Ako članovi porodice u jednoj ili više generacija imaju jednu vrstu tumora ili imaju različite tipove kod dva ili više bliskih srodnika, kao i ako tumor zahvata parne organe pacijenta, potrebno je provjeriti prisustvo određenih genetskih promjena koje mogu biti naslijeđen. Genetsko testiranje je indicirano i za osobe koje su imale rak u djetinjstvu i rođene s tumorom i razvojnim nedostacima. Ovakve studije omogućavaju da se utvrdi da li postoje nasljedni uzroci za pojavu raka u ovoj porodici i da se utvrdi vjerovatnoća pojave tumora kod bliskih srodnika.
Trenutno se ideje o genetskoj prirodi razvoja temelje na pretpostavci o postojanju gena, čija je normalna funkcija povezana sa supresijom rasta tumora. Takvi geni su nazvani tumor supresorski geni. Defekti ovih gena dovode do progresije, a obnavljanje funkcije dovodi do značajnog usporavanja proliferacije ili čak preokreta u razvoju tumora.
Evo nekoliko primjera takvih genetskih promjena.
Najpoznatiji od ovih gena je RB1 gen. Mutacije dva gena , imaju gotovo jednak doprinos pojavi nasljednih oblika raka dojke (5%). Također mutacije mutacije BRCA1 povećavaju rizik od raka jajnika i mutacija BRCA2 predisponira za rak dojke kod muškaraca i rak pankreasa.
Nasljedni oblik nepolipoze nastaje kao rezultat mutacija gena MSH2 I MLH1. Žene koje imaju mutaciju u jednom od ovih gena najvjerovatnije će razviti rak jajnika i endometrijuma.
Mutacija zametnih ćelija (germinalnih) u jednom od alela gena RB1 dovodi do predispozicije za retinoblastom. Također, pacijenti sa sličnom mutacijom imaju visok rizik od razvoja tumora kao što su osteosarkom, limfocitna leukemija, SCLC, karcinom dojke, tumori genitalnih organa, pa je potrebno pratiti pacijente sa nasljednim oblikom bolesti. Mutacije ovog gena u somatskim stanicama uzrokuju samo retinoblastom, iako disfunkciju RB1 nalaze se u mnogim drugim tumorima, ali kao sekundarni, koji su znak destabilizacije genoma.
Germinalne mutacije supresorskog gena CDKN2A/p16 uzrokuju nasljedne oblike melanoma, sindroma displastičnog nevusa i atipičnih mladeža, tumora pankreasa, tumora glave i vrata. Kada je supresorski gen inaktiviran WT1 može doći do nefroblastoma (ovo je uzrok oko trećine svih nefroblastoma) i ujednačenog oštećenja mutacijom cijelog supresorskog gena PTEN dovodi do raka dojke, prostate, jajnika, endometrijuma i štitne žlezde.
Rak je poznat čovječanstvu od davnina. Ovo je bolest kod koje kroz ljudsku istoriju nije postignut gotovo nikakav uspjeh u liječenju. Sa pojavom antibiotika, ljudi su praktično zaboravili na strašne infekcije, od kuge do sifilisa. Međutim, kako svjetska populacija stari, vjerovatnoća da će se svako od nas susresti s rakom u životu stalno raste. Nažalost, uprkos stotinama milijardi dolara potrošenih u razvijenim zemljama od kasnih 1980-ih i decenijama istraživanja, nismo vidjeli značajne pomake u liječenju raka. Do produženja životnog vijeka pacijenata oboljelih od raka u posljednjih 20-30 godina nije došlo zato što su revolucionarne terapije postale dostupne, već uglavnom zato što je rak dijagnosticiran u ranijoj fazi. Problem je u tome što medicina omogućava da se bolest dijagnostikuje u fazi kada će, bez lečenja, bukvalno za godinu dana broj ćelija u kanceroznom tumoru biti takav da će se težina ili zapremina tumora meriti stotinama grama. .
