštaj Serija tehničkih izveštaja SZO br. 863, Ženeva, str. 114-154).

Prirodno se postavlja pitanje da li su opisane vrste ekvivalencije dovoljne da se smatra da su generički lijekovi i originalni lijekovi terapijski isti, odnosno terapijski ekvivalentni.

Prema evropskim i američkim definicijama, terapijska ekvivalencija pruža, pored sličnog farmakokinetičkog profila, i sličnu procjenu farmakodinamičkog (terapijskog) učinka.

Lek je terapeutski ekvivalentan drugom leku ako sadrži istu aktivnu supstancu ili lekovitu supstancu i, na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja, ima istu efikasnost i bezbednost kao i komparativni lek, čija je efikasnost i bezbednost utvrđena ( pravila koja regulišu medicinske proizvode u Evropskoj uniji, Istraživanje biodostupnosti i bioekvivalencije, v. 3C, 1998, str. 231-244).

Lijekovi se mogu smatrati terapijski ekvivalentnim samo ako su farmaceutski ekvivalentni i može se očekivati ​​da imaju isti klinički učinak i sigurnosni profil kada ih pacijenti koriste prema uputama na etiketi (FDA, Electronic Orange Book. Odobreni lijekovi s procjenom terapijske ekvivalencije, 20. Izdanje, 2000.).

Za razliku od bioekvivalencije, čija je definicija regulirana strogim standardima i po pravilu ne izaziva nejasnoće u tumačenju rezultata, nedostatak jasnih definicija terapijske ekvivalencije dovodi do nesigurnosti i kod liječnika i kod pacijenata u ispravnom izboru određenih generički lijekovi.

FDA-ov nacrt pravila za procjenu terapijske ekvivalencije generičkih lijekova, objavljen 1998., predlaže da oznaka lijeka ukazuje na prisustvo ili odsustvo terapijske ekvivalencije, kao i na lijek s kojim je napravljeno poređenje (obično lijek pod markom). .

U ovom trenutku, pri odabiru generičkog lijeka, može se voditi činjenicom da je bioekvivalencija ljekovitih supstanci indirektna potvrda njihove terapijske djelotvornosti.

Puno povjerenje u sličnu efikasnost lijekova iz iste generičke linije može se postići samo nakon uporednog testiranja terapijske ekvivalencije, podataka koji će omogućiti da se u potpunosti iskoriste ekonomske prednosti široke upotrebe generičkih lijekova. Trenutno, testiranje terapijske ekvivalencije postaje obavezno prilikom uvođenja novih generičkih lijekova na tržište.

Problem zamjenjivosti lijekovi(LS) se trenutno prilično aktivno raspravlja na različitim nivoima kako kod nas tako i u inostranstvu. Ima i čisto terapeutsku i prilično relevantnu ekonomsku pozadinu. Treba napomenuti da u našoj zemlji još uvijek ne postoji jasna definicija zamjenjivih lijekova. Tumačenje ovog koncepta uvelike zavisi od mišljenja različitih stručnjaka i njihovog iskustva u upotrebi droga. Sasvim drugačiji stavovi prema ovom terminu mogu se pojaviti kada se rješavaju čisto terapeutski problemi i problemi vezani za nabavku lijekova po državnim ugovorima.

Međutim, mi ćemo se fokusirati na neke specifične aspekte problema zamjenjivosti. Sa terapeutske tačke gledišta, očigledno je da dva različita leka (tj. koji sadrže dva različita aktivna sastojka) iste farmakološke grupe mogu zameniti jedan drugog, pod uslovom da imaju, na primer, isti mehanizam delovanja (recimo, blokadu iste receptore) i da će se, ako je potrebno, izvršiti odgovarajuća prilagođavanja doza i učestalosti primjene. I u tom smislu, ova dva lijeka će biti zamjenjiva za doktora: sada jedan nije u prodaji, a on će prepisati drugi. To je takozvana terapeutska zamjena, ali nije identična konceptu zamjenjivosti. Trenutno se ovaj izraz odnosi na zamjenu originalnog lijeka generičkim ili zamjenu jednog generičkog lijeka drugim s istom aktivnom tvari. O tome, barem, već postoji određeni dogovor. Ali koje originalne lijekove i generike treba smatrati zamjenjivim i koji problemi stoje na putu rješavanja ovog problema, razmotrit ćemo u ovom članku.

Problem ekvivalencije reproduciranih lijekova (generika) prilično je akutan zbog velikog broja lijekova različitih proizvođača na tržištu. Ovo pitanje je aktuelno u cijelom svijetu, ali je kod nas u posljednje dvije decenije dobilo poseban značaj, jer nismo bili spremni za ogroman protok droge. Naš regulatorni sistem, naučna baza i svi koncepti prilagođeni su tržištu koje pati od nestašice lijekova. Sada se situacija dramatično promijenila. Rusko farmaceutsko tržište je zasićeno velikim brojem lijekova. Za neke aktivne sastojke (paracetamol, acetilsalicilna kiselina, diklofenak natrijum, metamizol natrijum, enalapril maleat, ciprofloksacin hidrohlorid i dr.) pre 10 godina registrovano je nekoliko stotina lekova različitih proizvođača (uzimajući u obzir različite oblike i doziranja). Sada se broj odgovarajućih lijekova neznatno smanjio, ali to ni na koji način ne otklanja problem generičkih lijekova.

Šta je pitanje? Uostalom, višak robe bi trebao promovirati konkurenciju, borbu za kupca poboljšanjem kvaliteta proizvoda i smanjenjem njihove cijene. I upravo od ove tačke ćemo u budućnosti u ovom članku pokušati izbjeći riječ „proizvod“, jer ćemo govoriti o lijekovima, tj. o proizvodima sa jedinstvenim svojstvima, za koje su primarni kriterijumi kvalitet, efikasnost i bezbednost. Sve ostalo je posljedica – i cijena lijekova i zdravlje koje rizikujemo da izgubimo upotrebom lijekova koji ne zadovoljavaju savremene zahtjeve.

Zahtjevi za lijekove

Započinjući raspravu o pristupima procjeni zamjenjivosti lijekova, vrijedno je navesti izvod iz zajedničke izjave Međunarodne farmaceutske federacije (FIP, www.fip.org) i Međunarodne federacije farmaceutskih proizvođača i udruženja (IFPMA, www. ifpma.org), usvojen 1999. godine, u kojem se posebno navodi da se zamjena originalnog lijeka generičkim „treba izvršiti samo ako postoji usklađenost s prihvaćenim međunarodnim standardima, uključujući bioekvivalentnost, kako bi se zajamčila kvalitet svih lijekova na tržištu.”

U istom dokumentu stoji: „Sve vlade moraju poduzeti korake kako bi osigurale kvalitet, sigurnost i djelotvornost svih lijekova dostupnih u njihovim zemljama u skladu s prihvaćenim međunarodnim standardima. To se odnosi i na originalne i na generičke lijekove, privatni i javni sektor, te na uvezene i domaće proizvode.”

Dakle, za svaki lijek se postavljaju tri zahtjeva: efikasnost, sigurnost i kvalitet. Ovaj pristup procjeni lijekova trenutno je prihvaćen u cijelom svijetu, uklj. i kod nas.

Kategorije "efikasnost" i "sigurnost" odnose se na medicinska i biološka pitanja, a "kvalitet" je čisto farmaceutski problem i odražava usklađenost lijeka sa zahtjevima regulatorne dokumentacije u pogledu autentičnosti (tj. identiteta sadržaja lijeka). pakovanja), čistoću (u smislu sadržaja nečistoća) i kvantitativni sadržaj aktivne tvari (ili tvari u slučaju kombiniranog lijeka). Pravila dobre proizvodne prakse (GMP) neraskidivo su povezana sa nabavkom i kontrolom kvaliteta lijekova.

Originalni i reproducirani lijekovi. Osnovni pojmovi

Kada raspravljate o pitanjima zamjenjivosti lijekova, trebali biste definirati osnovne pojmove. Federalni zakon br. 61-FZ „O prometu lijekova“ daje sljedeću definiciju: originalni lijek – lijek koji sadrži farmaceutsku supstancu dobijenu po prvi put ili novu kombinaciju farmaceutskih supstanci, čiju efikasnost i sigurnost potvrđuje rezultate pretkliničkih studija lijekova i kliničkih studija lijekova. U stranoj literaturi se mogu naći odgovarajući pojmovi „proizvod inovator“, „brendirani proizvod“. Prema dokumentima SZO, “inovatorski farmaceutski proizvod” je proizvod koji je prvi put odobren za upotrebu na osnovu dokumentacije o njegovom kvalitetu, sigurnosti i djelotvornosti.
Organizacija koja je razvila originalni lijek dobija patentnu zaštitu za njega na duži period (do 20 godina ili više), što im omogućava da nadoknade visoke troškove razvoja proizvoda i njegove promocije na tržištu, kao i da dobijaju dodatni prihod. Originalni lijekovi imaju visoku cijenu prilikom patentne zaštite i višu cijenu u odnosu na generičke lijekove nakon isteka roka trajanja.

Ova okolnost izaziva stalne kritike. Tvrdi se da su troškovi razvoja novog lijeka (tj. nove molekule) koje su deklarirali vodeći proizvođači očigledno precijenjeni, kao što je i cijena originalnih proizvoda nakon isteka patenta također neopravdano naduvana.

Ali ne treba zaboraviti da, prvo, moderni lijekovi imaju suptilnije, ciljane, selektivnije mehanizme djelovanja od lijekova, na primjer, iz istih farmakoloških grupa, ali razvijenih prije nekoliko desetljeća. Stoga, čak i uz moderno ispitivanje aktivnih supstanci, koje u nekim slučajevima omogućava značajno smanjenje vremena traženja novog aktivnog molekula, period pretrage, pomnožen sa cijenom korištenih modernih visokih tehnologija, rezultira značajnim financijskim troškovima.

