Holesterol se koristi kao nosilac višestruko nezasićenih masnih kiselina. Dobar, loš i zao holesterol Lipoproteini niske gustine

Holesterol se prenosi krvlju samo kao dio lijekova. LP osiguravaju ulazak egzogenog holesterola u tkiva, određuju protok holesterola između organa i uklanjaju višak holesterola iz organizma.

Transport egzogenog holesterola. Holesterol dolazi iz hrane u količini od 300-500 mg/dan, uglavnom u obliku estera. Nakon hidrolize, apsorpcije u micelama i esterifikacije u stanicama crijevne sluznice, estri holesterola i mala količina slobodnog holesterola ulaze u hemijski sastav i ulaze u krv. Nakon što se masti uklone iz holesterola pod dejstvom LP lipaze, holesterol iz rezidualnog holesterola se isporučuje u jetru. Rezidualni CM stupaju u interakciju sa receptorima ćelija jetre i zarobljeni su mehanizmom endocitoze. Enzimi lizosoma zatim hidroliziraju komponente rezidualnog holesterola, što rezultira stvaranjem slobodnog holesterola. Egzogeni holesterol koji na ovaj način ulazi u ćelije jetre može inhibirati sintezu endogenog holesterola, usporavajući brzinu sinteze HMG-CoA reduktaze.

Transport endogenog holesterola kao dela VLDL (pre-β-lipoproteina). Jetra je glavno mjesto sinteze holesterola. Endogeni holesterol, sintetizovan iz originalnog supstrata acetil-CoA, i egzogeni holesterol, primljen kao deo rezidualnog holesterola, čine zajednički skup holesterola u jetri. U hepatocitima, triacilgliceroli i holesterol su upakovani u VLDL. Oni takođe uključuju apoprotein B-100 i foefolipide. VLDL se izlučuju u krv, gdje iz HDL-a primaju apoproteine ​​E i C-II.U krvi na VLDL djeluje LP lipaza, koja se, kao i kod CM, aktivira apoC-II i hidrolizira masti u glicerol i masnoće kiseline. Kako se količina TAG u VLDL smanjuje, oni se pretvaraju u DILI. Kada se količina masti u HDL-u smanji, apoprotein C-II se vraća nazad u HDL. Sadržaj holesterola i njegovih estera u LPPP dostiže 45%; Neke od ovih lipoproteina preuzimaju ćelije jetre preko LDL receptora, koji stupaju u interakciju s apoE i apoB-100.

Transport holesterola u LDL. LDL receptori. LP lipaza nastavlja djelovati na LDLP koji ostaje u krvi, a oni se pretvaraju u LDL, koji sadrži do 55% kolesterola i njegovih estera. Apoproteini E i C-II se transportuju nazad u HDL. Stoga je glavni apoprotein u LDL apoB-100. Apoprotein B-100 stupa u interakciju sa LDL receptorima i tako određuje dalji put holesterola. LDL je glavni transportni oblik holesterola u kojem se on dostavlja u tkiva. Oko 70% holesterola i njegovih estera u krvi sadržano je u LDL-u. Iz krvi LDL ulazi u jetru (do 75%) i druga tkiva koja na svojoj površini imaju LDL receptore. LDL receptor je kompleksni protein koji se sastoji od 5 domena i sadrži ugljikohidratni dio. LDL receptori se sintetišu u ER i Golgijevom aparatu, a zatim izlažu na površini ćelije, u posebnim udubljenjima obloženim proteinom klatrinom. Ova udubljenja se zovu obrubljene jame. N-terminalni domen receptora koji izlazi na površinu stupa u interakciju sa proteinima apoB-100 i apoE; stoga, može vezati ne samo LDL, već i LDLP, VLDL i rezidualni CM koji sadrži ove apoproteine. Ćelije tkiva na svojoj površini sadrže veliki broj LDL receptora: na primjer, na jednoj ćeliji fibroblasta ima od 20.000 do 50.000 receptora. Iz ovoga slijedi da holesterol ulazi u ćelije iz krvi uglavnom kao dio LDL-a. Ako količina holesterola koja ulazi u ćeliju premašuje njenu potrebu, tada se potiskuje sinteza LDL receptora, što smanjuje protok holesterola iz krvi u ćelije. Kada se koncentracija slobodnog holesterola u ćeliji smanji, naprotiv, aktivira se sinteza HMG-CoA reduktaze i LDL receptora. Hormoni učestvuju u regulaciji sinteze LDL receptora: inzulina i trijodtironina (T 3), polutrajnih hormona. Oni povećavaju stvaranje LDL receptora, a glukokortikoidi (uglavnom kortizol) ih smanjuju. Učinci inzulina i T3 vjerovatno mogu objasniti mehanizam hiperholesterolemije i povećan rizik od ateroskleroze kod dijabetes melitusa ili hipotireoze.