1. Genetska pozadina
Ljudsko tijelo, kao i tijelo bilo koje životinje, u svom genomu sadrži gene koje rak koristi za svoj razvoj. Na prvi pogled ovo izgleda kontraintuitivno. Za rast iz jedne ćelije u ljudsko biće potrebna je upotreba mehanizama koji su opasni ili nepotrebni u odrasloj dobi. Konkretno, kako bi spriječile da fetus bude odbačen od majke, ćelije embriona uče da prevare njen imunološki sistem, predstavljajući se kao „jedan od svojih“ i na taj način spriječe imuni sistem majke da uništi embrion. Mnogo je patologija povezanih s ovim. Ovo je evolucijski dobitak, ali ovi isti geni, kada se aktiviraju u odrasloj dobi, mogu pomoći ćeliji raka da zavara imunološki sistem i spriječi da se ćelije raka unište.
2. Uzroci karcinoma povezani sa godinama
Zapravo, u tijelu svake zdrave odrasle osobe postoje milioni ćelija raka koje su u ravnoteži sa tijelom, stalno otkrivaju i uništavaju ćelije imunološkog sistema. Međutim, sa godinama, broj raznih grešaka u izvršavanju genetskog programa počinje da raste, a u nekom trenutku količina stresa premašuje mogućnosti sistema za kontrolu oštećenja. U ovom trenutku se oslobađaju ćelije raka. Opasnost leži u tome što se, po svemu sudeći, radi o ćelijama istog organizma. U početku imaju skoro isti genetski kod kao i sve druge ljudske ćelije, a to ne dozvoljava odbrambenim sistemima da ih brzo identifikuju.
3. Mutacija ćelija raka
Ćelije raka počinju brzo da mutiraju, a nove kopije ovog genoma bore se protiv odbrambenog sistema tijela. Pojavljuju se novi oblici ovih ćelija koji su apsolutno različiti ni od originalnih ćelija ni od ćelija bilo kog drugog pacijenta. Istraživanja pokazuju da u kanceroznom tumoru istog pacijenta ne postoji samo jedna vrsta raka, već više vrsta. Zapravo, ne govorimo o borbi protiv jedne bolesti, već o borbi protiv različitih, prilično različitih oblika bolesti. U tom smislu ne postoji jedna bolest - rak. Postoji ogroman broj različitih oblika karcinoma, a čak se i kod svakog pacijenta istovremeno javljaju mnogi različiti oblici raka. Iz tog razloga nije izmišljen nijedan efikasan način kontrole tumora raka, osim operacije i vrlo agresivnih oblika hemoterapije ili radioterapije.
4. Nedostatak terapija protiv raka
Još jedan komplicirajući faktor je da je imunitet glavna odbrana osobe od raka. Imune ćelije i tumorske ćelije se brzo dijele, a većina terapija usmjerenih na uništavanje stanica koje se brzo dijele također dovodi do uništenja ili supresije imunološke funkcije. Tako mnoge terapije dovode do teških toksikoloških oštećenja organizma i istovremeno potiskuju imuni sistem. Govorimo o tome da se za mnogo novca u veoma skupim bolnicama život pacijenata produžava za manje od godinu dana.
5. Mogućnosti ciljanih lijekova
Ovo postavlja pitanje: gdje možemo naći nadu da će rak ikada biti izliječen? Ne može se očekivati brzi napredak, ali nedavna istraživanja pružaju određenu nadu. Moramo pronaći načine da razlikujemo ćelije raka i ćelije od zdravih ljudi i smislimo ciljane, specifične terapije koje omogućavaju imunološkom sistemu da prepozna ili specifično uništi one ćelije koje se veoma razlikuju od ćelija zdravog tkiva.
Poslednjih godina na ovom putu je napravljen značajan napredak. Konkretno, za neke vrste raka, bilo je moguće razviti ciljane lijekove koji mogu djelovati protiv vrlo specifičnih gena koji se aktiviraju samo u stanicama raka. Tako je posljednjih godina učinjen značajan napredak u pedijatrijskoj onkologiji, gdje je značajno povećan procenat preživjelih pacijenata. Također je postojao veliki odgovor („odgovor pacijenata“) kod nekih oblika raka, kao što je rak dojke. Razvijeni su specifični markeri koji su omogućili da se identifikuje populacija pacijenata za koje bi određeni specifični lijekovi bili korisni, te da se dobije vrlo visok postotak izlječenja u određenim kategorijama, čak i za male grupe pacijenata.