Drugo, nećemo se umoriti od ponavljanja da su glavni pokretač razvoja farmaceutske industrije proizvođači inovativnih lijekova. Treba imati na umu da se dobit ostvarena prodajom originalnih lijekova u konačnici koristi za razvoj inovativnih lijekova.

Reproducirani lijek - lijek koji sadrži istu farmaceutsku supstancu ili kombinaciju istih farmaceutskih supstanci u istom doznom obliku kao i originalni lijek, a koji je ušao u promet nakon što je originalni lijek ušao u promet. U odnosu na reproducirane lijekove, također se koristi izraz “generički” ili “generički proizvod”.

Treba napomenuti da se u dokumentima SZO (www.who.int), zbog različitih tumačenja pojma „generici“ u različitim zemljama, preporučuje upotreba termina „farmaceutski proizvodi sa više izvora“. SZO ih definira kao farmaceutski ekvivalentne ili farmaceutski alternativne lijekove koji mogu ili ne moraju biti terapeutski ekvivalentni. Termin „multi-source”, iako nije baš eufoničan i ne uklapa se u domaću terminologiju, konkretizuje shvatanje da se generički lekovi proizvode od farmaceutskih supstanci i ekscipijenata veoma različitog porekla. Odnosno, sastavljeni su kao dizajnerski set - od dijelova različitih proizvođača. Budući da se, teoretski, dobavljači mogu lako mijenjati, to je već razlog za kritike proizvođača originalnih lijekova. Zaista, takav pristup općenito otežava osiguravanje ujednačenog kvaliteta, kao i usklađenost sa zahtjevima efikasnosti i sigurnosti.

U tom smislu zanimljiva je definicija generika, koja je data u Direktivi 2001/83/EC Evropskog parlamenta kojom se definišu zahtjevi za lijekove: generički lijek označava lijek koji ima isti kvalitativni i kvantitativni sastav u odnosu na aktivnu supstancu i taj isti oblik doziranja kao i komparatorni lijek, a čija je bioekvivalencija dokazana provođenjem studija bioraspoloživosti u odnosu na komparatorni lijek. Odnosno, zemlje Evropske unije teoretski ne dozvoljavaju prisustvo generika na tržištu sa problemima bioekvivalencije, iako, naravno, to nimalo ne isključuje odgovarajući problem.

Prema definiciji SZO, lijekovi su farmaceutski ekvivalentni ako sadrže istu količinu iste aktivne tvari u istom doznom obliku, zadovoljavaju uporedive standarde kvalitete i namijenjeni su za isti način primjene. Sličnu, ali konkretniju i pogodniju s praktične tačke gledišta, definiciju daje američka FDA (www.fda.gov): lijekovi se smatraju farmaceutski ekvivalentnim ako sadrže (1) iste aktivne sastojke (2) sa iste doze ili koncentracije (3) u istom obliku lijeka, (4) namijenjene su za jedan put primjene i (5) u skladu sa farmakopejskim ili drugim primjenjivim standardima za količinu, čistoću i identitet.

SZO navodi da su lijekovi farmaceutski alternativni ako sadrže istu količinu istog aktivnog principa, ali se razlikuju u obliku doze (na primjer, tablete i kapsule) i/ili u hemijskom obliku (razne soli, esteri). Farmaceutski alternativni lijekovi namijenjeni su za jedan put primjene. Pristup FDA definiranju farmaceutskih alternativnih lijekova je približno isti.

Neophodno je napomenuti da se do sada u literaturi, na internetu, u usmenom govoru mogu naći prilično slobodna upotreba pojmova „sinonimi droge“, „analozi droge“, „zamjene za lijekove“ itd. Željeli bismo upozoriti praktičare da ne koriste ovu terminologiju bez jasnog navođenja konteksta koji je prikladan za gore navedene pristupe.

Na primjer, termin “sinonimi za lijekove” i dalje se pogrešno koristi u odnosu na generičke lijekove. To bi bilo barem donekle opravdano da ne postoji problem terapijske ekvivalencije i zamjenjivosti. Stoga različiti trgovački nazivi lijekova ne mogu biti sinonimi. Ali za supstance to može biti, na primjer: metamizol natrij kao međunarodno nezaštićeno ime (INN) i analgin kao domaći farmakopejski naziv, paracetamol kao INN i acetaminofen kao naziv prihvaćen u Sjedinjenim Državama (USAN).

Bioekvivalencija generika

Isti aktivni sastojak, doziranje, oblik doziranja i način primjene „objedinjuju“ lijekove različitih proizvođača, ali to ne znači da će i djelotvornost generika biti jednaka, jer Razlike u kvaliteti aktivne supstance (na primjer, polimorfizam), sastavu pomoćnih tvari i/ili proizvodnom procesu mogu dovesti do razlika u djelotvornosti ovih lijekova. Ova činjenica je odavno poznata i o njoj se raspravlja od sredine prošlog stoljeća.

Kao malu stranu, napominjemo da se pitanje uticaja nečistoća na efikasnost i sigurnost generičkih lijekova prilično često raspravlja. S tim u vezi, može se reći da ako se poštuju standardi čistoće propisani u Jedinstvenom državnom farmakopejskom standardu kvaliteta za lijekove, pitanje utjecaja nečistoća općenito se otklanja. Druga je stvar kada takvog standarda kvaliteta (tj. Državne farmakopeje) zapravo nema u punom obliku, a postojeća regulatorna dokumentacija proizvođača (FSP i ND) je vrlo raznolika. U ovom slučaju ostaje otvoreno pitanje nečistoća, kao i drugih parametara kvaliteta, što indirektno utiče na efikasnost i sigurnost lijekova.

Dakle, zbog heterogenosti generika, nastao je koncept biološke ekvivalencije. Prema dokumentima SZO, dva lijeka su bioekvivalentna ako su farmaceutski ekvivalentna ili farmaceutski alternativna i njihova bioraspoloživost u smislu maksimalne koncentracije u plazmi (CMAX), vremena do dostizanja ove koncentracije (TMAX) i površine ispod farmakokinetičke krivulje (AUC) nakon primjene na ista molarna doza pod istim uslovima je slična do te mere da su njihovi efekti suštinski isti. Evropska agencija za lijekove (EMA, www.ema.europa.eu) i FDA imaju približno isti pristup.

SZO i FDA preporučuju da se bioekvivalencija odredi pomoću sljedećih in vivo i in vitro testova:
— uporedni farmakokinetički testovi na ljudima (proučavanje profila koncentracije lijeka ili njegovih metabolita u biološkim tekućinama);
— uporedna farmakodinamička ispitivanja na ljudima (proučavanje efekata uzrokovanih lijekovima);
— uporedna klinička ispitivanja;
- komparativne in vitro studije (na primjer, test rastvaranja).

Riječ “uporedna” znači da se sve gore navedene studije provode upoređivanjem odgovarajućih parametara ispitivanog lijeka i lijeka za poređenje.

SZO objavljuje preporuke o odabiru komparativnih lijekova za lijekove koji spašavaju život. Ove preporuke uključuju, posebno, za svaki INN trgovački naziv originalnog lijeka, koji se preporučuje da se koristi kao referentni lijek prilikom utvrđivanja zamjenjivosti generičkih lijekova. Dati su i odgovarajući oblici doziranja i doze.

U SAD-u se izbor komparativnog lijeka temelji na podacima predstavljenim u takozvanoj Orange Book, o kojoj ćemo govoriti u nastavku. Također označava specifičan lijek u određenom obliku doze, određenu dozu i određenog proizvođača. Lijekovi koji se mogu koristiti za poređenje generičkih lijekova sa njima označeni su u odgovarajućoj kućici. Postoji i domaća dokumentacija koja daje uputstva za provođenje farmakokinetičkih studija i testa „rastvaranja“ za procjenu bioekvivalencije lijekova.

Terapeutska ekvivalencija i zamjenjivost

Konačno, najvažniji koncept je terapijska ekvivalencija. Važno jer je najbliže razumijevanju koji lijekovi mogu biti zamjenjivi. Zaista, prema definiciji SZO, zamjenjivi lijek je lijek koji je terapijski ekvivalentan u poređenju sa komparativnim lijekom i za koji se uporedni lijek može zamijeniti u kliničkoj praksi. Isti stav se ogleda u dokumentima FDA.

Također ćemo zauzeti pristup u kojem se terapeutski ekvivalentni lijekovi koriste naizmjenično. Jedino pitanje koje ostaje je: koji se lijekovi smatraju terapijski ekvivalentnim?

Kriterijumi terapijske ekvivalencije

Počnimo s definicijom SZO: „dva lijeka su terapeutski ekvivalentna ako su farmaceutski ekvivalentna ili farmaceutski alternativna i, nakon primjene u istoj molarnoj dozi, njihova učinkovitost i sigurnost su u osnovi iste kada se daju istim putem pod opisanim uvjetima u etiketi".

Evo FDA-ove definicije terapijske ekvivalencije: “lijekovi se smatraju terapijski ekvivalentnim samo ako su farmaceutski ekvivalentni i imaju iste kliničke učinke i sigurnosni profil i kada se koriste pod uvjetima opisanim u etiketi.” To jest, za razliku od WHO-a, FDA smatra terapijskim ekvivalentima samo farmaceutski ekvivalentne lijekove. Stoga, iz perspektive FDA, kapsule i tablete, na primjer, čak i u jednoj dozi, neće biti terapeutski ekvivalentni. Štaviše, FDA, nakon opšte definicije, opisuje sve uslove terapijske ekvivalencije sasvim specifično.