Uloga HDL-a u metabolizmu holesterola. HDL obavlja 2 glavne funkcije: opskrbljuju apoproteine ​​drugim lipidima u krvi i učestvuju u takozvanom "obrnutom transportu holesterola". HDL se sintetizira u jetri iu malim količinama u tankom crijevu u obliku “nezrelih lipoproteina” – prekursora HDL-a. U obliku su diska, male su veličine i sadrže visok postotak proteina i fosfolipida. U jetri, HDL uključuje apoproteine ​​A, E, C-II i enzim LCAT. U krvi, apoC-II i apoE se prenose sa HDL na CM i VLDL. HDL prekursori praktično ne sadrže holesterol i TAG i obogaćeni su holesterolom u krvi, primajući ga iz drugih lipoproteina i ćelijskih membrana. Postoji složen mehanizam za prijenos holesterola u HDL. Na površini HDL-a nalazi se enzim LCAT - lecitin holesterol aciltransferaza. Ovaj enzim pretvara holesterol, koji ima hidroksilnu grupu izloženu na površini lipoproteina ili ćelijskih membrana, u estere holesterola. Radikal masne kiseline se prenosi sa fosfatidilholitola (lecitina) u hidroksilnu grupu holesterola. Reakciju aktivira apoprotein A-I, koji je dio HDL-a. Hidrofobni molekul, estar holesterola, prelazi u HDL. Tako su HDL čestice obogaćene esterima holesterola. HDL se povećava u veličini, mijenjajući se od malih čestica u obliku diska do sferičnih čestica zvanih HDL 3 ili „zreli HDL“. HDL 3 djelimično zamjenjuje estere holesterola za triacilglicerole sadržane u VLDL, LDLP i CM. Ovaj transfer uključuje "protein za prijenos estera holesterola"(takođe se naziva apoD). Tako se dio estera kolesterola prenosi na VLDL, LDLP i HDL 3 zbog akumulacije triacilglicerola povećava veličinu i pretvara se u HDL 2. VLDL se pod dejstvom LP lipaze prvo pretvara u LDLP, a zatim u LDL. LDL i LDLP preuzimaju ćelije preko LDL receptora. Dakle, holesterol iz svih tkiva vraća se u jetru uglavnom kao LDL, ali su uključeni i LDLP i HDL 2. Gotovo sav holesterol koji se mora izlučiti iz organizma ulazi u jetru i izlučuje se iz ovog organa u obliku derivata sa izmetom. Put povratka holesterola u jetru naziva se „obrnuti transport“ holesterola.

37. Pretvaranje holesterola u žučne kiseline, uklanjanje holesterola i žučnih kiselina iz organizma.

Žučne kiseline se sintetišu u jetri iz holesterola. Neke žučne kiseline u jetri prolaze kroz reakciju konjugacije - spajaju se s hidrofilnim molekulima (glicin i taurin). Žučne kiseline osiguravaju emulzifikaciju masti, apsorpciju proizvoda njihove probave i nekih hidrofobnih supstanci koje se unose hranom, kao što su vitamini rastvorljivi u mastima i holesterol. Žučne kiseline se također apsorbiraju, vraćaju se kroz juridičnu venu u jetru i više puta se koriste za emulgiranje masti. Ovaj put se naziva enterohepatična cirkulacija žučnih kiselina.

Sinteza žučne kiseline. Tijelo sintetizira 200-600 mg žučnih kiselina dnevno. Prva reakcija sinteze, stvaranje 7-α-hidroksiholesterola, je regulatorna. Enzim 7-α-hidroksilazu, koji katalizuje ovu reakciju, inhibira krajnji proizvod - žučne kiseline. 7-α-Hidroksilaza je oblik citokroma P 450 i koristi kisik kao jedan od svojih supstrata. Jedan atom kisika iz O 2 je uključen u hidroksilnu grupu na poziciji 7, a drugi je reduciran u vodu. Naknadne reakcije sinteze dovode do stvaranja 2 vrste žučnih kiselina: holne i kenodeoksiholne, koje se nazivaju "primarne žučne kiseline".

Uklanjanje holesterola iz organizma. Strukturna osnova holesterola - ciklopentanperhidrofenantren prstenovi - ne mogu se razgraditi na CO 2 i vodu, kao druge organske komponente koje dolaze iz hrane ili se sintetiziraju u tijelu. Stoga se glavna količina holesterola izlučuje u obliku žučnih kiselina.

Neke žučne kiseline se izlučuju nepromijenjene, dok su neke izložene bakterijskim enzimima u crijevima. Proizvodi njihovog uništenja (uglavnom sekundarne žučne kiseline) se izlučuju iz tijela.

Neki od molekula holesterola u crijevima, pod utjecajem bakterijskih enzima, reduciraju se na dvostrukoj vezi u B prstenu, što rezultira stvaranjem 2 vrste molekula - kolestanola i koprostanola, koji se izlučuju izmetom. Iz organizma se dnevno izluči od 1,0 g do 1,3 g holesterola, glavni deo se uklanja izmetom,

Povezane informacije.