Ovaj pristup ima određene prednosti, ali i nedostatke. Da biste koristili tabletu ili terapiju, prvo ćete morati genotipizirati ljude, a zatim utvrditi da će, na primjer, samo 2% od 100% ljudi odgovoriti na ovu terapiju. To čini klinička istraživanja u onkologiji izuzetno teškim. Ako samo postotak ili nekoliko posto cjelokupne populacije pacijenata reaguje na određeni lijek, onda u velikoj mjeri nestaje razlog zbog kojeg farmaceutske kompanije razvijaju ove lijekove. Na kraju krajeva, ako se broj pacijenata mjeri u desetinama ili stotinama hiljada, takav lijek će dobiti status „lijeka siročad“, koji će djelovati samo na vrlo usku grupu pacijenata, što je malo vjerovatno da će moći stvoriti učinkovit lijek. potražnje kako bi se platilo istraživanje.
U ovom trenutku, biotehnologija će najvjerovatnije krenuti u smjeru traženja univerzalnih mehanizama koji će djelotvorno suzbiti tumore raka koristeći određene jedinstvene mehanizme. Baš kao što embrion obmanjuje imuni sistem majke da bi ostao živ, ćelije raka koriste ovaj mehanizam za kontrolu imunološkog sistema. Narušavanje ovog mehanizma neće uzrokovati nikakvu štetu zdravim ćelijama, ali će najvjerovatnije pomoći imunološkom sistemu ili nekoj imunološkoj terapiji da se izbori sa rakom. 2013. godine, u drugoj fazi, lijek iz GSK-a je po prvi put pokazao uspjeh, uspjeli su nabaviti imunostimulirajuće lijekove koji povećavaju prognozu preživljavanja pacijenata u kombinaciji sa različitim oblicima terapije ili samostalno.
6. Glikoliza kao izvor energije
Kao što znate, ćelije raka koriste potpuno drugačiji način disanja. Kada imuni sistem pokuša da ubije određenu ćeliju u telu, ćelijska smrt dolazi do uništenja mitohondrija - ovo je posebna organela, deo ćelije koji je odgovoran za proizvodnju energije. One ćelije raka koje su uspjele da se isključe ili oslobode mitohondrija očito ne mogu biti ubijene na ovaj način, pa u roku od nekoliko sedmica ili mjeseci nakon pojave raka kod ljudi, gotovo sve stanice raka dišu bez mitohondrija, koristeći potpuno drugačiji mehanizam za dobijanje energije, koji se naziva "glikoliza". Glikoliza je neefikasna, pa je zdrave ćelije ne koriste. Lijekovi koji su isključili glikolizu mogli bi izgladnjivati stanice raka i ubiti ih, bilo same ili u kombinaciji s drugim lijekovima. Upravo u tom pravcu je postignut nedavni napredak u pretkliničkim ispitivanjima i kliničkim ispitivanjima u ranoj fazi s lijekovima koji kontroliraju različite oblike metabolizma raka.
Još uvijek nema dokaza, osim testiranja na životinjama, da će nam ovaj pristup ili pristup povezan s imunoterapijom omogućiti da jednog dana govorimo o mogućnosti izlječenja pacijenata od raka. Međutim, činjenica da iz pokušaja proteklih decenija da se razviju ciljani lijek za usku grupu ljudi protiv specifičnih markera, istraživači ponovo počinju da se kreću ka potrazi za univerzalnim lijekovima protiv raka sa širokim djelovanjem, daje nadu da će prije ili kasnije ova bolest će biti kontrolisana.
Šta uzrokuje da bolest raka kod jednog pacijenta bude agresivnija od druge? Zašto neki ljudi imaju rak koji je otporan na hemoterapiju? Genetska mutacija proteina MAD2 može pomoći u odgovoru na oba ova pitanja.