1. Lijekovi moraju biti odobreni za upotrebu kao efikasni i sigurni.
2. Lijekovi moraju biti farmaceutski ekvivalentni.
3. Lijekovi moraju biti bioekvivalentni, tj. uslovi moraju biti ispunjeni:
- nemaju poznatih ili potencijalnih problema s bioekvivalentnošću i ispunjavaju zahtjeve relevantnog standarda kada su testirani in vitro ili
- imaju poznate ili potencijalne probleme sa bioekvivalentnošću, ali se pokazalo da ispunjavaju zahtjeve odgovarajućeg standarda bioekvivalencije.
4. Droge moraju imati odgovarajuća uputstva.
5. Lijekovi moraju biti proizvedeni u skladu sa dobrom proizvođačkom praksom (tj. GMP).

FDA izdaje važan dokument službeno pod nazivom “Odobreni lijekovi s procjenom terapijske ekvivalentnosti”, što otprilike znači “Odobreni lijekovi s procjenom terapijske ekvivalencije”. Ukratko, ovaj dokument se obično naziva Narandžasta knjiga.

U stvari, gore navedeni pristupi procjeni terapijske ekvivalencije lijekova određenih proizvođača odražavaju se od strane FDA u ovoj publikaciji. Stručnjaci FDA ukazuju da korištenje odgovarajućih kodova terapijske ekvivalencije može poslužiti kao vodič pri zamjeni jednog lijeka drugim i pomoći, posebno, u smanjenju troškova liječenja. Također je važno zapamtiti da je glavna vrijednost FDA Orange Book to što je to elektronska verzija koja se svakodnevno ažurira.

Treba napomenuti da se trenutno, u domaćoj terminologiji, pojavila situacija da ispitivanje bioekvivalencije znači samo proučavanje koncentracijskog profila neke ljekovite supstance, tj. farmakokinetičke studije. A domaći stručnjaci smatraju da se bioekvivalencija i terapijska ekvivalencija ne mogu izjednačiti, jer se potonja može potvrditi samo provođenjem punopravnih kliničkih studija prema protokolu. Strana dokumentacija implicira ili direktno ukazuje na istovjetnost ovih pojmova. Stoga, u FDA Orange Book, oznaka terapijske ekvivalencije može se napraviti na osnovu pozitivnog rezultata u studiji bioekvivalencije koristeći farmakokinetički pristup. Samodostatnost takvih studija u većini slučajeva je posljedica činjenice da profil koncentracije lijeka u krvnoj plazmi odgovara onom na mjestu djelovanja.

U nastavku ćemo također razmotriti neke od kriterija terapijske ekvivalencije koje koristi FDA. Ali općenito, vjerujemo da je FDA-in pristup rješavanju problema zamjenjivosti lijekova potpuno opravdan i najrazvijeniji. Ali uz obavezno ispunjavanje svih navedenih uslova. Naglašavamo da kodovi terapijske ekvivalencije mogu poslužiti kao smjernica u područjima “efikasnosti” i “sigurnosti” ako se riješi problem u pravcu “kvaliteta”.

Terapijska ekvivalencija i GMP

Uspostavljanjem kriterija za terapijsku ekvivalentnost (tj. zamjenjivost) lijekova, FDA ukazuje na potrebu da njihova proizvodnja bude u skladu sa zahtjevima GMP. Ovo je svakako veoma važno. Zaista, ako se lijekovi ne proizvode u skladu sa GMP standardima, oni ne mogu biti ujednačeni od serije do serije. A to utječe na sve parametre lijeka: kvalitet, djelotvornost i sigurnost. Stoga, dokazana terapijska ekvivalencija za jednu seriju takvih proizvoda neće značiti da će svi proizvodi naknadno ispuniti potrebne standarde bioekvivalencije.

Istovremeno, mora se shvatiti da državna kontrola kvaliteta ne rješava problem u cjelini, čak i ako bi se mogla učiniti za sve proizvedene i uvezene lijekove. Stoga se trenutno u cijelom svijetu i kod nas govori o pomjeranju akcenata sa kontrole kvaliteta lijekova na osiguranje kvaliteta. Ranije smo više puta isticali da proizvođač proizvodi visokokvalitetne lijekove kada se kao takvi dobiju u procesu proizvodnje, a ne zato što se nekvalitetni dobro odbijaju. Praćenje ovog principa podrazumeva punu usklađenost preduzeća sa zahtevima GMP (pa čak i više), uvođenje institucije ovlašćenih lica, uključivanje isključivo kvalifikovanog osoblja, smanjenje akutnog nedostatka stručnjaka (tehnologa, analitičara, itd.) , i mnogo više.

Ovdje ćemo također dodati da vlastiti resursi proizvođača u području istraživanja i razvoja igraju veliku ulogu u osiguravanju kvalitete lijekova. I što su ti resursi razvijeniji i što su u bližoj interakciji s odjelima za proizvodnju, kontrolu i osiguranje kvaliteta, to možete biti sigurniji u kvalitet odgovarajućih proizvoda.

Uspostavljanje ekvivalencije bez izvođenja studija

Polazna pozicija je da ako je lijek namijenjen sistemskoj primjeni (lijekova supstanca se određuje u sistemskoj cirkulaciji), tada su neophodne farmakokinetičke studije bioekvivalencije. Ako učinak lijeka nije posljedica pojave aktivne tvari u sistemskom krvotoku ili ga je tamo teško odrediti dostupnim analitičkim metodama, tada su potrebne farmakodinamičke ili čak cjelovite kliničke studije.

Ali postavlja se pitanje upoređivanja, na primjer, injekcija. Ako se radi o gotovim otopinama koje su farmaceutski ekvivalentni lijekovi i namijenjeni za intravensku primjenu, kako se onda može utvrditi njihova terapijska ekvivalencija i da li je to uopće potrebno?

Prema WHO, generički lijekovi se mogu smatrati terapijski ekvivalentnim bez dodatnih istraživanja u sljedećim slučajevima.
1. Lijekovi su namijenjeni za parenteralnu (intravensku, potkožnu ili intramuskularnu) primjenu i vodeni su rastvori iste aktivne supstance u istoj molarnoj koncentraciji, a takođe sadrže iste ili slične pomoćne supstance u približno istim koncentracijama. Određeni ekscipijenti (na primjer, puferski agensi, konzervansi i antioksidansi) mogu se razlikovati pod uslovom da se može dokazati da to ne utiče na sigurnost i/ili efikasnost lijeka.
2. Lijekovi su otopine za oralnu primjenu (na primjer, sirupi, eliksiri, tinkture) koje sadrže istu aktivnu supstancu u istoj molarnoj koncentraciji i suštinski iste pomoćne tvari u uporedivim koncentracijama. U ovom slučaju, veliku pažnju treba obratiti na razmatranje onih pomoćnih tvari koje utječu na apsorpciju i stabilnost aktivne tvari u gastrointestinalnom traktu.
3. Lijekovi su praškovi za pripremu rastvora, a dobijeni rastvori moraju ispunjavati kriterijume navedene u stavu 1. ili 2.
4. Lijekovi su plinovi.
5. Medicinski preparati za uho i oko, koji su vodeni rastvori i sadrže istu aktivnu(e) supstancu(e) u istoj molarnoj koncentraciji i suštinski iste pomoćne supstance u uporedivim koncentracijama. Određeni ekscipijenti (na primjer, konzervansi, puferski agensi, osmotska svojstva i regulatori viskoziteta) mogu se razlikovati, pod uvjetom da njihova upotreba ne utječe na sigurnost i/ili efikasnost lijeka.
6. Lijekovi za lokalnu primjenu, koji su vodene otopine i sadrže istu aktivnu supstancu (supstance) u istoj molarnoj koncentraciji i suštinski iste pomoćne tvari u uporedivim koncentracijama.
7. Ljekoviti pripravci koji su vodene otopine za upotrebu u obliku inhalacije u raspršivaču ili kao sprejevi za nos, namijenjeni za primjenu uz korištenje u suštini istih uređaja i koji sadrže istu aktivnu supstancu (supstance) u istoj koncentraciji i, u suštini, iste pomoćne tvari u uporedivim koncentracijama. Lijekovi mogu sadržavati različite pomoćne tvari, pod uslovom da njihova upotreba ne bi trebala utjecati na sigurnost i/ili efikasnost lijekova.

Dakle, gore navedene situacije eliminiraju potrebu za odgovarajućim istraživanjem. A podnosilac, očigledno, mora da dokaže odsustvo uticaja ekscipijenata koji se razlikuju po sastavu u ovim slučajevima pružanjem dodatnih informacija. Općenito, treba shvatiti da će garancija terapijske ekvivalencije lijeka u opisanim slučajevima biti usklađenost njegove kvalitete sa zahtjevima regulatorne dokumentacije.

Odabrana pitanja koja zahtijevaju pažnju

Prilikom upotrebe droga, prilikom kupovine po državnim ugovorima, želio bih da imam jasne smjernice koje bi precizirale koji lijekovi su zamjenjivi. Takve upute mogle bi biti ekvivalentne Orange Book. Ali prilikom njegovog formiranja i uspostavljanja odgovarajućih pravila, potrebno je uzeti u obzir i dosta specifičnih tačaka, pored gore opisanih općih pravila. Hajde da se zadržimo na nekim konkretnim problemima.
INN. Poznato je da se naručivanje za nabavku lijekova mora izvršiti korištenjem INN-a. Izuzetak su inzulini i ciklosporin, za koje se to može učiniti pod trgovačkim imenom. Ali treba napomenuti da INN (ili drugi naziv ako ne postoji INN) ne može poslužiti kao jedini vodič.