82 Kolesterol se može sintetizirati u svakoj eukariotskoj ćeliji, ali prvenstveno u jetri. Nastaje od acetil-CoA, uz učešće ER enzima i hijaloplazme. Sastoji se od 3 faze: 1) formiranje memalonske kiseline iz acetil CoA 2) sinteza aktivnog izoprena iz mimolonske kiseline sa njegovom kondenzacijom u skvalen 3) konverzija skvalena u holesterol. HDL sakuplja višak holesterola iz tkiva, esterifikuje ga i prenosi na VLDL i hilomikrone (CM). Holesterol je nosilac nezasićenih masnih kiselina. LDL isporučuje holesterol u tkiva i sve ćelije u telu imaju receptore za njega. Sintezu holesterola reguliše enzim HMG reduktaza. Sav izlaz je prazan. ulazi u jetru i izlučuje se žuči u obliku holesterola, ili u obliku žučnih soli, ali se većina žuči reapsorbuje iz enterohepatičke regulacije. Ćelijski LDL receptori stupaju u interakciju sa ligandom, nakon čega ga ćelija hvata endocitozom i raspada u lizozomima, dok se estri holesterola hidroliziraju. Slobodni holesterol inhibira HMG-CoA reduktazu, a sinteza denovo holesterola podstiče stvaranje estera holesterola. Kako koncentracija holesterola raste, broj LDL receptora se smanjuje. Koncentracija kolesterola u krvi u velikoj mjeri ovisi o nasljednim i negativnim faktorima. Povećanje nivoa slobodnih i masnih kiselina u krvnoj plazmi dovodi do pojačanog lučenja VLDL od strane jetre i, shodno tome, do ulaska dodatnih količina TAG-a i holesterola u krvotok. Faktori koji utiču na slobodne masne kiseline: emocionalni stres, nikotin, zloupotreba kafe, jedenje sa dugim pauzama i u velikim količinama.

Br. 83 Holesterol je nosilac nezasićenih masnih kiselina. LDL isporučuje holesterol u tkiva i sve ćelije u telu imaju receptore za njega. Sintezu holesterola reguliše enzim HMG reduktaza. Sav holesterol koji se izluči iz organizma ulazi u jetru i izlučuje se žuči bilo u obliku holesterola ili u obliku žučnih soli, ali najveći deo žuči. reapsorbira iz enterohepatičke regulacije. Bile koji se sintetiše u jetri iz holesterola.

Prva reakcija sinteze je slika. 7-a-hidroksilazu inhibira krajnji produkt žučnih kanala, a naknadni produkt sinteze dovodi do stvaranja 2 tipa žučnih kanala. to-t: holik i henodeoksihol. Konjugacija je dodavanje jonizovanih molekula glicina ili taurina karboksilnoj grupi žuči. kt. Konjugacija se događa u stanicama jetre i počinje stvaranjem aktivnog oblika žuči. skup – derivati ​​CoA. zatim se kombinuju taurin ili glicin kako bi se formirao rezultat. 4 varijante konjugata: tauroholni ili glikohenodeoksiholni, glikoholni. Bolest žučnih kamenaca je patološki proces u kojem se stvaraju kamenci u žučnoj kesi, čija je osnova kolesterol. Kod većine pacijenata sa kolelitijazom povećana je aktivnost HMG-CoA reduktaze, stoga je povećana sinteza holesterola, a smanjena je aktivnost 7-alfa-hidroksilaze. Zbog toga se povećava sinteza holesterola, a usporava se i sinteza žučnih kiselina iz njega.Ako se te proporcije poremete, holesterol počinje da se taloži u žučnoj kesi. u početku formirajući viskozni talog, kat. postepeno postaje čvršća.

Liječenje kolelitijaze. U početnoj fazi formiranja kamenca, kenodeoksiholna kiselina se može koristiti kao lijek. Ulazeći u žučnu kesu, ova žučna kiselina postepeno otapa sediment holesterola

Ulaznica 28

1.Osobine mikrosomalne oksidacije, njena biološka uloga. Citokrom P 450

Mikrosomalna oksidacija. U membranama glatkih ER, kao i u mitohondrijama membrana nekih organa, postoji oksidativni sistem koji katalizira hidroksilaciju velikog broja različitih supstrata. Ovaj oksidativni sistem se sastoji od 2 lanca oksidovanog NADP-zavisnog i NAD-zavisnog, NADP-zavisnog lanca monooksidaze sastoji se od NADP, flavoproteina sa koenzimom FAD i citokroma P450. Oksidacijski lanac ovisan o NADH sadrži flavoprotein i citokrom B5. oba lanca se mogu razmjenjivati ​​i kada se endoplazmatski retikulum oslobodi od CL membrana, on se raspada na dijelove od kojih svaki formira zatvorene vezikule-mikrozom. CR450, kao i svi citohromi, pripada hemoproteinima, a proteinski deo predstavlja jedan polipeptidni lanac, M = 50 hiljada. Sposoban je da formira kompleks sa CO2 - ima maksimalnu apsorpciju na 450 nm. Oksidacija ksenobiotika se dešava na poznate su različite brzine, indukcija i inhibitori mikrozomalnih oksidacijskih sistema. Brzina oksidacije određenih supstanci može biti ograničena konkurencijom za enzimski kompleks mikrosomalnih frakcija. Dakle, istovremena primjena 2 konkurentna lijeka dovodi do toga da uklanjanje jednog od njih može biti odloženo i to će dovesti do njegove akumulacije u tijelu.U tom slučaju lijek može izazvati aktivaciju mikrosomalnog oksidaznog sistema - Ubrzava se eliminacija istovremeno propisanih lijekova.Induktori mikrosoma mogu se koristiti kao lijek ako je potrebno za aktiviranje procesa neutralizacije endogenih metabolita. Osim reakcija detoksikacije ksenobiotika, mikrosomalni oksidacijski sistem može uzrokovati toksičnost inicijalno inertnih supstanci.