Istraživači su konstruirali naslijeđenu mutaciju gena MAD2 u ljudskim stanicama raka, koji je odgovoran za proces diobe i proliferacije stanica raka. Kao rezultat, mutacija je učinila tumorske ćelije koje su nastale iz postojećih vrlo varijabilnim po svojim svojstvima, koje su po svim pokazateljima imale karakteristike koje su u skladu sa agresivnijim oblicima raka. Osim toga, novorođene mutirane stanice raka bile su otporne na toksine (kemoterapija). Rezultati ove studije, objavljeni u izdanju časopisa Nature od 18. januara, imaju važne implikacije za razvoj novih lijekova i mogli bi pomoći u stvaranju novog "marker gena" za dijagnosticiranje agresivnosti tumora i njihovo otkrivanje u ranoj fazi.
Davne 1996. dr Robert Benezra i Yong Lee su identificirali gen MAD2 kao klasu proteina odgovornih za neke od funkcija diobe i pupanja novorođenih ćelija raka iz ćelije materice. Oni obezbeđuju ravnomernu distribuciju hromozoma na dve ćerke ćelije tokom procesa deobe ćelije. Gubitak ovog normalnog mehanizma podjele dovodi do nestabilnih oblika u kojima se cijeli lanci hromozoma mogu izgubiti ili dodati dodatni. Karcinomi koji pokazuju ovu vrstu nestabilnosti hromozoma obično su agresivniji i imaju neizvjesnu prognozu u pogledu budućih životnih izgleda pacijenta. Korelacije između nestabilnosti hromozoma i gubitka MAD2 su identificirane u ljudskim stanicama raka debelog crijeva. Međutim, ranije nije bilo dokaza da postoji veza između ovih pojava. Sada, naučnici znaju da gubitak MAD2 na ćelijama raka kod majke stvara hromozomsku nestabilnost za novorođene ćelije raka.
Na primjer, miševi s potpunim odsustvom gena MAD2 umiru tokom embrionalnog razvoja. Čak je i jedna kopija gena MAD2 dovela do razvoja raka kod miševa. Jedinstveno, ova mutacija je dovela do razvoja raka pluća kod miševa, uprkos činjenici da je bolest kod njih izuzetno rijetka. Zašto je ovo zahvaćeno plućno tkivo još nije poznato, ali pokazuje da je MAD2 uključen u razvoj raka.
Mišljenja niza drugih stručnjaka iz ove oblasti o rezultatima ove studije ukazuju na druge fundamentalne mogućnosti koje pomažu u objašnjenju razloga efikasnosti liječenja raka kod nekih i neefikasnosti, a ponekad čak i negativnih efekata kemoterapije kod drugih.
Konkretno, jedan pacijent oboljeli od raka ima, na primjer, nestabilne i mutacijama sklone (zbog slabosti gena MAD2) ćelije raka određene vrste, a drugi ima isti oblik raka, ali sa rezistentnim oblicima. Dakle, kemoterapijski tretman za prvog pacijenta najvjerovatnije neće imati efekta u uništavanju tumora ili usporavanju njegovog rasta, a može čak uzrokovati i ubrzani odgovor na daljnju progresiju raka. Istovremeno, kod drugog pacijenta kurs kemoterapije može imati pozitivan učinak, pa čak i dovesti do oporavka.
Ova posljednja okolnost je izuzetno rijetka, što može ukazivati na to da većina oboljelih od raka ima nestabilne oblike stanica raka, na koje je ponekad jednostavno nemoguće utjecati u kombinaciji s različitim vrstama terapija. Nestabilni oblici postoje, očigledno, zbog glavnih faktora koji postaju uzroci razvoja raka. U pravilu se radi o kancerogenima i otrovima kojima se truje moderna civilizacija. Odnosno, same ćelije raka prolaze kroz stalne mutacije, kao što se zdrave ćelije zbog mutacija razvijaju u maligne.