Prvo, lijekovi s jednim aktivnim sastojkom (INN) mogu se razlikovati po drugim karakteristikama (doziranje, oblik doze, način primjene), što općenito onemogućuje njihovu zamjenjivost.
Drugo, uz formalni pristup postoji mogućnost greške, jer SZO dodjeljuje INN (a to se uzima u obzir u Državnom registru lijekova Ruske Federacije) obično za kiseline i baze (ako postoje). Za soli, estre i druge derivate glavne strukture, INN se mogu dodijeliti samo ako su takvi derivati ​​jedina moguća opcija. Na primjer, INN za sol je dodijeljen - metamizol natrij. I to je učinjeno iz razloga što metamizol ne postoji u obliku kiseline zbog nestabilnosti, ali to je rijedak slučaj. Prilikom donošenja odluke greška može biti u činjenici da za jedan INN zapravo mogu postojati različiti aktivni sastojci, na primjer: ciprofloksacin (kao baza) i ciprofloksacin hidroklorid (sol), hidrokortizon (osnovna struktura) i hidrokortizon acetat (ester - derivat osnovnih struktura). Kao što smo već naveli, lijekovi koji sadrže različite soli i estre su farmaceutske alternative. Stručnjaci FDA takve lijekove ne smatraju terapijski ekvivalentnim, i s tim se mora složiti, jer općenito, kemijske modifikacije aktivnih supstanci imaju za cilj promjenu rastvorljivosti, stabilnosti, kristalnosti, veličine čestica, bioraspoloživosti itd., što u konačnici utiče na sigurnost i efikasnost leka.

Zamjena doznog oblika. Radikalna promjena oblika doziranja može imati potpuno negativan učinak. Na primjer, lijekovi za parenteralnu i oralnu primjenu nisu ekvivalentni i nisu zamjenjivi. Osim toga, pacijent može biti bez svijesti i zahtijevati injekcije. Lijek može biti potreban za rektalnu primjenu zbog pacijentove nemogućnosti gutanja. Lijekovi za lokalnu i sistemsku primjenu, čak i ako se koriste za liječenje iste patologije, imaju potpuno različitu učinkovitost (sistemski su efikasniji).
Poznato je da se lijekovi s različitim načinima primjene općenito mogu koristiti za različite indikacije. Primjer iz udžbenika je fenoterol. Lijek Berotec, otopina ili aerosol za inhalaciju, je bronhodilatator (na primjer, za ublažavanje napada bronhijalne astme), a Partusisten, tablete ili koncentrat za infuziju, je tokolitik (prevencija prijevremenog porođaja).

Ovdje također treba napomenuti da broj jedinica doznog oblika u pakiranju također može biti važan. Na primjer, kontracepcijske pilule. Jedno pakovanje sadrži 21 tabletu. Druga sadrži 28 tableta, od kojih je 7 placebo. FDA ne smatra takve lijekove terapijskim ekvivalentima.

Farmaceutski alternativni lijekovi su prašci za injekcije koji se moraju otopiti, koncentrirani rastvori za injekcije koji se moraju razblažiti i gotovi rastvori za injekcije koji ne zahtevaju takve preliminarne manipulacije. Takvi lijekovi također nisu terapijski ekvivalentni, prema FDA.

Kombinirani lijekovi. Problem je u zamjeni kombiniranog lijeka monopreparatima koji sadrže iste aktivne sastojke iu istim dozama kao u kombinaciji. Na primer, u „Pregledu prakse razmatranja pritužbi na radnje (nečinjenje) kupca, ovlašćenog organa, specijalizovane organizacije, aukcijske komisije prilikom nadmetanja u oblasti zdravstva u skladu sa odredbama Saveznog zakona od 21. jula 2005. br. 94-FZ” (pripremljen od strane Odjela za kontrolu izdavanjem državne narudžbe od strane Federalne antimonopolske službe Rusije, jul 2011.) navodi se da „kada Kupac formira lotove za kupovinu antivirusnih lijekova: kombinovani i pojedinačni lijekovi namijenjeni liječenju osoba zaraženih virusom humane imunodeficijencije, potrebno je voditi računa da su kombinovani i pojedinačni lijekovi u istoj kombinaciji u obliku 2 ili 3 tablete međusobno zamjenjivi." Ako prihvatimo da je to prihvatljivo, onda rješenje ovog problema mora biti konkretno, tj. biti usvojeni za svaki lijek na osnovu naučnih dokaza, uzimajući u obzir gore navedene kriterije terapijske ekvivalencije.

Dura lex...

Djelatnost u vezi s drogom je regulisana zakonom. Ovo se odnosi uklj. i nabavka lijekova prema vladinim ugovorima. Na primjer, prema Federalnom zakonu br. 94-FZ (dio 3.1, član 34), „Dokumentacija za aukciju ne može sadržavati naznake uslužnih znakova, naziva robnih marki, patenata, korisnih modela, industrijskog dizajna, imena mjesta porijekla robu ili naziv proizvođača, kao i zahtjeve za robu, informacije, radove, usluge, ako ti zahtjevi podrazumijevaju ograničenje broja učesnika u naručivanju.”

Ali, kako napominju stručnjaci iz kompanije Garant, „mora se imati na umu da je svrha narudžbe zadovoljiti potrebe kupca (član 3. Zakona br. 94-FZ). Kako su s tim u vezi konstatovali sudovi, u zavisnosti od svojih potreba, kupac mora utvrditi specifične zahtjeve za kvalitet, funkcionalne karakteristike (potrošačka svojstva) proizvoda, veličinu, pakovanje, tj. potrebe kupca su odlučujući faktor u uspostavljanju odgovarajućih zahteva (rezolucija Federalne antimonopolske službe Zapadnosibirskog okruga od 7. septembra 2010. u predmetu br. A03-2442/2010).“ A pitanje zakonitosti utvrđivanja specifičnih zahtjeva za lijek, po našem mišljenju, treba riješiti uzimajući u obzir medicinske aspekte o kojima smo gore govorili.

Na primjer, poznata je situacija koja je nastala 2010. godine prilikom kupovine lijeka zoledronska kiselina. Ministarstvo odbrane Ruske Federacije je prilikom naručivanja naznačilo oblik doziranja i koncentraciju lijeka na način da je zapravo naznačio lijek određenog proizvođača - otopina za infuziju 5 mg/100 ml proizvodi se samo pod naziva Aklasta i proizvodi ga Novartis. U ovom slučaju FAS je donio odluku o prekršaju kojim se ograničava broj učesnika u narudžbi, a kupcu je izdat odgovarajući nalog. Ministarstvo odbrane uložilo je žalbu na odluku FAS-a dvostepenom arbitražnom sudu, ali je potvrđena. U ovom slučaju nisu primljeni prigovori proizvođača lijeka, tj. složio se da bi liofilizat ili koncentrat za otopinu za infuziju, koji je također dostupan na tržištu, u ovom slučaju bio ekvivalentna zamjena za pripremljenu otopinu, iako prema zahtjevima FDA to nije slučaj.

Ali evo još jedne, naizgled slične situacije, o kojoj je na kraju donesena drugačija odluka. Regionalna klinička bolnica Kurgan je 2010. godine dala nalog za kupovinu lijeka koji sadrži docetaksel. Istovremeno su u aukcijsku dokumentaciju uključeni i dodatni zahtjevi: 1) koncentrat za pripremu rastvora za infuziju od 20 mg, zapremina boce 24,4 mg/0,61 ml, u kompletu sa rastvaračem od 1,98 ml u boca br. 1; 2) koncentrat za pripremu rastvora za infuziju 80 mg, zapremina punjenja boce 94,4 mg/2,36 ml u kompletu sa rastvaračem 7,33 ml u bočici br. Takav detalj, zapravo, opet je ukazivao na specifičan lijek - Taxotere. Štaviše, kupac to nije krio: prema Zakonu br. 94-FZ, u aukcijskoj dokumentaciji je naveo ne samo INN, već i trgovačko ime uz obavezne riječi „ili ekvivalent“. FAS je, međutim, smatrao kršenjem, jer praktički ne postoji ekvivalent na tržištu sa ovim oblikom oslobađanja, ali postoje i drugi lijekovi koji bi mogli biti zamjena. Međutim, kada je slučaj razmatran na arbitražnom sudu, odluka FAS-a je proglašena nevažećom.
Potpuno neočekivani zaokret, koji se čak i specijalistu, na prvi pogled, čini čudnim. Ali naučno opravdanje na koje se sud oslonio bilo je sljedeće. Citat: „...osporena odluka Federalne antimonopolske službe za Kurgansku oblast je nezakonita iz razloga što zainteresovani nije uzeo u obzir da je uslov za zapreminu punjenja boce naveden u aukcijskoj dokumentaciji 24,4 mg/ 0,61 ml i 94,4 mg/2 ,36 ml je jedino moguće punjenje koje osigurava efikasnu upotrebu lijeka koju zahtijeva Kupac, koji smatra da upravo ova plomba osigurava pravilno doziranje, uzimajući u obzir prianjanje (slijeganje na stijenke posude) lijeka i omogućava kompenzaciju gubitaka tekućine prilikom pripreme prethodno miješane otopine, smatra da višak lijeka u bočici garantuje, nakon razrjeđivanja njegovog sadržaja, potrebnu dozu od 20 mg naznačenu na etiketa boce. Različito punjenje bočice kao rezultat prianjanja će dovesti do stvarne doze koja će biti niža od potrebne, kao rezultat toga, neće biti terapeutskog efekta pri upotrebi lijeka.

Isto važi i za koncentrat za pripremu infuzije od 80 mg. Insistira da samo zapremina punjenja bočice koju je dostavio Podnosilac zahtjeva i naznačena u aukcijskoj dokumentaciji (24,4 mg/0,61 ml i 94,4 mg/2,36 ml) omogućava precizno doziranje bez dodatnih mjerenja, dok boca druge veličine stvara značajan rizik od pogrešnog doziranja. Dakle, naznaka u aukcijskoj dokumentaciji o zapremini punjenja boce zapravo je imala za cilj da obezbedi nabavku leka u obliku u kome bi se mogla obezbediti njegova efikasna upotreba u lečenju pacijenata obolelih od raka; ova okolnost je bila nije uzeta u obzir od strane Federalne antimonopolske službe za Kurgansku oblast prilikom donošenja osporene odluke."