Citokrom P450 je hemoprotein, sadrži prostetičku grupu - hem, i ima mjesta vezivanja za O2 i supstrat (ksenobiotik). Molekularni O2 u tripletnom stanju je inertan i nije u stanju da stupi u interakciju sa organskim jedinjenjima. Da bi O2 bio reaktivan, potrebno ga je pretvoriti u singlet, koristeći enzimske sisteme za njegovu redukciju (monoksigenazni sistem).

2. Sudbina holesterola u organizmu..

HDL sakuplja višak holesterola iz tkiva, esterifikuje ga i prenosi na VLDL i hilomikrone (CM). Holesterol je nosilac nezasićenih masnih kiselina. LDL isporučuje holesterol u tkiva i sve ćelije u telu imaju receptore za njega. Sintezu holesterola reguliše enzim HMG reduktaza. Sav holesterol koji se izluči iz organizma ulazi u jetru i izlučuje se žuči bilo u obliku holesterola ili u obliku žučnih soli, ali najveći deo žuči. reapsorbira iz enterohepatičke regulacije. Bile koji se sintetiše u jetri iz holesterola. U tijelu se dnevno sintetiše 200-600 mg žuči. kt. Prva reakcija sinteze je slika. 7-a-hidroksilazu inhibira krajnji produkt žučnih kanala, a naknadni produkt sinteze dovodi do stvaranja 2 tipa žučnih kanala. to-t: holik i henodeoksihol. Konjugacija je dodavanje jonizovanih molekula glicina ili taurina karboksilnoj grupi žuči. kt. Konjugacija se događa u stanicama jetre i počinje stvaranjem aktivnog oblika žuči. skup – derivati ​​CoA. zatim se kombinuju taurin ili glicin kako bi se formirao rezultat. 4 varijante konjugata: tauroholni ili glikohenodeoksiholni, glikoholni. Bolest žučnih kamenaca je patološki proces u kojem se stvaraju kamenci u žučnoj kesi, čija je osnova kolesterol. Kod većine pacijenata sa kolelitijazom povećana je aktivnost HMG-CoA reduktaze, stoga je povećana sinteza holesterola, a smanjena je aktivnost 7-alfa-hidroksilaze. Zbog toga se povećava sinteza holesterola, a usporava se i sinteza žučnih kiselina iz njega.Ako se te proporcije poremete, holesterol počinje da se taloži u žučnoj kesi. u početku formirajući viskozni talog, kat. postepeno postaje čvršća. Kamenje holesterola je obično bele boje, dok je mešano kamenje smeđe u različitim nijansama. Liječenje kolelitijaze. U početnoj fazi formiranja kamenca, kenodeoksiholna kiselina se može koristiti kao lijek. Dolaskom u žučnu kesu ova žučna kiselina postepeno otapa sediment holesterola, ali to je spor proces koji zahteva nekoliko meseci.Strukturna osnova holesterola se ne može razgraditi na CO2 i vodu, dakle bazičnu. količina se izlučuje samo u obliku žuči. kt. Određena količina žuči. Izlučuje se nepromijenjen, a dio je izložen bakterijskim enzimima u crijevima. Neki od molekula holesterola u crijevima, pod utjecajem bakterijskih enzima, reduciraju se na dvostrukoj vezi, formirajući dvije vrste molekula - kolestanol, koprostanol, koji se izlučuju izmetom. Dnevno se iz organizma izbaci od 1 do 1,3 g holesterola. glavni dio se uklanja izmetom

Članak za konkurs "bio/mol/tekst": Gotovo da nema osobe koja nije čula da je visok holesterol loš. Međutim, jednako je malo vjerovatno da ćete sresti nekoga ko zna ZAŠTO je visok holesterol loš. A koja je definicija visokog holesterola? A šta je visok holesterol? A šta je uopšte holesterol, zašto je potreban i odakle dolazi?

Dakle, istorija ovog pitanja je sledeća. Davno, u hiljadu devetsto trinaestoj, fiziolog iz Sankt Peterburga Nikolaj Aleksandrovič Aničkov je pokazao: ništa više od holesterola ne izaziva aterosklerozu kod eksperimentalnih zečeva koji se drže na hrani životinjskog porekla. Općenito, kolesterol je neophodan za normalno funkcioniranje životinjskih stanica i glavna je komponenta ćelijskih membrana, a služi i kao supstrat za sintezu steroidnih hormona i žučnih kiselina.