Vjerovatno iz istog razloga još uvijek nije pronađeno rješenje za suzbijanje ove smrtonosne bolesti, koja je drugi vodeći uzrok smrti nakon kardiovaskularnih bolesti.
U našem današnjem članku:
Uprkos milijardama sati i dolara utrošenih na pronalaženje lijeka za rak, cilj još uvijek nije postignut. To je uglavnom zato što svaki tumor ima drugačiji profil mutacije i stoga različito reagira na liječenje.
Konzorcij za atlas genoma raka stvoren je da koristi sekvenciranje DNK za otkrivanje najčešćih i značajnih mutacija u raku. U idealnom slučaju, ovaj projekat će otkriti nove dijagnostičke markere i pomoći u pronalaženju efikasnih lijekova koji bi mogli dovesti do zaista personalizirane medicine. U članku doktori opisuju analizu 3.281 tumora iz dvanaest vrsta raka, uključujući rak dojke, pluća, debelog crijeva i jajnika, kao i akutnu mijeloidnu leukemiju.
Analizirali su 617.354 mutacije i pronašli 127 značajno mutiranih gena. Mnoge od ovih mutacija dogodile su se u genima koji igraju ulogu u započinjanju ili napredovanju raka, kodiraju proteine koji sprečavaju oštećenje DNK i one koji aktiviraju odgovor ćelije na različite faktore rasta. Drugi geni se još ne smatraju vitalnim za proces karcinogeneze. To uključuje faktore transkripcije, faktore spajanja RNK i modifikatore histona, proteine odgovorne za održavanje strukturnog integriteta DNK.
93% analiziranih tumora imalo je najmanje jednu mutaciju u najmanje jednom od 127 gena, ali nijedan nije imao više od šest. Autori zaključuju da su broj gena povezanih s rakom (127) i broj mutacija potrebnih za tumorigenezu (1-6) prilično mali. Međutim, proučavane su samo nukleotidne supstitucije, bez obraćanja pažnje na velike hromozomske rearanžmane.
Najčešći mutirani geni bili su p53. Mutacije u p53 pronađene su u 42% uzoraka, što ga čini najčešće mutiranim genom u pet tipova raka. p53 skenira dužinu DNK, tražeći oštećenja i aktivirajući odgovarajuće mehanizme popravke ako ih se pronađe.
Dugogodišnja misterija u istraživanju raka je zašto mutacije u određenom genu uzrokuju rak u određenom tipu tkiva, a ne drugom. Neki od najzanimljivijih rezultata odnose se na grupisanje različitih mutacija. Na primjer, identificirano je pet različitih klastera raka dojke, od kojih je svaki aktiviran mutacijama u različitim genima. Mutirani gen p53 pronađen je u 69,8% slučajeva skvamoznog karcinoma glave i vrata, kao iu 94,6% slučajeva raka jajnika i jednom u jednom od klastera raka dojke.
Iako su ovi tipovi tumora izvorno mogli biti različiti, moguće je da njihove osnovne genetske sličnosti znače da će odgovoriti na slične terapije. Mutacije u dva dobro proučavana gena za rak, APC i KRAS, pronađene su gotovo isključivo kod raka debelog crijeva i rektuma. Kod raka pluća nisu identifikovani klasteri; Sve u svemu, tumori su imali mutacije u mnogim od 127 gena.
Utvrđeno je da su mutacije u četrnaest gena isključive za neke vrste raka, a 148 genskih parova je stalno pronađeno zajedno. Visok nivo varijabilnosti u mutiranim genima značio je da je gen mutiran od samog početka tumorigeneze. Niži nivo varijacije ukazuje da je gen igrao ulogu u progresiji tumora, a ne u formiranju tumora.
Autori napominju da analiza podataka iz ove i sličnih studija može pružiti "razumnu šansu za identifikaciju 'jezgri' gena raka i gena specifičnih za tip tumora u bliskoj budućnosti." Nadamo se da se zajedničke terapijske strategije mogu primijeniti na genetski slične tumore, čak i ako nastaju u različitim tkivima.