Gore navedeni primjeri još jednom pokazuju da čak i ako postoje neke opće smjernice, svaki konkretan slučaj zahtijeva posebno razmatranje. Rješavanju ovog problema može nas približiti neki analog Narandžaste knjige, u kojem možemo naznačiti da jedan lijek nema zamjenjive lijekove, ali drugi ima. Ali treba da shvatite da je ovo ogroman posao. U stvari, ovo je naučni rad zasnovan na dokazima.

Zaključak

Kada se razmatraju pitanja zamjenjivosti lijekova, treba polaziti od činjenice da generički lijekovi koji sadrže istu aktivnu supstancu nisu terapijski ekvivalentni, pa stoga nisu zamjenjivi. Njihova terapijska ekvivalencija mora biti dokazana za svaki lijek svakog proizvođača. Ovi dokazi bi trebali biti zasnovani na znanstveno utemeljenim podacima, a konkretna odluka o zamjeni lijeka trebala bi biti određena medicinskim specifičnostima i može se zasnivati ​​na informacijama datim u odgovarajućim smjernicama.

Još jednom skrećemo pažnju na činjenicu da ukoliko se ne riješi pitanje kvaliteta proizvedenih lijekova, uklj. u odnosu na Državnu farmakopeju, donošenje odluka koje se odnose na zamjenjivost lijekova i dalje je teško.

Književnost

1. Bioraspoloživost lijekova: principi i problemi. Dokl. Scientific WHO grupa br. 536. – Ženeva: SZO, 1975.
2. GARANT EKSPERT: GARANT-Maksimum (elektronski resurs).
3. Procjena bioekvivalencije lijekova. Metodička uputstva. – M.: FGU NTs ESMP, 2008.
4. Dopis Ministarstva ekonomskog razvoja Rusije, Ministarstva zdravlja i socijalnog razvoja Rusije i Federalne antimonopolske službe Ruske Federacije od 31. oktobra 2007. godine br. 16811-AP/D04, 8035-VS i /IA/ 20555.
5. Tentsova A.I., Azhgikhin I.S. Oblik doziranja i terapeutska efikasnost lijekova. - M.: Medicina, 1974. - 336 str.
6. Federalni zakon br. 61-FZ od 12. aprila 2010. „O prometu lijekova“.
7. Federalni zakon br. 94-FZ od 21. jula 2005. „O izdavanju naloga za isporuku dobara, obavljanje poslova, pružanje usluga za državne i opštinske potrebe.”
8. Kholodov L.E., Yakovlev V.P. Klinička farmakokinetika. – M.: Medicina, 1985. – 464 str.
9. Odobreni lijekovi s procjenom terapijske ekvivalencije, 31. izdanje, FDA, 2011.
10. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Ispr.: Smjernica o ispitivanju bioekvivalencije, EMA, 2010.
11. Direktiva 2001/83/EC Evropskog parlamenta i Vijeća od 6. novembra 2001. o Kodeksu Zajednice koji se odnosi na lijekove za ljudsku upotrebu.
12. Generičko prepisivanje u epilepsiji. Je li sigurno? P. Crawford, W. Hall, B. Chappell et al., Seizure 1996; 5:1-5.
13. ICH Harmonizovana tripartitna smjernica: Zajednički tehnički dokument za registraciju farmaceutskih proizvoda za ljudsku upotrebu: Kvalitet M4Q(R1). – Ženeva: ICH, 2002.
14. ICH Harmonizovana tripartitna smjernica: Zajednički tehnički dokument za registraciju farmaceutskih proizvoda za ljudsku upotrebu: sigurnost. M4S(R2). – Ženeva: ICH, 2002.
15. ICH Harmonizovana tripartitna smernica: Zajednički tehnički dokument za registraciju farmaceutskih proizvoda za ljudsku upotrebu: efikasnost. M4E(R1). – Ženeva: ICH, 2002.
16. Zajednička izjava Međunarodne farmaceutske federacije (FIP) i Međunarodne federacije udruženja farmaceutskih proizvođača (IFPMA): Osiguravanje kvaliteta i sigurnosti lijekova za zaštitu pacijenata. – Barselona: FIP, IFPMA, 1999.
17. Serija tehničkih izvještaja SZO, br. 902, 2002. Aneks 11: Smjernice za odabir komparativnih farmaceutskih proizvoda za procjenu ekvivalencije zamjenjivih (generičkih) proizvoda iz više izvora.
18. Serija tehničkih izvještaja SZO, br. 937, 2006. Aneks 7: Višeizvorni (generički) farmaceutski proizvodi: Smjernice o zahtjevima registracije za uspostavljanje zamjenjivosti.

3.5.1. OSNOVNI KONCEPTI

Usko povezan s konceptom biodostupnosti je koncept bioekvivalencije. Dva lijeka se smatraju bioekvivalentnima ako pružaju istu bioraspoloživost ljekovite supstance nakon primjene u istoj dozi i u istom doznom obliku.

Prema propisima SZO (1994, 1996) i EU (1992), razlike u farmakokinetičkim parametrima za bioekvivalentne lekove ne bi trebalo da prelaze 20%.

Trenutno je studija bioekvivalencije glavni tip biomedicinske kontrole kvaliteta generičkih lijekova. Uvođenje određivanja bioekvivalencije kao metode omogućava da se na osnovu manje količine primarnih informacija i za kraće vrijeme nego u kliničkim ispitivanjima donese utemeljen zaključak o kvaliteti, djelotvornosti i sigurnosti upoređenih lijekova.

Danas postoje propisi za proučavanje bioekvivalencije SZO (1996), EU (1992) i Ruske Federacije (1995, 2000). Oni su postavili glavno obrazloženje za provođenje studija bioekvivalencije. Ove studije se moraju provesti ako postoji rizik od nedostatka bioekvivalencije ili rizik od smanjenja farmakoterapijskog učinka i kliničke sigurnosti lijeka.

Na primjer, nužno se procjenjuju lijekovi za liječenje stanja za koja je potreban zajamčeni terapeutski učinak; lijekovi s malom terapijskom širinom; lijekovi čija je farmakokinetika komplikovana smanjenjem apsorpcije za manje od 70% ili sa visokom eliminacijom (više od 79%); lijekovi sa nezadovoljavajućim fizičko-hemijskim svojstvima (niska rastvorljivost, nestabilnost, polimorfizam); lijekovi s dokumentiranim dokazima o problemu bioraspoloživosti.

Studije bioekvivalencije (farmakokinetička ekvivalencija) ni na koji način ne bi trebalo smatrati alternativom testovima farmaceutske ekvivalencije - ekvivalentnost generičkih lijekova u smislu kvalitativnog i kvantitativnog sastava lijekova, procijenjena farmakopejskim testovima, budući da farmaceutska ekvivalencija ne garantuje pquiharmaceutical. Istovremeno, studije bioekvivalencije sugeriraju da generički lijekovi koji su bioekvivalentni originalu pružaju istu efikasnost i sigurnost farmakoterapije, odnosno da su terapijski ekvivalenti.

Procjena bioekvivalencije zasniva se na rezultatima proučavanja relativne bioraspoloživosti ljekovite supstance u upoređivanim lijekovima. Po svojoj suštini, studije bioekvivalencije su posebna vrsta farmakokinetičke studije. Prije svega, mora se naglasiti da su studije bioekvivalencije klinička ispitivanja u kojima je predmet istraživanja čovjek. Stoga, takve studije podliježu istim službenim zahtjevima i propisima kao i sva druga klinička ispitivanja. Tim stručnjaka različitih profila trebao bi planirati i provoditi studije za određivanje bioekvivalencije: klinički farmakolozi, kliničari, biohemičari i analitički hemičari. Studije bioekvivalencije moraju biti sprovedene u potpunoj saglasnosti sa principima dobre kliničke prakse (GLP) kako bi se osigurao kvalitet predstavljenih podataka i zaštitila prava, zdravlje i dobrobit ispitanika.

Studije bioekvivalencije na životinjama nisu široko prihvaćene i rijetko se koriste. Koriste se samo u fazi pretkliničkih istraživanja ili u slučaju proučavanja lijekova namijenjenih primjeni u veterinarskoj medicini. U pravilu, termin “bioekvivalencija” u ovom slučaju zamjenjuje se terminom “farmakokinetička ekvivalencija”.

Prilikom utvrđivanja ekvivalencije antimikrobnih lijekova moguće je koristiti metode in vitro, međutim, u ovom slučaju se preferira da se ne koristi termin "bioekvivalencija".

Trenutno Ukrajina ima dovoljnu materijalnu i tehničku bazu, koriste se visoko efikasne metode za određivanje farmakokinetičkih parametara, a stručnjaci su obučeni u području studija bioekvivalencije, što omogućava rješavanje hitnog problema procjene učinkovitosti i sigurnosti generičkih lijekova. domaće i strane proizvodnje.

3.5.2. OBJEKTI ISTRAŽIVANJA

BIOEKVIVALENCIJA

Predmet istraživanja bioekvivalencije su generički lijekovi namijenjeni za ekstravaskularnu primjenu (oralno, sublingvalno, itd.), pod uslovom da je djelovanje ovih lijekova posredovano pojavom lijeka u sistemskoj cirkulaciji. Kao lijek za poređenje, trebali biste koristiti odgovarajući originalni lijek ili njegov analog, koji je našao široku medicinsku upotrebu (po mogućnosti onaj koji je proizveden po licenci autora originalnog lijeka).

U nekim slučajevima potvrda ekvivalencije nije potrebna. Na primjer, za farmaceutske analoge odobrenih sistemskih sredstava u obliku rastvora - rastvori za injekcije, rastvori za vanjsku upotrebu, kapi za oči.

Za lijekove na koje se ne primjenjuje koncept bioraspoloživosti (nesistemski lijekovi - eksterni, oftalmološki, vaginalni itd.), preporučuje se provođenje komparativnih kliničkih ili farmakodinamskih studija.