Uloga holesterola u funkcionisanju biomembrana pobliže je opisana u članku “ Lipidni temelj života » . - Ed.

Glavna lipidna komponenta masti u ishrani i tjelesne masti su trigliceridi, koji su estri glicerola i masnih kiselina. Kolesterol i trigliceridi, kao nepolarne lipidne supstance, transportuju se krvnom plazmom kao dio lipoproteinskih čestica. Ove čestice su podijeljene prema veličini, gustoći, relativnom sadržaju holesterola, triglicerida i proteina u pet velikih klasa: hilomikroni, lipoproteini vrlo niske gustine (VLDL), lipoproteini srednje gustine (IDL), lipoproteini niske gustine (LDL) i lipoproteini visoke gustine. (HDL). Tradicionalno, LDL se smatra “lošim” holesterolom, a HDL je “dobrim” holesterolom (Slika 1).

Slika 1. “Loš” i “dobar” holesterol. Učešće različitih lipoproteinskih čestica u transportu lipida i holesterola.

Šematski, struktura lipoproteina uključuje nepolarno jezgro, koje se sastoji uglavnom od holesterola i triglicerida, i ljusku od fosfolipida i apoproteina (slika 2). Jezgro je funkcionalan teret koji se isporučuje na odredište. Školjka je uključena u prepoznavanje čestica lipoproteina od strane ćelijskih receptora, kao i u razmjeni lipidnih dijelova između različitih lipoproteina.

Slika 2. Šematska struktura lipoproteinske čestice

Ravnoteža nivoa holesterola u organizmu postiže se sledećim procesima: intracelularna sinteza, unos iz plazme (uglavnom iz LDL), izlazak iz ćelije u plazmu (uglavnom kao deo HDL). Prekursor sinteze steroida je acetil koenzim A (CoA). Proces sinteze uključuje najmanje 21 korak, počevši od sekvencijalne konverzije acetoacetil CoA. Korak koji ograničava brzinu sinteze holesterola je u velikoj meri određen količinom holesterola koji se apsorbuje u crevima i transportuje do jetre. S nedostatkom kolesterola dolazi do kompenzacijskog povećanja njegovog unosa i sinteze.

Transport holesterola

Sistem transporta lipida može se podijeliti na dva velika dijela: vanjski i unutrašnji.

Vanjski put počinje apsorpcijom holesterola i triglicerida u crevima. Njegov krajnji rezultat je isporuka triglicerida u masno tkivo i mišiće, a kolesterola u jetru. U crijevima se holesterol i trigliceridi iz ishrane vezuju za apoproteine ​​i fosfolipide, formirajući hilomikrone, koji protokom limfe ulaze u plazmu, mišićno i masno tkivo. Ovdje hilomikroni stupaju u interakciju s lipoprotein lipazom, enzimom koji oslobađa masne kiseline. Ove masne kiseline ulaze u masno i mišićno tkivo radi skladištenja, odnosno oksidacije. Nakon uklanjanja jezgre triglicerida, rezidualni hilomikroni sadrže velike količine holesterola i apoproteina E. Apoprotein E se specifično vezuje za svoj receptor u ćelijama jetre, nakon čega se zaostali hilomikroni hvataju i kataboliziraju u lizosomima. Kao rezultat ovog procesa oslobađa se kolesterol koji se zatim pretvara u žučne kiseline i izlučuje ili učestvuje u stvaranju novih lipoproteina nastalih u jetri (VLDL). U normalnim uslovima, hilomikroni su prisutni u plazmi 1-5 sati nakon obroka.

Unutrašnji put. Jetra neprestano sintetizira trigliceride, koristeći slobodne masne kiseline i ugljikohidrate. Kao dio lipidnog jezgra VLDL, ulaze u krv. Intracelularni proces formiranja ovih čestica sličan je onom hilomikrona, sa izuzetkom razlika u apoproteinima. Naknadna interakcija VLDL-a sa lipoprotein lipazom u tkivnim kapilarima dovodi do stvaranja rezidualnog holesterola bogatog VLDL (RCL). Otprilike polovinu ovih čestica uklanjaju ćelije jetre iz krvotoka u roku od 2-6 sati.Ostali se mijenjaju zamjenom preostalih triglicerida esterima holesterola i oslobađanjem svih apoproteina, sa izuzetkom apoproteina B. Kao rezultat , stvara se LDL, koji sadrži ¾ ukupnog kolesterola u plazmi. Njihova glavna funkcija je isporuka kolesterola u stanice nadbubrežnih žlijezda, skeletnih mišića, limfocita, spolnih žlijezda i bubrega. Modifikovani LDL (oksidovani proizvodi čija se količina povećava sa povećanjem nivoa reaktivnih vrsta kiseonika u organizmu, tzv. oksidativni stres) imuni sistem može prepoznati kao neželjene elemente. Zatim ih makrofagi hvataju i uklanjaju iz tijela u obliku HDL-a. Kada su nivoi LDL-a pretjerano visoki, makrofagi postaju preopterećeni lipidnim česticama i zadržavaju se u zidovima arterija, formirajući aterosklerotične plakove.

Glavne transportne funkcije lipoproteina prikazane su u tabeli.

Regulacija holesterola

Nivo holesterola u krvi je u velikoj meri određen ishranom. Dijetalna vlakna snižavaju nivo holesterola, a hrana životinjskog porekla povećava njegov sadržaj u krvi.

Jedan od glavnih regulatora metabolizma holesterola je LXR receptor (slika 3). LXR α i β pripadaju porodici nuklearnih receptora koji formiraju heterodimere sa retinoidnim X receptorom i aktiviraju ciljne gene. Njihovi prirodni ligandi su oksisteroli (oksidovani derivati ​​holesterola). Obje izoforme su 80% identične u sekvenci aminokiselina. LXR-α se nalazi u jetri, crijevima, bubrezima, slezeni i masnom tkivu; LXR-β se nalazi svuda u malim količinama. Metabolički put oksisterola je brži od kolesterola, te stoga njihove koncentracije bolje odražavaju kratkoročnu ravnotežu holesterola u tijelu. Postoje samo tri izvora oksisterola: enzimske reakcije, neenzimska oksidacija holesterola i unos hranom. Neenzimski izvori oksisterola su obično manji, ali u patološkim stanjima njihov doprinos se povećava (oksidativni stres, ateroskleroza), a oksisteroli mogu djelovati zajedno s drugim produktima peroksidacije lipida. Glavni učinak LXR-a na metabolizam kolesterola: ponovni unos i transport u jetru, izlučivanje žuči, smanjena crijevna apsorpcija. Nivo proizvodnje LXR varira u cijeloj aorti; u luku, zoni turbulencije, LXR je 5 puta manji nego u područjima sa stabilnim protokom. U zdravim arterijama, povećana ekspresija LXR u zoni visokog protoka ima antiaterogeni efekat.

Receptor za čišćenje SR-BI igra važnu ulogu u metabolizmu holesterola i steroida (slika 4). Otkriven je 1996. godine kao receptor za HDL. U jetri, SR-BI je odgovoran za selektivno preuzimanje holesterola iz HDL-a. U nadbubrežnim žlijezdama, SR-BI posreduje u selektivnom preuzimanju esterificiranog kolesterola iz HDL-a, koji je neophodan za sintezu glukokortikoida. U makrofagima, SR-BI veže holesterol, što je prvi korak u obrnutom transportu holesterola. SR-BI takođe preuzima holesterol iz plazme i posreduje u njegovom direktnom oslobađanju u crevima.

Uklanjanje holesterola iz organizma

Klasični put eliminacije holesterola je: transport holesterola sa periferije u jetru (HDL), preuzimanje ćelijama jetre (SR-BI), izlučivanje u žuč i izlučivanje kroz creva, gde se većina holesterola vraća u krv.

Glavna funkcija HDL-a je obrnuti transport kolesterola u jetru. HDL u plazmi je rezultat kompleksa različitih metaboličkih događaja. Sastav HDL-a uvelike varira u gustini, fizičko-hemijskim svojstvima i biološkoj aktivnosti. To su sferne ili diskaste formacije. HDL u obliku diska uglavnom se sastoji od apoproteina A-I sa ugrađenim slojem fosfolipida i slobodnog holesterola. Sferni HDL je veći i dodatno sadrži hidrofobno jezgro od holesteril estera i male količine triglicerida.

Kod metaboličkog sindroma aktivira se izmjena triglicerida i estera kolesterola između HDL-a i lipoproteina bogatih trigliceridima. Kao rezultat, povećava se sadržaj triglicerida u HDL-u, a smanjuje se holesterol (tj. holesterol se ne izlučuje iz organizma). Odsustvo HDL-a kod ljudi javlja se kod Tangierove bolesti, čije su glavne kliničke manifestacije uvećani narandžasti krajnici, luk rožnjače, infiltracija koštane srži i mukoznog sloja crijeva.

Ukratko, nije strašan sam kolesterol, koji je neophodna komponenta koja osigurava normalnu strukturu ćelijskih membrana i transport lipida u krv, već je uz to i sirovina za proizvodnju steroidnih hormona. Metabolički poremećaji se manifestuju kada je poremećena ravnoteža LDL i HDL, što odražava poremećaj transportnog sistema lipoproteina, uključujući funkciju jetre, formiranje žuči i učešće makrofaga. Stoga, bilo koje bolesti jetre, kao i autoimuni procesi, mogu uzrokovati razvoj ateroskleroze, čak i uz vegetarijansku prehranu. Ako se vratimo na originalne eksperimente N.A. Anichkov o hranjenju kunića hranom bogatom holesterolom, videćemo da se holesterol ne nalazi u prirodnoj ishrani kunića i da stoga poput otrova remeti rad jetre, izaziva tešku upalu krvnih sudova i kao rezultat toga formiranje plakova.