3.5.3. PREDMETNI KONTINGENT

PRILIKOM PROUČAVANJA BIOEKVIVALENCIJE

S obzirom na to da na parametre bioraspoloživosti mogu značajno uticati individualne anatomske i fiziološke karakteristike, populacija koja se proučava u studiji bioekvivalencije treba da bude što homogenija. Kako bi se smanjilo širenje dobijenih podataka, ispitivanja lijekova se provode na zdravim dobrovoljcima. Pravo na učešće imaju osobe oba pola starosti od 18 do 55 godina. Tjelesna težina ispitanika ne smije prelaziti 20% starosne fiziološke norme za dati pol. Poželjno je da ispitanici budu nepušači. Prije početka istraživanja potrebno je izvršiti temeljno uzimanje anamneze, kao i pregledati ispitanike standardnim laboratorijskim testovima kako bi se isključile osobe sa oštećenom funkcijom eliminirajućih organa (jetra, bubrezi) i kardiovaskularnog sistema. Prije i tijekom testiranja mogu se provesti posebni medicinski pregledi, za kojima je potreba određena posebnostima farmakoloških svojstava lijeka koji se proučava.

U nekim slučajevima, umjesto zdravih dobrovoljaca, u studijsku grupu su uključeni pacijenti sa određenim bolestima. Ova situacija može nastati ako lijek koji se proučava ima poznate nuspojave i zdravlje volontera može biti ozbiljno narušeno (na primjer, proučavanje lijekova koji se koriste u onkologiji, u liječenju HIV infekcije, itd.).

Minimalni broj ispitanika potreban za studiju bioekvivalencije je 12 osoba. Banka volontera koji ispunjavaju navedene kriterijume formira se uzimajući u obzir učešće kandidata u drugim istraživanjima i donacijama. Minimalni interval između učešća u drugim studijama i donacije je 3 mjeseca. Svi volonteri moraju biti obaviješteni o svrsi i postupku testiranja, što je dokumentirano u posebnom „Informiranom pristanku“.

Planiranje i sprovođenje studije treba da se zasniva na poznavanju farmakokinetike i farmakodinamike leka koji se proučava.

2 sedmice prije početka testiranja, volonteri se pozivaju da uzmu drugu anamnezu. Ukoliko je volonter u periodu koji je prethodio razgovoru patio od bolesti koje bi mogle uticati na rezultate istraživanja, on nije uključen u grupu ispitanika.

Tokom pripreme za studiju, rezervne kopije se biraju i u slučaju neočekivane zamjene volontera koji su odustali od studije. Broj rezervnih kopija je 25% od broja volontera.

Za sve predmete moraju se stvoriti standardni uslovi, i to:

> režim ishrane i vode (standardna ishrana 1 dan pre studije i tokom njenog trajanja);

> potpuno isključenje uzimanja bilo kojih drugih lijekova 2 dana prije uzimanja studije;

očekivanih lijekova i tokom farmakokinetičke studije;

> izbjegavanje upotrebe alkohola, kofeina, droga, koncentrovanih sokova;

> standardni motorni režim i dnevna rutina.

Zdravstveno stanje volontera, njihovo poštovanje režima,

Organizaciju ishrane, pravilan odabir uzoraka krvi i njihovu obradu kontrolišu klinički istraživači.

Studije bioekvivalencije se provode s jednom dozom (po mogućnosti najvišom) datog generičkog lijeka u datom doznom obliku, čak i ako je deklarisan za registraciju u nekoliko doza. U slučaju dugodjelujućih oblika doziranja, bioekvivalentnost treba provjeriti za svaku dozu posebno. Procjena bioekvivalencije može se zasnivati ​​kako na podacima dobijenim iz jedne primjene lijekova, tako i iz njihove ponovne (kursne) upotrebe. U potonjem slučaju, potrebno je da ispitanici primaju lijekove u istoj pojedinačnoj dozi sa istim intervalom doziranja (u skladu s uputama za medicinsku primjenu lijeka) sve dok se ne postigne ravnotežno stanje.

Karakteristika dizajna studija bioekvivalencije je da svaki od ispitanika prima i ispitivani lijek i lijek za poređenje. Prilikom odabira volontera u grupe, prednost se daje crossover metodi sa randomiziranom distribucijom volontera.

Vremenski interval između uzimanja ispitivanog lijeka i lijeka za poređenje ovisi o trajanju cirkulacije lijeka u tijelu i mora biti najmanje 6 poluživota (T 1/2) - Volonteri provode vrijeme nakon završetka prvog period učenja prije početka drugog kod kuće, ali se mora pridržavati ovog perioda utvrđenog režima.

3.5.4. ODABIR UZORAKA KRVI TOKOM STUDIJE

BIOEKVIVALENCIJA

Biomaterijal u kojem se koncentracije lijeka trebaju odrediti u studijama bioekvivalencije su plazma, serum ili cijeli

krv. Shema uzorkovanja, kao iu svakoj farmakokinetičkoj studiji, određena je oblikom krivulje koncentracija lijeka-vrijeme. Što je oblik složeniji, to češće treba uzimati uzorke. Vrijeme uzorkovanja treba osigurati da se dobije nekoliko tačaka za svaki fragment farmakokinetičke krivulje - najmanje dvije za fazu početnog povećanja koncentracije i najmanje pet za fazu njenog smanjenja. Ukupno trajanje promatranja koncentracija lijeka treba biti najmanje 4 puta veće od poluživota.

Prilikom uzimanja uzoraka krvi, moraju se striktno pridržavati sljedećih uslova:

> krv se uzima iz ulnarne vene kroz poseban kubitalni kateter;

> prva porcija krvi (početna, odnosno prije uzimanja lijeka) uzima se ujutro na prazan želudac 5-10 minuta nakon ugradnje katetera u kubitalnu venu;

> vrijeme naknadnog uzorkovanja odgovara programu istraživanja i ovisi o farmakokinetici lijeka koji se proučava;

> uzorci krvi su pažljivo označeni (šifra predmeta, broj uzorka i naziv lijeka);

> vremenski interval između uzimanja uzorka krvi i njene obrade ne bi trebao biti duži od 5 minuta;

> uzorke plazme ili seruma treba čuvati na temperaturi koja ne prelazi -20 °C;

> prvi obrok je dozvoljen najranije 4 sata nakon uzimanja lijeka;

> ako se pojave nepredviđene situacije koje isključuju mogućnost uzimanja krvi u utvrđenom vremenskom intervalu, rad sa ovim subjektom se nastavlja, ali šifrovana epruveta ostaje prazna.

3.5.5. METODE ZA ODREĐIVANJE KONCENTRACIJA LIJEKA U UZORCIMA KRVI PRILIKOM PROUČAVANJA BIOEKVIVALENCIJE

Za određivanje koncentracije lijeka u plazmi, serumu ili punoj krvi mogu se koristiti različite metode (fizikohemijske, imunološke, mikrobiološke i druge), koje omogućavaju pouzdano praćenje koncentracije lijeka u odabranim uvjetima farmakokinetičke studije, u posebno njegovo trajanje i ispunjavanje općih zahtjeva selektivnosti, tačnosti, ponovljivosti.

Ako se zbog predsistemske eliminacije lijeka ne otkrije u krvi u nepromijenjenom stanju i (ili) nema biološku aktivnost (prolijek), potrebno je odrediti koncentraciju biološki aktivnog metabolita, a ne prolijek.

3.5.6. FARMAKOKINETIČKA ANALIZA

PODACI. OCJENA BIOEKVIVALENCIJE

Procjena bioraspoloživosti lijeka ili njegovog glavnog biološki aktivnog metabolita (ako su ispitivani lijekovi prolijekovi) zasniva se na poređenju vrijednosti farmakokinetičkih parametara dobijenih analizom krivulja "koncentracija C - vrijeme t" za lijek predmet istraživanja i referentni lijek.

Pojedinačne vrijednosti površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme - AUC (kako unutar trajanja posmatranja koncentracije lijeka - AUQ, tako i unutar raspona od 0 do °° - AUCL), maksimalne koncentracije C max i vrijeme za postizanje f max treba izračunati prema podacima "koncentracija - vrijeme" utvrđenim za svakog subjekta za svaki od ispitivanih lijekova. Vrijednosti parametara A11C g, C max i t max mogu se procijeniti i modelskim metodama (opisivanjem podataka „koncentracija lijeka - vrijeme“ pomoću matematičkog modela) i nemodelskim metodama (najvećim od izmjerenih vrijednosti koncentracije - C max i odgovarajuće vrijeme uočenog maksimuma - imax). AUC* vrijednost se izračunava upotrebom obične metode ili metode log trapeza. AUCL vrijednosti se određuju po formuli: AUCL = AUC t + C t /K el gdje su C t i K e1 izračunate vrijednosti koncentracije lijeka u posljednjem uzorku i eliminacijske konstante, respektivno. Za izračunavanje C t i K e i, konačni (monoeksponencijalni) dio farmakokinetičke krive opisuje se korištenjem nelinearne regresione analize ili pravolinijske jednačine u In C - t koordinatama koristeći metodu linearne regresije.

Ako je period praćenja dovoljan, kada je AUC t > > 80% AUCoo, vrijednosti AUC* treba koristiti za procjenu potpune apsorpcije ispitivanog lijeka i pod uslovom da AUCj Naknadna analiza farmakokinetičkih podataka uključuje izračunavanje pojedinačnih omjera AUC t ili AUC, (f i f, respektivno - procjene relativnog stepena apsorpcije) i Cmax (/") za bilo koji dozni oblik, omjeri C max /AUC* ili C max /AUCoo kao karakteristike brzine apsorpcije - za regularne oblike, a za oblike dugotrajnog djelovanja - razlike između vrijednosti C max i minimalne koncentracije C min, koje se odnose na integralnu srednju koncentraciju C ss = AUC t /t, gdje je t trajanje posmatranja koncentracija lekovite supstance.

Procjena bioekvivalencije se vrši prema parametrima AUCf ili AUC^, kao i Cmax - za bilo koje dozne oblike, prema parametrima C max /AUC f ili C raax /AUCoo - za konvencionalne oblike i prema parametru (C max - C min) / C ss - za oblike dugog djelovanja.

Lijekovi se smatraju bioekvivalentnim ako je interval povjerenja od 90% za geometrijsku sredinu, izračunat za pojedinačne omjere logaritamski transformiranih vrijednosti svakog od navedenih farmakokinetičkih parametara (s izuzetkom Cmax), za ispitivani lijek prema onima za referentni lijek, unutar 0,80 ..1.25. Za C provjeru odgovarajuće granice su 0,70...1,43. Granice gornjeg intervala pouzdanosti izračunavaju se korištenjem dva jednostrana testa (poželjno Schuirmannova metoda) nakon logaritamske transformacije vrijednosti farmakokinetičkih parametara.

Ako je imenovani interval pouzdanosti u slučaju AUC* ili AUCoo parametara izvan utvrđenih granica, lijekovi se smatraju nebioekvivalentnim

Posljednjih godina, interesovanje za generičke lijekove značajno je poraslo na ruskom farmaceutskom tržištu. To je zbog smanjenja državne potrošnje na liječenje uz povećanje prometa generičkih lijekova. Takođe, generički lijekovi su dostupniji siromašnima. Naravno, generički lijekovi moraju ispunjavati iste standarde kvaliteta, djelotvornosti i sigurnosti koji važe za originalne lijekove. Generički (od engleskog “generic” - paus papir) je lijek za koji je dokazana zamjenjivost s originalnim lijekom u smislu efikasnosti i sigurnosti [WHO]. Generički lijek mora biti ekvivalentan originalu po svojim farmaceutskim, farmakokinetičkim i farmakodinamičkim svojstvima kao dokaz njegove terapijske ekvivalencije ( FDA, Elektronska narančasta knjiga, Odobreni lijekovi s procjenom terapijske ekvivalencije, 20. izdanje, 2000.) Dakle, za državnu registraciju generičkog lijeka potreban je dokaz o njegovoj terapijskoj ekvivalentnosti originalnom patentiranom lijeku.

Razlikuju se sljedeće vrste ekvivalencije lijekova:

farmaceutski,
• farmakokinetika,
• terapeutski.

Farmaceutski ekvivalentni lijekovi su: u istom obliku doze, koji sadrže iste aktivne sastojke u istoj količini i koncentraciji. Farmaceutska ekvivalentnost ne podrazumijeva uvijek bioekvivalentnost!

To može biti zbog razlika u pomoćnim tvarima i/ili proizvodnim procesima.

Terapeutska ekvivalencija znači istu efikasnost i sigurnost generičkog lijeka u farmakoterapiji kao i originalni lijek.

Terapijska ekvivalencija je glavni zahtjev za zamjenjivost lijekova. Za generičke tablete, općenito je prihvaćeno da se prizna terapijska ekvivalentnost na osnovu farmakokinetičke ekvivalencije (bioekvivalencije). Farmakokinetička ekvivalencija (bioekvivalencija) je sličnost p. “Sprovođenje visokokvalitetnih studija bioekvivalencije lijekova.” Smjernice (odobrene) Ministarstva zdravlja i socijalnog razvoja Ruske Federacije 08/10/2004): Dva lijeka su bioekvivalentna ako pružaju istu biodostupnost lijeka. Dakle: dva lijeka su bioekvivalentna ako su njihova bioraspoloživost, maksimalna koncentracija i vrijeme za postizanje (Cmax i Tmax, respektivno) i površina ispod krive (AUC) nakon primjene iste molarne doze i istog načina primjene slični. granice razlike za gore navedene indikatore?

Lijekovi se smatraju bioekvivalentnim ako su granice parametarskog dvostranog intervala povjerenja od 90% za omjer geometrijskih srednjih vrijednosti AUC i Cmax/AUC indikatora za ispitivani lijek i referentni lijek unutar raspona od 80 - 125%, a za Cmax indikatore - u rasponu od 70-143%.

Određivanje bioekvivalencije je glavni zahtjev prilikom registracije generika, budući da se bioekvivalentni lijekovi mogu međusobno zamijeniti bez prilagođavanja doze i dodatnog terapijskog nadzora (ako su indikacije i upute za upotrebu identične.
PRAVILNIK ZA PROUČAVANJE BIOEKVIVALENCIJE.

Procjena bioekvivalencije lijekova trenutno se smatra glavnom metodom biomedicinske kontrole kvaliteta generičkih lijekova. Za ovakva ispitivanja su odobreni:

Priručnik za regulatorna tijela za lijekove Ovlaštenje za promet farmaceutskih proizvoda sa posebnim osvrtom na višeizvorne (generičke) proizvode (SZO, 1999).

Propisi za studije bioekvivalencije u Ruskoj Federaciji:

Pravila za provođenje studija bioekvivalencije lijekova (Državni farmakološki komitet Ministarstva zdravlja i medicinske industrije Ruske Federacije. Protokol br. 23 od 26. decembra 1995.) Sprovođenje visokokvalitetnih studija bioekvivalencije lijekova. Smjernice (odobreno od strane Ministarstva zdravlja i socijalnog razvoja Ruske Federacije 10. avgusta 2004.)

Za procjenu terapijske ekvivalencije originalnog lijeka i generičkog, koriste se sljedeće metode:

Uporedne farmakokinetičke studije (studije bioekvivalencije) koje uključuju zdrave dobrovoljce u kojima se koncentracija aktivnog farmaceutskog sastojka i/ili njegovih metabolita određuje kao funkcija vremena u različitim biološkim tekućinama (plazma, krv, serum ili urin) s izračunavanjem farmakokinetičkih parametara u oblik AUC, C max, tmax;
• Komparativne farmakokinetičke studije na određenim životinjama;
Komparativne farmakodinamičke i/ili kliničke studije koje uključuju pacijente (studije terapijske ekvivalencije); Komparativne in vitro studije (kao dokaz farmaceutske ekvivalencije u prisustvu dokazane korelacije in vitro i in vivo indikatora).

Studije bioekvivalencije se ne provode u slučaju registracije farmaceutski ekvivalentnih lijekova:

kada se lijek propisuje parenteralno u obliku vodene otopine koja sadrži istu biološki aktivnu tvar u istoj molarnoj dozi kao referentni lijek; kada su farmaceutski ekvivalentni lijekovi otopine (ili prašci za pripremu otopine) za oralnu primjenu (na primjer: sirupi, eliksiri i tinkture); kada su farmaceutski ekvivalentni lekovi gasovi; kada su farmaceutski ekvivalentni lekovi vodeni rastvori, tj. koji sadrže istu biološki aktivnu tvar u istoj molarnoj dozi (na primjer, kapi za oči, kapi za uši, lokalni agensi, sredstva za inhalaciju za nebulizatore ili sprejeve).

Potvrda in vivo ekvivalencije (provođenje studije bioekvivalencije) neophodna je u slučajevima kada postoji rizik od razlika u biodostupnosti originalnog lijeka i generičkog lijeka (i kao posljedica terapijske neekvivalencije). Ovo se odnosi na droge:

za oralnu primjenu sistemskog djelovanja s trenutnim oslobađanjem u slučaju:
- hitne lekove
- uska terapeutska širina (strma kriva doza-odgovor)
- dokumentovane zabrinutosti u vezi sa biodostupnošću ili bioneekvivalentnošću povezane sa API ili njegovim neoralnim i neparenteralnim sistemskim formulacijama (transdermalni flasteri, supozitorije, nikotinske gume, gelovi testosterona i intravaginalni kontraceptivi); sistemsko modifikovano oslobađanje;
• nije u obliku vodenih otopina, nesistemskog djelovanja (na primjer, za oralnu, nazalnu, oftalmološku, dermatološku ili rektalnu upotrebu) bez sistemske apsorpcije.

U ovim slučajevima, ekvivalentnost se pokazuje provođenjem uporednih kliničkih, farmakodinamskih ili dermatofarmakokinetičkih studija i/ili in vitro studija. Studije bioekvivalencije su komparativne farmakokinetičke studije. Procjena bioekvivalencije svih lijekova (sa izuzetkom toksičnih lijekova) vrši se na zdravim dobrovoljcima.Prilikom izvođenja farmakokinetičkih studija od velikog je značaja validacija metoda, procjena varijabilnosti i optimizacija vremenskih intervala uzorkovanja. Obično se provodi otvorena, dvofazna, unakrsna (istražna i komparatorna) randomizirana studija koja uključuje 18-24 (do 36) pacijenata. Broj ispitanika određen je varijabilnosti farmakokinetičkih parametara lijekova.

Trebalo bi da postoji period ispiranja između faza studije dovoljan da se eliminišu svi lijekovi iz prve faze studije. Uzorke krvi treba uzimati učestalošću dovoljnom za procjenu Cmax, AUC i drugih parametara. Skrining treba uraditi prije doziranja, sa najmanje 1-2 skrininga prije Cmax, 2 skrininga na Cmax i 3-4 skrininga tokom faze eliminacije. Najčešće se oblik krive i površina ispod nje (Cmax, Tmax, AUC) koriste za procjenu brzine i obima apsorpcije u studijama bioekvivalencije.

Statistička metoda za određivanje farmakokinetičke bioekvivalencije zasniva se na uspostavljanju intervala pouzdanosti od 90% koji aproksimira log-transformiranu srednju vrijednost populacije (generički/uporedni). Interval pouzdanosti od 90% za geometrijski srednji koeficijent generičkog lijeka i lijeka za poređenje trebao bi biti unutar raspona bioekvivalencije od 80 do 125%. Logaritamski transformisane farmakokinetičke parametre zavisne od koncentracije treba proceniti korišćenjem analize varijanse (ANOVA). ANOVA model obično uključuje sastav, period, sekvencu ili prijenos, kontrolirajući subjektivne faktore.