Vraćanje ove ravnoteže umjetno (na primjer, na molekularnom nivou pomoću nanočestica) će jednog dana postati glavni način liječenja ateroskleroze (vidi " Nanočestice za "loš" holesterol! » ). - Ed.

Književnost

1. Anitschkow N. i Chalatow S. (1983). Klasici istraživanja arterioskleroze: O eksperimentalnoj steatozi holesterola i njenom značaju u nastanku nekih patoloških procesa N. Anitschkow i S. Chalatow, prevod Mary Z. Pelias, 1913. Arterioskleroza, tromboza i vaskularna biologija. 3 , 178-182;
2. Klimov A.N. Uzroci i uslovi za razvoj ateroskleroze. Preventivna kardiologija. M.: “Medicina”, 1977. - 260–321 str.;
3. Cox R.A. i Garcia-Palmieri M.R. Holesterol, trigliceridi i povezani lipoproteini. Kliničke metode: anamneza, fizikalni i laboratorijski pregledi (3. izdanje). Boston: Butterworths, 1990. - 153–160 str.;
4. Grundy S.M. (1978). Metabolizam holesterola kod čoveka. Zapad. J. Med. 128 , 13–25;
5. Wikipedija:"Lipoproteini";
6. Wójcicka G., Jamroz-Wisniewska A., Horoszewicz K., Beltowski J. (2007). X receptori jetre (LXR). Dio I: Struktura, funkcija, regulacija aktivnosti i uloga u metabolizmu lipida. Postepy Hig. Med. Dosw. 61 , 736–759;
7. Calkin A. i Tontonoz P. (2010). Signalni putevi X receptora jetre i ateroskleroza. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 30 , 1513–1518;
8. S. Acton, A. Rigotti, K. T. Landschulz, S. Xu, H. H. Hobbs, M. Krieger. (1996). Identifikacija receptora za čišćenje SR-BI kao receptora lipoproteina visoke gustine. Nauka. 271 , 518-520;
9. Vrins C.L.J. (2010). Iz krvi u crijeva: Direktno izlučivanje kolesterola preko transintestinalni efluks holesterola. Svijet J. Gastroenterol. 16 , 5953–5957;
10. Van der Velde A.E. (2010). Obrnuti transport holesterola: Od klasičnog pogleda do novih uvida. Svijet J. Gastroenterol. 16 , 5908–5915;
11. Wilfried Le Goff, Maryse Guerin, M.John Chapman. (2004). Farmakološka modulacija proteina za prijenos holesteril estera, novi terapeutski cilj u aterogenoj dislipidemiji. Farmakologija i terapija. 101 , 17-38;

Obavlja se transport holesterola i njegovih estera lipoproteini niske i visoke gustine.

Lipoproteini visoke gustine

opšte karakteristike

• formiraju se u jetrade novo, V plazma krv tokom razgradnje hilomikrona, određene količine u zidu crijeva,
• otprilike polovina čestica se sastoji od proteina, druga četvrtina su fosfolipidi, ostatak su holesterol i TAG (50% proteina, 25% PL, 7% TAG, 13% estera holesterola, 5% slobodnog holesterola),
• glavni apoprotein je apo A1, sadrže apoE I apoCII.

Funkcija

1. Transport slobodnog holesterola iz tkiva u jetru.
2. HDL fosfolipidi su izvor polienskih kiselina za sintezu ćelijskih fosfolipida i eikozanoida.

Metabolizam

1. HDL sintetiziran u jetri ( u nastajanju ili primarni) sadrži uglavnom fosfolipide i apoproteine. Preostale lipidne komponente se akumuliraju u njemu dok se metaboliziraju u krvnoj plazmi.

2-3. U krvnoj plazmi, nastali HDL se prvo pretvara u HDL 3 (konvencionalno se može nazvati "zrelim"). Glavna stvar u ovoj transformaciji je HDL

• oduzima od ćelijskih membrana slobodni holesterol direktnim kontaktom ili uz učešće specifičnih transportnih proteina,
• u interakciji sa ćelijskim membranama, daje im dio fosfolipidi iz svoje ljuske, isporučujući tako polienske masne kiseline u ćelije
• blisko sarađuje sa LDL i VLDL, primajući od njih slobodni holesterol. U zamjenu, HDL 3 oslobađa estre holesterola nastalih zbog prijenosa masnih kiselina iz fosfatidilholina (PC) u kolesterol ( LCAT reakcija, vidi tačku 4).

4. Reakcija se aktivno javlja unutar HDL-a uz učešće lecitin:holesterol aciltransferaza(LCAT reakcija). U ovoj reakciji se prebacuje ostatak polinezasićene masne kiseline fosfatidilholin(iz ljuske samog HDL-a) do rezultirajućeg besplatnog holesterol sa stvaranjem lizofosfatidilholina (lysoPC) i estera holesterola. LysoPC ostaje unutar HDL, ester holesterola se šalje u LDL.

Reakcija esterifikacije holesterola
uz učešće lecitina: holesterol aciltransferaza

5. Kao rezultat toga, primarni HDL se postepeno pretvara, kroz zreli oblik HDL 3, u HDL 2 (rezidualni, ostatak). Istovremeno se dešavaju dodatni događaji:

• interakcija s različitim oblicima VLDL i CM, HDL dobijaju acil-glicerole (MAG, DAG, TAG) i razmjenjuju holesterol i njegove estre,
• HDL doniraju apoE i apoCII proteine ​​primarnim oblicima VLDL i CM, a zatim uzimaju nazad apoCII proteine ​​iz rezidualnih oblika.

Dakle, tokom metabolizma HDL-a dolazi do nakupljanja slobodnog holesterola, MAG, DAG, TAG, lizoPC i gubitka fosfolipidne membrane. Funkcionalne sposobnosti HDL-a se smanjuju.

Transport holesterola i njegovih estera u organizmu
(brojevi odgovaraju tačkama metabolizma HDL u tekstu)

Lipoproteini niske gustine

opšte karakteristike

• nastaju u hepatocitima de novo i u vaskularnom sistemu jetre pod uticajem jetrene TAG lipaze iz VLDL,
• sastavom dominiraju holesterol i njegovi estri, drugu polovinu mase dijele proteini i fosfolipidi (38% estera holesterola, 8% slobodnog holesterola, 25% proteina, 22% fosfolipida, 7% triacilglicerola),
• glavni apoprotein je apoB-100,
• normalan nivo krvi je 3,2-4,5 g/l,
• najaterogeniji.

Funkcija

1. Transport holesterola u ćelije koje ga koriste

• za reakcije sinteze polnih hormona ( gonade), glukokortikoidi i mineralokortikoidi ( kore nadbubrežne žlijezde),
• za konverziju u holekalciferol ( koža),
• za stvaranje žučnih kiselina ( jetra),
• za izlučivanje kao dio žuči ( jetra).

2. Transport polienskih masnih kiselina u obliku estera holesterola u neke labave ćelije vezivnog tkiva(fibroblasti, trombociti, endotel, ćelije glatkih mišića), u epitel glomerularne membrane bubreg, u ćelije koštana srž, u ćelije rožnjače oko, V neurociti, V bazofili adenohipofize.

Ćelije labavog vezivnog tkiva aktivno sintetiziraju eikozanoide. Zbog toga im je potrebna stalna opskrba polinezasićenim masnim kiselinama (PUFA), koja se provodi preko apo-B-100 receptora, tj. podesivo apsorpcija LDL, koji nose PUFA kao dio estera holesterola.

Karakteristika ćelija koje apsorbuju LDL je prisustvo lizozomalnih kiselih hidrolaza koje razgrađuju estere holesterola. Druge ćelije nemaju takve enzime.

Ilustracija važnosti transporta PUFA u ove ćelije je inhibicija enzima ciklooksigenaze od strane salicilata, koji formira eikozanoide iz PUFA. Salicilati se uspješno koriste u kardiologija za suzbijanje sinteze tromboksana i smanjenje stvaranja tromba, s vrućica, kao antipiretik opuštanjem glatkih mišića krvnih sudova kože i povećanjem prijenosa topline. Međutim, jedna od nuspojava istih salicilata je supresija sinteze prostaglandina u bubrezi i smanjena bubrežna cirkulacija.

Također, PUFA mogu proći u membrane svih ćelija, kao što je gore spomenuto (vidi “Metabolizam HDL”) kao dio fosfolipida iz HDL ljuske.

Metabolizam

1. U krvi, primarni LDL stupa u interakciju sa HDL-om, oslobađajući slobodni holesterol i primajući esterifikovani holesterol. Kao rezultat toga, u njima se nakupljaju estri holesterola, povećava se hidrofobna jezgra, a protein "izbacuje" apoB-100 na površinu čestice. Tako primarni LDL postaje zreo.

2. Sve ćelije koje koriste LDL imaju receptor visokog afiniteta specifičan za LDL - apoB-100 receptor. Oko 50% LDL-a stupa u interakciju s apoB-100 receptorima u različitim tkivima i približno istu količinu apsorbiraju hepatociti.

3. Kada LDL stupi u interakciju sa receptorom, dolazi do endocitoze lipoproteina i njegovog lizozomskog razlaganja na njegove sastavne dijelove – fosfolipide, proteine ​​(i dalje na aminokiseline), glicerol, masne kiseline, kolesterol i njegove estre.

• HS se pretvara u hormoni ili uključeni u membrane,
• višak membranskog holesterola su izbrisani uz pomoć HDL-a,
• PUFA dovedene sa esterima holesterola koriste se za sintezu eikozanoidi ili fosfolipidi.
• ako je nemoguće ukloniti njegov CS dio esterifikovan sa enzimom oleinske ili linolne kiseline acil-SCoA:holesterol aciltransferaza(AHAT reakcija),

Sinteza oleata holesterola uz učešće
acil-SKOA-holesterol aciltransferaze

Po količini apoB-100- na receptore utiču hormoni:

• insulin, tiroidni i polni hormoni stimulišu sintezu ovih receptora,
• glukokortikoidi smanjuju njihov broj.