Prilikom registracije generičkih lijekova često se javlja situacija kada se za registraciju prijave različite doze u jednom doznom obliku. U ovom slučaju, studija bioekvivalencije s jednom (bilo kojom) dozom generičkog lijeka je dozvoljena ako:

kvalitativni sastav doznog oblika koji sadrži različite količine lijeka je isti; omjer sadržaja lijeka i pomoćnih tvari u doznom obliku koji sadrži različite količine lijeka je isti; tehnologija proizvodnje lijekova koji sadrže različite količine lijeka lijek je isti; farmakokinetika lijeka je linearna u terapijskom rasponu; kinetika rastvaranja lijeka za lijekove s različitim dozama je ekvivalentna

Farmakodinamičke studije> Takve studije bioekvivalencije mogu biti potrebne:

ako se kvantitativna analiza API-ja i/ili metabolita u biološkim tekućinama ne može provesti s dovoljnom preciznošću i osjetljivošću ako se indikatori koncentracije API-ja ne mogu koristiti kao zamjena za krajnje točke za demonstriranje djelotvornosti i sigurnosti određenog lijeka.

Na primjer, za lokalne lijekove ne postoji prava alternativa provođenju farmakodinamičkih studija bioekvivalencije. Varijabilnost farmakodinamičkih parametara je uvijek veća od farmakokinetičkih parametara.Odgovor koji se proučava mora biti farmakološki ili terapeutski efekat koji je važan za deklariranu efikasnost i/ili sigurnost.

Komparativne kliničke studije

Kada farmakodinamičke ili farmakokinetičke studije nisu moguće, potrebno je provesti klinička ispitivanja kako bi se dokazala ekvivalentnost lijekova iz više izvora (generika) i komparatora. Metodologija za određivanje bioekvivalencije između lijekova u kliničkim ispitivanjima koja uključuju pacijente s terapijskom krajnjom tačkom nije tako dobro razvijena kao za studije farmakokinetičke bioekvivalencije. Međutim, moguće je identificirati neke važne točke koje treba uključiti u protokol:

ciljni parametri koji tipično predstavljaju značajne kliničke ishode (početni podaci i stopa promjene); veličina prihvatljivih granica treba odrediti od slučaja do slučaja, uzimajući u obzir specifična klinička stanja. To uključuje, između ostalog, prirodnu istoriju bolesti, efikasnost postojećih tretmana i odabrani ciljni parametar. Za razliku od studija farmakokinetičke bioekvivalencije (koje koriste standardne granice tolerancije), veličina granica tolerancije u kliničkim ispitivanjima mora se postaviti pojedinačno prema terapijskoj klasi i indikaciji; preporučuje se da se koriste isti principi statističkog intervala pouzdanosti kao u farmakokinetičkim studijama

In vitro studije Termin biowaiver odnosi se na postupak državne registracije lijeka, kada se dosije (prijava) odobrava na osnovu dokaza o ekvivalentnosti na način različit od in vivo studija ekvivalencije. Test rastvaranja, koji se prvobitno (i još uvijek se koristi) koristio kao metoda kontrole kvaliteta, sada je postao zamjena za ispitivanje ekvivalencije određenih kategorija oralnih lijekova. Za takve proizvode (obično čvrsti oblici doziranja - TLP-ovi koji sadrže API-je sa poznatim svojstvima), mogu se koristiti komparativne studije sličnosti profila rastvaranja in vitro da bi se demonstrirala njihova ekvivalencija. U ovom slučaju je od velikog značaja biofarmaceutski klasifikacijski sistem (BCS), koji se zasniva na rastvorljivosti u vodi i stepenu prodiranja aktivne supstance u crevni zid. Prema SBC-u, API-ji su podijeljeni u 4 klase:

Visoka rastvorljivost, visoka penetracija; Niska rastvorljivost, visoka penetracija; Visoka rastvorljivost, niska penetracija; Niska rastvorljivost, niska penetracija.

Koristeći test rastvaranja i uzimajući u obzir ova dva svojstva API-ja (topivost i permeabilnost), može se procijeniti brzina i obim apsorpcije API-ja iz TDF-a s trenutnim otpuštanjem.
Na osnovu rastvorljivosti i permeabilnosti aktivnog farmaceutskog sastojka, kao i karakteristika rastvaranja čvrstih doznih oblika, upotreba biofarmaceutskog sistema klasifikacije eliminiše potrebu za in vivo studijama farmakokinetičke bioekvivalencije za određene kategorije lekova sa trenutnim oslobađanjem. in vitro” test rastvaranja se izvodi u sljedećim slučajevima:

Za lijek koji se prijavljuje za registraciju u više doza (osim doze ispitane na bioekvivalentnost);
• Za lijek proizveden na novom proizvodnom mjestu;
Za lijek sa modificiranim sastavom pomoćnih tvari;
• Za lijek dugotrajnog djelovanja;
Za lijek registriran na osnovu uporednih farmakokinetičkih studija i studija bioraspoloživosti na velikim životinjama.

“OCJENA EKVIVALENTNOSTI KINETIKE RASTUPANJA Metodološki, stepen prelaska lijeka u otopinu se utvrđuje pod uslovima opisanim za dati lijek u relevantnoj farmakopejskoj monografiji, za nekoliko (najmanje tri) vremenske tačke koje se ravnomjerno nalaze unutar vremenskog intervala. studije. Zadnja tačka profila mora odgovarati trenutku kada najmanje 90% lijeka pređe u otopinu ili fazi zasićenja procesa.Ekvivalentnost kinetike rastvaranja lijeka procjenjuje se na osnovu faktora konvergencije (f2) koji se izračunava koristeći jednadžbu: f2 = 50 × log (-0,5 × 100); gdje je n broj vremenskih tačaka; i je količina lijeka koja je ušla u otopinu iz referentnog lijeka u i-toj vremenskoj tački (u prosjeku , u procentima); i je količina lijeka koja je prešla u otopinu iz ispitivanog lijeka u i- vremenskoj tački (u prosjeku, u procentima)" Preuzeto iz prezentacije: "Savremeni zahtjevi za izradu protokola i izvještavanje o kliničkim studije bioekvivalencije generika" Aleksandar Ivanovič Zebrev, šef IDCELS laboratorije Federalne državne budžetske ustanove "Naučni centar za hitnu medicinu" Ministarstva zdravlja

Članak je također pripremljen na osnovu materijala SZO o testu rastvaranja, bioekvivalenciji lijekova i biofarmaceutskom klasifikacijskom sistemu.

Farmaceutska ekvivalencija

Lijekovi su farmaceutski ekvivalentni ako sadrže iste aktivne tvari u istoj količini i istom doznom obliku, ispunjavaju iste ili slične standarde i identične su po potenciji ili koncentraciji aktivnih tvari. Često se, unatoč istom sadržaju aktivne tvari, generički lijek razlikuje od originalnog po sastavu pomoćnih tvari

Sastav originalnog lijeka Vigamox i generičkog moksicina u smislu 5 ml otopine

• Vigamox (28)
• moksicin (29)

Aktivni sastojak: oksifloksacin hidrohlorid 0,02725 g moksifloksacin hidrohlorid 0,02725 g

Konzervans benzalkonijum hlorid

Druge pomoćne supstance natrijum hlorid natrijum hlorid

borna kiselina

hlorovodonična kiselina i/ili natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

voda za injekcije

Generički moksifloksacin hidroklorid sadrži konzervans, a originalni lijek Vigamox ne sadrži konzervans.

Bioekvivalencija

Dva lijeka se smatraju bioekvivalentnima ako su farmaceutski ekvivalentni, imaju istu bioraspoloživost i, kada se daju u istoj dozi, slični su, pružajući adekvatnu učinkovitost i sigurnost. Bioraspoloživost se odnosi na brzinu i udio apsorpcije aktivnog sastojka ili aktivne komponente lijeka koji počinje djelovati na mjestu primjene.

U suštini, bioekvivalencija je ekvivalentnost brzine i obima apsorpcije originalnog i generičkog lijeka u istoj dozi koncentracije u tjelesnim tekućinama i tkivima. Pouzdanost rezultata komparativne studije bioekvivalencije u velikoj mjeri ovisi o usklađenosti sa zahtjevima (GMP – dobra klinička praksa) i treba da bude nezavisna, multicentrična, randomizirana, kontrolirana, dugoročna.

Ako je generički lijek odobren za upotrebu u drugim zemljama, on je registriran u Ruskoj Federaciji prema pojednostavljenoj shemi (bez utvrđivanja bioekvivalencije). Stoga, prilikom registracije stranih generičkih lijekova u Ruskoj Federaciji, u velikoj mjeri vjerujemo dosijeima koje dostavljaju farmaceutske kompanije. Takva "lakovjernost" u nekim slučajevima pacijente skupo košta, jer Generici možda ne odgovaraju originalnom lijeku po svojim farmakokinetičkim svojstvima. Na primjeru kontrolne provjere bioekvivalencije generika prema originalnom klaritromicinu C.N. Nightingale et al upoređivali su originalni proizvod klaritromicina sa 40 kopija za bioekvivalentnost koristeći standarde američke farmakopeje. Studija je pokazala da se 70% generika otapa mnogo sporije od originalnog lijeka, što je ključno za njihovu apsorpciju. 80% generika razlikuje se od originala po količini aktivnog sastojka u jednoj jedinici proizvoda. Količina nečistoća koje nisu povezane s aktivnim principom veća je u većini uzoraka nego u originalu. U "najboljem" generičkom bilo ih je 2%, u "najgorem" - 32%. Prisustvo nečistoća odredilo je ozbiljnost neželjenih reakcija.

Oftalmolozi se također suočavaju sa sličnom situacijom. Congdon N.G. i saradnici (2001), na osnovu rezultata randomizirane, dvostruko slijepe studije, utvrdili su prevagu slučajeva iritacije konjunktive i rožnjače u vezi s lokalnom primjenom generičkog NSAIL - diklofenaka, u poređenju sa pacijentima koji su primali droga marke.